MX2012012857A - Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos. - Google Patents

Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos.

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Abstract

La presente invención se refiere a heteroari-lciclohexil-tetraazab enzo [e] azulenos de la fórmula (I) en donde R1, R2 y R3 son como se describieron en la presente. Los compuestos de acuerdo con la invención actúan como moduladores del receptor de la V1a, y en particular como antagonistas del receptor de la V1a; su manufactura, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos que actúan a nivel periférico y central en las condiciones de dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.

Description

HETEROARIL-CICLOHEXIL-TETRAAZABENZO [E] AZULENOS Campo de la Invención La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos que se produce principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula la vasoconstricción, glucogenólisis y antidiuresis .
Antecedentes de la Invención Se conocen tres receptores de la vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor de la Vía se expresa en el cerebro, hígado, músculos lisos vasculares, pulmón, útero y testículos, el receptor de la Vlb o de la V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria, el receptor de la V2 se expresa en el riñon, lugar donde regula la reabsorción de agua y media los efectos antidiuréticos de la vasopresina (Robben, y col. (2006) . Am. J. Physiol. Renal Physiol. 291, F257-70. "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Los compuestos que tienen actividad sobre el receptor de la V2 pueden provocar, por tanto, efectos secundarios en la homeostasis sanguínea.
El receptor de la oxitocina guarda relación con la familia de receptores de Vasopresina y media en los efectos Ref . : 236659 de la neurohormona oxitocina en el cerebro y en la periferia. Se cree que la oxitocina tiene efectos ansiolíticos centrales (Neumann (2008). J. Neuroendocrinol . 20. 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males" ) . El antagonismo del receptor central de oxitocina podría conducir por lo tanto a efectos ansiogénicos, que se consideran como efectos secundarios no deseados .
En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulador y su efecto se eleva en la amígdala durante el estrés (Ebner y col., (2002). Eur. J. Neurosci . 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin reléase within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Se sabe que los acontecimientos estresantes de la vida pueden disparar una depresión y ansiedad importantes (Kendler y col., (2003). Arch. Gen. Psychiatry. 60. 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety" ) y que ambos tienen una co-morbididad muy elevada, en donde la ansiedad suele preceder a una depresión importante (Regier y col., (1998). Br. J. Psychiatry, Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders") . El receptor de la Vía se expresa ampliamente en el cerebro y en particular en las zonas de limbo, tales como la amígdala, el septo lateral o el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. Es cierto que los ratones agénicos de la Vía presentan una reducción del comportamiento de ansiedad en la prueba de laberinto en cruz elevado, de campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky y col., (2004). Neuropsychopharmacology 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reducción in anxiety-like behavior in vasopressin Vía receptor knockout mice"). La regulación decreciente del receptor de la Vía usando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo produce también una reducción del comportamiento ansioso (Landgraf y col., (1995). Regul. Pept . 59, 229-39, "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). La vasopresina o el receptor de la Vía intervienen también en otros trastornos neuropsicológicos : los estudios genéticos recientes han asociado el polimorfismo de secuencia en el promotor del receptor de la Vía humana con los trastornos del espectro autista (Yirmiya y col., (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin la receptor (AVPRla) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), se ha constatado que la administración intranasal de la vasopresina influye en la agresión en machos humanos (Thompson y col., (2004).
Psychoneuroendocrinology 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication" ) y se ha comprobado que los niveles de vasopresina son elevados en pacientes esquizofrénicos (Raskind y col., (1987). Biol . Psychiatry 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normáis and acute schizophrenic patients") y en pacientes que sufren un trastorno obsesivo-compulsivo (Altemus y col., (1992). Arch. Gen. Psychiatry 4_9, 9-20. "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder") .
El receptor de la Vía media también en los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro regulando desde una posición central la presión sanguínea y las pulsaciones del corazón en el núcleo del tracto solitario (Michelini y Morris, (1999). Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). En la periferia, este receptor induce la contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica del receptor de la Vía mejora los parámetros hemodinámicos en las ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven y col., (2002). Eur. J. Pharmacol . 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats").
Por consiguiente, se espera que sean ventajosos los antagonistas de la Vía, que tienen una mejor penetración a través de la barrera hematoencef lica .
Se ha demostrado en un estudio clínico que un antagonista del receptor de la vasopresina Vía es eficaz para reducir la dismenorrea (Brouard y col., (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active Vía vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea" ) . El antagonismo del receptor de la Vía también se han empleado para el tratamiento de la disfunción sexual femenina (Aughton y col., (2008). Br. J. Pharmacol . doi : 10.1038/bj .2008.253 , "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro" ) . En un estudio reciente se ha sugerido que los antagonistas de receptores de la Vía desempeñan un papel terapéutico tanto en la disfunción eréctil como en la eyaculación precoz (Gupta y col., (2008) . Br. J. Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors").
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo [e] azúlenos, que actúan como moduladores del receptor de Vía, y en particular como antagonistas del receptor de Vía, su manufactura,, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos.
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I útiles para actuar a nivel periférico y central en las condiciones de dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia, y conducta agresiva.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1, R2 y R3 son como se déscribieron en la presente.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona compuestos que actúan como moduladores de receptor de la Vía y en particular como antagonistas de receptor de la Vía. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar inhibidores selectivos del receptor de la Vía, ya que se espera que la selectividad aporte un potencial bajo de provocar efectos secundarios no deseados, relacionados fuera del objetivo tales como los descritos anteriormente.
Estos antagonistas de la Vía son útiles como agentes terapéuticos que actúan a nivel periférico y central en las condiciones de dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia, y comportamiento agresivo. Las indicaciones particulares con respecto a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.
La actividad sobre la Vía puede detectarse como se describe en la sección experimental.
Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Los términos "alquilo de Ci-e" , solos o en combinación con otros grupos, como se usan aquí, indican un radical hidrocarburo que es lineal o ramificado, que tiene una ramificación simple o múltiple, por lo cual el grupo alquilo de Contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo (Me) , etilo (Et) , propilo, isopropilo (i-propilo) , n-butilo, i-butilo (iso-butilo) , 2-butilo (sec-butilo) , t-butilo (tere-butilo) y similares. Los grupos alquilo particulares son grupos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Son más particulares metilo, etilo e isopropilo.
El término "alcoxi de Ci-6" , solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo -0-R' , en donde R' es alquilo de Como se definió anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi y similares. Los grupos alcoxi particulares son grupos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. El más particular es metoxi.
El término "arilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo carbocíclico aromático que contiene de 6 a 14, particularmente de 6 a 10. átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o varios anillo condensados , en los cuales al menos un anillo es aromático. Los ejemplos incluyen fenilo (Ph) , bencilo, naftilo, bifenilo, antrilo, azalenilo o indanilo. Es preferido el fenilo.
El término "heteroarilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo aromático cíclico, que contiene un anillo de 5 o 6 miembros y que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, en este grupo existe al menos un anillo heterociclico que es aromático. El término "heteroarilo de 5 miembros" indica un grupo aromático que tiene un anillo de 5 miembros, y que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos , seleccionados independientemente entre 0, S y N. Los anillos de 5 miembros únicos particulares tienen 2N y 10, 2N y 1S, 2N, 1S y 1N o 10 y 1N. Los ejemplos de "heteroarilo de 5 miembros" incluyen tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo , tiadiazolilo, lH-pirazol-l-ilo y similares. Especiales son tiazol-4-ilo, [1, 2 , 4] oxadiazol-5-ilo, [1, 2 , 4] tiadiazol-5-ilo, isoxazol-3 -ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, [1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilo, [1, 2, 4] tiadiazol-3-ilo y [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-ilo . El "heteroarilo de 5 miembros" específicos está unido a la porción ciclohexilo a través de un átomo de carbono.
El "heteroarilo de 5 miembros" , solo o en combinación con otros grupos, sustituido por dos R* adyacentes, que juntos forman un "anillo que comprende 4, 5, 6 o 7 C" indica un grupo aromático que tiene un anillo aromático de 5 miembros, y que comprende l, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre 0, S y N, y particularmente se seleccionan de O y N, y un anillo no aromático fusionado que tiene 4, 5, 6 o 7 átomos de C, en especial 6 átomos de C. Los ejemplos incluyen 4,5,6,7-tetrahidro-benzo [d] isoxazolilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] -isoxazolilo, 5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] isoxazol y similares. Son particularmente preferidos 4 , 5, 6 , 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -ilo y 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-benzo [c] -isoxazol-3-ilo .
El término "cicloalquilo" indica un anillo carbonado de 3 a 8 miembros, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Son particularmente preferidos los grupos cicloalquilo que tienen un anillo carbonado de 3 , 4, 5 o 6 miembros. Los ejemplos incluyen ciclobutilo y ciclopentilo.
El término "ciano", solo o en combinación con otros grupos, indica el grupo -CN.
El término "hidroxi" , solo o en combinación con otros grupos, indica el grupo -OH.
El término "Boc" ("BOC", "boc"), solo o en combinación con otros grupos, indica el grupo -C (=0) O (CH3) 3.
El término "halógeno" , solo o en combinación con otros grupos, indica cloro (Cl) , yodo (I) , fluoro (F) y bromo (Br) . Son halógenos específicos el F y Cl, es especial el Cl .
El término "halógeno-alquilo de Ci-s" , solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo alquilo de Ci-6 sustituido por uno o múltiples halógenos, es especial el "fluoro-alquilo de Ci-6", por ejemplo los grupos siguientes: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3 , CF2CF2 y similares.
El término "hidroxi-alquilo de Cx.6" , solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo alquilo de Ci-6 sustituido por uno o múltiples hidroxi, por ejemplo los grupos siguientes: hidroximetil- , 2-hidroxietil- , 2-hidroxi-1-metil-etil- o 2-hidroxipropil- y similares.
El término "ciano-alquilo de Ci-S" , solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo alquilo de Ci-6 sustituido por uno o múltiples cíanos, por ejemplo los grupos siguientes: cianometil-, 2-cianoetil- , 2-ciano-l-metil-etil-o 2 -cianopropil- y similares.
El término "halógeno-alcoxi de Ci-6" , solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo alcoxi de Ci-6 sustituido por uno o múltiples halógenos, en especial es "fluoro-alcoxi de Ci-6" , por ejemplo el grupo siguiente: F-CH2-0- .
Cuando se indica el número de sustituyentes , el término "uno o múltiples" significa un sustituyente para el número máximo posible de sustituciones, es decir, el remplazo de un hidrógeno hasta el remplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes. Son preferidos en este contexto uno, dos o tres sustituyentes. Son incluso más preferidos uno o dos sustituyentes o un sustituyente.
Los términos "portador farmacéuticamente aceptable" y "sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable" se refieren a portadores y sustancias auxiliares tales como diluyentes o excipientes que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación.
El término "composición f rmacéutica" abarca un producto que contiene los ingredientes especificados en cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Abarca preferiblemente un producto que contiene uno o más ingredientes activos y un portador opcional que contiene ingredientes inertes, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación, formación de complejos o de agregados de uno o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes .
El término "inhibidor" indica un compuesto que compite con, reduce o impide el enlace de un ligando particular con un receptor particular o que reduce o impide la inhibición de la función de una proteína particular.
El término "concentración inhibidora semimáxima" (IC50) indica la concentración de un compuesto particular que se requiere para obtener una inhibición del 50% de un proceso biológico in vitro. Los valores IC50 pueden convertirse logarítmicamente a valores pIC50 (-log IC5o) / en donde los valores más altos indican una potencia exponencialmente más alta. El valor IC50 no es un valor absoluto, sino que depende de las condiciones experimentales, por ejemplo, de las concentraciones empleadas. El valor IC50 puede convertirse en una constante de inhibición absoluta (Ki) usando la ecuación de Cheng-Prussoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). El término "constante de inhibición" (Ki) indica la afinidad de enlace absoluta de un inhibidor particular a un receptor. Se mide usando ensayos de enlace de competición y es igual a la concentración, en donde el inhibidor particular ocuparía el 50 % de los receptores si no estuviera presente ningún ligando competidor (por ejemplo, radioligando) . Los valores Ki pueden convertirse logarítmicamente a valores pKi (-log Ki) , en los cuales los valores más altos indican una potencia exponencialmente más alta.
La "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para efectuar el tratamiento de tal estado patológico. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, estado patológico a tratar, la severidad o la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el criterio del profesionista médico o veterinario que atiende al paciente, y otros factores.
El término "como se define en la presente" o "como se describe en la presente" referido a una variable incorpora por referencia la definición más amplia de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas, si las hubiera.
Los términos "tratar", "poner en contacto" y "reaccionar" referidos a una reacción química significan la adición o mezclado de dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción, que produce el producto indicado y/o deseado, no necesariamente puede resultar directamente de la combinación de los dos reactivos que se adicionaron inicialmente, es decir, puede haber uno o más intermediarios que se producen en la mezcla, que finalmente conduce a la formación del producto indicado y/o deseado.
El término "aromático" indica la idea convencional de aromaticidad definida en la literatura, en especial en el manual IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D. McNaught & A. Wilkinson (Eds.), Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997) .
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" indica cualquier ingrediente que no tiene actividad terapéutica y que no es tóxico, tales como desintegrantes, aglutinantes, rellenadores, solventes, amortiguadores, agentes de tonicidad, estabilizantes, antioxidantes, tensioactivos o lubricantes, empleados para formular los productos farmacéuticos.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales adecuadas para el uso en el contacto con los tejidos de humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares. Los ejemplos de sales adecuadas con ácidos inorgánicos y orgánicos son, pero sin limitación a, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Son especialmente particulares el ácido clorhídrico y ácido fórmico. Es específico el ácido clorhídrico.
El término "grupo saliente" indica el grupo con el significado convencionalmente asociado con este término en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen halógeno, alcano- o arileno-sulfoniloxi, por ejemplo el metansulfoniloxi, etansulfoniloxi , tiometilo, bencensulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfoniloiloxi , benciloxi, isopropiloxi y aciloxi opcionalmente sustituidos.
La siguiente tabla lista las abreviaturas usadas dentro del presente documento.
(BOC)20 pirocarbonato de di-tere-butilo (COCI) 2 (di) cloruro de oxalilo AcOH ácido acético CH2C12 diclorometano ( (CH3)3CCO)20 anhídrido trimetilacético CuCl cloruro de cobre (I) peryodinano de 1,1, 1-triacetoxi-l, 1-dihidro-l, 2- Dess-Martin benzodioxol-3 (1H) -ona DMF dimetilformamida DMAP 4- (dimetilamino) -piridina DMSO dimetilsulfóxido (dppf)/PdCl2 [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro- paladio (II) E EDDTTAA etilendiamintetraacetato EtN3 trietilamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH- benzotriazol-l-il) -1,1,3 , 3-tetrametiluronio HEPES ácido 2- (4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil) - etansulfónico HF-piridina fluorhidrato de piridina H20 agua H H22SS0044 ácido sulfúrico HPLC cromatogragía líquida de alta resolución KHF2 bifluoruro de potasio K3PO4 fosfato de potasio reactivo de Lawesson 2, -bis- (4-metoxifenil) -1, 3 , 2, 4- ditiadifosfetano-2 , 4 -disulfuro MeOH raetanol MS espectroscopia de masas Na2C03 carbonato de sodio NaN02 nitrito de sodio NaOEt etóxido de sodio NaOH hidróxido de sodio n-BuOH n-butanol NCS N-clorosuccinimida NMR resonancia magnética nuclear PdCl2 dicloruro de paladio Pd(OAc) 2 acetato de paladio Pd(PPh)3 tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) POCl3 oxicloruro de fósforo Pt02 óxido de platino p-TsOH ácido p-toluensulfónico (PPh)3 tri enilfosfina RNA ácido ribonucleico RP-HPLC cromatogragia líquida de alta resolución en fase inversa RT temperatura ambiente RT-PCR reacción en cadena de polimerasa con transcripción inversa Selectfluor l-clorometil-4-fluoro-1 , 4-diazoniabiciclo- [2.2.2] octano-bis (tetrafluoroborato) SOClz cloruro de tionilo t-BuOK tere-butóxido de potasio THF tetrahidrofurano Tris tris (hidroximetil) -aminometano ZnBr2 bromuro de cinc Tabla 1 : abreviaturas La invención proporciona además composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos de preparación de los compuestos mencionados previamente.
Mientras que la presente invención se describe con referencia a las modalidades específicas de la misma, se debe apreciar por los expertos en el arte que se pueden hacer varios cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, pueden hacerse muchas modificaciones para adaptar una situación, material, planteamiento de cuestión, proceso, etapa o etapas de proceso particulares, al espíritu y alcance objetivos de la presente invención. Se propone que tales modificaciones estén incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las modalidades separadas se pueden combinar.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, la presente invención incluye todas las formas estereoisómericas de los compuestos de la fórmula I, incluidos cada uno de los estereoisómeros y mezclas de los mismos, es decir, sus isómeros ópticos individuales y las mezclas de los mismos.
Podrán estar presentes centros asimétricos adicionales, dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada centro asimétrico producirá independientemente dos isómeros ópticos y se propone que todos los isómeros ópticos y diastereómeros posibles en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados estén incluidos dentro de esta invención. La presente invención se entiende que comprende todas las formas isoméricas de estos compuestos. La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas puede lograrse como se conoce en el arte mediante la modificación apropiada de la metodología como se describe en la presente. Su estereoquímica absoluta puede determinarse por cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o intermediarios cristalinos, que se derivatizan, si fuera necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de modo que se aislen los enantiómeros individuales. La separación puede llevarse a cabo por métodos bien conocidos en el arte, tal como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enatioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguida por separación de los diastereómeros individuales por métodos estándares, tales como cristalización fraccionada o cromatografía.
Esto se aplica en particular al grupo de cabeza (HG) arilo de los compuestos de la fórmula I, principalmente: en donde al menos los átomos de carbono 1 y 4 son átomos de carbono asimétricos y R3 podría comprender además átomos de carbono asimétricos . Se debe entender que la presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales de los grupos de cabeza y mezclas de los mismos .
En particular, estos grupos de cabeza HG son: HG-1 HG-2 HG-3 HG-4 cis trans los HG más particulares son trans.
Se debe entender además que todas las modalidades de la invención descritas en la presente pueden combinarse entre sí.
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde : R1 se selecciona del grupo que consiste de: i) H, ii) -alquilo de Ci-6, no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, iii) -S (O) 2-alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, iv) -C (0) -alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, v) -C (O) 0-alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de C1-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6; vi) cicloalquilo, no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alquilo de C!.6 y alcoxi de C1-6, vii) -S (O) 2- (CH2) q-NR1!?11 , en donde q es 0 o 1, R1 y R11 se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6, o R1 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, 0 y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6/ viii) en donde r es 1, 2 o 3, RiU y Riv se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6, o R111 y R1V junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, O y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de 01-6 y alcoxi de Ci-6, y ix) -C(O) (CH2) s-NRvRvi, en donde s es 1, 2 o 3, Rv y RV1 se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6, o Rv y RV1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, O y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6; R2 es halógeno; R3 es un heteroarilo de 5 miembros, no sustituido o sustituido por (R*)n/ cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-6, halogeno-alquilo de Ci-6 e hidroxi-alquilo de Ci-6, en donde n = 1 , 2 o 3 ,· y dos R* adyacentes entre sí pueden formar un anillo que comprende 4, 5, 6 o 7 C; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es metilo y R2 es cloro.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es H y R2 es cloro.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es Boc y R2 es cloro.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde : R1 se selecciona del grupo que consiste de i) H, ii) -alquilo de Ci-6, no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, iii) -S (O) 2-alquilo de Ci-e, por lo cual el alquilo de C3.-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, iv) -C (O) -alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, v) -C (O) O-alquilo de Ci-6( por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6; vi) cicloalquilo, no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alquilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6, vii) -S(0)2- (CHzJq-NR1!11, en donde: q es 0 o 1, R1 y R11 se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6, o R1 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, 0 y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6, viii) - (CH^r-NR11^^, en donde: r es 1, 2 o 3, R111 y R1V se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6, o RiiJ" y R1V junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, O y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-6 y alcoxi de C1-6, y ix) -C(O) (C¾) g-NRvRvi, en donde s es 1 , 2 o 3, Rv y R' se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Cx.6 t o Rv y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, 0 y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6 R2 es halógeno; R3 es un heteroarilo de 5 miembros, no sustituido o sustituido por (R*)n, cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-6 y halogeno-alquilo de Ci-S/ en donde n = 1-2; y dos R* adyacentes entre sí junto con los grupos a los que están unidos pueden formar un anillo que comprende 4, 5, 6 o 7 C; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de i) H, ii) -alquilo de Ci.6, no sustituido o sustituidos por 1 a 2 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno y alcoxi de Ci_6, iii) -S (0) 2-alquilo de Ci_6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido, iv) -C (0) -alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 2 OH, v) -C (0) 0-alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido; vi) cicloalquilo no sustituido, vii) -S (0) 2- (CH2) q-NR1^1, en donde q es 0 y R1 y R11 se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6, viii) - (CH2) r-NRi Riv, en donde r es 2 , y R111 y R1V se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6, y ix) -C(0) (CH2)s-NRvRvi, en donde s es 1, y Rv y Rvl se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci_6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, isopropilo, 2 , 2-difluoro-etilo, 2-metoxi-etilo, 2-metilamino-etilo, acetilo, 2-dimetilamino-acetilo, 2-hidroxi-acetilo, Boc, ciclobutilo, ciclopentilo, dimetilsulfonamidilo y metansulfonilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de i) H, ii) -alquilo de Ci-Sí no sustituido o sustituido por 1 a 2 halógenos, iii) -S (0) 2-alquilo de Ci-6, iv) -C (0) -alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de C^-s está no sustituido o sustituido por 1 a 2 OH, y v) cicloalquilo no sustituido.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, 2 , 2-difluoro-etilo, ciclobutilo, acetilo y metansulfonilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es H.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es -alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es metilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es etilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es isopropilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es -alquilo de Ci-6 sustituido por 1 a 2 halógenos.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es 2 , 2-difluoro-etilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es alquilo de Ci-e sustituido por 1 a 2 alcoxi de d- 6 · Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es 2-metoxi-etilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es -S (O) 2-alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es metansulfonilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es -C (0) -alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es acetilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es -C (0) -alquilo de Ci-6 sustituido por 1 a 2 OH.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es 2-hidroxi-acetilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es -C (0) 0-alquilo de Cx-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es Boc .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es cicloalquilo no sustituido.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es ciclobutilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es ciclopentilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es -S (0) 2- (CH2) q-NR1!11, en donde q es 0 y R1 y R±i se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de C1-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es di-metilsulfonamidilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es - (CH2) r-NRi Riv, en donde r es 2, y RLíi y Riv se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la . invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es 2-metilamino-etilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es -C(0) (CH2) a-NRvRvi, en donde s es 1, y Rv y Rvi se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R1 es 2 -dimetilamino-acetilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R2 es cloro o fluoro.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R2 es cloro.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R2 es fluoro.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de i) [1, 2 , 4] oxadiazolilo, ii) [1, 3 , 4] oxadiazolilo, iii) oxazolilo, iv) tiazolilo, v) [1, 2 , 4] tiadiazolilo, vi) isoxazolilo, y vii) lH-pirazolilo; cada uno está no sustituido o sustituido por (R*)n, cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-6, en donde n = 1, 2 o 3, o dos R* adyacentes entre si junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo que tiene 6 C.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de i) [1, 2 , 4] oxadiazolilo, ii) [1, 3 , 4] oxadiazolilo, iii) oxazolilo, iv) tiazolilo, v) [1, 2 , 4] tiadiazolilo y vi) isoxazolilo, cada uno está no sustituido o sustituido por (R*)n/ cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-6, en donde n = 1-2 y dos R* adyacentes entre sí junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo que tiene 6 C.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de oxazol-2-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 2-metil-tiazol-4 - ilo, 3 , 4 , 5-trimetil-lH-pirazol-l-ilo, 3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-ilo, 3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-ilo, 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-ilo, 4,5-bis (hidroximetil) isoxazol-3-ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3 -ilo, 4 , 5-dimetil-oxazol-2-ilo, 4 , 5-dimetiltiazol-2-ilo, 4-cloro-5-metil-isoxazol-3-ilo, 4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-oxazol-2-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] isoxazol , 5-cloro-4-metiltiazol-2-ilo, 5-etil-[1, 2,4]oxádiazol-3-ilo, 5-etil-isoxazol-3-ilo, 5-isopropil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilo, 5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilo, 5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3-ilo, 5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-oxazol-2-ilo, oxazol-2-ilo y tiazol-2-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de 2-metil-tiazol-4-ilo, 3-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-ilo, 3-metil- [1,2,4] iadiazol-5-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-ilo, 4 , 5 , 6 , 7-tetra-hidrobenzo [d] isoxazol-3-ilo, 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilo, , 5-dimetil-oxazol-2-ilo, 4-cloro-5-metil-isoxazol-3-ilo, 4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-oxazol-2-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-etil- [1, 2, 4] oxa-diazol-3-ilo, 5-etil-isoxazol-3-ilo, 5-isopropil- [1, 2, 4] oxadiazol-3 -ilo, 5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilo, 5-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-3-ilo, 5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo, 5-metil- isoxazol-3 -ilo y 5-metil-oxazol-2-ilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de [1, 2 , 4] oxadiazolilo, isoxazolilo, [1 , 2 , 4] tiadiazolilo, oxazolilo y tiazolilo, cada uno está no sustituido o sustituido por (R*)rw en donde n = 1-2 y cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es [1, 2 , 4] oxadiazolilo, [1, 3, 4] oxadiazolilo, [1 , 2 , 4] tiadi-azolilo, oxazolilo o tiazolilo, cada uno está no sustituido o sustituido por 1-2 alquilos de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es isoxazolilo, cada uno está no sustituido o sustituido por (R*)n, en donde n = 1-2 y cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-e.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de 5-etil-isoxazol-3 - ilo, 5-metil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-3 -ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-3-ilo, 5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilo, 5-metil-oxazol-2-ilo, 4-metil-tiazol- 2- ilo, 4-cloro-5-metil-isoxazol-3-ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 4 , 5-dimetil-oxazol-2-ilo y 4-fluoro-5-metil-isoxazol- 3- ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es [1 , 2 , 4] oxadiazolilo, no sustituido o sustituido por (R*)n; en donde n = 1-2 y cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-6- Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es [1, 2 , 4] oxadiazolilo, no sustituido o sustituido por alquilo de C1-s.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 3 -metil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5- ilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 5-isopropil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 5-metil- [1 , 2 , ] oxadiazol-3-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 5-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-3 -ilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es [1, 3 , 4] oxadiazolilo, no sustituido o sustituido por (R*)n/ en donde n = 1-2 y cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es [1, 3 , 4] oxadiazolilo, no sustituido o sustituido por alquilo de Ci_6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-ilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es oxazolilo, no sustituido o sustituido por (R*)n, en donde n = 1-2 y cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es oxazolilo, no sustituido o sustituido por (R*)n, en donde n = 1-2 y cada R* se selecciona individualmente entre halógeno y alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 5-cloro-4-metiloxazol-2-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es oxazolilo, no sustituido o sustituido por (R*)n/ en donde n = 1-2 y cada R* es individualmente alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 4 , 5-dimetil-oxazol-2-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 4-metil-oxazol-2-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es oxazol-2-ilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 5-metil-oxazol-2-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es tiazolilo, no sustituido o sustituido por (R*)n, en donde n = 1-2 y cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 5-cloro-4-metiltiazol-2-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es tiazolilo, no sustituido o sustituido por alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 4 -metil-tiazol-2-ilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 2-metil-tiazol-4-ilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 4 , 5-dimetiltiazol-2-ilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es tiazol-2-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es [1, 2,4] tiadiazolilo, no sustituido o sustituido por (R*)n/ en donde n = 1-2 y cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de C1-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es [1, 2 , 4] tiadiazolilo, no sustituido o sustituido por alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5-ilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 5-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-3-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es isoxazolilo, no sustituido o sustituido por (R*)n/ en donde n = 1-2 y cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de C1-6, y dos R* adyacentes entre sí pueden formar un anillo que comprende 6 C.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es isoxazolilo, sustituido por (R*)m en donde n = 2 y cada R* es individualmente alquilo de Ci-6, y dos R* adyacentes entre sí forman un anillo que comprende 6 C.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3 -ilo .
