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Verfahren zur Herstellung von N-Atkyl-piperidincarbonsäureamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidincarbonsäureamiden der allgemeinen Formel :
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in welcher R einen geraden, verzweigten oder
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Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, Rg Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen
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zusammenstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen stehen und R4 bis Rg zusammen höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die genannten N-Alkyl-piperidincarbonsäureamide haben sich als besonders gute Lokalanästhetika erwiesen ; sie sind bereits teilweise durch die schwedische Patentschrift Nr. 161. 519 der Anmelderin bekannt geworden.
Die genannten Amide können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass das entsprechende Pyridincarbonsäureamid erst hydriert und anschliessend alkyliert wird. Während bei der Hydrierungsstufe nach dem bekannten Verfahren gute Ausbeuten erzielt worden sind, waren die Ausbeuten bei der folgenden Alkylierungsstufe nicht zufriedenstellend.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der genannten Amide, wobei eine gegenüber der bekannten Arbeitsweise verbesserte Ausbeute erhalten wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass ein Pyridincarbonsäureamid zunächst mit einem Alkylierungsmittel alkyliert wird, so dass der Stickstoff des Pyridins quaterniert wird, wobei gleichzeitig das Amid in ein Salz nachstehender Formel umgewandelt wird :
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einer Dauer von bis 20 Stunden statt.
Die Ausbeute der Alkylierung mit Salzbildung ist sehr hoch ; sie liegt zwischen 90 und 100%, gegenüber der früheren Arbeitsweise wird in dieser Stufe die Ausbeute um 15-20% erhöht.
Das erhaltene Salz kann unmittelbar im Anschluss an seine Herstellung hydriert werden, wobei ein N-Alkyl-piperidincarbonsäureamidsalz erhalten wird. Die Ausbeute bei der Hydrierung beträgt 90 - 100%.
Die hydrierte Verbindung wird danach mit Lauge behandelt, um die Piperidinverbindung in Form der freien Base zu erhalten. Diese Piperidinverbindung kann dann in ein für Injektionszwecke geeignetes Salz übergeführt werden, welches in einem für Injektionen von Lebewesen geeignetes Lösungsmittel, z. B. Wasser, löslich ist.
Als Beispiele geeigneter Alkylierungsmittel werden Dialkylsulfat, Alkylhalogenid und p-Toluolsulfonsäurealkylester genannt.
Die Alkylierung selbst erfolgt zweckmässig durch Erwärmen des Pyridincarbonsäureamids mit dem Alkylierungsmittel.
Die Hydrierung wird am besten in der Weise durchgeführt, dass das zu hydrierende Amid vor dem Hydrieren in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Wasser, gelöst wird.
Die Lösung muss auch einen Katalysator, beispielsweise Platinoxyd, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert : Beispiel l : 226 Gew.-Teile Picolinsäure- 2, 6-xylidid werden zusammen mit 126 Gew.-Teilen Dimethylsulfat und 500 Gew.-Teilen Xylol erhitzt. Die Methylierung erfolgt während 4 Stun-
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den bei 130-135 C. Danach werden weitere 500 Gew.-Teile Xylol zugesetzt und die Mischung gekühlt. Das gebildete Salz wird abgesaugt, mit Xylol gewaschen und getrocknet. Die
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kannten Arbeitsweise, bei welcher die Alkylierung im Anschluss an die Hydrierung durchgeführt wurde. Der Schmelzpunkt liegt zwischen 169 und 171 C.
Die quaternäre Verbindung wird zur Bildung einer 25%igen Lösung in Essigsäure gelöst und ein Platinoxydkatalysator zugesetzt. Die Hydrierung wird bei einem Druck von 5 atü und einer Temperatur von 30 bis 600 C durchgeführt, bis die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Essigsäure im Vakuum abgedampft.
Der ölige Rückstand wird in 700 Gew.-Teilen warmem Wasser gelöst und mit Kohle behandelt.
