DE1963182C2 - 3-(3-Methylaminopropyl)-1-phenylindolin, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung bei der Bekämpfung depressiver Zustände - Google Patents

3-(3-Methylaminopropyl)-1-phenylindolin, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung bei der Bekämpfung depressiver Zustände

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DE1963182C2 DE1963182A DE1963182A DE1963182C2 DE 1963182 C2 DE1963182 C2 DE 1963182C2 DE 1963182 A DE1963182 A DE 1963182A DE 1963182 A DE1963182 A DE 1963182A DE 1963182 C2 DE1963182 C2 DE 1963182C2
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Description

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) l-Phenyl-2-indolinon der Formel
25
JO
mit dem Aldehyd der Formel
35
H-C-CH2-CH2-N
CHj
umsetzt und die Doppelbindung der ungesättigten Indolinonverbindung sowie deren Ketogruppe reduziert
oder
b) 1-Phenyl-3-(3-indolinyl)-propionsäure oder einen geeigneten Ester derselben mit Methylamin zu dem entsprechenden Amid umsetzt und dieses reduziert,
oder
c) ein geeignetes Derivat des l-Phenyl-3-(3-indolinyl)-propanols mit Methylamin umsetzt
oder
d) 3-(3-Methylaminopropyl)-l-phenylindol mit Natrium in flüssigem Ammoniak reduziert.
3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 ft0 bei der Bekämpfung von depressiven Zuständen.
65
Gegenstand der Erfindung ist das 3-(3-Methylaminopropyl)-l-phenylindolin der Formel
CHj-CH2-CH2-N
CH3
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) l-Phenyl-2-indolinon der Formel
mit dem Aldehyd der Formel
H-C-CH2-CH2-N
CH3
umsetzt und die Doppelbindung der ungesältigten Indolinonverbindung sowie deren Ketogruppe reduziert
oder
b) l-Phenyl-3-(3-indolinyl)-propionsäure oder einen geeigneten Ester derselben mit Methylamin zu dem entsprechenden Amid umsetzt und dieses reduziert,
oder
c) ein geeignetes Derivat des l-Phenyl-3-(3-indolinyl)-propanol mit Methylamin umsetzt
oder d)
3 - (3 - Methylaminopropyl) -1 - phenylindol Natrium in flüssigem Ammoniak reduziert.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt eine bemerkenswerte Wirkung auf das adrenergische Nervensystem von Versuchstieren und besitzt antidepressive Eigenschaften. Demgemäß hebt sie die sedative Wirkung auf, die bei Ratten durch intraperitoneal injiziertes Tetrabenazin hervorgerufen wird, und kehrt die Hypothermie, die durch intraventrikulär injiziertes Noradrenalin oder durch subkutan injiziertes Reserpin bei der Maus hervorgerufen wird, um.
Die erfindungsgemäße Verbindung und die anerkannt guten bekannten antidepressiven Mittel lmipramin, Amitriptylin und Nortriptylin wurden hinsichtlich ihrer antidepressiven Wirksamkeit nach verschiedenen Methoden untersucht Die in der Tabelle Ib enthaltenen Ergebnisse erlauben einen quantitativen Vergleich.
Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich zu den bekannten Verbindungen bei den
verschiedenen Tests auf antidepressive Wirksamkeit ein unterschiedliches Wirkungsspektrum und Nebenwirkungsspektrum aufweist, was auch aufgrund ihrer völlig verschiedenen chemischen Struktur zu erwarten war. Sie bietet infolgedessen eine nützliche Alternative zur Verabreichung an Patienten, die nicht mit vorgenannte Wirkstoffe enthaltenden Arzneimitteln behandelt werden können. Gegenüber der bekannten, strukturell eng verwand-
Tabeile Ia
Toxizität, LD50-Werte (mg/kg)
ten (als »Verb. B« bezeichneten) Verbindung 3-MethyI-3-(3-methylaminopropyl)-1-pheny1indolin (vgl, DE-PS 16 95 604) weist die erfindungsgemäße Verbindung (»Verb. A«) eine überraschend höhere Wirksamkeit auf, die insbesondere im Tetrabenazin- und Hypothermieumkehr-Test mit Noradrenalin zum Ausdruck kommt, wobei die Toxizitäten dieser beiden Verbindungen praktisch gleich sind, wie Tab. Ia zeigt
Verb. A
Verb. B
Imipramin Amitriptylin Nortriptylin
Mäuse, p.o. 562 507 666 289
Mäuse, i.p. 121 151 115 94
327
Nachfolgend wsrden die Untersuchungsmethoden beschrieben, wie sie zur Bestimmung der in nachfolgender Tabelle Ib angegebenen Untersuchungsergebnisse angewandt wurden.
a. Untersuchung der Potenzierung der Amphetamin-Erregung
Männlichen Albinoratten mit einem Gewicht von 180—220 g wurden oral in den in Tabelle Ib angegebenen Mengen die Testverbindungen und 1,5 Stunden später (±)-Amphetaminsulfat intraperitoneal verabreicht. Die Pc tenzierung wurde wie in Nature (London), 200 (1963), 178 beschrieben, bestimmt Die halbstündig erhaltenen Ergebnisse für jede Gruppe von vier behandelten Ratten wurderr addiert und davon wurden die Gesamtergebnisse für Ratten, denen lediglich Amphetamin verabreicht wurde, subtrahiert Die Ergebnisse sind in Tabelle )b zusammengestellt
b. Umkehr der Tetrabenazin-Sedation
Diese Untersuchungsmethode basiert auf den Beobachtungen von Sulser et al, J. Pharmacol. Exp. Ther, 1964, 144, 321. Männliche Albinoratten, die zu 5 Gruppen von jeweils 3 Ratten pro Gruppe eingeteilt wurden, wurden oral die Testverbindungen verabreicht, wobei 50 mg/kg 18 Stunden und 20 mg/kg 1,5 Stunden vor der intraperitonealen Injektion von Tetrabenazinhydrochlorid verabreicht wurden. Über eine Dauer von
Tabelle Ib
5 Stunden wurde stündlich jede Hyperaktivität bestimmt Nach 5 Stunden wurden die Einzelzahlen addiert und als Prozentsatz im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ausgedrückt
c Antagonismus der Reserpinhypothermie
Die Untersuchung wurde gemäß dem von Askew in Life Sei, 2 (1963), 725 beschriebenen Verfahren durchgeführt Gemäß diesem Verfahren wurden die ösophagicustemperaturen mit einem elektrischen Thermometer (vgl. J. Pharm. Pharmacol. 18 (1966), 621) aufgezeichnet Die Testverbindungen wurden intraperitoneal in den in Tabelle Ib angegebenen Mengen injiziert und die dabei erhaltenen Ergebnisse, die auf dem Netto-Gesamtanstieg der Körpertemperatur basieren, sind in der Tabelle Ib zusammengestellt
d. Antagonismus der durch Noradrenalin hervorgerufenen Hypothermie
Die Fähigkeit der Testverbindungen, die hypothermische Reaktion, die durch Injektion von Noradrenalin direkt in die lateralen Ventrikel von Mäusen induziert wurde, umzukehren, wurde durch Aufzeichnen der ösophagicustemperaturen 15 Minuten, 30 Minuten und 60 Minuten nach Verabreichung bestimmt Noradrenalin allein produziert eine Hypothermie von 2—3° C. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle Ib zusammengestellt
Test Dosis
(mg/kg)
und Verab
reichungs-
weg 		Ver
suchs
tiere 		Einheiten Imip
ramin 		Ami
trip
tylin 		Nor-
Irip-
tylin 		Λ«) B·)
Potenzierung der Amphet-
amin-Erregurig 		12,5 p.o.