Una' cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -ilo .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es isoxazolilo y cada R* es individualmente alquilo de Ci-e y dos R* adyacentes entre sí forman un anillo que comprende 5 C .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] isoxazol .
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 4, 5-dimetil-isoxazol-3-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es isoxazolilo sustituido por (R*)n en donde n = 1-2 y cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno e hidroxi-alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 4, 5 -bis (hidroximetil) isoxazol-3-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es isoxazolilo sustituido por (R*)n, en donde n = 1-2 y cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 4-cloro-5-metil-isoxazol-3-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 5-etil-isoxazol-3-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 5-metil-isoxazol-3-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es lH-pirazol-l-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es lH-pirazol-l-ilo sustituido por (R*)n, en donde n = 1, 2 o 3 y cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-ilo.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde R3 es 3 , 4 , 5-trimetil-lH-pirazol-l-ilo.
Los ejemplos del compuesto de acuerdo con la invención se muestran en la parte experimental y la tabla siguiente . 44 ?? ?? ?? 50 54 55 ?? Tabla 2: estructuras de ejemplos seleccionados Los compuestos específicos de la invención se muestran en los ejemplos. Más particulares son: éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4 -oxazol-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- (4-pirazol-l-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis- 8 -cloro-1- [4 - (4 , 5 , 6 , 7-tetra idro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4-(5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] zuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno, cis-8 -cloro- 5-metil-1- (4 -pirazol-1- il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- (4 -pirazol-1-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro- 5-raeti1-1- [4- (4 , 5 , 6, 7 -tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro- 5-meti1-1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans- (2- {8-cloro-l- [4- (5-metil- isoxazol-3 - il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5 - il } -etil } -metil-amina, éster terc-butílico del ácido trans-1- [4- (4 , 5-bis-hidroximetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -8-cloro-4H, 6H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2, ] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il } -etanona, trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5 -il } -etanona, trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5 -il} -2-hidroxi-e anona, trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] - 4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5 -il} -2 -dimetilamino-etanona, trans-8-cloro-l- (4 -oxazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-pirazol-l-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans- 8-cloro-l- (4-pirazol-l-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butilico del ácido trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno , éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3 , 4 , 5-trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4 - (3,4, 5-trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (3,4, 5-trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico, trans- 8 -cloro- 1- [4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro- 1- [4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro- 1- [4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4 - (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo te] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5, 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo te] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5 -metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4-(5-etil-[l,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 -metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1, 2,4] oxadiazol-3 - il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxllico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , S-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, dimetilamida del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-sulfónico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6- dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2 , 2-difluoro-etil) -1- [4- (5 -metil- [1,2,4] oxa-diazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2, 2-difluoro-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2-metoxi-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclopentil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-metil- [1, 2,4] oxadi-azol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4 -oxazol-2-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazol-l-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4 -tiazol-2-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro- 5-metil-l- [4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-5-metil-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4 -metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-fluoro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-8 -fluoro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-fluoro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, y trans-cloro-1- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
Los compuestos específicos de la invención se muestran en los ejemplos. Más particulares son: éster terc-butllico del ácido trans-8-cloro-l- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8 -cloro-1- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4 -oxazol-2-il-ciclohexil) -5, 6- dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-raetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro- 1- [4- (4, 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H- 2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxllico, trans-cloro-l- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno, trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -etanona, trans-8 -cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2, 2-difluoro-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2-metoxi-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans- (2- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il } -etil) -metil-amina, trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -2-hidroxi-etanona, trans-1- { 8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -2-dimetilamino-etanona, trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, diraetilamida del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno-5-sulfónico, éster terc-butílico del ácido trans-8-fluoro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-fluoro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-fluoro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-clóro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans- 8 -cloro- 1- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 -metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-te raaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-di idro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4 - (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8 -cloro-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo te] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8 -cloro-1- [4- (4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- [4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4 - (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] -isoxazol-3 -il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,3 , 4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4 - (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro- 5-metil- 1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans- 8 -cloro- 5-etil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclopentil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2 , 2-difluoro-etil) -1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxa-diazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-1- { 8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -etanona, trans-8-cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadi-azol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis- 8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2, 4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-[1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3, 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis- 8 -cloro-1- [4- (5-etil- [1,2, 4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno- 5 -carboxílico, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1, 2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3 - il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4 - (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5-raetil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, y trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
Los compuestos más específicos se seleccionan del grupo que consiste de: éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4 -oxazol-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- ( -oxazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- etraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico, trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4 -tiazol-2-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-cloro- 1- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (2-metil-tiazol-4 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HCl, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azulen-5 -il} -etanona, trans-8-cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2, 2-difluoro-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-5- (2-metoxi-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans- (2- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -etil) -me il-amina, trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6 -dihidro-4H- 2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-1- { 8-cloro,-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -2-hidroxi-etanona, hidrofumato de trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen- 5 -il} -2-dimetilamino-etanona, trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, dimetilamida del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-sulfónico, éster terc-butílico del ácido trans-8-fluoro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-fluoro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-fluoro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butilico del ácido cis-8 -cloro-1- [4 - ( 5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, éster terc-butilico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HCl, cis-8 -cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HCl, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzQ [d] isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H- 2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- [4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxllico, trans-8-cloro-l- [4 - (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [c] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butilico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans- 8 -cloro-1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans- 8-cloro-1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, trans-8-cloro-5-meti1-1- [4- (5-metil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans- 8-cloro- 5 -etil-1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclopentil-l- [4 - (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2 , 2-difluoro-etil) -1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxa-diazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-1- {8 -cloro-1- [4- (5-raetil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5 -il} -etanona, trans-8-cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadi-azol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butllico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, cis-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-[1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-[1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, cis-8 -cloro-1- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 -metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4 - (5-isopropil- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, y trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3 - il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
Los compuestos más particulares se seleccionan del grupo que consiste de: trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, trans- 8-cloro-5-metil-1- [4- {5-metil- [1,2, 4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-5-metil-1- [4- (5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-raetil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -etanona, trans-8-cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno, y trans-8-cloro-5- (2, 2-difluoro-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades obtenibles por un proceso descrito en la presente.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades, si se obtiene por un proceso descrito en la presente.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades para el uso como sustancia terapéuticamente activa.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades para el uso en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva .
Una cierta modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades .
Una cierta modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades, que es útil para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
Una cierta modalidad de la invención es el uso de un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades para la preparación de un medicamento.
Una cierta modalidad de la invención es el uso de un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades para la preparación de un medicamento, en donde el medicamento es útil para la prevención o tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
Una cierta modalidad de la invención es el uso de un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
Una cierta modalidad de la invención es un método de tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva, el método comprende administrar un compuesto definido en cualquiera de las modalidades a un ser humano o a un animal.
En Una cierta modalidad, los compuestos de la fórmula I de la invención se pueden manufacturar de acuerdo con un proceso que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente para la fórmula I.
Los procesos se describen con más detalle en los siguientes esquemas de reacción y procedimientos generales de A a R. p m i Esquema de reacción 1: esquema de reacción general A Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener por condensación térmica de una hidrazida de la fórmula II y una tiolactama de la fórmula III. La síntesis de los compuestos de la fórmula II se resume en los siguientes esquemas de reacción generales D y R. Los compuestos de la fórmula III se pueden obtener siguiendo los procedimientos descritos en el siguiente esquema de reacción general C como se describe después. El esquema de reacción general A se ilustra a continuación con el procedimiento general XV.
I Esquema de reacción 2 : esquema de reacción general B Los compuestos de la fórmula I, con R1 diferente H, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula 1-2 (compuestos de la fórmula I, en donde R1 es H) de acuerdo con métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo tratando un compuesto de la fórmula 1-2 con una base inorgánica, tal como una sal carbonato o una base orgánica, tal como una amina terciaria y un reactivo electrófilo R^LG (en donde LG es un grupo saliente como halógeno o sulfonilo) , el cual es ya sea comercialmente disponible o fácilmente preparado de acuerdo con métodos y materiales de partida bien conocidos de la técnica. Como alternativa, los compuestos de la fórmula I se pueden obtener por alquilación reductora tratando sucesivamente un compuesto de la fórmula 1-2 con una cetona o aldehido y un agente reductor apropiado, como un derivado borhidruro, tal como borhidruro de sodio, cianoborhidruro de sodio o triacetoxiborhidruro de sodio. Como alternativa, los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es un grupo acilo, se pueden manufacturar por acoplamiento de una amina de la fórmula 1-2 con un ácido carboxílico. Para realizar este acoplamiento de amida pueden usarse los reactivos y protocolos conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula 1-2 se pueden obtener por escisión del sustituyente R1 de un compuesto de la fórmula I usando métodos conocidos de la técnica. Los compuestos de la fórmula 1-2 se obtienen de modo conveniente como la sal o de base libre después de la elaboración acuosa básica por tratamiento de los compuestos de la fórmula 1-1 (compuestos de la fórmula I, en los cuales R1 es terc-butoxicarbonilo) con un ácido, en un solvente apropiado, como ácido metansulfónico y ácido trifluoroacético en diclorometano o tetrahidrofurano o ácido clorhídrico en metanol. El esquema de reacción general B se ilustra a continuación con los procedimientos generales XVI y XVII.
S0C12, clorhidrato del éster Et3N etílico de la licina Esquema de reacción 3 : esquema de reacción general C Una tiolactama de la fórmula III- 1 (compuestos de la fórmula III, en donde R1 es terc-butoxicarbonilo) puede obtenerse del modo siguiente: puede realizarse la transformación de un alcohol 2 -nitrobencílico de la fórmula a en un cloruro de bencilo de la fórmula b por un reactivo de cloración, tal como cloruro de tionilo en presencia de una base orgánica de amina terciaria. Por alquilación del compuesto de la fórmula b con el clorhidrato del éster etílico de glicina en presencia de una base orgánica de amina terciaria y N-protección del compuesto resultante de la fórmula c usando dicarbonato de di- tere-butilo y una cantidad catalítica de la 4-N,N-dimetilamino-piridina se obtienen compuestos de la fórmula d. El grupo nitro puede reducirse selectivamente por hidrogenación con paladio o platino sobre carbón, que se trata previamente con un haluro de cinc, por ejemplo el bromuro de cinc, para producir los intermediarios anilina de la fórmula e. La ciclización de las lactamas de la fórmula f se lleva a cabo por tratamiento de los compuestos de la fórmula e con una base adecuada, por ejemplo terc-butóxido de potasio, en tetrahidrofurano . Se obtiene una tiolactama de la fórmula III -1 por tratamiento de un compuesto de la fórmula f con el reactivo de La esson o pentasulfuro de fósforo a temperatura elevada.
IV tetrahidrofurano V tamb. - reflujo bis(pinacolaío)diboro R3-X, K2COj, cat. (dppf)PdCl2.CH2Cl2/ cat. ((1,3-diisopropilimidazol- dppf(l:l) 2-ilideno)(3-cloropiridilo)) KOAc, 1,4-dioxano PdCl2 90°C ROH, reflujo Esquema de reacción 4 : Esquema de reacción general D Los intermediarios de éster de ácido 4-hetero-aril-ciclohex-3-encarboxílico de la fórmula V se pueden preparar bajo las condiciones de la reacción de Suzuki de un éster de ácido 4 - tri - f luorometansulf oniloxi - ciclohex- 3 -encarboxí lico de la fórmula IV y un ácido heteroaril-borónico, un éster de ácido heteroaril-borónico o una sal trif luoroborato de heteroarilo, en un solvente orgánico apropiado tal como 1,4-dioxano, tetrahidrof urano o tolueno, en presencia de cantidades catalíticas de una mezcla 1:2 de acetato de paladio (II) y trif enilf osf ina o una mezcla 1:1 de acetato de paladio (II) y un ligando de bisfosfina o tetraquis (trif enilfosf ina) paladio (0) y en presencia de una base, tal como fosfato de potasio o carbonato de potasio, que se usan puros o como una solución acuosa, a una temperatura de reacción entre temperatura ambiente y reflujo. Como alternativa se pueden preparar los intermediarios de éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-encarboxílico de la fórmula V bajo las condiciones de reacción de Negishi a partir del éster de ácido 4-trifluoro-metansulfoniloxi-ciclohex-3-encarboxílico de la fórmula IV y un haluro de heteroaril-zinc, en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano, y Pd(PPh)3 a una temperatura de reacción entre temperatura ambiente y reflujo. Como alternativa pueden prepararse los compuestos de la fórmula V por acoplamiento a de una sal de trifluoroborato de potasio de la fórmula VII con un haluro de heteroarilo R3-X, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio y un catalizador apropiado de paladio, tal como cloruro de (1, 3-diisopropilimidazol-2-ilideno) (3-cloropiridil) aladio (II), en un solvente apropiado, tal como un alcohol a reflujo. Una sal de trifluoroborato de potasio de la fórmula VII se puede preparar por tratamiento a temperatura ambiente de un éster de ácido (RS) -4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 -il) -ciclohex-3 -encarboxílico de la fórmula VI con difluoruro ácido de potasio en una mezcla de acetona y agua. Los compuestos de la fórmula VI se pueden obtener por acoplamiento a 90 °C de un compuesto de la fórmula IV con bis (pinacolato) diboro, en presencia de una base apropiada, tal como acetato de potasio y un catalizador apropiado de paladio, tal como una mezcla 1:1 de l,l'-bis(di-fenilfosfino) ferroceno y un aducto de diclorometano de diclorod, 1' -bis (di-fenilfosfino) ferroceno) paladio ( II) , en un solvente apropiado, tal como 1,4-dioxano. El siguiente esquema de reacción general D se ilustra con mayor detalle con los procedimientos generales I y III. v vin Me.Et Esquema de reacción 5: esquema de reacción general E Normalmente se obtienen los intermediarios de éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII en forma de mezcla de isómeros cis y trans por reducción a temperatura ambiente de los intermediarios de éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enil-carboxílico de la fórmula V bajo una atmósfera de gas hidrógeno (1 bar) , en un solvente apropiado, tal como acetato de etilo o un alcohol, en presencia de una cantidad catalítica de paladio o platino sobre carbón u óxido de platino (IV) . Los compuestos de las fórmulas V y VIII, el residuo R3 del cual está sustituido con uno o más sustituyentes haluros distintos de fluoro, pueden someterse a una deshalogenación parcial o completa en estas condiciones de reacción. El ácido formado como consecuencia de la deshalogenación puede neutralizarse por adición de una base, tal como una trialquil-amina, a la mezcla de reacción. El tratamiento previo del catalizador de paladio o de platino con un haluro de zinc puede impedir o reducir en algunos casos la deshalogenación de los compuestos de las fórmulas V y VIII, el residuo R3 del cual está sustituido con uno o más sustituyentes haluros distintos de fluoro. El esquema de reacción general E se ilustra después con los procedimientos generales VIII a IX. vm vm-b separación 2M NaOH, 1,4-dioxano, amb.
Vffl-a DÍ-a Esquema de reacción 6: esquema de reacción general F Las mezclas cis/trans de los intermediarios de éster de ácido 4 -heteroaril -ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII pueden separarse en algunos casos por los métodos habituales, tal como cromatografía en columna de gel de sílice o de alta resolución o cristalización en intermediarios de éster de ácido cis-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII-a e intermediarios de éster de ácido trans-4 -heteroaril -ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII-b puros, que se saponifican a intermediarios de ácido cis-4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula IX-a e intermediarios de ácido trans - 4 -heteroaril - ciclohexancarboxílico de la fórmula IX-b puros en condiciones estándar, tal como agitación a temperatura ambiente en una mezcla de solución acuosa de hidróxido de sodio y un solvente etéreo tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo. Como alternativa, los intermediarios de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula IX-b puede obtenerse por epimerización del isómero cis de las mezclas cis/trans de los intermediarios de éster de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII usando una base apropiada, por ejemplo un alcóxido de metal alcalino, tal como metilato o etilato de sodio o de potasio, en un solvente apropiado, tal como metanol, etanol o tolueno a reflujo y posterior saponificación de la mezcla de reacción cruda, que puede consistir en una mezcla de un intermediario de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxíüco de la fórmula IX-b y un intermediario de éster de ácido trans -4 -heteroaril-ciclohexancarboxí lico de la fórmula VlII-b, en condiciones estándares tal como agitación a temperatura ambiente en una mezcla de solución acuosa de hidróxido de sodio y un solvente etéreo tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo. Como alternativa, en caso de realizar la reacción de epimerización en un alcohol como solvente, se puede acidificar la mezcla de reacción cruda por adición de ácido sulfúrico concentrado y calentarse a reflujo para obtener el intermediario de éster de ácido trans-4 -heteroaril-ciclohexancarboxilico de la fórmula VIII-b. Las mezclas cis/trans de intermediarios de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula IX pueden separarse en algunos casos por métodos habituales, por ejemplo cromatografía en columna de gel de sílice o cromatografía de alta resolución o por cristalización en intermediarios de ácido cis-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula IX-a e intermediarios de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico puros de la fórmula IX-b. El siguiente esquema de reacción general F se ilustra con más detalle con los procedimientos generales X y XII. hidrazina hidratada pura IX Esquema de reacción 7: esquema de reacción general G Se puede convertir un intermediario de éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII en una hidrazida de la fórmula II por calentamiento con hidrato de hidrazina. Como alternativa se puede hidrolizar un éster de la fórmula VIII a un ácido carboxílico de la fórmula IX usando una mezcla bifásica de una solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio y un solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo. Se puede obtener una hidrazida de la fórmula II activando un intermediario de ácido de la fórmula IX, por ejemplo con cloroformiato de etilo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o un reactivo de acoplamiento de péptidos y por acoplamiento posterior con hidrazina. El esquema de reacción general G se ilustra a continuación con los procedimientos generales XIII y XIV.
R = Me, Et RA = H, alquilo C1 -6 R'", R"" = alquilo C,.6, o R'" y R"" juntos fonnan un anillo Esquema de reacción 8 : esquema de reacción general H Puede convertirse un monoéster de ácido ciclohexan-1, 4 -dicarboxílico de la fórmula X en un éster del ácido clórocarbonil-ciclohexancarboxílico de la fórmula XI usando los métodos habituales para convertir un ácido carboxílico en un cloruro de ácido carboxílico, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de DMF, en un solvente apropiado tal como diclorometano . Un cloruro de ácido de la fórmula XI puede convertirse a una amida de la fórmula XII por acoplamiento con una amina de la fórmula g o a una amida de la fórmula XIII por acoplamiento con una amina de la fórmula h, en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente apropiado, tal como diclorometano o tetrahidrofurano . Puede obtenerse un derivado de carbonilo de la fórmula XIV por tratamiento de un derivado de acetal de la fórmula XII con un ácido, tal como ácido trifluormetilsulfónico, o por oxidación del grupo alcohol usando los métodos habituales, conocidos en la técnica, por ejemplo por tratamiento con cloruro de oxalilo, DMSO y una base tal como trietilamina o con peryodinano de Dess-Martin. La ciclización de un compuesto de la fórmula XIV a un derivado oxazol de la fórmula VIII- 1A puede efectuarse por tratamiento con un agente deshidratante adecuado, tal como oxicloruro de fósforo, o una mezcla de hexacloroetano, trifenilfosfina y una base, tal como trietilamina, en un solvente apropiado, tal como acetonitrilo . El esquema de reacción general H se ilustra a continuación con detalle con procedimientos generales III, IV y VII.
