JP2011525186A

JP2011525186A - チエニル−およびフラニル−イソキノリノン、ならびにそれらの使用方法

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Publication number: JP2011525186A
Application number: JP2011514805A
Authority: JP
Inventors: ロベルトペリッチアーリ，; フラヴィオモローニ，; エリッククリスチャンハンセン，; アダムマシューギルバート，; ピータージョンラーキン，
Original assignee: ワイス・エルエルシー
Priority date: 2008-06-19
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2011-09-15
Anticipated expiration: 2029-06-18
Also published as: SA109300406B1; US8633215B2; JP2014198725A; US9079915B2; TW201012821A; EP2313418B1; AU2009259980B2; US20090325951A1; US20140107117A1; CA2728466A1; EP2313418A1; TWI491613B; WO2009155413A1; AR072264A1; AU2009259980A1; JP5632368B2

Abstract

本発明は、例えば、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の修飾因子として作用する置換されたチエニル−およびフラニル−イソキノリノンに関する。本発明は、置換されたチエニル−およびフラニル−イソキノリノンの調製のための方法、ならびに様々な疾患および障害を治療する際のそれらの使用にも関する。該化合物は、例えば被験体におけるニューロン細胞死を阻害するために、ＰＡＲＰ阻害剤として使用することができる。

Description

本発明は、例えば、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の修飾因子として作用する置換されたチエニル−およびフラニル−イソキノリノンに関する。本発明は、置換されたチエニル−およびフラニル−イソキノリノンの調製のための方法、ならびに様々な疾患および障害を治療する際におけるそれらの使用にも関する。

酵素のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）系統群は、ＤＮＡの損傷に応答していくつかの核タンパク質の翻訳後修飾を触媒する。ＰＡＲＰの活性化は、傷ついたＤＮＡを修復する細胞の能力に関与しているが、様々な心血管系および炎症性の疾患の病変形成においても役割を果たしている。ＰＡＲＰ酵素の系統群には、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、タンキラーゼおよびＶＰＡＲＰと呼ばれる少なくとも５つのメンバーが含まれる。

ＤＮＡ修復ならびに様々な心血管系および炎症性の疾患の病変形成におけるＰＡＲＰの役割のため、多くのＰＡＲＰ阻害剤が現在臨床的に開発されているか、またはすでに、慢性および急性の神経性および心血管系の状態ならびに癌を含めて、様々な疾患および状態の治療のための臨床試験中である。（非特許文献１）。

ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、５２巻、２００５年７月１日発行、１０９〜１１８頁

ＰＡＲＲの活性を阻害することができる強力な化合物に対する要求が存在する。本発明は、この要求および他の要求に対処する。

本発明は、特定の置換されたチエニルおよびフラニル−イソキノリノン、ならびに例えば医学的治療におけるそれらの使用を対象とする。一態様において、本発明は、ＰＡＲＰの修飾因子として作用する置換されたチエニル−およびフラニル−イソキノリノンに関する。該化合物は、例えば被験体におけるニューロン細胞死を阻害するために、ＰＡＲＰ阻害剤として使用することができる。該化合物は、例えば、虚血および再灌流による損傷、変性疾患、多発性炎症性疾患を含めた炎症、癌を含めた腫瘍疾患、ならびに心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化症を含めた心血管機能障害を含めて、疾患および障害を治療するために使用することができる。

特定の態様において、本発明は、式Ｉ

（式中、
Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｙは、ＳまたはＯであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＯＲ^８、ＣＯＯＲ^８またはＮＨＲ^８から独立して選択され、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、上記アルキル、アルケニルならびに上記シクロアルキル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、あるいは
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式（ｍｏｎｏｃｙｌｉｃ）または二環式の複素環を形成し、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＮＯ_２であり、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、上記アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルの環は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態を対象とする。

他の実施形態において、本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。

また他の実施形態において、本発明は、虚血および／または再灌流による組織損傷を有する患者を治療するための方法；例えば、脳卒中、大脳または脊髄の外傷（例えば、脊髄損傷）、てんかん発症、心停止および／または遷延性低血圧、呼吸停止、一酸化炭素もしくはシアン化物中毒、溺死または水頭症の状況から起こる状態による大脳損傷を含めて、虚血および／または再灌流による組織損傷に関連する疾患を治療するための方法；例えば、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症および網膜虚血を含めて、中枢神経系の変性疾患を治療するための方法；例えば、筋ジストロフィーを含めて、筋肉の変性疾患を治療するための方法；例えば、骨粗鬆症を含めて、骨の変性疾患を治療するための方法；例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および老化中に見られる免疫系の疾患を含めて、血管系の変性疾患を治療するた
めの方法；例えば、多発性硬化症および他の脱髄疾患、ギランバレー症候群、三叉神経および／または他の脳神経の神経痛、末梢神経障害および他の慢性疼痛、骨関節炎、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎および大腸炎の他の形態を含めた腸の炎症性疾患を含めて、炎症性疾患を治療するための方法；例えば、白血病、原発性またはＡＩＤＳに関連する肉腫、乳癌、難治性固形腫瘍、リンパ系腫瘍、脳腫瘍およびｐ５３欠損腫瘍を含めて、癌の様々な形態の治療のための方法を対象とする。

図１は、２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの一水和物形態および無水形態に関するＰＸＲＤパターンを示す図である。図２は、２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの無水形態に関するＴＧＡおよびＤＳＣのスキャンを示す図である。図３は、２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの一水和物形態に関するＴＧＡおよびＤＳＣのスキャンを示す図である。図４は、２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの無水遊離塩基形態に関する赤外（ＩＲ）スペクトルの図である。

本発明は、とりわけ置換されたチエニル−およびフラニル−イソキノリノン、ならびにＰＡＲＰの修飾因子としてのそれらの使用を対象とする。該化合物は、ＰＡＲＰを阻害するために使用することができる。該化合物は、ニューロン細胞死に関連するものを含めて、様々な疾患および障害を治療するための医学的治療において使用することもできる。

以下の定義は、本明細書において使用される用語を十分に理解するために提供される。

「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から１２個の炭素原子、好ましくは１個から８個の炭素原子、より好ましくは１個から６個の炭素原子、およびより好ましくは１個から４個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素鎖を指す。「アルキル」という用語は、直鎖および分枝鎖を含める。直鎖のアルキル基は１個から８個の炭素原子を有し、分枝鎖のアルキル基は３個から１２個の炭素原子を有する。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基およびイソヘキシル基が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、一般式−（ＣＨ_２）_ｎ−を有する二価アルキル基（式中、ｎは１から１０である）、ならびにこの範囲の全ての組合せおよび下位組合せを指す。アルキレン基は、直鎖、分枝または環式であってよい。非限定的な例として、メチレン、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−（ＣＨ_２）_３−）、トリメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンが挙げられる。好ましいアルキレン基は、１個から約３個の炭素を有する。

「ペルフルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から８個の炭素原子、好ましくは１個から３個の炭素原子の直鎖または分枝の脂肪族炭化水素鎖を指し、ここで、全ての水素は、フッ素で置き換えられている（例えばＣＦ_３）。

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から３個の二重結合を
含有する、２個から１２個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例として、これらに限定されないが、ビニル、プロパ−１−エニル、アルキル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、３，３−ジメチルブタ−１−エニルまたは２−メチルビニルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するアルキレン基を指す。例示的なアルケニレン基として、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−）が挙げられる。好ましいアルケニレン基は、２個から約３個の炭素を有する。

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から３個の三重結合を含有する、２個から９個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。

本明細書で使用される場合、「アルキニレン」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有するアルキレン基を指す。例示的なアルキニレン基として、例えば、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ−）が挙げられる。好ましいアルキニレン基は、２個から約３個の炭素を有する。

「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環原子、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個から４個の環ヘテロ原子を含有する、３員から１２員およびより好ましくは５員から７員の飽和、部分的不飽和または不飽和の単環式または二環式環系を指す。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてよい。複素環として、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンおよびアゼチジンなど、３員から１２員の飽和単環式環が挙げられる。

「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を指す。

「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ_２基を指す。

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。

本発明の化合物は、溶媒和、特に水和することもできる。水和は、例えば該化合物もしくは該化合物を含む組成物の製造中に起こり得るか、または該水和は、該化合物の吸湿性の性質により時間をかけて起こり得る。当業者は、「式Ｉの化合物」という成句が、本明細書で使用される場合、式Ｉの溶媒和化合物を含めることを意味していると理解されよう。

「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、患者に投与されると、患っているまたは患うと疑わしい患者の状態を少なくとも部分的に治療するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。

「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、一般に安全な、無毒性のおよび望ましい医薬組成物の調製において有用である賦形剤を意味し、獣医的使用ならびにヒト医薬的使用に許容できる賦形剤が挙げられる。こうした賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合気体であってよい。

「薬学的に許容される塩」は、医薬として許容でき、所望の薬理学的特性を有する塩を指す。こうした塩として、例えば、該化合物中に存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応できるように形成され得る塩が挙げられる。適当な無機塩として、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムを用いて形成されるものが挙げられる。適当な有機塩として、例えば、アミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびＮ−メチルグルカミンなどの有機塩基を用いて形成されるものが挙げられる。薬学的に許容される塩として、アルカン−およびアレーン−スルホン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同様に公知の許容できる有機酸および無機酸）を含めた無機酸および有機酸との親化合物のアミン部分の反応から形成される酸付加塩も挙げることができる。

「阻害剤」「活性化因子」および「修飾因子」という用語は、発現または活性に関連して使用される場合、それぞれ阻害分子、活性化分子または修飾分子を指す。本発明の阻害剤として、ＰＡＲＰの発現を阻害またはＰＡＲＰに結合し、ＰＡＲＰの刺激を部分的または完全に遮断し、ＰＡＲＰの活性化を減少し、阻止し、遅延し、ＰＡＲＰの活性を不活性化し、脱感作し、または下方制御する化合物または組成物が挙げられる。ＰＡＲＰを含む試料またはアッセイは、本発明の組成物で処理し、本発明の組成物を用いない対照試料と比較することができる。対照試料（本発明の組成物で処理していない）は、相対活性値を１００％とすることができる。特定の実施形態において、ＰＡＲＰの阻害は、対照に対する活性値が約８０％以下の場合に達成される。

「薬学的に許容される」、「生理学的に忍容性のある」という用語およびそれらの文法的変化形は、それらが組成物、担体、希釈剤および試薬を指す場合相互に用いられ、該化合物の投与を妨げる程度である吐き気、眩暈および胃の不調など望ましくない生理的効果の発生なく該物質をヒトにまたはヒト上に投与できることを表す。

記載のない限り、「被験体」または「患者」という用語は、相互に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類などの哺乳動物、ならびにウサギ、ラットおよびマウスなどの実験動物、および他の動物を指す。すなわち、「被験体」または「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物を投与することができる任意の哺乳動物の患者または被験体を意味する。本発明の例示的な実施形態において、本発明の方法によって治療するための対象患者を同定するため、認められたスクリーニング方法を用いることによって、標的とされるもしくは疑わしい疾患または状態に関連する危険因子を決定し、または被験体における現存の疾患もしくは状態の状況を決定する。これらのスクリーニング方法として、例えば、標的とされるまたは疑わしい疾患または状態に関連する恐れがある危険因子を決定するための従来の精密検査が挙げられる。これらおよび他の通例の方法は、臨床医が、本発明の方法および製剤を使用する治療を必要としている患者を選択するのを可能にする。

「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物または組成物を患者に直接投与すること、または患者の身体内で活性化合物または活性物質の当量を形成する該化合物のプロドラッグ誘導体または類似体を該患者に投与することのいずれかを指す。

「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、患者が患うと疑わしい状態を部分的または完全に軽減すること、阻害すること、予防すること、寛解させることおよび／または緩和することを指す。

「患う（ｓｕｆｆｅｒ）」および「患う（ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、患者が診断された、または患者が有すると疑わしい１つまたは複数の状態を指す。

特定の態様において、本発明は、式Ｉ

（式中、
Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｙは、ＳまたはＯであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＯＲ^８、ＣＯＯＲ^８またはＮＨＲ^８から独立して選択され、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、アルキル、アルケニルならびにシクロアルキル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数（例えば１個から３個、１個から２個、または１個）の基で場合によって置換されており、あるいは
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成し、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＮＯ_２であり、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルの環は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数（例えば１個から３個、１個から２個、または１個）の基で場合によって置換されている）
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態を対象とする。

特定の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル（ｐｅｒｆｌｕｒｏａｌｋｙｌ）であり、ただし、Ｒ^１が水素でないことが前提となる。
Ｒ^３は、適宜水素またはハロゲンであってよい。特定の実施形態において、Ｒ^３は水素である。

特定の実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである。

適宜、Ｒ^５およびＲ^６の１つまたは両方は、同一でありまたは異なってよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンＣ_２〜Ｃ_３アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_３アルキニレンである。

Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成する場合、該環は適宜ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンであってよい。

こうした置換されたチエニル−およびフラニル−イソキノリノン酸として、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの以下の化合物

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、本明細書において定義した通りである）
またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｙが、ＳまたはＯであり、
Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素
原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の３員から１２員の単環式もしくは二環式の複素環を形成し、
Ｒ^７が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＮＯ_２である
もの、またはそれらの薬学的に許容される塩の形態が挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_３アルキニレンであり、
Ｙが、ＳまたはＯであり、
Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の３員から１２員の単環式もしくは二環式の複素環を形成し、
Ｒ^７が水素である
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^４が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^７が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＮＯ_２であり、
Ｒ^３が、水素またはハロゲンであり、
ＹがＳであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはＲ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の３員から１２員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^７が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が、水素またはハロゲンであり、
ＹがＯであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、またはＲ^５およびＲ^６
が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の３員から１２員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態が挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＳであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはＲ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の３員から１２員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する、
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＯであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはＲ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の３員から１２員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
ＹがＳであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
ＹがＯであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンで
あり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が、水素またはハロゲンであり、
ＹがＳであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が、水素またはハロゲンであり、
ＹがＯであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＳであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＯであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が、水素またはハロゲンであり、
ＹがＳであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成し、特定の態様において、該複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン
、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンであるものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が、水素またはハロゲンであり、
ＹがＯであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成し、特定の態様において、該複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンであるものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＳであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。特定の態様において、該複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンである。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＯであり、
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。特定の態様において、該複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンである。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
ＹがＳであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはＲ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の３員から１２員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
ＹがＯであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはＲ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の３員から１２員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３が水素であり、
ＹがＳであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはＲ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の３員から１２員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素もしくはハロゲンであり、またはＲ^３が水素であり、
ＹがＯであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはＲ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の３員から１２員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が、水素またはハロゲンであり、
ＹがＳであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が、水素またはハロゲンであり、
ＹがＯであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＳであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＯであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＳであり、
Ｘがメチルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＯであり、
Ｘがメチルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＳであり、
Ｘがメチルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立してメチルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物として、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８が、本明細書において定義した通りであり、
Ｒ^３が水素であり、
ＹがＯであり、
Ｘがメチルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立してメチルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物として、
Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、メトキシ、ＣＮまたはＣＦ_３であり、
Ｒ^２が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、メトキシ、ＣＮまたはＣＦ_３である
ものがさらに挙げられる。

例示的な実施形態において、ハロゲンはフッ素である。

例示的な実施形態において、ＸはＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_３アルキニレンである。

式Ｉの化合物として、
２−ジメチルアミノメチル−９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；８−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；２−［（ジメチルアミノ）メチル］−８−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；２−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−フルオロ−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；２−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−フルオロチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９−フルオロチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；２−［（ジメチルアミノ）メチル］フロ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩；９−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；９−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；９−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；９−ヒドロキシ−２−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；９−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；２−［（４−ブロモピペリジン−１−イル）メチル］−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；２−［（ジベンジルアミノ）メチル］−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；２−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態が挙げられる。

特定の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩または臭化水素酸塩である。

式Ｉの化合物として、２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ
］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、またはこの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉの化合物として、非晶質２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、またはこの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。

式Ｉの化合物として、２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン水和物がさらに挙げられる。

式Ｉの化合物として、２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン一水和物がさらに挙げられる。

式Ｉの化合物として、約１３９℃で吸熱を有する２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン一水和物がさらに挙げられる。

式Ｉの化合物として、２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）がさらに挙げられる。

式Ｉの化合物として、２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの両性イオンがさらに挙げられる。

式Ｉの化合物として、約２１０℃および２７０℃で吸熱を有する２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン無水物がさらに挙げられる。

式Ｉの化合物として、１０．４、１０．６、１４．５、２１．３、２６．８および３２．１から選択される、ＣｕＫα放射線を使用して測定される少なくとも３個の特有な２θ値を有する２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの結晶無水形態がさらに挙げられる。

式Ｉの化合物として、８．３、８．６、１１．７、１８．４、１８．９、１９．４、２５．７および２８．７から選択される、ＣｕＫα放射線を使用して測定される少なくとも３個の特有な２θ値を有する２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの結晶一水和物形態がさらに挙げられる。

式Ｉの化合物として、平均粒径が約５から１０μｍ、さらに特に約７μｍである２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの結晶無水形態がさらに挙げられる。

式Ｉの化合物として、平均長さが約５から１０μｍ、さらに特に約６μｍである斜方晶集塊を特徴とする２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの結晶無水形態がさらに挙げられる。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＡＲＰの活性を調節するために使用することができる。こうした化合物は、様々な疾患および状態の治療にとって関心対象である。特定の実施形態において、それらは、例えば脳卒中、大脳または脊髄の外傷、てんかん発症、心停止による、および／または遷延性低血圧、呼吸停止、一酸化炭素もしくはシアン化物中毒、溺死または水頭症の状況による大脳損傷などの様々な神経系疾患から起こ
る虚血および再灌流による組織損傷、アポトーシスおよび／または壊死性細胞死の治療のために被験体に投与することができる。脳傷害は、毒性性質（興奮毒および他の化学製品）のもの、（外科を含めて）医原性のもの、およびイオン化放射線によることもあり得る。虚血および再灌流による組織損傷は心筋に影響し、梗塞後、冠動脈バイパス外科手術の間およびその後、移植心臓における灌流の再開時、および実際に外科的理由のため心停止が行われ、血液再灌流が開始される任意の時など、多くの心疾患に存在している恐れもある。腎臓、肝臓、腸および骨格筋系は、虚血および再灌流による損傷を受けやすい。これは、敗血症、内毒素、出血性および圧迫性のショックにおいて生じ得る。それは、絞扼性ヘルニア、腸ループの絞扼、および多発外傷患者における関節の遷延性圧迫後にも生じる。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、変性疾患の治療のために被験体に投与することができる。ＰＡＲＰの阻害は、様々な細胞の生殖能力を拡大し、通常加齢に伴う疾患を予防するために利用することができる。例示的な変性疾患として、例えばパーキンソン病、アルツハイマー型認知症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症および網膜虚血など、中枢神経系のものが挙げられる。他の変性疾患として、例えば皮膚の加齢、筋肉の変性疾患（筋ジストロフィー）、骨の変性疾患（骨粗鬆症）および血管系の変性疾患（アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、ならびに老化中に見られる免疫系の疾患が挙げられる。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、炎症性疾患の治療のために被験体に投与することができる。ＰＡＲＰの過剰な活性化は、中枢神経系および末梢器官の両方の支配的な炎症的性質の様々な疾患において有害であり得る。本発明の化合物は、したがって、以下の病的状況において有用であり得る。多発性硬化症および他の脱髄疾患、ギランバレー症候群、三叉神経および／または他の脳神経の神経痛、末梢神経障害および他の慢性疼痛、骨関節炎、ならびに腸の炎症性疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、および他の大腸炎の形態）。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍疾患の治療のために被験体に投与することができる。ＰＡＲＰ阻害剤は、イオン化剤または化学療法剤により誘発された腫瘍細胞の死を促進することができ、原発性であるか、またはＡＩＤＳ、乳癌、難治性固形腫瘍、リンパ系腫瘍、脳腫瘍およびｐ５３欠損腫瘍に関連しているかにかかわらず、癌の様々な形態、例えば白血病および／または肉腫の予防および治療において、単独および他の治療との組合せの両方で使用することができる。ＰＡＲＰ阻害剤は、抗腫瘍剤の細胞毒性を増強するように作用することができる。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤は、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、および例えばテモゾロマイドを含めたアルキル化剤の細胞毒性を増強するように作用することができる。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、例えば卵巣癌、子宮頸癌および子宮癌を含めて、雌性生殖器の癌；肺癌；乳癌；腎細胞腫瘍；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；例えば腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌および尿道癌を含めて、尿生殖器系の癌；頭部および頸部の癌；肝臓癌；例えば胃癌、食道癌、小腸癌または大腸癌を含めて、胃腸管系の癌；胆樹の癌；膵癌；例えば精巣癌を含めて、雄性生殖器系の癌；妊娠性トロホブラスト疾患；例えば甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、カルチノイド腫瘍、インスリノーマおよびＰＮＥＴ腫瘍を含めて、内分泌系の癌；例えばユーイング肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫および横紋筋肉腫を含めた肉腫；中皮腫；皮膚の癌；メラノーマ；中枢神経系の癌；小児癌；ならびに例えば白血病、脊髄形成異常性症候群、骨髄増殖性疾患および多発性骨髄腫の全形態を含めて、造血系の癌を含めた癌の治療のために被験体に投与することができる。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、骨折ならびに骨粗鬆症を含めた骨障害の
治療のため、ならびに関節炎、慢性閉塞性肺疾患、軟骨欠損、平滑筋腫、急性骨髄球性白血病、創傷治癒、前立腺癌、グレーブス眼症などの自己免疫性炎症性障害およびそれらの組合せの治療のために被験体に投与することができる。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、網膜変性症および軸索切断の治療のために被験体に投与することができる。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化症を含めた心血管機能障害の治療のために被験体に投与することができる。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、脳損傷を減少するため、部分的または完全な動脈閉塞後に被験体に投与する。該化合物は、閉塞直後に、または動脈閉塞後著しく遅延しても投与することができる。例えば、特定の実施形態において、投与は、動脈閉塞の１時間から１０時間（すなわち、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間または１０時間）後、好ましくは動脈閉塞の１時間から４時間後に開始する。

特定の実施形態において、本発明は、したがって、本発明の化合物の治療有効量を、こうした病気を患うと疑われる患者に投与することを含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、上に列挙されている病気のそれぞれを治療、予防、阻害または軽減する方法を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。特定の実施形態において、該組成物は、本発明の１種または複数の化合物の混合物を含む。

本発明の他の実施形態において、本発明の化合物は、例えば虚血性脳卒中の補助的治療として、組織プラスミノゲン活性化因子もしくはｔＰＡなどの血小板溶解薬と一緒に、または組み合わせて投与することができる。

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子または他のキラル元素を含有し、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた立体異性体を生じさせる。本発明は、一般に、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、ならびに該立体異性体の混合物に関する。本出願を通して、不斉中心の絶対配置に関する表示のない化合物の名称は、個々の立体異性体、ならびに立体異性体の混合物を包含すると意図される。旋光度［（＋）、（−）および（±）］の言及は、互いにおよびラセミ体からエナンチオマーを識別するのに利用される。さらに、本出願を通して、Ｒ^＊およびＳ^＊という記号表示は、最も低い番号の不斉中心に対してＲ^＊を自動的に付けるケミカルアブストラクトの慣例を用いて、相対立体化学を示すために使用される。

エナンチオマーは、本発明の一部の実施形態において、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供することができる。したがって、エナンチオマーを、対応するエナンチオマーを実質的に含まないと言及することは、それを、分離技術を介して単離もしくは分離、または調製することによって、対応するエナンチオマーを実質的に含まないことを示唆する。「実質的に含まない」は、本明細書で使用される場合、有意に小さい割合の対応するエナンチオマーが存在することを意味する。好ましい実施形態において、所望のエナンチオマーに対して約９０重量％未満の対応するエナンチオマーが存在し、より好ましくは約１重量％未満である。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めて、当業者に公知の任意の方法によりラセミ混合物から単離することができ、または好ましいエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法により調製することができる。エナンチオマーの調製のための方法は、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，ＲａｃｅｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ＴａｂｌｅｓｏｆＲｅｓｏｌｖｉｎｇＡｇｅｎｔｓａｎｄＯｐｔｉｃａｌＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｉ編集、Ｕｎｉｖ．ｏｆＮｏｔｒｅＤａｍｅＰｒｅｓｓ、ＮｏｔｒｅＤａｍｅ、ＩＮ、１９７２年）に記載されており、これらのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み込む。

本発明の化合物が両性イオンである場合、本発明の化合物の両性イオン形態および非イオン形態の間は平衡であることを理解されよう。両性イオンおよび非イオンの形態ならびに両性イオンおよび非イオンの形態の平衡混合物は、全て本発明の範囲内である。

本発明の化合物は、重水素化することによって、１個または複数の水素をこの重同位体により置き換えられてもよい。重水素化化合物は、所与の位置で１％、５％、１０％または５０％以上の重水素を含有する。重水素は、市販されているまたは当業者に公知の方法により調製される適当な重水素化（ｄｕｅｔｅｒａｔｅｄ）中間体を使用することにより、合成手順に従って種々の位置に組み込むことができる。重水素は、プロトン−重水素平衡交換を介してヒドロキシルまたはアミドなど交換可能なプロトンを有する様々な位置に組み込むこともできる。

本発明の化合物は、互変異性体であってもよい。互変異性体は、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、またはピラゾール類、イミダゾール類、ベンゾイミダゾール類、トリアゾール類およびテトラゾール類など、−ＮＨ−環部分および＝Ｎ−環部分の両方に結合している環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態など、プロトンの位置が異なる化合物の交互形態を指す。

以下の合成スキームは、本発明の化合物の調製のための一般的手順を例示するために設計されており、限定するためではない。使用される試薬は、市販で得ることができるか、または文献に記載されている標準手順により調製することができる。本発明の範囲は、全ての異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、および限定されないがラセミ混合物を含めた全ての混合物を包含することが意図される。本発明の化合物の異性体形態は、当業者に公知の方法または立体特異的もしくは不斉的である合成方法を使用して、分離または分割してよい。

スキーム１に例示されている通り、本発明の化合物は、２，３−ジブロモフランから調製することができる。市販されている２，３−ジブロモフラン（ＩＩ）を、Ｔｉｅｔｚｅ，Ｌ．Ｆ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００２年、２０８３〜２０８５頁に従って、Ｅｔ_２Ｏ中のｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて生じるアニオンをＤＭＦまたはＮ−ホルミルピペリジンなどの試薬でトラッピングすることによって、対応する２−ホルミル−３−ブロモフラン（ＩＩＩ）を得る。ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏの存在下エチレングリコールなどのジオールを用いるホルミル基の保護で、アセタール（ＩＶ）を得る。ｎ−ＢｕＬｉを用いるこのアセタールの処理、続いてＢ（Ｏｎ−Ｂｕ）_３を用いるクエンチで、ボロン酸（Ｖ）を生成する。臭化アリールを用いる鈴木クロスカップリング、続いてアセタールの加水分解で、対応する２−ホルミル−３−アリール化チオフェン（ＶＩ）を得る。ジョーンズ試薬などの試薬を用いるアルデヒドの酸化で、対応する酸を生成する。三環形成（ＶＩＩＩ）は、ＳＯＣｌ_２または（ＣＯ）_２Ｃｌ_２などの試薬を使用してカルボン酸を対応する酸塩化物に変換すること、クルチウス転位を経ることによって対応するイソシアネートを得るアジ化ナトリウムを使用するアジ化アシルへの変換、続いてジクロロベンゼンなどの高沸点非極性溶媒中にて加熱下で閉環することにより達成される。化合物（Ｉ）は、次いで、マンニッヒ条件（アミ
ン、ＣＨ_２Ｏ、加熱）下でアミン側鎖を添加することにより調製される。