25 p.o. 		Ratten Netto-Gesamtanstieg
der Wirksamkeit 		130
120 		40
80 		79
120 		73
86 		126
81
Antagonismus der Reser-
pin-Hypothermie 		10 i.p.
25 i.p. 		Mäuse Netto-Gesamtanstieg
der Körpertemperatur
(0C) 1 -5 Std. 		29
29,4 		40 44
41 		39
33,8 		15,3
25
Umkehrung der Tetra
benazin-Sedation 		50 p.o.
20 p.o. 		Ratten % Umkehrung der
Sedation zur Erregung
(1-5 Std.) 		90 5 87 100 66
Test Dosis
(mg/kg)
und Verab*
reichungs-
weg		 Ver
suchs
tiere		 Einheiten Imip-
ramin		 Ami-
trip-
lylin		 Nor-
trip-
lylin		 A*) B»)
Antagonismus der durch
Noradrenciin, das in den
Lateralventrikel verab
reicht wurde, hervor
gerufenen Hypothermie		 10 p.o.
20 p.o.		 Mäuse % Umkehrung der
Hypothermie
(0-30 Min.)		 - 84
167		 132
167		 136
168		 109
125
pArWerte**) anticholinergisch 6,7 8,4 7,7 5,6 6,0
*) Anm. A = 3-(3-Methylaminopropyl)-l-phenyIindolin.
B = 3-MethyI-3-(3-rnethyIaminopropyIH-phenylindolin (vgl. DE-PS 16 95 604).
**) Anm. = Die pA2-Werte (in vitro) sind negative Logarithmen zur Basis 10 der molaren Konzentration (vgl. H. W. Schild, BnL J. Pharmacol. (1947) 2, 1890, so daß eine Substanz eine umso größere anticholinergische Wirkung hat, ie großer die Werte sind.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach mehreren Methoden hergestellt werden:
(1) l-Phenyl-2-indoIinon kann mit dem Aldehyd der Formel
H-C-CH2-CH2-N
Il
O CH3
JO
(2) Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch aus l-Phenyl-3-(3-indolinyl)-propionsäure der Formel
H CH2-CH2-COOH
(VÜA)
umgesetzt werden.
Hierbei bildet sich als Reaktionsprodukt die Verbindung der Formel
C-CH2-CH2-N
oder aus l-Phenyl-3-(3-indolinyl)-propanol der Formel H CH2-CH2-CH2-OH
40
CH3
(VA)
die dann katalytisch mit Wasserstoff oder mit Natriumborhydrid partiell reduziert wird. Die erfindungsgemäße Verbindung wird durch anschließende Reduktion der Ring-Ketogruppe mit Diboran erhalten.
(VDB)
erhalten werden, und zwar durch Umwandlung der Säure VlI A oder eines geeigneten Esters derselben in das entsprechende Amid durch Umsetzung mit Methylamin und Reduktion des Amids mit Lithiumaluminiumhydrid, oder aber durch direkte Umwandlung des Alkohols VII P> durch Umsetzung eines geeigneten Derivats desselben, in welchem die — OH-Gruppe durch eine ausscheidende Gruppe, wie z. B. ein Halogenatom
Die Verbindung der Formel (VA) ist neu, ebenso wie -.5 oJer eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe ersetzt ist, mit die partiell reduzierte Verbindung, d. h. die Verbindung Methylamin.
der Formel
CH3
Die Carbonsäure der Formel (VII A) und der Alkohol der Formel (VII B) können aus3-(3-Indolyl)-propionsäure der Formel
CH2-CH2-COOH
(VIA)
oder einem geeigneten Ester derselben durch Hydrierung unter hinreichend hohem Druck (z. B. 280 bar) in
Gegenwart von Raney-Nickel hergestellt werden [vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 78, Seite 3096 (1956)] oder bei niedrigerem Druck in Gegenwart eines in situ frisch hergestellten Nickel-, Palladium· oder Platin-Katalysators, wobei 3-(3-lndolinyl)-propionsäure der Formel VII A oder der Ester derselben entsteht; diese werden dann entweder direkt nach der Ullmann-Reaktion mit einem Phenylhalogenid und Kupferpulver phenyliert, oder zunächst mit Lithiumaluminiumhydrid zum Alkohol reduziert und dann phenyliert [vgl. Beispiel 2, Absätze 2) und 3)}
(3) Schließlich kann die erfindungsgemäße Verbindung auch aus der entsprechenden Indolyl-Verbindung, nämlich dem 3-(3-Methylaminopropyl)-l-phenylindol, durch Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak hergestellt werden. Die vorgenannte Ausgangsverbindung kann leicht nach herkömmlichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise
(1) aus N-Phenylind:>l-3-carboxaidehyd durch Grignard-Reaktion mit einem l-Methylamino-3-halogen-propan und katalytische Hydrierung des gebildeten ungesättigten Amins;
(2) aus einem (N-Phenyl-3-indolyl)-propylhalogenid oder -ester der Formel
(CH2)J-X1
in welcher X1 ein Halogenatom oder irgend eine geeignete ausscheidende Gruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe ist, durch Umsetzung mit Methylamin, oder aber
aus (N-unsubstituiertem) Indol-3-carboxaldehyd oder (3-Indolyl)propylhalogeniden oder -estern nach den unter (1) bzw. (2) beschriebenen Verfahren mit anschließender Ullmann-Reaktion.
Säuren, aus denen pharmazeutisch verträgliche Anlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindung gewonnen werden können, sind solche, die ungiftige Anlagerungssalze bilden, welche pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Fnosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrate, Gluconat, Saccharat und p-TohioIsuIfonat.
Die erfindungsgemäSe Verbindung kann allein verabreicht werden; sie wird jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der unter Berücksichtigung des beabsichtigten Verabreichungsweges ausgesucht wird Sie kann z. B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, oder als Kapseln mit oder ohne Streckmittel, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, weiche Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten. Sie kann parenteral, z.B. intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung wird sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. soviel Salze oder Glucose, daß die Lösung isotonisch ist.
Beispiel I
1,5 g 3-(3-Methylaminopropyl)-l-phenylindol-hydrochlorid wurden in 5 ml Wasser gelöst, mit 5 η NaOH ϊ basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und die zurückbleibende freie Base wurde in IO ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen. 80 ml flüssiges Ammoniak wurden dieser Lösung zugegeben und es wurde, während unter
ίο trockenen Bedingungen gerührt wurde, 1 g Natrium in kleinen Stücken zugesetzt, wobei jedes weitere Stückchen zugegeben wurde, sobald die blaue Farbe verschwunden war. Die Umsetzung wurde als abgeschlossen angesehen, als die blaue Farbe für mehr als
ι "> 7—10 Minuten bestehen blieb. Dann wurde festes Ammoniumchlorid zugesetzt, und das Ammoniak wurde langsam verdampft. Die verbliebene Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende öl mit trockenem Äther aufgenommen. Diese Lösung wurde
-"· mii äineribci'ici' Oxäiääure-Lösürig bchar.de!:, und das ausgefallene Oxalat wurde einmal aus Isopropanol/ Wasser umkristallisiert, wobei 1,2 g 3-(3-Methylaminopropyl)-l-phenylindolin-hydrogenoxalat erhalten wurden; F.: 179-1800C.
-"' Analyse für C20H24N2O4:
be-. C 67,39 H 6,79 N 7.86%
gef. C 67,45 H 6.75 N 7,79%
Eine kk-ine Probe des Oxalats wurde in die freie Base m umgewandelt; ihr Massenspektrum zeigte ein Molekular-lon von 266 in Übereinstimmung mit dem berechneten Molekulargewicht.