R¡ = H, Me, Et X = halógeno Y = S,0 LG = grupo saliente RA=H, alquilo C 6 RB = alquilo C,.6 Esquema de reacción 9: esquema de reacción general I Puede halogenarse un compuesto de la fórmula VIII-1B para producir un compuesto de la fórmula VIII- 1C por tratamiento directo con un reactivo de halogenación electrofílico X-LG, en donde X es halógeno y LG un grupo saliente apropiado, o por desprotonación sucesiva con una base fuerte, tal como un reactivo de alquil-litio a una temperatura baja y tratamiento con un reactivo de halogenación electrofílico X-LG. Los ejemplos de reactivos de halogenación X-LG son Selectfluor , N-fluorodibencensulfonimida (NFSI) , sales de 1-fluoropiridinio, bromo, yodo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, 1 , 3 -dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína o una sal de trihaluro de tetraalquilamonio . De igual modo puede halogenarse un compuesto de la fórmula VIII-ID para producir un compuesto de la fórmula VIII-IE por tratamiento con un reactivo de halogenación electrofílico X-LG.
Se puede convertir un compuesto halogenado de la fórmula VIII- 1C en un compuesto de la fórmula VIII-1F y se puede convertirse un compuesto halogenado de la fórmula VIII-IE en un compuesto de la fórmula VIII-1G bajo una de las condiciones siguientes: tratamiento sucesivo de un compuesto halogenado de la fórmula VIII-IC o VIII-IE con un reactivo de alquil- litio, tal como con n-butil-litio, sec-butil-litio o terc-butil-litio, en un solvente apropiado, típicamente un solvente etéreo tal como tetrahidrofurano o éter de dietilo, normalmente bajo enfriamiento entre -78°C y 0°C, y seguido por la adición de un agente alquilante RB-LG, en donde LG es un grupo saliente apropiado, produce un compuesto alquilado de la fórmula VIII-1F o VIII-1G, respectivamente. Como alternativa, puede obtenerse un compuesto alquilado de las fórmulas VIII-1F o VIII-1G por reacción de un compuesto halogenado de las fórmulas VIII- 1C o VIII-1E, respectivamente, ya sea con un reactivo de tetraalquil-estaño de la fórmula RB4Sn en presencia de un catalizador o un pre-catalizador apropiado de paladio y opcionalmente en presencia de un co-catalizador, tal como yoduro de cobre (I) , en un solvente apropiado, tal como N, -dimetilacetamida; ya sea con un haluro de alquil- zinc de la fórmula RBZnX en presencia de un catalizador o un pre-catalizador apropiado de metal de transición, tal como un complejo de níquel o de paladio, por ejemplo bis (trifenilfosfina) dicloroníquel (II) o cloruro de (1, 3 -diisopropilimidazol-2-ilideno) (3-cloro-piridil) paladio (II) , en un solvente o una mezcla de solventes apropiados, tal como N, N-dimetilacetamida o tetrahidrofurano o una mezcla de tetrahidrofurano y 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona; o con un ácido alquilborónico RBB(OH)2 o un éster de ácido alquilborónico o un derivado de trialquil-bismuto RB3Bi en presencia de un catalizador o pre-catalizador apropiado de paladio, tal como tetraquis- (trifenilfosfina) paladio o una mezcla de acetato de paladio (II) y un derivado de mono- o difosfina, en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de sodio o de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo N, -dimetilformamida, tolueno o tetrahidrofurano o una mezcla de tal solvente con agua.
XVII XVIII XIX Esquema de reacción 10 : esquema de reacción general J Puede prepararse un éster del ácido 4 -hidroximetil-ciclohexancarboxílico de la fórmula XVI ya sea por esterificación del ácido 4 -hidroximetil-ciclohexancarboxílico XV en un alcohol, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido sulfúrico concentrado, a temperatura elevada, normalmente reflujo; o por reducción de un monoéster del ácido ciclohexano- 1 , 4 -di-carboxílico de la fórmula X usando los métodos habituales, conocidos de la técnica, por ejemplo un derivado borano tal como el complejo de borano-sulfuro de dimetilo. Puede oxidarse un intermediario alcohol de la fórmula XVI a un intermediario aldehido de la fórmula XVII usando los métodos habituales, conocidos de la técnica, para la oxidación de un grupo alcohol primario, por ejemplo por tratamiento con cloruro de oxalilo, DMSO y una base tal como trietilamina. Puede prepararse un intermediario de cloruro de hidroxamoilo de la fórmula XIX por cloración de un intermediario aldoxima de la fórmula XVIII, que puede obtenerse por tratamiento de un intermediario de aldehido de la fórmula XVII con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de acetato de sodio.
XIX rx-2 R = Me, Et RA = H, alquilo C 6, RB = alquilo CM, o RA y RB juntos forman un anillo Esquema de reacción 11: esquema de reacción general K Puede obtenerse un intermediario de isoxazol de la fórmula IX-2 por ciclización 3+2 de un óxido de nitrilo, que se forma in situ por eliminación de ácido clorhídrico de un intermediario de cloruro de hidroxamoilo de la fórmula XIX en presencia de una base tal como trietilamina, con un intermediario enamina de la fórmula i seguido por eliminación de morfolina por tratamiento con ácido clorhídrico 6 M a reflujo. El intermediario enamina de la fórmula i puede obtenerse por reacción de una a cetona con morfolina usando las condiciones habituales, conocidas de la técnica, por ejemplo en presencia de un reactivo de titanio, tal como tetracloruro de titanio o tetraisopropóxido de titanio.
XIX VIII-2A R = Me, Et RA = H, alquilo C^, RB = alquilo Cj.6, o RA y RB juntos forman un anillo R'" = alquilo C1_6 o arilo opcionalmente sustituidos Esquema de reacción 12 : esquema de reacción general L Se puede obtener un intermediario de isoxazol de la fórmula IX-2A por ciclización 3+2 de un óxido de nitrilo, que se forma in situ por eliminación de ácido clorhídrico de un intermediario de cloruro de hidroxamoilo de la fórmula XIX en presencia de una base tal como trietilamina, con un intermediario de enol-éster de la fórmula j seguido por eliminación espontánea de un ácido carboxílico R' ' ' COOH en las condiciones de reacción .
VHI-2D ???-2? R = Me, Et X = halógeno X' = Br, I RB,RB' = alquilo Cr Esquema de reacción 13 ; esquema de reacción general M Puede halogenarse un compuesto de la fórmula VIII-2B para producir un compuesto de la fórmula VIII - 2C por tratamiento con un reactivo de halogenación electrof ílico X-LG, en donde X es halógeno y LG un grupo saliente apropiado .
Los ejemplos de reactivos de halogenación X-LG son Selectfluor , N-fluorodibencensulfonimida (NFSI) , sales de 1-fluoro-piridinio, bromo, yodo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, 1, 3 -dibromo-5, 5-dimetilhidantoína o una sal de trihaluro de tetraalquilamonio . Puede transformarse un compuesto de la fórmula VIII-2D, en la cual X' es bromo o yodo, en un compuesto de la fórmula VIII-2E por acoplamiento con un haluro de alquil-zinc RB'-ZnX en presencia de un catalizador apropiado, tal como dicloruro de ( (1, 3-diisopropilimidazol-2-ilideno) (3-cloropiridil) ) -paladio, en un solvente o mezcla de solventes apropiados, por ejemplo una mezcla 4:1 de tetrahidrofurano y 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona.
VIII-3 Esquema de reacción 14 : esquema de reacción general N Pueden obtenerse los intermediarios de isoxazol de la fórmula VIII-3 a partir de los intermediarios de la fórmula XX por tratamiento sucesivo con clorhidrato de hidroxil amina y acetato de sodio y calentamiento a reflujo en tolueno en presencia de una cantidad catalítica de ácido para-toluensulfónico . Los compuestos de la fórmula XX se pueden obtener por desprotonación de una hidrazona de la fórmula m con una base fuerte, tal como N, -diisopropilamida de litio, a una temperatura baja seguido por acilación con un compuesto de la fórmula XI. Los compuestos de la fórmula m se pueden obtener a partir de una cetona de la fórmula 1 por los métodos habituales, por ejemplo por tratamiento con un derivado de hidrazina NH2-NR' ' ' ' R' ' ' ' ' en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido para-toluensulfónico, en un solvente apropiado, tal como etanol.
R = Me, Et RB = alquilo C¡.6 Esquema de reacción 15 : esquema de reacción general O Puede obtenerse un intermediario de oxadiazol de la fórmula VIII-4 por ciclización de un intermediario de diacil-hidrazina de la fórmula XXI en presencia de ácido trifluorometansulfónico y dimetildiclorosilano, en acetonitrilo a reflujo. Puede prepararse un intermediario de diacil-hidrazina de la fórmula XXI por transformación sucesiva de un monoéster del ácido ciclohexan-1 , 4-dicarboxllico de la fórmula X en un anhídrido por los métodos habituales, por ejemplo tratamiento con cloroformiato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina, o en otra forma activada, tal como un cloruro de ácido de la fórmula XI seguido por tratamiento con un intermediario hidrazida de la fórmula n.
R = Me, Et RB = alquilo C 6 Esquema de reacción 16: esquema de reacción general P Puede obtenerse un intermediario de oxadiazol de la fórmula VIII-5 por tratamiento de un intermediario de cloruro ácido de la fórmula XI con un derivado de N-hidroxamidina de la fórmula o en presencia de una base tal como trietilamina seguido por calentamiento a reflujo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido para-toluensulfónico, en un solvente apropiado, tal como dioxano, no, reflujo RB = alquilo C1-6 Esquema de reacción 17 : esquema de reacción general Q Puede obtenerse un intermediario de oxadiazol de la fórmula VIII-6 ya sea por tratamiento de un intermediario de N-hidroxamidina de la fórmula XXIII con un anhídrido de ácido carboxílico de la fórmula p en un solvente apropiado, tal cmo tolueno, a reflujo o por tratamiento de un intermediario de cloruro de hidroxamoilo de la fórmula XIX con una sal de imidato de la fórmula q en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente apropiado, tal como diclorometano . Puede obtenerse un intermediario de N-hidroxamidina de la fórmula XXIII por deshidratación de un intermediario aldoxima de la fórmula XVIII con anhídrido acético a reflujo y tratamiento del intermediario de nitrilo resultante de la fórmula XXII con clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de una base, tal como carbonato de sodio, en un solvente apropiado, tal como un alcohol, a temperatura elevada, normalmente a reflujo. El esquema de reacción general Q se ilustra con detalle mediante los siguientes procedimientos generales V, VI y XI .
Esquema de reacción 18 : esquema de reacción general R Por tratamiento con el reactivo de Lawesson se puede convertir un éster del ácido 4-carbamoil-ciclohexancarboxílico de la fórmula XXIV en un éster del ácido 4-tiocarbamoil-ciclohexancarboxílico de la fórmula XXV, que puede ciclizarse a un intermediario de tiadiazol de la fórmula VIII-7 por tratamiento con un derivado de tioamida de la fórmula s en presencia de yodo, en un solvente apropiado, tal como un alcohol. Como alternativa, puede convertirse un éster del ácido 4-tiocarbamoil-ciclohexancarboxílico de la fórmula XXV en un intermediario N- [1-dimetilamino-etilideno] -tioacetamida de la fórmula XXVI por condensación con un acetal del ácido N, N-dimetilcarboxílico de la fórmula r. Puede obtenerse un intermediario tiadiazol de la fórmula VIII-8 por ciclización de un intermediario de la fórmula XXVI con ácido hidroxilamina-O-sulfónico en presencia de piridina, en un solvente apropiado, tal como un alcohol.
XK t vm-2F R = Me, Et RC, RC = H, R*, C02R"', SiR'"3 R'" = alquilo Cj-6 o arilo opcionalmente sustituidos Esquema de reacción 19: esquema de reacción general S Puede obtenerse un intermediario de isoxazol de la fórmula VIII-2F por ciclización 3+2 de un derivado de alquino de la fórmula t con un óxido de nitrilo, que se forma in situ por eliminación de ácido clorhídrico del intermediario e cloruro de hidroxamoilo de la fórmula XIX, en presencia de una base apropiada, tal como una base amina, por ejemplo trietilamina o etildiisopropilamina, o una base carbonato, por ejemplo carbonato de sodio o potasio, en un solvente orgánico apropiado, por ejemplo éter de dietilo, tetrahidrofurano, diclorometano , cloroformo, tolueno, benceno, hexano o acetato de etilo, o una mezcla de un solvente orgánico con agua.
R = Me, Et RA, RA', RA" = H, alquilo C,.6, o RA y RA' o RA' y RA" forman un anillo R'", Ru" = alquilo C,.e, o R'" y R"" forman un anillo Esquema de reacción 20: esquema de reacción general T Puede prepararse un éster del ácido 4-(N'-terc-butoxi-carbonil-hidrazino) -ciclohexancarboxílico de la fórmula XXVIII a partir de un éster del ácido 4-oxo-ciclohexancarboxílico de la fórmula XXVII por aminación reductora con hidrazinacarboxilato de terc-butilo y un agente reductor apropiado, por ejemplo una mezcla de triacetoxiborhidruro de sodio y ácido acético, en un solvente apropiado, tal como diclorometano . Por escisión del grupo N' -terc-butoxicarbonilo de un intermediario de la fórmula XXVIII por tratamiento con ácido clorhídrico, en un solvente orgánico apropiado, tal como dioxano, éter de dietilo o metanol, se obtiene la sal de clorhidrato del éster del ácido 4 -hidrazino-ciclohexancarboxílico de la fórmula XXIX. Puede obtenerse un éster del ácido 4-pirazol-l-il-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII-9 por condensación de la sal de clorhidrato de éster del ácido 4-hidrazino-ciclohexancarboxílico de la fórmula XXIX con un derivado 1,3-dicarbonilo de la fórmula u, un derivado 1, 3-dicarbonilo monoprotegido de la fórmula v o un derivado 1, 3-dicarbonilo diprotegido de la fórmula w, en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol, normalmente a la temperatura de reflujo.
Las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables con ácidos se pueden obtener por métodos estándares que los expertos conocen, por ejemplo disolviendo el compuesto de la fórmula I en un solvente apropiado, tal como dioxano o THF y añadiendo una cantidad apropiada del ácido correspondiente. Los productos pueden aislarse por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable con una base puede llevarse a cabo por tratamiento de tal compuesto con tal base. Un método posible de formar una sal es por ejemplo por adición de 1/n equivalentes de una sal básica, tal como M(0H)n, en donde M = metal o catión amonio y n = número de aniones hidróxido, a. una solución del compuesto en un solvente apropiado (por ejemplo etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y eliminar el solvente por evaporación o liofilización.
En el supuesto de que su preparación no se describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula I y todos los productos intermediarios se pueden preparar de acuerdo con los métodos análogos o de acuerdo con los métodos aquí descritos. Los materiales de partida son comercialmente disponibles, conocidos de la técnica o se pueden preparar por métodos conocidos de la técnica o en analogía a estos.
Se podrá apreciar que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de la conversión de nuevo al compuesto original in vivo.
Pruebas Farmacológicas Los compuestos de la presente invención exhiben actividad de Vía. Son inhibidores selectivos del receptor de ía y, por lo tanto, es probable que tengan un potencial bajo de provocar efectos secundarios no deseados relacionados fuera de objetivo. La actividad de Vía puede detectarse del modo descrito a continuación.
Se clona el receptor de Vía humano mediante PCR-RT a partir de ARN de hígado humano total . Se subclona la secuencia codificadora en un vector de expresión después de una secuenciación para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Se realizan estudios de enlace para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención con el receptor de la Vía humana. Se preparan membranas celulares de células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresión y se cultivan en termentadores de 20 litros de acuerdo con el método siguiente.
Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 mi de un amortiguador de lisis recién preparado y enfriado con hielo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM dicloruro de magnesio, ajustado a pH = 7.4 + cóctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics) ) . Se homogeneíza en el Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo durante 2x 2 minutos con una intensidad del 80% (sonicador Vibracell) . Se centrifuga la preparación 20 min a 500 g a 4°C, se rechaza la pelotilla y se centrifuga el líquido sobrenadante 1 h a 43?00 g a 4°C (19.000 rpm) . Se suspende de nuevo la pelotilla en 12.5 mi de amortiguador de lisis + 12.5 mi de sacarosa al 20% y se homogeniza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentración de proteína por el método de Bradford y se almacenan alícuotas a -80°C hasta el momento del uso. Para los estudios de enlace se mezclan 60 mg de perlas de SPA de silicato de itrio (Amersham ) con una alícuota de membrana en el amortiguador de enlace (50 mM Tris, 120 mM cloruro de sodio, 5 mM cloruro de potasio, 2 mM dicloruro de calcio, 10 mM dicloruro de magnesio) durante 15 minutos con agitación. Se añaden a cada cavidad de una placa de 96 cavidades 50 µ? de la mezcla de perlas/membrana, después se añaden 50 µ? de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals) . Para medir el enlace total se añaden 100 µ? de amortiguador de enlace a las cavidades respectivas, para el enlace no específico se añaden 100 µ? de vasopresina 8.4 mM fría y para el compuesto de prueba 100 µ? de una dilución en serie de cada compuesto en dimetilsulfóxido al 2%. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 g durante 1 min y se hace el recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan los conteos de enlace no específico de cada cavidad y se normalizan los datos al enlace específico máximo, que se establece en el 100%. Para calcular los valores de ICS0 se ajusta la curva usando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula la Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff .
Los siguientes datos representativos demuestran la actividad antagonista de los compuestos de acuerdo con la presente invención contra el receptor de Vía humana.
Tabla 3: pKi de Vía humana de ejemplos seleccionados Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes adecuados para la manufactura de soluciones y jarabes son por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Los excipientes adecuados para las soluciones inyectables son por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Los excipientes adecuados para supositorios son por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, para el caso de la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de general formula I por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse si fuera necesario.
Los ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención son, pero no se limitan a: Ejemplo A Las tabletas de la siguiente composición son manufac uradas de la manera habitual: Tabla 4 : composición posible de tableta Procedimiento de Manufactura 1. Se mezclan los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los gránulos a 50°C. 3. Se pasan los gránulos por un molino adecuado. 4. Se añade el ingrediente 5 y se mezcla durante 3 minutos; se comprime en una prensa adecuada.
Ejemplo B-l Se manufacturan cápsulas de la composición siguiente : Tabla 5: composición posible de ingredientes de cápsula Procedimiento de Manufactura 1. En un mezclador apropiado se mezclan los ingredientes 1, 2 y 3 durante 30 minutos. 2. Se añaden los ingredientes 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos . 3. Se llena en cápsulas apropiadas.
El compuesto de la fórmula I, lactosa y almidón de maíz se mezclan en primer lugar en un mezclador y después en una máquina trituradora. Se vuelve a introducir la mezcla en el mezclador, se añade talco (y estearato de magnesio) y se mezcla completamente. La mezcla se llena con máquina en cápsulas apropiadas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura. Ejemplo B-2 Se manufacturan cápsulas de gelatina blanda de la composición siguiente: Tabla 6: composición posible de ingredientes de cápsula gelatina blanda Tabla 7 : composición posible de cápsula de gelatina blanda Procedimiento de Manufactura Se disuelve el compuesto de la fórmula I en fusión caliente de los otros ingredientes y la mezcla llena en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda llenadas se tratan de acuerdo con los procedimientos habituales.
Ejemplo C Se manufacturan supositorios de la composición siguiente : Tabla 8 : composición posible de supositorio Procedimiento de Manufactura Se funde la masa de supositorio en un recipiente de vidrio o de acero, se mezcla completamente y se enfría a 45 °C. A continuación se añade el compuesto de la fórmula I en forma finamente pulverizada y se agita para dispersarlo por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado, se deja enfriar, se extraen los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel encerado o en láminas metálicas .
Ejemplo D Se manufacturan soluciones inyectables de la composición siguiente: Tabla 9 : composición posible de solución inyectable Procedimiento de Manufactura Se disuelve el . compuesto de la fórmula I en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por adición de la cantidad restante de agua.
Se filtra la solución, se envasa en viales usando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo E Se manufacturan bolsitas de la composición siguiente : Tabla 10: composición posible de bolsitas Procedimiento de Manufactura Se mezcla el compuesto de la fórmula I con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y se granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio y aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.
Ejemplos Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención. No deben tomarse como un limitante para el alcance de la invención, sino como solamente representativos de la misma.
Intermediario de la fórmula IV Ester etílico del (RS) -4-trifluorometansulfoniloxi-ciclohex- 3-en-carboxílico A una solución de 4-ciclohexanonacarboxilato de etilo (25.0 g, 147 mmoles) en tetrahidrofurano (580 mi) se le añade a -78 °C una solución 1M de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (154 mi, 154 mmoles) . Se agita durante 1 h y después se le añade una solución de N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida) (55.1 g, 154 mmoles) en tetrahidrofurano (80 mi) . Se retira el baño de enfriamiento 30 minutos después de completada la adición y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 h. Se trata la mezcla con una solución acuosa 1 M de sulfato ácido de sodio (154 mi, 154 mmoles) . Se elimina el solvente por evaporación rotatoria (baño de agua a 40°C) . Se divide el residuo entre terc-butil metil éter (500 mi) y una solución acuosa 0.5 M de hidróxido de sodio (400 mi) . Se lava la capa orgánica con dos porciones de 400 mi de una solución acuosa 0.5 M de hidróxido de sodio, una porción de 200 mi de una solución saturada de cloruro de amonio y una porción de 100 mi de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra en vacío, para producir el compuesto del título (41.8 g, 94.2%) en forma de aceite amarillo, que se emplea en las etapas siguientes sin más purificación. MS m/e: 273 ( [M-C2H5n .
Intermediario de la fórmula (VI) Ester etílico del ácido (RS) -4- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -ciclohex-3 -encarboxílico Se purga con argón una mezcla de áster etílico del ácido (RS) -4-trifluorometansulfoniloxi-ciclohex-3-encarboxílico (3.0 g, 9.92 mmoles), acetato de potasio (2.92 g, 29.8 mmoles) y bis- (pinacolato) diboro (3.78 g, 14.9 mmoles) en 1,4-dioxano (30 mi). Se le añaden el 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (0.17 g, 0.30 mmoles) y un aducto de dicloro (1, 1' -bis (difenil-fosfino) ferroceno) paladio (II) y diclorometano (0.22 g, 0.30 mmoles) y después se agita a 90 °C durante 18 h. Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (200 mi) y agua (150 mi) . Se separan las capas. Se lava la capa orgánica con una porción de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra a sequedad. Por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se produce el compuesto del título (1.95 g, 70%) en forma de aceite ligeramente amarillo. MS m/e: 281 ( [M+H] +) .
Intermediario de la fórmula (VII) (RS) - (4- (etoxicarbonil) ciclohex-l-enil) trifluoroborato de potasio A una solución del éster etílico del ácido (RS)-4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -ciclohex-3 -encarboxílico (0.37 g, 1.32 mmoles) en acetona (9 mi) y agua (3 mi) se le añade el difluoruro ácido de potasio (0.41 g, 5.28 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 4 h y después se evapora la mezcla de solventes. Se tritura el residuo en acetonitrilo caliente (20 mi) . Se separan los sólidos por filtración. Se concentra el líquido filtrado a sequedad, para producir el compuesto del título (0.35 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco, que se emplea para la etapa siguiente sin más purificación.
Intermediarios de éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3- encarboxílico de la fórmula (V) Procedimiento general (I) : Se agita a reflujo durante 14-20 h una mezcla del éster etílico del ácido (RS) -4-trifluorometansulfoniloxi-ciclohex-3-encarboxílico (1 eq.), un haluro de heteroaril-zinc (1-1.2 eq.) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.05 eq. ) en tetrahidrofurano seco (0.3 M) . Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se divide entre un solvente orgánico, tal como terc-butil metil éter o acetato de etilo, y agua. Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos o tres porciones de solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentra a sequedad. Por purificación mediante cromatografía instantánea se obtiene un intermediario de éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3 -encarboxílico de la fórmula V.
Procedimiento general (II) : A una mezcla del (RS) - (4- (etoxicarbonil) ciclohex-1-enil) trifluoroborato de potasio (1 eq.), un haluro de heteroarilo (1.2 eq.) y carbonato de potasio (3 eq.) (0.2 M) en un alcohol, tal como etanol o metanol, se le añade el cloruro de (1, 3-diisopropilimidazol-2-ilideno) (3-cloropiridil) aladio (II) (0.02 eq. ) . Se agita la mezcla a reflujo durante 1-20 h. Se enfría a temperatura ambiente y se evapora el solvente. Se tritura el residuo en un solvente orgánico, tal como terc-butil metil éter o acetato de etilo. Se separa el precipitado por filtración. Se concentra el líquido filtrado a sequedad. Por purificación mediante cromatografía instantánea se obtiene un intermediario éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-encarboxílico de la fórmula V. Éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-encarboxílico 1 éster etílico del ácido (RS) -4-tiazol-2-il-ciclohex-3- encarboxí1ico Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 33 % a partir del 2-bromo-tiazol de acuerdo con el procedimiento general (II). MS m/e: 238 ( [M+H] +) . Éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-encarboxílico 2 Éster etílico del ácido (RS) -4- (4-metil-tiazol-2-il) - ciclohex-3-encarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 41 % a partir del 2-cloro-4-metiltiazol de acuerdo con el procedimiento general (II). MS m/e: 252 ( [ +H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-encarboxílico 3 Ester etílico del ácido (RS) -4- (2-metil-tiazol-4-il) - ciclohex-3-encarboxí1ico Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 66 % a partir del 4-bromo-2-metiltiazol de acuerdo con el procedimiento general (II). MS m/e: 252 ( [M+H] +) .
Intermediario de la fórmula (XI) Ester metílico del ácido trans-4-clorocarbonil- ciclohexancarboxílico A una solución de éster monometílico del ácido trans-1, 4 -ciclohexanodicarboxílico (2.0 g, 11 mmoles) en diclorometano (30 mi) se le añade a 0-5°C el cloruro de oxalilo (1.1 mi, 13 mmoles) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida . Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Se evapora el solvente y se tritura el residuo en n-hexano (100 mi) . Se separa el precipitado por filtración. Se concentra el líquido filtrado en vacío, para producir el compuesto del título (2.2 g, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite incoloro, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación.
Intermediarios amida de las fórmulas (XII) , (XIII) y (XIV) Procedimiento general (III) : acoplamiento de amida A una solución de una amina de la fórmula g o h (1,1 -1,5 eq. ) y trietilamina (1,1 eq.) en diclorometano (0.2 M) se le añade a 0-5°C una solución de un cloruro de ácido de la fórmula XI (1 eq.) en diclorometano (0.2 - 1,0 M) . Se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Pasadas 2 h se divide la mezcla de reacción entre un solvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o terc-butil metil éter, y agua. Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de una solución saturada de cloruro de amonio, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir un intermediario amida de las fórmulas XII y XIII, respectivamente.
Procedimiento general (IV) : oxidación de S ern A una solución de dimetilsulfóxido (2.4 eq.) en diclorometano seco (0.1 - 0.2 M) se le añade a -78 °C el cloruro de oxalilo (1.2 eq.). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a -50 °C durante 5 min. Se le añade a -65°C una solución de un intermediario amida de la fórmula XIII (1 eq.) en diclorometano (0.2 - 0.5 M) . Se agita durante 30 minutos y se le añade la trietilamina (5.0 eq.). Se retira el baño de enfriamiento 30 minutos después de completada la adición y se trata la mezcla de reacción entre -30 °C y -10° C con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (3 eq.). Se divide la mezcla entre un solvente orgánico tal como acetato de etilo y agua. Se separan las capas . Se extrae la capa acuosa con una o dos porciones de solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de salmuera o una solución saturada de cloruro de amonio, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir un intermediario de la fórmula XIV.
Amida 1 Ester metílico del ácido trans-4- (2, 2-dietoxi-etilcarbamoil) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del dietil-acetal del amino-acetaldehído y éster metílico del ácido trans-4-clorocarbonil-ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (III). MS m/e: 302 ([M+H]+).
Amida 2 Éster metílico del ácido trans-4- (2-oxo-etilcarbamoil) - ciclohexancarboxílico Se calienta a 40°C durante 4 h una solución del éster metílico del ácido trans-4- (2 , 2 -dietoxi-etilcarbamoil) -ciclohexancarboxílico (900 mg, 2.99 mmoles) y ácido trifluorometansulfónico (996 mg, 4.48 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (30 mi) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo (100 mi) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (740 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite viscoso de color ligeramente marrón, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. MS m/e: 228 ([M+H]+) .
Amida 3 Éster metílico del ácido trans-4- ( (S) -2-hidroxi-l-metil- etilcarbamoil) -ciclo-hexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 56 % a partir del S-(+)-2-amino-l-propanol y éster metílico del ácido trans-4-clorocarbonil-ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (III). MS m/e: 244 ( [M+H] +) .
Amida 4 Éster metílico del ácido trans-4- ( (S) -l-metil-2-???- etilcarbamoil) -ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster metílico del ácido trans-4- ( (S) -2 -hidroxi- 1-metil-etilcarbamoil) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (IV). MS m/e: 240 ( [M-H] ~) .
Amida 5 Éster metílico del ácido trans-4 -( (S) -2-hidroxi- propilcarbamoil) -ciclohexancarboxílico obtiene el compuesto del título en forma sólido blanco en un rendimiento del 57 % a partir del (S)-l-amino-propan-2-ol y éster metílico del ácido trans-4-clorocarbonil-ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (III). MS m/e: 244 ( [M+H] +) .
Amida 6 Éster metílico del ácido trans-4 - (2-oxo-propilcarbamoil) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster metílico del ácido trans-4- ( (S) -2-hidroxi-propilcarbamoil) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (IV). MS m/e: 242 ( [M+H] +) .
Amida 7 Éster metílico del ácido trans-4- (2-hidroxi-l-metil- propilcarbamoil) -ciclo-hexancarboxílico H~^-OH Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 72 % a partir del 3-aminobutan-2-ol y éster metílico del ácido trans-4-clorocarbonil-ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (III). MS m/e: 258 ( [M+H] +) .
Amida 8 Éster metílico del ácido trans-4 - (l-metil-2-???- propilcarbamoil) -ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster metílico del ácido trans-4- (2-hidroxi-l-metil-propilcarbamoil) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (IV). MS m/e: 256 ( [M+H] +) .
Intermediarios de la fórmula (XVI) Éster del ácido 4-hidroximetil-ciclohexancarboxílico 1 Éster etílico del ácido cis/trans-4-hidroximetil- ciclohexancarboxílico (3:1) A una solución del ácido cis/trans-4-(hidroximetil) -ciclohexancarboxílico (10.0 g, 63.2 mmoles) en etanol (316 mi) se le añade una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 20 h. Se evapora el solvente. Se divide el residuo entre acetato de etilo (150 mi) y una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (100 mi) . Se separa la capa acuosa. Se lava la capa orgánica con una porción de 100 mi de agua y una porción de 50 mi de salmuera. Se reúnen las capas acuosas y se extraen con una porción de 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título en forma de aceite incoloro (11,5 g, 98.1%). MS m/e: 187 ( [M+H] +) .
Ester del ácido 4-hidroximetil-ciclohexancarboxílico 2 Ester metílico del ácido trans-4-hidroximetil- ciclohexancarboxílico A una solución del ácido trans-4- (metoxicarbonil) ciclo-hexancarboxílico (10.0 g, 53.7 mmoles) en tetrahidrofurano (540 mi) se le añade a 0-5 °C un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (6.80 g, 80.6 mmoles). Después de 15 minutos se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla durante 4 h. Se trata la mezcla de reacción con metanol (17.2 g, 537 mmoles), 'se agita durante 20 minutos y se concentra en vacío. Se tritura el residuo en terc-butil metil éter (300 mi) y se filtra a través de un lecho de Decalite. Se concentra el líquido filtrado en vacío. Se divide el residuo entre acetato de etilo (300 mi) y una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (100 mi) . Se separan las capas. Se lava la capa orgánica con una porción de 100 mi de agua. Se reúnen las capas acuosas, se extraen con una porción de 150 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 50 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (8.75 g, 94.6%) en forma de aceite incoloro, que puede emplearse sin más purificación. MS m/e: 172 (M+) .
Intermediarios de la fórmula (XVII) Ester del ácido 4-formil-ciclohexancarboxílico 1 Ester etílico del ácido cis/trans-4-formil- ciclohexancarboxílico A una oxalilo (2.8 mi, 32 mmoles) en diclorometano (150 mi) se le añade a -78 °C el dimetilsulfóxido (5.0 mi, 64 mmoles). Se agita la mezcla a -50°C durante 5 minutos. Se le añade a -65°C una solución del éster etílico del ácido cis/trans-4 -hidroximetil-ciclohexancarboxílico (3:1) (5.0 g, 27 mmoles) en diclorometano (30 mi) . Se agita durante 30 minutos y después se le añade la trietilamina (18.7 mi, 134 mmoles) . 15 minutos después de completada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción durante 2 h. Se concentra la mezcla de reacción hasta aproximadamente 20-30 mi por evaporación rotatoria. Se divide el residuo entre acetato de etilo (200 mi) y una solución acuosa 0.5 M de ácido clorhídrico (100 mi). Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con una porción de 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 100 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (4.9 g, 98%) en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. MS m/e: 185 ( [M+H] +) .
Ester del ácido 4-formil-ciclohexancarboxílico 2 Ester metílico del ácido trans-4-formil-ciclohexancarboxílico A una solución de dimetilsulfóxido (9.53 g, 122 mmoles) en diclorometano seco (400 mi) se le añade lentamente a -78°C el cloruro de oxalilo (7.74 g, 61.0 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a -50°C durante 5 min. Se le añade a -65°C una solución del trans-4-hidroximetil-ciclohexancarboxílico (8.75 g, 50.8 mmoles) en diclorometano (108 mi). Se agita durante 30 minutos y después se le añade trietilamina (25.7 g, 254 mmoles) . 15 minutos después de completada la adición se retira el baño de enfriamiento. Se trata la mezcla de reacción a -10 °C con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (152 mi, 152 mmoles) . Se separan las capas. Se lava la capa orgánica con dos porciones de 250 mi de agua y una porción de 100 mi de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra en vacío, para producir el compuesto del título en forma de aceite amarillo (9.3 g, rendimiento cuantitativo) , que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación.
Intermediarios de la fórmula (XVIII) Ester del ácido 4 - (hidroxiimino-metil) -ciclohexancarboxílico 1 Ester etílico del ácido cis/trans- (E/Z) -4- (hidroxiimino- metil) -ciclohexancarboxílico A una solución del éster etílico del ácido cis/trans-4-formil-ciclohexancarboxílico (4.56 g, 24.8 mmoles) en etanol (248 mi) se le añaden el acetato de sodio (2.44 g, 29.7 mmoles) y el clorhidrato de hidroxilamina (2.06 g, 29.7 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 16 h y después se evapora el solvente. Se divide el residuo entre acetato de etilo (200 mi) y una solución acuosa 1 M de carbonato de sodio (100 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con una porción de 200 mi de acetato de etilo.
Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 100 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (5.15 g, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. MS m/e: 200 ( [M+H] +) .
Ester del ácido 4- (hidroxiimino-metil) -ciclohexancarboxílico 2 Ester metílico del ácido trans- (E/Z) -4- (hidroxiimino-metil) - ciclohexancarboxílico A una solución de éster metílico del ácido trans-4-formil-ciclohexancarboxílico (8.65 g, 50.8 mmoles) en metanol (250 mi) se le añade a 0-5°C el acetato de sodio (12.5 g, 152 mmoles) y después el clorhidrato de hidroxilamina (10.6 g, 152 mmoles) . Se retira el baño de enfriamiento 10 minutos después de completada la adición y se agita la mezcla durante 20 h. Se concentra la mezcla de reacción en vacío. Se divide el residuo entre acetato de etilo (300 mi) y una solución acuosa 0.5 M de hidróxido de sodio. Se separan las capas. Se lava la capa orgánica con una porción de 150 mi de una solución acuosa 0.5 M de hidróxido de sodio. Se reúnen las capas acuosas, se extraen con una porción de 150 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 150 mi de una solución acuosa 0.5 M de ácido clorhídrico y una porción de 100 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (8.5 g, 90%) en forma de aceite incoloro, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. MS m/e: 185 (M+) .
Intermediarios de la fórmula (XIX) Ester del ácido 4 - (cloro (hidroxiimino) metil) -ciclóhexancarboxílico 1 cis/trans-4- (cloro (hidroxiimino) metil) ciclohexancarboxilato de etilo A una solución del éster etílico del ácido cis/trans- (E/Z) -4- (hidroxiimino-metil) -ciclohexancarboxílico (0..50 g, 2.5 mmoles) en N, N-dimetilformamida (12.5 mi) se le añade a 0°C la N-clorosuccinimida (0.37 g, 2.8 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento 10 minutos después de completada la adición, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se divide la mezcla de reacción entre éter de dietilo (150 mi) y agua (50 mi) . Se separan las capas. Se lava la capa orgánica con una porción de 50 mi de agua y una porción de 30 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (0.58 g, 99%) en forma de aceite incoloro, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. MS m/e: 198 ([M-C1]+).
Ester del ácido 4- (cloro (hidroxiimino) metil) -ciclo- hexancarboxílico 2 trans-4- (cloro (hidroxiimino) metil) ciclohexancarboxilato de metilo A una solución del éster metílico del ácido trans-(E/Z) -4 - (hidroxiimino-metil) -ciclohexancarboxílico (5.0 g, 27 mmoles) en N, -dimetilformamida (135 mi) se le añade a 0-5°C la N-clorosuccinimida (3.78 g, 28.3 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla durante 1 h. Se divide la mezcla de reacción entre éter de dietilo (250 mi) y una mezcla de agua-hielo (200 mi) . Se lava la capa orgánica con dos porciones de 200 mi de agua y una porción de 100 mi de salmuera. Se reúnen las capas acuosas y se extraen con una porción de 150 mi de éter de dietilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (6.1 g, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite viscoso incoloro, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación.
Intermediario de la fórmula (XX) Ester metílico del ácido trans-4- [2- (dimetil-hidrazono) ciclohexanocarbonil] -ciclohexancarboxílico a) N' -ciclohexilideno-N, -dimetil-hidrazina A una solución de ciclohexanona (2.00 g, 20.4 mmoles) y N, -dimetilhidrazina (1.50 mi, 20.4 mmoles) en etanol (20 mi) se le añade una cantidad catalítica del ácido tolueno-4-sulfónico monohidratado . Se agita la mezcla de reacción a 70 °C durante 72 h. Se evapora el solvente y se purifica el residuo por destilación de Kugelrohr (60-80°C, 5 mbares) , para producir el compuesto del título (2.50 g, 87%) en forma de aceite incoloro. MS m/e: 141 ( [M+H] +) . a) áster metílico del ácido trans- (RS) -4- [2- (dimetil-hidrazono) -ciclohexancarbonil] -ciclohexancarboxílico A una solución de la N, N-diisopropilamina (1,59 mi, 11,2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mi) se le añade a 0-5°C una solución 1.6 M de n-butil-litio en n-hexano (7.00 mi, 11.2 mmoles) . Se añade la N' -ciclohexilideno-N, N-dimetil-hidrazina (1.50 g, 10.7 mmoles) y después de 15 minutos se agita durante 90 minutos. Se vierte por goteo a través de una cánula la solución resultante a -65 °C sobre una solución de éster metílico del ácido trans-4-clorocarbonil-ciclohexancarboxílico (2.19 g, 10.7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mi) . Se agita la mezcla de reacción a -78 °C durante 20 h. Se retira el baño de enfriamiento y se trata la mezcla de reacción a -5°C con ácido acético (0.65 mi, 11 mmoles) . Se divide la mezcla entre acetato de etilo (150 mi) y una solución saturada de cloruro de amonio (100 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con una porción de 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 50 mi de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra en vacío. Por purificación usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se produce el compuesto del título (0.98 g, 30%) en forma de aceite ligeramente amarillo con una pureza de 60%. MS m/e: 309 ( [M+H] +) .
Intermediario de la fórmula (XXI) Éster metílico del ácido trans-4 - (N' -acetil- hidrazinocarbonil) -ciclohexancarboxílico A una solución del éster monoraetílico del ácido trans-1, 4-ciclohexanodicarboxílico (1.0 g, 5.4 mmoles) y trietilamina (1.6 mi, 11 mmoles) en tetrahidrofurano seco se le añade a 0-5 °C el cloroformiato de etilo (0.54 mi, 5.6 mmoles) . Pasada 1 h se separan por filtración las sales amónicas precipitadas. Al líquido filtrado se le añade a temperatura ambiente una solución de acetil-hidrazida (0.46 g, 5.6 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) y se agita la mezcla durante 48 h. Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (250 mi) y agua (250 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 250 mi y otras seis porciones de 150 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (0.83 g, 64%) en forma de sólido blanco. MS m/e: 241 ( [M-H] ~) .
Intermediarios de la fórmula (XXII) Procedimiento general (V) Se calienta a reflujo durante 16-24 h una solución de un intermediario aldoxima de la fórmula XVIII (1 eq.) en anhídrido acético (21 eq.) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se divide entre una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y acetato de etilo. Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con un solvente orgánico, tal como acetato de etilo o terc-butil metil éter. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacio. Por cromatografía instantánea se obtiene un intermediario nitrilo de la fórmula XXII. Éster del ácido 4 -ciano-ciclohexancarboxílico 1 Éster etílico del ácido cis-4-ciano-ciclohexancarboxílico y éster del ácido 4 -ciano-ciclohexancarboxílico 2 éster etílico del ácido trans- -ciano-ciclohexancarboxílico Se obtienen el éster etílico del ácido cis-4 -ciano-ciclohexancarboxílico y éster etílico del ácido trans-4-ciano-ciclohexancarboxílico a partir del éster etílico del ácido cis/trans- (E/Z) -4- (hidroxiimino-metil) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (V) después de la separación cromatográfica .
Se obtiene el éster etílico del ácido cis-4 -ciano-ciclohexancarboxílico en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 70 %. MS m/e: 181 (M+) .
Se obtiene el éster etílico del ácido trans-4-ciano-ciclohexancarboxílico en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 15 %. MS m/e: 181 (M+) .
Ester del ácido 4-ciano-ciclohexancarboxílico 3 Ester etílico del ácido cis/trans-4-ciano- ciclohexancarboxílico (4:1) Se obtiene el compuesto del título a partir del éster etílico del ácido cis/trans- (E/Z) -4- (hidroxiimino-metil) -ciclohexancarboxílico en forma de líquido ligeramente amarillo en un rendimiento del 88 % de acuerdo con el procedimiento general (V) . MS m/e: 181 (M+) .
Intermediarios de la fórmula (XXIII) Procedimiento general (VI) Se calienta a reflujo durante 24-72 h una mezcla de un intermediario nitrilo de la fórmula XXII (1.0 eq.), carbonato de sodio (1.0 - 1.2 eq.) y clorhidrato de hidroxilamina (1.0 - 1.2 eq. ) en etanol (0.2 M). Se evapora el solvente. Se tritura el residuo en acetato de etilo. Se separan los sólidos por filtración y se lavan con acetato de etilo. Se extrae el líquido filtrado con tres porciones de una solución acuosa 0.1 M de ácido clorhídrico. Se reúnen las capas acuosas, se ajustan a pH 8 por adición de una base, por ejemplo carbonato de sodio o sodio hidróxido, y se extraen con dos porciones de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir un intermediario hidroxamidina de la fórmula XXIII. Éster del ácido 4 - (N-hidroxicarbamimidoil) - ciclohexancarboxílico 1 Éster etílico del ácido cis-4 - (N-hidroxicarbamimidoil) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 32 % a partir del éster etílico del ácido cis-4-ciano-ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VI). MS m/e: 215 ( [M+H]+) . Éster del ácido 4- (N-hidroxicarbamimidoil) - ciclohexancarboxílico 2 Éster etílico del ácido cis/trans-4- (N-hidroxicarbamimidoil) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 28 % a partir del éster etílico del ácido cis/trans-4-ciano-ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VI) . MS m/e: 215 ( [M+H] +) .
Intermediario de la fórmula (XXV) Ester metílico del ácido trans-4-tiocarbamoil- ciclohexancarboxílico calienta a reflujo durante 3.5 h una solución del éster metílico del ácido trans-4-carbamoi1-ciclohexancarboxílico (2.00 g, 10.8 mmoles) y el reactivo de Lawesson (2.2 g, 5.4 mmoles) en tetrahidrofurano (55 mi) . Se retira el baño de calentamiento y se evapora el solvente. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo, para producir un sólido rosa, que se tritura en tolueno (10 mi) . Se recoge el precipitado por filtración y se seca en vacío, para producir el compuesto del título (1,04 g, 48%) en forma de sólido blanquecino. MS m/e: 202 ( [M+H] +) .
Intermediario de la fórmula (XXVI) Éster metílico del ácido trans-4- [1-dimetilamino- etilidenotiocarbamoil] -ciclo-hexancarboxí1ico Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del éster metílico del ácido trans-4-tiocarbamoil-ciclohexancarboxílico (0.72 g, 3.6 mmoles) y el dimetilacetal de N, N-di-metilacetamida (0.95 g, 7.2 mmoles). Se evapora el solvente. Por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se produce el compuesto del título (0.90 g, 93%) en forma de aceite amarillo. MS m/e: 271 ( [M+H] +) .
Intermediarios de la fórmula (XXVIII) Éster del ácido 4 - (?' -terc-butoxicarbonil-hidrazino) - ciclohexancarboxílico 1 Éster etílico del ácido cis-4- ( ' - terc-butoxicarbonil- hidrazino) -cic1ohexancarboxí1ico éster del ácido 4- (N' -terc-butoxicarbonil-hidrazino) - ciclohexancarboxílico 2 éster etílico del ácido trans-4- (N' -terc-butoxicarbonil- hidrazino) -ciclohexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución del 4-oxo-ciclohexancarboxilato de etilo (1,00 g, 5,88 mmoles) , hidrazinacarboxilato de tere-butilo (1,16 g, 8.81 mmoles) y ácido acético (0.34 mi, 5,9 mmoles) en diclorometano (29 mi) y después se enfría a 0°C en un baño de agua-hielo. Se añade a 0-5 °C el triacetoxiborhidruro de sodio (2,49 g, 11,8 mmoles) . Se retira el baño de enfriamiento una vez completada la adición. Se agita a temperatura ambiente durante 20 h y después se trata con etanol (5 mi) . Se lava la mezcla de reacción con una porción de 50 mi de agua. Se extrae la capa acuosa (pH 4) con dos porciones de 50 mi de diclorometano. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 50 mi de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra en vacío. Por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/ acetato de etilo se obtiene el éster etílico del ácido cis-4- (N' -terc-butoxicarbonil-hidrazino) -ciclohexancarboxílico (1,05 g, 62%) y el éster etílico del ácido trans-4- (N' -terc-butoxicarbonil-hidrazino) -ciclohexancarboxílico (0.63 g, 37%).
