DE1087136B - Verfahren zur Herstellung substituierter Saeurehydrazide - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten Säurehydraziden der allgemeinen Formel

R₁-CO-NH-NH-R₂

(I)

worin R₁ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Aralkylrest oder einen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sowie von Salzen dieser Säurehydrazide.

Erfindungsgemäß werden die oben definierten Säurehydrazidverbindungen entweder durch Kondensation einer Säure der allgemeinen Formel

R₁-COOH (II)

mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H₂N-NH-R₂ (III)

worin R₁ und R₂ die oben definierte Bedeutung zukommt, a° in Gegenwart eines Ν,Ν'-disubstituierten Carbodiimides oder nach den weiter unten angegebenen, an sich bekannten Methoden und gegebenenfalls Überführung des erhaltenen freien Säurehydrazids in ein Salz hergestellt.

Einerseits betrifft -die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung bestimmter, durch die Formell gekennzeichneter substituierter Säurehydrazide. Nach diesem Verfahren wird eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines N,N'-disubstituierten Carbodiimides kondensiert. Zur Umsetzung können direkt die Säuren oder deren Salze, z. B. die Alkalimetallsalze, verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogenide, Anhydride usw. erübrigt sich. Die als Kondensationsmittel verwendeten Ν,Ν'-disübstituierten Carbodiimide können bekanntlich z. B. durch Behändem disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden. Bei der erfindungsgemäßen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen. Durch Verwendung geeignet substituierter Carbodiimide erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Als Ν,Ν'-disubstituiertes Carbodiimid kann man beispielsweise NjN'-Dicyclohexyl-carbodiimid verwenden. Die Reaktion kann z. B. zwischen O und 50° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Es ist zweckmäßig, ein Lösungsmittel zu verwenden. Es kann sowohl ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, als auch Wasser gewählt werden.

Die Verwendung von Dicyclohexyl-carbodiimid zur Knüpfung der Peptidbindung zwischen einer Carbonsäure Verfahren zur Herstellung substituierter Säurehydrazide

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt, Lörrach, Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 3. Juli 1957

Dr. Hugo Gutmann, Birsfelden,

Dr. Otto Sträub, Bottmingen,

und Dr. Paul Zeller, Neuallschwil (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

und einer freien Aminogruppe ist in J. Am. Chem. Soc Bd. 77 (1955), S. 1067, und in J. Org. Chem., Bd. 21 (1956), S. 439, beschrieben worden.

Andererseits betrifft die Erfindung die Herstellung substituierter Säurehydrazide der Formel I nach den folgenden an sich bekannten Methoden. Man kondensiert ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formelll, wie einen Ester, ein Halogenid, das Anhydrid oder das Amid, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit einem substituierten Hydrazin der Formel III. Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann man die aus den Säuren der Formel II mit den Hydrazinen der Formel III gebildeten Salze auf hohe Temperaturen erhitzen. Nach einer anderen Methode setzt man das Hydrazid einer Säure der Formel II mit einer Carbonylverbindung um und reduziert das gebildete Hydrazon, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Platin oder Palladiumkohle als Katalysator oder durch Umsetzung mit LitHumaluminiurnhydrid. Als Carbonylverbindung kann man beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder Benzaldehyd verwenden. Die beiden Reaktionen können gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Dabei können andere im Molekül vorhandene ungesättigte Gruppen mithydriert werden. Nach einer weiteren Methode setzt man das Hydrazid einer Säure der Formelll mit einer: Carbonylverbindung um, behandelt das gebildete Hydrazon mit einer Grignardverbindung und hydrolysiert das entstandene Additionsprodukt. Als Grignardverbindung

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verwendet man vorzugsweise Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogenid.

Nach der vorliegenden Erfindung können beispielsweise die folgenden Säurehydrazide hergestellt werden:

1 - Palmitoyl - 2 - isopropyl - hydrazin, 1 - Palmitoyl-2-benzyl-hydrazin, 1 -Palmitoyl-2-phenäthyl-hydrazin, l-Palmitoyl-2-tert.-butyl-hydrazin, l-Stearoyl-2-benzylhydrazin, l-Stearoyl-2-sek«-butyl-hydrazin, 1-Stearoyl-2 - isopropyl - hydrazin, 1 - Oleyl - 2 - benzyl - hydrazin, l-Oleyl-2-tert.-butyl-hydrazin, l-Elaidinyl-2-isopropylhydrazin, l-Myristinyl-2-isopropyl-hydrazin, 1-Myristinyl-2-tert.-butyl-hydrazin, l-Arachidonyl-2-benzyl-hydrazin, 1 - Arachidonyl-2-isopropyl-hydrazin, 1 - Ar achinyl - 2 - isopropyl-hydrazin, l-Linolyl-2-isopropyl-hydrazin und l-Linolenyl-2-isopropyl-hydrazin.

In pharmakologischer Hinsicht besonders wertvoll sind die von der Palmitinsäure und der Stearinsäure abgeleiteten Säurehydrazide, in welchen R₂ der Isopropyl- oder Benzylrest ist.

Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Säurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuß der entsprechenden Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Säurehydrazide und deren Salze hemmen die Monoaminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.

