JP2024508010A - Ｎｌｒｐ３を調節する４－アミノ－６－オキソ－ピリダジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム産生の阻害剤として使用するための新規化合物に関し、そのような化合物は、式（Ｉ）の化合物によって定義される通りであり、【化１】TIFF2024508010000052.tif31128式中、整数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ４は明細書に定義されており、化合物は、例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性に関連する疾患又は障害の治療に使用するための薬剤として有用であってもよい。

Description

本発明は、ＮＯＤ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソーム経路の阻害剤として有用な新規トリアジノンに関する。本発明はまた、当該化合物の調製方法、当該化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療における当該化合物の使用方法、並びにそれらを含有する薬剤、並びにＮＬＲＰ３によって媒介される疾患及び障害におけるそれらの使用に関する。

自然免疫系の中心的なシグナル伝達ハブと考えられるインフラマソームは、多種多様な病原体関連分子パターン又は危険因子関連分子パターン（ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰ）による細胞内パターン認識受容体（ＰＲＲ）の特定のセットの活性化の際に構築される多タンパク質複合体である。現在までに、インフラマソームは、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）並びにパイリン及びＨＩＮ２００ドメイン含有タンパク質によって形成することができることが示された（Ｖａｎ Ｏｐｄｅｎｂｏｓｃｈ Ｎ．ａｎｄ Ｌａｍｋａｎｆｉ Ｍ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１９ Ｊｕｎ １８；５０（６）：１３５２－１３６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、環境結晶、汚染物質、宿主由来のＤＡＭＰ及びタンパク凝集体の検出時に構築される（Ｔａｒｔｅｙ Ｓ ａｎｄ Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ ＴＤ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１９ Ａｐｒ；１５６（４）：３２９－３３８）。ＮＬＲＰ３と係合する臨床的に関連するＤＡＭＰとしては、痛風及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす尿酸及びコレステロール結晶、アルツハイマー病において神経毒性であるアミロイド－β原線維、並びに中皮腫を引き起こすアスベスト粒子が挙げられる（Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ，２０１９ Ｊｕｌ ６；２０（１３））。更に、ＮＬＲＰ３は、コレラ菌（Vibrio cholerae）、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）及びカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）などの真菌病原体、アデノウイルス、インフルエンザＡウイルス及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などの感染因子によって活性化される（Ｔａｒｔｅｙ ａｎｄ Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ，２０１９（上記参照）；Ｆｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｅｍｅｒｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ，２０２０ Ｍａｒ １４；９（１）：５５８－５７０）。

正確なＮＬＲＰ３活性化機構は不明のままであるが、ヒト単球については、１段階の活性化で十分であるが、マウスでは２段階の機構が適所にあることが示唆されている。多数のトリガーを考慮すると、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、転写レベル及び転写後レベルの両方でのアドオン調節を必要とする（Ｙａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ，２０１９ Ｆｅｂ １２；１０（２）：１２８）。

ＮＬＲＰ３タンパク質は、Ｎ末端ピリンドメインと、それに続くヌクレオチド結合部位ドメイン（ＮＢＤ）及びＣ末端上のロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）モチーフとからなる（Ｓｈａｒｉｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１９ Ｊｕｎ；５７０（７７６１）：３３８－３４３）。ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰを認識すると、ＮＬＲＰ３は、アダプタータンパク質、ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＳＣ）、及びプロテアーゼカスパーゼ－１と凝集して、機能的インフラマソームを形成する。活性化されると、プロカスパーゼ－１は自己タンパク分解を受け、その結果、ガスダーミンＤ（Ｇｓｄｍｄ）を切断してＮ末端Ｇｓｄｍｄを生成し、これが最終的に原形質膜における細孔形成及びピロトーシスと呼ばれる溶解型の細胞死をもたらす。あるいは、カスパーゼ－１は、炎症促進性サイトカインｐｒｏ－ＩＬ－１β及びｐｒｏ－ＩＬ－１８を切断して、ピロトーシスによるその生物学的に活性な形態の放出を可能にする（Ｋｅｌｌｅｙら、２０１９－上記参照）。

ＮＬＲＰ３インフラマソーム又はその下流メディエーターの調節不全は、免疫／炎症性疾患、自己免疫／自己炎症性疾患（クリオピリン関連周期性症候群（Ｍｉｙａｍａｅ Ｔ．Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｄｒｕｇｓ，２０１２ Ａｐｒ １；１４（２）：１０９～１７）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））から、肝障害（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患）（Ｓｚａｂｏ Ｇ ａｎｄ Ｐｅｔｒａｓｅｋ Ｊ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１５ Ｊｕｌ；１２（７）：３８７－４００）及び炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）（Ｚｈｅｎ Ｙ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ Ｈ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１９ Ｆｅｂ ２８；１０：２７６）まで、多くの病態に関連している。また、炎症性関節障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、関節症、変形性関節症、及び関節リウマチ（Ｖａｎｄｅ Ｗａｌｌｅ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４ Ａｕｇ ７；５１２（７５１２）：６９～７３）もＮＬＲＰ３と関連していた。更に、腎臓関連疾患（高シュウ酸尿症（Ｋｎａｕｆ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０１３ Ｎｏｖ；８４（５）：８９５－９０１）、ループス腎炎、高血圧性腎症（Ｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１６ Ｆｅｂ；１７３（４）：７５２－６５）、糖尿病（１型、２型及び真性糖尿病）の腎臓関連合併症であり糖尿病性腎疾患とも呼ばれる血液透析関連炎症及び糖尿病性腎症（Ｓｈａｈｚａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０１５ Ｊａｎ；８７（１）：７４～８４）は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に関連する。神経炎症関連障害（例えば、脳感染症、急性損傷、多発性硬化症、アルツハイマー病）及び神経変性疾患（パーキンソン病）の発症及び進行をＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化と関連付ける報告がある（Ｓａｒｋａｒ ｅｔ ａｌ．，ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓ，２０１７ Ｏｃｔ １７；３：３０）。更に、心臓血管又は代謝障害（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全及び高血圧（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＣＡＮＴＯＳ Ｔｒｉａｌ Ｇｒｏｕｐ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１７ Ｓｅｐ ２１；３７７（１２）：１１１９～１１３１、及びＴｏｌｄｏ Ｓ ａｎｄ Ａｂｂａｔｅ Ａ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１８ Ａｐｒ；１５（４）：２０３－２１４）は、最近、ＮＬＲＰ３に関連付けられた。また、皮膚関連疾患が記載された（例えば、創傷治癒及び瘢痕形成、炎症性皮膚疾患、例えば、座瘡、化膿性汗腺炎（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１５ Ｄｅｃ；１７３（６））。加えて、呼吸器の状態は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性に関連している（例えば、喘息、サルコイドーシス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）（Ｎｉｅｔｏ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１５ Ｎｏｖ；４８５：３３０－９））だけでなく、加齢性黄斑変性にも関連している（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２０１２ Ｍａｙ；１８（５）：７９１－８）。いくつかの癌関連の疾患／障害が、ＮＬＲＰ３に関連して記載された（例えば、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症、肺癌結腸癌（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１７ Ｏｃｔ ２１；３９０（１０１０５）：１８３３－１８４２；Ｄｅｒａｎｇｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２０１４ Ｄｅｃ；２１（１２）：１９１４－２４；Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２０１８ Ｓｅｐ；５（９）：ｅ３９３－ｅ４０２、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１８ Ｊａｎ；７９（１）：５７－６２）。

いくつかの特許出願がＮＬＲＰ３阻害剤を記載しており、最近のものとしては、例えば、国際特許出願第２０２０／２３４７１５号、同第２０２０／０１８９７５号、同第２０２０／０３７１１６号、同第２０２０／０２１４４７号、同第２０２０／０１０１４３号、同第２０１９／０７９１１９号、同第２０１９／０１６６６２１号及び同第２０１９／１２１６９１号が挙げられ、これらはある範囲の特定の化合物を開示している。

本明細書で言及される疾患／障害のための新規及び／又は代替な治療を提供するためのＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の阻害剤が必要とされている。

本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路を阻害する化合物を提供する。

したがって、本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される

（式中、
Ｒ^１は、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）６員単環式ヘテロアリール基、又は（ｉｉｉ）９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、それらの全てが、ハロ、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～３アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は
（ｉｉｉ）－ＯＣ_１～３アルキルで置換されていてもよいＣ_２～４アルケニル、又は
（ｉｖ）－Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｒ^２ｂを表し、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ水素若しくはＣ_１～４アルキルを表すか、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは、一緒に連結されて、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい３～４員環を形成してもよく、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの一方は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、他方は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２、アリール及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～６アルキル、
（ｉｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数置換基で置換されていてもよいＣ_２～６アルケニル、
（ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルコキシ、ハロ_１～３アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルキルで置換されているＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、Ｃ_３～６シクロアルキル及び－（ＣＨ_２）_ｎ１－ヘテロシクリルで置換されたＣ_１～３アルキル（式中、ｎ１は０又は１を表す）、
（ｉｖ）－Ｘ^１ａ－Ｙ^１ａ（式中、Ｙ^１ａが、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_３～６シクロアルキルを表す）又は
（ｖ）－Ｘ^１ｂ－Ｙ^１ｂ（式中、Ｙ^１ｂが、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＣ_１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表す）
を表し、又は
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、一緒に連結されて、３～１０員環式基（架橋環式基、縮合二環式基及びスピロ環式基を含む）を形成し、この環式基は、１個又は２個（例えば、１個）の更なるヘテロ原子（例えば、窒素及び酸素から選択される）を含んでもよく、この基は、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルキルオキシＣ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＣＨ_２－ヘテロアリール及びヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｘ^１ａ及びＸ^１ｂは独立して、－ＣＨ_２－リンカー基又は直接結合（すなわち、存在しない）を表し、
Ｒ^４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～４アルキル、
（ｉｖ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は
（ｖ）ＯＣ_１～３アルキルを表す）。

本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される

（式中、
Ｒ^１は、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）６員単環式ヘテロアリール基、又は（ｉｉｉ）９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、それらの全てが、ハロ、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、
（ｖ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～３アルキル、
（ｖｉ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は
（ｖｉｉ）－ＯＣ_１～３アルキルで置換されていてもよいＣ_２～４アルケニル、又は
（ｖｉｉｉ）－Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｒ^２ｂを表し、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ水素若しくはＣ_１～４アルキルを表すか、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは、一緒に連結されて、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい３～４員環を形成してもよく、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの一方は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、他方は、
（ｖｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～６アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数置換基で置換されていてもよいＣ_２～６アルケニル、
（ｖｉｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルコキシ、ハロ_１～３アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル及び（ＣＨ_２）_ｎ１－ヘテロシクリル（式中、ｎ１は０又は１を表す）から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、
（ｉｘ）Ｘ^１ａ－Ｙ^１ａ（式中、Ｙ^１ａが、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_３～６シクロアルキルを表す）又は
（ｘ）－Ｘ^１ｂ－Ｙ^１ｂ（式中、Ｙ^１ｂが、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＣ_１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表す）
を表し、又は
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、一緒に連結されて、３～１０員環式基（架橋環式基、縮合二環式基及びスピロ環式基を含む）を形成し、この環式基は、１個又は２個（例えば、１個）の更なるヘテロ原子（例えば、窒素及び酸素から選択される）を含んでもよく、この基は、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルキルオキシＣ_１～３アルキルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｘ^１ａ及びＸ^１ｂは独立して、－ＣＨ_２－リンカー基又は直接結合（すなわち、存在しない）を表し、
Ｒ^４は、
（ｖｉ）水素、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～４アルキル、
（ｉｘ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は
（ｘ）ＯＣ_１～３アルキルを表す）。

別の態様では、薬剤として使用するための本発明の化合物が提供される。別の態様では、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。

更なる態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）において、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤として使用するための本発明の化合物（及び／又はそのような化合物を含む医薬組成物）が提供される。特定の疾患又は障害が本明細書で言及され得、例えば、インフラマソーム関連疾患若しくは障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患から選択され得る。

別の態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）において、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤として、本発明の化合物（及び／又はそのような化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。