Die gemäß Beispiel 1 hergestellt Verbindung wurde auch nach dem folgenden Beispiel hergestellt:
Beispiel 2
(1) 21,7 g (0,1 Mol) Äthyl-3-(3-indolyl)-propionat wurden in 250 ml Eisessig gelöst, und 50 ml (0,1 Mol) 2 η HCI wurden zugesetzt. Diese Lösung wurde bei 60—700C
->" und Atmosphärendruck über 20 g eines vorreduzierten Platinoxid-Katalysators hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert war, wobei sorgfältig durchgerührt wurde. Der Katalysator wurde sodann abfiltriert, und die Lösung unter vermindertem Druck zu
· einem dicken öl eingedampft. Dieses wurde mit Äther gewaschen, und das zurückbleibende öl wurde sorgfältig mit Na2CC>3-Lösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Das Eindampfen der Ätherextrakte führte zu einem öl, das unter Vakuum beM50— 155°C/0,266 mbar
" destilliert wurde, wobei 19 g Äthyl-3-(3-indolinyl)-propionat erhalten wurden.
(2) 15,33 g (0,7 Mol) Äthyl-3-(3-indolinyl)-propionat wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und diese Lösung wurde sorgfältig zu einer unter Rückfluß erwärmten Lösung von 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt; der Komplex wurde sodann durch Zugabe von 33 g Wasser und danach von 33 ml 5 η NaOH zerstört Der anorganische Niederschlag wurde abfiltriert, und die Lösung zur Trockne eingeengt, wobei sich ein dickes öl bildete. Dieses wurde im Vakuum bei 180—2100C/ 0,266 mbar destilliert, wobei 11,5 g 3-(3-IndolmyI)-propanol erhalten wurden.
(3) Zu 11,5g (0,065MoO 3-(3-Indolmyl)-propanol, gelöst in 100 ml Hexametnylphosphoramid, wurden 0,1 g Kupfer(I)-bromid und 133 g (0,1 MoI) wasserfreies K2CO3 gegeben. Das Gemisch wurde auf 1700C erhitzt,
und 15,7 g (0,1 Mol) Brombenzol wurden tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Rühren und Erwärmen auf 170-1800C wurde 6 Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch in ein großes Volumen Wasser gegossen und mit Äther ex.rahiert wurde. Die Ätherextrakte wurden über KjCOj getrocknet und ψ Vakuum eingedampft, wobei ein dickes öl entstand, welches in Vakuum bei 210—220°C/0,133 mbar destilliert wurde, wobei lOg 1 7henyl-3-(3-indolinyl)-propanol erhalten wurden.
(4) 10 g (0,044 Mol) 1-Phenyl-3-(3-indolinyl)-propanol in 50 ml trockenem Benzol wurden zu einem kalten Gemisch aus 35 g (0.044 Mol) P'Tidin und 8.4 g (0,044 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 50 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden stehen gelassen und dann in Wassser gegossen. Die Benzolschicht wurde über Na^SCh getrocknet und mit einem großen Überschuß an 33%iger äthanolischer Lösung
von 100 ml Methylamin in einer Bombe aus nichtrostendem Stahl bei 100°C behandelt und 12 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde mit 5 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Äiherextrakte wurden über NaJCO3 getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde mit trockenem Äther aufgenommen und mit einer ätherischen Lösung von Oxalsäure behandelt. Der Niederschlag wurde mehrere Male aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei 8 g reines 3-(3-Methylaminopropyl)-l-phenylindolin-Hydrogenoxalat erhalten wurden: F.: 179—1800C.
Analyse für C20H24N2 H 6,79 N 7,8b%
ber. C 67,39 H 6,99 N 7,97%
gef. C 67,31

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    L 3-(3-Metnylaininopropyl)-l-pbenyündolin der Formel
    CH2-CH2-CH2-N
    10
    CH3
DE1963182A 1968-12-18 1969-12-17 3-(3-Methylaminopropyl)-1-phenylindolin, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung bei der Bekämpfung depressiver Zustände Expired DE1963182C2 (de)

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