CN100352804C - 酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中X为CH或N；Y为CH或N；m为0-3；R1为如以下的基团：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基和氨基甲酰基；n为0-3；R2为如以下的基团：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基和(1-6C)烷氧基羰基；R3为氢、卤基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；q为0-4；而Q为如以下的基团：芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基和芳基-(1-6C)烷基氨基；涉及它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状中的用途。

Description

酰胺衍生物
本发明涉及一些用作细胞因子介导疾病的抑制剂的酰胺衍生物。本发明也涉及制备本发明的这些酰胺衍生物、含有这些衍生物的药用组合物的方法以及涉及它们例如通过抑制细胞因子介导的疾病而在治疗方法中的用途。
在本发明中公开的酰胺衍生物是细胞因子，如抑制肿瘤坏死因子(此后称TNF)，例如TNFα，和白介素(此后称IL)家族的各个成员，例如IL-1、IL-6和IL-8产生的抑制剂。因此本发明的化合物可用于治疗细胞因子过量产生，例如TNFα或IL-1过量产生的疾病或医学症状。众所周知，细胞因子由许多细胞如单核细胞和巨噬细胞产生并且它们引起各种生理作用，相信这些生理作用在疾病或医学症状，如炎症和免疫调节中是重要的。例如，TNFα和IL-1与发出信号级联的细胞有关，相信这些信号促成了疾病状态的病理学，如炎症和过敏性疾病，以及细胞因子引起的毒性。大家也知道，在某些细胞体系中，TNFα产生在前并介导其它细胞因子如IL-1的产生。
反常的细胞因子水平也与以下过程有关：例如，生理活性的二十碳酸化合物如前列腺素及白细胞三烯类的产生、蛋白分解酶如胶原酶释放的刺激、如通过T-辅助细胞刺激的免疫系统的激活、引起钙吸收的破骨细胞活性的激活、蛋白多糖类从软骨中释放的刺激、细胞增生和血管生成的刺激。
相信细胞因子也与疾病状态如炎症和过敏性疾病的产生和发展有关，如关节炎(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和胃炎)、皮肤病(尤其是牛皮癣、湿疹和皮炎)和呼吸道疾病(尤其是哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺病)，并与各种心血管和脑血管疾病的产生和发展有关，如充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化斑的形成、高血压、血小板聚集、心绞痛、中风、早老性痴呆、再灌注损伤、包括再狭窄和外周血管疾病的血管损伤以及各种骨代谢疾病如骨质疏松(包括老年和经绝后的骨质疏松)、佩吉特病、骨转移、血钙过多、甲状旁腺机能亢进、骨硬化、骨质石化病和牙周炎，及在骨代谢中的异常变化，这种变化可能伴随类风湿性关节炎和骨关节炎。细胞因子的过量产生也与细菌、真菌和/或病毒感染引起的某些并发症有关如内毒素休克、脓毒性休克和中毒休克综合征有关，并且与CNS手术或损害如神经外伤和局部缺血性休克引起的某些并发症有关。细胞因子的过量产生也与引起或加重以下疾病的发展有关：与软骨或肌肉吸收有关的疾病、肺纤维化、肝硬化、肾纤维化、在某些慢性疾病中发现的恶病质如恶性疾病和获得性免疫缺损综合征(AIDS)、肿瘤侵入和肿瘤转移及多发性硬化。
在TNFα抗体的临床研究( The Lancet，1994， 344，1125和 British Journal of Rheumatology，1995， 34，334)中的功效提供了TNFα在引起类风湿性关节炎的细胞级联信号中发挥重要作用的证据。
因此，相信细胞因子如TNFα和IL-1是许多疾病和医学症状的重要介质。因此预料在预防、控制或治疗此类疾病和医学情况中抑制这些细胞因子的产生和/或作用将是有益的。
不希望暗示在本发明中公开的化合物仅仅具有基于单一的生物过程作用的药理学活性，相信所述化合物通过抑制酶p38激酶抑制细胞因子的作用。通称为细胞因子抑制结合蛋白(此后称CSBP)和再活化激酶(此后称PK)的p38激酶是能够由生理应急反应和各种如细胞因子的物质(如TNFα和IL-1)所激活的酶的有丝分裂激活蛋白质(此后称MAP)激酶家族中的一员，所述应急反应由电离辐射、细胞毒素剂和毒素(诸如细菌脂多糖的内毒素)引起。众所周知，p38激酶使某些细胞内蛋白质磷酸化，所述的细胞内蛋白质与引起细胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌的酶步骤的级联有关。已知的p38激酶抑制剂已由G J Hanson在 Expert Opinions on Therarpeutic Patents，1997，7，729-733中论及。已知p38激酶存在同工型p38α和p38β。
本发明公开的化合物是细胞因子如TNF(特别是TNFα)和各种白介素(特别是IL-1)产生的抑制剂。
按照本发明的第一方面，提供式I化合物，或其药学上可接受的盐或其在体内可裂解的酯：
Figure C0080512800161
其中X为CH或N；
Y为CH或N；
m为0、1、2或3；
R1为羟基、卤基、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰基氧基、(1-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、卤-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤-(2-6C)链烷酰基氨基、羟基-(2-6C)链烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰基氨基、氰基-(2-6C)链烷酰基氨基、羧基-(2-6C)链烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰基氨基、氨甲酰基-(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(2-6C)链烷酰基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰基氨基、氨基-(2-6C)链烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰基氨基，
或R1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)链烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)链烷酰基氨基、杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-(2-6C)链烷酰基氨基、杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基-( 1-6C)烷基。
或(R1)m为(1-3C)亚烷基二氧基基团，
而其中此前定义的包括附在2个碳原子上的CH2基团或附在一个碳原子上的CH3基团的任意一个R1取代基可以在所述的CH2或CH3基团上任选带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基，
并且在R1取代基上的任意一个芳基、杂芳基或杂环基基团可以任选携带1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，n为0、1、2或3
R2为羟基、卤基、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
R3为氢、卤基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
q为0、1、2、3或4；而
Q为芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨基甲酰基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)链烷酰基氨基、(3-7C)环烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基磺酰基、杂芳基-(2-6C)链烷酰基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨基甲酰基、N-杂环基氨磺酰基或杂环基-(2-6C)链烷酰基氨基，并且Q由1、2或3个选自以下的取代基任选取代：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰基氧基、(1-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、卤-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤-(2-6C)链烷酰基氨基、羟基-(2-6C)链烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰基氨基、氰基-(2-6C)链烷酰基氨基、羧基-(2-6C)链烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰基氨基、氨甲酰基-(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(2-6C)链烷酰基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰基氨基、氨基-(2-6C)链烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)链烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)链烷酰基氨基、杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-(2-6C)链烷酰基氨基、杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，
或Q被(1-3C)亚烷基二氧基基团取代，
并且其中此前定义的包括附在2个碳原子上的CH2基团或附在一个碳原子上的CH3基团的Q上的任何取代基可以在所述的CH2或CH3基团上任选带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基，
并且其中在Q上取代基中的任意一个芳基、杂芳基或杂环基基团可以任选携带1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基。
按照本发明的第二方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐或在体内可裂解的酯，其中X、Y、R1、R2、m、n、q和Q的每一个皆具有此前定义的任何含义而R3选自卤基和(1-6C)烷基。
在本说明书中，术语(1-6C)烷基包括直链和支链的烷基基团如丙基、异丙基和叔丁基，(3-6C)环烷基基团如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。可是，涉及到的单个烷基基团如“丙基”仅仅是特指直链类型而言，涉及到的单个支链烷基基因如“异丙基”仅仅是特指支链类型而言，而涉及到的单个环烷基基团如“环戊基”仅仅是特指五员环。类似的惯例适用于其它普通的术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、环丁基氨基和环己基氨基，而二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基和N-环己基-N-乙基氨基。
不用说，在前述定义的某些式I化合物的范围内，由于具有一个或多个不对称碳原子，因此可能存在旋光性形式或外消旋形式，本发明在其定义中包括任何的旋光性形式或外消旋形式，它们具有抑制细胞因子特别是TNF的性质。可以用本领域所熟悉的有机化学标准技术进行旋光性形式的合成，例如用旋光性原料合成或用外消旋形式拆开。类似地，可以用此后提到的标准实验室技术评估抗TNF的抑制剂性质。
上述普通基团的适宜涵义包括以下陈述的那些基团。
对于R1或Q而言，当其为芳基时，对于Q上的取代基当Q为芳基时或对于R1取代基或Q基团的范围内或在Q上的取代基的范围内的芳基基团而言，R1或Q的适宜涵义为例如苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、萘基、四氢萘基或笏基，优选苯基。
对于R1或Q而言，当其为杂芳基时，对于在R1取代基或Q基团的范围内的所述杂芳基基团，对于当Q为杂芳基时Q上的取代基或对于在Q上的取代基的范围内的所述杂芳基基团，适宜的涵义为例如芳族5-或6-元单环、9-或10-元双环或13-或14-元三环，每个环具有最多可达五个选自氧、氮和硫的环杂原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1、3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱并基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、硫芴基(二苯并硫代苯基)、S，S-二氧代硫芴基、呫吨基、二苯并-1，4-二氧芑基、酚氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、酚嗪、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基，优选呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱并基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、硫芴基或呫吨基，更优选呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋咱并基、喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基或硫芴基。
对于R1或Q而言，当其为杂环基时，当Q为杂环基时对于Q上的取代基或对于所述的在R1取代基或Q基团的范围内或在Q上的取代基的范围内的杂环基，适宜的涵义为例如非芳族饱和或部分饱和的具有最多可达五个选自氧、氮和硫杂原子的3-到10-元单环或双环，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，1-二氧异噻唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，或如咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基，或为其苯并衍生物，如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基和异苯并二氢吡喃基，所述的杂环基基团优选为吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。
当Q为(3-7C)环烷基时，Q的适宜涵义为例如非芳族单或双环的3-到7-元碳环如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或二环[2.2.1]庚基，优选环丁基、环戊基、环己基或环庚基，更优选环己基。
对于各个R1、R2或R3基团，或对于Q上或在R1范围内的芳基、杂芳基或杂环基基团上的各种取代基，或在Q上的取代基上的芳基、杂芳基或杂环基基团，适宜的涵义包括：
卤基：        氟、氯、溴和碘；
(1-6C)烷基：  甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁
                            基、环丁基、环戊基和环己基；
(2-6C)链烯基：              乙烯基和烯丙基；
(2-6C)链炔基：              乙炔基和2-丙炔基；
(1-6C)烷氧基：              甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧
                            基、环丙氧基、丁氧基、环丁氧基
                            和环戊氧基；
(1-6C)烷基氨基：            甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、
                            环丁基氨基和环己基氨基；
二[(1-6C)烷基]氨基：        二甲基氨基、二乙基氨基和N-乙基
                            -N-甲基氨基；
(1-6C)烷氧基羰基：          甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基
                            羰基和叔丁氧基羰基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰        N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲
基：                        酰基和N-丙基氨基甲酰基；
N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基    N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-
甲酰基：                    甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基
甲酰基；
(2-6C)链烷酰基：            乙酰基和丙酰基；
卤-(1-6C)烷基：             氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲
                            基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙
                            基、2-氯乙基和2-溴乙基；
羟基-(1-6C)烷基：           羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基
和3-羟基丙基；
(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷       甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧
基：                        基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙
基和3-甲氧基丙基；
氰基-(1-6C)烷基：           氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基
                            和3-氰基丙基；
氨基-(1-6C)烷基：                氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基
                                 和3-氨基丙基；
(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷          甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲氨
基：                             基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙氨基乙
                                 基和3-甲氨基丙基；
二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-          二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲
6C)烷基：                        基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨
                                 基乙基和3-二甲基氨基丙基。
      对于R1或Q的适宜涵义和对于在R1或Q上的取代基的适宜涵义
包括：
芳基-(1-6C)烷基：                苄基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和
                                 3-苯基丙基；
芳基-(1-6C)烷氧基：              苄氧基和2-苯基乙氧基；
芳氧基：                         苯氧基和2-萘基氧基；
芳基氨基：                       苯氨基；
N-(1-6C)烷基-芳基氨基：          N-甲基苯氨基和N-乙基苯氨基；
芳基-(1-6C)烷基氨基：            苄基氨基、2-苯基乙基氨基、2-
                                 苯基丙基氨基和3-苯基丙基氨
                                 基；
N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷N-苄基-N-甲基氨基；
基氨基：
芳酰基氨基：                     苯甲酰氨基和2-萘甲酰氨基；
芳基磺酰基氨基：                 苯磺酰氨基；
N-芳基氨基甲酰基：               N-苯基氨基甲酰基；
N-芳基氨磺酰基：                 N-苯基氨磺酰基；
芳基-(2-6C)链烷酰基氨基：        苯基乙酰氨基和3-苯基丙酰胺
                                 基；
杂芳基-(1-6C)烷基：        杂芳基甲基、2-杂芳基乙基、2-
                           杂芳基丙基和3-杂芳基丙基；
杂芳基-(1-6C)烷氧基：      杂芳基甲氧基和2-杂芳基乙氧
                           基；
N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基：  N-甲基杂芳基氨基；
杂芳基-(1-6C)烷基氨基：    杂芳基甲基氨基、2-杂芳基乙基
                           氨基和3-杂芳基丙基氨基；
N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C) N-甲基杂芳基甲基氨基和N-甲基
烷基氨基：                 -2-杂芳基乙基氨基；
杂芳基-(2-6C)链烷酰基氨    杂芳基乙酰氨基和3-杂芳基丙酰
基：                       氨基；
杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C) 杂芳基甲氧基甲基、2-杂芳基乙
烷基：                     氧基甲基和3-杂芳基丙氧基甲基；
杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-  杂芳基甲基氨基甲基、2-杂芳基
6C)烷基：                  乙基氨基甲基和3-杂芳基丙基氨
                           基甲基；
N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C) N-杂芳基甲基-N-甲基氨基甲
烷基氨基-(1-6C)烷基：      基、N-(2-杂芳基乙基)-N-甲基氨
                           基甲基和N-(3-杂芳基丙基)-N-甲
                           基氨基甲基；
杂环基-(1-6C)烷基：        杂环基甲基、2-杂环基乙基、2-
                           杂环基丙基和3-杂环基丙基；
杂环基-(1-6C)烷氧基：      杂环基甲氧基和2-杂环基乙氧
                           基；
N-(1-6C)烷基-杂环基氨基：  N-甲基杂环基氨基；
杂环基-(1-6C)烷基氨基：    杂环基甲基氨基、2-杂环基乙基
                           氨基和3-杂环基丙基氨基；
N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C) N-甲基杂环基甲基氨基和N-甲基
烷基氨基：                   2-杂环基乙基氨基；
杂环基-(2-6C)链烷酰基氨      杂环基乙酰氨基和3-杂环基丙酰
基：                         胺基
杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)   杂环基甲氧基甲基、2-杂环基乙
烷基：                       氧基甲基和3-杂环基丙氧基甲
                             基；
杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-    杂环基甲基氨基甲基、2-杂环基
6C)烷基：                    乙基氨基甲基和3-杂环基乙基氨
                             基甲基；
N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)   N-杂环基甲基-N-甲基氨基甲
烷基氨基-(1-6C)烷基：        基、N-(2-杂环基乙基)-N-甲基氨
                             基甲基和N-(3-杂环基丙基)-N-甲
                             基氨基甲基；
(1-3C)亚烷基二氧基           亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和
                             三亚甲基二氧基；
(1-6C)烷硫基：               甲硫基、乙硫基和丙硫基；
(1-6C)烷基亚磺酰基：         甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和
                             丙基亚磺酰基；
(1-6C)烷基磺酰基：           甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基
                             磺酰基；
(2-6C)链烷酰基氧基：         乙酰氧基和丙酰氧基；
(1-6C)链烷酰基氨基：         甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰胺
                             基；
N-(1-6C)烷基氨磺酰基：       N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰
                             基；
N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰    N，N-二甲基氨磺酰基；
                             基：
(1-6C)烷磺酰基氨基：         甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；
N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰    N-甲基甲磺酰氨基和N-甲基乙磺
基氨基：                     酰氨基；
羧基-(1-6C)烷基：            羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙
                             基、3-羧基丙基和4-羧基丁基；
(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷    甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲
基：                         基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧
                             基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙
                             基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基
                             羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-
                             乙氧基羰基丙基；
氨基甲酰基-(1-6C)烷基：      氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基
                             乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨
                             基甲酰基丙基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-      N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基
(1-6C)烷基：                 氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲
                             酰基甲基、1-(N-甲基氨基甲酰基)
                             乙基、1-(N-乙基氨基甲酰基)乙
                             基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、
                             2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基和3-
                             (N-甲基氨基甲酰基)丙基；
N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲    N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-
酰基-(1-6C)烷基：            乙基-N-甲基氨基甲酰基甲基、
                             N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、1-
                             (N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、
                             1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙
                             基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)
                             乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)
                             乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)
                            丙基和4-(N，N-二甲基氨基甲酰
                            基)丁基；
卤-(2-6C)烷氧基：           2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氯丙
                            氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基和2，2，2-
                            三氟乙氧基；
羟基-(2-6C)烷氧基：         2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-
                            羟基-1-甲基乙氧基、2-羟基-2-丙
                            氧基和4-羟基丁氧基；
(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧     2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧
基：                        基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-
                            1-甲基乙氧基和4-乙氧基丁氧
                            基；
氰基-(1-6C)烷氧基：         氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和3-
                            氰基丙氧基；
羧基-(1-6C)烷氧基：         羧基甲氧基、1-羧基乙氧基、2-
                            羧基乙氧基和3-羧基丙氧基；
(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷   甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基
氧基：                      甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、
                            2-甲氧基羰基乙氧基和3-乙氧基
                            羰基丙氧基；
氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基：   氨基甲酰基甲氧基和2-氨基甲酰
                            基乙氧基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-     N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(N-
(1-6C)烷氧基：              乙基氨基甲酰基)乙氧基和3-(N-
                            甲基氨基甲酰基)丙氧基；
N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲   N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基、
酰基-(1-6C)烷氧基：         2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙氧
                            基和3-(N，N-二基氨基甲酰基)
                           丙氧基；
氨基-(2-6C)烷氧基：        2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧
                           基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基
                           丙氧基和4-氨基丁氧基；
(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧  2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-
基：                       1-甲基乙氧基和3-乙基氨基丙氧
                           基；
二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)  2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨
烷氧基：                   基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧
                           基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧
                           基、3-二甲基氨基丙氧基和4-二
                           甲基氨基丁氧基；
卤-(2-6C)烷基氨基：        2-氟乙基氨基、2-氯乙基氨基、2-
                           溴乙基氨基、3-氟丙基氨基和3-
                           氯丙基氨基；
羟基-(2-6C)烷基氨基：      2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨
                           基、2-羟基-2-甲基丙基氨基和4-
                           羟基丁基氨基；
(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨  2-甲氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基
基：                       氨基、3-甲氧基丙基氨基和3-乙
                           氧基丙基氨基；
氰基-(1-6C)烷基氨基：      氰基甲基氨基、2-氰基乙基氨基
                           和3-氰基丙基氨基；
羧基-(1-6C)烷基氨基：      羧基甲基氨基、1-羧基乙基氨
                           基、2-羧基乙基氨基和3-羧基丙
                           基氨基；
(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷  甲氧基羰基甲基氨基、2-(乙氧基
基氨基：                   羰基)乙基氨基和3-(叔丁氧基羰
                            基)丙基氨基；
氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨     氨基甲酰基甲基氨基和2-氨基甲
基：                        酰基乙基氨基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-     N-甲基氨基甲酰基甲基氨基、N-
(1-6C)烷基氨基：            乙基氨基甲酰基甲基氨基和2-
                            (N-甲基氨基甲酰基)乙基氨基；
N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲   N，N-二甲基氨基甲酰基甲基氨
酰基-(1-6C)烷基氨基：       基、N，N-二基氨基甲酰基甲基
                            氨基和2-(N，N-二甲基氨基甲酰
                            基)乙基氨基；
氨基-(2-6C)烷基氨基：       2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨
                            基、2-氨基-2-甲基丙基氨基和4-
                            氨基丁基氨基；
(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基   2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基
氨基：                      乙基氨基、2-丙基氨基乙基氨