スキーム１

フラン酸（ＸＩ）の調製は、スキーム２に従って行われる。臭化フラン（Ｘ）をＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液の存在下にてＤＭＥ中でアリールボロン酸とカップリングすることによって、（ＸＩ）を生成する。Ｉのフラン（ＩＸ）類似体は、次いで、スキームＩにおける通りに調製することができる。三環形成は、ＳＯＣｌ_２または（ＣＯ）_２Ｃｌ_２などの試薬を使用してカルボン酸を対応する酸塩化物に変換すること、アジ化ナトリウムを使用するアジ化アシルへの変換と、クルチウス転位を経ることによって対応するイソシアネートを得、続いてジクロロベンゼンなどの高沸点非極性溶媒中にて加熱下で閉環することにより達成される。化合物（ＩＸ）は、次いで、マンニッヒ条件（アミン、ＣＨ_２Ｏ、加熱）下でアミン側鎖を付加することにより調製される。

スキーム２

アルキン類似体（ＸＩＩＩ）およびプロピルアミン類似体（ＸＩＶ）の調製は、スキーム３に示されている。チオフェン類（ＶＩＩＩ）をＩＣＩなどの求電子ヨウ素供給源を使用して選択的にヨウ化することによって、対応する２−ヨードチオフェン類（ＸＩＩ）を得ることができる。触媒のＰｄ（ＩＩ）およびＣｕＩの存在下にてプロパルギルアミン類を使用する薗頭クロスカップリングで、対応するチオフェンアルキン類（ＸＩＩＩ）を得る。対応するプロピル類似体（ＸＩＶ）は、Ｈ_２およびカーボン担持Ｐｄを使用する還元により調製される。アルケン誘導体（ＸＶ）は、スキーム４に従って調製される。ヨウ化類似体（ＸＩＩ）がアリルアミン類を用いるＨｅｃｋＰｄ触媒カップリングを経ることによって、アルケン化合物（ＸＶ）を得る。

スキーム３

スキーム４

特定の実施形態において、本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物および１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。こうした組成物は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、編集ＡｌｆｏｎｏｓｏＲ．Ｇｅｎｎａｒｏ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５年）に記載されているものなど一般の医薬製剤手順に従って調製される。薬学的に許容される担体は、該製剤中の他の成分と相容性があり、生物学的に許容できる担体である。

本発明の化合物は、経口もしくは非経口で、未希釈で、または従来の医薬品担体との組合せで投与することができる。適用可能な固体担体として、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、バインダー、錠剤崩壊剤または封入材料として作用することもできる１つまたは複数の物質を挙げることができる。散剤において、該担体は、微粉化活性成分との混合状態である微粉化固体である。錠剤において、該活性成分は、必要な圧縮特性を適当な割合で有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、活性成分を最大９９％まで含有するのが好ましい。適当な固体担体として、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。

液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに使用することができる。該活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物または薬学的に許容される油もしくは脂肪など薬学的に許容される液体担体中に溶解または懸濁することができる。該液体担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤など、他の適当な医薬品添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液体担体の適当な例として、水（特に、上記の通りの添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール（一価アルコール、および多価アルコール例えばグリコールを含める）およびこれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別やし油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与のため、該担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液状形態組成物に使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴霧剤であってよい。

滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内または皮下の注射により投与することができる。滅菌溶液は、静注、ボーラスもしくは注入またはそれらの組合せなどにより静脈内に投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体または固形のいずれかの形態であってよい。

本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸または経膣に投与することができる。鼻腔内または気管支内の吸入または吹入による投与のため、該化合物は、水溶液または部分的水溶液に処方することができ、次いでエアゾールの形態で利用することができる。本発明の化合物は、該活性化合物、および該活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒性であり、皮膚を介して血流中への全身吸収用薬剤の送達を可能にする担体を含有する経皮パッチの使用を介して経皮的に投与することもでる。該担体は、クリームおよび軟膏剤、ペースト剤、ゲルならびに閉塞性デバイスなど、任意の数の形態をとることができる。クリームおよび軟膏剤は、粘稠液体、または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半固体エマルジョンであってよい。該活性成分を含有する石油または親水性石油に分散された吸収性粉末を含むペースト剤も適当であり得る。担体の有無にかかわらず活性成分を含有するリザーバーを覆う半透膜、または活性成分を含有するマトリックスなどの様々な閉
塞性デバイスが、該活性成分を血流中に放出するために使用できる。他の閉塞性デバイスは、文献において公知である。

好ましくは、該医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、粒剤または坐剤としての単位剤形である。こうした形態において、該組成物は、該活性成分の適当な分量を含有する単位用量に細分することができ、該単位剤形は、包装組成物、例えば小包散剤、バイアル、アンプル、予備充填シリンジ、または液体を含有するサシェであってよい。該単位剤形は、例えばカプセル剤もしくは錠剤自体であってよく、または包装形態における適当な数の任意のこうした組成物であってよい。

患者に与えられる量は、投与されているもの、投与の目的および患者の状況、ならびに投与の方法などに依存して変動する。治療用途において、式Ｉの化合物は、疾患をすでに患っている患者に、該疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に寛解させるのに十分な量で与えることができる。これを達成するのに適切な量を「治療有効量」と定義する。特定の場合の治療に使用される投与量は、主治医により主観的に決定されなければならない。関与する変動要素として、特定の状態ならびに患者のサイズ、年齢および応答パターンが挙げられる。該化合物は、皮膚および粘膜に対して経口的、直腸的、非経口的または局所的に投与することができる。通常の日用量は、特定の化合物、治療の方法および治療される状態に依存する。通常の日用量は、例えば経口適用に対しては単回用量または細分用量のいずれかで０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、例えば非経口適用に対しては毎日１回から３回で約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは毎日１回から３回で０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇである。

特定の実施形態において、本発明は、本発明において提供される化合物のプロドラッグを対象とする。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、インビボで代謝手段により（例えば加水分解により）式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＢｕｎｄｇａａｒｄ、（編集）、ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編集）、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４巻、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、（編集）「ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ、８巻：１〜３８頁（１９９２年）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻：２８５頁以下参照（１９８８年）；およびＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編集）ＰｒｏｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）において考察されているものなど、様々な形態のプロドラッグが当技術分野で公知である。

以下の実施例は、本発明の特定の実施形態の例示であり、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではない。使用される試薬は、市販で得ることができるか、または文献において記載されている標準手順により調製することができる。本発明の範囲は、全ての異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、および限定されないがラセミ混合物を含めた全ての混合物を包含することが意図される。本発明の化合物の異性体形態は、当業者に公知の方法を使用して、または立体特異的もしくは不斉的である合成方法によって、分離または分割してよい。

（実施例１）
２−ジメチルアミノメチル−９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，Ｒ．ら、Ｆａｒｍａｃｏ、２００３年、５８巻、８５１〜８５８頁）（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏ
ｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）および乾燥ＭｅＣＮ（２ｍｌ）の混合物中に溶解し、公知手順（Ｋｉｎａｓｔ，Ｇ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編集Ｅｎｇｌ．１９７６年、１５巻、２３９〜２４０頁。Ｂｏｈｍｅ，ＨらＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６０年、９３巻、１３０５頁）に従って調製されたＮ，Ｎ−
ジメチル（メチレン）塩化アンモニウム（１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜還流させた。形成された固体を次いで濾過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄することによって、標題化合物（８３％の収率）が固体として得られた。
ｍｐ２６４〜２６５℃。

ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）
（実施例２）
２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン臭化水素酸塩

三臭化ホウ素、１ＭのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液、（０．１ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を、２−ジメチルアミノメチル−９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を２４時間還流させた。混合物を２３℃に冷却し、氷に注ぎ、生じた混合物を減圧下で蒸発させた。混合物を９６％エタノールでの結晶化により精製することによって、標題化合物（５４％の収率）を純粋固体として得た。
ｍｐ＞３００℃。

ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）
（実施例２Ａ〜２Ｄ）

（２Ａ）９−メトキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オン（６）
３−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（６ｇ；２５．６１ｍｍｏｌ）のベンゼン（９０ｍＬ）懸濁液に、ＳＯＣｌ_２（２０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２滴）を添加した。反応混合物を３時間から４時間加熱還流した。後処理したＴＬＣおよびＮＭＲ試料は、反応が完了したことを示した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン中に戻し、濃縮乾固させることによって、酸塩化物中間体が定量的収率で得られ、ＩＲおよびＮＭＲ分光法により立証された。これを次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水（１８ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２．５ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）の調製溶液を１分かけて添加した。生じた黄褐色の反応混合物を室温に加熱し、１時間撹拌した。後処理したＴＬＣ試料は、反応が完了したことを示した。

反応混合物を氷、水でクエンチし、エーテル（２×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、加熱せずに濃縮乾固させることによって、アシルアジド中間体（淡褐色固体として６．３ｇ）が９３％の収率で得られた。ＩＲおよびＮＭＲデータは一致した。このアシルアジド中間体を１，２，ジクロロベンゼン（１１０ｍＬ）中に溶解し、滴下により１．３時間かけて１，２，ジクロロベンゼン（１５０ｍＬ）の調製沸騰溶液（１８５℃）に添加した。反応は、後処理したＴＬＣおよびＨＰＬＣ試料により示された通り、３時間から４時間後に完了した。生じた黒色の反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、黒色残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で粉砕し、濾別し、乾燥させることによって、中間体６（９−メトキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オン；灰色固体として４．７ｇ）が７９％の収率で得られた。
（Ｍ＋Ｈ）^＋２３２；

（２Ｂ）２−ジメチルアミノメチル−９−メトキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オン（７）
９−メトキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オン（１２．７ｇ；５４．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルメチレン塩化アンモニウム（８．５３ｇ；９１
．１４ｍｍｏｌ）を、０．５Ｌの三口丸底瓶フラスコに窒素雰囲気下で入れた。撹拌下にて、ＤＭＦ（７５ｍＬ）、続いてアセトニトリル（ＡＣＮ）（１９０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、予熱した油浴（９０℃）に入れた。反応は、後処理したＮＭＲ試料により示された通り、１．５時間後に完了した。
まだ温かい間に、生成物を濾別し、ＡＣＮ、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄し、乾燥させることによって、７が（１６．８ｇ、９４％の収率でオフホワイト固体として）得られた。
（Ｍ＋Ｈ）^＋２８９；