Se obtiene el éster etílico del ácido cis-4- (N' -terc-butoxicarbonil-hidrazino) -ciclohexancarboxílico en forma de aceite viscoso incoloro. MS m/e: 287 ( [M+H] +) .
Se obtiene el éster etílico del ácido trans-4- ( ' -terc-butoxicarbonil-hidrazino) -ciclohexancarboxílico en forma de sólido blanco. MS m/e: 287 ( [M+H] +) .
Intermediarios de la fórmula (XXIX) Clorhidrato del éster del ácido 4-hidrazino-ciclo- hexancarboxílico l Clorhidrato del éster etílico del ácido trans-4 -hidrazino- ciclohexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 3 días una solución de éster etílico del ácido trans-4- (N' -terc-butoxicarbonil-hidrazino) -ciclo-hexancarboxílico (0.625 g, 2.18 mmoles) en una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5.5 mi, 22 mmoles). Se recoge el precipitado por filtración, se lava con terc-butil metil éter y se seca en vacío, para producir el compuesto del título en forma de sólido blanco, en rendimiento cuantitativo. MS m/e: 187 ( [M+H]+) .
Clorhidrato del éster del ácido 4 -hidrazino-ciclo- hexancarboxílico 2 Clorhidrato del éster etílico del ácido cis-4-hidrazino- lohexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 3 días una solución del áster etílico del ácido cis-4 - (N' -terc-butoxicarbonil-hidrazino) -ciclo-hexancarboxílico (1,03 g, 3.60 mmoles) en una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (9.0 mi, 36 mmoles). Se recoge el precipitado por filtración, se lava con terc-butil metil éter y se seca en vacío, para producir el compuesto del título en forma de sólido blanco, en un rendimiento cuantitativo. S m/e: 187 ( [M+H] +) .
Intermediarios éster de ácido 4-heteroaril- ciclohexancarboxílico de la fórmula (VIII) Procedimiento general (VII) : formación del oxazol A una solución de un intermediario ceto-amida de la fórmula XIV (1 eq. ) , hexacloroetano (3 eq. ) y trietilamina (6 eq.) en acetonitrilo (0.1 M) se le añade en pequeñas porciones a 0-5°C la trifenilfosfina (3 eq.).- Se retira el baño de enfriamiento 10 minutos después de completada la adición, y se continúa la agitación durante 2 h. Se divide la mezcla de reacción entre un solvente orgánico tal como acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra en vacío. Por purificación mediante cromatografía instantánea se obtiene un intermediario oxazol de la fórmula VIII-1A.
Procedimiento general (VIII) : hidrogenación catalizada con óxido de platino (IV) Se purga con argón una solución de un intermediario éster de ácido 4 -heteroaril-ciclohex-3-encarboxílico de la fórmula V en acetato de etilo (0.1 ) . Se añade el óxido de platino (IV) (0.3 eq.) y se llena el matraz con hidrógeno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente con presión de hidrógeno (1 bar) durante 1-16 h. Se separa el ® catalizador por filtración a través de Decalite . Se concentra el líquido filtrado a sequedad, para producir una mezcla cis/trans de un intermediario éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII crudo, que puede emplearse normalmente para la etapa siguiente sin más purificación.
Procedimiento general (IX) : hidrogenación catalizada con paladio sobre carbón Se purga con argón una solución de un intermediario éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-encarboxílico de la fórmula V y opcionalmente una base tal como trietilamina (1 eq.) en un solvente orgánico tal como acetato de etilo o tolueno (0.1 M) . Se le añade paladio al 10% sobre carbón activo (0.05 eq. ) y después se llena el matraz con hidrógeno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente con presión de hidrógeno (1 bar) durante 20-72 h. Se separa el catalizador por filtración a través de Decalite . Se lava el líquido filtrado con una porción de agua. Se extrae la capa acuosa con una o dos porciones de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad, para producir una mezcla cis/trans de un intermediario éster de ácido 4-heteroaril-ciclo-hexancarboxílico de la fórmula VIII crudo, que puede emplearse normalmente para la etapa siguiente sin más purificación.
Procedimiento general (X) : Epimerización y re-esterificación posterior Se calienta a reflujo durante 20-72 h una mezcla del intermediario éster de ácido cis/trans-4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII y etilato de sodio (3-6 eq.) en etanol. En estas condiciones de reacción puede tener lugar una saponificación parcial del intermediario éster del ácido trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII-b resultante, formándose un intermediario ácido trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula IX-b. Este intermediario ácido trans-4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula IX-b puede convertirse de nuevo en un intermediario éster de ácido trans-4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII-.b realizando sucesivamente: el enfriamiento a 0-5°C, la adición de ácido sulfúrico concentrado (7-9 eq.) y el calentamiento de la mezcla a reflujo durante 1-2 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se divide entre un solvente orgánico, tal como acetato de etilo o terc-butil metil éter, y una solución acuosa 2M de carbonato de sodio. Se separan las capas . Se extrae la capa acuosa con dos o tres porciones de solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad. Por purificación mediante cromatografía instantánea se obtiene un intermediario éster de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII-b.
Procedimiento general (XI) : formación de 1 , 2 , 4 -oxa-diazol Se calienta a reflujo durante 16-24 h una solución de un intermediario hidroxamidina de la fórmula XXIII (1 eq.) y un anhídrido de ácido carboxílico de la fórmula p (3 eq.) en tolueno (0.1 M) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se neutraliza por adición de carbonato de sodio sólido. Se evapora el solvente. Se tritura el residuo en un solvente orgánico tal como terc-butil metil éter o acetato de etilo. Se separan los sólidos por filtración. Se concentra el residuo en vacío. Por cromatografía instantánea se obtiene un intermediario 1,2,4-oxadiazol de la fórmula VIII-6.
Procedimiento general (XIX) : formación de pirazol Se calienta a reflujo durante 1-2 h una mezcla del clorhidrato del éster del ácido 4-hidrazino-ciclohexancarboxílico de la fórmula XXIX (1 eq.) y un derivado dicarbonilo de las fórmulas u, v o w (1-1,1 eq.) en etanol (0.1 M). Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se divide entre un solvente orgánico, tal como acetato de etilo o diclorometano, y una solución acuosa saturada de bicarbonato. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con dos porciones de solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir un intermediario pirazol de la fórmula (VIII-9) , que normalmente se emplea para la etapa siguiente sin más purificación.
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 1 Ester metílico del ácido trans-4-oxazol-2-il- ciclohexancarboxí1ico Se calienta a 100 °C durante 20 h una mezcla del éster metílico del ácido trans-4- (2-oxo-etilcarbamoil) -ciclohexancarboxílico (830 mg, 3.65 mmoles) y oxicloruro de fósforo (2.80 g, 18.3 mmoles). Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado y se basifica hasta pH 7-8 por adición de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. Se extrae la mezcla con tres porciones de 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 50 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por purificación usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se produce el compuesto del título (175 mg, 23%) en forma de sólido blanco, con una pureza del 90% según análisis por CG. MS m/e: 210 ( [ +H] +) .
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 2 Ester metílico del ácido trans-4- (4-metil-oxazol-2-il) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 38 % a partir del éster metílico del ácido trans-4- ( (S) -l-metil-2-oxo-etilcarbamoil) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VII). MS m/e: 224 ( [M+H] +) . Éster de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 3 Éster metílico del ácido trans-4- (5-metil-oxazol-2-il) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 76 % a partir del éster metílico del ácido trans-4- (2-oxo-propilcarbamoil) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VII). MS m/e: 224 ([M+H]+).
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 4 Ester metílico del ácido trans-4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 62 % a partir del éster metílico del ácido trans-4- (l-metil-2-???-propilcarbamoil) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VII). MS m/e: 238 ( [M+H] +) . Éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 5 Éster etílico del ácido cis/trans-4-tiazol-2-il- ciclohexancarboxílico (3:1) Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 62 % a partir del éster etílico del ácido (RS) -4-tiazol-2-il-ciclohex-3-encarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VIII) . MS m/e: 240 ( [M+H]+) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 6 ter etílico del ácido cis/trans-4- (4-metil-tiazol-2- ciclohexancarboxílico (4:1) obtiene el compuesto del título en forma aceite incoloro en un rendimiento del 54 % a partir del éster etílico del ácido (RS) -4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohex-3-encarboxxlico de acuerdo con el procedimiento general (VIII) . MS m/e: 254 ( [M+H] +) Éster de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 7 Éster etílico del ácido cis/trans-4- (2-metil-tiazol-4-il) - ciclohexancarboxílico (3:1) obtiene el compuesto del título en forma aceite incoloro en un rendimiento del 52 % a partir del éster etílico del ácido (RS) -4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohex-3-encarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VIII) . MS m/e: 254 ( [M+H] +) Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico Ester metílico del ácido trans-4- (5-metil-isoxazol-3- ciclohexancarboxílico A una del trans-4 - (cloro (hidroxiimino) metil) -ciclohexancarboxilato de metilo (5,90 g, 26,9 mmoles) y acetato de isopropenilo (53.8 g, 537 mmoles) en diclorometano (134 mi) se le añade a 0-5°C la trietilamina (5.44 g, 53.7 mmoles). 15 minutos después de completada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla durante 20 h. Se concentra la mezcla de reacción en vacío. Se divide el residuo entre acetato de etilo (250 mi) y una solución acuosa 0.1 M de ácido clorhídrico (200 mi) . Se lava la capa orgánica con una porción de 100 mi de una solución acuosa 0.1 M de ácido clorhídrico. Se reúnen las capas acuosas, se extraen con una porción de 150 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 200 mi de una solución 2 M de carbonato de sodio y una porción de 100 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por purificación usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se produce el compuesto del título (3,00 g, 50%) en forma de sólido blanquecino. S m/e: 224 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 9 Éster metílico del ácido trans-4- (4-bromo-5-metil-isoxazol-3- il) -ciclohexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una solución del éster metílico del ácido trans-4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico (295 mg, 1.32 mmoles) y N-bromo-succinimida (235 mg, 1.32 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.6 mi). Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (50 mi) y una solución acuosa 0.1 M.de hidróxido de sodio (50 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con una porción de 50 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (399 mg, 100%) en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. MS m/e: 302 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 10 Ester metílico del ácido trans-4- (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il) - ciclohexancarboxílico A una solución de éster metílico del ácido trans-4- (4-bromo-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico (660 mg, 2.18 mmoles) y una solución 2 M de cloruro de metil-zinc en tetrahidrofurano (1.64 mi, 3,28 mmoles) en una mezcla 4:1 de tetrahidrofurano y 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (12 mi) se le añade a temperatura ambiente el cloruro de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno) (3 -cloropiridil) paladio (II) (29.7 mg, 43.7 moles). Se calienta la mezcla de reacción a 50 °C durante 2 h. Se divide la mezcla de reacción entre terc-butil metil éter (100 mi) y una solución acuosa 0.1 M de ácido clorhídrico (100 mi). Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con una porción de 100 mi de terc-butil metil éter. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con dos porciones de 50 mi de agua y una porción de 50 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por purificación usando como eluyente n-heptano/ acetato de etilo se produce el compuesto del título (460 mg, 84%) en forma de aceite ligeramente amarillo, con una pureza de 90% según análisis por CG. MS m/e: 238 ( [M+H]+) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 11 Ester metílico del ácido trans-4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3- il) -ciclohexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una solución del éster metílico del ácido trans-4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico (250 mg, 1.12 mmoles) y N-cloro-succinimida (164 mg, 1.23 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.2 mi) . Se divide la mezcla de reacción entre terc-butil metil éter (50 mi) y agua (50 mi) . Se separan las capas . Se extrae la capa acuosa con una porción de 50 mi de terc-butil metil éter. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 50 mi de una solución acuosa 0.1 M de hidróxido de sodio, una porción de 50 mi de agua y una porción de 30 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título crudo (275 mg, 95%) en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. MS m/e: 257 (M+) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 12 Ester metílico del ácido trans-4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol- 3-il) -ciclohexancarboxilico Se calienta a 90°C durante 20 h una mezcla del éster metílico del ácido trans-4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxilico (250 mg, 1.12 mmoles) y Selectfluor® (476 mg, 1.34 mmoles) en acetonitrilo (5,6 mi). Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo (50 mi) y agua (25 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 25 mi de agua/ salmuera (1:1), se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por purificación usando como eluyente el n-heptano/éter de metilo y tere-butilo se produce el compuesto del título (35 mg, 13%) en forma de aceite ligeramente amarillo. MS m/e: 241 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 13 Ester metílico del ácido trans-4- ( , 5 , 6 , 7-tetrahidro- benzo [c] isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla del éster metílico del ácido trans-4- [2- (dimetil-hidrazono) -ciclohexanocarbonil] -ciclohexancarboxílico (0.95 g, 3.1 mmoles) , acetato de sodio (0.28 g, 3,4 mmoles) y clorhidrato de la hidroxilamina (0.24 g, 3,4 mmoles) en metanol (15 mi) . Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (100 mi) y agua (50 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Se disuelve el residuo (0.88 g) en tolueno (15 mi). Se añade a la mezcla una cantidad catalítica de ácido tolueno-4-sulfónico monohidratado y se calienta a reflujo durante 3 h. Se evapora el solvente. Por purificación usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se produce el compuesto del título (0.58 g, 72%) de una pureza regioisomérica de aprox. el 90% según el análisis por MR-C13. MS m/e: 264 ([M+H]+).
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 14 Ester metílico del ácido trans-4- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2- il) -ciclohexancarboxílico A una solución del éster metílico del ácido trans-4- ( ' -acetil-hidrazino-carbonil) -ciclohexancarboxílico (0.55 g, 2,3 mmoles) en acetonitrilo (23 mi) se le añaden sucesivamente a temperatura ambiente el ácido trifluorometansulfónico (0.51 mi, 5,9 mmoles) y el dimetildiclorosilano (0.30 mi, 2.5 mmoles) . Se calienta la mezcla a reflujo durante 16 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo. Se ajusta el pH a 3 por adición de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (2,3 mi, 2,3 mmoles). Se extrae la capa acuosa con tres porciones de 150 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 50 mi de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra en vacío, para producir un primer lote de producto crudo (0.23 g) . Se obtiene un segundo lote (0.37 g) de modo similar a partir de 0.33 g de éster metílico del ácido trans-4- (N' -acetil-hidrazino-carbonil) -ciclohexancarboxílico . Se reúnen los dos lotes y se purifican por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo, para producir el compuesto del título (0.23 mg, 46%) en forma de sólido blanco. MS m/e: 225 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 15 Ester metílico del ácido trans-4 - (3-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-5- il) -ciclohexaricarboxílico A una solución de acetamida-oxima (0.19 g, 2.6 mmoles) y trietilamina (0.36 mi, 2.6 mmoles) en tetrahidrofurano (24 mi) se le añade a 0-5 "C el éster metílico del ácido trans-4-clorocarbonil-ciclohexancarboxílico (0.50 g, 2,4 mmoles). Una vez completada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla durante 30 minutos. Se separan por filtración las sales amónicas precipitadas y se lavan con tetrahidrofurano . Se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se disuelve de nuevo el residuo en 1,4-dioxano (24 mi) . Se trata la mezcla con una cantidad catalítica de ácido tolueno-4-sulfónico monohidratado y se calienta a reflujo durante una noche (16 h) . Se evapora el solvente. Por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se produce el compuesto del título (0.48 g, 88%) en forma de aceite ligeramente marrón. MS m/e: 225 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 16 Ester metílico del ácido trans-4- (3-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5- il) -ciclohexancarboxílico A una. solución del éster metílico del ácido trans-4- [1-dimetilamino-etilideno-tiocarbamoil] -ciclohexancarboxílico (0.87 g, 3,2 mmoles) y piridina (0.52 mi, 6,5 mmoles) en etanol (6 mi) se le añade a temperatura ambiente una solución de ácido hidroxilamina-O-sulfónico (0.45 g; 3.6 mmoles) en metanol (3 mi) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche y se divide entre una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con una porción de 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se produce el compuesto del título (0.68 g, 88%) en forma de aceite amarillo. MS m/e: 241 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 17 Éster etílico del ácido cis/trans-4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexancarboxílico A una suspensión del cis/trans-4- (cloro (hidroxiimino) -metil) ciclohexancarboxilato de etilo (1.85 g, 7.92 mmoles) y el clorhidrato de acetimidato de etilo (1.96 g, 15,8 mmoles) en diclorometano (40 mi) se le añade a 0-5°C la trietilamina (2.2 ml( 16 mmoles). 15 minutos después de completada la adición se retira el baño de enfriamiento, se agita a temperatura ambiente durante 18 h y se calienta a reflujo durante 4 h. Se lava la mezcla de reacción con una porción de 50 mi de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 50 mi de diclorometano. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por cromatografía instantánea usando como eluyente el n-heptano/éter de metilo y tere-butilo se produce el compuesto del título (1.05 g, 56%) en forma de aceite incoloro. MS m/e: 239 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 18 Ester etílico del ácido cis-4- (5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3- il) -ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 75 % a partir del éster etílico del ácido cis-4- (N-hidroxicarbamiraidoil) -ciclohexancarboxílico y anhídrido acético de acuerdo con el procedimiento general (XI) . MS m/e: 239 ( [M+H] +) . ster de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 19 Éster etílico del ácido cis/trans-4- (5-etil- [1, 2 , 4] oxadiazol- 3-il) -ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido amarillo en un rendimiento del 92 % a partir del éster etílico del ácido cis/trans-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -ciclohexancarboxílico y anhídrido propiónico de acuerdo con el procedimiento general (XI) . MS m/e: 253 ( [M+H] +) . Éster de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 20 Éster etílico del ácido cis/trans-4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclo-hexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido amarillo en un rendimiento del 92 % a partir del éster etílico del ácido cis/trans-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -ciclohexancarboxílico y anhídrido isobutírico de acuerdo con el procedimiento general (XI). MS m/e: 267 ([M+H]+).
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 21 Ester metílico del ácido trans-4- (5-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-3- il) -ciclohexancarboxílico A una solución de éster metílico del ácido trans-4-tiocarbamoil-ciclohexancarboxílico (0.30 g, 1.5 mmoles) y tioacetamida (0.67 g, 8.9 mmoles) en metanol (7 mi) se le añade a temperatura ambiente una solución de yodo (2.65 g, 10.4 mmoles) en metanol (15 mi). Se agita la mezcla de reacción durante 48 h y se divide entre una solución 0.1 de tiosulfato de sodio (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Se purifica el residuo por destilación de Kugelrohr. Se purifica el líquido destilado por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/éter de metilo y tere-butilo, para producir el compuesto del título (0.021 g, 5%) en forma de aceite ligeramente amarillo, que está contaminado con un 20% de éster metílico del ácido trans-4- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5 -il) -ciclohexancarboxilico . m/e: 241 ([M+H]+) Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 22 Ester metílico del ácido trans-4- (5-cloro-4-metil-oxazol il) -ciclohexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 6 h una solución de éster metílico del ácido trans-4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (277 mg, 1.24 mmoles) y N-clorosuccinimida (182 mg, 1.36 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.5 mi) . Se divide la mezcla de reacción entre terc-butil metil éter (25 mi) y una solución acuosa 0.1 M de hidróxido de sodio (25 mi) . Se separan las capas . Se extrae la capa acuosa con una porción de 25 mi de terc-butil metil éter. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con tres porciones de 25 mi de agua, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título crudo (285 mg, 89%) en forma de sólido ligeramente amarillo, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. MS m/e: 258 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 23 Ester etílico del ácido cis/trans-4- (4-metil-tiazol-2-il) ciclohexancarboxílico (1:5) Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 97 % a partir del éster etílico del ácido cis/trans-4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (4:1) de acuerdo con el procedimiento general (X). MS m/e: 254 ( [M+H] +) . Éster de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 24 Éster etílico del ácido cis/trans-4- (5-cloro-4-metil-tiazol- 2-il) -ciclohexancarboxílico (1:5) Se agita a 50 °C durante 1 h una solución de éster etílico del ácido cis/trans-4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (1:5) (200 mg, 0.789 mmoles) y N-clorosuccinimida (116 mg, 0.868 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1.6 mi). Se divide la mezcla de reacción entre terc-butil metil éter (25 mi) y una solución acuosa 0.1 M de hidróxido de sodio (25 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con una porción de 25 mi de terc-butil metil éter. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con tres porciones de 25 mi de agua, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título crudo (209 mg, 92%) en forma de sólido ligeramente amarillo, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. MS m/e: 288 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 25 Ester etílico del ácido cis/trans-4- (5-bromo-4-metil-tiazol- 2-il) -ciclohexancarboxílico (1:5) Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución de éster etílico del ácido cis/trans-4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (1:5) (319 mg, 1.26 mmoles) y N-bromo-succinimida (247 mg, 1.38 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1.6 mi). Se divide la mezcla de reacción entre terc-butil metil éter (25 mi) y una solución acuosa 0.1 M de hidróxido de sodio (25 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 25 mi de terc-butil metil éter. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con dos porciones de 25 mi de agua, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título crudo (371 mg, 89%) en forma de sólido ligeramente amarillo, que se emplea en la etapa siguiente sin más purificación. MS x/e: 334 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 26 Ester etílico del ácido cis/trans-4- (4 , 5-dimetil-tiazol-2- il) -ciclohexancarboxílico (1:7) A una solución de éster etílico del ácido cis/trans-4- (5-bromo-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (1:5) (371 mg, 1.12 mmoles) y una solución 2 M de cloruro de metil-zinc en tetrahidrofurano (0.837 mi, 1.67 mmoles) en una mezcla 5:1 de tetrahidrofurano y 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (6 mi) se le añade a temperatura ambiente el cloruro de (1, 3-diisopropil-imidazol-2-ilideno) (3 -cloropiridil) paladio (II) (15.2 mg, 22,3 moles) . Se calienta la mezcla de reacción a 50°C durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se divide entre terc-butil metil éter (25 mi) y una solución acuosa 0.1 M de hidróxido de sodio (25 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 25 mi de terc-butil metil éter. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con dos porciones de 25 mi de agua, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por purificación usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se produce el compuesto del título (170 mg, 57%) en forma de aceite incoloro, con una pureza de 80% según análisis por CG. MS m/e: 268 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 27 Ester metílico del ácido trans-4- (4 , 5-bis-hidroximetil- isoxazol-3-il)-ciclo-hexancarboxílico A una mezcla del trans-4- (cloro (hidroxiimino)metil) -ciclohexancarboxilato de metilo (0.900 g, 4.10 mmoles) y el but-2-ino-l,4-diol (0.370 g, 4.30 mmoles) en 1, 2-dicloroetano (41.0 mi) se le añade a temperatura ambiente el cloro(l,5-ciclooctadieno) (pentametilciclopentadienil) rutenio (II) (0.0778 g, 205 moles) y trietilamina (0.713 mi, 5,12 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante 20 h. Se evapora el solvente. Se tritura el residuo en acetato de etilo (50 mi) . Se separan los sólidos por filtración y se lavan con acetato de etilo. Se concentra el liquido filtrado en vacío. Por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/ acetato de etilo se produce el compuesto del título (0.758 g, 69%) en forma de aceite ligeramente marrón. Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 28 Ester etílico del ácido trans-4-pirazol-l-il- ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite marrón en un rendimiento cuantitativo a partir del clorhidrato del éster etílico del ácido trans-4-hidrazino-ciclohexancarboxílico y 1 , 1 , 3 , 3 -tetraetoxipropano de acuerdo con el procedimiento general (XIX). MS m/e: 223 ( [M+H] +) . Éster de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 29 Éster etílico del ácido cis-4 -pirazol-l-il- ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite marrón en un rendimiento cuantitativo a partir del clorhidrato del éster etílico del ácido cis-4-hidrazino- ciclohexancarboxílico y 1, 1, 3 , 3-tetraetoxipropano de acuerdo con el procedimiento general (XIX). MS m/e: 223 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 30 Ester etílico del ácido trans-4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) - cic1ohexancarboxí1ico obtiene el compuesto del título en forma sólido blanquecino en un rendimiento del 96 % a partir del clorhidrato del éster etílico del ácido trans-4-hidrazino-ciclohexancarboxílico y pentano-2 , 4 -diona de acuerdo con el procedimiento general (XIX). MS m/e: 251 ( [M+H] +) . Éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 31 Éster etílico del ácido trans-4 - (3 , 4 , 5-trimetil-pirazol-1- il) -ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón en rendimiento cuantitativo a partir del clorhidrato del éster etílico del ácido trans-4-hidrazino-ciclohexancarboxílico y 3-metilpentano-2 , 4-diona de acuerdo con el procedimiento general (XIX). MS m/e: 265 ( [M+H]+) .
