JP2013526500A - ヘテロアリール−シクロヘキシル−テトラアザベンゾ[e]アズレン - Google Patents
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Abstract
Description
バソプレシンは、主に視床下部の室傍核によって産生される9アミノ酸のペプチドである。末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。
本発明は、V1a受容体モジュレーターとして、そして特にV1a受容体アンタゴニストとして作用するヘテロアリール−シクロヘキシル−テトラアザベンゾ[e]アズレン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
本発明は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢的及び中枢的に作用するのに有用な式Iで示される化合物を提供する。
本発明は、V1a受容体モジュレーターとして、そして特にV1a受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供する。選択性により、先に論じたような望まないオフターゲットの関連副作用を引き起こす可能性を低くすることができると期待されるので、本発明のさらなる目的は、V1a受容体の選択的インヒビターを提供することである。
[式中、少なくとも炭素原子1及び4は、不斉炭素原子であり、そしてR3は、不斉炭素原子をさらに含むことができる]に当てはまる。本発明は、頭部基の全ての個々の立体異性体及びその混合物を含むということが理解されるべきである。
[式中、
R1は、
i) H、
ii) −C1−6−アルキル(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
iii) −S(O)2−C1−6−アルキル(ここで、このC1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
iv) −C(O)−C1−6−アルキル(ここで、このC1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
v) −C(O)O−C1−6−アルキル(ここで、このC1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている);
vi) シクロアルキル(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
vii) −S(O)2−(CH2)q−NRiRii(ここで、
qは、0又は1であり、
Ri及びRiiは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRi及びRiiは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
viii) −(CH2)r−NRiiiRiv(ここで、
rは、1、2又は3であり、
Riii及びRivは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRiii及びRivは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、及び
ix) −C(O)(CH2)s−NRvRvi(ここで、
sは、1、2又は3であり、
Rv及びRviは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRv及びRviは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)
からなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、5員ヘテロアリール(非置換であるか、又は(R*)nで置換されており、各R*は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで
n=1、2又は3;
そして、互いに隣接する2個のR*は、4、5、6又は7個のCを含む環を形成することができる)である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
[式中、
R1は、
i) H、
ii) −C1−6−アルキル(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
iii) −S(O)2−C1−6−アルキル(ここで、このC1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
iv) −C(O)−C1−6−アルキル(ここで、このC1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
v) −C(O)O−C1−6−アルキル(ここで、このC1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている);
vi) シクロアルキル(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
vii) −S(O)2−(CH2)q−NRiRii(ここで、
qは、0又は1であり、
Ri及びRiiは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRi及びRiiは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
viii) −(CH2)r−NRiiiRiv(ここで、
rは、1、2又は3であり、
Riii及びRivは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRiii及びRivは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、及び
ix) −C(O)(CH2)s−NRvRvi(ここで、
sは、1、2又は3であり、
Rv及びRviは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRv及びRviは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)
からなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、5員ヘテロアリール(非置換であるか、又は(R*)nで置換されており、各R*は、ハロゲン、C1−6−アルキル及びハロゲン−C1−6−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、
n=1〜2;
そして、互いに隣接する2個のR*は、それらが結合している基と一緒になって、4、5、6又は7個のCを含む環を形成することができる)である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
i) H、
ii) −C1−6−アルキル(非置換であるか、又はハロゲン及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜2個の置換基で置換されている)、
iii) −S(O)2−C1−6−アルキル(ここで、このC1−6−アルキルは、非置換である)、
iv) −C(O)−C1−6−アルキル(ここで、このC1−6−アルキルは、非置換であるか、又は1〜2個のOHで置換されている)、
v) −C(O)O−C1−6−アルキル(ここで、このC1−6−アルキルは、非置換である);
vi) 非置換シクロアルキル、
vii) −S(O)2−(CH2)q−NRiRii(ここで、qは、0であり、そして
Ri及びRiiは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択される)、
viii) −(CH2)r−NRiiiRiv(ここで、rは、2であり、そして
Riii及びRivは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択される)、及び
ix) −C(O)(CH2)s−NRvRvi(ここで、sは、1であり、そして
Rv及びRviは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択される)
からなる群より選択される]で示される化合物である。
i) H、
ii) −C1−6−アルキル(非置換であるか、又は1〜2個のハロゲンで置換されている)、
iii) −S(O)2−C1−6−アルキル、
iv) −C(O)−C1−6−アルキル(ここで、このC1−6−アルキルは、非置換であるか、又は1〜2個のOHで置換されている)、及び
v) 非置換シクロアルキル
からなる群より選択される]で示される化合物である。
i) [1,2,4]オキサジアゾリル、
ii) [1,3,4]オキサジアゾリル、
iii) オキサゾリル、
iv) チアゾリル、
v) [1,2,4]チアジアゾリル、
vi) イソオキサゾリル、及び
vii) 1H−ピラゾリル
からなる群より選択され;
各々、非置換であるか、又は(R*)nで置換されており、各R*は、ハロゲン及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、n=1、2もしくは3、又は互いに隣接する2個のR*は、それらが結合している原子と一緒になって、6個のCを含む環を形成する]で示される化合物である。
i) [1,2,4]オキサジアゾリル、
ii) [1,3,4]オキサジアゾリル、
iii) オキサゾリル、
iv) チアゾリル、
v) [1,2,4]チアジアゾリル、及び
vi) イソオキサゾリル
からなる群より選択され、
各々、非置換であるか、又は(R*)nで置換されており、各R*は、ハロゲン及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、n=1〜2、そして互いに隣接する2個のR*は、それらが結合している原子と一緒になって、6個のCを含む環を形成することができる]で示される化合物である。
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
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cis−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−(2−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エチル)−メチル−アミン、
trans−1−[4−(4,5−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−8−クロロ−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2−メトキシ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロペンチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−フルオロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、及び
trans−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2−メトキシ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−(2−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エチル)−メチル−アミン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−フルオロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロペンチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、及び
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2−メトキシ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−(2−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エチル)−メチル−アミン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノンヒドロギ酸塩(trans-1-{8-chloro-1-[4-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-cyclohexyl]-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-yl}-2-dimethylamino-ethanone hydrofumate)、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−フルオロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロペンチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、及び
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
からなる群より選択されるか、又はその薬学的に許容しうる塩である。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、及び
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
からなる群より選択される。
で示される化合物を式III:
で示される化合物と反応させて、式I[式中、R1、R2及びR3は、式Iのために上記で定義したとおりである]で示される化合物を得る工程を含む方法に従って、製造することができる。
式Iで示される化合物は、式IIで示されるヒドラジドと式IIIで示されるチオラクタムとの熱縮合によって調製することができる。式IIで示される化合物の合成は、下記の一般スキームD〜Rで概説される。式IIIで示される化合物は、下記に記載されるような一般スキームCに記載される手順に従って調製することができる。一般スキームAは、下記で一般手順XVを用いてさらに例示される。
Hとは異なるR1を有する式Iで示される化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、式I−2で示される化合物(R1がHである、式Iで示される化合物)から調製することができ、例えば、式I−2で示される化合物を、無機塩基(例えば、炭酸塩)又は有機塩基(例えば、第三級アミン)、及び市販のものであるか、又は当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って容易に調製されるかのいずれかである、求電子反応体R1−LG(ここで、LGは、ハロゲン又はスルホニルのような脱離基である)で処理することによって、調製することができる。代替的に、式Iで示される化合物は、式I−2で示される化合物を、ケトン又はアルデヒド、及びホウ化水素誘導体(例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)のような適切な還元剤で、順次処理することによる還元的アルキル化を介して得ることができる。代替的に、式I[式中、R1は、アシル基である]で示される化合物は、式I−2で示されるアミンをカルボン酸とカップリングさせることによって製造することができる。当技術分野において公知の通常試薬及びプロトコルを使用して、アミドカップリングを実施することができる。式I−2で示される化合物は、当技術分野において公知の方法を使用して、式Iで示される化合物の置換基R1の切断によって得ることができる。式I−2で示される化合物は、式I−1で示される化合物(R1がtert−ブトキシカルボニルである、式Iで示される化合物)を、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸、又はメタノール中の塩酸のような、適切な溶媒中の酸で処理することによって、塩として、又は塩基性水溶液処理後に遊離塩基として、好都合に得られる。一般スキームBは、下記で一般手順XVI及びXVIIを用いてさらに例示される。
式III−1で示されるチオラクタム(R1がtert−ブトキシカルボニルである、式IIIで示される化合物)は、以下のようにして得ることができる:式aで示される2−ニトロベンジルアルコールの式bで示されるベンジルクロリドへの変換は、有機第三級アミン塩基の存在下、塩化チオニルなどの塩素化試薬によって影響を受けることができる。有機第三級アミン塩基の存在下でグリシンエチルエステル塩酸塩を用いた式bで示される化合物のアルキル化、及び二炭酸ジ−tert−ブチル及び触媒量の4−N,N−ジメチルアミノピリジンを使用した得られた式cで示される化合物のN−保護により、式dで示される化合物を得る。そのニトロ基を、臭化亜鉛などのハロゲン化亜鉛で前処理しておいたパラジウム又は白金担持炭上での水素化によって選択的に還元して、式eで示されるアニリン中間体を得ることができる。式fで示されるラクタムへの環化は、式eで示される化合物を、テトラヒドロフラン中、適切な塩基(例えば、カリウムtert−ブトキシド)で処理することによって達成される。式III−1で示されるチオラクタムは、式fで示される化合物を、昇温で、ローソン試薬又は五硫化リンで処理することによって得られる。
式Vで示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル中間体は、鈴木反応の条件下、式IVで示される4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル及びヘテロアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸エステル又はヘテロアリールトリフルオロホウ酸塩から、適切な有機溶媒(例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はトルエン)中、触媒量の、酢酸パラジウム(II)及びトリフェニルホスフィンの1:2混合物又は酢酸パラジウム(II)及びビスホスフィン配位子の1:1混合物又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、かつ無希釈か又は水溶液として使用される塩基(例えば、リン酸カリウム又は炭酸カリウム)の存在下で、室温〜還流の間の反応温度で、調製することができる。代替的に、式Vで示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル中間体は、根岸反応の条件下、式IVで示される4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル及びヘテロアリールハロゲン化亜鉛から、適切な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、及びPd(PPh)3、室温〜還流の間の反応温度で、調製することができる。代替的に、式Vで示される化合物は、塩基(例えば、炭酸カリウム)及び適切なパラジウム触媒(例えば、(1,3−ジイソプロピルイミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)クロリドの存在下で、適切な溶媒(例えば、アルコール)中、還流で、式VIIで示されるトリフルオロホウ酸カリウム塩をハロゲン化ヘテロアリールR3−Xとカップリングさせることによって、調製することができる。式VIIで示されるトリフルオロホウ酸カリウム塩は、アセトン及び水の混合物中、室温で、式VIで示される(RS)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステルを二フッ化水素カリウムで処理することによって調製することができる。式VIで示される化合物は、適切な塩基(例えば、酢酸カリウム)及び適切なパラジウム触媒(例えば、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン及びジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の1:1混合物)の存在下、適切な溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)中、90℃で、式IVで示される化合物をビス(ピナコラト)ジボロンとカップリングさせることによって、得ることができる。一般スキームDは、下記で一般手順I及びIIIを用いてさらに例示される。
式VIIIで示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、通常、室温で、触媒量のパラジウムもしくは白金担持炭又は酸化白金(IV)の存在下、水素ガスの雰囲気下(1bar)、適切な溶媒(例えば、酢酸エチル又はアルコール)中、式Vで示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサ−3−エニルカルボン酸エステル中間体の還元によって、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。式V及びVIIIで示される化合物(その残基R3は、フッ素以外の1個以上のハライド置換基で置換されている)は、これらの反応条件下、部分的又は完全に脱ハロゲン化を受けてもよい。脱ハロゲン化反応の結果として形成された酸は、塩基(例えば、トリアルキルアミン)を反応混合物に加えることによって中和してもよい。ハロゲン化亜鉛でのパラジウム又は白金触媒の前処理により、場合によっては、式V及びVIIIで示される化合物(その残基R3は、フッ素以外の1個以上のハライド置換基で置換されている)の脱ハロゲン化を防ぐか又は減ずることもできる。一般スキームEは、下記で一般手順VIII〜IXを用いてさらに例示される。
式VIIIで示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis/trans混合物は、場合によっては、通常方法、例えば、シリカゲルカラムもしくは高性能クロマトグラフィー又は結晶化によって、純粋な、式VIII−aで示されるcis−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及び式VIII−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体に分離することができ、それらは、標準条件、例えば、室温で、水酸化ナトリウム水溶液及びエーテル溶媒(例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル)の混合物中での撹拌下、純粋な、式IX−aで示されるcis−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体及び式IX−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体にけん化することができる。代替的に、式IX−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体は、適切な塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムもしくはカリウムメチラート又はエチラート)を使用して、適切な溶媒(例えば、メタノール、エタノール又はトルエン)中、還流で、式VIIIで示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis/trans混合物のcis異性体をエピマー化し、続いて標準条件、例えば、室温で、水酸化ナトリウム水溶液及びエーテル溶媒(例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル)の混合物中での撹拌下、粗反応混合物(これは、式IX−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体及び式VIII−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体の混合物からなり得る)をけん化することによって、得ることができる。エピマー化反応が、溶媒としてのアルコール中で行われた場合、粗反応混合物は、代替的に、濃硫酸を加えることによって酸性化し、そして加熱還流して、式VIII−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得ることができる。式IXで示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体のcis/trans混合物は、場合によっては、通常方法、例えば、シリカゲルカラムもしくは高性能クロマトグラフィー又は結晶化によって、純粋な、式IX−aで示されるcis−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体及び式IX−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体に分離することができる。一般スキームFは、下記で一般手順X及びXIIを用いてさらに例示される。
式VIIIで示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、ヒドラジン水和物と共に加熱することによって、式IIで示されるヒドラジドに変換することができる。代替的に、式VIIIで示されるエステルは、水酸化ナトリウム又はカリウム水溶液及びエーテル溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル)の二相混合物を使用して、式IXで示されるカルボン酸に加水分解することができる。式IIで示されるヒドラジドは、例えば、クロロギ酸エチル、塩化チオニル、塩化オキサリル又はペプチドカップリング試薬を用いて、式IXで示される酸中間体を活性化し、そして続いてヒドラジンとカップリングさせることによって、得ることができる。一般スキームGは、下記で一般手順XIII及びXIVを用いてさらに例示される。