別の態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害を治療するための、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害を治療するための；及び／又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）するための薬剤の製造における、本発明の化合物（及び／又はそのような化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。

別の態様では、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、例えば、対象（それを必要とする）に投与することを含む方法が提供される。更なる態様では、対象（それを必要とする）においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。

更なる態様では、１つ又は複数の治療剤（例えば、本明細書に記載される）と組み合わせた本発明の化合物（医薬的組み合わせ）が提供される。このような組み合わせはまた、本発明の化合物に関して本明細書中に記載されるような使用、又は本発明の化合物に関して本明細書中に記載されるような組み合わせの使用のために提供され得る。本発明の化合物に関して本明細書に記載される方法も提供され得るが、この方法は、治療有効量のこのような組み合わせを投与することを含む。

本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する

（式中、
Ｒ^１は、
（ｉ）－ＯＨ及び－Ｃ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_３～６シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルコキシ、ハロ_１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、又は
（ｉｉｉ）Ｃ_１～３アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表し、
Ｒ^２は、
（ｉｘ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～３アルキル、
（ｘ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は
（ｘｉ）－ＯＣ_１～３アルキルで置換されていてもよいＣ_２～４アルケニル、又は
（ｘｉｉ）－Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｒ^２ｂを表し、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ水素若しくはＣ_１～４アルキルを表すか、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは、一緒に連結されて、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい３～４員環を形成してもよく、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの一方は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、他方は、
（ｘｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２、アリール及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～６アルキル、
（ｘｉｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数置換基で置換されていてもよいＣ_２～６アルケニル、
（ｘｉｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルコキシ、ハロ_１～３アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルキルで置換されているＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、Ｃ_３～６シクロアルキル及び－（ＣＨ_２）_ｎ１－ヘテロシクリルで置換されたＣ_１～３アルキル（式中、ｎ１は０又は１を表す）、
（ｘｉｖ）－Ｘ^１ａ－Ｙ^１ａ（式中、Ｙ^１ａが、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_３～６シクロアルキルを表す）又は
（ｘｖ）－Ｘ^１ｂ－Ｙ^１ｂ（式中、Ｙ^１ｂが、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＣ_１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表す）
を表し、又は
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、一緒に連結されて、３～１０員環式基（架橋環式基、縮合二環式基及びスピロ環式基を含む）を形成し、この環式基は、１個又は２個（例えば、１個）の更なるヘテロ原子（例えば、窒素及び酸素から選択される）を含んでもよく、この基は、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルキルオキシＣ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、－Ｏ－ヘテロアリール、
－ＣＨ２－ヘテロアリール及びヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｘ^１ａ及びＸ^１ｂは独立して、－ＣＨ_２－リンカー基又は直接結合（すなわち、存在しない）を表し、
Ｒ^４は、
（ｘｉ）水素、
（ｘｉｉ）ハロ、
（ｘｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～４アルキル、
（ｘｉｖ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は
（ｘｖ）ＯＣ_１～３アルキルを表す）。

本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される

（式中、
Ｒ^１は、
（ｉ）－ＯＨ及び－Ｃ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_３～６シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルコキシ、ハロ_１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、又は
（ｉｉｉ）Ｃ_１～３アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
Ｒ^２は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～３アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は
（ｉｉｉ）－ＯＣ_１～３アルキルで置換されていてもよいＣ_２～４アルケニル、
（ｉｖ）－Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｒ^２ｂ、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ水素若しくはＣ_１～４アルキルを表すか、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは、一緒に連結されて、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい３～４員環を形成してもよく、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの一方は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、他方は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～６アルキル、
（ｉｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数置換基で置換されていてもよいＣ_２～６アルケニル、
（ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルコキシ、ハロ_１～３アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル及び（ＣＨ_２）_ｎ１－ヘテロシクリル（式中、ｎ１は０又は１を表す）から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、
（ｉｖ）－Ｘ^１ａ－Ｙ^１ａ（式中、Ｙ^１ａが、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_３～６シクロアルキルを表す）又は
（ｖ）－Ｘ^１ｂ－Ｙ^１ｂ（式中、Ｙ^１ｂが、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＣ_１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表す）
を表し、又は
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、一緒に連結されて、３～１０員環式基（架橋環式基、縮合二環式基及びスピロ環式基を含む）を形成し、この環式基は、１個又は２個（例えば、１個）の更なるヘテロ原子（例えば、窒素及び酸素から選択される）を含んでもよく、この基は、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルキルオキシＣ_１～３アルキルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｘ^１ａ及びＸ^１ｂは独立して、－ＣＨ_２－リンカー基又は直接結合（すなわち、存在しない）を表し、
Ｒ^４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～４アルキル、
（ｉｖ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は
（ｖ）ＯＣ_１～３アルキルを表す）。

薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、本発明の化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、適切な酸又は塩基の１つ又は複数の等価物と、場合により溶媒中で、又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空で、凍結乾燥法によって、又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本開示の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。

医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。

塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。

塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。

医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。

塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列からの金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来する。特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。

塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。

本発明の目的のために、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ－オキシド及び立体異性体もまた、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口投与又は非経口投与の後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量で、かつ所定の時間内に（例えば、６時間～２４時間の投与間隔内（すなわち、１日１～４回））以内にその化合物を形成する任意の化合物を含む。誤解を避けるために、「非経口」投与という用語は、経口投与以外の全ての投与形態を含む。

本発明の化合物のプロドラッグは、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、修飾がインビボで切断されるように、化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグとしては、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基が、インビボで開裂されて、遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基をそれぞれ再生成し得る、任意の基に結合されている化合物が挙げられる。

プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．ｌ－９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出すことができる。

本発明の化合物は、二重結合を含有してもよく、したがって、それぞれの個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。位置異性体も本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス及びトランス形態が包含される）及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる（例えば、単一の位置異性体及び位置異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれてもよい）。

本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性型（又は互変異性体）及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を通して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。価数互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。

本発明の化合物はまた、１個又は複数の不斉原子を含有してもよく、したがって、光学及び／又はジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィ又は分別結晶を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、従来の技術、例えば分別結晶又はＨＰＬＣ技術を使用して、ラセミ混合物又は化合物の他の混合物を分離することによって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）によって、適切な出発物質と、その後適切な段階で除去することができる「キラル補助剤」との反応によって、例えば、ホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分割を含む分割）と、それに続くクロマトグラフィなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒との全て当業者に公知の条件下での反応によって作製することができる。

全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の範囲内に含まれる。

本明細書に示される構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す実線のくさび形又は破線によって特定される場合、その立体異性体はそのように特定され、定義される。

絶対配置が指定される場合、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇシステムに従う。非対称原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定される。絶対配置が知られていない分解された化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定することができる。

特定の立体異性体が特定される場合、これは、当該立体異性体が実質的に含まれていない、すなわち、他の異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満と関連していることを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）として特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。

本発明の化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。

本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識された化合物を包含するが、それは、１つ又は２つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子（又は天然に見出される最も豊富な原子）によって置き換えられるという事実のためである。本明細書で指定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。本発明のある特定の同位体標識された化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（^３Ｈ）及び炭素－１４（^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さのために有用である。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり（例えば、インビボにおける半減期が増大し、又は必要な投与量が減少する）、その結果、ある特定の治療的利点が得られ、したがって、状況次第で好ましい場合がある。例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって、以下の説明／実施例に開示されているものと類似の手順に従って調製することができる。

別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ_１～ｑアルキル基（ｑは範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、又は十分な数（すなわち、必要に応じて最低２個又は３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖であってもよい。このような基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。

Ｃ_２～ｑアルケニル（ここでもｑは範囲の上限である）は、本明細書で使用される場合、不飽和、すなわち、少なくとも１つの二重結合を含有するアルキル基を指す。

Ｃ_３～ｑシクロアルキル（ｑは範囲の上限である）は、環状であるアルキル基を指し、例えば、シクロアルキル基は、単環式であってもよく、又は十分な原子が存在する場合、二環式であってもよい。一実施形態では、このようなシクロアルキル基は単環式である。このようなシクロアルキル基は不飽和である。置換基は、シクロアルキル基上の任意の点に結合していてもよい。

「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

Ｃ_１～ｑアルコキシ基（ｑは範囲の上限である）は、式－ＯＲ^ａのラジカルを指し、式中、Ｒ^ａは、本明細書で定義されるＣ_１～ｑアルキル基である。

ハロＣ_１～ｑアルキル（ｑは範囲の上限である）基は、本明細書で定義されるＣ_１～ｑアルキル基を指し、そのような基は１つ又は複数のハロによって置換されている。ヒドロキシＣ_１～ｑアルキル（ｑは範囲の上限である）は、本明細書で定義されるＣ_１～ｑアルキル基を指し、そのような基は、１つ又は複数の（例えば１つの）ヒドロキシ（－ＯＨ）基によって置換されている（又は１つ若しくは複数、例えば１個の水素原子が－ＯＨで置き換えられている）。同様に、ハロＣ_１～ｑアルコキシ及びヒドロキシＣ_１～ｑアルコキシは、それぞれ、１つ又は複数のハロによって置換されているか、又は１つ又は複数の（例えば、１つの）ヒドロキシによって置換されている、対応する－ＯＣ_１～ｑアルキル基を表す。

言及され得るヘテロシクリル基には、環系中の原子の少なくとも１個（例えば１～４個）が炭素以外（すなわちヘテロ原子）であり、環系中の原子の総数が３～２０個（例えば３～１０個、例えば３～８個、例えば５～８個）である、非芳香族単環式及び二環式ヘテロシクリル基が含まれる。このようなヘテロシクリル基は架橋されていてもよい。このようなヘテロシクリル基は飽和している。言及され得るＣ_２～ｑヘテロシクリル基としては、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．１］－オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５－ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３－ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３－ジオキサニル及び１，４－ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４－ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３－ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサビシクロ－［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３－スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４－テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６－テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５－トリチアニルを含む）、トロパニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してもよい。ヘテロシクリル基の結合点は、（適切な場合には）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介していてもよい。ヘテロシクリル基はまた、Ｎ又はＳ酸化形態であってもよい。一実施形態では、本明細書で言及されるヘテロシクリル基は単環式である。

言及され得るアリール基としては、Ｃ_６～２０、例えばＣ_６～１２、（例えばＣ_６～１０）アリール基が挙げられる。そのような基は単環式、二環式又は三環式であってもよく、６～１２個（例えば６～１０個）の環状炭素原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族である。Ｃ_６～１０アリール基としては、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフチルが挙げられる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介していてもよい。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む原子を介していてもよい。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは好ましくは芳香環を介して分子の残りに連結される。アリール基が多環式である場合、一実施形態では、各環は芳香族である。一実施形態では、本明細書で言及されるアリール基は、単環式又は二環式である。更なる実施形態では、本明細書で言及されるアリール基は単環式である。

「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子（例えば、１～４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、５～２０員環（例えば、５～１０員環）を有し、単環式、二環式又は三環式であってもよいものが含まれるが、但し、環の少なくとも１つは芳香族（したがって、例えば、単環式、二環式又は三環式のヘテロ芳香族基を形成する）であることを条件とするヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介していてもよい。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは好ましくは芳香環を介して分子の残りの部分に連結される。一実施形態では、ヘテロアリール基が多環式である場合、各環は芳香族である。言及され得るヘテロアリール基としては、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、１，３－ジヒドロイソインドリル、１，３－ジヒドロイソインドリル（例えば、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル；すなわち、非芳香族環を介して連結されたヘテロアリール基）、又は好ましくは、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３－ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３－ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３－ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３－ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６－ナフチリジニル又は好ましくは１，５－ナフチリジニル及び１，８－ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル及び１，３，４－オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル及び５，６，７，８－テトラ－ヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル及び１，３，４－チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル及び１，３，４－トリアゾリルを含む）などが挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適切な場合には）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介していてもよい。ヘテロアリール基はまた、Ｎ又はＳ酸化形態であってもよい。ヘテロアリール基が、非芳香族環が存在する多環式である場合、その非芳香族環は、１つ又は複数の＝Ｏ基によって置換されていてもよい。一実施形態では、本明細書で言及されるヘテロアリール基は、単環式又は二環式であってもよい。更なる実施形態では、本明細書で言及されるヘテロアリール基は単環式である。