Intermediarios de ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxilico de la fórmula (IX) Procedimiento general (XII) : epimerización y posterior saponificación Se calienta a reflujo durante 20-72 h una mezcla de intermediario de éster de ácido cis/trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII y etilato de sodio (3-6 eq.) en etanol. En estas condiciones de reacción puede tener lugar la saponificación parcial del intermediario éster de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII-b resultante, formándose un intermediario ácido trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula IX-b. Se divide la mezcla de reacción entre una solución 0.5 M de ácido clorhídrico y un solvente orgánico tal como acetato de etilo o terc-butil metil éter. Se ajusta el pH de la capa acuosa a 1-3. Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con una o dos porciones de solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir una mezcla de un intermediario de éster de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula VIII-b y un intermediario de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula IX-b. Se disuelve de nuevo la mezcla en 1,4-dioxano (0.1-0.2 M) y una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (10-20 eq.) y se agita a temperatura ambiente durante 16-24 h. Se divide la mezcla de reacción entre una solución 0.5 M de ácido clorhídrico y un solvente orgánico tal como acetato de etilo o terc-butil metil éter. Se ajusta el pH a 1-3. Se separan las capas . Se extrae la capa acuosa con una o dos porciones de solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad, para producir un intermediario de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula IX-b.
Intermediario ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxí1ico 1 ácido trans-4-tiazol-2 -il-ciclohexancarboxílico obtiene el título en forma sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 60 % a partir del éster etílico del ácido cis/trans-4-tiazol-2-il-ciclohexancarboxílico (3:1) de acuerdo con el procedimiento general (XII). MS m/e : 210 ( [M-H] ~) .
Intermediario ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 2 ácido trans-4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxilico obtiene el compuesto del título en forma aceite incoloro en un rendimiento del 90 % a partir del éster etílico del ácido cis/trans-4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (4:1) de acuerdo con el procedimiento general (XII). MS m/e: 226 ([M+H]+).
Intermediario ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 3 ácido trans-4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 71 % a partir del éster etílico del ácido cis/trans-4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexancarboxílico (3:1) de acuerdo con el procedimiento general (XII). MS m/e: 224 ( [M-H] ~) .
Intermediario ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 4 ácido cis/trans-4- (5-etil-isoxazol-3-il) - ciclohexancarboxílico (3:7) a) 4- ( 1-metileno-propil) -morfolina A una solución de 2-butanona (6,2 mi, 69 mmoles) y morfolina (18.1 mi, 208 mmoles) en n-pentano (400 mi) se le añade por goteo a 0-5 °C una solución 1 M de tetracloruro de titanio en diclorometano (38.1 mi, 38.1 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla durante 20 h. Se separa el precipitado por filtración y se lava con dos porciones de 100 mi de éter de dietilo. Se concentra el líquido filtrado en vacío. El residuo se destila a través de una columna vigreux o de una columna de tubo de bolas (1 mbar, 40-70°C) , para producir el compuesto del título (5,1 g, 52%) en forma de aceite incoloro. b) ácido cis/trans-4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclo-hexancarboxílico (3:7) A una solución del cis/trans-4-(cloro (hidroxiimino) -metil) ciclohexancarboxilato de etilo (2,35 g, 10.1 mmoles) y 4 -( 1-metileno-propil) -morfolina (4.26 g, 30.2 mmoles) en diclorometano (100 mi) se le añade a 0-5°C la trietilamina (1.40 mi, 10.1 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento 30 minutos después de completada la adición. Se agita durante 20 h y se evapora el solvente. Se disuelve de nuevo el residuo en una solución acuosa 6 M de ácido clorhídrico (100 mi) y se calienta la mezcla a reflujo durante 3 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se divide entre hielo triturado (300 g) y acetato de etilo (100 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por purificación usando como eluyente el n-heptano/éter de metilo y tere-butilo se produce el compuesto del título (0.42 g, 19%) en forma de sólido blanco. MS m/e : 222 ( [M-H] ~) Intermediario ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 5 ácido cis-4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - cic1ohexancarboxí1ico y intermediario ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 6 ácido trans-4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - ciclohexancarboxílico A una solución de cis/trans-4 - (cloro (hidroxiimino) -metil) ciclohexancarboxilato de etilo (1.20 g, 5,13 mmoles) y 1-morfolinociclohexeno (1.72 g, 10.3 mmoles) en diclorometano (50 mi) se le añade a 0-5°C la trietilamina (0.72 mi, 5,1 minóles) . Se retira el baño de enfriamiento 30 minutos después de completada la adición. Se agita la mezcla durante 4 h y se evapora el solvente. Se disuelve de nuevo el residuo en una solución acuosa 6 M de ácido clorhídrico (50 mi) y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se divide entre hielo triturado (100 g) y acetato de etilo (50 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por purificación usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se obtiene el ácido cis-4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico (0.40 g, 31%) en forma de sólido blanco (MS m/e: 248 ( [M-H] ") ) y el ácido trans-4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -ciclohexancarboxílico (0.09 g, 7%) en forma de sólido blanco (MS m/e: 248 ( [M-H] ") ) .
Intermediario ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 7 ácido trans-4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclo- hexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 4 h una mezcla del éster metílico del ácido trans-4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (285 mg, 1.11 mmoles) en 1,4-dioxano (5.5 mi) y una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (5.5 mi, 11 mmoles) . Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (25 mi) y agua (25 mi) . Se acidifica la capa acuosa a pH 2. Se separan las capas . Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 25 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 10 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (245 mg, 91%) en forma de sólido blanco. MS m/e: 242 ( [M-H] ") .
Intermediario ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 8 ácido cis/trans-4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (1:5) Se agita a temperatura ambiente durante 12 h una mezcla del éster etílico del ácido cis/trans-4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (1:5) (209 mg, 0.726 mmoles) en 1,4-dioxano (7.3 mi) y una solución acuosa 2 de hidróxido de sodio (3.6 mi, 7.3 mmoles). Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (25 mi) y una solución acuosa 0.1 M de cloruro de hidrógeno (25 mi). Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa (pH 2) con dos porciones de 25 ral de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 10 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (170 mg, 90%) en forma de sólido blanco. MS m/e: 258 ([M-H]").
Intermediario ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 9 ácido cis/trans-4- ( , 5-diraetil-tiazol-2-il) -ciclo- hexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla del éster etílico del ácido cis/trans-4- (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (1:7) (170 mg, 0.636 mmoles) en 1,4-dioxano (6,4 mi) y una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (3,2 mi, 6,4 mmoles). Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (25 mi) y agua (25 mi) . Se acidifica la capa acuosa a pH 4-5 por adición de una solución acuosa 2 M de cloruro de hidrógeno (3,2 mi). Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 25 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con una porción de 20 mi de salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (136 mg, 89%) en forma de sólido blanco.
MS m/e: 240 ( [M-H] ") .
Intermediario ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 10 ácido trans-4- (5, 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] isoxazol-3-il) - ciclohexancarboxílico A una solución del trans-4 - (cloro (hidroxiimino)metil) -ciclohexancarboxilato de metilo (0.900 g, 4.10 mmoles) y la 4 -ciclopentenilmorfolina (1.23 mi, 8.19 mmoles) en diclorometano (21 mi) se le añade la trietilamina (0.714 mi, 5,12· mmoles) a 0-5°C. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 20 h. Se evapora el solvente. Se disuelve de nuevo el residuo en una solución acuosa 6 M de cloruro de hidrógeno (20.5 mi) y se agita a reflujo durante 4 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo, se basifica con una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (80 mi) y se lava con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se extraen con dos porciones de 50 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. Se reúnen las capas acuosas, se acidifican a pH 2-3 por adición de ácido clorhídrico concentrado y se extraen con tres porciones de 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Se tritura el residuo en terc-butil metil éter (50 mi) . Se separa el precipitado por filtración. Se concentra el líquido filtrado en vacío. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/acetato de etilo, para producir el compuesto del título (0.060 g, 6%) en forma de sólido blanquecino. MS m/e: 234 ( [M-H] ") .
Intermediario ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 11 ácido trans-4-pirazol-l-il-ciclohexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una solución de éster etílico del ácido trans-4-pirazol-l-il-ciclohexancarboxílico (95 mg, 0.43 mmoles) en 1,4-dioxano (4.3 mi) y una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (2.2 mi, 4.4 mmoles). Se ajusta el pH a 2 por adición de ácido clorhídrico acuoso 2M. Se divide la mezcla entre acetato de etilo (25 mi) y agua (25 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 25 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (80 mg, 96%) en forma de sólido ligeramente marrón. MS m/e: 193 ([M-H]").
Intermediario ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico 12 ácido cis-4-pirazol-l-il-ciclohexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una solución de éster etílico del ácido cis-4-pirazol-l-il-ciclohexancarboxílico (95 mg, 0.427 mmoles) en 1,4-dioxano (4.3 mi) y una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (2.2 mi, 4.4 mmoles) . Se ajusta el pH a 2 por adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M. Se divide la mezcla entre acetato de etilo (25 mi) y agua (25 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 25 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (79 mg, 95%) en forma de sólido ligeramente marrón. MS m/e: 193 ([M-H]-).
Intermediario ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 13 ácido trans-4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) - ciclohexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 15 h una solución del éster etílico del ácido trans-4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexancarboxílico (162 mg, 0.647 mmoles) en 1,4-dioxano (6,5 mi) y una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (3,2 mi, 6,4 mmoles). Se ajusta el pH a 3 por adición de ácido clorhídrico acuoso 2 . Se divide la mezcla entre acetato de etilo (25 mi) y agua (25 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 25 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (116 mg, 81%) en forma de sólido ligeramente marrón. MS m/e: 221 ([M-H]").
Intermediario ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico 14 ácido trans-4- (3,4, 5-trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexancarboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 3 días una solución del éster etílico del ácido trans-4- (3 , 4 , 5-trimetil-pirazol-l-il) - ciclohexancarboxílico (180 mg, 0.681 mmoles) en 1,4-dioxano (6,8 mi) y una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (3,4 mi, 6,8 mmoles) . Se ajusta el pH a 3 por adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M. Se divide la mezcla entre acetato de etilo (25 mi) y agua (25 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con dos porciones de 25 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir el compuesto del título (141 mg, 88%) en forma de sólido ligeramente marrón. MS m/e: 235 ([M-H]") Intermediarios hidrazida de la fórmula (II) Procedimiento general (XIII) : formación de la hidrazida a partir de un ácido A una solución de un intermediario ácido 4-heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula (IX) (1 eq.) y trietilamina (1.05 eq.) en tetrahidrofurano (0.2 M) se le añade a 0°C el cloroformiato de etilo (1.05 eq. ) . Se agita la mezcla de reacción a 0CC durante 1 h. Se separan las sales amónicas por filtración. Se vierte el líquido filtrado sobre una solución fría de hidrato de hidrazina (2 eq.) en metanol (0.2 M) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2-16 h. Se evapora el solvente a presión reducida y se divide el residuo entre un solvente orgánico, tal como acetato de etilo o diclorometano, y agua. Se separa la capa orgánica. Se extrae la capa acuosa con dos o tres porciones de solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir un intermediario hidrazida de la fórmula (II) , que se emplea normalmente para la etapa siguiente sin más purificación.
Procedimiento general (XIV) : formación de hidrazida a partir de un éster Se calienta a reflujo durante 16-72 h una mezcla de un intermediario éster de ácido 4 -heteroaril-ciclohexancarboxílico de la fórmula (VIII) (1 eq.) e hidrato de hidrazina (2-6 eq.) en n-butanol (0.2-1 M) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se divide entre un solvente orgánico tal como acetato de etilo o diclorometano y agua. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con dos porciones de solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío, para producir un intermediario hidrazida de la fórmula (II) , que se emplea normalmente para la etapa siguiente sin más purificación.
Hidrazida 1 hidrazida del ácido trans-4-oxazol-2-il-ciclohexancarboxílico Se obtiene el del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 61 % a partir del éster metílico del ácido trans-4-oxazol-2-il-ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 210 ( [M+H] +) .
Hidrazida 2 hidrazida del ácido trans-4- (4-metil-oxazol-2-il) ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 92 % a partir del ácido trans-4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII). MS m/e: 224 ( [M+H]+) .
Hidrazida 3 hidrazida del ácido trans-4- (5-metil-oxazol-2-il) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 93 % a partir del ácido trans-4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII) . MS m/e: 224 ( [M+H]+) Hidrazida 4 hidrazida del ácido trans-4- (4, 5-dimetil-oxazol-2-il) cic1ohexancarboxí1ico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 73 % a partir del ácido trans-4- (4, 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexancarboxilico de acuerdo con el procedimiento general (XIII) . MS m/e: 238 ( [M+H]+) .
Hidrazida 5 hidrazida del ácido trans-4-tiazol-2-il-ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 79 % a partir del ácido trans-4-tiazol-2-il-ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII) . MS m/e: 226 ([M+H]+).
Hidrazida 6 hidrazida del ácido trans-4- (4-metil-tiazol-2-il) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 59 % a partir del ácido trans-4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII). MS m/e: 240 ([M+H]+).
Hidrazida 7 hidrazida del ácido trans-4- (2-metil-tiazol-4-il) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 94 % a partir del ácido 4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII) . MS m/e: 240 ( [M+H] +) .
Hidrazida 8 hidrazida del ácido trans-4- (5-metil-isoxazol- ciclohexancarboxilico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 91 % a partir del éster metílico del ácido trans-4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 224 ( [M+H] +) .
Hidrazida 9 hidrazida del ácido trans-4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) - ciclohexancarboxí1ico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster metílico del ácido trans-4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 238 ( [M+H] +) .
Hidrazida 10 hidrazida del ácido trans-4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) - ciclohexancarboxílico obtiene el compuesto del titulo en forma sólido blanco en un rendimiento del · 95 % a partir del éster metílico del ácido trans-4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 258 ( [M+H] +) .
Hidrazida 11 hidrazida del ácido trans-4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 89 % a partir del éster metílico del ácido trans-4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 242 ([M+H]+).
Hidrazida 12 hidrazida del ácido cis/trans-4- (5-etil-isoxazol-3-il) - ciclohexancarboxílico obtiene el compuesto del título en forma sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del ácido cis/trans-4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII) . MS m/e: 238 ( [ +H] +) Hidrazida 13 hidrazida del ácido trans-4 - (4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-benzo- [d] isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico obtiene el compuesto del título en forma sólido blanco en un rendimiento del 91 % a partir del ácido trans- - (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII). MS m/e: 264 ( [M+H] +) .
Hidrazida 14 hidrazida del ácido cis-4- (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [d] - isoxazol-3 -il) -ciclohexancarboxílico obtiene el compuesto del título en forma sólido blanquecino amorfo en rendimiento cuantitativo a partir del ácido cis-4- (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -ciclo-hexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII). MS m/e: 264 ( [M+H] +) .
Hidrazida 15 hidrazida del ácido trans-4 - (4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-benzo- [c] isoxazol-3 -il) -ciclohexancarboxílico obtiene el compuesto del título en forma sólido blanco en un rendimiento del 78 % a partir del éster metílico del ácido trans-4- (4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3 -il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 264 ( [M+H] +) .
Hidrazida 16 hidrazida del ácido trans-4- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) - cic1ohexancarboxí1ico Se produce el compuesto del título crudo en forma de líquido rosa en un rendimiento del 60 % a partir del éster metílico del ácido trans-4- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 225 ([M+H]+).
Hidrazida 17 hidrazida del ácido trans-4- (3-metil- [1, 2,4] oxadiazol-5-il) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 65 % a partir del éster metílico del ácido trans-4- (3-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). S m/e: 225 ( [M+H] +) .
Hidrazida 18 hidrazida del ácido trans-4- (3-metil- [1, 2, ] tiadiazol-5-il) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 80 % a partir del éster metílico del ácido trans-4- (3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 241 ( [M+H] +) .
Hidrazida 19 hidrazida del ácido trans-4- (5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) - ciclohexancarboxílico obtiene el compuesto del título en forma sólido blanco en un rendimiento del 60 % a partir del éster metílico del ácido trans-4- (5-metil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 225 ( [M+H] +) .
Hidrazida 20 hidrazida del ácido cis-4- (5-metil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) - ciclohexancarboxílico obtiene el del título en forma sólido blanquecino en un rendimiento del 61 % a partir del éster etílico del ácido cis-4 - (5-metil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 225 ([M+H]+).
Hidrazida 21 hidrazida del ácido cis/trans-4- (5-etil- [1, 2 , 4] oxadi-azol-3- -ciclohexancarboxílico obtiene el compuesto del título en forma sólido amarillo en un rendimiento del 96 % a partir del éster etílico del ácido cis/trans-4- (5-etil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 239 ( [M+H] +) .
Hidrazida 22 hidrazida del ácido cis/trans-4- (5-isopropil- [1,2,4] -oxadiazo 1-3-il) -ciclohexancarboxílico obtiene el compuesto del título en forma aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 68 % a partir del éster etílico del ácido cis/trans-4 - (5-isopropil-[1 , 2 , 4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 253 ( [M+H] +) .
Hidrazida 23 hidrazida del ácido trans-4- (5-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-3- ciclohexancarboxílico obtiene el compuesto del título en forma sólido blanquecino en un rendimiento del 95%, que está contaminada aproximadamente con un 20% de la hidrazida del ácido trans-4- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexancarboxílico, a partir del éster metílico del ácido trans-4- (5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIV). MS m/e: 241 ( [M+H] +) .
Hidrazida 24 hidrazida del ácido trans-4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) - ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 72 % a partir del ácido trans-4- (5-cloro-4-metil-oxa2ol-2-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII) . MS m/e: 258 ( [M+H]+) Hidrazida 25 hidrazida del ácido trans-4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) - ciclohexancarboxí1ico obtiene el compuesto del título en forma sólido blanco en un rendimiento del 30 % a partir del ácido cis/trans-4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (1:5) de acuerdo con el procedimiento general (XIII). MS m/e: 274 ( [ +H] +) .
Hidrazida 26 hidrazida del ácido cis/trans-4- (4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) - ciclohexancarboxílico (1:7.5) obtiene el compuesto del título en forma sólido blanco en un rendimiento del 75 % a partir del ácido cis/trans-4- (4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (1:5) de acuerdo con el procedimiento general (XIII). MS m/e: 254 ( [M+H] +) .
Hidrazida 27 hidrazida del ácido trans-4- (5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta- [d] isoxazol-3 -il) -ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 71 % a partir del ácido trans-4- (5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] isoxazol-3-il) -ciclo-hexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII). MS m/e: 250 ( [M+H] +) .
Hidrazida 28 hidrazida del ácido trans-4- (4, 5-bis-hidroximetil-isoxazol-3- il) -ciclohexancarboxilico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en rendimiento cuantitativo a partir del éster metílico del ácido trans-4 - (4 , 5-bis-hidroximetil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxilico de acuerdo con el procedimiento general (XIV) . MS m/e: 270 ( [M+H] +) .
Hidrazida 29 hidrazida del ácido trans-4-pirazol-l-il- ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 69 % a partir del ácido trans-4 -pirazol-1-il-ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII). MS m/e: 209 ( [M+H] +) .
Hidrazida 30 hidrazida del ácido cis-4-pirazol-l-il-ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 72 % a partir del ácido cis-4 -pirazol-l-il-ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII). MS m/e: 209 ([M+H]+).
Hidrazida 31 hidrazida del ácido trans-4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) - cic1ohexancarboxí1ico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 88 % a partir del ácido trans-4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII) . MS m/e: 237 ( [M+H] +) .
Hidrazida 32 hidrazida del ácido trans-4- (3 , 4 , 5-trimetil-pirazol-l-il) ciclohexancarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 78 % a partir del ácido trans-4- (3,4, 5-trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexancarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XIII). MS m/e: 251 ( [M+H] +) .