（２Ｃ）２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オン−臭化水素酸塩
撹拌下にて、４８％ＨＢｒ（５７０ｍＬ）の冷たい（−２０℃）溶液に、２−ジメチルアミノメチル−９−メトキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オン（１６．８ｇ；５１．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。漏斗を氷酢酸（６０ｍＬ）で濯ぎ、生じた暗色の懸濁液を、室温に２０分かけて加熱し、次いで、還流して（１３５℃の浴温）２４時間続けた。４０℃で、懸濁液は黒色の溶液になった。反応は、後処理したＴＬＣ、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ試料により示された通り、還流の２４時間後に完了した。

反応混合物を室温に冷却し、揮発性成分を減圧下で（８０℃）除去することによって、緑がかった色の固体（２２．５ｇ）が得られた。これを沸騰ＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）中に溶解し、木炭（１０ｇ）で処理した。熱溶液を濾別し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせたＭｅＯＨ濾液を、１３０ｍＬの容量に濃縮した。撹拌下にて、エーテル（７０ｍＬ）を３０分かけて添加し、生成物を濾過により回収し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄し、乾燥させることによって、２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オン−臭化水素酸塩（１２．７ｇ；６９％の収率で緑がかった固体として；ｍｐ：２１４℃）が得られた。
（Ｍ＋Ｈ）^＋２７５；

（２Ｄ）２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オン−塩酸塩
窒素雰囲気下での２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オン−臭化水素酸塩（７ｇ；２２．５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を２５分かけて穏やかに泡立てた。２０分後、一部の固体が沈殿し始めた。ＨＣｌ（ｇ）の泡立ちを停止させ、懸濁液を室温で終夜撹拌した。撹拌下にて、エーテル（３００ｍＬ）を２０分かけて添加し、生じた塩酸塩を濾過により回収し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、６０℃にて真空オーブン内で乾燥させることによって、６．６７ｇが得られた。イオンクロマトグラフィーは１．１３当量のＨＣｌを示し、ＮＭＲは予想生成物と一致した。これと、同様の操作からの２．８ｇとを合わせ（９．４５ｇ）、熱水（７０ｍＬ）中に溶解した。撹拌下にて、アセトン（８００ｍＬ）を滴下により４０分かけて添加し、濾別し、アセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、６０℃にて真空オーブン内で２４時間乾燥させることによって、２−ジメチルアミノメチル−９
−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オン−塩酸塩；７．１ｇ；８０％の収率；ＨＰＬＣ：９９．２５％が得られた。イオンクロマトグラフィーは、０．９３当量のＨＣｌ、再結晶後に０．９３当量に低下したＨＣｌの含有量を示した。
（Ｍ−Ｈ）⁻２７３．１；

（実施例３）
２−［（ジメチルアミノ）メチル］チエノ［２．３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

標題化合物は、９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの代わりにチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，Ｒ．、Ｃａｍａｉｏｎｉ，Ｅ．、Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｏ，Ｇ．、Ｍａｒｉｎｏｚｚｉ，Ｍ．、Ｍａｃｃｈｉａｒｕｌｏ，Ａ．、Ｍｏｒｏｎｉ，Ｆ．およびＮａｔａｌｉｎｉ，Ｂ．、Ｆａｒｍａｃｏ、２００３年、５８巻、８５１〜８５８頁）を使用し、実施例１の手順
に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例４）
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−フルオロチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

ステップ１
７−フルオロチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、２−ブロモベンゼンの代わりに４−ブロモフルオロベンゼンを使用したこと以外はＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，Ｒ．ら、２００６年、米国特許第６，９８９，３８８号の実施例
１に従って調製した。

ステップ２
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−フルオロチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン
−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

標題化合物は、出発原料として上記のステップ１の生成物を使用し、実施例１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例５）
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９−フルオロチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

ステップ１
９−フルオロチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、２−ブロモベンゼンの代わりに２−ブロモフルオロベンゼンを使用したこと以外はＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，Ｒ．およびＭｏｒｏｎｉ，Ｆ．、２００６年、米国特許第６，９８９，３
８８号の実施例１に従って調製した。

ステップ２
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９−フルオロチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

（実施例６）
８−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−
５（４Ｈ）−オン塩酸塩

ステップ１
８−クロロチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、２−ブロモベンゼンの代わりに３−ブロモクロロベンゼンを使用したこと以外はＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，Ｒ．およびＭｏｒｏｎｉ，Ｆ．、米国特許第６，９８９，３８８号の実施例
１に従って調製した。

ステップ２
８−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

標題化合物は、出発原料として上記のステップ１の生成物を使用し、実施例１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例７）
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−フルオロ−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

ステップ１
７−フルオロ−９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、２−ブロモベンゼンの代わりに２−ブロモ−５−フルオロアニソールを使用したこと以外はＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，Ｒ．およびＭｏｒｏｎｉ，Ｆ．、２００６年、米国特許第６，９
８９，３８８号の実施例１に従って調製した。

ステップ２
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−フルオロ−９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物を、出発原料として上記のステップ１の生成物を使用し、実施例１の手順に従って調製した。

ステップ３
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−フルオロ−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

標題化合物を、出発原料として上記のステップ２の生成物を使用し、実施例２の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例８）
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−８−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

ステップ１
８−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、２−ブロモベンゼンの代わりに３−ブロモアニソールを使用したこと以外はＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，Ｒ．およびＭｏｒｏｎｉ，Ｆ．、２００６年、米国特許第６，９８９，３８８号の実施例１に従って調製した。

ステップ２
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−８−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

標題化合物は、出発原料として上記のステップ１の生成物を使用し、実施例１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例９）
２−［（ジメチルアミノ）メチル］フロ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

ステップ１
３−フェニル−２−フランカルボン酸

３−ブロモ−２−フランカルボン酸（ＤＭＥ（１０５ｍｌ）中に溶解した５４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）に、（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（９３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で１５分撹拌した。混合物をベンゼンボロン酸５００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａＨＣＯ_３（４ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、１０時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で一部除去し、生じた混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出（５回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（約８：２）の混合物から結晶化させることによって、標題化合物が得られた。収率：７０％。

ステップ２
フロ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

塩化チオニル（１ｍｌ）を、３−フェニル−２−フランカルボン酸（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン１０ｍｌ懸濁液に添加し、混合物を２時間還流した。溶媒および過剰量の塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を、乾燥ＴＨＦ１０ｍｌを使用して溶かし、０℃に冷却した。アジ化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）を最少量の水中に溶解し、急速に添加し、生じた溶液を１時間室温で撹拌した。１００ｍｌの砕氷／Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ジエチルエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した後、回収した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾液を減圧下で穏やかに蒸発させ、残渣をｏ−ジクロロベンゼン１０ｍｌ中に溶解し、生じた混合物を５〜１０時間還流した。混合物を次いで冷却し、フラッシュクロマトグラフィーに直接かけ、ジクロロメタン／メタノール（９９／１）を用いる溶出で標題化合物を得た。収率：６８％。
ｍｐ２１６〜２１８℃。

ステップ３
２−［（ジメチルアミノ）メチル］フロ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩

フロ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）および乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）の混合物中に溶解し、公知手順（ＫｉｎａｓｔＧ．らＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９７６年、１５巻（４）、２３９〜２４０頁；ＢｏｈｍｅＨ．らＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６０年、９３巻、１３０５頁）に従って
調製したＮ，Ｎ−ジメチル（メチレン）塩化アンモニウム（１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜還流し、生じた沈殿物を濾過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄することによって、標題化合物が得られた。収率：６５％。
ｍｐ＞２００℃。

（実施例１０）
９−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

ステップ１
９−メトキシ−２（モルホリノメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

モルホリン（９５０μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの３７％ホルムアルデヒド水溶液２．６ｍＬ溶液にゆっくり添加し、生じた反応混合物を７時間還流した。全ての出発原料が消費されるまで、反応をＴＬＣによりモニターした。室温に冷却した後、反応混合物を水および酢酸エチルの間で分配し、有機物を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、標題化合物を淡色固体として生成した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２
９−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、出発原料として上記のステップ１の生成物を使用し、実施例２の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１１）
９−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

ステップ１
９−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、モルホリンの代わりにピペリジンを使用したこと以外は上記の実施例１０ステップ１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２
９−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、実施例２の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１２）
９−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

ステップ１
９−メトキシ−２−（チアゾリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、モルホリンの代わりにチアゾリジンを使用したこと以外は上記の実施例１０ステップ１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２
９−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、実施例２の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１３）
９−ヒドロキシ−２｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

ステップ１
２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、モルホリンの代わりにイソプロピルアミンを使用したこと以外は上記の実施例１０ステップ１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２
９−ヒドロキシ−２−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、実施例２の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１４）
９−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

ステップ１
９−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、モルホリンの代わりにピロリジンを使用したこと以外は上記の実施例１０ステップ１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２
９−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、実施例２の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１５）
２−［（４−ブロモピペリジン−１−イル）メチル］−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

ステップ１
２−（（４−ブロモピペリジン−１−イル）メチル）−９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、モルホリンの代わりに４−ブロモピペリジンを使用したこと以外は上記の実施例１０ステップ１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２
２−［（４−ブロモピペリジン−１−イル）メチル］−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、実施例２の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１６）
２−［（ジベンジルアミノ）メチル］−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