Die hydrierte Base wird mit starker Lauge gefällt, bis ein pH-Wert von 12 erhalten wird. Nach Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man eine Ausbeute von 95 bis 96% N-Methylpipecolinsäure-2, 6-xylidid. Das Xylidid hat einen bei etwa 151-152 C liegenden Schmelzpunkt. Die Ausbeute in der Hydrierungsstufe beträgt 95%. Im Gesamtverfahren wird somit eine Ausbeute von 93, 1% und gegenüber der früheren Arbeitsweise ein Gesamtausbeutegewinn erzielt.
Im folgenden Schema wird das erfindunggemässe Verfahren noch näher erläutert :
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Beispiel 2 : 226 Gew.-Teile Picolinsäure- 2, 6-xylidid werden während 1 Stunde bei 100 C mit 184 Gew. -Teilen n-Buty1jodid und 400 Gew.Teilen Toluol erhitzt. Es werden 400 Gew.-Teile Toluol zugesetzt und das Salz wird abgetrennt. Die rohe quaternäre Verbindung wird in Wasser gelöst und, in gleicher Weise wie in Beispiel 1, hydriert. Nach dem Fällen der Base mit Lauge
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erhält man N-n-Butylpipecolinsäure-2, 6-xylidid mit einem bei 107-108 C liegenden Schmelz- punkt.
Beispiel 3 : Picolinsäure-2, 6-xylidid wird, in gleicher Weise wie in Beispiel 2, mit n-Hexyl- bromid in Gegenwart von Xylol quaterniert.
Die Umsetzung erfolgt im Verlaufe von 18 Stun- den bei einer zwischen 130 und 1350 C liegenden
Temperatur. Es wird Xylol zugesetzt und das Salz wird abgetrennt. Die Hydrierung erfolgt in Essigsäurelösung. Nach Abdestillieren der
Essigsäure wird der Rückstand in Wasser gelöst und die Base mit Lauge gefällt. Das erhaltene N-n-Hexylpipecolinsäure-2, 6-xylidid hat einen
Schmelzpunkt von 72 bis 74 C.
Beispiel 4 : Picolinsäure-2, 6-xylidid wird, in gleicher Weise wie in Beispiel 3, mit n-Octyl- bromid quaterniert. Nach der Hydrierung wird die Base, die aus N-n-Octylpipecolinsäure-2, 6- xylidid besteht, gefällt. Schmelzpunkt 54-55 0 C.
Beispiel 5 : 212 Gew.-Teile Picolinsäure-
4-methylanilid werden, in gleicher Weise wie in Beispiel l, durch Erhitzung mit 154 Gew.-
Teilen Diäthylsulfat und 500 Gew.-Teilen Xylol quaterniert. Das erhaltene Salz wird mit Platin- oxyd als Katalysator in Essigsäurelösung hydriert.
Nach der Hydrierung wird die Base mit Lauge gefällt. Der Schmelzpunkt des erhaltenen N- Äthylpipecolinsäure-4-methylanilids liegt bei 88-900 C.
Beispiel 6 : 212 Gew.-Teile Picolinsäure-
2-methylanilid werden, in gleicher Weise wie in Beispiel 2, mit 184 Gew.-Teilen n-Butyljodid quaterniert. Nach der Hydrierung wird N-n- Buty1pipecolinsäure-2-methy1anilid als Öl gefällt.
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:säure-2, 4, 6-mesidid, dessen Schmelzpunkt bei 117-118'C liegt.
Beispiel 8 : 240 Gew.-Teile Picolinsäure-
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Beispiel 10 : 254 Gew.-Teile Picolinsäure- duridid werden, wie in Beispiel 1, mit 126 Gew.Teilen Dimethylsulfat quaterniert. Nach der Hydrierung wird die Base gefällt, die N-Methyl- pipecolinsäureduridid darstellt ; Schmelzpunkt 185-187 C.
Beispiel 11 : 240 Gew.-Teile 4-Methyl- picolinsäure-2, 6-xylidid werden, wie in Beispiel 1, mit 126 Gew. - Teilen Dimethy1sulfat quaterniert. Nach der Hydrierung erhält man die Base, die aus N-Methyl-4-methylpipecolinsäure-2,6-xylidid besteht ; Schmelzpunkt 169-171 C.
Beispiel 12 : 254 Gew.-Teile 5-Äthyl-picolin-
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6-xylidid2, 6-xylidid besteht, dessen Schmelzpunkt bei 123-124 C liegt.