式Xで示されるシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸モノエステルは、カルボン酸をカルボン酸塩化物に変換する通常の方法、例えば、触媒量のDMFの存在下で、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、塩化チオニル又は塩化オキサリルを使用して、式XIで示されるクロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸エステルに変換することができる。式XIで示される酸塩化物は、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン)中、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で、式gで示されるアミンとのカップリングによって式XIIで示されるアミドに、あるいは式hで示されるアミンとのカップリングによって式XIIIで示されるアミドに、変換することができる。式XIVで示されるカルボニル誘導体は、式XIIで示されるアセタール誘導体の酸(例えば、トリフルオロメチルスルホン酸)での処理によるか、あるいは当技術分野において公知の通常方法、例えば、塩化オキサリル、DMSO及び塩基(例えば、トリエチルアミン)を用いるか、又はデス・マーチンペルヨージナンを用いる処理を使用した、アルコール基の酸化によるかのいずれかによって、得ることができる。式XIVで示される化合物の式VIII−1Aで示されるオキサゾール誘導体への環化は、適切な脱水剤(例えば、オキシ塩化リン)、又は適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)中のヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィン及び塩基(例えば、トリエチルアミン)の混合物を用いて、処理することによって行うことができる。一般スキームHは、下記で一般手順III、IV及びVIIを用いてさらに例示される。
式VIII−1Bで示される化合物は、求電子ハロゲン化試薬X−LG(ここで、Xは、ハロゲンであり、そしてLGは、適切な脱離基である)を用いた直接処理によるか、あるいは低温で強塩基(例えば、アルキルリチウム試薬)を用いた脱プロトン化、及び求電子ハロゲン化試薬X−LGを用いた処理を順次行うことによるかのいずれかで、ハロゲン化して式VIII−1Cで示される化合物を得ることができる。ハロゲン化試薬X−LGの例は、Selectfluor(登録商標)、N−フルオロジベンゼンスルホンイミド(NFSI)、1−フルオロピリジニウム塩、臭素、ヨウ素、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド(N-iododsuccinimide)、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン又は三ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩である。同様に、式VIII−1Dで示される化合物は、求電子ハロゲン化試薬X−LGを用いた処理によって、ハロゲン化して式VIII−1Eで示される化合物を得ることができる。
式XVIで示される4−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、アルコール中、触媒量の酸(例えば、濃硫酸)の存在下、昇温、通常還流での4−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸XVのエステル化によるか、又は当技術分野において公知の通常方法、例えば、ボラン誘導体(例えば、ボラン−ジメチルスルフィド錯体)を使用した、式Xで示されるシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸モノエステルの還元によるかのいずれかで調製することができる。式XVIで示されるアルコール中間体は、第一級アルコール基の酸化のための当技術分野において公知の通常方法、例えば、塩化オキサリル、DMSO及び塩基(例えば、トリエチルアミン)を用いた処理を使用して、式XVIIで示されるアルデヒド中間体に酸化することができる。式XIXで示されるヒドロキサモイルクロリド(hydroxamoyl chloride)中間体は、酢酸ナトリウムの存在下、式XVIIで示されるアルデヒド中間体のヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によって得ることができる、式XVIIIで示されるアルドキシム中間体の塩素化によって、調製することができる。
式IX−2で示されるイソオキサゾール中間体は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、式XIXで示されるヒドロキサモイルクロリド中間体から塩酸を脱離させることによってインサイチューで形成される、ニトリルオキシドと、式iで示されるエナミン中間体との3+2環化、続いて還流で6M 塩酸を用いた処理によるモルホリンの脱離によって得ることができる。式iで示されるエナミン中間体は、当技術分野において公知の通常条件下、例えば、チタン試薬(例えば、四塩化チタン又はチタンテトライソプロポキシド)の存在下で、ケトンをモルホリンと反応させることによって得ることができる。
式IX−2Aで示されるイソオキサゾール中間体は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、式XIXで示されるヒドロキサモイルクロリド中間体から塩酸を脱離させることによってインサイチューで形成される、ニトリルオキシドと、式jで示されるエノールエステル中間体との3+2環化、続いてその反応条件下、カルボン酸R”’COOHの自然脱離によって得ることができる。
式VIII−2Bで示される化合物は、求電子ハロゲン化試薬X−LG(ここで、Xは、ハロゲンであり、そしてLGは、適切な脱離基である)を用いた処理によって、ハロゲン化して式VIII−2Cで示される化合物を得ることができる。ハロゲン化試薬X−LGの例は、Selectfluor(登録商標)、N−フルオロジベンゼンスルホンイミド(NFSI)、1−フルオロピリジニウム塩、臭素、ヨウ素、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン又は三ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩である。式VIII−2D(ここで、X’は、臭素又はヨウ素である)で示される化合物は、適切な触媒(例えば、((1,3−ジイソプロピルイミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル))パラジウムジクロリド)の存在下、適切な溶媒又は溶媒混合物(例えば、テトラヒドロフラン及び1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンの4:1混合物)中、ハロゲン化アルキル亜鉛RB’−ZnXとのカップリングによって、式VIII−2Eで示される化合物に変換することができる。
式VIII−3で示されるイソオキサゾール中間体は、ヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウムでの処理、及び触媒量のパラ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエン中での加熱還流を、順次行うことによって、式XXで示される中間体から得ることができる。式XXで示される化合物は、低温度で強塩基(例えば、リチウムN,N−ジイソプロピルアミド)を用いた式mで示されるヒドラゾンの脱プロトン化、続く式XIで示される化合物を用いたアシル化によって得ることができる。式mで示される化合物は、式lで示されるケトンから、通常方法によって、例えば、触媒量の酸(例えば、パラ−トルエンスルホン酸)の存在下で、適切な溶媒(例えば、エタノール)中、ヒドラジン誘導体NH2−NR””R””’を用いた処理によって、得ることができる。
式VIII−4で示されるオキサジアゾール中間体は、トリフルオロメタンスルホン酸及びジメチルジクロロシランの存在下、アセトニトリル中、還流で、式XXIで示されるジアシルヒドラジン中間体の環化によって得ることもできる。式XXIで示されるジアシルヒドラジン中間体は、式Xで示されるシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸モノエステルの、通常方法、例えば、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、クロロギ酸エチルを用いた処理による無水物への、又は式XIで示される別の活性型(例えば、酸クロリド)への変換、続いて式nで示されるヒドラジド中間体を用いた処理を順次行うことによって、調製することができる。
式VIII−5で示されるオキサジアゾール中間体は、式XIで示される酸クロリド中間体の、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、式oで示されるN−ヒドロキシアミジン(N-hydroxamidine)誘導体での処理、続いて触媒量の酸(例えば、パラ−トルエンスルホン酸)の存在下、適切な溶媒(例えば、ジオキサン)中での加熱還流によって得ることもできる。
式VIII−6で示されるオキサジアゾール中間体は、式XXIIIで示されるN−ヒドロキシアミジン中間体の、適切な溶媒(例えば、トルエン)中、還流で、式pで示されるカルボン酸無水物を用いた処理によるか、又は式XIXで示されるヒドロキサモイルクロリド中間体の、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、式qで示されるイミダート塩を用いた処理によるかのいずれかで得ることもできる。式XXIIIで示されるN−ヒドロキシアミジン中間体は、式XVIIIで示されるアルドキシム中間体の還流で無水酢酸を用いた脱水、及び得られた式XXIIで示されるニトリル中間体の、塩基(例えば、炭酸ナトリウム)の存在下、適切な溶媒(例えば、アルコール)中、昇温で、典型的には還流での、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた処理によって調製することができる。一般スキームQは、下記で一般手順V、VI及びXIを用いてさらに例示される。
ローソン試薬での処理によって、式XXIVで示される4−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、式XXVで示される4−チオカルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸エステルに変換することができ、これは、ヨウ素の存在下で、適切な溶媒(例えば、アルコール)中、式sで示されるチオアミド誘導体を用いた処理によって、式VIII−7で示されるチアジアゾール中間体に環化することもできる。代替的に、式XXVで示される4−チオカルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、式rで示されるN,N−ジメチルカルボン酸アセタールとの縮合によって、式XXVIで示されるN−[1−ジメチルアミノ−エチリデン]−チオアセトアミド中間体に変換することもできる。式VIII−8で示されるチアジアゾール中間体は、式XXVIで示される中間体の、ピリジンの存在下、適切な溶媒(例えば、アルコール)中、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸を用いた環化によって得ることもできる。
式VIII−2Fで示されるイソオキサゾール中間体は、適切な塩基、例えば、アミン塩基(例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)又は炭酸塩塩基(例えば、炭酸カリウム又はナトリウム)の存在下で、適切な有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサンもしくは酢酸エチル、又はそのような有機溶媒及び水の混合物)中、式XIXで示されるヒドロキサモイルクロリド中間体から塩酸を脱離させることによってインサイチューで形成される、ニトリルオキシドと、式tで示されるアルキン誘導体との3+2環化によって、得ることもできる。
式XXVIIIで示される4−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、式XXVIIで示される4−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エステルから、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル及び適切な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸の混合物を用いた還元的アミノ化によって調製することができる。式XXVIIIで示される中間体のN’−tert−ブトキシカルボニル基を、適切な有機溶媒(例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル又はメタノール)中、塩酸で処理することによって切断することにより、式XXIXで示される4−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル塩酸塩を生じさせる。式VIII−9で示される4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、通常、還流温度で、適切な溶媒(アルコールなど、例えば、エタノール)中、式XXIXで示される4−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル塩酸塩と、式uで示される1,3−ジカルボニル誘導体、式vで示されるモノ保護された1,3−ジカルボニル誘導体、又は式wで示されるジ保護された1,3−ジカルボニル誘導体との縮合によって得ることができる。
本発明の化合物は、V1a活性を示す。それらは、V1a受容体の選択的インヒビターであり、したがって、望まないオフターゲットの関連副作用を引き起こす低い可能性を有することが見込まれる。V1a活性は、以下で記載するように検出することができる。
式Iで示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、直腸内に、例えば坐剤の剤形で、又は非経口的に、例えば注射液剤の剤形で行うこともできる。
1. 成分1、2、3及び4を混合し、そして精製水で顆粒化する。
2. 顆粒を50℃で乾燥させる。
3. 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4. 成分5を加え、そして3分間混合し;適切な成形機で圧縮する。
1. 成分1、2及び3を適切なミキサー内で30分間混合する。
2. 成分4及び5を加え、そして3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
式Iで示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器内で融解し、十分に混合し、そして45℃に冷却する。その後、それに微粉砕した式Iで示される化合物を加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し;次に坐剤を成形型から取り外し、そしてパラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
式Iで示される化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
式Iで示される化合物を、乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
(RS)−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン(580mL)中の4−シクロヘキサノンカルボン酸エチル(25.0g、147mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(154mL、154mmol)を−78℃で加えた。1時間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン(80mL)中のN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(55.1g、154mmol)の溶液を加えた。添加が完了してから30分後、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で12時間撹拌した。この混合物を、1M 硫酸水素ナトリウム水溶液(154mL、154mmol)でクエンチした。溶媒を、回転蒸発によって除去した(40℃の水浴)。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル(500mL)と0.5M 水酸化ナトリウム水溶液(400mL)で分液した。有機層を、0.5M 水酸化ナトリウム水溶液の2つの400mL部分、飽和塩化アンモニウム溶液の1つの200mL部分、及びブラインの1つの100mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(41.8g、94.2%)を黄色の油状物として得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS m/e: 273 ([M-C2H5]-)。
(RS)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
1,4−ジオキサン(30mL)中の(RS)−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル(3.0g、9.92mmol)、酢酸カリウム(2.92g、29.8mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(3.78g、14.9mmol)の混合物を、アルゴンでパージした。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.17g、0.30mmol)及びジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.22g、0.30mmol)を加え、続いて90℃で18時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(200mL)と水(150mL)で分液した。層を分離した。有機層を、ブラインの1つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(1.95g、70%)を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 281 ([M+H]+)。
(RS)−(4−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エニル)トリフルオロホウ酸カリウム
アセトン(9mL)及び水(3mL)中の(RS)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル(0.37g、1.32mmol)の溶液に、二フッ化水素カリウム(0.41g、5.28mmol)を加えた。室温で4時間撹拌し、続いて溶媒混合物を蒸発させた。残留物を温アセトニトリル(20mL)中でトリチュレートした。固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物(0.35g、定量)を白色の固体として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。
一般手順(I):
乾燥テトラヒドロフラン中の(RS)−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル(1当量)、ヘテロアリールハロゲン化亜鉛(1〜1.2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)の混合物(0.3M)を、還流で14〜20時間撹拌する。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒(例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル)と水で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の2又は3つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式(V)で示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル中間体を得る。
アルコール(例えば、エタノール又はメタノール)中の(RS)−(4−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エニル)トリフルオロホウ酸カリウム(1当量)、ハロゲン化ヘテロアリール(1.2当量)及び炭酸カリウム(3当量)の混合物(0.2M)に、(1,3−ジイソプロピルイミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)クロリド(0.02当量)を加える。この混合物を、還流で1〜20時間撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させる。残留物を、有機溶媒(例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル)中でトリチュレートする。沈殿物を、濾過により除去する。濾液を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式Vで示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル中間体を得る。
(RS)−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(II)に従って、2−ブロモチアゾールから収率33%で黄色の油状物として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
(RS)−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(II)に従って、2−クロロ−4−メチルチアゾールから収率41%で黄色の油状物として得た。MS m/e: 252 ([M+H]+)
(RS)−4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(II)に従って、4−ブロモ−2−メチルチアゾールから収率66%で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 252 ([M+H]+)
trans−4−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(30mL)中のtrans−1,4−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル(2.0g、11mmol)の溶液に、塩化オキサリル(1.1mL、13mmol)及び触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを0〜5°で加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、n−ヘキサン(100mL)中でトリチュレートした。沈殿物を、濾過により除去した。濾液を、真空下で濃縮して、標記化合物(2.2g、定量)を無色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。
一般手順(III):アミドカップリング
ジクロロメタン中の式g又はhで示されるアミン(1.1〜1.5当量)及びトリエチルアミン(1.1当量)の溶液(0.2M)に、ジクロロメタン中の式XIで示される酸クロリド(1当量)の溶液(0.2〜1.0M)を0〜5℃で加える。冷却浴を除去し、そしてこの反応混合物を、室温に温まるにまかせる。2時間後、反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と水で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の2つの部分で抽出する。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液の1つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、それぞれ式XII又はXIIIで示されるアミド中間体を得る。
乾燥ジクロロメタン中のジメチルスルホキシド(2.4当量)の溶液(0.1〜0.2M)に、−78℃で、塩化オキサリル(1.2当量)を加える。冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、−50℃で5分間撹拌する。ジクロロメタン中の式XIIIで示されるアミド中間体(1当量)の溶液(0.2〜0.5M)を、−65℃で加える。30分間撹拌し、続いてトリエチルアミン(5.0当量)を加える。添加が完了してから30分後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、−30℃〜−10℃で、1M 塩酸水溶液(3当量)でクエンチする。この混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル)と水で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の1又は2つの部分で抽出する。合わせた有機層を、ブライン又は飽和塩化アンモニウム溶液の1つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式XIVで示される中間体を得る。
trans−4−(2,2−ジエトキシ−エチルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順(III)に従って、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール及びtrans−4−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 302 ([M+H]+)
trans−4−(2−オキソ−エチルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