言及され得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、ホウ素、好ましくは酸素、窒素及び硫黄が挙げられる。

誤解を避けるために、基が１つ以上の置換基（例えば、Ｃ_１～６アルキルから選択される）によって置換され得ると本明細書で述べられる場合、それらの置換基（例えば、アルキル基）は互いに独立している。すなわち、このような基は、同じ置換基（例えば、同じアルキル置換基）又は異なる（例えば、アルキル）置換基で置換されていてもよい。

本明細書で言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、又は本明細書で言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて採用され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて、又はそれらとは独立して採用され得る）。

当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が安定な化合物を含むことを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な程度の純度までの単離に耐えるのに十分に頑強なものを含む。

ここで、本発明の化合物の実施形態を含む本発明の様々な実施形態を説明する。

Ｒ^１が本明細書で定義されるように置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表す実施形態では、それは、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール基、又は（ｉｉｉ）９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール基を表し、これらは全て、本明細書で定義される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。一実施形態では、上述のアリール及びヘテロアリール基は、ハロ（例えばフルオロ）、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから選択される１個又は２個（例えば１個）の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ^１は、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール基を表し、別の実施形態では、９員又は１０員（例えば、９員）の二環式ヘテロアリール基を表し得る。したがって、一実施形態では、Ｒ^１は、以下を表し、

式中、Ｒ^１ｂは、ハロ、－ＣＨ_３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ_３から選択される１つ又は２つの任意の置換基を表し（更なる実施形態では、そのような任意の置換基はフルオロ及びメトキシから選択される）、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ及びＲ_ｆの少なくとも１つは窒素ヘテロ原子を表す（他はＣＨを表す）。一実施形態では、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ及びＲ_ｆのいずれか１つ又は２つは、窒素ヘテロ原子を表し、例えば、Ｒ_ｄは窒素を表し、場合により、Ｒ_ｂは窒素を表すか、又はＲ_ｃは窒素を表す。一態様では、（ｉ）Ｒ_ｂ及びＲ_ｄは窒素を表し、（ｉｉ）Ｒ_ｄは窒素を表し、又は（ｉｉｉ）Ｒ_ｃは窒素を表す。したがって、Ｒ^１は、３－ピリジル又は４－ピリミジニルを表すことができ、これらの両方は、本明細書で定義されるように置換されていてもよいが、しかしながら、一実施形態では、そのような基は非置換である。

別の実施形態にでは、Ｒ^１は、以下を表し、

式中、Ｒ^１ｂは上で定義した通りであり（すなわち、上で定義した１つ又は２つの任意の置換基を表す）、二環式系の各環は芳香族であり、Ｒ_ｇはＮ又はＣ原子を表し、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊのいずれか１つ又は２つ（例えば、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊの１つ又は２つ）はＮを表し、他はＣを表す（但し、当業者が理解するように、結合価の規則に従うものとし、例えば、（ヘテロ）芳香族環の原子の１つがＣを表す場合、それはＨ原子を有し得ることが理解される）。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下を表し、

式中、Ｒ_ｂ及びＲ_ｄは窒素原子を表し、一実施形態では、Ｒ^１ｂ置換基は存在しない。

別の実施形態では、Ｒ^１は、以下を表し、

式中、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊの一方はＮを表し、他方はＣを表すか、又はＲ_ｉ及びＲ_ｊの両方はＮを表し、一実施形態では、Ｒ^１ｂ置換基は存在しない。

一実施形態では、Ｒ^２は、（ｉ）ハロ（例えばフルオロ）、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～３アルキル、（ｉｉ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は（ｉｉｉ）－ＯＣ_１～２アルキルで置換されていてもよいＣ_２～４アルケニルを表す。更なる実施形態では、Ｒ^２は、ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～３アルキルを表すか、又はＲ^２は、Ｃ_３～６シクロアルキルを表す。なお更なる実施形態では、Ｒ^２は、非置換Ｃ_１～３アルキル又はＣ_３～６シクロアルキルを表す。なお更なる実施形態では、Ｒ^２は、非置換Ｃ_１～３アルキルを表す。

一実施形態では、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、一緒に連結されて、本明細書中で上記で定義義した環、すなわち３～１０員環を形成し、これは、一実施形態では、以下のように表すことができ、

式中、Ｓｕｂは、そのように形成された環式基上に存在してもよい１個又複数の任意の置換基を表し（本明細書中で上記で定義した通り）、例えば、Ｓｕｂは、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＨ及び－Ｃ_１～３アルキル－Ｏ－Ｃ_１～３アルキルから選択される１個又は複数の任意の置換基を表してもよく、特定の実施形態では、Ｓｕｂは、ハロ（例えばフルオロ）、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－ＯＨ及び－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３から選択される１個又は複数の任意の置換基を表す。

一実施形態では、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの一方は、水素又はＣ_１～３アルキル（例えば、メチル）を表し、他方は、（ｉ）１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ_１～３アルキル（例えば、メチル、－ＣＨ_２ＣＦ_３）、（ｉｉ）Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル及び－（ＣＨ_２）_ｎ１－ヘテロシクリル（例えば、ｎ１が１を表し、複素環が５員酸素含有環、例えば、－ＣＨ_２－架橋を含有していてもよいテトラヒドロフランである場合）から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい１個又は２個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基（例えば、ピラゾリル、例えば４－ピラゾリル）、（ｉｉｉ）ハロ、Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、（ｉｖ）－Ｘ^１ａ－Ｙ^１ａ（式中、Ｘ^１ａが、直接結合又は－ＣＨ_２を表し、Ｙ^１ａが、非置換シクロペンチル及び非置換シクロプロピルなどのＣ_３～６シクロアルキルを表す）、（ｖ）－Ｘ^１ｂ－Ｙ^１ｂ（式中、例えば、Ｘ^１ｂが、直接結合を表し、Ｙ^１ｂが、１個又は２個（例えば、１個）の窒素原子を含み、ハロ、Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキル（例えば、ヘテロシクリルはメチルで置換されていてもよい）から選択される１個又は２個（例えば１個）の置換基で置換されていてもよい５員又は６員のヘテロシクリル（したがって、例えば、ピロリジン、例えば、３－ピロリジンを形成する）を表す）を表す。

一実施形態では、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、一緒に連結されて、４～６員環を形成し（場合により、１個の更なるヘテロ原子、例えば酸素を含有し、したがって、例えばモルホリニルを形成する）、場合により架橋（例えば－ＣＨ_２－架橋）を含有し、場合により更なる３～６員スピロ環を含有し、及び／又は場合により更なる３～６員環に縮合している（但し、全ての場合において、第１の環＋架橋、スピロ環又は縮合環の原子の最大数は１０である）。そのような環系は、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２及びＣ_１～３アルキルオキシＣ_１～３アルキルから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。

一実施形態では、Ｒ^４は、水素、ハロ、Ｃ_１～３アルキル又はＣ_３～６シクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒ^４は、水素、ブロモ又はシクロプロピルを表す。特定の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

本発明の化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．のソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１；Ｂｕｉｌｄ １５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって合意された命名規則に従って、又はＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．のソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を使用して、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって合意された命名法規則に従って生成した。互変異性型の場合、構造の示された互変異性型の名称が生成された。他の示されていない互変異性型もまた、本発明の範囲内に含まれる。

化合物の調製
本発明の一態様では、本発明の化合物の調製方法が提供され、ここでは、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物が参照される。

式（Ｉ）の化合物は、以下の
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物

又はその誘導体（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、本明細書中で上記で定義した通りである）と、式（ＩＩＩ）の化合物
ＨＮＲ^３ａＲ^３ｂ （ＩＩＩ）
又はその誘導体（式中、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは本明細書中で上記で定義した通りである）を、求核置換反応条件下、例えばアセトニトリル及びジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中の適切な塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、又は１，４－ジオキサン及びジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である触媒、例えば４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンである配位子、及び例えばＮａ_２ＣＯ_３である塩基の存在下でのバックワルド型クロスカップリング反応のいずれかで、反応させることによって調製することができる。

したがって、一般に、本発明の化合物は、上記の手順を参照して作製することができる。しかしながら、汎用性のために、本発明の中間体化合物を提供するために更なるスキームを以下に提供する。更なる詳細は、以下のスキーム（並びに以下に記載される実験の特定の詳細）において提供される。

この点において、スキーム１は、典型的な合成を概説する。

式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書中で上記で定義した通りであり、Ｒ^４は水素である）は、スキーム１（上記）に示す反応順序によって調製することができ、それによって、以下の流れの条件で、アクリル酸エステル（Ｍ１）を、触媒量のシアン化銅（Ｉ）及び塩化リチウムの存在下で、強力な非求核性塩基、例えば２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリドとの反応によってマグネシウム化し、これを適切な塩化アシル（式中、Ｒ^２は上記で定義した通りである）でクエンチし、引き続いてヒドラジンと反応させてピリダジノン（Ｍ２）を得て、次いでこれを塩基、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３の存在下で、適切なハロ酢酸アルキル（式中、ＲはＣ_１～４アルキルである）でアルキル化してエステル（Ｍ３）を得て、次いでこれを塩素化試薬、例えば塩化ホスホリルと反応させ、中間体（Ｍ４）を得て、これを塩基性条件下、例えばＴＨＦ中ＬｉＯＨ水溶液で処理して酸中間体（Ｍ５）を得て、続いて標準的なカップリング条件、例えばＨＡＴＵ及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基を使用してＲ^１－ＮＨ_２でアミド化して式（ＩＩ）の化合物を得る。

特定の中間体化合物は、市販されていてもよく、文献において公知であってもよく、又は本明細書に記載されている方法と同様にして、若しくは標準的な技術に従って、入手可能な出発物質から適切な試薬及び反応条件を用いて従来の合成手順によって得てもよい。

本発明の最終化合物又は関連中間体上／中の特定の置換基は、当業者に周知の方法によって、上記の方法の後又は間に１回又は複数回修飾され得る。このような方法の例としては、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、ニトロ化又はカップリングが挙げられる。

本発明の化合物は、従来の技術（例えば、可能であれば標準条件下での再結晶）を使用して、それらの反応混合物から単離することができる。

上記及び下記の方法において、中間体化合物の官能基が保護基によって保護される必要があり得ることは、当業者によって理解されるであろう。

このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変化する（そしてこの必要性は、当業者によって容易に決定され得る）。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９－フルオレニル－メチレン－オキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及び２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル（これは、酸、例えば、水／アルコール（例えば、ＭｅＯＨ）中のＨＣｌの存在下での反応によって脱保護され得る）などが挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－－ブチルエステル部分は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分の保護基として働くことができ、したがって、例えば、弱酸（例えば、ＴＦＡなど）の存在下での反応によって、前者を後者に変換することができる。

官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。

保護基は、当業者に周知であり、以下に記載される技術に従って除去することができる。例えば、本明細書に記載される保護化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換され得る。

関与する化学の種類は、保護基の必要性及び種類、並びに合成を達成するための順序を決定する。

保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記載される。

上記の方法で調製される本発明の化合物は、当技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができる。ラセミ形態で得られる本発明の化合物は、適切なキラル酸との反応によって対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、当該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別的結晶によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。本発明の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。当該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、当該化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を採用するであろう。

薬理学
多数の異なる障害に関連して、又はその結果として生じる炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ－１及びＩＬ－１８の役割についての証拠が存在する（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８１，２７８－２８６）。ＮＬＲＰ３突然変異は、ＣＡＰＳとして知られる一連のまれな自己炎症性疾患の原因であることが見出されている（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１０，１４０：８２１－８３２；Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５）。ＣＡＰＳは、回帰熱及び炎症性によって特徴付けられる遺伝性疾患であり、臨床的連続体を形成する３つの自己炎症性疾患からなる。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び慢性乳児皮膚神経関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児発症多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）とも呼ばれる）であり、これらは全て、ＩＬ－１βの分泌増加をもたらす、ＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得型変異に起因することが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、化膿性関節炎、壊疸性膿皮症及び座瘡（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、並びに尋常性座瘡を含むいくつかの自己炎症性疾患にも関与している（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，４０，５９５－６５３）。

多くの自己免疫疾患にＮＬＲＰ３が関与していることが示されており、特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．２００４，３，１－１０；Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１３９，１１－１８；Ｃｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１５，２１（３），２４８－５５；Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６，３４（１），８８－９３）、全身性エリテマトーデス及びその合併症、例えばループス腎炎（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．，２０１７，１９８（３），１１１９－２９）、及び全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１，６３（１１），３５６３－７４）が含まれる。ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド抵抗性喘息を含む）、石綿肺、及び珪肺を含む多くの肺疾患に関与することが示されている（Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１４，１８４： ４２－５４；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２０１７，１９６（３），２８３－９７）。ＮＬＲＰ３はまた、多くの中枢神経系状態に関与していることが示唆されており、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１５，８４－９７；及びＤｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｂｅｈａｖ．ｌｍｍｕｎ．２０１７，６１，３０６－１６）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ．，２０１５，２４，５，９７２－９）、及び外傷性脳損傷（Ｉｓｍａｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．，２０１８，３５（１１），１２９４－１３０３）が含まれる。ＮＬＲＰ３活性はまた、様々な代謝疾患に関与することが示されており、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）及びその器官特異的合併症、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、メタボリックシンドローム（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，１３，３５２－３５７；Ｄｕｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６４，１３５７－１３６１；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，４８１，２７８－２８６）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｒｉｄｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１７，６６（５），１０３７－４６）が含まれる。ＩＬ－１βを介したＮＬＲＰ３の役割は、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ Ｈｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１７，３８（１１），８２８－３６）、心不全（Ｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１８，７１（８），８７５－６６）、大動脈瘤及び解離（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃ／ｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ．，２０１７，３７（４），６９４－７０６）、及び他の心血管イベント（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１７，３７７（１２），１１１９－３１）においても示唆されている。

ＮＬＲＰ３が関与することが示されている他の疾患には、眼疾患、例えば、滲出型及び萎縮型の両方の加齢性黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，１８，７９１－７９８；Ｔａｒａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ２０１２，１４９（４），８４７－５９）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１７，９５（８），８０３－８）、非感染性ブドウ膜炎及び視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１６，６，２０９９８）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び急性アルコール性肝炎を含む肝疾患（Ｈｅｎａｏ－Ｍｅｉｊａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８２，１７９－１８５）；肺及び皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．２０１６，１９７（６），２４２１－３３）であって、接触過敏症（例えば、水疱性類天疱瘡（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ．２０１６，８３（２），１１６－２３））、アトピー皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，２０１４，６９（８），１０５８－６７）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，６０（４），５３９－６１）、及びサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２０１５，１９１，Ａ５８１６）が含まれる；関節における炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ，２００４，３，１－１０）；筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１８，１９（７），Ｅ１９９２）；嚢胞性線維症（ｌａｎｎｉｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１６，７，１０７９１）；脳卒中（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１５，８４－９７）；慢性腎疾患（Ｇｒａｎａｔａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ２０１５，１０（３），ｅｏｉ２２２７２）；並びに潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ，２００４，３，１－１０；Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１７，２１４（６），１７３７－５２；Ｌａｚａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２０１７，６２（９），２３４８－５６）が含まれる。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレスに応答して活性化されることが見出されている。ＮＬＲＰ３はまた、炎症痛覚過敏に関与することが示されている（Ｄｏｌｕｎａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１７，４０，３６６－８６）。

ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、インフルエンザ及びリーシュマニア症などのいくつかの病原性感染症を増強することが示されている（Ｔａｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．，２０１６，１０（６），２７９１２－２０；Ｎｏｖｉａｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ２０１７，１３（２），ｅ１００６１９６）。

ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病因に関与しているとされている（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５）。例えば、いくつかの以前の研究は、癌の浸潤性、増殖及び転移におけるＩＬ－１βの関与を示唆しており、カナキヌマブによるＩＬ－１βの阻害は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、肺癌の発生率及び総癌死亡率を減少させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．，２０１７，３９０（１０１０５），１８３３－４２）。ＮＬＲＰ３インフラマソーム又はＩＬ－１ベータの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖及び移動を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏ／Ｒｅｐ．，２０１６，３５（４），２０５３－６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群、骨髄線維症及び他の骨髄増殖性腫瘍、並びに急性骨髄白血病（ＡＭＬ）において示唆されており（Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１６，１２８（２５），２９６０－７５．）、また、神経膠腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５，５（１），４４２－９）、炎症誘発性腫瘍（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１０，２０７（５），１０４５－５６；Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ．，２０１０，１０７（５０），２１６３５－４０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１６ ２１（３），１４４－５１）、及び頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１７，３６（１），１１６）を含む様々な他の癌の発癌においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、５－フルオロウラシルに対する腫瘍細胞の化学療法抵抗性を媒介することが示されており（Ｆｅｎｇ ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１７，３６（１），８１）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘発性神経障害性疼痛に寄与する（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ．，２０１７，１３，１－１１）。ＮＬＲＰ３はまた、ウイルス、細菌及び真菌の効率的な制御に必要であることが示されている。

ＮＬＲＰ３の活性化は、細胞ピロトーシスをもたらし、この特徴は、臨床疾患の発現において重要な役割を果たす（Ｙａｎ－ｇａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８－９１０；Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，５９（５），１６９１－１７１０；Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｚｈｅｎ ｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ２０１４，１（２），６０－６５；Ｍａｔｔｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７（２４），１０３６６－８２；Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，６４４）。したがって、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、ピロトーシス、並びに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β）の放出を遮断することが予想される。

したがって、本明細書に記載される本発明の化合物（例えば、実施例によるものを含む本明細書に記載される実施形態のいずれか、及び／又は本明細書に記載される形態のいずれか、例えば、塩形態又は遊離形態など）は、有益な薬理学的特性、例えば、本明細書に記載されるようなインビトロ試験に示すように、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路に対するＮＬＲＰ３阻害特性を示し、したがって、治療のために、又は研究化学物質としての使用のために、例えばツール化合物として示される。本発明の化合物は、インフラマソーム関連疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が病態及び／又は症状及び／又は進行に寄与し、ＮＬＲＰ３阻害に応答し得、本明細書に記載の方法／使用のいずれかに従って、例えば本発明の化合物の使用又は投与によって治療又は予防され得る疾患、障害又は状態から選択される適応症の治療において有用であり得、したがって、一実施形態では、そのような適応症には、以下が含まれ得る：
Ｉ．炎症性疾患、例えば、自己炎症性疾患の結果として生じる炎症、非炎症性疾患の症状として生じる炎症、感染の結果として生じる炎症、又は外傷、損傷若しくは自己免疫に続発する炎症を含む炎症。治療又は予防され得る炎症の例としては、以下に関連して、又は以下の結果として生じる炎症応答が挙げられる：
ａ．接触過敏性、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、又は脱毛などの皮膚疾患；
ｂ．変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、結晶誘発性関節炎（例えば、偽痛風、痛風）、又は血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎又はライター病）などの関節症状；
ｃ．多発性筋炎又は重症筋無力症などの筋症状；
ｄ．炎症性大腸炎（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質抗体症候群、又は腸から離れた影響を及ぼし得る食品関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）などの胃腸管の症状；
ｅ．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は喘息（気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息又は塵埃喘息、特に慢性又は難治性喘息、例えば後期喘息及び気道過敏性を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（rhinitis pumlenta）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、枯草熱、及び血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿肺、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、又は特発性間質性肺炎呼吸器系症状；
ｆ．アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、脈管炎又はウェゲナー肉芽腫症などの血管症状；
ｇ．免疫症状、例えば自己免疫状態、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本病、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少症、又はグレーブス病；
ｈ．ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、又は春季結膜炎などの眼症状；
ｉ．多発性硬化症又は脳脊髄炎などの神経症状；
ｊ．後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性若しくは慢性細菌感染症、急性若しくは慢性寄生虫感染症、急性若しくは慢性ウイルス感染症、急性若しくは慢性真菌感染症、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ若しくはＣ、又は他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌性筋炎、結核菌（mycobacterium tuberculosis）、トリ型結核菌群（mycobacterium avium intracellulare）、カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタイン・バーウイルス、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、又は骨盤内炎症性疾患などの感染症又は感染症関連症状；
ｋ．メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、又は腎炎症候群などの腎疾患；
ｌ．キャッスルマン病などのリンパ系疾患；
ｍ．高ＩｇＥ症候群、癩腫癩、家族性血球貪食性リンパ組織球症、又は移植片対宿主病などの免疫系の症状、又は免疫系が関与する症状；
ｎ．慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）又は原発性胆汁性肝硬変などの肝臓疾患；
ｏ．以下に列挙される癌を含む癌；
ｐ．熱傷、創傷、外傷、出血又は脳卒中；
ｑ．放射線曝露；
ｒ．肥満；及び／又は
ｓ．炎症性痛覚過敏などの疼痛；
ＩＩ．例えば、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、Ｍａｊｅｅｄ症候群、化膿性関節炎、壊疸性膿皮症及び座瘡症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スティル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠乏及び免疫調節障害（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症、抗体欠乏及び免疫調節免疫調節障害（ＡＰＬＡＩＤ）、又はＢ細胞免疫不全、周期性発熱及び発育遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの炎症性疾患；
ＩＩＩ．例えば自己免疫疾患、例えば急性散在性脳炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多腺性不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む紅斑性狼瘡、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）及び再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多関節炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎又はスティル病、難治性痛風性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、Ｂｅｌｉｅｆｓ病（Beliefs disease）、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、巨細胞性動脈炎、白斑又は慢性外陰部痛（vulvodynia）などの免疫疾患；
ＩＶ．肺癌、腎細胞癌、非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ又はＡＰＬ）、副腎癌、肛門癌、基底細胞及び扁平上皮皮膚癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳及び脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキン肉腫、カポージ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫、皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞癌、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍を含む癌；
Ｖ．ウイルス感染症（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（例えば、チクングニアウイルス及びロスリバーウイルス）、フラビウイルス（例えば、デングウイルス及びジカウイルス）、ヘルペスウイルス（例えば、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウィルス、水痘帯状疱疹ウイルス、及びＫＳＨＶ）、ポックスウイルス（例えば、ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラ）及びミキソーマウイルス）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス５）、パピローマウイルス、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、細菌感染症（例えば、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、類鼻疽菌（Burkholderia pseudomallei）、ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、インフルエンザ菌（Hemophilus influenzae）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multicida）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ライ菌（Mycobacterium leprae）、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、マイコプラズマ・ホミニス（Mycoplasma hominis）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、斑点熱リケッチア（Rickettsia rickettsii）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（Legionella pneumophila）、肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、座瘡プロピオンバクテリウム（Propionibacterium acnes）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、トラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）、チフス菌（Salmonella typhi）、ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）又はペスト菌（Yersinia pestis））、真菌感染症（例えば、カンジダ種又はアスペルギルス種）、原虫感染症（例えば、マラリア原虫（Plasmodium）、バベシア（Babesia）、ジアルジア（Giardia）、エントアメーバ（Entamoeba）、リーシュマニア（Leishmania）又はトリパノソーマ（Trypanosomes））、蠕虫感染（例えば、住血吸虫、回虫、条虫又は吸虫）、及びプリオン感染症を含む感染症；
ＶＩ．パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン病、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、脳動脈瘤、外傷性脳損傷、多発性硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；
ＶＩＩ．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風などの代謝性疾患；
ＶＩＩＩ．高血圧、虚血、心筋梗塞（ＭＩ）後虚血性再潅流障害を含む再潅流障害、虚血性脳卒中を含む脳卒中、一過性脳虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、うっ血性心不全及び収縮機能が保たれた心不全を含む心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、及びドレスラー症候群を含む心膜炎などの心血管疾患；
ＩＸ．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息及びステロイド抵抗性喘息などの喘息、石綿肺、珪肺、ナノ粒子誘発炎症、嚢胞性線維症、及び特発性肺線維症を含む呼吸器疾患；
Ｘ．進行した線維症ステージＦ３及びＦ４を含む非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）、並びにアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を含む肝疾患；
ＸＩ．急性腎疾患、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患、シュウ酸腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、及び糖尿病性腎症を含む腎疾患；
ＸＩＩ．眼上皮、加齢性黄斑変性（ＡＭＯ）（乾性及び湿性）、ブドウ膜炎、角膜感染症、糖尿病性網膜症、視神経損傷、ドライアイ、及び緑内障の疾患を含む眼疾患；
ＸＩＩＩ．接触性皮膚炎及びアトピー皮膚炎などの皮膚炎、接触皮膚炎、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、その他嚢胞を引き起こす皮膚疾患、及び集簇性座瘡を含む皮膚疾患；
ＸＩＶ．リンパ管炎及びキャッスルマン病などのリンパ系疾患；
ＸＶ．うつ病及び心理的ストレスなどの心理的障害；
ＸＶＩ．移植片対宿主病；
ＸＶＩＩ．骨粗鬆症、大理石骨病を含む骨疾患；
ＸＶＩＩＩ．鎌状赤血球症を含む血液疾患；
ＸＩＸ．機械的アロディニアを含むアロディニア；及び
ＸＸ．個体がＮＬＲＰ３における生殖系列又は体細胞非サイレント変異を保有することが決定されている任意の疾患。

より具体的には、本発明の化合物は、インフラマソーム関連疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症性発熱症候群（例えばクリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓関連疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎関連障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎関連疾患、（例えば高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析関連炎症）、神経炎症関連疾患（例えば多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管／代謝性疾患／障害（例えば心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば化膿性汗腺炎、座瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性並びに癌疾患／障害（例えば結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される適応症の治療に有用であり得る。特に、自己炎症性発熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管リスク（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧）、化膿性汗腺炎、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）である。

特に、本発明の化合物は、自己炎症性発熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管リスク（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧）、化膿性汗腺炎、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療に有用であり得る。したがって、更なる態様として、本発明は、治療における本発明の化合物（したがって、本明細書の実施形態／形態／実施例のいずれかによって定義される化合物を含む）の使用を提供する。更なる実施形態では、治療は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害によって治療され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、本明細書のリストのいずれかにおいて定義される通りである。したがって、本明細書に記載される（例えば、前述のリストに記載される）疾患又は障害のいずれかの治療において使用するための、本明細書に記載される本発明の化合物（実施形態／形態／実施例のいずれかを含む）のいずれか１つが提供される。

医薬組成物及び組み合わせ
一実施形態では、本発明はまた、医薬的に許容される担体と、活性成分として治療有効量の本発明の化合物とを含む組成物に関する。本発明の化合物は、投与目的で、様々な医薬的形態に製剤化されてもよい。適切な組成物としては、薬物を全身投与するために通常使用される全ての組成物が挙げられ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての、場合により塩形態の有効量の化合物は、医薬的に許容される担体と加え合わせてよく混合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態とすることができる。これらの医薬組成物は、特に経口投与又は非経口注射による投与に適した単位剤形とすることが望ましい。例えば、経口剤形として阻害剤を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、エマルジョン及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール；又は粉末、ピル、カプセル、及び錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体など、通常の薬学的媒体のいずれかが用いられ得る。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であるが、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。非経口組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助するための他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などを用いてもよい。使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物も含まれる。

一実施形態では、投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは０．１～７０重量％、更により好ましくは０．１～５０重量％の活性成分と、１～９９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、更により好ましくは５０～９９．９重量％の医薬的に許容される担体とを含み、全てのパーセンテージは組成物の全重量に基づく。

医薬組成物は、当技術分野で公知の様々な他の成分、例えば、潤滑剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、保存剤、香味剤又は着色剤を更に含有してもよい。

上記の医薬組成物は投与を容易とし、用量を均一とするために単位剤形として製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、単一の投与量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な薬理学的担体と併せて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射用溶液又は懸濁液など、及びそれらの複数分割量である。

本発明による化合物の１日投与量は、当然のことながら、使用される化合物、投与様式、所望の治療及び適応されるマイコバクテリア疾患によって変化する。しかしながら、一般に、本発明による化合物を１グラムを超えない１日投与量、例えば１０～５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与すると、満足のいく結果が得られる。

一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物と、別の治療剤（１種又は複数の治療剤を含む）とを含む組み合わせが提供される。更なる実施形態では、そのような組み合わせが提供され、他の治療剤が、以下から選択される（２つ以上の治療剤が存在する場合、それぞれが独立して選択される）ような組み合わせが提供される：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；抗脂肪性疾患剤；抗線維化剤；ＪＡＫ阻害剤、抗ＰＤ１阻害剤、抗ＬＡＧ－３阻害剤、抗ＴＩＭ－３阻害剤、又は抗ＰＯＬ１阻害剤を含むチェックポイント阻害；化学療法、放射線療法及び外科的処置；尿酸低下療法；同化剤及び軟骨再生治療；ＩＬ－１７の遮断；補体阻害剤；ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）；Ｔｏｌｌ様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）；ＣＡＲ－Ｔ療法；降圧剤、コレステロール低下剤；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡＨ４）阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；１３２－アゴニスト；抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬「ＮＳＡＩＤ」；アスピリンを含むアセチルサリチル酸薬（ＡＳＡ）；パラセタモール；再生治療処置；嚢胞性線維症の治療；又はアテローム性動脈硬化症の治療。更なる実施形態では、本発明の化合物に関して本明細書に記載される使用のための、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患又は障害の病態、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害、又はＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患若しくは障害の治療における使用のための、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害を含む、そのような組み合わせも提供され、この点で、本明細書で言及される特定の疾患／障害が同様に適用される。本発明の化合物に関して本明細書に記載される方法も提供され得るが、本方法は、治療有効量のそのような組み合わせを投与することを含む（一実施形態では、そのような方法は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連して本明細書で言及される疾患又は障害を治療するためであってもよい）。本明細書で言及される組み合わせは、単一の調製物中にあってもよく、又はそれらが同時に、別々に、若しくは逐次的に投与され得るように別々の調製物中に製剤化されてもよい。したがって、一実施形態では、本発明はまた、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する疾患又は障害（疾患又は障害が、本明細書に記載のもののいずれか１つであってもよい場合）の治療において同時に、別々に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、（ａ）本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明による化合物、及び（ｂ）１つ又は複数の他の治療剤（そのような治療剤は、本明細書に記載のものである場合）を含有する組み合わせ製品に関し、例えば、一実施形態では、組み合わせは、キットオブパーツであってもよい。このような組み合わせは、「医薬的組み合わせ」と称され得る。組み合わせの成分としての本発明の化合物の投与経路は、組み合わされる１つ又は複数の他の治療剤と同じであっても異なっていてもよい。他の治療剤は、例えば、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与された場合に治療的に活性であるか、又は治療活性を増強する、化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。

組み合わせとして投与される場合の（ａ）本発明による化合物と（ｂ）他の治療剤との重量比は、当業者によって決定され得る。当該比並びに投与の厳密な投与量及び投与の頻度は、当業者には周知のように、使用される本発明の特定の化合物及び使用される他の抗菌剤、治療される特定の病状、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全身的な健康状態、投与様式、並びに個体が服用し得る他の薬物による。更に、有効１日量は、治療される被験体の反応に応じて、かつ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、増減されてよいことは明白である。本発明の化合物と別の抗菌剤との特定の重量比は、１／１０～１０／１、より具体的には１／５～５／１、更により具体的には１／３～３／１の範囲であってもよい。

本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象に対して約１～１０００ｍｇの活性成分、又は約１～５００ｍｇ、又は約１～２５０ｍｇ、又は約１～１５０ｍｇ、又は約１～１００ｍｇ、又は約１～５０ｍｇの活性成分の単位投与量であってもよい。化合物、医薬組成物、又はそれらの組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療される障害若しくは疾患又はその重症度による。当業者の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するのに必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。

上に引用した投薬特性は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離された器官、組織及びそれらの調製物を使用したインビトロ及びインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態でインビトロに、及びインビボで経腸的に、非経口的に、有利には静脈内に、例えば懸濁液又は水溶液として適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０^－３モル濃度～１０^－９モル濃度の範囲であってもよい。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に適した形態の、少なくとも１つの医薬的に許容される担体と共に、本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩を指す。

本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用において有用な物質を指し、当業者に公知であるように、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料、及びそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０）。

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば治療、観察又は実験の対象であるか、又はそれらの対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。

「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物（該当する場合、本発明のそのような化合物を含む形態、組成物、組み合わせを含む）の量が、例えば酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、又は症状の改善、状態の緩和、疾患の進行の遅延若しくは疾患の予防など、対象の生物学的若しくは医学的応答を誘発することを意味する。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合に、（１）（ｉ）ＮＬＲＰ３によって媒介される、又は（ｉｉ）ＮＬＲＰ３活性と関連する、又は（ｉｉｉ）ＮＬＲＰ３の活性（正常又は異常）によって特徴付けられる状態、又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防及び／若しくは改善する；又は（２）ＮＬＲＰ３の活性を低減又は阻害する；又は（３）ＮＬＲＰ３の発現を低減又は阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、又は組織、又は非細胞性生体物質、又は培地に投与された場合に、ＮＬＲＰ３の活性を少なくとも部分的に低減又は阻害する；又はＮＬＲＰ３の発現を少なくとも部分的に低減又は阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。

本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の低減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくは過程のベースライン活性の有意な減少を指す。具体的には、ＮＬＲＰ３の阻害又はＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の阻害は、ＮＬＲＰ３又はＮＬＲＰ３インフラマソーム経路がＩＬ－１及び／又はＩＬ－１８の産生を誘導する能力を低下させることを含む。これは、ＮＬＲＰ３の不活性化、不安定化、及び／又は分布の変化を含むがこれらに限定されない機構によって達成することができる。

本明細書で使用される場合、「ＮＬＲＰ３」という用語は、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センス及びアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同及び／又はオルソロガスＮＬＲＰ分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、多様体、誘導体、スプライス多様体、対立遺伝子、異なる種、並びにそれらの活性断片を含むが、これらに限定されないことを意味する。

本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、疾患又は障害を緩和又は改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅延又は停止させること）；又は患者に認識できないものを含む、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーを軽減又は改善することを指す。

本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的処置；又は疾患又は障害の発症若しくは進行を遅延させることを指す。

本明細書で使用される場合、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において利益を得る場合、治療「を必要とする」。

「組み合わせ」は、１つの投薬単位形態における固定された組み合わせ、又は本発明の化合物及び組み合わせパートナー（例えば、「治療剤」又は「助剤」とも呼ばれる、以下に説明される別の薬物）が、独立して同時に又は時間間隔内で別々に投与され得る組み合わせ投与のいずれかを指す。単一成分は、キット中に又は別々に包装されてもよい。成分（例えば、粉末又は液体）の一方又は両方を、投与前に所望の用量に再構成又は希釈してもよい。本明細書で使用される同時投与」又は「併用投与」などの用語は、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）への選択された組み合わせパートナーの投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によって又は同時に投与されない治療計画を含むことが意図される。

本明細書で使用される場合、「医薬的組み合わせ」という用語は、２つ以上の治療剤の混合又は組み合わせから得られる生成物を意味し、治療剤の固定された組み合わせ及び非固定の組み合わせの両方を含む。「医薬的組み合わせ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの投薬単位形態で固定された組み合わせ、又は２つ以上の治療剤が同時に又は時間間隔内で別々に独立して投与され得る組み合わせ投与のための非固定の組み合わせ若しくはキットオブパーツのいずれかを指す。「固定された組み合わせ」という用語は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが両方とも、単一の実体又は投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが両方とも、別個の実体として、同時に、並行して、又は特定の時間制限なしに逐次的に患者に投与され、そのような投与が患者の体内で２つの化合物の治療有効レベルを提供することを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の治療剤の投与にも当てはまる。

「併用療法」という用語は、本開示に記載される治療状態又は障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、実質的に同時の様式での、例えば、固定比の活性成分を有する単一のカプセルでの、これらの治療剤の同時投与を包含する。あるいは、そのような投与は、各活性成分について複数の容器又は別々の容器（例えば、錠剤、カプセル、粉末、及び液体）での同時投与を包含する。粉末及び／又は液体は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈することができる。加えて、そのような投与はまた、ほぼ同時又は異なる時間のいずれかに、逐次的な様式での各タイプの治療剤の使用を包含する。いずれの場合においても、治療計画は、本明細書に記載の状態又は疾患を治療する際に薬物併用の有益な効果を提供する。

薬理学、使用、組成物及び組み合わせの概要
一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物と、医薬的に許容される担体（１つ又は複数の医薬的に許容される担体を含む）とを含む医薬組成物が提供される。

一実施形態では、薬剤として使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物が提供される。

一実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）において、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤として使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる、このような本発明の化合物を含む医薬組成物）が提供される。

一実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害の治療において；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）において、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤として、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる、このような本発明の化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。

一実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害を治療するための；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害を治療するための；及び／又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）するための薬剤の製造における、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる、このような本発明の化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。

一実施形態では、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる、このような本発明の化合物を含む医薬組成物）を、例えば対象（それを必要とする）に投与することを含む方法が提供される。更なる実施形態では、（それを必要とする）対象においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる、そのような本発明の化合物を含む医薬組成物）を投与することを含む方法が提供される。

本発明の全ての関連する実施形態では、疾患又は障害（例えば、上記）が言及される場合、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患又は障害の病態及び／若しくは症状及び／若しくは進行に寄与する疾患若しくは障害、又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害を含む、ＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害が挙げられ、その場合、そのような疾患は、インフラマソーム関連疾患又は障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患を含み得る。更なる実施形態では、そのような疾患又は障害としては、自己炎症性発熱症候群（例えばクリオピリン関連周期性症候群）、肝臓関連疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎関連障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性）、腎関連疾患、（例えば高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析関連炎症）、神経炎症関連疾患（例えば多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管／代謝性疾患／障害（例えば心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば化膿性汗腺炎、座瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性並びに癌疾患／障害（例えば結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）が挙げられる。特定の態様では、そのような疾患又は障害は、自己炎症性発熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管リスク（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧）、化膿性汗腺炎、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される。特定の実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する疾患又は障害は、インフラマソーム関連疾患及び障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、炎症性関節炎関連障害、痛風、軟骨石灰化症、変形性関節症、関節リウマチ、慢性関節症、急性関節症、腎関連疾患、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、腎症、網膜症、高血圧性腎症、血液透析関連炎症、神経炎症関連疾患、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、心血管疾患、代謝性疾患、心血管リスク低減、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、急性心不全、炎症性皮膚疾患、座瘡、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄線維症から選択される。

一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物と、別の治療剤（１種又は複数の治療剤を含む）とを含む組み合わせが提供される。更なる実施形態では、そのような組み合わせが提供され、他の治療剤が、以下から選択される（２つ以上の治療剤が存在する場合、それぞれが独立して選択される）ような組み合わせが提供される：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；抗脂肪性疾患剤；抗線維化剤；ＪＡＫ阻害剤、抗ＰＤ１阻害剤、抗ＬＡＧ－３阻害剤、抗ＴＩＭ－３阻害剤、又は抗ＰＯＬ１阻害剤を含むチェックポイント阻害；化学療法、放射線療法及び外科的処置；尿酸低下療法；同化剤及び軟骨再生治療；ＩＬ－１７の遮断；補体阻害剤；ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）；Ｔｏｌｌ様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）；ＣＡＲ－Ｔ療法；降圧剤、コレステロール低下剤；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡＨ４）阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；１３２－アゴニスト；抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬「ＮＳＡＩＤ」；アスピリンを含むアセチルサリチル酸薬（ＡＳＡ）；パラセタモール；再生治療処置；嚢胞性線維症の治療；又はアテローム性動脈硬化症の治療。更なる実施形態では、本発明の化合物に関して本明細書に記載される使用のための、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患又は障害の病態、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害、又はＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）に関連する疾患又は障害の治療における使用のための、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害を含む、そのような組み合わせも提供され、この点で、本明細書で言及される特定の疾患又は障害が同様に適用される。本発明の化合物に関して本明細書に記載される方法も提供され得るが、本方法は、治療有効量のそのような組み合わせを投与することを含む（一実施形態では、そのような方法は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連して本明細書で言及される疾患又は障害を治療するためであってもよい）。本明細書で言及される組み合わせは、単一の調製物中にあってもよく、又はそれらが同時に、別々に、若しくは逐次的に投与され得るように別々の調製物中に製剤化されてもよい。したがって、一実施形態では、本発明はまた、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する疾患又は障害（疾患又は障害が、本明細書に記載のもののいずれか１つであってもよい場合）の治療において同時に、別々に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、（ａ）本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明による化合物、及び（ｂ）１つ又は複数の他の治療剤（そのような治療剤は、本明細書に記載のものである場合）を含有する組み合わせ製品に関する。

本発明の化合物（本発明の化合物を含む形態及び組成物／組み合わせを含む）は、上記の適応症での使用であるか否かにかかわらず、先行技術において公知の化合物よりも有効であるか、毒性が低いか、長時間作用するか、作用が強いか、副作用が少ないか、容易に吸収されるか、及び／又は薬物動態プロファイルがより良好（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス）であってもよい、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的又は化学的特性を有するという利点を有し得る。

例えば、本発明の化合物は、良好な又は改善された熱力学的溶解度（例えば、先行技術で公知の化合物と比較して；例えば、公知の方法及び／又は本明細書に記載の方法によって決定される）を有するという利点を有し得る。本発明の化合物は、ピロトーシス、並びに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β）の放出を遮断するという利点を有し得る。本発明の化合物はまた、例えば、先行技術の化合物と比較して、ＮＬＲＰ３阻害の選択性に起因し得る副作用を回避するという利点を有し得る。本発明の化合物はまた、良好な又は改善されたインビボ薬物動態及び経口バイオアベイラビリティを有するという利点を有し得る。本発明の化合物はまた、良好な又は改善されたインビボ有効性を有するという利点を有し得る。具体的には、本発明の化合物はまた、以下に概説される試験（例えば、実施例Ｃ及びＤ）で比較した場合、先行技術の化合物を超える利点を有し得る。

一般的な調製及び分析方法
本発明による化合物は、一般に、一連の工程によって調製することができ、その各々は、当業者に公知であるか、又は本明細書に記載され得る。

上記及び下記の反応では、反応生成物を反応媒体から単離し、必要に応じて、抽出、結晶化及びクロマトグラフィなどの当技術分野で一般に知られている方法に従って更に精製することができることは明らかである。更に、２つ以上のエナンチオマー形態で存在する反応生成物は、公知の技術、特に分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィなどの分取クロマトグラフィによってそれらの混合物から単離することができることは明らかである。個々のジアステレオ異性体又は個々のエナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）によっても得ることができる。

出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当技術分野で一般に知られている従来の反応手順に従って調製することができる化合物である。

分析部分
ＬＣ－ＭＳ（液体クロマトグラフィ／質量分析）

一般的な手順
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。

カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。

化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンによって記載される。データの表において別様に指定されない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化不可能であった場合、付加物の種類は、特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－、など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子については、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られたものである。全ての結果は、使用される方法と一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られた。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選別検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

表：ＬＣＭＳ法コード（ｍＬ／分で表される流量；℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表されるランタイム）

ＮＭＲ
いくつかの化合物について、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてクロロホルム－ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３_３）、ＤＭＳＯ－ｄ_６重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル－ｄ６スルホキシド）、メタノール－ｄ_４（重水素化メタノール）、ベンゼン－ｄ_６（重水素化ベンゼン、Ｃ_６Ｄ_６）又はアセトン－ｄ_６（重水素化アセトン、（ＣＤ_３）_２ＣＯ）を使用して、３００若しくは４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ分光計、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ－ＨＤ、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＮＥＯ分光計、５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＮｅｏ分光計、又は６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ６００分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用されたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。

融点
値は、ピーク値又は溶融範囲のいずれかであり、この分析方法に一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られる。
方法Ａ：いくつかの化合物について、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＭＰ５０上の開放キャピラリーチューブにおいて融点を決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配により測定した。最高温度は３００℃であった。融点データをデジタルディスプレイから読み取り、ビデオ記録システムからチェックした。
方法Ｂ：いくつかの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）装置を用いて融点を決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配により測定した。標準最高温度は３００℃であった。

実験部分
以下、「ｍ．ｐ．」という用語は融点を意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソ－プロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ｉＰｒＮＨ_２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＭｅＣＮ」又は「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）_２」は二酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「ｒａｃ」はラセミ体を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィを意味し、「ＳＦＣ－ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィ／質量分析を意味し、「ＬＣ－ＭＳ」は液体クロマトグラフィ／質量分析を意味し、「ＧＣＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィを意味し、「Ｒ_ｔ」（又は「ＲＴ」）は、保持時間（分単位）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］^＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「ＤＡＳＴ」は三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味し、「ＤＭＴＭＭ」は４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドを意味し、「ＨＡＴＵ」はＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）を意味し、「キサントホス」は、（９，９－ジメチル－９Ｈ－Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＴＢＡＴ」はテトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケートを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＳｉＯ_２」はシリカを意味し、「ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３」は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）エタンスルホネートを意味し、「ＣＤＣｌ_３」は重水素化クロロホルムを意味し、「ＭＷ」はマイクロ波又は分子量を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ｑｕａｎｔ」は定量的を意味し、「ｎ．ｔ．」は未試験を意味し、「Ｃｐｄ」は化合物を意味し、「ＰＯＣｌ_３」はオキシ塩化リン（Ｖ）を意味する。

重要な中間体並びにいくつかの最終化合物について、キラル中心の絶対配置（Ｒ及び／又はＳとして示される）を、既知の配置のサンプルとの比較によって、又は絶対配置の決定に適した分析技術、例えば、ＶＣＤ（振動円二色性）若しくはＸ線結晶学の使用によって確立した。キラル中心における絶対配置が未知である場合、任意にＲ^＊とする。

中間体の調製
６－イソプロピル－５－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン１Ａの合成

乾燥ＴＨＦ（２４５ｍＬ）中のメチルトランス－３－メトキシアクリレート［３４８４６－９０－７］（２０ｍＬ、１．０８ｇ／ｍＬ、１８６．０２ｍｍｏｌ）の溶液及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液［８９８８３８－０７－８］（２６５．７５ｍＬ、０．７７Ｍ、２０４．６２ｍｍｏｌ）を、４０℃で１０ｍＬのコイルに通してポンプ輸送した（各ライン２．５ｍＬ／分、滞留時間２．５分）。以下の出力溶液を、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液中のシアン化銅［５４４－９２－３］（１８．３３ｇ、２０４．６２ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム［７４４７－４１－８］（１７．３５ｇ、４０９．２５ｍｍｏｌ）上に２０℃（水浴）で回収した。混合物を室温で２０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の塩化イソブチリル［７９－３０－１］（２３．３２ｍＬ、２２３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で添加し（滴下漏斗）、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３５７ｍＬ）及び８％ＮＨ_３水溶液（４３８ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中（最小真空：１５０ｍｂａｒ）で濃縮して、溶液を得た。

この溶液をＥｔＯＨ（２８８ｍＬ）で溶解し、水酸化ヒドラジニウム［７８０３－５７－８］（５５．６４ｍＬ、７４４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭで溶解した。次いで、１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝２）で酸性化した。固体をセライトパッドで濾別し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、濃縮した。固体をＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、６－イソプロピル－５－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン１Ａ（１６．３７ｇ、５２％）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．１３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）。

エチル２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｂの合成。

ブロモ酢酸エチル［１０５－３６－２］（１０．５ｍＬ、９２．８０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１１６ｍＬ）及びＤＭＦ（５５ｍＬ）中の６－イソプロピル－５－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン１Ａ（１４．３２ｇ、８５．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３［５３４－１７－８］（４１．６１ｇ、１２７．７１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で添加した。反応混合物を金属反応器中、１２０℃（予熱した油浴）で３０分間撹拌した。粗生成物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、エチル２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート２Ａ（２０．８２ｇ、９５％）を油状物として得て、これは静置すると白っぽい固体として沈殿した。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ）

エチル２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｃの合成

エチル２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｂ（１９．２ｇ、７５．５１ｍｍｏｌ）をいくつかの密封バイアル（１２×１６００ｍｇ）に入れ、窒素で３回パージ及び充填した。乾燥ＡＣＮ（１６８ｍＬ、１２×１４ｍＬ）を添加し、固体を溶解した。塩化ホスホリル（１４．０４ｍＬ、１２×１．１７ｍＬ、１５１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で２０分間加熱した。全ての異なる反応物を合わせ、過剰の塩化ホスホリルを氷水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１０／９０）によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で濃縮して、エチル２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｃ（１４．９５ｇ、７６％）を透明な黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）。

２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸１Ｄの合成

水（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ［１３１０－６５－２］（２．８ｇ、１１６．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート１Ｃ（６ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水中２Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨ２にして、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）及びＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ混合物（３／７、６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸１Ｄ（５．３２ｇ、定量的）を黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ（Ｒｔ：０．４７、面積％：１００、ＭＷ：２３０．０、ＢＰＭ１：２３１．０５、方法６）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）３．１５－３．２６（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）；１Ｈ交換

Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド１Ｅの合成

ＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（１１．２ｍＬ、６４．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５６ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸１Ｄ（２．８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－Ａ］ピリジン－７－アミン［１０８２４４８－５８－５］（１．７９ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ［１４８８９３－１０－１］（５．１５ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ混合物（７／３、７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、ベージュ色の固体を得た。

この固体をＡＣＮで研和し、濾過し、追加のＡＣＮで洗浄して、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド１Ｅ（３．４８ｇ、８３％）を灰白色固体として得た。

濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～１０／９０）で精製した。所望の画分を収集し、真空中で濃縮して、追加のＮ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－クロロ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド１Ｅ（３３４ｍｇ、８％）をベージュ色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（Ｒｔ：０．７８、面積％：１００、ＭＷ：３４６．０９、ＢＰＭ１：３４７．１０、方法６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，６Ｈ）３．１８－３．２９（ｍ，１Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．７１，１．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．７１Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６２，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）９．２３（ｄ，Ｊ＝０．６９Ｈｚ，１Ｈ）１０．３９－１０．８３（ｍ，１Ｈ）。

１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン１Ｆの合成

ＤＭＳＯ（２８ｍＬ）中の１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イルメチル）ピラゾール－４－アミン（５５５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム［２９２６－２９－６］（７２５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム［７７２７－５４－０］（１．０６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及び（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ_６［８７０９８７－６３－６］（５２．１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、薄いチューブ内で調製した。反応混合物を、Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ Ｐｈｏｔｏｒｅａｃｔｏｒ ＵＶ－１５０で、４５０ｎｍの青色ＬＥＤ、３０分の保持時間、コイル１０ｍＬ（流量０．３３３ｍＬ／分）で照射して反応させた。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン１Ｆ（１４４ｍｇ、１９％）を暗褐色の油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

ＬＣＭＳ（Ｒｔ：０．７９、面積％：４６．１５、ＭＷ：２４７．００、ＢＰＭ１：２４８．３、方法７）

最終化合物の調製
実施例Ａ１
２－（４－アニリノ－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル）－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（最終化合物１）の合成

アニリン［６２－５３－３］（１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）の混合物中の１Ｅ（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３［５１３６４－５１－３］（４ｍｇ、４．４μｍｏｌ）、キサントホス［１６１２６５－０３－８］（５．０１ｍｇ、８．７μｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＮ_２下で添加した。混合物をマイクロ波照射下１７５℃で２０分間撹拌した。粗混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ ５μｍ）、移動相：８５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３０．２５％水溶液及び１５％のＡＣＮから５５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３０．２５％水溶液及び４５％のＡＣＮへの勾配）によって精製して、２－（４－アニリノ－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル）－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（最終化合物１）（１０．７ｍｇ、３１％）を灰白色固体として得た。

適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して追加の類似体にアクセスした。

実施例Ａ２
２－（３－イソプロピル－６－オキソ－４－ピロリジン－１－イル－ピリダジン－１－イル）－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（最終化合物５）の合成。

ＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（８０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１ｍＬ）中の１Ｅ（６７．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びピロリジン［１２３－７５－１］（１９．４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１５分間撹拌した。次に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃで研和し、２－（３－イソプロピル－６－オキソ－４－ピロリジン－１－イル－ピリダジン－１－イル）－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（最終化合物５）（３４ｍｇ、５７％）を灰白色固体として得た。

適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して追加の類似体にアクセスした。

実施例Ａ３
２－［４－（シクロプロピルメチルアミノ）－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（最終化合物２９）及び２－［４－（ジメチルアミノ）－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（最終化合物３０）の合成

ＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（５６μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１Ｅ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンメチルアミン［２５１６－４７－４］（１６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１５分間撹拌した。次に、追加のシクロプロパンメチルアミン［２５１６－４７－４］（５０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下１５０℃で２０分間、及び１００℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液及びＤＣＭで希釈し、有機相をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器によって分離した。有機層を真空中で蒸発させ、粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ ５μｍ）、移動相：７０％のＮＨ_４ＨＣＯ_３０．２５％水溶液及び３０％のＡＣＮから３５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３０．２５％水溶液及び６５％ＡＣＮへの勾配）によって精製して、２－［４－（シクロプロピルメチルアミノ）－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（最終化合物２９）（１３．２ｍｇ、３０％）及び２－［４－（ジメチルアミノ）－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（最終化合物３０）（７．４ｍｇ、１８％）を灰白色固体として得た。

実施例Ａ４
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－（（３，３－ジメチルシクロブチル）アミノ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物３１）の合成

バイアルに、ＡＣＮ（０．１ｍＬ）及びＤＭＩ（０．４ｍＬ）中の１Ｅ（３０ｍｇ、８６．５１μｍｏｌ）、ＮＭＭ（５２．５０３ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルシクロブタン－１－アミン［１２３７８８－４８－７］（３４．３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１２０℃まで７２時間加熱した。内容物を周囲温度まで冷却し、溶媒及び揮発性物質を蒸留乾固した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ／重炭酸アンモニウム（２．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－（（３，３－ジメチルシクロブチル）アミノ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物３１）（５．４６ｍｇ、収率１５％）を得た。

適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して追加の類似体にアクセスした。

実施例Ａ５
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－（（６－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物３８）の合成

６－シクロプロピルピリジン－２－アミン［８５７２９２－６６－１］（１７．４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をグローブボックス内のバイアルに添加し、スキャフォールド１Ｅを脱気ジオキサン中のストック溶液（０．５ｍＬの０．１７Ｍストック溶液、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）から添加した。次に、キサントホスＰｄ Ｇ４［１６２１２７４－１９－８］をジオキサン中のストック溶液（０．１ｍＬの０．０８７Ｍストック、０．１５当量）から添加した。炭酸セシウム（１１２．７４８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を固体として添加した。バイアルを、１２０℃で１６時間、タンブルスターラーで加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、ＤＭＴスカベンジャー（５当量）を添加し、１時間撹拌した。スカベンジャーを濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。乾燥物質をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に再溶解し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ又はＭｅＯＨ）により精製を行って、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－（（６－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物３８）（０．６３ｍｇ、収率２％）を得た。

適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して追加の類似体にアクセスした。

実施例Ａ６
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－（（１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物４０）の合成

１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エタン－１－アミン［１９０９３３６－１２－４］（１５．７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）をグローブボックス内のバイアルに添加し、スキャフォールド１Ｅ（３０ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）を脱気したジオキサン中のストック溶液（０．５ｍＬの０．１７Ｍストック溶液、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）から添加した。次に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４［１５９９４６６－８５－９］をジオキサン中のストック溶液（０．１ｍＬの０．０８７Ｍストック、０．１０当量）から添加した。ＮａＯｔＢｕ（３３．２５７ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、４当量）を固体として添加した。バイアルを、１２０℃で１６時間、タンブルスターラーで加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、ＤＭＴスカベンジャー（５当量）を添加し、１時間撹拌した。スカベンジャーを濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。乾燥物質をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に再溶解し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ又はＭｅＯＨ）により精製を行って、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－（（１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物４０）（０．８８ｍｇ、収率２％）を得た。

実施例Ａ７
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イルアミノ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物４１）の合成

ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－アミン［２３９０９７－７４－６］（２３．２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）をバイアルに添加した。スキャフォールド１Ｅを、乾燥ＤＭＳＯ中のストック溶液（０．５ｍＬの０．１７Ｍストック溶液、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）から添加した。次に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔ（６．８６６ｍｇ、０．００８６５ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ＤＭＳＯ中のストック溶液（０．１ｍＬの０．０８７Ｍストック、０．１０当量）から添加した。三塩基性リン酸カリウム（７３．４５４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、４当量）を固体として添加した。バイアルを、１２０℃で６４時間、タンブルスターラーで加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、ＤＭＴスカベンジャー（５当量）を添加し、１時間撹拌した。スカベンジャーを濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。乾燥物質をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に再溶解し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ又はＭｅＯＨ）により精製を行って、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イルアミノ）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物４１）（１４．４ｍｇ、収率３７％）を得た。

適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して追加の類似体にアクセスした。

実施例Ａ８
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（３－イソプロピル－６－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物４５）の合成

８ｍＬバイアルに、溶媒としてのＡＣＮ（２ｍＬ）中の１Ｅ（３０ｍｇ、８６．５１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（４２μＬ、０．８ｇ／ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びピペリジンの集合体［１１０－８９－４］（１１．０５ｍｇ、１．５当量、０．１３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１２０℃で７２時間加温した。内容物を周囲温度まで冷却し、溶媒及び揮発性物質を蒸留乾固した。対応する残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ／重炭酸アンモニウム（２．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２５％水溶液及びＣＨ３ＣＮによって精製して、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（３－イソプロピル－６－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物４５）（２４．６ｍｇ、収率７２％）を得た。

適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して追加の類似体にアクセスした。

特性評価データ－ＬＣ－ＭＳ

特性評価データ－化合物＋ＮＭＲ
これを以下の表に示す。

実施例Ｂ－医薬組成物
本発明の化合物（例えば、実施例の化合物）を、医薬的に許容される担体と会合させ、それによって、そのような活性化合物を含む医薬組成物を提供する。治療有効量の本発明の化合物（例えば、実施例の化合物）を、医薬組成物を調製するための方法において、医薬的に許容される担体と密接に混合する。

実施例Ｃ－生物学的実施例
本発明による化合物の活性は、インビトロ方法によって評価することができる。本発明の化合物は、有益な薬理学的特性、例えば、以下の試験に示すように、ＮＬＲＰ３活性を阻害しやすい特性を示し、したがって、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性に関連する治療に適応される。

ＰＢＭＣアッセイ
末梢静脈血を健康な個体から収集し、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ０５６１）密度勾配遠心分離によって血液から単離した。単離後、ＰＢＭＣを後の使用のために液体窒素中で保存した。解凍後、ＰＢＭＣ細胞生存率を増殖培地（１０％ウシ胎児血清、１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ及び１％Ｌ－グルタミンを補充したＲＰＭＩ培地）中で決定した。化合物をＤＭＳＯ中の１：３段階希釈でスポットし、９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、３５３０７２）中の３０μｌ培地中で最終濃度に希釈した。ＰＢＭＣをウェル当たり７．５×１０^４細胞の密度で添加し、５％ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃で３０分間インキュベートした。１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（最終濃度、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ｔｌｒｌ－ｓｍｌｐｓ）を６時間添加することによってＬＰＳ刺激を実施した後、細胞上清を回収し、製造業者のガイドライン（ＭＳＤ、Ｋ１５１Ａ０Ｈ）に従ってＭＳＤ技術によってＩＬ－１β（μＭ）及びＴＮＦサイトカインレベル（μＭ）を分析した。

ＩＣ_５０及びＡＣ_５０値（ＩＬ－１βについて）並びにＥＣ_５０及びＡＣ_５０値（ＴＮＦ）を、本発明／実施例の化合物について得て、ＡＣ_５０値を以下の表に示す。

実施例Ｄ－更なる試験
本発明の１つ又は複数の化合物（最終実施例の化合物を含む）を、いくつかの他の方法で試験して、他の特性の中でも、透過性、安定性（代謝安定性及び血液安定性を含む）及び溶解性を評価する。

透過性試験
ＭＤＲ１で安定に形質導入されたＭＤＣＫ細胞を使用して、インビトロ受動的透過性及びＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の輸送基質となる能力を試験する（これは、ＡＤＭＥ、ＰＫサービスを提供する商業組織、例えばＣｙｐｒｏｔｅｘで行うことができる）。透過性実験を、１２０分のインキュベーションを伴うトランスウェルシステムにおいて単一濃度（５μＭ）で２連で行う。Ｐ－ｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８の存在下及び非存在下での頂端側から基底側（ＡｔｏＢ）への輸送、並びにＰ－ｇｐ阻害剤の非存在下での基底側から頂端側（ＢＴｏＡ）への輸送を測定し、試験化合物の透過速度（見かけの透過性）（Ｐ_ａｐｐ×１０^－６ｃｍ／秒）を計算する。

肝ミクロソームにおける代謝安定性試験
１μＭの試験化合物と共に３７℃で最大６０分間インキュベートしたヒト及び前臨床種由来の肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌタンパク質）を使用することによって、試験化合物の代謝安定性を試験する（これは、ＡＤＭＥ、ＰＫサービスを提供する商業組織、例えばＣｙｐｒｏｔｅｘで行うことができる）。

インビトロ代謝半減期（ｔ_１／２）を、親化合物の残存率対時間の関係（κ）からの対数線形回帰の傾きを用いて計算する。
ｔ_１／２＝－ｌｎ（２）／κ

インビトロ固有クリアランス（Ｃｌ_ｉｎｔ）（ｍｌ／分／ｍｇミクロソームタンパク質）を、以下の式を用いて計算する。

式中、Ｖ_ｉｎｃ＝インキュベーション体積、
Ｗ_{ｍｉｃ ｐｒｏｔ，ｉｎｃ}＝インキュベーション中のミクロソームタンパク質の重量。

肝細胞における代謝安定性試験
試験化合物の代謝安定性を、１μＭの試験化合物と共に３７℃で最大１２０分インキュベートしたヒト及び前臨床種由来の肝細胞（１ ｍｉｌｊ細胞）を使用して試験する。

インビトロ代謝半減期（ｔ_１／２）を、親化合物の残存率対時間の関係（κ）からの対数線形回帰の傾きを用いて計算し、ｔ_１／２＝－ｌｎ（２）／κである。

インビトロ固有クリアランス（Ｃｌ_ｉｎｔ）（μｌ／分／１００万細胞）を、以下の式を使用して計算する。

式中、Ｖ_ｉｎｃ＝インキュベーション体積、
＃細胞_ｉｎｃ＝インキュベーション中の細胞の数（ｘ１０^６）。

溶解度試験
試験／アッセイを３連で行い、Ｔｅｃａｎ Ｆｌｕｅｎｔを使用して、以下の一般的な工程を用いて全ての液体処理について半自動化する。
－２０μｌの１０ｍＭストック溶液を５００μｌの９６ウェルプレートに分注する
－ＤＭＳＯを蒸発させる（Ｇｅｎｅｖａｃ）
－撹拌子及び４００μｌの緩衝液／バイオリレバント培地を添加する
－溶液を７２時間（ｐＨ２及びｐＨ７）又は２４時間（ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ）撹拌する
－溶液を濾過する
－３点較正曲線を使用してＵＰＬＣ／ＵＶによって濾液を定量化する

ＬＣ条件は以下の通りである。
－Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
－移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸
－カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ
－カラム温度：５５℃
－注入体積：２μｌ
－流量：０．６ｍｌ／分
－波長：２５０＿３５０ｎｍ
－勾配：０分：０％Ｂ、０．３分：５％Ｂ、１．８分：９５％Ｂ、２．６分：９５％Ｂ

血液安定性アッセイ
本発明／実施例の化合物を、同意された前臨床種由来の血漿又は血液中に特定の濃度で添加し、次いで、所定の時間及び条件（３７℃、０℃（氷）又は室温）でインキュベートした後、ＬＣＭＳ／ＭＳを用いて血液又は血漿マトリックス中の試験化合物の濃度を決定することができる。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、
   （ｉ）フェニル、（ｉｉ）６員単環式ヘテロアリール基、又は（ｉｉｉ）９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、それらの全てが、ハロ、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基を表し、
   Ｒ^２は、
   （ｘｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～３アルキル、
   （ｘｉｖ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は
   （ｘｖ）－ＯＣ_１～３アルキルで置換されていてもよいＣ_２～４アルケニル、又は
   （ｘｖｉ）－Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｒ^２ｂを表し、
   Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ水素若しくはＣ_１～４アルキルを表すか、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは、一緒に連結されて、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい３～４員環を形成してもよく、
   Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの一方は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、他方は、
   （ｘｖｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２、アリール及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～６アルキル、
   （ｘｖｉｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数置換基で置換されていてもよいＣ_２～６アルケニル、
   （ｘｖｉｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルコキシ、ハロＣ_１～３アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルキルで置換されているＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、Ｃ_３～６シクロアルキル及び－（ＣＨ_２）_ｎ１－ヘテロシクリルで置換されたＣ_１～３アルキル（式中、ｎ１は０又は１を表す）、
   （ｘｉｘ）Ｙ^１ａが、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_３～６シクロアルキルを表す、－Ｘ^１ａ－Ｙ^１ａ、又は
   （ｘｘ）Ｙ^１ｂが、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＣ_１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表す、－Ｘ^１ｂ－Ｙ^１ｂを表し、又は
   Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、一緒に連結されて、３～１０員環式基（架橋環式基、縮合二環式基及びスピロ環式基を含む）を形成し、この環式基は、１個又は２個（例えば、１個）の更なるヘテロ原子（例えば、窒素及び酸素から選択される）を含んでもよく、この基は、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルキルオキシＣ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、－Ｏ－ヘテロアリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール及びヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
   Ｘ^１ａ及びＸ^１ｂは独立して、－ＣＨ_２－リンカー基又は直接結合（すなわち、存在しない）を表し、
   Ｒ^４は、
   （ｘｖｉ）水素、
   （ｘｖｉｉ）ハロ、
   （ｘｖｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～４アルキル、
   （ｘｉｘ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は－ＯＣ_１～３アルキルを表す）。
2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）６員単環式ヘテロアリール基、又は（ｉｉｉ）９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、それらの全てが、ハロ、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^２は、
   （ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～３アルキル、
   （ｉｉ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は
   （ｉｉｉ）－ＯＣ_１～３アルキルで置換されていてもよいＣ_２～４アルケニル、
   （ｉｖ）－Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｒ^２ｂ；
   Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ水素若しくはＣ_１～４アルキルを表すか、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは、一緒に連結されて、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい３～４員環を形成してもよく、
   Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの一方は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、他方は、
   （ｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～６アルキル、
   （ｉｉ）ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から独立して選択される１個又は複数置換基で置換されていてもよいＣ_２～６アルケニル、
   （ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１－３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルコキシ、ハロ_１～３アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル及び（ＣＨ_２）_ｎ１－ヘテロシクリル（式中、ｎ１は０又は１を表す）から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、
   （ｉｖ）－Ｘ^１ａ－Ｙ^１ａ（式中、Ｙ^１ａが、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_３～６シクロアルキルを表す）又は
   （ｖ）－Ｘ^１ｂ－Ｙ^１ｂ（式中、Ｙ^１ｂが、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＣ_１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを表す）
   を表し、又は
   Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、一緒に連結されて、３～１０員環式基（架橋環式基、縮合二環式基及びスピロ環式基を含む）を形成し、この環式基は、１個又は２個（例えば、１個）の更なるヘテロ原子（例えば、窒素及び酸素から選択される）を含んでもよく、この基は、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルキルオキシＣ_１～３アルキルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
   Ｘ^１ａ及びＸ^１ｂは独立して、－ＣＨ_２－リンカー基又は直接結合（すなわち、存在しない）を表し、
   Ｒ^４は、
   （ｉ）水素、
   （ｉｉ）ハロ、
   （ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～４アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～３アルキル、
   （ｉｖ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は
   （ｖ）－ＯＣ_１～３アルキルを表す）。
3. Ｒ^１が、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール基、例えば以下：
   

   

   （式中、Ｒ^１ｂは、ハロ、－ＣＨ_３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ_３から選択される１つ又は２つの任意の置換基を表し、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ及びＲ_ｆのいずれか１つ又は２つは窒素ヘテロ原子を表す（他はＣＨを表す））
   を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^１が、９員又は１０員の二環式ヘテロアリール基、例えば以下：
   

   

   （式中、Ｒ^１ｂは、ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ_３から選択される１つ又は２つの任意の置換基を表し、二環式系の各環は芳香族であり、Ｒ_ｇはＮ又はＣ原子を表し、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊのいずれか１つ又は２つはＮを表し、他はＣＨを表す）
   を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
5. Ｒ^２が、（ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１～３アルキル、（ｉｉ）Ｃ_３～６シクロアルキル、又は（ｉｉｉ）－ＯＣ_１～３アルキルで置換されていてもよいＣ_１～２アルケニルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^２が、非置換Ｃ_１～３アルキルを表す、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの一方が、水素又はＣ_１～３アルキルを表し、他方が、（ｉ）１個又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ_１～３アルキル、（ｉｉ）Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル及び－（ＣＨ_２）_ｎ１－ヘテロシクリルから選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよい１又は２個の窒原子を含有する５員ヘテロアリール基、（ｉｉｉ）ハロ、Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから選択される１個又は複数の置換基によって置換されていてもよいアリール、（ｉｖ）－Ｘ^１ａ－Ｙ^１ａ（式中、Ｘ^１ａが、直接結合又は－ＣＨ_２を表し、Ｙ^１ａが、非置換シクロペンチル及び非置換シクロプロピルなどのＣ_３～６シクロアルキルを表す）、（ｖ）－Ｘ^１ｂ－Ｙ^１ｂ（式中、Ｘ^１ｂが、直接結合を表し、Ｙ^１ｂが、１個又は２個の窒素原子を含み、ハロ、Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＣ_１～３アルキルから選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい５員環又は６員環のヘテロシクリルを表す）を表し、
   又はＲ^３ａ及びＲ^３ｂは、一緒に連結されて、４～６員環（１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成し、－ＣＨ_２－架橋を含んでいてもよく、更なる３～６員スピロ環を含んでいてもよく、及び／又は更なる３～６員環に縮合していてもよく、そのような環系は、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～３アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２及びＣ_１～３アルキルオキシＣ_１～３アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^４が、水素、ハロ、Ｃ_１～３アルキル又はＣ_３～６シクロアルキルを表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
9. 治療有効量の、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
10. 医薬的に許容される担体を、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物と密接に混合することを含む、請求項９に記載の医薬組成物を調製する方法。
11. 医薬又は薬剤として使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
12. （ａ）請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、及び（ｂ）１つ又は複数の他の治療剤を含む、組み合わせ。
13. ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療に使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、請求項９に記載の組成物又は請求項１２に記載の組み合わせ。
14. 必要とする対象においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、請求項９に記載の組成物又は請求項１２に記載の組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
15. ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関連する前記疾患又は障害が、インフラマソーム関連疾患及び障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、炎症性関節炎関連障害、痛風、軟骨石灰化症、変形性関節症、関節リウマチ、慢性関節症、急性関節症、腎関連疾患、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、腎症、網膜症、高血圧性腎症、血液透析関連炎症、神経炎症関連疾患、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、心血管疾患、代謝性疾患、心血管リスク低減、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、急性心不全、炎症性皮膚疾患、座瘡、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄線維症から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物、組成物、組成物若しくは組み合わせ、又は請求項１４に記載の治療方法。
16. （ｉ）式（ＩＩ）の化合物
    

    

    又はその誘導体（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１で定義した通りである）と、式（ＩＩＩ）の化合物
    ＨＮ－Ｒ^３ａＲ^３ｂ （ＩＩＩ）
    又はその誘導体（式中、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは請求項１で定義した通りである）との反応を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
17. 請求項１６に記載の式（ＩＩ）の化合物、又は式（ＩＶ）の化合物
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、請求項１で定義した通りである）。