ステップ１
２−（（ジベンジルアミノ）メチル）−９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、モルホリンの代わりにジベンジルアミンを使用したこと以外は上記の実施例１０ステップ１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２

標題化合物は、実施例２の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１７）
２−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

ステップ１
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、モルホリンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミンを使用したこと以外は上記の実施例１０ステップ１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２
２−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン

標題化合物は、実施例２の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１８）
ヒトＰＡＲＰ−１酵素活性の機能評価

材料および試薬：ｈｒＰＡＲＰ−１（ヒト組換え、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）、活性化ＤＮＡ（Ｓｉｇｍａ）、６（５Ｈ）−フェナントリジノン（ＰＮＤ）、（Ｓｉｇｍａ）、ＮＡＤ＋（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、ＰＡＲＰ−１アッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリス、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、ｐＨ８．０）、ＥｔＯＨ中２０％アセトフェノン、２ＭのＫＯＨ
８８％ギ酸、１１０℃オーブン、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎプレートリーダー。

手順：化合物プレートは、５ｍＭの濃度から出発するＤＭＳＯ中２０μＬで、それぞれ１０段階の各試験化合物に対して一連の１：３希釈を作製することにより調製した。ＮＡＤ^＋（６．４μＭ溶液３９μＬ）を９６ウェル平底蛍光アッセイプレートの各ウェルに添加した。試験化合物（１μＬ）を各ウェルに添加した。反応を開始するため、ＰＡＲＰ（５ＵのＰＡＲＰおよび７５μｇ／ｍＬの活性化ＤＮＡを含有）１０μＬを、最終１ＵのｈｒＰＡＲＰ−１、１５μｇ／ｍＬの活性化ＤＮＡおよび５μＭのＮＡＤ^＋で添加した。試験化合物のために使用した最高濃度は１００μＭであった。プレートを室温でシェーカー上にてインキュベートした。２０分後、２ＭＫＯＨ２０μＬおよび２０％アセトフェノン２０μＬを添加した。プレートを１０分４℃でインキュベートし、８８％ギ酸９０μＬを添加した。１１０℃オーブン内で５分間インキュベートした後、プレートを室温に冷却し、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎプレートリーダーで読み取った（３６０ｎｍで励起、４４５ｎｍで発光）。

結果の分析：ＬＳＷデータ分析ソフトウェアを使用して、ＰＡＲＰ−１ＩＣ_５０を出した。結果を表１に示す。

（実施例１９）
インビトロ脳曝露研究
１．ＭＤＣＫ透過性アッセイ
多剤耐性−メイディンダービーイヌ腎臓（ＭＤＲ−ＭＤＣＫ）細胞を、ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、ＵＳＡ）から得た。細胞を、Ｃｏｓｔａｒ３４０１Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ１２ウェル、１２ｍｍ直径、０．４ｕｍ孔径プレート（Ｃｏｓｔａｒ、ＭＡ、ＵＳＡ）上で平板培養し、輸送アッセイの前に少なくとも６日間培養した。細胞を、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１５ｍＭのＤ−グルコースをｐＨ７．４で含有するハンクス平衡塩溶液で慎重に予備洗浄し、該液をアッセイ緩衝液としても使用した。試験化合物は、頂端側（Ａ−Ｂ）または側底側（Ｂ−Ａ）に０．２ｍＭのルシファーイエロー（頂端側に５００μＬ、側底側に１５００μＬ）を投与した。頂端チャンバーまたは側底チャンバー内の試験化合物は、初濃度が１０μＭであった。プレートを、３７℃にて５％ＣＯ_２および９０％相対湿度で２時間インキュベートした。レシーバー溶液（Ａ−Ｂ輸送実験には側底側、Ｂ−Ａ輸送実験には頂端側）１００マイクロリットルを、試験化合物濃度のＬＣ−ＭＳ−ＭＳ量子化およびルシファーイエローの蛍光光度計量子化のため９６ウェルプレートに移した。結果を表１に示す。

化合物の品質管理およびＴＥＥＲ測定を行うことによって、アッセイの適切な操作を確実にした（表２を参照のこと）。アッセイに使用される各ウェルのＴＥＥＲ値は、≧１４００オーム・ｃｍ^２であるべきである。

２．脳（Ｂ）−血漿（Ｐ）透析
ＭＷＣＯ３．５ＫＤの透析膜片を、ＨＰＬＣ水中に２０分間、次いで３０％エタノール／水中に１５分間穏やかに浸漬し、水で濯ぎ、ＰＢＳに２０分間浸した後使用した。１ｍＭのＤＭＳＯ原液を調製し、１０μＬを、９９０ｕＬの血漿（１血漿：３ＰＢＳ）または脳均質（１脳：１２ＰＢＳ）に添加した。最終濃度は、１％ＤＭＳＯの１０μＭ試験化合物であった。透析は、２００ｕＬのＰＢＳ対試験化合物を有する２００ｕＬの希釈血漿または希釈脳ホモジネートで設定した。透析プレートを、３７℃、７０ＲＰＭで５時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、１５０μＬのＰＢＳ、５０ｕＬの血漿および脳ホモジネート５０ｕＬを、透析装置からサンプリングした。試料のそれぞれを、ＰＢＳ、血漿および脳ホモジネートと対応させることによって、一致マトリックス材料が得られた。冷アセトニトリル３００μＬを試料に添加することによって、タンパク質および組織を沈殿させた。溶液を遠心分離し、上澄みをＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析のために移した。各試験化合物に対して四重に行った。ＳｕｍｍｅｒｆｉｅｌｄＳＧ、ＲｅａｄＫ、ＢｅｇｌｅｙＤＪ、ＯｂｒａｄｏｖｉｃＴ、ＨｉｄａｌｇｏＩＪ、ＣｏｇｇｏｎＳ、ＬｅｗｉｓＡＶ、ＰｏｒｔｅｒＲＡ、ＪｅｆｆｒｅｙＰ、２００７年．ＣｅｎｔｒａｌＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍＤｒｕｇＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ：ＴｈｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｉｎＳｉｔｕＢｒａｉｎＰｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄＢｒａｉｎＦｒｅｅＦｒａｃｔｉｏｎ．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ３２２巻（１）：２０５〜２１３頁に従ってデータを算定し、表３に示す。

（実施例２０）
ミクロソーム安定性の分析
アッセイプロトコルは、ＳｕｍｍｅｒｆｉｅｌｄＳＧ、ＲｅａｄＫ、ＢｅｇｌｅｙＤＪ、ＯｂｒａｄｏｖｉｃＴ、ＨｉｄａｌｇｏＩＪ、ＣｏｇｇｏｎＳ、ＬｅｗｉｓＡＶ、ＰｏｒｔｅｒＲＡ、ＪｅｆｆｒｅｙＰ、２００７年．ＣｅｎｔｒａｌＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍＤｒｕｇＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ：ＴｈｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｉｎＳｉｔｕＢｒａｉｎＰｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄＢｒａｉｎＦｒｅｅＦｒａｃｔｉｏｎ．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ３２２巻（１）：２０５〜２１３頁；およびＬｉＤｉ、Ｅ．Ｋｅｒｎｓ、Ｓ．Ｌｉ、Ｓ．Ｐｅｔｕｓｋｙ、「ＨｉｇｈＴｈｒｏｕｇｈｐｕｔＭｅｔａｂｏｌｉｃＳｔａｂｉｌｉｔｙＡｓｓａｙｆｏｒＩｎｓｏｌｕｂｌｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、３１７巻、５４〜６０頁、２００６年に記載されていた。

試料を、ラット、マウスおよびヒト由来の肝ミクロソームを用いて、１μＭ、０．５ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質濃度、３７℃にてＮＡＤＰＨ補助因子の存在下でインキュベートした。０分および１５分の両方のインキュベーション時に、冷アセトニトリルをウェルに添加することによって、反応を停止させた。溶液を遠心分離し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳを使用して上澄みを分析した。「Ｉ期」は、Ｉ期の代謝−ミクロソームによる酸化代謝を表し、「ＩＩ期」は、Ｉ期の酸化代謝（上に記載）の他にＩＩ期（非酸化、抱合）の代謝が行われるのを可能にする添加補因子を表す。

結果を表３に示す。

（実施例２１）
２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（
４Ｈ）−オンの無水および一水和物遊離塩基形態の調製および分析
無水の手順：
１．２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩１ｇを仕込む。
２．水１０ｍＬを仕込む。完全に溶解するまで撹拌する。
３．０．１ＮのＮａＯＨ３２．２μＬ（１当量）を仕込む。遊離塩基が沈殿する。
４．濾過する。
５．４０℃で真空オーブン内にてＮ_２パージ下で乾燥させる。

一水和物手順：
１．２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン臭化水素酸塩１ｇを仕込む。
２．水２６ｍＬを仕込む。完全に溶解するまで撹拌。
３．０．１ＮのＮａＯＨ２８．１μＬ（１当量）の仕込み。遊離塩基が沈殿する。
４．濾過する。
５．４０℃で真空オーブン内にてＮ_２パージ下で乾燥させる。

実験
分析データ
特定形態の異なる結晶形は、異なるＸＲＰＤパターン、それにより異なる結晶格子が表されることによって互いに区別することができる。反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、通常、特定の結晶形の指紋と考えられている。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ試料調製技術、結晶サイズ分布、使用した様々なフィルター、試料取り付け技術、および用いられる特定の機器に非常に依存して変動し得ることが周知である。一部の例において、機器の型または設定値に依存して、新たなピークが観測される場合があり、または現存のピークが消失する場合がある。本明細書で使用される場合、「ピーク」または「特性ピーク」は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約３％の相対的高さ／強度を有する反射を指す。さらに、機器の変動および他の要因が２θ値に影響を及ぼすことがある。したがって、ここで報告されているものなどのピーク指定は、プラスまたはマイナス約０．２°（２θ）変動することがあり得、本明細書においてＸＲＰＤの文脈で実質的に使用される場合の該用語は、上記で述べた変動を包含することを意味する。同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡまたは他の熱実験に関連する温度読み取りは、機器、特定の設定値、試料の調製などに依存
して、約＋／−３℃変動することがある。すなわち、「実質的に」示されている通りのＤＳＣサーモグラフを有する本明細書で報告されている結晶形は、こうした変動に対応すると理解される。

Ｘ線回折データを、以下のパラメータを使用するＲｉｇａｋｕＭｉｎｉｆｌｅｘＸ線粉末回折計を使用して得た：４００Ｗ、電位３０ｋＶ、電流１５．０ｍＡ、２°／分で走査範囲（２θ）３°から４０°、走査ステップサイズ０．０２°にて、ＣｕＫα供給源作動。２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの結晶一水和物形態は、図１（ピークデータに関する表４を参照のこと）に実質的に示されている通りのＸＲＰＤパターンに従って特徴付けられる。

本発明の一部の態様において、それらの２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの結晶無水形態は、８．３、８．６、１１．７、１８．４、１８．９、１９．４、２５．７および２８．７から選択される、ＣｕＫα放射線を使用して測定される少なくとも３つの特有な２θ値を有する。

２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（
４Ｈ）−オンの結晶無水形態は、図１（ピークデータに関する表５を参照のこと）に実質的に示されている通りのＸＲＰＤパターンに従って特徴付けられる。

本発明の一部の態様において、それらの２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの結晶無水形態は、１０．４、１０．６、１４．５、２１．３、２６．８および３２．１から選択される、ＣｕＫα放射線を使用して測定される少なくとも３つの特有な２θ値を有する。

各表において、強度は、＋＋＋が最大強度の２０％以上である強度を表し、＋＋が最大強度の５％以上であるが最大強度の２０％未満である強度を表し、＋が最大強度の５％未満（であるが３％超）である強度を表すように、相対強度として表されている。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、無水形態に関する図２および一水和物形態に関する図３に示されている以下のパラメータを使用するＴＡ機器モデルＱ１０００を使用して回収した：５０ｍＬ／分のパージガス（Ｎ_２）；１０℃／分で走査範囲４０℃から２７５℃。熱重量分析（ＴＧＡ）を、無水形態に関する図２および一水和物形態に関する図３に示されている以下のパラメータを使用するＴＡ機器モデルＱ５００を使用して回収した：５０ｍＬ／分のパージガス（Ｎ_２）；１０℃／分で走査範囲最大４００℃まで。得られた水和物は、６．５４重量％の水を含有していた（理論上１モルの水＝６．１６重量％）。吸熱を過ぎて加熱されると、一水和物は非晶質形態に変換する。この非晶質材料は、ＤＳＣにおける加熱による再結晶の証拠を示すものではない。

種晶を入れることにより、一水和物形態および無水形態の両方が生成され得る。ＨＢｒ塩は、９０℃に加熱することにより５容量の水中に溶解することができる。溶液に（一水和物形態または無水形態のどちらかを）種晶として入れた後、１ＮのＮａＯＨ１当量を添加することによって物質を結晶化し、それを次いで濾過し、乾燥させることができる。無水形態は、湿気への曝露により一水和物形態に変換することができる。

図４は、固体状態におけるプロトン化アミン種を示す２１５０〜２８００ｃｍ−１（ブロード）および１９４０ｃｍ−１で吸光度を持つ２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの無水遊離塩基形態に関する
赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。ＩＲスペクトル分析を、試料を乳鉢および乳棒で微細に粉砕し、臭化カリウム（ＫＢｒ）と混合し、液圧プレスを使用してＫＢｒディスクに圧縮する、ＫＢｒディスクの試料調製により行った。ＩＲスペクトルは、現在の米国薬局方（ＵＳＰ）で推奨されている通り、少なくとも６５０ｃｍ^−１から４０００ｃｍ^−１の波数範囲で４ｃｍ^−１分解能のＦＴ−ＩＲスペクトル上で測定した。ＤｉｇｉｌａｂＥｘｃａｌｉｂｕｒＦＴＳ−４０００ＦＴ−ＩＲ分光計を使用した。ＳｐｅｃａｃＡｕｔｏｍａｔｉｃＨｙｄｒａｕｌｉｃＰｒｅｓｓ（ＧｒａｓｅｂｙＳｐｅｃａｃＬｉｍｉｔｅｄ）と一緒に分光光度法グレードのＫＢｒ粉末（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ）を使用して、ＫＢｒディスクを調製した。

（実施例２２）
２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンのインビボ特性決定および分析
４種の独立した周知の虚血モデルを使用して、インビボ効力の評価を行った。

材料および方法
動物
全研究において、成体雄性Ｗｉｓｔａｒラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）２９０〜３１０ｇを使用した。動物手順は動物実験委員会により認可され、国立衛生研究所のガイドラインに従って行った。

一過性中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）
ラットに、ノーズコーンを介して７０％亜酸化窒素と３０％酸素との混合物中の３％イソフルランで麻酔をかけた。加熱ランプを使用して、中核体温を外科手術の間中３７℃に保持した。腔内縫合法（Ｌｏｎｇａら、Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕｓｉｏｎｗｉｔｈｏｕｔｃｒａｎｉｅｃｔｏｍｙｉｎｒａｔｓ．Ｓｔｒｏｋｅ２０巻：８４〜９１頁、１９８９年）を使用して、ｔＭＣＡＯを９０分間誘発した。簡潔には、フレームの丸い先端が付いた、ポリ−Ｌ−リシン（Ｂｅｌａｙｅｖら、１９９６年）でコーティングされた４−０モノフィラメントナイロン縫合糸の１８ｍｍ長を、外頸動脈に挿入し、内頸動脈中へと進めることによって、ＭＣＡの起点を閉塞した。９０分後、ラットに再度麻酔をかけ、縫合糸を引き抜き、切り口を閉じた。薬物（試験化合物）またはビヒクルを、３回静脈内ボーラス用量として、３時間おいて、２ｍｌ／ｋｇの容量で、脳卒中誘発の４時間後に開始し、脳卒中の誘発後様々な時間間隔で尾静脈中に投与した。（Ｂｅｄｅｒｓｏｎら、１９８６年）により記載されている採点システムを使用し、動物の運動異常に関して試験した。ｔＭＣＡＯ誘発の９０分後のＢｅｄｅｒｓｏｎスコアの５（最大）を、該試験の包含物に対する判断基準とした。ｔＭＣＡＯの２４時間後および４８時間後に、運動異常および体重をモニターした。神経異常を盲検法操作者により評価した。ラットをｔＭＣＡＯの４８時間後に堵殺した。偽手術された対照に、ＭＣＡ枝分かれ部位にモノフィラメントを進めることを除いた同一の外科手技を受けさせた。同じモデルも使用したが、中大脳動脈の閉塞に加えて、両頸動脈が、同じ時間の９０分間閉塞した（ＣＣＡＯ）。これは重度一過性ＭＣＡＯであった。

持続性中大脳動脈閉塞（ｐＭＣＡＯ）
開頭手術をイソフルラン麻酔下で行った。これに続いて、Ｃｈｅｎら（Ｃｈｅｎら、１９８６年）により記載されている通り、ＭＣＡの遠位部の電気焼灼、および両頸動脈の９０分結紮によって、脳卒中の初期段階中の側副血行を制限した。化合物またはビヒクルを、脳卒中誘発の４時間後に開始して２４時間持続する注入として投与した。動物を長期機能回復評価のために保持した。感覚運動および反射の異常を、（Ｂｅｄｅｒｓｏｎら、１９８６年；ＤｅＲｙｃｋら、１９８９年）に従って、３日間隔で９０日間評価した。各試験には、体位試験、２つの視覚的および２つの触覚的前肢配置試験および後肢配置試験が含まれた。各試験の成績を、最大総合スコアを１２とする、０（異常なし）から２（重度の異常）で採点した
。神経学的採点を盲検方式で行った。
局所虚血の重度持続性モデルを使用し、挿入した腔内縫合を除去せず、動物を、梗塞体積測定のために虚血誘発の２４時間後に堵殺した。そのモデルに、該化合物を、３回静脈内ボーラスとして、３０分後に開始し、３時間間隔で投与した。

梗塞体積分析
屠殺後、脳を摘出し、ラット脳マトリックス（Ｓｔｏｅｌｉｎｇ、ＷｏｏｄＤａｌｅ、ＩＬ）を使用して前頭極から４ｍｍのところから出発し、２ｍｍの冠状切片を切断した。切片は、２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリドの２％溶液中に３７℃で１０分間浸漬し、次いで保存用の１０％中性ホルマリン中に浸漬することにより染色した。ＭＣＩＤ画像解析システム（ＩｍａｇｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）を使用して切片のデジタル画像を回収し、梗塞の領域を各スライスに対して決定した。領域の和をそれらの間のｍｍでの距離で乗ずることにより、全梗塞体積を算出した。

統計分析
動物の表示数またはインビトロ実験の数に関する値は、平均値±ＳＥＭとして表す。平均値間の差異の統計的有意性を、必要に応じて、事後Ｆｉｓｈｅｒ試験もしくは対照に対するＤｕｎｎｅｔｔ比較を用いる、またはスチューデントｔ検定分析を用いる一元配置ＡＮＯＶＡにより算出した。線形混合モデルを使用して、ｐＭＣＡＯ後の３週の神経学的機能回復試験中に治療群間の差異を評価した。統計的有意性をｐ＜０．０５とした。

一過性中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）モデルを使用し、第１研究を行った。ラットは９０分のｔＭＣＡＯを受け、虚血の４時間後、７時間後および１０時間後に３回のボーラス注射、および腹腔内の（ＩＰ）投与経路を使用して化合物（２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン）を投与した。評価した３用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇであった。投薬は、治療にとって臨床に関連する治療時間ウィンドウであるので、ＭＣＡＯの４時間後に開始した。虚血の４８時間後に、梗塞体積および神経学的試験を実施した。このモデルは、運動皮質および線条体に関与する広範な片側病巣を生じさせる。それを使用して、脳卒中の再灌流モデルにおける急性神経保護および神経学的機能を評価する。

３回の、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを受けたラットは、ビヒクル処置したラットと比較して、ｔＭＣＡＯに続く４８時間後に梗塞体積がそれぞれ２０％、５５％および６６％と有意に減少した。さらに、１ｍｇ／ｋｇの２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンで処置したラットも、ＭＣＡＯの４８時間後に神経異常が有意に減少したことを示した。

重度の持続性ＭＣＡＯ研究も、虚血の３０分後に第１回、続いて３．５時間後および８時間後の３回のボーラスで１ｍｇ／ｋｇ用量送達ＩＰを、虚血の２４時間後の梗塞評価とともに使用して行った。損傷は虚血性半球の大部分を囲む広範な梗塞を生じさせ、重度の炎症を誘発する。この傷害を受けたラットは２４時間を越えると高い死亡率を有するため、神経学的試験を妨げた。このモデルは、再灌流しない脳卒中患者の治療における２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの使用を支持するとして、当業者により認められている。

３×１ｍｇ／ｋｇの２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンで処置したラットは、ビヒクル処置したラットより有意
に小さい梗塞体積（４２％小さい）を有していた。

第３アッセイにおいて、重度のｔＭＣＡＯモデルを使用して（ここで、ＭＣＡＯおよび頸動脈の両方を一時的に閉塞した）損傷を得た。２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを、複数回静脈内ボーラスにより投与した。１ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量の２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを４時間、７時間および１０時間で与え、動物をＭＣＡＯの４８時間後に梗塞サイズ、体重損失および神経学的スコアに関して評価した。

３回の、１ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを用いる処置の結果、ｔＭＣＡＯに続く４８時間後に梗塞体積が有意に減少し（１ｍｇ／ｋｇでは２２％小さい体積、および１０ｍｇ／ｋｇでは１９％小さい）、神経異常が減少し、虚血誘発による体重損失が減少した。

さらなる効力研究を行い、低い重度の持続性ＭＣＡＯ（ｐＭＣＡＯ）モデルを用いた。中大脳動脈の遠位部の閉塞を利用したこのモデルは、該動物の感覚運動皮質内に含有されたはるかに小さい損傷を生じた。このモデルが受けた損傷はそれほど広範ではなかったが、それでもなお運動皮質に関与し、ラットは、神経学的機能に関して長期にわたり（虚血後の３週から３カ月）評価することができる。このモデルを用いる第１研究において、ラットに、虚血の４時間後に開始する１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス用量、および続いて７時間および１０時間後に２つの後続する同等の用量を投与した。第２研究において、ラットに単回静脈内ボーラス、続いて２４時間の静脈内注入を与えた。神経学的機能を、ＭＣＡＯ後３週間の間２〜３日毎に試験した。

このモデルに複数回静脈内ボーラス投薬パラダイムを使用し、１０ｍｇ／ｋｇの用量が効力に接近したが、虚血の２１日後、神経学的機能における有意な改善は認められなかった。第２ｐＭＣＡＯ研究において、２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを３．５ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス用量および２．５ｍｇ／時間の２４時間静脈内注入を受けたラットは、虚血の３９日後に測定したところ神経異常が有意に減少しており、この回復は、虚血の後、少なくとも３カ月間維持された。

最終的に、２つのより低い用量の２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを用いる、ｔＭＣＡＯモデルにおける静脈内ボーラスおよび２４時間注入パラダイムで、ラットを試験した。ｔＭＣＡＯモデルは、複数回静脈内ボーラス注射の後、強い効力を生じた。ラットに、３．９ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス、続いて０．３ｍｇ／時間の注入を２４時間、または１１．７ｍｇ／ｋｇボーラス、続いて０．９ｍｇ／時間の注入を２４時間与えた。薬物またはビヒクル（同じ容量と注入速度で生理食塩水を与えた）の投与を、ｔＭＣＡＯの４時間後に開始した。２つの用量のうちより高い用量の２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン（１１．７ｍｇ／ｋｇボーラス、続いて０．９ｍｇ／時間の注入を２４時間）を受けたラットは、４８時間後に神経異常における有意な減少、虚血誘発体重損失における有意な減少、および梗塞体積における小さいが有意でない減少（１０％）を示した。２つの用量のうちより低い用量では、効果が見られなかった。

表６は、これらの研究において認められたインビボ効力の概要を示している。

分子量などの物性または化学式などの化学的特性に関して本明細書において範囲が使用されている場合、そこにおける具体的な実施形態の範囲の全ての組合せおよび下位組合せが包含されることを意図する。

この文献において引用または記載されている各特許、特許出願および公報の開示は、その全体を参照により本明細書に組み込む。

当業者は、多数の変更および修正が本発明の好ましい実施形態になされ得ること、およびこうした変更および修正が本発明の趣旨を逸脱することなくなされ得ることを理解されよう。したがって、添付の特許請求の範囲は、全てのこうした同等な変形を、本発明の真の趣旨および範囲内に含まれるとして包含することを意図する。

Claims

式Ｉ

（式中、
Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｙは、ＳまたはＯであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＯＲ^８、ＣＯＯＲ^８またはＮＨＲ^８から独立して選択され、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルならびに該シクロアルキル基、該フェニル基および該ベンジル基の環は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、あるいは
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成し、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＮＯ_２であり、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルおよび該シクロアルキルの環は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｙが、ＳまたはＯであり、
Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選
択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の３員から１２員の単環式もしくは二環式の複素環を形成し、
Ｒ^７が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＮＯ_２である、
請求項１に記載の式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
式ＩＩ

を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
式ＩＩＩ

を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
式ＩＶ

を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
Ｒ^３がハロゲンまたは水素である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^３が水素である、請求項６に記載の化合物。
ＹがＳである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
ＹがＯである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である飽和単環式複素環を形成する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する、請求項１１に記載の化合物。
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘがメチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘがメチルであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してメチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
ＹがＳであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘがメチルである、請求項１７に記載の化合物。
ＹがＯであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘがメチルである、請求項１９に記載の化合物。
２−ジメチルアミノメチル−９−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；または
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−８−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的塩もしくは両性イオン形態。
２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
非晶質２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン水和物である、請求項１に記載の化合物。
２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン一水和物である、請求項１に記載の化合物。
約１３９℃で吸熱を有する２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン一水和物である、請求項１に記載の化合物。
２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン無水物である、請求項１に記載の化合物。
約２１０℃および２７０℃で吸熱を有する２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン無水物である、請求項１に記載の化合物。
１０．４、１０．６、１４．５、２１．３、２６．８および３２．１から選択される、ＣｕＫα放射線を使用して測定される少なくとも３つの特有な２θ値を含有するＸ線粉末回折を有する２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの結晶無水形態を含む、請求項１に記載の化合物。
８．３、８．６、１１．７、１８．４、１８．９、１９．４、２５．７および２８．７から選択される、ＣｕＫα放射線を使用して測定される少なくとも３つの特有な２θ値を含有するＸ線粉末回折を有する２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの結晶一水和物形態を含む、請求項１に記載の化合物。
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−フルオロ−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−フルオロチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−９−フルオロチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；または
２−［（ジメチルアミノ）メチル］フロ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
９−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−［（４−ブロモピペリジン−１−イル）メチル］−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−［（ジベンジルアミノ）メチル］−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの両性イオンを含む、請求項１に記載の化合物。
約５μｍから１０μｍおよびさらに特に約７μｍの平均粒径を持つ２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの結晶無水形態を含む、請求項１に記載の化合物。
約５μｍから１０μｍおよびさらに特に約６μｍの平均長さを持つ斜方晶集塊を特徴とする２−ジメチルアミノメチル−９−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの結晶無水形態を含む、請求項１に記載の化合物。
請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物の医薬有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害する方法であって、該被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害するため、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
被験体におけるニューロン細胞死を阻害する方法であって、該被験体におけるニューロン細胞死を阻害するため、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
被験体における虚血および再灌流による損傷を治療する方法であって、該被験体における虚血および再灌流による損傷を治療するため、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を該被験体に投与することを含む方法。
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患を治療する方法であって、前記被験体における変性疾患を治療するため、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記被験体に投与することを含む方法。
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症を治療する方法であって、該被験体における炎症を治療するため、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を該被験体に投与することを含む方法。
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌を治療する方法であって、該被験体における癌を治療するため、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を該被験体に投与することを含む方法。
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害、ニューロン細胞死の阻害、虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症の治療、またはポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌の治療に使用するための、請求項１から３６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
被験体における虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症の治療、またはポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌の治療における、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物の使用。