1,2−ジメトキシエタン(30mL)中のtrans−4−(2,2−ジエトキシ−エチルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(900mg、2.99mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(996mg、4.48mmol)の溶液を、40℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、酢酸エチル(100mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの100mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(740mg、定量)を明褐色の粘性油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 228 ([M+H]+)
trans−4−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順(III)に従って、S−(+)−2−アミノ−1−プロパノール及びtrans−4−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率56%で白色の固体として得た。MS m/e: 244 ([M+H]+)
trans−4−((S)−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順(IV)に従って、trans−4−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 240 ([M-H]-)
trans−4−((S)−2−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順(III)に従って、(S)−1−アミノプロパン−2−オール及びtrans−4−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率57%で白色の固体として得た。MS m/e: 244 ([M+H]+)
trans−4−(2−オキソ−プロピルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順(IV)に従って、trans−4−((S)−2−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 242 ([M+H]+)
trans−4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−プロピルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順(III)に従って、3−アミノブタン−2−オール及びtrans−4−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率72%で白色の固体として得た。MS m/e: 258 ([M+H]+)
trans−4−(1−メチル−2−オキソ−プロピルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順(IV)に従って、trans−4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−プロピルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 256 ([M+H]+)
4−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル1
cis/trans−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(3:1)
エタノール(316mL)中のcis/trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸(10.0g、63.2mmol)の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。この反応混合物を、20時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(150mL)及び2M 炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で分液した。水層を分離した。有機層を、水の1つの100mL部分及びブラインの1つの50mL部分で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチルの1つの100mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物(11.5g、98.1%)として得た。MS m/e: 187 ([M+H]+)
trans−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン(540mL)中のtrans−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(10.0g、53.7mmol)の溶液に、ボラン−硫化ジメチル錯体(6.80g、80.6mmol)を0〜5℃で加えた。15分後、冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、4時間撹拌した。この反応混合物を、メタノール(17.2g、537mmol)でクエンチし、20分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル(300mL)中でトリチュレートし、そしてDecaliteのパッド上で濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(300mL)と1M 水酸化ナトリウム水溶液(100mL)で分液した。層を分離した。有機層を、水の1つの100mL部分で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチルの1つの150mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの1つの50mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(8.75g、94.6%)を無色の油状物として得て、これを、更に精製しないで使用することができる。MS m/e: 172 (M+)
4−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸エステル1
cis/trans−4−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン(150mL)中の塩化オキサリル(2.8mL、32mmol)の溶液に、ジメチルスルホキシド(5.0mL、64mmol)を−78℃で加えた。この混合物を、−50℃で5分間撹拌した。ジクロロメタン(30mL)中のcis/trans−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(3:1)(5.0g、27mmol)の溶液を、−65℃で加えた。30分撹拌し、続いてトリエチルアミン(18.7mL、134mmol)を加えた。添加が完了してから15分後、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、2時間撹拌した。反応混合物を、回転蒸発させることによって、約20〜30mLに濃縮した。残留物を、酢酸エチル(200mL)と0.5M 塩酸水溶液(100mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの1つの100−部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの1つの100mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(4.9g、98%)を明黄色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 185 ([M+H]+)
trans−4−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
乾燥ジクロロメタン(400mL)中のジメチルスルホキシド(9.53g、122mmol)の溶液に、塩化オキサリル(7.74g、61.0mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、−50℃で5分間撹拌した。ジクロロメタン(108mL)中のtrans−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(8.75g、50.8mmol)の溶液を、−65℃で加えた。30分間撹拌し、続いてトリエチルアミン(25.7g、254mmol)を加えた。添加が完了してから15分後、冷却浴を取り外した。反応混合物を、−10℃で1M 塩酸水溶液(152mL、152mmol)でクエンチした。層を分離した。有機層を、水の2つの250mL部分及びブラインの1つの100mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物(9.3g、定量)として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。
4−(ヒドロキシイミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸エステル1
cis/trans−(E/Z)−4−(ヒドロキシイミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
エタノール(248mL)中のcis/trans−4−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(4.56g、24.8mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(2.44g、29.7mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.06g、29.7mmol)を加えた。室温で16時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(200mL)及び1M 炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの1つの200mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの1つの100mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(5.15g、定量)を明黄色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 200 ([M+H]+)
trans−(E/Z)−4−(ヒドロキシイミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
メタノール(250mL)中のtrans−4−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(8.65g、50.8mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(12.5g、152mmol)を、そして次にヒドロキシルアミン塩酸塩(10.6g、152mmol)を0〜5℃で加えた。添加が完了してから10分後、冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、20時間撹拌した。この反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(300mL)と0.5M 水酸化ナトリウム水溶液で分液した。層を分離した。有機層を、0.5M 水酸化ナトリウム水溶液の1つの150mL部分で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチルの1つの150mL部分で抽出した。合わせた有機層を、0.5M 塩酸水溶液の1つの150mL部分、及びブラインの1つの100mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(8.5g、90%)を無色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 185 (M+)
4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)−シクロヘキサンカルボン酸エステル1
cis/trans−4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸エチル
N,N−ジメチルホルムアミド(12.5mL)中のcis/trans−(E/Z)−4−(ヒドロキシイミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(0.50g、2.5mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(0.37g、2.8mmol)を0℃で加えた。添加が完了してから10分後、冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルエーテル(150mL)と水(50mL)で分液した。層を分離した。有機層を、水の1つの50mL部分及びブラインの1つの30mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(0.58g、99%)を無色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 198 ([M-Cl]+)
trans−4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
N,N−ジメチルホルムアミド(135mL)中のtrans−(E/Z)−4−(ヒドロキシイミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(5.0g、27mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(3.78g、28.3mmol)を0〜5℃で加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、1時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルエーテル(250mL)と氷−水混合物(200mL)で分液した。有機層を、水の2つの200mL部分、及びブラインの1つの100mL部分で洗浄した。合わせた水層を、ジエチルエーテルの1つの150mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(6.1g、定量)を無色の粘性油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。
trans−4−[2−(ジメチル−ヒドラゾノ)−シクロヘキサンカルボニル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
a) N’−シクロヘキシリデン−N,N−ジメチル−ヒドラジン
エタノール(20mL)中のシクロヘキサノン(2.00g、20.4mmol)及びN,N−ジメチルヒドラジン(1.50mL、20.4mmol)の溶液に、触媒量のトルエン−4−スルホン酸一水和物を加えた。この反応混合物を、70℃で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、Kugelrohr蒸留(60〜80℃、5mbar)により精製して、標記化合物(2.50g、87%)を無色の油状物として得た。MS m/e: 141 ([M+H]+)
乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中のN,N−ジイソプロピルアミン(1.59mL、11.2mmol)の溶液に、n−ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム(7.00mL、11.2mmol)を0〜5℃で加えた。15分後、N’−シクロヘキシリデン−N,N−ジメチル−ヒドラジン(1.50g、10.7mmol)を加え、続いて90分間撹拌した。得られた溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中のtrans−4−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(2.19g、10.7mmol)の溶液に、−65℃で、カニューレで滴下した。この反応混合物を、−78℃で20時間撹拌した。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、−5℃の酢酸(0.65mL、11mmol)を加えることによってクエンチした。この混合物を、酢酸エチル(150mL)と飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの1つの100mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの1つの50mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物(0.98g、30%)を60%の純度で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 309 ([M+H]+)
trans−4−(N’−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン中のtrans−1,4−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル(1.0g、5.4mmol)及びトリエチルアミン(1.6mL、11mmol)の溶液に、クロロギ酸エチル(0.54mL、5.6mmol)を0〜5℃で加えた。1時間後、沈殿したアンモニウム塩を、濾過により除去した。濾液に、テトラヒドロフラン(5mL)中のアセチルヒドラジド(0.46g、5.6mmol)の溶液を、室温で加え、そしてこの混合物を、48時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(250mL)と水(250mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの、2つの250mL部分、及びさらなる6つの150mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(0.83g、64%)を白色の固体として得た。MS m/e: 241 ([M-H]-)
一般手順(V)
無水酢酸(21当量)中の式XVIIIで示されるアルドキシム中間体(1当量)の溶液を、16〜24時間加熱還流する。室温に冷却した後、この反応混合物を、2M 水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式XXIIで示されるニトリル中間体を得る。
cis−4−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
4−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル2
trans−4−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
cis−4−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及びtrans−4−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、一般手順(V)に従って、cis/trans−(E/Z)−4−(ヒドロキシイミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、クロマトグラフ分離後に得た。
cis−4−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、収率70%で無色の液体として得た。MS m/e: 181 (M+)
trans−4−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、収率15%で無色の液体として得た。MS m/e: 181 (M+)
cis/trans−4−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(4:1)
標記化合物を、一般手順(V)に従って、cis/trans−(E/Z)−4−(ヒドロキシイミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率88%で明黄色の液体として得た。MS m/e: 181 (M+)
一般手順(VI)
エタノール中の式XXIIで示されるニトリル中間体(1.0当量)、炭酸ナトリウム(1.0〜1.2当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.0〜1.2当量)の混合物(0.2M)を、24〜72時間加熱還流する。溶媒を蒸発させる。残留物を、酢酸エチル中でトリチュレートする。固体を、濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄する。濾液を、0.1M 塩酸水溶液の3つの部分で抽出する。合わせた水層を、塩基(例えば、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム)を加えることによってpH8に調整し、そして酢酸エチルの2つの部分で抽出する。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式XXIIIで示されるヒドロキシアミジン中間体を得る。
cis−4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(VI)に従って、cis−4−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率32%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 215 ([M+H]+)
cis/trans−4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(VI)に従って、cis/trans−4−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率28%で白色の固体として得た。MS m/e: 215 ([M+H]+)
trans−4−チオカルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン(55mL)中のtrans−4−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(2.00g、10.8mmol)及びローソン試薬(2.2g、5.4mmol)の溶液を、3.5時間加熱還流した。加熱浴を取り外し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、桃色の固体を得て、これを、トルエン(10mL)中でトリチュレートした。沈殿物を、濾過により回収し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物(1.04g、48%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 202 ([M+H]+)
trans−4−[1−ジメチルアミノ−エチリデンチオカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
trans−4−チオカルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(0.72g、3.6mmol)及びN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(0.95g、7.2mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.90g、93%)を黄色の油状物として得た。MS m/e: 271 ([M+H]+)
4−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキサンカルボン酸エステル1
cis−4−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
及び
4−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキサンカルボン酸エステル2
trans−4−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン(29mL)中の4−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチル(1.00g、5.88mmol)、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(1.16g、8.81mmol)及び酢酸(0.34mL、5.9mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、そして次に、氷−水浴上で0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.49g、11.8mmol)を、0〜5℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外した。室温で20時間撹拌し、続いてエタノール(5mL)でクエンチした。この反応混合物を、水の1つの50mL部分で洗浄した。水層(pH4)を、ジクロロメタンの2つの50mL部分で抽出した。合わせた有機層を、2M 炭酸ナトリウム水溶液の1つの50mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、cis−4−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1.05g、62%)及びtrans−4−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(0.63g、37%)を得た。
