ES2523881T3 - Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos - Google Patents

Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos Download PDF

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ES2523881T3 ES11718393.9T ES11718393T ES2523881T3 ES 2523881 T3 ES2523881 T3 ES 2523881T3 ES 11718393 T ES11718393 T ES 11718393T ES 2523881 T3 ES2523881 T3 ES 2523881T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en i) H, ii) -alquilo C1-6, no sustituido o sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iii) -S(O)2-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6- esta no sustituido o sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iv) -C(O)-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6- esta no sustituido o sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, v) -C(O)O-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6- esta no sustituido o sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6-; vi) cicloalquilo, no sustituido o sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6- o alcoxi C1-6, vii) -S(O)2-(CH2)q-NRiRii, donde q es 0 o 1, cada Ri y Rii se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, o Ri y Rii forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclilo de 3 a 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, O y S, y donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en oxo, halógeno, alquilo C1-6- o alcoxi C1-6, viii) -(CH2)r-NRiiiRiv, donde r es 1, 2 o 3, cada Riii y Riv se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, o Riii y Riv forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclilo de 3 a 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, O y S, y donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en oxo, halógeno, alquilo C1-6- o alcoxi C1-6, y ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi, donde s es 1, 2 o 3, cada Rv y Rvi se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, o Rv y Rvi forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclilo de 3 a 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados individualmente entre N, O y S, y donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en oxo, halógeno, alquilo C1-6- o alcoxi C1-6-; R2 es halógeno; R3 es un heteroarilo de 5 miembros, no sustituido o sustituido por (R*)n, cada R* se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogenoalquilo -C1-6- e hidroxialquilo-C1-6, donde n >= 1, 2 o 3; y dos R* adyacentes entre sí pueden formar un anillo que comprende 4, 5, 6 o 7 C; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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Una determinada realización de la invención es un compuesto de fórmula I tal como se describe en el presente documento, donde R3 es 1H-pirazol-1-ilo.
Una determinada realización de la invención es un compuesto de fórmula I tal como se describe en el presente 5 documento, donde R3 es 1H-pirazol-1-ilo sustituido por (R*)n, donde n = 1, 2 o 3 y cada R* se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6.
Una determinada realización de la invención es un compuesto de fórmula I tal como se describe en el presente documento, donde R3 es 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ilo.
10 Una determinada realización de la invención es un compuesto de fórmula I tal como se describe en el presente documento, donde R3 es 3,4,5-trimetil-1H-pirazol-1-ilo.
Los ejemplos del compuesto de acuerdo con la invención se muestran en la parte experimental y en la tabla siguiente. 15 Tabla 2: Estructuras de ejemplos seleccionados
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Los compuestos específicos de la invención se muestran en los ejemplos. De forma particular son terc-butil éster del ácido Trans-8-cloro-1-(4-oxazol-2-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,S,10b-tetraazabenzo[e]azuleno- 5-carboxílico
5 cis-8-cloro-1-(4-pirazol-1-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleno, terc-butil éster del ácido cis-8-cloro-1-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b- tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico cis-8-cloro-1-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e] azuleno,
10 terc-butil éster del ácido cis-8-cloro-1-[4-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e] azuleno-5-carboxílico cis-8-cloro-1-[4-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleno, cis-8-cloro-1-[4-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleno, terc-butil éster del ácido cis-8-cloro-1-[4-(5-etil-isoxazol-3-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]
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obtener por acoplamiento de un compuesto de fórmula IV con bis(pinacolato)diboro en presencia de una base adecuada como acetato de potasio y un catalizador de paladio adecuado tal como una mezcla 1:1 de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno y aducto de dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio(II) en diclorometano en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano a 90 °C. El esquema general D se ilustra adicionalmente en el presente documento con los procedimientos generales I y III.
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Esquema 5: Esquema general E
10 Los compuestos intermedios de éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexano carboxílico de fórmula VIII se obtienen habitualmente como mezcla de los isómeros cis y trans por reducción del éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enil carboxílico de fórmula V bajo atmósfera de hidrógeno gaseoso (100 kPa) en un disolvente adecuado como acetato de etilo o un alcohol en presencia de una cantidad catalítica de paladio o platino en carbón activo o de óxido de platino(IV)
15 a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula V y VIII, cuyo resto R3 está sustituido con uno o más sustituyentes haluro diferentes de flúor pueden experimentar una deshalogenación total o parcial en estas condiciones de reacción. El ácido formado como consecuencia de la reacción de deshalogenación se puede neutralizar por adición de una base tal como trialquilamina a la mezcla de reacción. El pretratamiento del catalizador de paladio o platino con un haluro de cinc puede, en algunos casos, evitar o reducir la deshalogenación de los compuestos de fórmula V y VIII,
20 cuyo resto R3 está sustituido con uno o más sustituyentes haluro diferentes al flúor. El esquema general E se ilustra adicionalmente más adelante en el presente documento junto con los procedimientos VIII a IX.
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