Intermediarios tiolactama de la fórmula III Ester terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1, 2 , 3 , 5- tetrahidro-benzo [e] [1,4] di-azepina-4 -carboxílico a) 4 -cloro-2 -clorometil-1-nitro-benceno A una solución de alcohol 5-cloro-2-nitrobencílico (80 g, 0.42 moles) y trietilamina (64 mi, 0.46 moles) en diclorometano (840 mi) se le añade por goteo durante un período de 30 minutos el cloruro de tionilo (34 mi, 0.46 moles) manteniendo la temperatura interna por debajo de 32 °C por enfriamiento con un baño de agua. Se agita la mezcla de reacción durante 3 h. Se evapora el solvente y se tritura el residuo en terc-butil metil éter caliente (970 mi) . Se separan las sales amónicas por filtración y se concentra el líquido filtrado en vacío, para producir el compuesto del título (85 g, 99%) en forma de aceite marrón, que se emplea en la etapa siguiente sin purificación. MS m/e: 205 (M+) . b) éster etílico del ácido (5-cloro-2-nitro-bencilamino) -acético Se calienta a reflujo durante 8 h una mezcla del 4-cloro-2-clorometil-l-nitro-benceno (85 g, 0.41 moles), clorhidrato del éster etílico de glicina (70 g, 0.50 moles) y trietilamina (121.4 mi, 0.8665 moles) en etanol (1000 mi). Se evapora el solvente y se tritura el residuo en terc-butil metil éter caliente. Se separan las sales amónicas por filtración y se concentra el líquido filtrado en vacío, para producir el compuesto del título (111 g, 99%) en forma de sólido amorfo de color marrón, que se emplea en la etapa siguiente sin purificación. MS m/e: 273 (M+H+) . c) éster etílico del ácido [terc-butoxicarbonil- (5-cloro-2-nitro-bencil ) -amino] -acético Se agita durante 2 h a 0°C una solución del éster etílico del ácido (5-cloro-2-nitro-bencilamino) -acético (110 g, 0.403 moles), el dicarbonato de di-tere-butilo (180 g, 0.807 moles) y la 4 -N, -dimetilaminopiridina (2.51 g, 0.0202 moles) en diclorometano (1200 mi) y a temperatura ambiente durante 16 h más. Se evapora el solvente y se purifica el producto crudo por cromatografía instantánea usando como eluyente una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, para producir el compuesto del título (76,4 g, 51%) en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. MS m/e: 373 (M+H+) . d) éster etílico del ácido [ (2-amino-5-cloro-bencil) -terc-butoxicarbonil-amino] -acético A una solución del éster etílico del ácido [terc-butoxicarbonil- (5-cloro-2-nitro-bencil) -amino] -acético (69.0 g, 0.186 moles) en acetato de etilo (1200 mi) se le añade el bromuro de zinc (8.5 g, 0.037 moles) . Después de 15 minutos se purga la mezcla de reacción se purga con argón. Se le añade el catalizador de paladio (al 10% sobre carbón activo, 7.9 g, 0.0074 moles) y se hidrogena la mezcla a presión atmosférica durante un período de aprox. 48 h hasta que se hayan consumido aprox. 13 1 de gas hidrógeno. Se separa el catalizador por filtración y se lava el líquido filtrado con dos porciones de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, de cada una de ellas. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro y se concentra en vacio, para producir el compuesto del título (60.6 g, 95.5%) en forma de sólido ceroso amarillo. MS m/e: 343 (M+H+) . e) éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo [1, 4] di-azepina-4 -carboxílico A una solución del éster etílico del ácido [(2-amino-5-cloro-bencil) -tere-butoxicarbonil-amino] -acético (60 g, 0.18 moles) en tetrahidrofurano (600 mi) se le añade en porciones pequeñas a 5°C el terc-butóxido de potasio (22 g, 0.19 moles) enfriando con un baño de agua-hielo. Una vez completada la adición se retira el baño de enfriamiento, se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h y después se le añaden agua (400 mi) , una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (280 mi) y acetato de etilo (800 mi) . Pasados 10 minutos se recoge el precipitado por filtración. Se separan las capas del líquido filtrado, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Se reúne el residuo con el precipitado, que se había recogido previamente por filtración, y se cristalizan en acetato de etilo caliente, para producir el compuesto del título (46 g, 88%) en forma de sólido blanco. MS m/e: 295 (M-H+) . f) éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1, 4] di-azepina-4 -carboxílico Se calienta a reflujo durante 3 h una mezcla del éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-benzo [1, 4] diazepina-4 -carboxílico (41.1 g, 0.139 moles) y el 1 , 3 , 2 , 4 -ditiadifosfetano- 2 , 4 -disulfuro del 2,4-bis- (4-metoxi-fenilo) (31.5 g, 0.0763 moles) en tetrahidrofurano (1100 mi) . Se evapora el solvente y se tritura el residuo en terc-butil metil éter. Se separa el precipitado por filtración y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se cristaliza el residuo en etanol caliente, para producir el compuesto del título (37.5 g, 86,4%) en forma de sólido ligeramente amarillo. MS m/e: 311 (M-H+) .
Ester ter-butílico del ácido 7-fluoro-2-tioxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo [e] [1,4] di-azepina-4-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos previamente para la síntesis del éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1,4] di-azepina- -carboxílico usando el alcohol 5-fluoro-2-nitrobencílico en lugar del alcohol 5-cloro-2-nitro-bencílico en paso a). MS m/e: 297 (M-H+) .
Procedimiento general (XV) : Condensación de hidrazida y tiolactama para formar un triazol Se calienta a reflujo durante 16-72 h una mezcla de una hidrazida de la fórmula II (1-1.5 eq.) y una tiolactama de la fórmula III (1 eq. ) en n-butanol (0.1-0.2 M) . Se enfría a temperatura ambiente, se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía instantánea, para producir un compuesto de la fórmula I. Cuando se emplea un tiolactama de la fórmula III-1 (compuestos de la fórmula III, en donde R1 es terc-butoxicarbonilo) , el grupo N-terc-butoxicarbonilo del producto triazol resultante de la fórmula 1-1 puede eliminarse térmicamente en forma parcial o total, para producir una amina secundaria de la fórmula 1-2 como producto adicional o único.
Procedimiento general (XVI-a) : escisión del grupo N-terc- butoxicarbonilo (N-BOC) Se calienta a 50°C durante 15-60 minutos una solución de un derivado N-BOC de la fórmula 1-1 (1 eq.) en una solución metanólica 1.25 M o etanólica 1.5 M de cloruro de hidrógeno (10 - 20 eq. de HC1) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentra en vacío, para producir una amina secundaria de la fórmula 1-2 en forma de sal clorhidrato. Opcionalmente puede obtenerse la base repartiendo la clorhidrato sal entre una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y un solvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o diclorometano . Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con dos porciones de solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran en vacío, para producir la base libre de un compuesto de la fórmula 1-2.
Procedimiento general (XVI-b) : eliminación del grupo N-terc- butoxicarbonilo (N-BOC) Se agita a temperatura ambiente durante 6-24 h una solución de un derivado N-BOC de la fórmula general 1-1 (1 eq. ) y ácido trifluoroacético (10-20 eq.) en diclorometano. Se divide la mezcla de reacción entre una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y un solvente orgánico tal como acetato de etilo o diclorometano. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con dos porciones del solvente orgánico. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran en vacío, para producir la base libre de un compuesto de la fórmula 1-2.
Procedimiento general (XVII-a) : N-alquilación reductora Se calienta a reflujo durante 2-6 h una mezcla de un compuesto de la fórmula 1-2 en forma de base libre o en forma de sal clorhidrato (1 eq. , 0.1-0.2 M) , trietilamina (l eq. cuando se emplea la sal clorhidrato de un compuesto de la fórmula 1-2) y un aldehido o cetona (8 eq.) en metanol. Se enfría a 0°C y se le añade cianoborhidruro de sodio (2-3 eq.) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3-16 h y se trata con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por cromatografía instantánea se obtiene un compuesto N-alquilo de la fórmula I.
Procedimiento general (XVII-b) : N-alquilación reductora Se agita a temperatura ambiente durante 5 h una mezcla de un compuesto de la fórmula 1-2 en forma de base libre (1 eq. , 0.1-0.2 M) , un aldehido o cetona (2 eq.) y ácido acético (2 eq.) en 1 , 2 -dicloroetano . Después de la adición del triacetoxiborhidruro de sodio (2.2 eq.) se agita la mezcla de reacción durante 20 h. Se trata la mezcla con metanol y N-etil-diisopropilamina (2 eq.) y se concentra en vacío. Por RP-HPLC usando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se obtiene un derivado N-alquilo de la fórmula I .
Procedimiento general (XVIII) : N-metilación reductora Se agita a temperatura ambiente durante 0.5-2 h una mezcla de un compuesto de la fórmula 1-2 en forma de base libre (1 eq., 0.1-0.2 M) , acetato de sodio (1.1 eq.), ácido acético (1.1 eq. ) y una solución acuosa de formaldehído (36%, 1.4 eq.) en diclorometano . Se enfría a 0°C y se le añade el triacetoxiborhidruro de sodio (1.6 eq.) . Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2-16 h. Se trata la mezcla de reacción con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por cromatografía instantánea se obtiene un compuesto de la fórmula 1-3, un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es metilo.
Ejemplo 1 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-oxazol-2-il- ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5- carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 28 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-oxazol-2-il-ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4-carboxílico MS m/e: 470 ( [ +H]+) .
Ejemplo 2 trans-8-cloro-l- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2,3, 5,10b- tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 370 ([M+H]+).
Ejemplo 3 trans-8-cloro-5-metil-l- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H- 2,3,5, lOb-tetraaza-benzo[e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 63 % a partir del trans-8-cloro-l- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 384 ([M+H]+).
Ejemplo 4 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e]azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 71 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4-carboxílico MS m/e: 484 ( [M+H] +) .
Ejemplo 5 trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6- dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 384 ( [M+H] +) .
Ejemplo 6 trans-8 -cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 67 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 398 ( [M+H] +) .
Ejemplo 7 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 57 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina- -carboxílico MS m/e: 484 ( [M+H] +) .
Ejemplo 8 trans-8 -cloro-1- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6- dihidro-4H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-1- [4 - (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 384 ( [M+H] +) .
Ejemplo 9 trans-8 -cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 75 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MSm/e: 398 ( [M+H] +) .
Ejemplo 10 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5- dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 59 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1 , 4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 498 ( [M+H] +) .
E emplo 11 trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5,6- dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 84 % a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 398 ( [M+H] +) .
Ejemplo 12 trans- 8 -cloro-5-meti1-1- [4- (4, 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 59 % a partir del trans-8 -cloro-1- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 412 ( [M+H] +) .
Ejemplo 13 éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- (4 -tiazol-2-il- ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5- carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 57 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-tiazol-2-il-ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 486 ( [M+H] +) .
Ejemplo 14 trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 386 ( [M+H] +) .
Ejemplo 15 trans-8 -cloro-5-metil-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -5, 6- dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 50 % a partir del trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 400 ( [M+H] +) .
Ejemplo 16 éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4- (4-metil- tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno- 5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 52 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (4-metil-tiazol-2-il) -cic1ohexanc rboxí1ico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1, 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 500 ( [M+H] +) .
Ejemplo 17 trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5,6- dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 91 % a partir de éster tere -butílico del ácido 1 trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetra-aza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 400 ( [M+H] +) .
Ejemplo 18 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza- benzo [e] zuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 55 % a partir del trans- 8 - cloro- 1 - [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] zuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 414 ( [M+H] +) .
Ejemplo 19 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (2- metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 72 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 500 ( [M+H] +) .
Ejemplo 20 trans-8-cloro-l- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 93 % a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 400 ( [M+H] +) .
Ejemplo 21 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (2-metil-tiazol-4-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 67 % a partir del trans-8 -cloro-1- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVH-a) . MS m/e: 414 ([M+H]+) .
Ejemplo 22 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 39 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7 -cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 484 ( [M+H] +) .
Ejemplo 23 clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] - azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e : 384 ( [M+H] +) .
Ejemplo 24 trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5- metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 54 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 398 ( [M+H] +) .
Ejemplo 25 trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 11 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y acetaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-b) . MS m/e: 412 ( [M+H] +) .
Ejemplo 26 trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 69 % a partir del trans-8 -cloro- 1- [4 - (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y acetona de acuerdo con el procedimiento general (XVII-b) . MS m/e: 426 ( [M+Hp) .
Ejemplo 27 trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo- [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 40 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y ciclobutanona de acuerdo con el procedimiento general (XVII-b) . MS m/e: 437 ( [M+H]+) .
Ejemplo 28 trans-8-cloro-5- (2, 2-difluoro-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3- il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se calienta a 70 °C durante 20 h una mezcla del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno (50.0 mg, 0.130 mmoles) , carbonato de cesio (84.9 mg, 0.261 mmoles) y trifluorometansulfonato de 2 , 2-difluoretilo (41.8 mg, 0.195 mmoles) en acetonitrilo (1.3 mi). Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se divide entre una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (2 mi) y acetato de etilo (5 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con tres porciones de 5 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas y se concentran en vacío. Por RP-HPLC preparativa usando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se produce el compuesto del título (13 mg, 21%) en forma de sólido blanquecino. MS m/e : 448 ( [M+H] +) .
Ejemplo 29 trans-8-cloro-5- (2-metoxi-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3- il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza- benzo [e] -azuleno Se calienta a 70 °C durante 20 h una mezcla de trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (50 mg, 0.13 mmoles) , carbonato de cesio (85 mg, 0.26 mmoles) y éter de metilo y 2-bromoetilo (0.025 mi, 0.26 mmoles) en acetonitrilo (1.3 mi) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se divide entre una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (2 mi) y acetato de etilo (5 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con tres porciones de 5 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas y se concentran en vacío. Por RP-HPLC preparativa usando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se produce el compuesto del título (17 mg, 29%) en forma de sólido blanquecino. MS m/e: 442 ( [M+H] +) .
Ejemplo 30 trans- (2- { 8-cloro-l- [4- ( 5 -metil - isoxazol-3 - il ) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azulen- 5 -il} - etil) -metil-amina Se calienta a 70°C durante 20 h una mezcla del trans-8-cloro-l- [4- ( 5 -metil- isoxazol -3 - il ) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno (50.0 mg, 0.130 mmoles), carbonato de cesio (170 mg, 0.521 mmoles) y clorhidrato del cloruro de 2-metilaminoetilo (67.7 mg, 0.521 mmoles) en acetonitrilo (1.3 mi). Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se divide entre una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (2 mi) y acetato de etilo (5 mi) . Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con tres porciones de 5 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas y se concentran en vacío. Por RP-HPLC preparativa usando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se obtiene la sal hidroformiato del compuesto del título, que se libera por filtración a través de gel de sílice modificada con aminopropilo (10 g) usando como eluyente el metanol (20 mi) . Se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se disuelve de nuevo el residuo en acetato de etilo, se filtra a través de lana de algodón y se concentra a sequedad, para producir el compuesto del título (38 mg, 56%) en forma de sólido blanquecino. MS m/e: 441 ( [M+H] +) .
Ejemplo 31 trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -etanona A una solución de trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol- 3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] -azuleno (50 mg, 0.13 mmoles) y trietilamina (0.036 mi, 0.26 mmoles) en diclorometano (1.3 mi) se le añade a temperatura ambiente el cloruro de acetilo (0.019 mi, 0.26 mmoles). Se agita durante 45 minutos y después se trata con metanol (0.5 mi). Se concentra la mezcla en vacío. Por RP-HPLC preparativa usando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se produce el compuesto del título (24 mg, 43%) en forma de sólido blanco. MS m/e: 426 ( [M+H] +) .
Ejemplo 32 trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2, 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -2-hidroxi-etanona Se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos una solución de ácido glicólico (11.9 mg, 0.156 mmoles) y HATU (59.4 mg, 0.156 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1.0 mi). Se le añaden sucesivamente el trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno (50.0 mg, 0.130 mmoles) y la N-etildiiso-propilamina (0.055 mi, 0.31 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante 1 h. Por RP-HPLC preparativa usando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se produce el compuesto del título (43 mg, 75%) en forma de sólido ligeramente amarillo. MS m/e: 442 ( [M+H] +) .
Ejemplo 33 hidroformiato de trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3- il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azulen-Sil} -2-dimetilamino-etanona Se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos una solución de la N, -dimetilglicina (16,1 mg, 0.156 mmoles) y HATU (59.4 mg, 0.156 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.0 mi). Se le añaden sucesivamente el trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (50.0 mg, 0.130 mmoles) y N-etil-diisopropilamina (0.055 mi, 0.31 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 1 h. Por RP-HPLC preparativa usando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se produce el compuesto del título (51 mg, 76%) en forma de sólido blanquecino. MS m/e: 469 ( [M+H] +) .
Ejemplo 34 trans-8-cloro-5-metansulfonil-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] - azuleno A una solución de trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno (50 mg, 0.13 mmoles) y trietilamina (0.036 mi, 0.26 mmoles) en diclorometano (1.3 mi) se le añade a temperatura ambiente el cloruro de metansulfonilo (0.020 mi, 0.26 mmoles) . Se agita durante 45 minutos y después se trata con metanol (0.5 mi). Se concentra la mezcla en vacío. Por RP-HPLC preparativa usando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se produce el compuesto del título (37 mg, 62%) en forma de sólido blanco. MS m/e: 462 ( [M+H] +) .
Ejemplo 35 dimetilamida del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol- 3 - il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno- 5-sulfónico A una solución de trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno (50 mg, 0.13 mmoles) y trietilamina (0.036 mi, 0.26 mmoles) en diclorometano (1.3 mi) se le añade a temperatura ambiente cloruro de sulfamoilo (0.028 mi, 0.26 mmoles) . Se agita durante 20 h y después se trata con metanol (0.5 mi). Se concentra la mezcla en vacío. Por RP-HPLC preparativa usando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se produce el compuesto del título (42 mg, 66%) en forma de sólido blanco. MS m/e: 491 ( [M+H] +) .
Ejemplo 36 éster terc-butílico del ácido trans-8-fluoro-1- [4- (5-metil- isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 73 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-fluoro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS ra/e: 468 ( [M+H] +) .
Ejemplo 37 trans-8-fluoro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5,6- dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 72 % a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8 -fluoro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e : 368 ( [M+H] +) .
Ejemplo 38 trans- 8 -fluoro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5- metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 78 % a partir del clorhidrato del trans-8-fluoro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 382 ( [M+H] +) .
Ejemplo 39 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- ( , 5- dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 58 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 498 ( [M+H] +) .
Ejemplo 40 trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 87 % a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 398 ( [M+H] +) .
Ejemplo 41 trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5- metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 88 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS ra/e: 412 ( [M+H] +) .
Ejemplo 42 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5- metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 75 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7 -cloro-2 -tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 518 ( [M+H] +) .
Ejemplo 43 trans-8-cloro-l- [4- (4 -cloro- 5 -metil- isoxazol- 3 -il ) - ciclohexil] -5, 6 -dihidro-4H- 2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans- 8 -cloro-1- [4 - (4 -cloro- 5 -metil- isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo te] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 418 ( [M+H] +) .
Ejemplo 44 trans-8-cloro-l- [4- (4 -cloro- 5 -metil - isoxazol- 3 - il) - ciclohexil] -5-metil-5f 6-dihidro-4H- 2 , 3,5, 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 81 % a partir del trans - 8 - cloro- 1 - [4- ( -cloro- 5 -metil - isoxazol - 3 - il ) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 432 ([M+H]+).
Ejemplo 45 éster tere -butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4- fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H- 2,3,5,10b- etraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 28 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (4-fluoro- 5 -metil -isoxazol- 3 - il ) - ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster tere -butllico del ácido 7-cloro-2-tioxo- 1 ,2,3,5 -tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e : 502 ( [M+H] +) .
Ejemplo 46 trans-8-cloro-l- [4- (4 - fluoro-5 -metil - isoxazol- 3 - il) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5 -metil- isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 402 ([M+H]+).
Ejemplo 47 trans- 8 -cloro- 1- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) - ciclohexil] - 5 -metil- 5 , 6 -dihidro-4H- 2 , 3,5, 10b- tetraaza- benzo- [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 60 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 416 ( [M+H] +) .
Ejemplo 48 éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil- isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico y Ejemplo 49 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-etil- isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtienen el éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-1- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico y el éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XV) después de la separación cromatográfica .
Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1 , 4] diazepina-4 -carboxílico Se obtiene el éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-1- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H- 2 , 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico en forma de sólido blanco en un rendimiento del 39 .
MS m/e: 498 ( [M+H] +) .
Se obtiene el éster terc-butílico del ácido trans- 8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H- 2 , 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico en forma de sólido blanco en un rendimiento del 39 %.
MS m/e: 498 ( [M+H] +) .
Ejemplo 50 clorhidrato del cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e: 398 ( [M+H] +) .
Ejemplo 51 cis-8 -cloro-1- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil- 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 34 % a partir del clorhidrato del cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 412 ([M+H]+).
Ejemplo 52 clorhidrato de trans-8 -cloro-1- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e: 398 ( [M+H] +) .
Ejemplo 53 trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5- metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 68 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e : 412 ( [M+H] +) .
Ejemplo 54 éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4 - (4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 77 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4 - (4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) - ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1, 2,3, 5 -tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4-carboxílico MS m/e : 524 ( [M+H] +) .
Ejemplo 55 trans-8-cloro-l- [4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3- il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 84 % a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e: 424 ([M+H]+) .
Ejemplo 56 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo- [d] isoxazol-3- il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 41 % a partir del trans-8-cloro-l- [4-(4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 438 ( [M+H]+) .
Ejemplo 57 éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro- benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5,10b-tetraaza- benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 75 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido cis-4- ( , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1, 2,3, 5 -tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4-carboxílico MS m/e: 524 ( [M+H] +) .
Ejemplo 58 cis-8-cloro-l- [4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) - ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] - azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4 - (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e: 424 ([M+H]+) .
Ejemplo 59 cis-8-cloro-5-metil-l- [4- ( , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 57 % a partir del cis-8-cloro-1- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H- 2 ,3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 438 ( [M+H] +) .
Ejemplo 60 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] -isoxazol- 3 -il) -ciclohexil] - 4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] -azuleno- 5 -carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 86 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4 - (4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-il) - ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4-carboxílico MS m/e : 524 ( [M+H] +) .
Ejemplo 61 trans - 8 - cloro- 1 - [4 - (4,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] - isoxazol - 3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 92 % a partir del éster terc-butílico del ácido trans - 8 - cloro- 1 - [4 -(4,5,6,7- tetrahidro-benzo [c] isoxazol -3 - il ) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e: 424 ( [M+H] +) .
Ejemplo 62 trans-8 -cloro-5-metil-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo- [c] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetra- aza-benzo te] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 81 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 438 ([M+H]+).
Ejemplo 63 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxilico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 23 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4 - (5-metil- [1,3,4] oxadiazol - 2 - il )- ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1, 2,3, 5 -tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4-carboxílico MS m/e : 485 ( [M+H] +) .
Ejemplo 64 trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 385 ( [M+H] +) .
Ejemplo 65 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] - azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 52 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XV I-a) . MS m/e: 399 ( [M+H] +) .
Ejemplo 66 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [l,2,4]oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 79 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4-carboxílico S m/e: 485 ( [M+H] +) .
Ejemplo 67 clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1, 2, 4] - oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 93 % a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e: 385 ( [M+H] +) .
Ejemplo 68 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5- il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 76 % a partir del clorhidrato del trans- 8 - cloro- 1- [4 - (3 -metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 399 ( [M+H] +) .
Ejemplo 69 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 63 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4 - (3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 501 ( [M+H]+) .
Ejemplo 70 trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tet aaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (xvi-a) . HS m/e: 401 ( [M+H] +) .
Ejemplo 71 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] - azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 415 ([M+H]+).
Ejemplo 72 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 87 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4 - (5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 485 ( [M+H] +) .
Ejemplo 73 clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2 , 4] - oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e: 385 ( [M+H] +) .
Ejemplo 74 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] - azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 76 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 399 ( [M+H] +) .
Ejemplo 75 trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza- enzo [e] - azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 28 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno y acetaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 413 ( [M+H] +) .
Ejemplo 76 trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil- [1, 2,4] oxa-diazol-3- il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 13 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y acetona de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 427 ( [M+H] +) .
Ejemplo 77 trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxa-diazol-3- il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 27 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y ciclobutanona de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 439 ( [M+H] +) .
Ejemplo 78 trans-8-cloro-5-ciclopentil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3- il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 46 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y ciclopentanona de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 453 ( [M+H] +) .
Ejemplo 79 trans-8-cloro-5- (2 , 2-difluoro-etil) -1- [4- ( 5 -metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno A una mezcla del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.100 g, 0.237 mmoles) y N-etildiisopropilamina (0.122 mi, 0.712 mmoles) en diclorometano (2,4 mi) se le añade el trifluorometansulfonato de 2,2-difluoretilo (0.061 g, 0.29 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 16 h y se divide entre acetato de etilo (50 mi) y una solución acuosa 0.5 M de hidróxido de sodio (50 mi), se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con una porción de 50 mi de acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran en vacío. Por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/2-propanol se produce el compuesto del título (0.031 g, 33%) en forma de sólido incoloro. MS m/e: 449 ( [M+H] +) .
Ejemplo 80 trans-1- {8 -cloro- l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) - ciclohexil] -411,611-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo te] azulen-5-il } - etanona A una solución del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-raetil- [1, 2, 4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.10 g, 0.24 inmoles) y trietilamina (0.70 mi, 0.50 mmoles) en diclorometano (4.8 mi) se le añade a temperatura ambiente el cloruro de acetilo (0.019 mi, 0.26 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 16 h y se concentra en vacío. Por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/2-propanol se produce el compuesto del título (0.003 g, 3%) en forma de sólido blanco. MS m/e: 427 ( [M+H] +) .