cis−4−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、粘性で無色の油状物として得た。MS m/e: 287 ([M+H]+)。
trans−4−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、白色の固体として得た。MS m/e: 287 ([M+H]+)。
4−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル塩酸塩1
trans−4−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
1,4−ジオキサン中の4M 塩化水素溶液(5.5mL、22mmol)中の、trans−4−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(0.625g、2.18mmol)の溶液を、室温で3日間撹拌した。沈殿物を、濾過により回収し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物を定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 187 ([M+H]+)。
cis−4−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
1,4−ジオキサン中の4M 塩化水素溶液(9.0mL、36mmol)中の、cis−4−(N’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1.03g、3.60mmol)の溶液を、室温で3日間撹拌した。沈殿物を、濾過により回収し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物を定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 187 ([M+H]+)。
一般手順(VII):オキサゾール形成
アセトニトリル中の式XIVで示されるケトアミド中間体(1当量)、ヘキサクロロエタン(3当量)及びトリエチルアミン(6当量)の溶液(0.1M)に、トリフェニルホスフィン(3当量)を0〜5℃で少量ずつ加える。添加が完了してから10分後、冷却浴を取り外し、そして撹拌を2時間続ける。この反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル)と飽和塩化アンモニウム水溶液で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の2つの部分で抽出する。合わせた有機層を、ブラインの1つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式VIII−1Aで示されるオキサゾール中間体を得る。
酢酸エチル中の式Vで示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル中間体の溶液(0.1M)を、アルゴンでパージする。酸化白金(IV)(0.3当量)を加え、続いてそのフラスコを水素で満たす。この反応混合物を、水素の雰囲気下(1bar)、室温で1〜16時間撹拌する。触媒を、Decalite(登録商標)上での濾過により除去する。濾液を濃縮乾固して、式VIIIで示される粗4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis/trans混合物を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用することができる。
有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はトルエン)中の式Vで示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エステル中間体及び任意による塩基(例えば、トリエチルアミン)(1当量)の溶液(0.1M)を、アルゴンでパージする。10%パラジウム担持活性炭(0.05当量)を加え、続いてこのフラスコを水素で満たす。この反応混合物を、水素の雰囲気下(1bar)、室温で20〜72時間撹拌する。触媒を、Decalite(登録商標)上での濾過により除去する。濾液を、水の1つの部分で洗浄する。水層を、酢酸エチルの1又は2つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、式VIIIで示される粗4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis/trans混合物を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用することができる。
エタノール中の式VIIIで示されるcis/trans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及びナトリウムエチラート(3〜6当量)の混合物を、20〜72時間加熱還流する。これらの反応条件下で、式VIII−bで示される得られたtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体の、式IX−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体への部分的なけん化が起こり得る。式IX−bで示されるこのようなtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体は、この混合物の0〜5℃への冷却、濃硫酸(7〜9当量)の添加、及び混合物の1〜2時間の加熱還流を順次行うことによって、式VIII−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体へ再変換することができる。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と2M 炭酸ナトリウム水溶液で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の2又は3つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式VIII−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得る。
トルエン中の式XXIIIで示されるヒドロキシアミジン中間体(1当量)及び式pで示されるカルボン酸無水物(3当量)の溶液(0.1M)を、16〜24時間加熱還流する。室温に冷却した後、この反応混合物を、固体炭酸ナトリウムを加えることによって中和する。溶媒を蒸発させる。残留物を、有機溶媒(例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル)中でトリチュレートする。固体を、濾過により除去する。残留物を真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式VIII−6で示される1,2,4−オキサジアゾール中間体を得る。
エタノール中の式XXIXで示される4−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル塩酸塩(1当量)及び式u、v又はwで示されるジカルボニル誘導体(1〜1.1当量)の混合物(0.1M)を、1〜2時間加熱還流する。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン)と飽和重炭酸塩水溶液で分液する。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の2つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式(VIII−9)で示されるピラゾール中間体を得て、これを通常、続く工程で更に精製しないで使用する。
trans−4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
trans−4−(2−オキソ−エチルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(830mg、3.65mmol)及びオキシ塩化リン(2.80g、18.3mmol)の混合物を、100℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、砕氷上に注ぎ、そして1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えることによってpH7〜8に塩基性化した。この混合物を、酢酸エチルの3つの100mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの1つの50mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物(175mg、23%)を、GCによると90%の純度で、白色の固体として得た。MS m/e: 210 ([M+H]+)
trans−4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順(VII)に従って、trans−4−((S)−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率38%で白色の固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
trans−4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順(VII)に従って、trans−4−(2−オキソ−プロピルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率76%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
trans−4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順(VII)に従って、trans−4−(1−メチル−2−オキソ−プロピルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率62%で明褐色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
cis/trans−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(3:1)
標記化合物を、一般手順(VIII)に従って、(RS)−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステルから収率62%で無色の油状物として得た。MS m/e: 240 ([M+H]+)
cis/trans−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(4:1)
標記化合物を、一般手順(VIII)に従って、(RS)−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステルから収率54%で無色の油状物として得た。MS m/e: 254 ([M+H]+)
cis/trans−4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(3:1)
標記化合物を、一般手順(VIII)に従って、(RS)−4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルエステルから収率52%で無色の油状物として得た。
MS m/e: 254 ([M+H]+)
trans−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(134mL)中のtrans−4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(5.90g、26.9mmol)及び酢酸イソプロペニル(53.8g、537mmol)の溶液に、トリエチルアミン(5.44g、53.7mmol)を0〜5℃で加えた。添加が完了してから15分後、冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、20時間撹拌した。この反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(250mL)と0.1M 塩酸水溶液(200mL)で分液した。有機層を、0.1M 塩酸水溶液の1つの100mL部分で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチルの1つの150mL部分で抽出した。合わせた有機層を、2M 炭酸ナトリウムの1つの200mL部分及びブラインの1つの100mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物(3.00g、50%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
trans−4−(4−ブロモ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(2.6mL)中のtrans−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(295mg、1.32mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(235mg、1.32mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と0.1M 水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの1つの50mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(399mg、100%)を明黄色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 302 ([M+H]+)
trans−4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン及び1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンの4:1混合物(12mL)中の、trans−4−(4−ブロモ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(660mg、2.18mmol)及びテトラヒドロフラン中の2M メチル亜鉛クロリド溶液(1.64mL、3.28mmol)の溶液に、(1,3−ジイソプロピルイミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)クロリド(29.7mg、43.7μmol)を室温で加えた。この反応混合物を、50℃で2時間加熱した。反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル(100mL)と0.1M 塩酸水溶液(100mL)で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの1つの100mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の2つの50mL部分、及びブラインの1つの50mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物(460mg、84%)を、GCによると90%の純度で、明黄色の油状物として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
trans−4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(2.2mL)中のtrans−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(250mg、1.12mmol)及びN−クロロスクシンイミド(164mg、1.23mmol)の溶液を、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル(50mL)と水(50mL)で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの1つの50mL部分で抽出した。合わせた有機層を、0.1M 水酸化ナトリウム水溶液の1つの50mL部分、水の1つの50mL部分、及びブラインの1つの30mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物(275mg、95%)を明黄色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 257 (M+)
trans−4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(5.6mL)中のtrans−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(250mg、1.12mmol)及びSelectfluor(登録商標)(476mg、1.34mmol)の混合物を、90℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と水(25mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの50mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水/ブライン(1:1)の1つの25mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/tert−ブチルメチルエーテルを用いた精製により、標記化合物(35mg、13%)を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 241 ([M+H]+)
trans−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
メタノール(15mL)中のtrans−4−[2−(ジメチル−ヒドラゾノ)−シクロヘキサンカルボニル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(0.95g、3.1mmol)、酢酸ナトリウム(0.28g、3.4mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.24g、3.4mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(100mL)と水(50mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの100mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物(0.88g)を、トルエン(15mL)に溶解した。触媒量のトルエン−4−スルホン酸一水和物を加えた後、この混合物を、3時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物(0.58g、72%)を、13C−NMRによると約90%の位置異性体純度で得た。MS m/e: 264 ([M+H]+)
trans−4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(23mL)中のtrans−4−(N’−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(0.55g、2.3mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.51mL、5.9mmol)及びジメチルジクロロシラン(0.30mL、2.5mmol)を室温で順次加えた。この混合物を、16時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を、氷上に注いだ。pHを、1M 水酸化ナトリウム水溶液(2.3mL、2.3mmol)を加えることによって、3に調整した。水層を、酢酸エチルの3つの150mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの1つの50mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、第一バッチの粗生成物(0.23g)を得た。第二バッチ(0.37g)を、trans−4−(N’−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル 0.33gから同様にして得た。2つのバッチを合わせ、そして溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.23mg、46%)を白色の固体として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
trans−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン(24mL)中のアセトアミドオキシム(0.19g、2.6mmol)及びトリエチルアミン(0.36mL、2.6mmol)の溶液に、trans−4−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(0.50g、2.4mmol)を0〜5℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、30分間撹拌した。沈殿したアンモニウム塩を、濾過により除去し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を、濃縮乾固した。残留物を、1,4−ジオキサン(24mL)に再溶解した。混合物を、触媒量のトルエン−4−スルホン酸一水和物で処理し、そして一晩(16時間)加熱還流した。溶媒を蒸発させた。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.48g、88%)を明褐色の油状物として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
trans−4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
エタノール(6mL)中のtrans−4−[1−ジメチルアミノ−エチリデンチオカルバモイル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(0.87g、3.2mmol)及びピリジン(0.52mL、6.5mmol)の溶液に、メタノール(3mL)中のヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(0.45g;3.6mmol)の溶液を室温で加えた。一晩撹拌した後、この反応混合物を、1M 塩酸水溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの1つの100mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.68g、88%)を黄色の油状物として得た。MS m/e: 241 ([M+H]+)
cis/trans−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン(40mL)中のcis/trans−4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(1.85g、7.92mmol)及びアセトイミド酸メチル塩酸塩(1.96g、15.8mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(2.2mL、16mmol)を0〜5℃で加えた。添加が完了してから15分後、冷却浴を取り外し、そして室温で18時間撹拌し、続いて4時間加熱還流した。この反応混合物を、1M 塩酸水溶液の1つの50mL部分で洗浄した。水層を、ジクロロメタンの2つの50mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/tert−ブチルメチルエーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(1.05g、56%)を無色の油状物として得た。MS m/e: 239 ([M+H]+)
cis−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(XI)に従って、cis−4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び無水酢酸から収率75%で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 239 ([M+H]+)
cis/trans−4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(XI)に従って、cis/trans−4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び無水プロピオン酸から収率92%で黄色の液体として得た。MS m/e: 253 ([M+H]+)
cis/trans−4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(XI)に従って、cis/trans−4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及びイソ酪酸無水物から収率92%で黄色の液体として得た。MS m/e: 267 ([M+H]+)
trans−4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
メタノール(7mL)中のtrans−4−チオカルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(0.30g、1.5mmol)及びチオアセトアミド(0.67g、8.9mmol)の溶液に、メタノール(15mL)中のヨウ素(2.65g、10.4mmol)の溶液を室温で加えた。48時間撹拌した後、この反応混合物を、0.1M チオ硫酸ナトリウム溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの50mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、Kugelrohr蒸留によって精製した。留出物を、溶離剤としてn−ヘプタン/tert−ブチルメチルエーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.021g、5%)を明黄色の油状物として得て、これには、20%trans−4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルが混入していた。MS m/e: 241 ([M+H]+)
trans−4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中のtrans−4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(277mg、1.24mmol)及びN−クロロスクシンイミド(182mg、1.36mmol)の溶液を、室温で6時間撹拌した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル(25mL)及び0.1M 水酸化ナトリウム水溶液(25mL)で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの1つの25mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の3つの25mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物(285mg、89%)を明黄色の固体として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 258 ([M+H]+)
cis/trans−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1:5)
標記化合物を、一般手順(X)に従って、cis/trans−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(4:1)から収率97%で黄色の油状物として得た。MS m/e: 254 ([M+H]+)
cis/trans−4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1:5)
N,N−ジメチルホルムアミド(1.6mL)中のcis/trans−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1:5)(200mg、0.789mmol)及びN−クロロスクシンイミド(116mg、0.868mmol)の溶液を、50℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル(25mL)及び0.1M 水酸化ナトリウム水溶液(25mL)で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの1つの25mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の3つの25mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物(209mg、92%)を明黄色の固体として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 288 ([M+H]+)
cis/trans−4−(5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1:5)
N,N−ジメチルホルムアミド(1.6mL)中のcis/trans−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1:5)(319mg、1.26mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(247mg、1.38mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル(25mL)と0.1M 水酸化ナトリウム水溶液(25mL)で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの2つの25mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の2つの25mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物(371mg、89%)を明黄色の固体として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 334 ([M+H]+)
cis/trans−4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1:7)
テトラヒドロフラン及び1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンの5:1混合物(6mL)中の、cis/trans−4−(5−ブロモ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1:5)(371mg、1.12mmol)及びテトラヒドロフラン中の2M メチル亜鉛クロリド溶液(0.837mL、1.67mmol)の溶液に、(1,3−ジイソプロピルイミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)クロリド(15.2mg、22.3μmol)を室温で加えた。この反応混合物を、50℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル(25mL)と0.1M 水酸化ナトリウム水溶液(25mL)で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの2つの25mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の2つの25mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物(170mg、57%)を、GCによると80%の純度で、無色の油状物として得た。MS m/e: 268 ([M+H]+)
trans−4−(4,5−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
1,2−ジクロロエタン(41.0mL)中のtrans−4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(0.900g、4.10mmol)及びブタ−2−イン−1,4−ジオール(0.370g、4.30mmol)の混合物に、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ルテニウム(II)(0.0778g、205μmol)及びトリエチルアミン(0.713mL、5.12mmol)を室温で加えた。この反応混合物を、20時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(50mL)中でトリチュレートした。固体を、濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を、真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.758g、69%)を明褐色の油状物として得た。
trans−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(XIX)に従って、trans−4−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩及び1,1,3,3−テトラエトキシプロパンから、定量的収率で褐色の油状物として得た。MS m/e: 223 ([M+H]+)。
cis−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(XIX)に従って、cis−4−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩及び1,1,3,3−テトラエトキシプロパンから定量的収率で褐色の油状物として得た。MS m/e: 223 ([M+H]+)。
trans−4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(XIX)に従って、trans−4−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩及びペンタン−2,4−ジオンから収率96%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 251 ([M+H]+)。
trans−4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、一般手順(XIX)に従って、trans−4−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩及び3−メチルペンタン−2,4−ジオンから定量的収率で明褐色の固体として得た。MS m/e: 265 ([M+H]+)。
一般手順(XII):エピマー化、それに続くけん化
エタノール中の式VIIIで示されるcis/trans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及びナトリウムエチラート(3〜6当量)の混合物を、20〜72時間加熱還流する。これらの反応条件下、式VIII−bで示される得られたtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体の式IX−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体への部分けん化が、起こり得る。この反応混合物を、0.5M 塩酸溶液と有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)で分液する。水層のpHを、1〜3に調整する。層を分離する。水層を、有機溶媒の1又は2つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式VIII−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及び式IX−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体の混合物を得る。この混合物を、1,4−ジオキサン(0.1〜0.2M)及び2M 水酸化ナトリウム水溶液(10〜20当量)に再溶解し、そして室温で16〜24時間撹拌する。反応混合物を、0.5M 塩酸溶液と有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)に分液する。pHを、1〜3に調整する。層を分離する。水層を、有機溶媒の1又は2つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、式IX−bで示されるtrans−4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体を得る。
trans−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、一般手順(XII)に従って、cis/trans−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(3:1)から収率60%で明褐色の固体として得た。MS m/e: 210 ([M-H]-)
trans−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、一般手順(XII)に従って、cis/trans−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(4:1)から収率90%で無色の油状物として得た。MS m/e: 226 ([M+H]+)
trans−4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、一般手順(XII)に従って、cis/trans−4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(3:1)から収率71%で明褐色の固体として得た。MS m/e: 224 ([M-H]-)
cis/trans−4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸(3:7)
a) 4−(1−メチレン−プロピル)−モルホリン
n−ペンタン(400mL)中の2−ブタノン(6.2mL、69mmol)及びモルホリン(18.1mL、208mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の1M 四塩化チタン溶液(38.1mL、38.1mmol)を0〜5℃で滴下した。冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、20時間撹拌した。沈殿物を、濾過により除去し、そしてジエチルエーテルの2つの100mL部分で洗浄した。濾液を、真空下で濃縮した。残留物を、Kugelrohrオーブン(1mbar、40〜70℃)中、vigreuxカラム上で蒸留して、標記化合物(5.1g、52%)を無色の油状物として得た。
ジクロロメタン(100mL)中のcis/trans−4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(2.35g、10.1mmol)及び4−(1−メチレン−プロピル)−モルホリン(4.26g、30.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.40mL、10.1mmol)を0〜5℃で加えた。添加が完了してから30分後、冷却浴を取り外した。20時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、6M 塩酸水溶液(100mL)に再溶解し、そしてこの混合物を、3時間加熱還流した。室温に冷却した後、この反応混合物を、砕氷(300g)と酢酸エチル(100mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの100mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/tert−ブチルメチルエーテルを用いた精製により、標記化合物(0.42g、19%)を白色の固体として得た。MS m/e: 222 ([M-H]-)
cis−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸
及び
4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体6
trans−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸
ジクロロメタン(50mL)中のcis/trans−4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(1.20g、5.13mmol)及び1−モルホリノシクロヘキセン(1.72g、10.3mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.72mL、5.1mmol)を0〜5℃で加えた。添加が完了してから30分後、冷却浴を取り外した。4時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、6M 塩酸水溶液(50mL)に再溶解し、そしてこの混合物を、1時間加熱還流した。室温に冷却した後、この反応混合物を、砕氷(100g)と酢酸エチル(50mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの50mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いた精製により、cis−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸(0.40g、31%)を白色の固体として(MS m/e: 248 ([M-H]-))、そしてtrans−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸(0.09g、7%)を白色の固体として(MS m/e: 248 ([M-H]-))得た。
trans−4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸
1,4−ジオキサン(5.5mL)中のtrans−4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(285mg、1.11mmol)及び2M 水酸化ナトリウム水溶液(5.5mL、11mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(25mL)及び水(25mL)で分液した。水層を、pH2に酸性化した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの25mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの1つの10mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(245mg、91%)を白色の固体として得た。MS m/e: 242 ([M-H]-)
cis/trans−4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸(1:5)
1,4−ジオキサン(7.3mL)中のcis/trans−4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1:5)(209mg、0.726mmol)及び2M 水酸化ナトリウム水溶液(3.6mL、7.3mmol)の混合物を、室温で12時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(25mL)と0.1M 塩化水素水溶液(25mL)で分液した。層を分離した。水層(pH2)を、酢酸エチルの2つの25mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの1つの10mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(170mg、90%)を白色の固体として得た。MS m/e: 258 ([M-H]-)
cis/trans−4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸
1,4−ジオキサン(6.4mL)中のcis/trans−4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1:7)(170mg、0.636mmol)及び2M 水酸化ナトリウム水溶液(3.2mL、6.4mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(25mL)と水(25mL)で分液した。水層を、2M 塩化水素水溶液(3.2mL)を加えることによって、pH4〜5に酸性化した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの25mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの1つの20mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(136mg、89%)を白色の固体として得た。MS m/e: 240 ([M-H]-)
trans−4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸
ジクロロメタン(21mL)中のtrans−4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(0.900g、4.10mmol)及び4−シクロペンテニルモルホリン(1.23mL、8.19mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.714mL、5.12mmol)を0〜5℃で加えた。この反応混合物を、室温に温まるにまかせ、そして20時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、6M 塩化水素水溶液(20.5mL)に再溶解し、そして還流で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、氷上に注ぎ、2M 水酸化ナトリウム水溶液(80mL)で塩基性化し、そして酢酸エチルの2つの50mL部分で洗浄した。合わせた有機層を、1M 水酸化ナトリウム水溶液の2つの50mL部分で抽出した。合わせた水層を、濃塩酸を加えることによって、pH2〜3に酸性化し、そして酢酸エチルの3つの100mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル(50mL)中でトリチュレートした。沈殿物を、濾過により除去した。濾液を、真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.060g、6%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 234 ([M-H]-)
trans−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸
1,4−ジオキサン(4.3mL)中のtrans−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(95mg、0.43mmol)及び2M 水酸化ナトリウム水溶液(2.2mL、4.4mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。pHを、2M 塩酸水溶液を加えることによって、2に調整した。この混合物を、酢酸エチル(25mL)と水(25mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの25mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(80mg、96%)を明褐色の固体として得た。MS m/e: 193 ([M-H]-)
cis−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸
1,4−ジオキサン(4.3mL)中のcis−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(95mg、0.427mmol)及び2M 水酸化ナトリウム水溶液(2.2mL、4.4mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。pHを、2M 塩酸水溶液を加えることによって、2に調整した。この混合物を、酢酸エチル(25mL)と水(25mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの25mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(79mg、95%)を明褐色の固体として得た。MS m/e: 193 ([M-H]-)
trans−4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸
1,4−ジオキサン(6.5mL)中のtrans−4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(162mg、0.647mmol)及び2M 水酸化ナトリウム水溶液(3.2mL、6.4mmol)の溶液を、室温で15時間撹拌した。pHを、2M 塩酸水溶液を加えることによって、3に調整した。この混合物を、酢酸エチル(25mL)と水(25mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの25mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(116mg、81%)を明褐色の固体として得た。MS m/e: 221 ([M-H]-)
trans−4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸
1,4−ジオキサン(6.8mL)中のtrans−4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(180mg、0.681mmol)及び2M 水酸化ナトリウム水溶液(3.4mL、6.8mmol)の溶液を、室温で3日間撹拌した。pHを、2M 塩酸水溶液を加えることによって、3に調整した。この混合物を、酢酸エチル(25mL)と水(25mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの2つの25mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(141mg、88%)を明褐色の固体として得た。MS m/e: 235 ([M-H]-)
一般手順(XIII):酸からのヒドラジド形成
テトラヒドロフラン中の式(IX)で示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体(1当量)及びトリエチルアミン(1.05当量)の溶液(0.2M)に、クロロギ酸エチル(1.05当量)を0℃で加える。この反応混合物を、0℃で1時間撹拌する。アンモニウム塩を、濾過により除去する。濾液を、メタノール中のヒドラジン水和物(2当量)の冷溶液(0.2M)に加える。この反応混合物を、室温で2〜16時間撹拌する。溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン)と水で分液する。有機層を分離する。水層を、有機溶媒の2又は3つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式(II)で示されるヒドラジド中間体を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用する。