                            基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基
                            氨基丙基氨基、2-甲基氨基-2-甲
                            基丙基氨基和4-甲基氨基丁基氨
                            基；
二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)   2-二甲基氨基乙基氨基、2-(N-乙
烷基氨基：                  基-N-甲基氨基)乙基氨基、2-二乙
                            基氨基乙基氨基、2-二丙基氨基
                            乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨
                            基、3-二乙基氨基丙基氨基、2-
                            二甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-
                            二甲基氨基丁基氨基；
N-(1-6C)烷基-卤-(2-6C)烷基  N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基、N-(2-
氨基：                      溴乙基)-N-甲基氨基和N-(2-溴乙
                             基)-N-乙基氨基；
N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷   N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基、N-
基氨基：                     (3-羟基丙基)-N-甲基氨基和N-乙
                             基-N-(2-羟基乙基)氨基；
N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-   N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、
(2-6C)烷基氨基：             N-甲基-N-(3-甲氧基丙基)氨基和
                             N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基；
N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷   N-(氰基甲基)-N-甲基氨基；
基氨基：
N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷   N-羧基甲基-N-甲基氨基和N-(2-
基氨基：                     羧基乙基)-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基    N-甲氧基羰基甲基-N-甲基氨
羰基-(1-6C)烷基氨基：        基、N-(2-乙氧基羰基乙基)-N-乙
                             基氨基和N-(2-叔丁氧基羰基乙
                             基)-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-     N-氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基
(1-6C)烷基氨基：             和N-(2-氨基甲酰基乙基)-N-甲基
                             氨基；
N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基    N-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-N-甲
氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨      基氨基、N-(N-乙基氨基甲酰基乙
基：                         基)-N-甲基氨基和N-[2-(N-甲基
                             氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-N，N-二[(1-6C)  N-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-
烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷     N-甲基氨基和N-[2-(N，N-二甲基
基氨基：                     氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷   N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-
基氨基：                     (3-氨基丙基)-N-甲基氨基和N-(4-
                             氨基丁基)-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨      N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨
基-(2-6C)烷基氨基：            基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基
                               氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲
                               基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-
                               乙基氨基和N-(4-甲基氨基丁基)-
                               N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-二[(1-6C)烷       N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨
基]氨基-(2-6C)烷基氨基：       基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲
                               基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-
                               N-甲基氨基和N-(4-二甲基氨基
                               丁基)-N-甲基氨基；
卤-(2-6C)链烷酰基氨基：        2-氯乙酰氨基和3-氯丙酰胺基；
羟基-(2-6C)链烷酰基氨基：      2-羟基乙酰氨基和3-羟基丙酰胺
                               基；
(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰      2-甲氧基乙酰氨基和3-甲氧基丙
基氨基：                       酰胺基；
氰基-(2-6C)链烷酰基氨基：      2-氰基乙酰氨基和3-氰基丙酰胺
                               基；
羧基-(2-6C)链烷酰基氨基：      2-羧基乙酰氨基和3-羧基丙酰胺
                               基；
(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链      2-甲氧基羰基乙酰氨基、2-(叔丁
烷酰基氨基：                   氧基羰基)乙酰氨基和3-甲氧基羰
                               基丙酰胺基；
氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰基      2-氨基甲酰基乙酰氨基、3-氨基甲
氨基：                         酰基丙酰胺基和4-氨基甲酰基丁
                               酰氨基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-        2-(N-甲基氨基甲酰基)乙酰氨基
(2-6C)链烷酰基氨基：           和3-(N-乙基氨基甲酰基)丙酰胺
                            基；
N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲   2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙酰
酰基-(2-6C)链烷酰基氨基：   氨基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)
                            乙酰氨基和3-(N，N-二甲基氨基甲
                            酰基)丙酰胺基；
氨基-(2-6C)链烷酰基氨基：   2-氨基乙酰氨基、2-氨基丙酰胺基
                            和3-氨基丙酰胺基；
(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷   2-甲基氨基乙酰氨基、2-乙基氨基
酰基氨基：                  乙酰氨基、2-甲基氨基丙酰胺基
                            和3-甲基氨基丙酰胺基；
二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)   2-二甲基氨基乙酰氨基、2-二乙基
链烷酰基氨基：              氨基乙酰氨基、2-二甲基氨基丙
                            酰胺基和3-二甲基氨基丙酰胺
                            基。
当按照前述定义时，  R1或Q上的、包括附在2个碳原子上的CH2基团或附在一个碳原子上的CH3基团的任何取代基，可以在所述的每个CH2或CH3基团上任选携带一个选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基，例如，这样形成的适宜的取代基包括：取代的杂环基-(1-6C)烷氧基基团如2-氰基-3-哌啶子基丙氧基和2-氰基-3-吗啉代丙氧基，取代的氨基-(2-6C)烷氧基基团如3-氨基-2-羟基丙氧基，取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基基团如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基，取代的二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基如3-二甲基氨基2-羟基丙氧基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙氧基，取代的杂环基-(1-6C)烷基氨基基团如2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羟基-3-吗啉代丙基氨基，取代的氨基-(2-6C)烷基氨基基团如3-氨基-2-羟基丙基氨基，取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基基团如2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基，取代的二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基基团如3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙基氨基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙基氨基和取代的(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基基团如2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基和3-吗啉代丙基氨基甲基。
应当理解，为了避免任何疑问，当X或Y为CH基团并且在包含X和Y基团的环上带有的一个或多个R1取代基时，R1取代基可以位于所述环的任何适宜的位置包括在X或Y位的碳原子上。
例如，式I化合物的一种适宜的药学上可接受的盐为具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，如与一种无机酸或有机酸的酸加成盐，所述酸有如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或例如为具有足够酸性的式I化合物的盐，如碱金属或碱土金属盐如钙盐或镁盐，或铵盐，或与一种有机碱形成的盐，所述有机碱有如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺。
本领域已知各种形式的药物前体。此类药物前体衍生物的实例见：
a)药物前体设计，H.Bundgaard，(Elsevier，1985)编辑和Methods inEnzymology，42卷，309-396页，K.Widder等，编辑(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，5章“药物前体的设计和应用”，H.Bundgaard编辑，113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard， Advanced Drug DeliveryReviews， 8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等， Journal of Pharmaceutical Sciences， 77，285(1998)；和
e)N.Kakeya等， Chem.Pharm.Bull. 32，692(1984).
可以用此类药物前体的实例形成式I化合物的可在体内裂解的酯。例如，含有羧基基团的式I化合物的可在体内裂解的酯为一种药学上可接受的脂，所述酯可在人或动物体内裂解产生母体酸。对于羧基而言，适宜的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；(1-6C)链烷酰基氧基甲基酯，例如新戊酰基氧基甲基；2-苯并[c]呋喃酮基酯；(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；并且可以在本发明化合物中的任何羧基基团上形成此类药物前体。
本发明第一个方面的具体新化合物包括，例如式I的酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐，其中
(a)R3为氢、卤基(如氟、氯或溴)或(1-6C)烷基(如甲基、乙基、丙基和异丙基)，优选R3为氢、氯、甲基或乙基，更优选氢、氯或甲基；而X、Y、R1、R2、Q、m、n和q皆有此前定义或与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(b)Q为苯基或杂芳族5-或6-元单环或9-或10-元双环，所述环具有最多可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子，其带有选自此前对Q定义的取代基的碱性取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定义或与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(c)Q为苯基、茚基、2，3-二氢化茚基或芴基，其任选带有1、2或3个选自此前为Q定义的取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定义或与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(d)Q为苯基或杂芳族5-或6-元单环或9-或10-元双环，所述环具有最多可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子，其带有选自以下的碱性取代基：氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)链烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基和杂环基-(1-6C)烷氧基，并且在Q上的碱性取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可以任选带有1或2个选自以下的取代基：卤基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定义或与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(e)Q为苯基或杂芳族5-或6-元单环或9-或10-元双环，所述环具有最多可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子，其任选带有1、2或3个选自以下的取代基：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)链烷酰基、卤-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、卤-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基和4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(2-6C)烷氧基或Q带有一个(1-3C)亚烷基二氧基取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定义或与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(f)Q为苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、芴基或杂芳族5-或6-元单环，所述环具有最多可达3个选自氧、氮和硫的环杂原子，任选带有1、2或3个选自以下的取代基：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)链烷酰基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、苯基、呋喃基、噻吩基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，1-二氧异噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基和哌嗪基-(1-6C)烷基，并且在Q上的取代基中的苯基、呋喃基、噻吩基或杂环基基团可以任选带有1或2个选自以下的取代基：卤基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和(2-6C)链烷酰基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定义或与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(g)Q为苯基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或1，5-二氮杂萘基，这些基团可任选带有1或2个选自那些此前在(b)、(d)或(e)段定义的取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定义或与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(h)Q为苯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、2-、4-或5-咪唑基、3-或4-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-、3-、5-或6-苯并呋喃基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-、3-、5-、或6-苯并噻吩基、2-、5-或6-苯并唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、3-、5-或6-吲唑基、5-苯并呋咱基、2-、3-、6-、或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-、6-或7-喹唑啉基、2-、6-或7-喹喔啉基、或1，8-二氮杂萘-2-基或1，8-二氮杂萘-3-基，这些基团可任选带有1或2个选自那些此前在(b)、(d)或(e)段定义的取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定义或与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(i)Q为杂芳族5-或6-元单环、9-或10-元双环或13-或14-元三环，所述环具有最多可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子，其任选带有1、2或3个选自以下的取代基：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定义或与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(j)Q为杂族13-或14-元三环，每个环具有最多可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子，其任选带有1、2或3个选自以下的取代基：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定义或与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(k)Q为呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基或呫吨基，这些基团可任选带有1或2个选自那些此前在(i)段定义的取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定义或在与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(1)Q为1-、2-或3-咔唑基、1-、2-、3-或4-二苯并呋喃基或1-、2-、3-或4-二苯并苯硫基，这些基团可任选带有1或2个选自那些此前在(i)段定义的取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定义或在与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(m)n为0；而X、Y、R1、R3、Q、m和q皆有此前定义或在与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(n)n为1和R2为卤基或(1-6C)烷基；而X、Y、R1、R3、Q、m和q皆有此前定义或在与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(o)q为0，而X、Y、R1、R2、R3、Q、m和n皆有此前定义或在与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(p)m为1且R1为氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基或杂环基-(1-6C)烷氧基，其中在R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可以任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、卤基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基；而X、Y、R2、R3、Q、n和q皆有此前定义或在与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(q)m为1且R1为氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、高哌嗪基、4-(1-6C)烷基高哌嗪基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基或4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(2-6C)烷氧基；而X、Y、R2、R3、Q、n和q皆有此前定义或在与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(r)m为1且R1为羟基、卤基、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；而X、Y、R2、R3、Q、n和q皆有此前定义或在与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(s)m为2且第一个R1取代基选自此前(q)段指定的取代基而第二个R1取代基选自此前(r)段指定的取代基；而X、Y、R2、R3、Q、n和q皆有此前定义或在与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；
(t)X和Y各自为CH基团；而R1、R2、R3、Q、m、n和q皆有此前定义或在与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义；和(u)X和Y中的一个或两个为N基团；而R1、R2、R3、Q、m、n和q皆有此前定义或在与本发明的具体新化合物有关的该部分定义的任何意义。
本发明第二个方面的具体新化合物包括，例如式I的酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐，其中
(a)R3为卤基(如氟、氯或溴)或(1-6C)烷基(如甲基、乙基、丙基和异丙基)，优选R3为氯、甲基或乙基，更优选为氯或甲基；而X、Y、R1、R2、Q、m、n和q皆有此前定义的任何意义。
本发明第一方面的优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH或N；
Y为CH或N；
R3为氢、氟、氯、溴、甲基或乙基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷基氧基、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基；
n为0或1；
R2为氟、氯、溴、甲基或乙基；
q为0；而
Q为苯基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或1，5-二氮杂萘基，这些基团可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷基氧基、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基。
本发明第一方面的进一步优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，
其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氢、氯或甲基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；
n为0；
q为0；而
Q为苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-唑基、5-异唑基、4-噻唑基、5-异噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-苯并噻吩基、2-苯并唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并呋咱基、2-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、6-喹喔啉基或7-喹喔啉基，这些基团可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基。
本发明第一方面的进一步优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氢、氯或甲基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；
n为0；
q为0；而
Q为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基团可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基。
本发明第一方面的进一步优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氢、氯或甲基；
m为1或2；
R1为羟基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、4-氨基了基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、3-氨基-2-羟基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-苄基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-羟基-3-哌啶子基丙氧基、2-羟基-3-吗啉代丙氧基、哌啶-4-基氨基、1-甲基哌啶-4-基氨基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3--二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基或2-吡啶基甲氧基；
n为0；
q为0；而
Q为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基团可带有选自以下的取代基：吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、4-羟基哌啶-1-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本发明第一方面的特别优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氢、氯或甲基；
m为1且R1选自二乙基氨基甲基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-吡啶基甲氧基；
n为0；
q为0；及
Q为3-吡啶基或4-吡啶基，所述基团可带有选自以下的取代基：吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本发明第一方面的进一步特别优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氢、氯或甲基；
m为1且R1为N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基甲基或吡咯烷-3-基氧基；
n为0；
q为0；及
Q为2-吗啉代吡啶-4-基。
例如，本发明特别优选的化合物为：
N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺或
N-{6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]吡啶-3-基}-2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明第二方面的优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH或N；
Y为CH或N；
R3为氟、氯、溴、甲基或乙基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、高哌嗪基甲基、4-甲基高哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷基氧基、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、高哌啶基氧基、1-甲基高哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷基丙基氨基甲基、2-吗啉基乙基氨基甲基、3-吗啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪基丙基)氨基甲基、吡啶基甲氧基、咪唑基甲氧基、噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑基甲氧基；
n为0或1；
R2为氟、氯、溴、甲基或乙基；
q为0；而
Q为苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、四氢萘基、芴基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基或呫吨基，这些基团可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环戊基氧基、亚甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰氨基、丙酰胺基、甲磺酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、氮杂环丁烷基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷基氧基、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基，并且在Q上的取代基中的任何的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或杂环基基团可任选带有1或2个选自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基。
本发明第二方面的进一步优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中
X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；
n为0；
q为0；及
Q为苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-唑基、5-异唑基、4-噻唑基、5-异噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-苯并噻吩基、2-苯并唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并呋咱基、2-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、6-喹喔啉基或7-喹喔啉基，这些基团可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基。
本发明第二方面的进一步优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；
n为0；
q为0；而
Q为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基团可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基。
本发明第二方面的进一步优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为1或2；
R1为羟基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、3-氨基-2-羟基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-苄基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-羟基-3-哌啶子基丙氧基、2-羟基-3-吗啉代丙氧基、哌啶-4-基氨基、1-甲基哌啶-4-基氨基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基或2-吡啶基甲氧基；
n为0；
q为0；而
Q为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基团可带有选自以下的取代基：吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、4-羟基哌啶-1-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本发明第二方面的特别优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为1且R1选自二乙基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌嗪-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-吡啶基甲氧基；
n为0；
q为0；而
Q为3-吡啶基或4-吡啶基，所述基团可带有选自以下的取代基：吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本发明第二方面的进一步特别优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为1且R1选自二乙基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基、2-吡啶基甲氧基、4-噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑-4-基甲氧基；
n为0；
q为0；而
Q为苯基，所述苯基可带有1或2个选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、甲氧基、环戊氧基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、2-呋喃基、氰杂环丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，或Q为1-芴基或4-二苯并呋喃基，或Q为3-吡啶基或4-吡啶基，所述基团可带有选自以下的取代基：氮杂环丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基。
本发明第二方面的进一步特别优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为1且R1为N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基甲基；
n为0；
q为0；及
Q为2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶子基吡啶-4-基、2-吗啉代吡啶-4-基、1-芴基、二苯并呋喃-4-基、3-乙酰氨基苯基或3-(2-呋喃基)苯基。
本发明第二方面的进一步特别优选的化合物为式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为1且R1为N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基甲基；
n为0；
q为0；及
Q为2-吗啉代吡啶-4-基。
式I的酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐或其可在体内裂解的酯，可以用适用于制备化学相关化合物的任何已知方法进行制备。当用于制备式I的新酰胺衍生物时，作为本发明的另外一个特征提供此类方法并且通过以下代表性的的方法变化举例说明此类方法，在所述方法中，除非另有说明，X、Y、R1、R2、R3、m、n、q和Q皆有此前定义的任何意义。可以通过标准的有机化学方法获得必需的原料。描述了此类原料的制备以及以下代表性的方法变化且均在伴随的实施例范围内。作为一种选择，可通过类似于那些例证的方法获得必需的原料，所述例证在有机化学家的普通技术范围内。
(a)式I化合物，或其药学上可接受的盐或其可在体内裂解的酯，可在标准酰胺键形成的条件下，通过式II的苯胺与式III的苯甲酸或其活化的衍生物反应进行制备，
其中可变基团如前定义并且如果需要可以保护任意的功能基团，并
(i)移去任何保护基团；
(ii)任选形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
例如，式III羧酸的适宜反应衍生物为酰基卤，如通过所述酸与一种无机酰氯(如亚硫酰氯)反应形成的酰基氯；一种混合酐，如通过所述酸与一种氯甲酸酯(如氯甲酸异丁基酯)反应形成的酐；一种活性酯，如通过所述酸与酚如五氟苯酚，与酯如三氟乙酸五氟苯酯或与醇如N-羟基苯并三唑反应形成的酯；一种酰基叠氮化物，如通过所述酸与一种叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；一种酰基氰化物，如通过酸与一种氰化物如二乙基磷酰基氰化物反应形成的氰化物；或所述酸与一种碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺反应的产物。
标准酰胺键形成的条件常规包括存在适宜的碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物，如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或有机金属碱如烷基锂，如正丁基锂，或二烷基氨基锂如二异丙基氨化锂，或有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
所述反应优选在适宜的惰性溶剂或稀释液中并且在如0到100℃的温度范围内进行，常规在室温或近室温下进行该反应，所述的溶剂或稀释液有例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮。
典型地，在有机溶剂(优选无水的质子惰性极性有机溶剂)存在下、在非极端的温度如在-10到40℃范围内，典型地在大约20℃的环境温度下使用碳化二亚胺偶合试剂。
典型的标准酰胺键形成条件包括激活羧基基团，例如通过在有机溶剂中、在环境温度下，用卤化试剂(如草酰氯)处理形成酰基卤进行激活，然后使激活的化合物与苯胺反应。根据需要保护任何功能基团并去保护。在有机溶剂(优选无水的质子惰性极性有机溶剂)存在下、在非极端的温度如在-10到40℃范围内，典型地在大约20℃的环境温度下常规使用碳化二亚胺偶合试剂。
通常，对于适当地保护所讨论的基团，可以从文献中所描述的或熟练的化学家已知的任何基团中选择保护基团并且可以通过常规的方法引入保护基团。至于适当地移去所讨论的保护基团，可以按照文献所描述的或熟练的化学家已知的任何常规方法移去保护基团，选择此类方法以便在尽可能不干扰分子中其它位置基团的情况下达到移去保护基团的目的。
为了方便，下面给出了保护基团的具体实例，其中“低级”，例如在低级烷基中，表示所使用的基团优选具有1-4个碳原子。应该理解，这些实例不是详尽的。下面给出了移去保护基团方法的具体实例，同样这些实例也不是详尽的。没有特别提到的保护基团的用途和去保护的方法当然在本发明的范围内。
羧基保护基团可以是形成酯的脂肪族或芳香脂肪族醇或形成酯的硅醇(所述醇或硅醇优选含有1-20个碳原子)的残基。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基基团(如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基基团(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂肪族酰氧基低级烷基基团(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基基团(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基基团(如苄基、对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基基团(如三甲基甲硅烷基)；和(2-6C)链烯基基团(如烯丙基和乙烯基乙基)。例如，特别适宜移去羧基保护基团的方法包括酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解。
羟基保护基团的实例包括低级烷基基团(如叔丁基)、低级链烯基基团(如烯丙基)、低级链烷酰基基团(如乙酰基)、低级烷氧基羰基基团(如叔丁氧基羰基)、低级链烯基氧基羰基基团(如烯丙基氧基羰基)、芳基低级烷氧基羰基基团(如苯甲酰基氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基)、三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(如苄基)基团。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳烷基基团(如苄基和取代的苄基、对-甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基，和三苯基甲基)、二-对-甲氧苯基甲基和呋喃基甲基基团、低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)、低级链烯基氧基羰基基团(如烯丙基氧基羰基)、芳基低级烷氧基羰基基团(如苄基氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、亚烷基(如亚甲基)、亚苄基和取代的亚苄基基团。
例如，适宜移去羟基和氨基保护基团的方法包括酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解(对于如对-硝基苄氧基羰基的基团)、氢化(对于如苄基的基团)和光解(对于如邻-硝基苄氧基羰基的基团)。
反应条件和试剂的通用指南的读物涉及到Advanced OrganicChemistry(高级有机化学)，第4版，Jerry March编辑，John Wiley&Sons1992出版。保护基团的通用指南的读物涉及到Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第2版，Green等编辑，JohnWiley&Sons出版。
可以通过裂解相应的酯制备式III的苯甲酸，而该相应的酯又依次可以在如前定义的标准酰胺键形成条件下，通过其中R为例如低级烷基或苄基的式IV苯胺与式V羧酸或其如前定义的活化衍生物反应制备，其中的变化基团如前定义并且如果需要，其中任何功能基团可被保护。
Figure C0080512800641
(b)式I化合物，或其药学上可接受的盐或其可在体内裂解的酯，在如前定义的标准酰胺键形成条件下，可以通过式VI苯胺
Figure C0080512800642
与式V羧酸或其如前定义的反应衍生物反应进行制备，
HO2C—(CH2)q——Q    V
其中的变化基团如前定义并且如果需要，其中任何功能基团可被保护，并且：
(i)移去任何保护基团；
(ii)任选形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
可以通过还原相应的式VII硝基苯化合物制备式VI苯胺，其中的变化基团如前定义并且如果需要，其中任何功能基团可被保护。
Figure C0080512800651
典型的还原反应条件包括在催化剂如金属催化剂如披钯碳的存在下使用甲酸铵或氢气。作为一种选择，可进行溶解的金属还原反应，例如在酸如无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸的存在下，用铁进行还原反应。所述反应常规在有机溶剂(优选质子惰性极性溶剂)存在下进行并且优选在加热下进行，例如加热到大约60℃。如果需要，任何功能基团可被保护。
在如前定义的标准酰胺键形成条件下，可通过式II苯胺
Figure C0080512800652
与式VIII羧酸或其如前定义的反应衍生物反应制备式VII硝基苯化合物，其中的变化基团如前定义并且如果需要，保护其中任何的功能基团。
Figure C0080512800653
(c)其中R1或Q上的取代基为(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物可以通过其中R1或Q上的取代基为羟基、巯基或氨基的式I酰胺衍生物的烷基化进行制备，所述烷基化常规在如前定义的合适碱的存在下进行。
所述反应优选在适宜的惰性溶剂或稀释液中进行，例如卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二烷，芳香溶剂如甲苯，或偶极质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。例如，该反应常规在10到150℃的温度范围内进行，优选在20到80℃的温度范围内进行。
在如前定义的适宜碱存在下、在如前定义的适宜惰性溶剂或稀释液中、在10到140℃的温度范围内，常规在室温或接近室温的温度下，对于羟基烷基化为烷氧基或取代的烷氧基，或对于巯基烷基化为烷硫基、或对于氨基烷基化为烷基氨基或取代的烷基氨基，适宜的烷基化试剂为例如本领域已知的任何试剂，例如烷基或取代烷基卤化物如(1-6C)烷基氯、溴或碘，或取代的(1-6C)烷基氯、溴或碘。(d)在如前定义的适宜碱存在下，通过其中Q上的取代基为适宜的离去基团的式I酰胺衍生物与适宜的胺方便地反应制备其中Q上的取代基为氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代的(1-6C)烷基氨基、取代的N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基或N-连接的杂环基基团的式I化合物。
例如，适宜的离去基团为卤基基团如氟、氯或溴，(1-6C)烷磺酰基氧基基团如甲磺酰基氧基，或芳基磺酰基氧基基团如4-甲苯磺酰基氧基。
所述反应常规在如前定义的适宜惰性稀释液或载体的存在下、在如20到200℃的温度范围内，通常在75到1 50℃的范围内进行。
(e)通过其中R1或Q上的取代基为氨基的式I化合物的酰化可制备其中R1或Q上的取代基为(1-6C)链烷酰基氨基或取代的(2-6C)链烷酰基氨基的式I化合物。
例如，对于氨基酰化为酰氨基，适宜的酰化试剂为本领域已知的任何试剂，如酰基卤，如(1-6C)链烷酰基氯或(1-6C)链烷酰基溴，如前定义，通常在适宜的碱、链烷酸酐或混合酐的存在下进行，链烷酸酐如(1-6C)链烷酸酐(如乙酸酐)或链烷酸与(1-6C)烷氧基羰基卤在如前定义的适宜碱存在下反应形成的混合酐。通常在如前定义的适宜惰性溶剂或稀释液中、在-30到120℃的温度范围内，常规在室温或接近室温的温度下进行酰化。
(f)通过其中R1或Q上的取代基为氨基的式I化合物与(1-6C)烷磺酸或其活化的衍生物反应可以制备其中R1或Q上的取代基为(1-6C)烷磺酰基氨基的式I化合物。
例如，适宜的(1-6C)烷磺酸活化衍生物为烷磺酰卤，如通过磺酸与无机酰氯(亚硫酰氯)反应形成的烷磺酰氯。优选在如前定义的适宜碱，特别是吡啶的存在下并且在如前定义的适宜惰性溶剂或稀释液，特别是二氯甲烷中进行所述反应。
(g)通过裂解其中R1或Q上的取代基为(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基或(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰基氨基的式I化合物可以制备R1或Q上的取代基为羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基(1-6C)烷基氨基或羧基-(2-6C)链烷酰基氨基的式I化合物。
用本领域许多已知方法中的任意一种如转换可以方便地进行所述的裂解反应。例如，在酸性或碱性条件下通过水解进行所述反应。适宜的碱为例如碱金属、碱土金属或铵的碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。该反应优选在水存在下并在适宜溶剂或稀释液如甲醇或乙醇中进行。在10到150℃的温度范围内，优选在室温或接近室温的温度下方便地进行所述反应。
(h)在如前定义的适宜碱存在下，通过式IX化合物与适宜的胺或杂环的反应可以制备其中R1为氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基基团的式I化合物，
Figure C0080512800681
式IX化合物中X、Y、R2、R3、n、q和Q皆有此前定义的任何意义而Z为适宜的离去基团。
适宜的离去基团Z为诸如氟、氯或溴的卤基基团、诸如甲磺酰基氧基的(1-6C)烷磺酰基氧基基团或如4-甲苯磺酰基氧基的芳基磺酰基氧基基团。
在如前定义的适宜惰性稀释液或载体的存在下并且在20到200℃的温度范围内，便利地在50到150℃的范围内方便地进行该反应。
以下生物学测定和实施例用来阐明本发明。
生物学测定
下列测定可用于测量p38激酶-抑制剂、TNF-抑制剂和本发明化合物的抗关节炎作用。
体外酶测定
评估本发明化合物抑制酶p38激酶的能力。测定受试化合物对抗所述酶的p38α和p38β同工型的活性。
从Image克隆45578( Genomics，1996， 33，151)分离人重组MKK6(GenBank Accesion Number G1209672)并且在pGEX媒介物中，采用类似于J.Han等，Journal of Biological Chemistry，1996，271，2886-2891中公开的方法，利用人重组MKK6产生GST融合蛋白质形式的蛋白质。分别使用人p38α和p38β基因的5′和3′末端进行设计的寡核苷酸，通过PCR扩增人淋巴母细胞cDNA(GenBank Accession Number GM 1416)和人胎儿大脑cDNA[用Gibco标记的cDNA合成试剂盒从mRNA(Clontech，目录号6525-1)合成]分离p38α(GenBank AccessionNumber G529039)和p38β(GenBank Accession Number Gl469305)，该设计采用了类似于J.Han等， Biochimica et Biophysica Acta.1995， 1265，224-227和Y.Jiang等， Journal of Biological Chemistry，1996， 271，17920-17926描述的那些方法。
在PET媒介物中的e大肠杆菌中表达两个p38蛋白质同工型。按照5c-myc，6His标记的蛋白质制造人重组p38α和p38β同工型。用标准方法纯化MKK6和p38蛋白质：用谷胱甘肽琼脂糖柱纯化GSTMKK6和用镍螯合的柱纯化p38蛋白质。
使用前在30℃用MKK6孵育3小时激活p38酶。未激活的在大肠杆菌上表达的MKK6仍保持足够的活性，足以激活p38的两个同工型体。激活孵育包括p38α(10mg/ml的10μl)或p38β(5mg/ml的10μl)与MKK6(1mg/ml的10μl)、‘激酶缓冲液’[100ulμl；pH 7.4缓冲液，该缓冲液包含Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原钒酸钠(0.1mM)和β-巯基乙醇(0.1％)]和MgATP(30μl的50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mM ATP)一起。对于3 Microtiter平板，该过程产生足够的激活p38酶。
将试验化合物溶解在DMSO中并且将在“激酶缓冲液”中的1∶10的稀释样品10μl加到Microtiter平板的孔中。对于单一剂量试验，在10uM测试所述化合物。然后加入‘Kinase Assay Mix’[30μl；包含Myelin Basic Protein(Gibo BRL cat.No.1322B-010；1ml 3.33mg/ml的水溶液)、激活的p38酶(50μl)和‘激酶缓冲液’(2ml)]，随后加入‘LabelledATP’[10μl；包含50uM ATP，0.1uCi33P ATP(Amersham Intemational cat.No.BF1000)和50mM Mg(OCOCH3)2]。在室温及轻轻搅动下孵育该平板。孵育含有p38α的平板90分钟并且孵育含有p38β的平板45分钟。加入50μl 20％的三氯乙酸(TCA)停止孵育。用p38激酶使沉淀的蛋白质磷酸化并且评估试验化合物抑制该磷酸化作用的能力。用CanberraPackard Unifilter过滤平板并用2％的TCA洗涤、干燥过夜并在TopCount闪烁计数器上记数。最初以单一的剂量测试试验化合物并且重复测试活性化合物以便确定IC50值。
以细胞为基础的体外测定
(i)PBMC
通过采用人外周血单核细胞评估本发明化合物抑制TNFα产生的能力，当用脂多糖刺激时外周血单核细胞合成和分泌TNFα。
通过密度离心(LymphoprepTM，Nycomed)从肝素化(10单位/ml肝素)的人血中分离外周血单核细胞(PBMC)。将单核细胞重新悬浮在培养基[RPMI 1640培养基(Gibco)，补充有50单位/ml的青霉素、50μg/ml的链霉素、2mM谷氨酰胺和1％热灭活的人AB血清(Sigma H-1513)]中。以50mM的浓度将化合物溶解在DMSO中，用培养基稀释1∶100并随后用含有1％DMSO的培养基系列稀释。在37℃、潮湿(5％CO2/95％空气)的培养箱(Falcon 3072；96孔平底组织培养板)中，用20μl不同浓度的试验化合物(培养三份)或20μl含有1％DMSO的培养基(对照孔)孵育PBMCs(在160μl培养基中的2.4×105细胞)30分钟。将溶解在培养基中的20μl脂多糖[LPS E.Coli 0111：B4(Sigma L-4130)，终浓度10μg/ml]加入到适当的孔中。将20μl培养基加入到‘只有培养基’的对照孔中。在每个96孔的平板上包括六个‘只有LPS’和四个‘只有培养基’的对照孔。在每个实验中包括不同浓度的已知的TNFα抑制剂，例如PDE型IV酶抑制剂(例如见Semmler，J.Wachtel.H和Endres，S.， Int.J.Immunopharmac.(1 993)，15(3)，409-413)或前TNFα转化酶抑制剂(例如，见McGeehan，G.M.等， Nature(1994) 370，558-561)。在从每个孔中移去100μl上清液并在-70℃贮存(96孔圆底平板；Corning 25850)后，在37℃(潮湿的培养箱)孵育平板7小时。在每个样品中用人TNFαELISA(见WO92/10190和 Current Protocols in Molecular Biology，2卷由Frederick M.Ausbel等，John Wiley and Sons Inc.)测定TNFα水平。
Figure C0080512800711
(ii)人全血
用人全血测定也可评估本发明化合物抑制TNFα产生的能力。当用LPS刺激时人全血分泌TNFα。血液的这种性质构成了测定的基础，所述测定用作化合物的第二试验，作为PBMC试验活性的模式(profile)。
从志愿者处获得肝素化(10单位/ml)的人血。将160μl全血加入到96孔圆底平板(Coming 25850)中。将化合物溶解并用RPMI 1640培养基(Gibco)系列稀释，所述培养基如前所述补充有50单位/ml的青霉素、50μg/ml的链霉素和2mM谷氨酰胺。将每个浓度的20μl加入到适当的孔中(培养三份)。将20μl补充有抗生素和谷氨酰胺的RPMI 1640培养基加入到对照孔中。在加入20μl LPS(终浓度10μg/ml)之前，在37℃(潮湿的培养箱)孵育平板30分钟。将RPMI 1640培养基加入到对照孔中。在每个平板上包括六个‘只有LPS’和四个‘只有培养基’的对照孔。在每个试验中包括一种已知的TNFα合成/分泌抑制剂。在37℃(潮湿的培养箱)孵育平板6小时。离心平板(2000rpm 10分钟)并且移去100μl血浆，在-70℃贮存(Coming 25850平板)。用ELISA(见WO92/10190和 Current Protocols in Molecular Biology，2卷由FrederickM.Ausbel等，John Wiley and Sons Inc.)测定TNFα水平。在ELIZA中使用的成对(paired)抗生素从R&D体系(目录号MAB610抗人TNFα包被抗体，BAF210生物素化抗人TNFα检测抗体)获得。
离体/体内评估
在大鼠或小鼠中测定本发明化合物作为离体TNFα抑制剂的能力。简言之，通过适宜的途径给雄性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)组给予化合物(6只大鼠)或药物溶媒(10只大鼠)，例如经过口服(p.o.)、腹膜内(i.p.)或皮下(s.c)等途径。九十分钟后，用升高CO2的浓度处死大鼠并经后侧的静脉腔放血使成为5单位肝素钠/ml的血液。将血液样品立即放置在冰上并且在4℃以2000rpm离心10分钟并且得到在-20℃冷冻的血浆，随后测定它们对由于LPS-刺激人血产生的TNFα的作用。将大鼠血浆样品解冻并且将每个样品175μl加入到在96孔圆底平板(Coming 25850)中格式化的模板中。将50μl肝素化的人血加入到每孔中，混合并且在37℃孵育平板30分钟(潮湿的培养箱)。将LPS(25μl；终浓度10μg/ml)加入到孔中并另外继续孵育5.5小时。仅用25μl培养基孵育对照孔。然后在2000rpm离心平板10分钟并且将200μl上清液转移到一个96孔平板中并在-20℃冷冻，随后用ELISA分析TNF的浓度。
对每个化合物/剂量用专用软件进行数据分析计算：
Figure C0080512800721
或者，在上述方法中可用小鼠代替大鼠。
作为抗关节炎剂的试验
按照以下方法测试一种化合物作为抗关节炎剂的活性。Trentham等[1]指出了酸可溶的天然II型胶原在大鼠中是引起关节炎剂；当给予佛氏不完全佐剂时酸可溶的天然II型胶原引起多关节炎。这就是所谓的胶原引起的关节炎(CIA)并且在小鼠和灵长类中可以引起类似的疾病。最近的研究表明抗-TNF单克隆的抗体[2]和TNF受体-IgG融合蛋白质[3]改善建立的CIA，这指出TNF在CIA的病理生理学中所起的重要作用。另外，在最近的风湿性关节炎临床实验中报道的抗-TNF单克隆抗体的显著疗效表明TNF在慢性炎症疾病中起重要的作用。因此按照参考文献2和3的描述，在DBA中的CIA/1只小鼠为第三种模型，该模型可用于证实化合物的抗关节炎活性。也可参阅参考文献4。
1.Trentham，D.E.等，(1977) J.Exp.Med， 146，857.