Durch Ermittlung der Abschwächung der Äthanolnarkosepotenzierung an der Maus konnte festgestellt werden, daß Pahnitinsäurehydrazid und Stearinsäurehydrazid keine monoaminoxydasehemmende Wirkung entfalten. Demgegenüber wurde gefunden, daß die durch eine Dosis von 5 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9, lO-dimethoxy-l^SAoJ-hexahydro-llbH-benzo [a]-chinoHzinhydrochlorid hervorgerufene Verstärkung der Äthanolwirkung bereits durch Verabreichung der erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Säurehydrazide in geringer Dosis stark herabgesetzt wird. Im Gegensatz zu bereits bekannten Stoffen mit ähnlicher Wirksamkeit, z. B. dem l-Isonicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin, weisen die Verfahrensprodukte der vorliegenden Erfindung keine Wirkung gegen Tuberkelbazillen auf. Die Verabreichung der letzteren ist deshalb nicht mit dem nachteiligen Effekt der Resistenzbildung verknüpft.

Beispiel 1

20 g Linolsäure und 5,4 g Isopropylhydrazin werden in 100 ecm trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 14,7 g Dicyclohexylcarbodiimid bei Raumtemperatur während einiger Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Dicyclohexylharnstoffs engt man die Methylenchloridlösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und zieht Spuren von noch vorhandener Linolsäure durch Schütteln mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus. Das rohe Kondensationsprodukt wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt, wobei bei einer Siedetemperatur von 17O°C/O,OO5mm Hg als Hauptfraktion l-Linolyl-2-isopropyl-hydrazin als gelbliches Öl gewonnen wird, welches bei etwa 0⁰C fest wird.

Beispiel 2

10 g Palmitinsäurehydrazid (welches aus Palmitinsäuremethylester duich Erwärmen mit etwas mehr als der äquivalenten Menge Hydrazinhydrat in alkoholischer Lösung erhalten worden ist; Schmelzpunkt HO⁰C) werden in 100 ecm Alkohol suspendiert und nach Zusatz von Aceton und Platinkatalysator bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch vom Katalysator befreit und zur Trockne eingeengt. Das auf diese Weise isolierte 1-Palmitoyl-2-isopropyl-hydrazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 82 bis 83⁰C.

Wird die Hydrierung des Palmitinsäurehydrazides in Gegenwart von Benzaldehyd an Stelle des Acetons durchgeführt, so erhält man in analoger Weise 1-Palmitoyl-

ao 2-benzyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 74 bis 75° C.

Beispiel 3

Aus Stearinsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 112° C erhält man durch Kochen mit Aceton das 1-Stearoyl-2-isopropyliden-hydrazin (Schmelzpunkt 57 bis 58°C), welches in alkoholischer Lösung mit Platinkatalysator bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert wird. Nach Abfiltrieren des Katalysators erhält man durch Einengen des Filtrates und Umkristallisieren des Rückstandes aus Alkohol das l-Stearoyl-2-isopropylhydrazin vom Schmelzpunkt 85 bis 86⁰C.

Beispiel 4

6,6 g Palmitinsäuremethylester werden mit 9,5 g Isopropylhydrazin während 62 Stunden auf 12O⁰C erhitzt. Anschließend wird der noch warmen Schmelze Methanol zugesetzt und das Gemisch gekühlt. Der beim Kühlen ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, wobei reines 1-Palmitoyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 82 bis 83° C gewonnen wird.

Claims (13)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Säurehydraziden der allgemeinen Formel

R₁-CO-NH-NH-R₂

worin R₁ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Aralkylrest oder einen bis zu 6 Kohlenstoff atome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sowie von Salzen dieser Säurehydrazide, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel

R₁-COOH

mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel

H₂N-NH-R₂,

worin R₁ und R₂ die oben definierte Bedeutung zukommt, in Gegenwart eines N,N'-disubstituierten Carbodiimides kondensiert und gegebenenfalls das erhaltene freie Säurehydrazid in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in einem Lösungsmittel zwischen 15 und 30⁰C vornimmt.

I UO / 1 JO

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbodiimid Dicylclohexylcarbodiimid verwendet wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure Pahnitin- oder Stearinsäure verwendet.

5. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Säurehydrazide, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der allgemeinen Formel R₁ — COOH mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H₂N — NH — R₂, worin R₁ und R₂ die im Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, kondensiert.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als funktionelles Derivat einen Ester, ein Halogenid, das Amid oder das Anhydrid einer Säure der Formel R₁ — COOH, in welcher R₁ die im Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat der Pahnitin- oder Stearinsäure verwendet.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Hydrazin Isopropylhydrazin oder Benzylhydrazin verwendet.

9. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Säurehydrazide, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydrazid einer Säure der allgemeinen Formel R₁ — COOH, worin R₁ die im Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, mit einer aromatischen, araliphatischen oder bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert und das sich bildende Hydrazon gleichzeitig oder nachträglich reduziert.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrazon katalytisch hydriert wird.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydrazid der Pahnitin- oder Stearinsäure verwendet.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonylverbindung Aceton oder Benzaldehyd verwendet.

13. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Säurehydrazide, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydrazid einer Säure der allgemeinen Formel R₁ — COOH, worin R₁ die im Anspruch 1 definierte Bedeutung zukommt, mit einer aromatischen, araliphatischen oder bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert, das gebildete Hydrazon mit Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogenid umsetzt und das gebildete Additionsprodukt hydrolysiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Chemical Reviews, Bd. 53 (1953), S. 145 bis 166; Beilstein, Handbuch der org. Chemie, 4. Auflage, Bd. 2, S. 375; Ergänzungsband II, S. 361;
Journ. Am. Chem. Soc, 77 (1955), S. 1067;
Journ. org. Chemistry, 21 (1956), S. 439.

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