n−ブタノール中の式(VIII)で示される4−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体(1当量)及びヒドラジン水和物(2〜6当量)の混合物(0.2〜1M)を、16〜72時間加熱還流する。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン)と水で分液する。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の2つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式(II)で示されるヒドラジド中間体を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用する。
trans−4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率61%で白色の固体として得た。MS m/e: 210 ([M+H]+)
trans−4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、trans−4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から収率92%で白色の固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
trans−4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、trans−4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から収率93%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
trans−4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、trans−4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から収率73%で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
trans−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、trans−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサンカルボン酸から収率79%で明褐色の固体として得た。MS m/e: 226 ([M+H]+)
trans−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、trans−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から収率59%で白色の固体として得た。MS m/e: 240 ([M+H]+)
trans−4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から収率94%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 240 ([M+H]+)
trans−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率91%で白色の固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
trans−4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
trans−4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率95%で白色の固体として得た。MS m/e: 258 ([M+H]+)
trans−4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率89%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 242 ([M+H]+)
cis/trans−4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、cis/trans−4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
trans−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、trans−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から収率91%で白色の固体として得た。MS m/e: 264 ([M+H]+)
cis−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、cis−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から定量的収率で非晶質のオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 264 ([M+H]+)
trans−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率78%で白色の固体として得た。MS m/e: 264 ([M+H]+)
trans−4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
粗標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率60%で桃色の液体として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
trans−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率65%で白色の固体として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
trans−4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率80%で白色の固体として得た。MS m/e: 241 ([M+H]+)
trans−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率60%で白色の固体として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
cis−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、cis−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率61%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
cis/trans−4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、cis/trans−4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率96%で黄色の固体として得た。MS m/e: 239 ([M+H]+)
cis/trans−4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、cis/trans−4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率68%で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 253 ([M+H]+)
trans−4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率95%でオフホワイトの固体として得て、これには、約20% trans−4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドが混入していた。MS m/e: 241 ([M+H]+)
trans−4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、trans−4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から収率72%で白色の固体として得た。MS m/e: 258 ([M+H]+)
trans−4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、cis/trans−4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸(1:5)から収率30%で白色の固体として得た。MS m/e: 274 ([M+H]+)
cis/trans−4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド(1:7.5)
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、cis/trans−4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸(1:5)から収率75%で白色の固体として得た。MS m/e: 254 ([M+H]+)
trans−4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、trans−4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から収率71%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 250 ([M+H]+)
trans−4−(4,5−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIV)に従って、trans−4−(4,5−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 270 ([M+H]+)
trans−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、trans−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸から収率69%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 209 ([M+H]+)
cis−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、cis−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸から収率72%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 209 ([M+H]+)
trans−4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、trans−4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から収率88%で白色の固体として得た。MS m/e: 237 ([M+H]+)
trans−4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、一般手順(XIII)に従って、trans−4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸から収率78%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 251 ([M+H]+)
7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
a) 4−クロロ−2−クロロメチル−1−ニトロ−ベンゼン
ジクロロメタン(840mL)中の5−クロロ−2−ニトロベンジルアルコール(80g、0.42mol)及びトリエチルアミン(64mL、0.46mol)の溶液に、30分間の間、内部温度を水浴を用いて冷却することによって32℃未満に保ちながら、塩化チオニル(34mL、0.46mol)を滴下した。この反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、温tert−ブチルメチルエーテル(970mL)中でトリチュレートした。アンモニウム塩を、濾過により除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、標記化合物(85g、99%)を褐色の油状物として得て、これを、次の工程で精製せずに使用した。MS m/e: 205 (M+)。
エタノール(1000mL)中の4−クロロ−2−クロロメチル−1−ニトロ−ベンゼン(85g、0.41mol)、グリシンエチルエステル塩酸塩(70g、0.50mol)及びトリエチルアミン(121.4mL、0.8665mol)の混合物を、8時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、温tert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートした。アンモニウム塩を、濾過により除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、標記化合物(111g、99%)を非晶質の褐色の固体として得て、これを、次の工程で精製せずに使用した。MS m/e: 273 (M+H+)。
ジクロロメタン(1200mL)中の(5−クロロ−2−ニトロ−ベンジルアミノ)−酢酸エチルエステル(110g、0.403mol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(180g、0.807mol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(2.51g、0.0202mol)の溶液を、0℃で2時間、そしてさらに室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(76.4g、51%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 373 (M+H+)。
酢酸エチル(1200mL)中の[tert−ブトキシカルボニル−(5−クロロ−2−ニトロ−ベンジル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(69.0g、0.186mol)の溶液に、臭化亜鉛(8.5g、0.037mol)を加えた。この反応混合物を、アルゴンで15分間パージした。パラジウム触媒(活性炭上10%、7.9g、0.0074mol)を加えた後、この混合物を、水素ガスおよそ13Lが消費されるまで、およそ48時間の間、周囲圧力で水素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブライン各々2つの部分で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(60.6g、95.5%)を黄色のロウ状の固体として得た。MS m/e: 343 (M+H+)。
テトラヒドロフラン(600mL)中の[(2−アミノ−5−クロロ−ベンジル)−tert−ブトキシカルボニル−アミノ]−酢酸エチルエステル(60g、0.18mol)の溶液に、氷水バッチ上での冷却下、カリウムtert−ブトキシド(22g、0.19mol)を5℃で少量ずつ加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、室温で3時間撹拌し、続いて水(400mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(280mL)及び酢酸エチル(800mL)を加えた。10分後、沈殿物を濾過により回収した。層を濾液から分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、予め濾過により回収しておいた沈殿物と合わせ、そして熱酢酸エチルから結晶化して、標記化合物(46g、88%)を白色の固体として得た。
MS m/e: 295 (M-H+)。
テトラヒドロフラン(1100mL)中の7−クロロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(41.1g、0.139mol)及び2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(31.5g、0.0763mol)の混合物を、3時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮乾固した。残留物を、熱エタノールから結晶化して、標記化合物(37.5g、86.4%)を明黄色の固体として得た。MS m/e: 311 (M-H+)。
標記化合物を、7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成のための先に記載した手順に従って、工程a)において5−クロロ−2−ニトロベンジルアルコールの代わりに5−フルオロ−2−ニトロベンジルアルコールを使用して、同等の収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 297 (M-H+)。
n−ブタノール中の式IIで示されるヒドラジド(1〜1.5当量)及び式IIIで示されるチオラクタム(1当量)の混合物(0.1〜0.2M)を、16〜72時間加熱還流する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式Iで示される化合物を得る。式III−1で示されるチオラクタム(R1がtert−ブトキシカルボニルである、式IIIで示される化合物)を使用するとき、式I−1で示される得られたトリアゾール生成物のN−tert−ブトキシカルボニル基を、部分的又は完全に、熱的に切断することができ、そして式I−2で示される第二級アミンを、それに加えて、又は単独の生成物として得る。
1.25M メタノール性又は1.5M エタノール性塩化水素溶液(10〜20当量 HCl)中の式I−1で示されるN−BOC誘導体(1当量)の溶液を、50℃で15〜60分間加熱する。室温に冷却した後、この反応混合物を真空下で濃縮して、式I−2で示される第二級アミンを塩酸塩として得る。場合により、この塩酸塩を1M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン)で分液することによって、遊離塩基を得ることができる。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の2つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、式I−2で示される化合物の遊離塩基を得る。
ジクロロメタン中の一般式I−1で示されるN−BOC誘導体(1当量)及びトリフルオロ酢酸(10〜20当量)の溶液を、室温で6〜24時間撹拌する。この反応混合物を、1M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン)で分液する。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の2つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、式I−2で示される化合物の遊離塩基を得る。
メタノール中の、遊離塩基又は塩酸塩としての式I−2で示される化合物(1当量、0.1〜0.2M)、トリエチルアミン(式I−2で示される化合物の塩酸塩を使用するとき、1当量)及びアルデヒド又はケトン(8当量)の混合物を、2〜6時間加熱還流する。0℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2〜3当量)を加える。この反応混合物を、室温で3〜16時間撹拌し、そして1M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式Iで示されるN−アルキル化合物を得る。
1,2−ジクロロエタン中の、遊離塩基としての式I−2で示される化合物(1当量、0.1〜0.2M)、アルデヒド又はケトン(2当量)及び酢酸(2当量)の混合物を、室温で5時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.2当量)を加えた後、この反応混合物を、20時間撹拌する。メタノール及びN−エチルジイソプロピルアミン(2当量)でクエンチし、続いて混合物を真空下で濃縮する。溶離剤として水(0.05%ギ酸)/メタノールを用いたRP−HPLCにより、式Iで示されるN−アルキル誘導体を得る。
ジクロロメタン中の、遊離塩基としての式I−2で示される化合物(1当量、0.1〜0.2M)、酢酸ナトリウム(1.1当量)、酢酸(1.1当量)及びホルムアルデヒド水溶液(36%、1.4当量)の混合物を、室温で0.5〜2時間撹拌する。0℃に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.6当量)を加える。冷却浴を除去し、そしてこの混合物を、室温で2〜16時間撹拌する。反応を、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、クエンチする。水層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式I−3で示される化合物、R1がメチルである式Iで示される化合物を得る。
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率28%で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 470 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で黄色の固体として得た。MS m/e: 370 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率63%で白色の固体として得た。MS m/e: 384 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率71%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 484 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 384 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率67%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率57%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 484 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 384 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率75%で白色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率59%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 498 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率84%で白色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率59%で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率57%でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 486 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 386 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率50%で白色の固体として得た。MS m/e: 400 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率52%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 500 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率91%で白色の固体として得た。MS m/e: 400 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率55%で白色の固体として得た。MS m/e: 414 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率72%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 500 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率93%で白色の固体として得た。MS m/e: 400 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率67%で白色の固体として得た。MS m/e: 414 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率39%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 484 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 384 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率54%で白色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びアセトアルデヒドから収率11%で明褐色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン(trans-8-Chloro-5-isoproyl-1-[4-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-cyclohexyl]-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulene)
標記化合物を、一般手順(XVII−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びアセトンから収率69%で白色の固体として得た。MS m/e: 426 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びシクロブタノンから収率40%で白色の固体として得た。MS m/e: 437 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
アセトニトリル(1.3mL)中のtrans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン(50.0mg、0.130mmol)、炭酸セシウム(84.9mg、0.261mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチル(41.8mg、0.195mmol)の混合物を、70℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、1M 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)と酢酸エチル(5mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの3つの5mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水(0.05%ギ酸)/メタノールを用いた分取RP−HPLCにより、標記化合物(13mg、21%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 448 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−(2−メトキシ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
アセトニトリル(1.3mL)中のtrans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン(50mg、0.13mmol)、炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)及び2−ブロモエチルメチルエーテル(0.025mL、0.26mmol)の混合物を、70℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、1M 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)と酢酸エチル(5mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの3つの5mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水(0.05%ギ酸)/メタノールを用いた分取RP−HPLCにより、標記化合物(17mg、29%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 442 ([M+H]+)。
trans−(2−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エチル)−メチル−アミン
アセトニトリル(1.3mL)中のtrans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン(50.0mg、0.130mmol)、炭酸セシウム(170mg、0.521mmol)及び2−メチルアミノエチルクロリド塩酸塩(67.7mg、0.521mmol)の混合物を、70℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、1M 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)と酢酸エチル(5mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの3つの5mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水(0.05%ギ酸)/メタノールを用いた分取RP−HPLCにより、標記化合物のヒドロギ酸塩を得て、これを、溶離剤としてメタノール(20mL)を用いたアミノプロピル修飾シリカゲル(10g)上での濾過により遊離させた。濾液を、濃縮乾固した。残留物を、酢酸エチルに再溶解し、脱脂綿上で濾過し、そして濃縮乾固して、標記化合物(38mg、66%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 441 ([M+H]+)。
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン
ジクロロメタン(1.3mL)中のtrans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン(50mg、0.13mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)の溶液に、アセチルクロリド(0.019mL、0.26mmol)を室温で加えた。45分間撹拌し、続いてメタノール(0.5mL)でクエンチした。この混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤として水(0.05%ギ酸)/メタノールを用いた分取RP−HPLCにより、標記化合物(24mg、43%)を白色の固体として得た。MS m/e: 426 ([M+H]+)。
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中のグリコール酸(11.9mg、0.156mmol)及びHATU(59.4mg、0.156mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン(50.0mg、0.130mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.055mL、0.31mmol)を順次加えた。この反応混合物を、1時間撹拌した。溶離剤として水(0.05%ギ酸)/メタノールを用いた分取RP−HPLCにより、標記化合物(43mg、75%)を明黄色の固体として得た。MS m/e: 442 ([M+H]+)。
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノンヒドロギ酸塩
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中のN,N−ジメチルグリシン(16.1mg、0.156mmol)及びHATU(59.4mg、0.156mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン(50.0mg、0.130mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.055mL、0.31mmol)を順次加えた。この反応混合物を、1時間撹拌した。溶離剤として水(0.05%ギ酸)/メタノールを用いた分取RP−HPLCにより、標記化合物(51mg、76%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 469 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
ジクロロメタン(1.3mL)中のtrans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン(50mg、0.13mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.020mL、0.26mmol)を室温で加えた。45分間撹拌し、続いてメタノール(0.5mL)でクエンチした。この混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤として水(0.05%ギ酸)/メタノールを用いた分取RP−HPLCにより、標記化合物(37mg、62%)を白色の固体として得た。MS m/e: 462 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−スルホン酸ジメチルアミド
ジクロロメタン(1.3mL)中のtrans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン(50mg、0.13mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)の溶液に、スルファモイルクロリド(0.028mL、0.26mmol)を室温で加えた。20時間撹拌し、続いてメタノール(0.5mL)でクエンチした。この混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤として水(0.05%ギ酸)/メタノールを用いた分取RP−HPLCにより、標記化合物(42mg、66%)を白色の固体として得た。MS m/e: 491 ([M+H]+)。
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率73%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−フルオロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 468 ([M+H]+)
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率72%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 368 ([M+H]+)。
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率78%で白色の固体として得た。MS m/e: 382 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率58%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 498 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率87%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率88%で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率75%でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 518 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 418 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率81%で白色の固体として得た。MS m/e: 432 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率28%で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 502 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 402 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率60%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 416 ([M+H]+)。
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例49
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル及びtrans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順(XV)に従って、クロマトグラフ分離後に得た。
ヒドラジド:cis/trans−4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率39%で白色の固体として得た。
MS m/e: 498 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率39%で白色の固体として得た。
MS m/e: 498 ([M+H]+)
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率34%で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率68%で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率77%で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 524 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率84%で明黄色の固体として得た。MS m/e: 424 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率41%で白色の固体として得た。MS m/e: 438 ([M+H]+)。
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率75%で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド:cis−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 524 ([M+H]+)
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 424 ([M+H]+)。
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率57%で白色の固体として得た。MS m/e: 438 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率86%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 524 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率92%で白色の固体として得た。MS m/e: 424 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率81%で白色の固体として得た。MS m/e: 438 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率23%でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 485 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 385 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率52%で白色の固体として得た。MS m/e: 399 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率79%でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 485 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率93%で白色の固体として得た。MS m/e: 385 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率76%で白色の固体として得た。MS m/e: 399 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率63%で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 501 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 401 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから定量的収率で白色の固体として得た。
MS m/e: 415 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率87%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 485 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 385 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率76%で白色の固体として得た。MS m/e: 399 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びアセトアルデヒドから収率28%で白色の固体として得た。MS m/e: 413 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びアセトンから収率13%で白色の固体として得た。MS m/e: 427 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びシクロブタノンから収率27%で白色の固体として得た。MS m/e: 439 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−5−シクロペンチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びシクロペンタノンから収率46%で白色の固体として得た。MS m/e: 453 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
ジクロロメタン(2.4mL)中のtrans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(0.100g、0.237mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.122mL、0.712mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチル(0.061g、0.29mmol)を加えた。16時間撹拌した後、この反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と0.5M 水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの1つの50mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/2−プロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.031g、33%)を無色の固体として得た。 MS m/e: 449 ([M+H]+)。
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン
ジクロロメタン(4.8mL)中のtrans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(0.10g、0.24mmol)及びトリエチルアミン(0.70mL、0.50mmol)の溶液に、アセチルクロリド(0.019mL、0.26mmol)を室温で加えた。16時間撹拌した後、この反応混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/2−プロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.003g、3%)を白色の固体として得た。MS m/e: 427 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
ジクロロメタン(4.8mL)中のtrans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(0.100g、0.24mmol)及びトリエチルアミン(0.70mL、0.50mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.020mL、0.26mmol)を室温で加えた。16時間撹拌した後、この反応混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/2−プロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.053g、48%)を白色の固体として得た。MS m/e: 463 ([M+H]+)。
cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率61%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:cis−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 485 ([M+H]+)
cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率88%で白色の固体として得た。MS m/e: 385 ([M+H]+)。
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率75%で白色の固体として得た。
MS m/e: 399 ([M+H]+)。
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例86
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル及びtrans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順(XV)に従って、クロマトグラフ分離後に得た。
ヒドラジド:cis/trans−4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率21%で黄色の固体として得た。MS m/e: 499 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率28%で黄色の固体として得た。MS m/e: 499 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 399 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率84%で白色の固体として得た。MS m/e: 413 ([M+H]+)
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 399 ([M+H]+)。
cis−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率82%で白色の固体として得た。MS m/e: 413 ([M+H]+)。
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例92
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル及びtrans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順(XV)に従って、クロマトグラフ分離後に得た。
ヒドラジド:cis/trans−4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率16%で白色の固体として得た。
MS m/e: 499 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率19%で白色の固体として得た。
MS m/e: 499 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 413 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率94%で白色の固体として得た。MS m/e: 427 ([M+H]+)。
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順(XVI−a)に従って、cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 413 ([M+H]+)
cis−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率74%で白色の固体として得た。MS m/e: 427 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
a) trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XV)及び(XVI−a)を順次使用することによって、収率33%でオフホワイトの固体として得て、これには、およそ25%trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレンが混入していた。
ヒドラジド:trans−4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 401 ([M+H]+)
標記化合物を、一般手順(XVII−a)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから、収率30%で白色の固体として得て、これには、25%trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレンが混入していた。MS m/e: 415 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率27%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 518 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率84%で白色の固体として得た。MS m/e: 410 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率57%で白色の固体として得た。MS m/e: 432 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率58%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 534 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率86%で白色の固体として得た。MS m/e: 434 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVII−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率46%で白色の固体として得た。MS m/e: 448 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率49%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:cis/trans−4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド(1:7.5)
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 514.5 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率93%でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 414 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVIII)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレンから収率45%で白色の固体として得た。MS m/e: 428 ([M+H]+)。
trans−8−クロロ−1−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
a) trans−8−クロロ−1−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、85%の純度で、収率13%で褐色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 510 ([M+H]+)
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、85%の純度で、収率98%で褐色の固体として得た。MS m/e: 415 ([M+H]+)
標記化合物を、一般手順(XVIII)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレンから90%の純度で、収率76%で明黄色の固体として得た。MS m/e: 424 ([M+H]+)
trans−1−[4−(4,5−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−8−クロロ−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率11%でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(4,5−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 530 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率47%でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 469 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率81%で明黄色の固体として得た。MS m/e: 369 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVIII)に従って、trans−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレンから収率86%で白色の固体として得た。MS m/e: 383 ([M+H]+)
cis−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率67%でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド:cis−4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 469 ([M+H]+)
cis−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、cis−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率89%で明黄色の固体として得た。MS m/e: 369 ([M+H]+)
cis−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVIII)に従って、cis−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレンから収率87%で白色の固体として得た。MS m/e: 383 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率52%でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 497 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 397 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVIII)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレンから収率90%で白色の固体として得た。MS m/e: 411 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順(XV)に従って、収率45%で白色の固体として得た。
ヒドラジド:trans−4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム:7−クロロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 511 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVI−b)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(3,4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 411 ([M+H]+)
trans−8−クロロ−1−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
標記化合物を、一般手順(XVIII)に従って、trans−8−クロロ−1−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレンから収率84%で白色の固体として得た。MS m/e: 425 ([M+H]+)
Claims (25)
- 式I:
[式中、
R1は、
i) H、
ii) −C1−6−アルキル(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
iii) −S(O)2−C1−6−アルキル(ここで、当該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
iv) −C(O)−C1−6−アルキル(ここで、当該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
v) −C(O)O−C1−6−アルキル(ここで、当該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている);
vi) シクロアルキル(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
vii) −S(O)2−(CH2)q−NRiRii(ここで、
qは、0又は1であり、
Ri及びRiiは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRi及びRiiは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
viii) −(CH2)r−NRiiiRiv(ここで、
rは、1、2又は3であり、
Riii及びRivは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRiii及びRivは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、及び
ix) −C(O)(CH2)s−NRvRvi(ここで、
sは、1、2又は3であり、
Rv及びRviは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRv及びRviは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)
からなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、5員ヘテロアリール(非置換であるか、又は(R*)nで置換されており、各R*は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロゲン−C1−6−アルキル及びヒドロキシ−C1−6−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで
n=1、2又は3;
そして、互いに隣接する2個のR*は、4、5、6又は7個のCを含む環を形成することができる)である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1記載の式I:
[式中、
R1は、
i) H、
ii) −C1−6−アルキル(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
iii) −S(O)2−C1−6−アルキル(ここで、当該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
iv) −C(O)−C1−6−アルキル(ここで、当該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
v) −C(O)O−C1−6−アルキル(ここで、当該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている);
vi) シクロアルキル(非置換であるか、又はOH、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
ix) −S(O)2−(CH2)q−NRiRii(ここで、
qは、0又は1であり、
Ri及びRiiは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRi及びRiiは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
viii) −(CH2)r−NRiiiRiv(ここで、
rは、1、2又は3であり、
Riii及びRivは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRiii及びRivは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)、及び
ix) −C(O)(CH2)s−NRvRvi(ここで、
sは、1、2又は3であり、
Rv及びRviは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はRv及びRviは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから個々に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている)
からなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、5員ヘテロアリール(非置換であるか、又は(R*)nで置換されており、各R*は、ハロゲン、C1−6−アルキル及びハロゲン−C1−6−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、
n=1〜2;
そして、互いに隣接する2個のR*は、4、5、6又は7個のCを含む環を形成することができる)である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、
i) H、
ii) −C1−6−アルキル(非置換であるか、又はハロゲン及びC1−6−アルコキシからなる群より個々に選択される1〜2個の置換基で置換されている)、
iii) −S(O)2−C1−6−アルキル(ここで、当該C1−6−アルキルは、非置換である)、
iv) −C(O)−C1−6−アルキル(ここで、当該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又は1〜2個のOHで置換されている)、
v) −C(O)O−C1−6−アルキル(ここで、当該C1−6−アルキルは、非置換である);
vi) 非置換シクロアルキル、
vii) −S(O)2−(CH2)q−NRiRii(ここで、qは、0であり、そして
Ri及びRiiは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択される)、
viii) −(CH2)r−NRiiiRiv(ここで、rは、2であり、そして
Riii及びRivは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択される)、及び
ix) −C(O)(CH2)s−NRvRvi(ここで、sは、1であり、そして
Rv及びRviは各々、H及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択される)
からなる群より選択される、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。 - R1が、H、メチル、エチル、イソプロピル、2,2−ジフルオロ−エチル、2−メトキシ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、アセチル、2−ジメチルアミノ−アセチル、2−ヒドロキシ−アセチル、Boc、シクロブチル、シクロペンチル、ジメチルスルホンアミジル及びメタンスルホニルからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R1が、
i) H、
ii) −C1−6−アルキル(非置換であるか、又は1〜2個のハロゲンで置換されている)、
iii) −S(O)2−C1−6−アルキル、
iv) −C(O)−C1−6−アルキル(ここで、当該C1−6−アルキルは、非置換であるか、又は1〜2個のOHで置換されている)、及び
v) 非置換シクロアルキル
からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - R1が、H、メチル、2,2−ジフルオロ−エチル、シクロブチル、アセチル及びメタンスルホニルからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R2が、クロロである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R3が、
i) [1,2,4]オキサジアゾリル、
ii) [1,3,4]オキサジアゾリル、
iii) オキサゾリル、
iv) チアゾリル、
v) [1,2,4]チアジアゾリル、
vi) イソオキサゾリル、及び
vii) 1H−ピラゾリル
からなる群より選択され;
各々、非置換であるか、又は(R*)nで置換されており、各R*は、ハロゲン及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、n=1、2もしくは3、又は互いに隣接する2個のR*は、それらが結合している原子と一緒になって、6個のCを含む環を形成する、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。 - R3が、
i) [1,2,4]オキサジアゾリル、
ii) [1,3,4]オキサジアゾリル、
iii) オキサゾリル、
iv) チアゾリル、
v) [1,2,4]チアジアゾリル、及び
vi) イソオキサゾリル
からなる群より選択され、
各々、非置換であるか、又は(R*)nで置換されており、各R*は、ハロゲン及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、n=1〜2、そして互いに隣接する2個のR*は、それらが結合している原子と一緒になって、6個のCを含む環を形成することができる、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。 - R3が、オキサゾール−2−イル、1H−ピラゾール−1−イル、2−メチル−チアゾール−4−イル、3,4,5−トリメチル−1H−ピラゾール−1−イル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル、3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル、4,5−ビス(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−イル、4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル、4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル、4,5−ジメチルチアゾール−2−イル、4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、4−メチル−オキサゾール−2−イル、4−メチル−チアゾール−2−イル、5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール、5−クロロ−4−メチルチアゾール−2−イル、5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−エチル−イソオキサゾール−3−イル、5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、5−メチル−オキサゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル及びチアゾール−2−イルからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R3が、2−メチル−チアゾール−4−イル、3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル、4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル、4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル、4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、4−メチル−オキサゾール−2−イル、4−メチル−チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−エチル−イソオキサゾール−3−イル、5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル及び5−メチル−オキサゾール−2−イルからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R3が、[1,2,4]オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、[1,2,4]チアジアゾリル、オキサゾリル及びチアゾリルからなる群より選択され、各々、非置換であるか、又は(R*)nで置換されており、各R*は、ハロゲン及びC1−6−アルキルからなる群より個々に選択される、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R3が、5−エチル−イソオキサゾール−3−イル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、5−メチル−オキサゾール−2−イル、4−メチル−チアゾール−2−イル、4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル、4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル及び4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イルからなる群より選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- 以下:
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−(2−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エチル)−メチル−アミン、
trans−1−[4−(4,5−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−8−クロロ−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2−メトキシ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロペンチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−フルオロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、及び
trans−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−クロロ−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2−メトキシ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−(2−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エチル)−メチル−アミン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−フルオロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−フルオロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロペンチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
cis−8−クロロ−1−[4−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、及び
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−エチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン*HCl、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−クロロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−{8−クロロ−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル}−エタノン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−シクロブチル−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、及び
trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン
からなる群より選択される、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。 - 請求項17に記載の方法によって得ることができる、式Iで示される化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- 月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物を含む、医薬組成物。
- 月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、請求項1〜16に記載の医薬組成物。
- 月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための医薬の調製のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物の使用。
- 月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の治療的及び/又は予防的処置のための方法であって、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
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