Beispiel 13 : 240 Gew.-Teile 6-Methyl-picolinsäure-2, 6-xylidid werden, in gleicher Weise wie in Beispiel 1, mit 126 Gew.-Teilen Dimethyl- sulfat quaterniert. Nach der Hydrierung erhält
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punkt 179-181 C.
Beispiel 14 : 254 Gew.-Teile 4-Methyl-6- äthylpicolinsäure-2-methylanilid werden, in gleicher Weise wie in Beispiel 1, mit 126 Gew.Teilen Dimethylsulfat quaterniert. Nach der Hydrierung erhält man die Base, die aus NMethyl-4-methyl-6-äthyl-pipecolinsäure-2-methylanilid besteht.
Beispiel 15 : 240 Gew.-Teile Picolinsäure-
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erhitzt. Das Salz wird abgesaugt und getrocknet. Die quaternäre Verbindung wird in Essigsäure gelöst und bei einem Druck von 5 atü und einer Temperatur von 60 bis 70 C in Gegenwart von Platinoxyd hydriert. Nachdem das Platin abfiltriert ist, wird die Essigsäure im Vakuum abdestilliert und der Rest in Wasser gelöst, worauf die Base mit Natronlauge freigesetzt wird.
Der Schmelzpunkt der Base, die aus N-Methyl- pipecolinsäure-2, 4, 6-mesidid besteht, liegt bei 147-1490 C.
Beispiel 16 : 226 Gew.-Teile Nicotinsäure- 2, 6-xylidid werden, in gleicher Weise wie in Beispiel 2, mit. 184 Gew.-Teilen n-Butyljodid quaterniert. Nach der Hydrierung in wässeriger Lösung bei einem Druck von 5 atü und einer Temperatur von 50 bis 60 C erhält man die aus N-n-Butylnipecotinsäure-2, 6-xylidid beste- : hende Base mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 1150 C.
Beispiel 17 : 226 Gew.-Teile Isonicotinsäure-2, 6-xylidid werden, wie in Beispiel l, mit 154 Gew.-Teilen Diäthylsulfat quaterniert. I Nach der Hydrierung in wässeriger Lösung erhält man die aus N-Äthylisonipecotinsäure- 2, 6-xylidid bestehende Base mit einem Schmelzpunkt von 180, 5 bis 181, 5 C.
Beispiel 18 : Picolinsäure-2, 6-xylidid wird, ] in gleicher Weise wie in Beispiel 3, mit Isobutylbromid quaterniert. Nach der Hydrierung erhält man die Base, die aus N-Isobutylpipecolin- säure-2, 6-xylidid besteht ; Schmelzpunkt 115 bis 1160 C. J Beispiel 19 : Picolinsäure-2, 6-xylidid wird, wie in Beispiel 3, mit sekundärem Octyljodid quaterniert. Nach der Hydrierung erhält man die
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Base, die aus N-sekundärem Octylpipecolinsäure- 2, 6-xylidid besteht und in Form eines Öles erhalten wird.
Beispiel 20 : Picolinsäure-2, 6-xylidid wird, wie in Beispiel 3, mit Cyclopentanbromid quaterniert. Nach der Hydrierung erhält man die Base, die aus N-Cyclopentanpipecolinsäure-2, 6-xylidid besteht ; Schmelzpunkt 157-158 C.
Beispiel 21 : Picolinsäure-2, 4, 6-mesidid wird, wie in Beispiel 3, mit Cyclohexylbromid quaterniert. Nach der Hydrierung erhält man die Base, die aus N-Cyclohexylpipecolinsäure-2, 4, 6-mesidid besteht und in Form eines Öles erhalten wird.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl- piperidincarbonsäureamiden der allgemeinen Formel :
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worin Ri einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Koh- lenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder einen Kohlen- wasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und Rg Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei R2 und R3 zusammen höchstens 3 Kohlenstoffatome haben, R4 bis Ra für Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen stehen und R4 bis Rg zusammen höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisen, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Pyridincarbonsäureamid der Formel :
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worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel zur Quaternierung des heterocyclischen Stickstoffatoms umgesetzt und die erhaltene Verbindung hydriert wird, worauf die Base freigesetzt und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.