2.Williams，R.O.等，(1992) Proc.Natl.Acad.Sci.， 89，9784.
3.Williams，R.O.等，(1995) Immunology, 84，433.
4.Badger，M.B.等，(1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics， 279，1453-1461.
虽然，如所预料的，式I化合物的药学性质随着结构的改变而改变，但是通常式I化合物在最多达到10uM的浓度时对p38α和/或p38β的抑制在30％以上。对于本发明的受试化合物在有效剂量未观察到生理上不能接受的毒性。
作为一个实例，化合物N-{6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]吡啶-3-基}-2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺抑制p38α的IC50接近0.05uM而在人全血试验中IC50接近5uM。
按照本发明的另一方面，提供一种药用组合物，该组合物包括如前定义的式I的酰胺衍生物，或其药学上可接受的或体内可裂解的酯与药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以为适宜口服使用的剂型(如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油悬浮液、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用的剂型(如霜剂、软膏、凝胶或水或油溶液或悬浮液)、通过吸入给药的剂型(如作为细分散的散剂或液体气雾剂)、通过吹入法给药的剂型(如作为细分散的散剂)或胃肠外给药的剂型(如作为静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌的水或油溶液，或作为一种直肠给药的栓剂)。
通过本领域熟知的常规方法，使用常规的药用赋形剂可获得本发明的组合物。因此，例如意在口服使用的组合物可以含有一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂联合作为单一剂型的活性成分的量必要地随着所治疗的宿主和给药的具体途径而变化。例如，预期给人口服的制剂通常含有0.5mg到0.5g的活性剂化合物与适当的和方便量的赋形剂，赋形剂可以为总组合物的约5到约98％重量。
为了治疗或预防的目的，根据熟知的用药原则，式I化合物的剂量大小自然应根据疾病的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药的途径发生变化。
为了治疗或预防的目的使用式I化合物时，如果需要按照分剂量给药，通常给药以便日剂量为每kg体重在0.5mg到75mg的范围内。通常当采用胃肠外途径给药时应给予较低剂量。因此，例如，对于静脉内给药通常采用每kg体重0.5mg到30mg的剂量范围。类似地，通过吸入给药采用每kg体重0.5mg到25mg的剂量范围。可是优选口服给药，特别是优选片剂。典型地，单位剂型含有大约1mg到500mg的本发明化合物。
按照本发明的另一方面，提供如前所述的式I的酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯，以通过治疗用于人或动物的治疗方法中。
按照本发明的另一方面，提供如前所述的式I的酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯在制备用于治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状的药物中的用途。
另一方面，本发明提供一种治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括给予温血动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
另一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯在制备用于治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8引起的疾病或医学症状的药物中的用途。
另一方面，本发明提供治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8引起的疾病或医学症状的方法，该方法包括给予温血动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
另一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯在制备用于治疗由TNF介导的疾病或医学症状的药物中的用途。
另一方面，本发明提供治疗由TNF介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括给予温血动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
另一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯在制备用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物中的用途。
另一方面，本发明提供抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，该方法包括给予温血动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
另一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯在制备用于抑制TNF的药物中的用途。
另一方面，本发明提供抑制TNF的方法，该方法包括给予温血动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
另一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯在制备用于治疗由p38激酶介导的疾病或医学症状的药物中的用途。
另一方面，本发明提供治疗由p38激酶介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括给予温血动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
另一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯在制备用于产生p38激酶抑制作用的药物中的用途。
另一方面，本发明提供一种方法，该方法提供p38激酶抑制作用，该方法包括给予温血动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
另一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病包括类风湿性关节炎、哮喘、过敏性肠病、多发性硬化症、AIDS、脓毒性休克、局部缺血性心脏病或牛皮癣。
另一方面，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎、哮喘、过敏性肠病、多发性硬化症、AIDS、脓毒性休克、局部缺血性心脏病或牛皮癣的方法，所述方法包括给予温血动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明化合物可以与用于治疗疾病状态的其它药物和治疗方法联合使用，这些疾病将受益于细胞因子的抑制，特别是TNF和IL-1的抑制。例如，式I化合物可以与用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、过敏性肠病、多发性硬化症、AIDS、脓毒性休克、局部缺血性心脏病、牛皮癣或在本说明书的前面提到的其它疾病状态的药物和治疗方法联合使用。
例如，由于式I化合物抑制细胞因子的能力，它们在治疗某些炎性和非炎性的疾病方面是有价值的，这些疾病目前用环加氧酶抑制的非甾体抗炎性药物(NSAID)进行治疗，所述药物有如消炎痛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、苏灵大、甲苯酰吡酸和吡氧噻嗪。式I化合物与NSAID联合给药可导致后一种药剂产生治疗效果所需要的量减少。因此，减少了NSAID的不利副作用如胃肠道副作用的可能性。因此按照本发明的另外一个特征，提供一种药用组合物，该组合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯与一种抑制环氧酶的非甾体抗炎剂，和药学上可接受的稀释剂或载体的联合或混合。
本发明化合物也可与抗炎药如酶5-脂氧合酶抑制剂一起使用。
式I化合物也可与抗关节炎药如金、甲氨喋呤、类固醇和青霉胺(penicillinamine)联合用于治疗诸如类风湿性关节炎的疾病，与类固醇联合用于治疗诸如骨关节炎的疾病。
本发明化合物也可与软骨保护剂、抗退化药和/或修复药如Diacerhein、透明质酸制剂如Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡糖胺盐如Antril一起用于退化性疾病，如骨关节炎。
式I化合物也可与抗气喘药剂如支气管扩张药和白细胞三烯拮抗药联合用于治疗气喘。
如果配制为固定剂量如组合产品，使用在本文描述的剂量范围内的本发明化合物和在其许可的剂量范围内的其它药用活性剂。当组合制剂不适当的时候，可以计划顺序使用。
虽然式I化合物主要的价值是作为治疗剂用于温血动物(包括人)，但是只要是需要抑制细胞因子作用，它们也是有用的。因此，它们可用作药理学标准用于开发新的生物学试验并且用于寻找新的药物。
除非另外说明，用下列非限制性的实施例，举例说明本发明：
(i)在室温下，即在17到25℃下，并且在惰性气体如氩气气氛中进行操作，除非另外说明；
(ii)用旋转蒸发器真空蒸发并且后处理步骤在通过过滤移去残留的固体后进行；
(iii)柱层析法(用快速的方法)和中压液相层析法(MPLC)在由E.Merck，Darmstadt，Germany获得的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行，或高压液相层析法(HPLC)在C18反相硅胶上进行，如在Dynamax C-1860制备性反相柱上进行；
(iv)给出的产率仅为例证而不一定是可达到的最大值；
(v)通常，式I的终产物具有满意的微量分析并且用核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实了它们的结构；用Platform分光计获得快原子轰击(FAB)质谱数据，并且适宜时可以收集阳离子或阴离子数据；按δ标度[用Varian Gemini 2000分光计，在300MHz的场强操作或用Bruker AM250分光计，在250MHz的场强测定质子磁共振谱]测量NMR化学位移值。使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vi)通常中间体不完全进行特征分析，用薄层层析法、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析测定纯度；
(vii)熔点未校正并用Mettler SP62自动熔点测定仪或油浴设备测定熔点；式I终产物的熔点在用常规的有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、定熔点；式I终产物的熔点在用常规的有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷的单一溶剂或混合溶剂中结晶后进行测量；和
(viii)采用以下缩写：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
实施例1
N-(4-丙基苯基)-5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酰胺
将4-正-丙基苯胺(0.11g)加入到5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酰氯(0.224g)、三乙胺(0.21ml)和二氯甲烷(5ml)的搅拌着的悬浮液中并在室温下搅拌产生的混合物16小时。过滤该混合物并蒸发滤液。用硅胶柱层析法纯化该残余物，以增加极性的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(0.049g)； NMR谱：(DMSOd6)0.87(t，3H)，1.56(m，2H)，2.33(s，3H)，2.48(m，2H)，7.13(d，2H)，7.28(d，1H)，7.63(m，2H)，7.83(m，3H)，8.01(d，1H)，8.1(m，2H)； 质谱：M+H+398.
按以下方法制备用作原料的5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酰氯：
将4-氰基苯甲酰氯(4.50g)加入到5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(J.Med.Chem.，1991，34，2176-2186；3g)、三乙胺(2.54ml)和二氯甲烷(100ml)的搅拌着的悬浮液中并在室温下搅拌产生的混合物16小时。加入1N盐酸水溶液酸化该混合物并在室温下搅拌混合物30分钟。分离产生的固体并在真空下于40℃干燥，得到5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5.32g)； NMR谱：(DMSOd6)2.47(s，3H)，3.83(s，3H)，7.31(d，1H)，7.88(d，1H)，8.0(d，2H)，8.1(d，2H)，8.27(s，1H)，10.57(s，1H)； 质 谱：M+H+295.
在室温下搅拌如此获得的部分物质(3g)、2N氢氧化钠水溶液(20.4ml)、水(10ml)和甲醇(80ml)的混合物16小时。然后，加热到50℃持过加入1N盐酸水溶液酸化水相至pH5，分离产生的固体并在真空下于40℃干燥。获得5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(1.79g)； NMR 谱：(DMSOd6)2.45(s，3H)，7.24(d，1H)，7.84(m，1H)，8.02(m，4H)，8.26(s，1H)，10.41(d，1H)； 质谱：M-H+279.
将草酰氯(0.104g)滴加到搅拌着的、已经冷却至0℃的5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(0.21g)、DMF(几滴)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。使该混合物温热至室温并搅拌4小时。蒸发该混合物得到所要求的原料，未进一步纯化直接使用该原料。
实施例2
采用类似于实施例1描述的方法，使适宜的苯甲酰氯与适宜的苯胺反应得到在表I中所描述的化合物。
表I
Figure C0080512800791
  号     (R1)m     R3     Q   注释
    1     4-丙基     甲基     苯基     a
    2     3，4-二甲氧基     甲基     苯基     b
    3     3，4-二甲氧基     甲基     4-氰基苯基     c
注释
a)该产物给出了以下数据： NMR谱：(DMSOd6)0.87(t，3H)，1.52-1.56(m，2H)，2.32(s，3H)，2.48-2.53(m，2H)，7.13(d，2H)，7.26(d，1H)，7.51-7.63(m，5H)，7.8(d，1H)，7.86(s，1H)，7.95(d，2H)，10.21(s，1H)，10.29(s，1H)； 质谱：M+H+373.
采用类似于在实施例1中涉及到制备原料部分所描述的方法，由5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯和苯甲酰氯制备用作原料的5-苯甲酰氨基-2-甲基苯甲酰氯。这样依次获得5-苯甲酰氨基-2-甲基苯甲酸甲酯 NMR 谱：(DMSOd6)2.43(s，3H)，3.83(s，3H)，7.29(d，1H)，7.49-7.61(m，3H)，7.88(d，1H)，7.95(d，2H)，8.29(s，1H)，10.33(s，1H)； 质谱：M+H+270；5-苯甲酰氨基-2-甲基苯甲酸酯 NMR谱：(DMSOd6)2.43(s，3H)，7.24(d，1H)，7.44-7.6(m，3H)，7.84(d，1H)，7.94(d，2H)，8.25(s，1H)，10.39(s，1H)，12.80(s，1H)； 质谱：M+H+254；和未进一步纯化直接使用的5-苯甲酰氨基-2-甲基苯甲酰氯。
b)在室温下搅拌该反应混合物16小时后，过滤该混合物并依次用1N盐酸水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。蒸发有机相并在异己烷和乙酸乙酯的混合物中研磨该残余物。分离产生的固体，用乙醚洗涤并干燥。如此获得的产物给出以下数据： NMR谱：(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.72(s，6H)，6.9(d，1H)，7.25(d，2H)，7.43-7.58(m，4H)，7.78(d，1H)，7.87(s，1H)，7.95(d，2H)，10.13(s，1H)，10.29(s，1H)； 质谱：M+H+391.
c)在室温下搅拌该反应混合物16小时后，过滤该混合物并依次用1N盐酸水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。蒸发有机相并在异己烷和乙酸乙酯的混合物中研磨该残余物。分离产生的固体，用乙醚洗涤并干燥。如此获得的产物给出以下数据： 质谱：M+H+416.
实施例3
N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺
用类似于实施例1所描述的方法，使2-吗啉代吡啶-4-碳酰氯与N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-5-氨基-2-甲基苯甲酰胺反应。通过在离子交换柱(来自于International Sorbent Technology Limited，Hengoed，Mid-Glamorgan，UK的isolute SCX柱)上经柱层析法纯化该残余物，最初用甲醇，然后用99∶1的甲醇和饱和的氢氧化铵水溶液的混合物作为洗脱剂。因此以27％的产率获得标题化合物； 质谱：M+H+529。
按以下方法制备作为原料的2-吗啉代吡啶-4-碳酰氯：
将2-氯吡啶-4-碳酰氯(11.2g)加入到已经冷却至0℃的叔丁醇钾(7.15g)和THF(50ml)的搅拌混合物中。使该混合物温热至室温并搅拌16小时。蒸发该混合物并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。如此获得2-氯吡啶-4-甲酸叔丁酯(10.5g)； NMR光谱：(CDCl3)1.6(s，9H)，7.72(d，1H)，7.82(s，1H)，8.51(d，1H).
重复以上的反应后，搅拌所产生的吡啶-4-羧酸酯(18.3g)与吗啉(30ml)的混合物并加热至100℃持续4小时。将该混合物倾入水中并用二氯甲烷提取。蒸发有机相并用硅胶柱层析法纯化残余物，最初用异己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，然后用同样溶剂的10∶3混合物作为洗脱剂。如此获得2-吗啉代吡啶-4-甲酸叔丁酯(15g)； NMR谱：(DMSOd6)1.52(s，9H)，3.46-3.55(m，4H)，3.62-3.7(m，4H)，7.09(d，1H)，7.13(s，1H)，8.24(d，1H).
在室温下搅拌如此获得的物质、水(10ml)和三氟乙酸(90ml)的混合物3小时。蒸发该混合物并在异己烷和乙酸乙酯的混合物中研磨残余物。分离产生的固体、用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到2-吗啉代吡啶-4-甲酸(13.2g)； NMR谱：(DMSOd6)3.46-3.51(m，4H)，3.62-3.7(m，4H)，7.09(d，1H)，7.25(s，1H)，8.24(d，1H).
采用类似于实施例1中涉及原料制备部分的最后一段所描述的方法，使如此获得的物质与草酰氯反应。因此获得2-吗啉代吡啶-4-碳酰氯，未进一步纯化直接使用。
按以下方法制备用作原料的N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-5-氨基-2-甲基苯甲酰胺：
搅拌3-硝基苄基氯(1g)和N-甲基哌嗪(3ml)的混合物并加热至100℃持续4小时。将该混合物冷却至室温并使其在二氯甲烷和水之间分配。蒸发有机相得到3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)硝基苯(1.05g)； NMR 光谱：(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.31-2.38(m，8H)，3.57(s，2H)，7.6(t，1H)，7.54(d，1H)，8.07-8.13(m，2H).
将铁粉(2.47g)加入到搅拌着的悬浮液中，所述悬浮液为如此获得的物质在乙醇(30ml)、水(2ml)和乙酸(0.5ml)的混合物中悬浮所得。搅拌该混合物并加热至回流4小时。将该混合物冷却至室温。加入水(30ml)并通过加入碳酸钠碱化该产生的混合物。过滤该混合物并蒸发滤液。在水中研磨该残余物。分离产生的固体并在真空下，于40℃干燥。因此获得3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺(0.51g)； NMR谱：(DMSOd6)2.11(s，3H)，2.24-2.36(m，8H)，3.28(s，2H)，4.92(s，2H)，6.37-6.41(m，2H)，6.49(s，1H)，7.9(t，1H).
将草酰氯(0.31g)滴加到已冷却至0℃的2-甲基-5-硝基苯甲酸(0.4g)、DMF(几滴)和二氯甲烷(25ml)的搅拌着的混合物中。使该混合物温热至室温并搅拌5小时。蒸发该混合物，得到2-甲基-5-硝基苯甲酰氯，将其溶解于二氯甲烷(10ml)中并滴加到3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺(0.44g)、三乙胺(0.49g)和二氯甲烷(10ml)的搅拌着的混合物中。在室温下搅拌该混合物16小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物。蒸发有机相并通过在isolute SCX离子交换柱上的柱层析法纯化该残余物，最初用甲醇，然后用甲醇与饱和的氢氧化胺水溶液99∶1的混合物作为洗脱剂。如此获得N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-甲基-5-硝基苯甲酰胺(0.46g)； 质谱：M+H+369.
搅拌如此获得的5-硝基苯甲酰胺、铁粉(2.79g)、水(1ml)、乙酸(0.25ml)和乙醇(15ml)的混合物并加热至回流5小时。冷却该混合物至室温。加入水(50ml)并加入碳酸钠碱化该混合物。过滤产生的混合物并蒸发滤液。使残余物分配于二氯甲烷和水之间。蒸发有机相并通过在isolute SCX离子交换柱上的柱层析法纯化该残余物，最初用甲醇，然后用甲醇与饱和的氢氧化胺水溶液99∶1的混合物作为洗脱剂。如此获得N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-5-氨基-2-甲基苯甲酰胺(0.194g)； NMR谱：(CDCl3)2.28(s，3H)，2.37(s，3H)，2.42-2.58(m，8H)，3.5(s，2H)，3.64(宽s，2H)，5.29(s，1H)，6.67-6.81(m，2H)，7.02(t，1H)，7.10(d，1H)，7.3-7.6(m，1H)； 质谱：M+H+ 339.
实施例4
N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺
将2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酸(0.162g)加入到5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶(0.093g)、二异丙基乙基胺(0.232g)、六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(0.176g)和DMF(10ml)的搅拌着的混合物中并在室温下搅拌该混合物16小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机相并蒸发。在异己烷和乙酸乙酯的混合物中研磨该残余物。分离产生的固体并在真空下，于40℃干燥，得到标题化合物(0.071g)； NMR 谱：(DMSOd6)1.02(t，3H)，2.34(m，2H)，2.4-2.46(m，4H)，3.38-3.42(m，4H)，3.5-3.53(m，4H)，3.69-3.71(m，4H)，6.82(d，1H)，7.08(d，2H)，7.22(s，1H)，7.62(d，1H)，7.82-7.98(m，3H)，8.28(d，1H)，8.39(s，1H)； 质 谱：M+H+550和552.
按以下方法制备作为原材料的2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酸：
采用类似于实施例3中涉及原料制备部分的最后一段所描述的方法，将2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯还原，以38％的产率得到5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯； NMR谱：(DMSOd6)3.79(s，3H)，5.46(s，2H)，6.66(d，1H)，6.97(s，1H)，7.1(d，1H).
采用类似于实施例1所描述的方法，使2-吗啉代吡啶-4-碳酰氯与5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯反应。在异己烷和乙酸乙酯的混合物中研磨该反应产物。分离产生的固体并用乙醚洗涤。如此获得2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酸甲酯，产率为63％； NMR谱：(DMSOd6)3.49-3.53(m，4H)，3.69-3.72(m，4H)，3.86(s，3H)，7.09(d，1H)，7.23(s，1H)，7.56(d，1H)，7.96(d，1H)，8.25-8.28(m，2H)，10.55(s，1H)； 质谱：M+H+376和378.
在室温下，搅拌如此获得的苯甲酸甲酯(3g)、2N氢氧化钠水溶液(16ml)、水(25ml)和甲醇(100ml)的混合物16小时。蒸发产生的溶液并加入1N的盐酸水溶液酸化该残余物至pH1。加入水(1ml)和甲醇(1ml)并搅拌该混合物1小时。分离产生的固体并在真空下，于40℃干燥，得到所要求的原料(2.83g)； NMR谱：(DMSOd6)3.62-3.74(m，8H)，7.21(d，1H)，7.53(d，1H)，7.63(s，1H)，8.01(d，1H)，8.21(d，1H)，8.28(s，1H)，10.98(s，1H)； 质谱：M-H+360和362.
按以下方法制备作为原材料的5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶：
搅拌2-氯-5-硝基吡啶(1g)和N-乙基哌嗪(4ml)的混合物并加热至100℃持续16小时。冷却该混合物至室温并倾入水中。分离产生的固体，依次用水和乙醚洗涤并在真空下，于40℃干燥。因此获得2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-硝基吡啶(0.22g)； NMR谱：(DMSOd6)1.01(t，3H)，2.33-2.41(m，2H)，2.42-2.44(m，4H)，3.71-3.75(m，4H)，6.91(d，1H)，8.17(d，1H)，8.92(s，1H).
在氢气的环境下搅拌如此获得的物质、10％披钯碳(0.995g)和甲醇(20ml)的混合物。氢吸收停止后，过滤移去催化剂并蒸发滤液。因此获得所要求的原料(0.18g)； NMR谱：(DMSOd6)1.0(t，3H)，2.28-2.36(m，2H)，2.38-2.41(m，4H)，3.15-3.21(m，4H)，4.5(宽s，2H)，6.58(d，1H)，6.85(d，1H)，7.57(s，1H)； 质谱：M+H+207.
实施例5
采用类似于实施例4所描述的方法，使适宜的5-氨基吡啶与2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酸反应获得表II所描述的化合物。
表II
Figure C0080512800851
号 R1 R3 注释
 1  N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基 氯 a
 2  N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基 氯 b
 3  4-甲基哌嗪-1-基 氯 c
 4  4-甲基高哌嗪-1-基 氯 d
注释
a)该产物给出了以下数据： NMR谱：(DMSOd6)2.4-2.49(m，8H)，2.98(s，3H)，3.48-3 53(m，4H)，3.66-3.72(m，6H)，6.61(m，1H)，7.1(d，1H)，7.23(s，1H)，7.53(d，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.88-7.93(m，2H)，8.27-8.38(m，2H)，10.26(s，1H)，10.51(s，1H)； 质谱：M+H+538和540。
采用类似于实施例4中涉及制备5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶的部分所描述的方法，由2-氯-5-硝基吡啶和N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基胺制备作为原料的5-氨基-2-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]吡啶。所要求的原料给出以下数据： MNR谱：(DMSOd6)2.35(t，2H)，2.48(s，6H)，2.82(s，3H)，3.32-3.44(m，6H)，6.4(m，1H)，6.84-6.9(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)； 质谱：M+H+195.
b)通过在isolute SCX离子交换柱上的柱层析法纯化该产物，最初用甲醇，然后用甲醇与饱和的氢氧化铵水溶液99∶1的混合物作为洗脱剂。
该产物给出以下数据： 质谱：M+H+552和554.
采用类似于实施例4中涉及制备5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶的部分所描述的方法，由2-氯-5-硝基吡啶和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲胺制备作为原料的5-氨基-2-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]吡啶。所要求的原料给出以下数据： NMR谱：(DMSOd6)1.48-1.56(m，2H)，2.08(s，6H)，2.16(t，2H)，2.49(s，3H)，3.29-3.36(m，2H)，4.28(宽s，2H)，6.37-6.42(m，1 H)，6.84-6.9(m，1H)，7.53(s，1H)； 质谱：M+H+209.c)该产物给出以下数据： NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s，3H)，2.36-2.39(m，4H)，3.39-3.43(m，4H)，3.39-3.52(m，4H)，3.68-3.71(m，4H)，6.84(d，1H)，7.08(d，1H)，7.23(s，1H)，7.52(d，1H)，7.84-7.94(m，3H)，8.27(d，1H)，8 39(s，1H)； 质谱：M+H+536和538.
采用类似于实施例4中涉及制备5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶的部分所描述的方法，由2-氯-5-硝基吡啶和N-甲基哌嗪制备作为原料的5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶。所要求的原料给出以下数据： NMR 光谱：(DMSOd6)2.26(s，3H)，2.47-2.49(m，4H)，3.21-3.25(m，4H)，6.6(d，1H)，6.9(d，1H)，7.57(s，1H)； 质谱：M+H+193.
d)通过在isolute SCX离子交换柱上的柱层析法纯化该产物，最初用甲醇，然后用甲醇与饱和氢氧化铵水溶液99∶1的混合物作为洗脱剂。该产物给出以下数据： 质谱：M+H+550和552.
采用类似于实施例4中涉及制备5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶的部分所描述的方法，由2-氯-5-硝基吡啶和N-甲基高哌嗪制备作为原料的5-氨基-2-(4-甲基高哌嗪-1-基)吡啶。所要求的原料给出以下数据： 质谱：M+H+207
实施例6
N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺
采用类似于实施例4所描述的方法，使3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺与2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酸反应，得到标题化合物，产率为32％； NMR谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.31-2.35(m，8H)，3.42(s，2H)，3.49-3.53(m，4H)，3.69-3.72(m，4H)，7.02(d，1H)，7.1(d，1H)，7.22-7.3(m，2H)，7.57-7.65(m，3H)，7.84-7.94(m，2H)，8.28(d，1H)，10.47(s，1H)，10.52(s，1H)； 质谱：M+H+549和551.
实施例7
药用组合物
对于用于人的治疗或预防，以下示例表示按此定义的本发明的药用剂型(该活性成分称为“化合物X”)。
(a)片剂I                           mg/片
化合物X                            100
乳糖Ph.Eur                         182.75
交联羧甲基纤维素(Croscarmellose)钠 12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)               2.25
(b)片剂II                          mg/片
化合物X                            50
乳糖Ph.Eur                         223.75
交联羧甲基纤维素钠                 6.0
玉米淀粉                           15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)           2.25
硬脂酸镁                           3.0
c)片剂III                          mg/片
化合物X                            1.0
乳糖Ph.Eur                         93.25
交联羧甲基纤维素钠                 4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)               0.75
硬脂酸镁                           1.0
(d)胶囊剂                          mg/胶囊
化合物X              10
乳糖Ph.Eur           488.5
镁                   1.5
(e)注射剂I           (50mg/ml)
化合物X              5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液       15.0％v/v
0.1M盐酸(调至pH为7.6)
聚乙二醇400          4.5％w/v
注射用水至1 00％
(f)注射剂II          (10mg/ml)
化合物X              1.0％w/v
磷酸钠BP             3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液     15.0％v/v
注射用水至100％
(g)注射剂III         (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X              0.1％w/v
磷酸钠BP             2.26％w/v
柠檬酸               0.38％w/v
聚乙二醇400          3.5％w/v
注射用水至100％
(h)气雾剂I           mg/ml
化合物X              10.0
脱水山梨醇三油酸酯   13.5
三氯氟甲烷           910.0
二氯二氟甲烷             490.0
(i)气雾剂II              mg/ml
化合物X                  0.2
脱水山梨醇三油酸酯       0.27
三氯氟甲烷               70.0
二氯二氟甲烷             280.0
二氯四氟乙烷             1094.0
(j)气雾剂III             mg/ml
化合物X                  2.5
脱水山梨醇三油酸酯       3.38
三氯氟甲烷               67.5
二氯二氟甲烷             1086.0
二氯四氟乙烷             191.6
(k)气雾剂IV              mg/ml
化合物X                  2.5
大豆卵磷脂               2.7
三氯氟甲烷               67.5
二氯二氟甲烷             1086.0
二氯四氟乙烷             191.6
(l)软膏剂                ml
化合物X                  40mg
乙醇                     300μl
水                       300μl
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮  50μl
丙二醇        至1ml
注释
通过药学领域所熟悉的常规方法可以获得以上制剂。片剂(a)-(c)可以用常规的方法进行肠溶包衣，例如提供邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣。气雾剂制剂(h)-(k)可以连同标准的、计量剂量气雾剂分配器一起使用，并且悬浮剂脱水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用一种其它的悬浮剂，如脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、缩聚山梨醇油酸酯80(土温-80)、聚甘油油酸酯或油酸替代。

Claims (12)

1.一种式I的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure C008051280002C1
其中X为CH或N；
Y为CH或N；
m为0、1、2或3；
R1为羟基、卤基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基或N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基，
或R1为杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基或
N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基，
或(R1)m为(1-3C)亚烷基二氧基基团，
而其中此前定义的包括附在2个碳原子上的CH2基团或附在一个碳原子上的CH3基团的任何R1取代基在每个所述的CH2或CH3基团上是未取代的或被选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基取代，
并且其中在R1取代基上的任何杂环基基团是未取代的或者带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基，
且其中当R1为杂环基或在R1取代基的范围内的杂环基时，R1是非芳族饱和或部分饱和的具有最多可达五个选自氧、氮和硫杂原子的3-到10-元单环或双环；
n为0；
R2为羟基、卤基、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
R3为卤基或(1-6C)烷基；
q为0、1、2、3或4；而
Q为芳基、(3-7C)环烷基、杂芳基或杂环基，并且Q是未取代的或由1、2或3个选自以下的取代基取代：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，
或Q用一个(1-3C)亚烷基二氧基基团取代，
并且其中此前定义的包括附在2个碳原子上的CH2基团或附在一个碳原子上的CH3基团的Q上的任何取代基在每个所述的CH2或CH3基团上是未取代的或被选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基取代，
并且其中在Q上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基基团是未取代的或带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基和氨基-(1-6C)烷基；其中当Q为芳基时，当Q上的取代基为芳基或在Q基团的范围内或在Q上的取代基的范围内为芳基时，Q是苯基，
且其中当Q为杂芳基，在Q基团的范围内的杂芳基时，当Q上的取代基为杂芳基或在Q上的取代基的范围内为杂芳基时，Q是芳族5-或6-元单环、9-或10-元双环或13-或14-元三环，每个环具有最多可达五个选自氧、氮和硫的环杂原子，
且当Q为杂环基时，当Q上的取代基为杂环基或在Q基团的范围内或在Q上的取代基的范围内为杂环基时，Q是非芳族饱和或部分饱和的具有最多可达五个选自氧、氮和硫杂原子的3-到10-元单环或双环。
2.权利要求1的式I酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH或N；
Y为CH或N；
R3为氟、氯、溴、甲基或乙基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、高哌嗪基甲基、4-甲基高哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷基氧基、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、高哌啶基氧基、1-甲基高哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基；
n为0；
R2为氟、氯、溴、甲基或乙基；
q为0；和
Q为苯基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫吨基，这些基团是未取代的或带有1或2个选自以下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、氮杂环丁烷基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基和4-羟基哌啶-1-基，并且其中在Q上的取代基中任何的杂环基基团是未取代的或带有1或2个选自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基。
3.权利要求1的式I酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；
n为0；
q为0；及
Q为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基团是未取代的或者是带有1或2个选自以下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基和4-乙酰基哌嗪-1-基甲基。
4.权利要求1的式I酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为1或2；
R1为羟基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、3-氨基-2-羟基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-苄基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-羟基-3-哌啶子基丙氧基、2-羟基-3-吗啉代丙氧基、哌啶-4-基氨基、1-甲基哌啶-4-基氨基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基或3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基；
n为0；
q为0；及
Q为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基团带有选自以下的取代基：吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、4-羟基哌啶-1-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
5.权利要求1的式I酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为1且R1选自二乙基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基和2-吗啉代乙氧基；
n为0；
q为0；及
Q为3-吡啶基或4-吡啶基，所述基因带有选自以下的取代基：吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
6.权利要求1的式I酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为1且R1选自二乙基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基和2-吗啉代乙氧基；
n为0；
q为0；及
Q为苯基，所述苯基带有1或2个选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氮杂环丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，或Q为4-二苯并呋喃基，或Q为3-吡啶基或4-吡啶基，所述基团带有选自以下的取代基：氮杂环丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基。
7.权利要求1的式I酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为1且R1为N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基甲基；
n为0；
q为0；及
Q为2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶子基吡啶-4-基、2-吗啉代吡啶-4-基或二苯并呋喃-4-基。
8.权利要求1的式I酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
Y为CH或N；
R3为氯或甲基；
m为1且R1为N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基甲基；
n为0；
q为0；及
Q为2-吗啉代吡啶-4-基。
9.权利要求1的式I酰胺衍生物选自：
N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺，
N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺和
N-{6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]吡啶-3-基}-2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
10.一种制备权利要求1的式I酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(a)在标准酰胺键形成的条件下，通过使式II的苯胺与式III的苯甲酸或其活性衍生物反应，
其中可变基团如权利要求1定义并且必要时，其中任何功能基团可以被保护，并
(i)除去任何保护基团；
(ii)任选形成药学上可接受的盐；
(b)在标准酰胺键形成条件下，使式VI苯胺
与式V羧酸或其反应衍生物反应，
HO2C-(CH2)q-Q    V
其中的变化基团如权利要求1定义并且必要时，保护其中任何的功能基团，并且：
(i)除去任何保护基团；和
(ii)任选形成药学上可接受的盐；
(c)必要时，其中R1或Q上的取代基为(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I酰胺衍生物通过使其中R1或Q上的取代基为羟基或氨基的式I酰胺衍生物在合适的碱存在下便利地进行的烷基化来制备，
(d)在适宜的碱存在下，通过其中Q上的取代基为适宜的离去基团的式I酰胺衍生物与适宜的胺反应便利地制备其中Q上的取代基为氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代的(1-6C)烷基氨基、取代的N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基或N-连接的杂环基的式I酰胺衍生物；或
(h)在适宜的碱存在下，通过式IX化合物与适宜的胺或杂环便利地反应制备其中R1为(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基基团的式I酰胺衍生物，
在式IX化合物中，X、Y、R2、R3、n、q和Q皆有在权利要求1中定义的任何意义而Z为适宜的离去基团。
11.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1的式I酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体。
12.权利要求1的式I酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状的药物中的用途。
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