Ejemplo 81 trans-8-cloro-5-metansulfonil-1- [4- (5-metil- [1,2,4] - oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetra- aza-benzo [e] azuleno A una solución del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.100 g, 0.24 mmoles) y trietilamina (0.70 mi, 0.50 mmoles) en diclorometano (4.8 mi) se le añade a temperatura ambiente el cloruro de metansulfonilo (0.020 mi, 0.26 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 16 h y se concentra en vacío. Por cromatografía instantánea usando como eluyente n-heptano/2-propanol se produce el compuesto del título (0.053 g, 48%) en forma de sólido blanco. MS m/e: 463 ( [M+H] +) .
Ejemplo 82 éster terc-butilico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 61 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido cis-4- (5-metil- [1, 2 , ] -oxadiazol-3 -il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-te rahidro-benzo- [e] [1 , 4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 485 ( [M+H] +) .
Ejemplo 83 clorhidrato del cis-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2, 4] oxadi-azol- 3-il) -ciclohexil] -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 88 ¾ a partir del éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e: 385 ([M+H]+).
Ejemplo 84 cis-8 -cloro-5-metil-1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 - il) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] - azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 75 % a partir del clorhidrato del cis-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 399 ( [M+H] +) .
Ejemplo 85 éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-te raaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico y Ejemplo 86 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtienen el éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-1- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadi-azol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno-5-carboxílico y el éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XV) después de la separación cromatográfica.
Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclo exancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4-carboxílico Se obtiene el éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-1- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadi-azol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno-5 -carboxílico en forma de sólido amarillo en un rendimiento del 21 %. MS m/e: 499 ( [M+H]+) .
Se obtiene el éster terc-butílico del ácido trans8 -cloro-1- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadi-azol-3-il) -ciclohexil] - 4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno-5-carboxílico en forma de sólido amarillo en un rendimiento del 28 %. MS m/e: 499 ([M+H]+).
Ejemplo 87 clorhidrato del trans- 8 -cloro-1- [4- (5-etil- [1 , 2 , 4] oxa-diazol- 3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-[1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e: 399 ( [M+H] +) .
Ejemplo 88 trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] - azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 84 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4 - (5-etil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 413 ( [M+H] +) .
Ejemplo 89 clorhidrato del cis-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1, 2 , 4] oxadi-azol-3- il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido cis-8 -cloro-1- [4- (5-etil-[1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e: 399 ( [M+H] +) .
Ejemplo 90 cis-8-cloro-5-etil-1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) - ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] - azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 82 % a partir del clorhidrato del cis-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVll-a) . MS m/e: 413 ( [ +H] +) .
Ejemplo 91 éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico y Ejemplo 92 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtienen el éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-1- [4- (5-isopropil- [1,2,4] -oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo- [e] azuleno-5-carboxílico y el éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XV) después de la separación cromatográfica.
Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4- (5-iso-propil-[1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico Se obtiene el éster terc-butílico del ácido cis-8- cloro- 1- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxa-diazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno-5-carboxílico en forma de sólido blanco en un rendimiento del 16 %. MS m/e: 499 ( [M+H] +) .
Se obtiene el éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro- 1- [4- (5-isopropil- [1,2,4] -oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo- [e] azuleno-5-carboxílico en forma de sólido blanco en un rendimiento del 19 %. MS m/e: 499 ( [M+H] +) .
Ejemplo 93 clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4- (5-isopropil-[1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (xvi-a) . MS m/e: 413 ([M+H]+).
Ejemplo 94 trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadi-azol-3 - il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 94 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraforraaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 427 ( [M+H] +) .
Ejemplo 95 clorhidrato del cis- 8 -cloro-1- [4- (5- isopropil- [1 , 2 , 4] - oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil-[1,2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-a) . MS m/e: 413 ( [M+H] +) .
Ejemplo 96 cis-8-cloro-5-isopropil-1- [4 - ( 5-metil- [1,2,4] oxadiazol- 3 -il) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] - azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 74 % a partir del clorhidrato del cis- 8 -cloro- 1- [4 - ( 5 - isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 427 ( [M+H] +) .
Ejemplo 97 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] - azuleno a) trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2,4] tiadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se produce el compuesto del título en un rendimiento del 33 % en forma de sólido blanquecino, que está contaminado aprox. con un 25% de trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1,2,4] tia-diazol-5-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, usando de modo sucesivo los procedimientos generales (XV) y (XVI-a) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (5-metil-[1,2,4] tiadiazol-3-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 401 ( [M+H]+) . b) trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] tiadi-azol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se produce el compuesto del título en un rendimiento del 30 % en forma de sólido blanco, que está contaminado aprox. con un 25% de trans-8-cloro-5-metil-l- [4-(3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, a partir del trans-8-cloro- 1- [4- (5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-a) . MS m/e: 415 ( [M+H] +) Ejemplo 98 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4 - (5-cloro-4 - metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 27 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2 - il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4-carboxilico MS m/e : 518 ( [M+H] +) .
Ejemplo 99 trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 84 % a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 410 ( [M+H] +) .
Ejemplo 100 trans-8 -cloro-1- [4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] - 5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 57 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-b) . MS m/e: 432 ( [M+H] +) .
Ejemplo 101 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-1- [4 - (5 -cloro-4 - metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 58 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7 -cloro-2 -tioxo-1 , 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo- [e] [1 , 4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 534 ( [M+H] +) .
Ejemplo 102 trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 86 % a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 434 ( [M+H] +) .
Ejemplo 103 trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] - 5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido blanco en un rendimiento del 46 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XVII-b) . MS m/e: 448 ( [M+H] +) .
Ejemplo 104 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5- dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 49 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4- (4 , 5-di-metil-tiazol-2-il) -ciclohexancarboxílico (1:7.5) Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, ] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 514, 5 ( [M+H] +) .
Ejemplo 105 trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5,6- dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 93 % a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 414 ( [M+H] +) .
Ejemplo 106 trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5- metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 45 % a partir del trans-8 -cloro-1- [4- (4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5,5-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno de acuerdo con el procedimiento general (XVIII). MS m/e: 428 ( [M+H] +) .
Ejemplo 107 trans-8-cloro-l- [4- (5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] -isoxazol-3- il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido marrón con una pureza del 85 % en un rendimiento del 13 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] isoxazol-3-il) -ciclohexancarboxilico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 510 ( [M+H] +) .
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido marrón con una pureza del 85 % en un rendimiento del 98 % de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 415 ( [M+H] +) .
Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo con una pureza del 90 % en un rendimiento del 76 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (5, 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno de acuerdo con el procedimiento general (XVIII) . MS m/e: 424 ([M+H]+).
Ejemplo 108 éster terc-butílico del ácido trans-1- [4- (4 , 5-bis- hidroximetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -8-cloro-4H, 6H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico Se produce el compuesto del título en un rendimiento del 11 % en forma de sólido blanquecino de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- ( , 5-bis-hidroximetil-isoxazol-3 -il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e: 530 ( [M+H] +) .
Ejemplo 109 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-pirazol-l- il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5- carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 47 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4 -pirazol-l-il-cic1ohexancarbo í1ico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina- -carboxílico MS m/e: 469 ( [M+H] +) .
Ejemplo 110 trans-8-cloro-l- (4-pirazol-1-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 81 % a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-pirazol-1-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 369 ( [M+H] +) .
Ejemplo 111 trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazol-1- il-ciclohexil) -5,6- dihidro- H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 86 % a partir del trans-8-cloro-l- (4-pirazol-l-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetra-aza-benzo [e] azuleno de acuerdo con el procedimiento general (XVIII). MS m/e: 383 ( [M+H] +) .
Ejemplo 112 éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- (4-pirazol-l- il-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 67 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido cis - 4 -pirazol - 1 - il -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1, 2,3, 5 - tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4-carboxílico MS m/e : 469 ( [M+H] +) .
Ejemplo 113 cis - 8 -cloro- 1 - (4-pirazol-l-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H- 2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 89 % a partir del éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- ( -pirazol-l-il-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 369 ( [M+H] +) .
Ejemplo 114 cis-8-cloro-5-metil-l- (4 -pirazol-l-il-ciclohexil) -5,6- dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 87 % a partir del cis-8-cloro-l- (4 -pirazol-l-il-ciclohexil) -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetra-aza-benzo [e] azuleno de acuerdo con el procedimiento general (XVIII). MS m/e: 383 ( [M+H] +) .
Ejemplo 115 éster terc-butílico del ácido trans - 8 - cloro- 1 - [4 - ( 3 , 5 - dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en un rendimiento del 52 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4 - (3 , 5-dimetil-pirazol- 1-il) - ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo- 1 ,2,3,5- tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4 -carboxílico MS m/e : 497 ( [M+H] +) .
Ejemplo 116 trans-8-cloro-l- [4- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro- 1- [4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 397 ( [M+H] +) .
Ejemplo 117 trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -5- metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 90 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno de acuerdo con el procedimiento general (XVIII). MS m/e: 411 ( [M+H] +) .
Ejemplo 118 éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3 , 4 , 5- trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 45 % de acuerdo con el procedimiento general (XV) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (3 , 4 , 5-trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexancarboxílico Tiolactama: éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1,4] diazepina-4-carboxílico MS m/e: 511 ( [M+H] +) .
Ejemplo 119 trans-8-cloro-l- [4- (3,4, 5-trimetil-pirazol-l- il) -ciclohexil] - 5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanquecino en rendimiento cuantitativo a partir del éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3 , 4 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (XVI-b) . MS m/e: 411 ( [M+H] +) .
Ejemplo 120 trans-8-cloro-l- [4- (3,4, 5 -trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] - 5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 84 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (3,4, 5-trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno de acuerdo con el procedimiento general (XVIII). MS m/e: 425 ( [M+H] +) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de: i) H, ii) -alquilo de Ci-6, no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de C1-6/ iii) -S (0) 2-alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci_6 está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, iv) -C (0) -alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6( v) -C(0) 0-alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci_e; vi) cicloalquilo, no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alquilo de C1-6 y alcoxi de Ci-6, vii) -S(0)2- (CHzJq- R1^1, en donde q es 0 o 1, R1 y R11 se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6, o R1 y RiL junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, O y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6, viii) - (CH2) r-NRiiiRiv, en donde r es 1, 2 o 3, R111 y R1V se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6, o R111 y Rlv junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre , O y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6, y ix) -C(0) (CH2) g-NRvRvi, en donde s es 1, 2 o 3, Rv y RV1 se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6, o Rv y Rvi junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, 0 y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6; R2 es halógeno; R3 es un heteroarilo de 5 miembros, no sustituido o sustituido por (R*)n/ cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-6/ halogeno-alquilo de Ci-6 e hidroxi-alquilo de C1-6, en donde n = 1 , 2 o 3 ; y dos R* adyacentes entre sí pueden formar un anillo que comprende 4, 5, 6 o 7 C; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de: i) H, ii) -alquilo de C1-6, no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, iii) -S (O) 2-alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de C1-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6, iv) -C (O) -alquilo de C1-6, por lo cual el alquilo de Ci-g está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci_6, v) -C (O) O-alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de C .6 está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi de Ci-6; vi) cicloalquilo, no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alquilo de C1-5 y alcoxi de Ci- 6 , vii) -S (0 ) 2 - (CH2)q- R1R11, en donde : q es 0 o 1 , R1 y R11 se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6 , o R1 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, 0 y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci- 6 y alcoxi de Ci-6 , viii) - (CH2) r-NRiURiv, en donde: r es 1 , 2 o 3 , R111 y Riv se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6 , o R111 y Riv junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, 0 y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-6 y alcoxi de Ci-6, y ix) -C(0) (CH2)s-NRvRvi, en donde s es 1, 2 3, Rv y RV1 se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6, o Rv y Rvi junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, O y S, y el heterociclilo está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionado3 individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6; R2 es halógeno; R3 es un heteroarilo de 5 miembros, no sustituido o sustituido por (R*)n, cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-6 y halogeno-alquilo de C1-6, en donde n = 1-2; y dos R* adyacentes entre sí junto con los grupos a los que están unidos pueden formar un anillo que comprende 4, 5, 6 ó 7 C; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de: i) H, ii) -alquilo de Ci-6, no sustituido o sustituidos por 1 a 2 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno y alcoxi de Ci-6/ iii) -S (O) 2-alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido, iv) -C (O) -alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de C1-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 2 OH, v) -C (O) O-alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido; vi) cicloalquilo no sustituido, vii) -S(0)2- (CH2)q-NRiRii, en donde q es 0 y Ri y R11 se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de C1-6, viii) - (CH2) r-NRiiiRiv, en donde r es 2, y Rixl y R1V se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de C.5l y ix) -C(O) (CH2) s-NRvRvi, en donde s es 1, y Rv y RV1 se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-6.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, isopropilo, 2 , 2-difluoro-etilo, 2-metoxi-etilo, 2-metilamino-etilo, acetilo, 2-dimetilamino-acetilo, 2-hidroxi-acetilo, Boc, ciclobutilo, ciclopentilo, dimetilsulfonamidilo y metansulfonilo .
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de i) H, ii) -alquilo de Ci-6, no sustituido o sustituido por 1 a 2 halógenos , iii) -S (O) 2-alquilo de Ci-6, iv) -C(0) -alquilo de Ci-6, por lo cual el alquilo de Ci-6 está no sustituido o sustituido por 1 a 2 OH y v) cicloalquilo no sustituido.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, 2 , 2-difluoro-etilo, ciclobutilo, acetilo y metansulfonilo .
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 es cloro.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de: i) [1 , 2 , 4] oxadiazolilo, ii) [1 , 3 , 4] oxadiazolilo, iii) oxazolilo, iv) tiazolilo, v) [1 , 2 , 4] tiadiazolilo, vi) isoxazolilo y vii) lH-pirazolilo; cada uno está no sustituido o sustituido por (R*)n, cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-6, en donde n es 1, 2 ó 3, o dos R* adyacentes entre sí junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo que tiene 6 C.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de: i) [1, 2 , 4] oxadiazolilo, ii) [1 , 3 , 4] oxadiazolilo, iii) oxazolilo, iv) tiazolilo, v) [1 , 2 , 4] tiadiazolilo e vi) isoxazolilo, cada uno está no sustituido o sustituido por (R*)nf cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-6, en donde n es 1 ó 2, o dos R* adyacentes entre sí junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo que tiene 6 C.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de oxazol-2-ilo, 1H-pirazol-l-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 3,4, 5-trimetil-lH-pirazol-l-ilo, 3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-ilo, 3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-ilo, 4,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] isoxazol - 3-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -ilo, 4,5-bis (hidroximetil) isoxazol-3-ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 4 , 5-dimetil-oxazol-2-ilo, 4 , 5-dimetiltiazol-2-ilo, 4-cloro-5-metil-isoxazol-3-ilo( 4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-oxazol-2-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] isoxazol, 5-cloro-4-metiltiazol-2-ilo, 5-etil-[1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilo, 5-etil-isoxazol-3 -ilo, 5-isopropil-[1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilo, 5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3 - ilo, 5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3-ilo, 5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-oxazol-2-ilo, oxazol-2-ilo y tiazol-2-ilo.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de 2-metil-tiazol-4-ilo, 3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilo, 3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-ilo, 4,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] -isoxazol-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3- ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 4 , 5-dimetil-oxazol-2-ilo, 4-cloro-5-metil-isoxazol-3-ilo, 4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-oxazol-2-ilo, 4 -metil- tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-etil-[1 , 2 , 4] oxadiazol-3 -ilo, 5-etil-isoxazol-3-ilo, 5-isopropil-[1, 2, 4] oxadiazol-3-ilo, 5-metil- [1 , 2 , 4] -oxadiazol-3 -ilo, 5-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-3-ilo, 5-metil- [1, 3 ,4] oxadiazol-2-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo y 5-metil-oxazol-2-ilo .
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de [1, 2, 4] oxadiazolilo, isoxazolilo, [1 , 2 , 4] tiadiazolilo, oxazolilo y tiazolilo, cada uno está no sustituido o sustituido por (R*)n/ cada R* se selecciona individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci-6.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de 5-etil-isoxazol-3-ilo, 5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3-ilo, 5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilo, 5-metil-oxazol-2-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 4 -cloro-5 -metil-isoxazol-3 -ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo y -fluoro-5-metil-isoxazol-3 -ilo .
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque se elige del grupo que consiste de: éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- (4-pirazol-l-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8 -cloro-1- [4-(4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (4,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxllico, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-1- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3 - il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5 -isopropil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (5-raetil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazol-l-il-ciclohexil) - 5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazol-l-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- [4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans- (2- {8-cloro-l- [4- (5-raetil-isoxazol-3 -il) - ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -etil) -metil-amina, éster terc-butílico del ácido trans-1- [4- (4 , 5-bis-hidroximetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -8-cloro-4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-1- { 8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il } -etanona, trans-l-{8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -etanona, trans-1- { 8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -2- idroxi-etanon , trans-1- { 8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -2-dimetilamino-etanona, trans-8-cloro-l- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-pirazol-l-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- (4-pirazol-l-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexíl) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (2-metil-tiazol-4 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(3,4, 5-trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (3,4, 5-trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3,4, 5-trimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(3-raetil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (3 -metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico,- trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4 -(4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4- (4 , 5, 6 , 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5,6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4 - (4 , 5-dimetil- isoxazol-3 - il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4-(4, 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4- (4, 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4- (4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (4 , 5-dimetil-tiazol-2 -il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4 - (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(4-fluoro-5-raetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil- isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4 -metil-oxazol-2 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-raetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4 - (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5, 6-dihidro-4H-ciclopenta [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il) -ciclo exil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(5-etil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4-(5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilico, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H( 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, dimetilamida del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-sulfónico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-oxazol-2TÍl) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2 , 2-difluoro-etil) -1- [4- (5-metil-[1,2,4] oxa-diazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2 , 2-difluoro-etil) -1- [4- ( 5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6 -dihidro-4H- 2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2-metoxi-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno , trans-8-cloro-5-ciclopentil-l- [4- (5-metil-[1, 2, ] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil-[1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-5-isopropil-1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-raetil-[1,2,4] oxadi-azol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazol-l-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (2-metil-tiazol-4-il) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-5-metil-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-raetil-[1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-5-raetil-l- [4- (5-metil-[1,2,4] tiadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-fluoro-1- [4-(5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-fluoro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-fluoro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y trans-cloro-1- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- (4-oxazol-2-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- ( -oxazol-2 -il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-raetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- ( , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5 -dimetil-oxazol-2 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- (4-tiazol-2 -il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-tiazol-2-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4-(4 -metil-tiazol-2 -il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-raetil-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-cloro-1- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] - 5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4 - (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-1- { 8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il } -etanona, trans-8-cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2 , 2-difluoro-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2-metoxi-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 ( 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans- (2-{8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b- etraaza-benzo te] azulen-5-il} -etil) -metil-amina, trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno , trans-l-{8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen- 5 -il} -2-hidroxi-etanona, trans-1- {8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen- 5 -il} -2-dimetilamino-etanona, trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, diraetilamida del ácido trans- 8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno-5-sulfónico, éster terc-butílico del ácido trans-8-fluoro-1- [4-(5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 ,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-fluoro-1- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-fluoro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6 -dihidro-4H- 2 , 3 , 5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilico, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4-(4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butilico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8-cloro-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [d] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] -isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4-(3 -metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3-metil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4-(3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclopentil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2, 2-difluoro-etil) -1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxa-diazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-l- { 8 -cloro-1- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-Sil } -etanona, trans-8-cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadi-azol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, cis-8 -cloro-1- [4- (5-metil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8 -cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, éster terc-butílico del ácido trans-8 -cloro-1- [4- (5-etil- [l,2,4]oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8 -cloro-1- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno , trans-8 -cloro-1- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno , cis- 8-cloro-1- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8 -cloro-1- [4- (5-etil- [1,2,4] oxadiazol-3 - il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, éster terc-butílico del ácido cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, éster terc-butílico del ácido trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico, trans-8-cloro-1- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-3 -il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- [4- (5-isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, trans-8-cloro-l- [4- (5-etil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * HC1, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (5-metil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (4-metil-tiazol-2-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans- 8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans -8 -cloro- 1- [4- (4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6 -dihidro-4H- 2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans -8-cloro-l- [4- ( , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans- 8 -cloro- 1- [4- (4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-1- { 8-cloro-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il} -et nona, trans-8-cloro-5-metansulfonil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (5-metil-isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] -azuleno y trans-8-cloro-5- (2, 2-difluoro-etil) -1- [4- (5-metil-isoxazol-3 -il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo[e] -azuleno.
17. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para obtener compuesto de la fórmula I, en donde tienen los significados de conformidad con en la reivindicación 1.
18. Un compuesto fórmula I, caracterizado porque siempre se obtiene por el proceso de conformidad con la reivindicación 17.
19. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
20. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para usarse en la prevención o el tratamiento de disraenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos, del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
22. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-16, caracterizada porque es útil para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
23. Uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o el tratamiento de dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2741018A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-5,6-dihydro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes
MX2011005119A (es) 2008-11-18 2011-05-30 Hoffmann La Roche Alquilciclohexileteres de dihidrotetraazabenzoazulenos.
NZ592076A (en) 2008-11-28 2012-06-29 Hoffmann La Roche Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin via receptor antagonists
US8420633B2 (en) 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
TW201837036A (zh) 2017-01-10 2018-10-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為除害劑之雜環衍生物（一）
EP3568395A1 (de) 2017-01-10 2019-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
WO2020182649A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active azole-amide compounds
CN113597424A (zh) 2019-03-20 2021-11-02 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的唑酰胺化合物
TWI804119B (zh) * 2020-12-21 2023-06-01 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 三氮唑類三并環衍生物及其製備方法和應用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5428157A (en) 1993-11-22 1995-06-27 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzodiazepines
NL9401174A (nl) 1994-07-15 1996-02-01 A P I S Medical Bv Inspuitsamenstel met opzuignaald en terugtrekbare inspuitnaald.
BR9811585A (pt) * 1997-07-30 2000-09-26 American Home Prod Agonistas de vasopressinas tricìclicas
WO2000043398A2 (en) 1999-01-19 2000-07-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tricyclic benzodiazepines as vasopressin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
US7109193B2 (en) 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
JP2005525333A (ja) 2002-02-07 2005-08-25 ニューロジェン コーポレイション 置換縮合ピラゾールカルボン酸アリールアミド及び関連化合物
GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
GB0400700D0 (en) 2004-01-13 2004-02-18 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
KR100840852B1 (ko) 2004-05-25 2008-06-23 화이자 프로덕츠 인크. 테트라아자벤조[ｅ]아줄렌 유도체 및 이의 유사체
BRPI0510273A (pt) 2004-05-25 2007-10-30 Pfizer Prod Inc derivados de tetraazabenzo[e]azuleno e análogos destes
EP1632494A1 (en) 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
WO2006021882A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Pfizer Limited Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists
DK1784396T3 (da) * 2004-08-26 2011-02-14 Pfizer Pyrazol-substituerede aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
EP1877399A1 (en) 2005-04-26 2008-01-16 Pfizer Limited Triazole derivatives as vasopressin antagonists
US20080234252A1 (en) 2005-05-18 2008-09-25 Pfizer Inc Compounds Useful in Therapy
EP2104677B1 (en) 2007-01-12 2011-12-07 F. Hoffmann-La Roche AG Spiropiperidine glycinamide derivatives
MX2011005119A (es) 2008-11-18 2011-05-30 Hoffmann La Roche Alquilciclohexileteres de dihidrotetraazabenzoazulenos.
US8420633B2 (en) 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes

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Publication number Publication date
ZA201208317B (en) 2014-04-30
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