CH370765A - Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika
Der menschliche Diabetes wird heute üblicherweise mit strengen Diätvorschriften und Insulin Injektionen behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein peroral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen. Die bisherigen Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen Alkylenrest, haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt.



  Andere derartige Substanzen (Glucokinine) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen sind zwar im Tierexperiment als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihrer Nebenwirkungen, z. B. ihrer Toxizität, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelangt. Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamids, nämlich Sulfanilyl-thiodiazole mit einem   Athyl-,    Iso  propyl- oder    Butylrest.



   Man wird also von einem Antidiabetikum geringe Toxizität, insbesondere an der Leber, den Nebennieren und dem Zentral-Nervensystem, und   zuver    lässige Wirkung verlangen müssen. Ausserdem ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht   stoss-    artig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedrohliche Hypoglykämien vermieden werden.



   In neuerer Zeit sind nun verschiedene Sulfonamide der Harnstoffreihe bekanntgeworden, die diesen Ansprüchen weitgehend entsprechen. Während die   Sulfanilyl-thiodiazole    nur tierexperimentell eingesetzt werden konnten und unter den zahlreichen übrigen Sulfanilamiden keine blutzuckersenkenden Wirkungen bekanntgeworden sind, haben verschiedene dieser neuen Sulfonamide   eine    zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den   Kohlehydrathaushait    des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen. Insbesondere handelt es sich hierbei um Derivate des Sulfanilylharnstoffs sowie um kernalkylierte bzw. kernhalogenierte   B enzolsulfonylharn-    stoffe.



   Es wurde nun gefunden, dass durch die zusätzliche Einführung einer Aminogruppe in den aromatischen Kern von solchen aromatischen Sulfonylharnstoffen, die im Kern schon Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogen oder zwei der genannten Substituenten enthalten, die Verweildauer im menschlichen Körper erheblich heraufgesetzt werden kann.



  Gegenüber den   Sulfanilylhamstoffen,    die im Kern keine sonstigen Substituenten aufweisen, zeichnen sich die neuen Verbindungen zum Teil durch eine stärkere blutzuckersenkende Wirkung aus. Da auch diese höher substituierten Sulfonamide der Harnstoffreihe gut verträglich sind, ist so eine weitere Klasse von wertvollen oralen Antidiabetika erschlossen worden. Der besondere Vorteil der neuen Verbindungen besteht in der zur Behandlung des Diabetes erforderlichen niedrigen Dosierung, welche eine Folge der hohen blutzuckersenkenden Wirksamkeit im Verein mit der langen   Verweildauer    im Körper ist.



   Gegenstand des vorliegenden Patents bildet   dem-    gemäss ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylcarbamiden der Formel
EMI1.1     
 in welcher X und Y Chlor oder Brom,   Alkyl- oder    Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder   perschie    den sein können, wobei einer der beiden   Substi-    tuenten auch für Wasserstoff stehen kann, und R einen gesättigten, z. B. offenkettigen oder   ringförmi-     gen, Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch die Heteroatome 0 und S unterbrochen sein kann.



   Bei der Herstellung der   Sulfonylearbamide    der obigen Formel nach den für den Aufbau von substituierten Harnstoffen üblichen Methoden versagt im allgemeinen die einfachste Darstellung, nämlich die Umsetzung eines entsprechenden substituierten Ben  zolsulfonylchiorids    mit einem entsprechenden substituierten Harnstoff, indem dabei relativ kleine Ausbeuten neben anderen Stoffen erhalten werden. Dies hat seine Begründung darin, dass der Sulfonylrest nicht nur an das Stickstoffatom tritt, sondern sich bevorzugt mit dem Sauerstoff der Isoform verbindet, um dann Sulfonsäure abzuspalten, unter Ausbildung eines substituierten Cyanamids.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylguanidine der Formel
EMI2.1     
 worin W die Aminogruppe oder eine durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet, alkalisch verseift und, falls man von Benzolsulfonyl-guanidinen mit einer durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Gruppe W ausgegangen ist, diese Gruppe W durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführt. Dabei entstehen die Sulfonylharnstoff-Derivate unter Abspaltung von Ammoniak und Anlagerung von Wasser. Die Gleichung für die dabei ablaufende Reaktion kann wie folgt geschrieben werden:
EMI2.2     

EMI2.3     

Bei der Umsetzung ist es meist vorteilhaft, die   kerugebundene    Aminogruppe intermediär abzuschirmen, was z.

   B. durch Acylierung mit späterer Entacylierung erfolgen kann, oder dadurch, dass man von einem   kernnitrierten    Benzolsulfonyl-guanidin ausgeht und nach erfolgter Verseifung die Nitrogruppe reduziert.   

Claims (1)

1. Beispiel N1-(3 -Methyl-sulfanilyD-N.2-n-butyl-harnstoff 10 g N1-(3 -Methyl-4-acetyiamino-benzolsulfonyl)- N2-butylguanidin (erhalten durch Umsetzung von 3 Methyl-acetyl-sulfanilsäurechlorid und Butylguanidin) werden in 20 cm3 10 n Kalilauge 2 Stunden auf 90o C erhitzt. Dann wird die Lösung mit 100 cm3 Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure schwach alkalisch gemacht. Es fällt N-(3-Methyl-sulfanilyl)-N2- butylguanidin aus. Nach dem Absaugen wird die Mutterlauge angesäuert.

   Man erhält auf diese Weise den N-(3-Methyl-sulfanilyl)-N2-butylharnstoff vom F. 130-131"C PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika der Formel EMI2.4 in welcher X und Y Chlor oder Brom, Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können, wobei einer der beiden Substituenten auch für Wasserstoff stehen kann, und R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch die Heteroatome 0 und S unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylguanidine der Formel EMI2.5 worin W die Aminogruppe oder eine durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet, alkalisch verseift und,

   falls man von den Benzolsulfonylguanidinen mit einer durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Gruppe W ausgegangen ist, diese Gruppe W durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführt.