CH369767A

CH369767A - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Säurehydrazide

Info

Publication number: CH369767A
Application number: CH1323961A
Authority: CH
Inventors: Otto Dr Straub; Hugo Dr Gutmann; Paul Dr Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1958-09-23
Filing date: 1958-09-23
Publication date: 1963-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Säurehydrazide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden der Formel R1-CO-NH-NH-R, 1 worin Rt einen durch Halogen, Hydroxy- oder durch bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, und R2 einen Aralkylrest oder einen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Säurehydrazid der Formel R-CO-NH-NH2 II mit einer entsprechenden aromatischen,

araliphatischen oder einer bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert und das erhaltene Hydrazon reduziert.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Säurehydrazide der Formel I können in Salze überführt werden.

Das gebildete Hydrazon kann man beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Platin oder Palladiumkohle als Katalysator oder durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid reduzieren. Als Carbonylverbindung kann man beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder Benzaldehyd verwenden. Die Kondensation und Reduktion können gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Dabei können andere im Molekül vorhandene ungesättigte Gruppen mithydriert werden.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise die folgenden substituierten Säurehydrazide hergestellt werden:
1 -Hydroxyacetyl-2-isopropyl-hydrazin,
1 -Hydroxyacetyl-2-benzyl-hydrazin,
1-(a-Hydroxy-propionyl)-2-tert.-butyl-hydrazinX
1 -(a-Hydroxy-propionyl) -2-isopropyl-hydrazin,
1- (a-Hydroxy-propionyl)-2-benzyl-hydrazin, 1 -(a-Hydroxy-propionyl)-2-phenyläthyl-hydraziu, 1 (y-Hydroxy-butyryi)-2-phenyläthyl-hydrazi n, 1 -(y-Hydroxy-butyryl)-2-sek.-butyl-hydrazin,
1 -Methoxyacetyl-2-isopropyl-hydrazin,
1 -Äthoxyacetyl-2-benzyl-hydrazin,
1 -Äthoxyacetyl-2-isopropyl-hydrazin, l-Diäthoxyacetyl-2-isopropyl-hydrazin,
1 -Diäthoxyacetyl-2-benzyl-hydrazin,
1 -(ss-Hydroxy-propionyl)-2-isopropyl-hydrazin,
1 -(2'-Äthoxy-propionyl)

-24sopropyl-hydrazin,
1 (a-Diäthoxy-propionyl) -2-isopropyl-hydrazin, 1 -(a-Methylmercapto-propionyl)-2-isopropyl- hydrazin, 1-(y-Methylmercapto-butyryl)-2-isopropyl- hydrazin, l-Chloracetyl-2-isopropyl-hydrazin und 1-(4-Chlor-crotonyl)-2-isopropyl-hydrazin.

In pharmakologischer Hinsicht besonders wertvoll sind diejenigen Säurehydrazide, in welchen Rt ein durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierter niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 der Isopropyloder Benzylrest ist. Als speziell interessante Vertreter dieser Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind beispielsweise die sich von der Milchsäure und Dialkoxyessigsäuren, insbesondere der Diäthoxyessigsäure, ableitenden Hydrazide hervorzuheben.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide der Formel I bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie
Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie
Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure,
Maleinsäure, Mandelsäure usw.

Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide und deren Salze hemmen die Mono aminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.

Beispiel I
44 g ss- > 2ithoxy-propionsäureäthylester werden mit 21 g Hydrazinhydrat vermischt und während 2 Stunden auf 1000 erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch destilliert, wobei man bei 80"1 0,005 mm als Hauptfraktion -;?Tthoxy-propionyl- hydrazid erhält. Dieses Hydrazid wird durch Kochen mit Aceton in das l-(ss-. 2ithoxy-propionyl)-2-isopro- pyliden-hydrazin übergeführt, welches bei 48,5-50,5" schmilzt. Eine Lösung dieses Hydrazons in Äthanol wird nach Zugabe von Platinkatalysator bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrates wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

Als Fraktion vom Siedepunkt 65"/0,03 mm erhält man l-(ss-Äthoxy- propionyl)-2-isopropyl-hydrazin, welches sich beim Abkühlen verfestigt; Schmelzpunkt 31,5 bis 32,5"; n2r5= 1, 4506.

In analoger Weise wird unter Verwendung von Methoxyessigsäuremethylester anstelle des ss-Athoxy- propionsäureäthylesters über das Methoxyessigsäurehydrazid (Schmelzpunkt 50-51", Siedepunkt 71" bei 0,01 mm) und das entsprechende l-Methoxyacetyl 2-isopropyliden-hydrazin (Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 73740) das 1 -Methoxyacetyl-2-isopropyl-hydrazin (Siedepunkt 105-1069112 mm, n24= 1,4587) erhalten, welches sich bei tieferen Temperaturen verfestigt.

Beispiel 2
160,8 g ss-Propiolacton werden mit 650 cm3 Acetonitril vermischt und mit 122 g 100 0/oigem Hydrazinhydrat behandelt. Das durch Einengen des Reaktionsgemisches gewonnene ss-Hydroxy-propio- nyl-hydrazin weist nach dem Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 102,5-104" auf.

Durch Erwärmen mit überschüssigem Aceton und Einengen des anfallenden Reaktionsgemisches erhält man I-(-Hydroxy- propionyl)-2- isopropyliden- hydrazin, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 94-95,5" schmilzt. Eine Lösung dieses Hydrazons in Äthanol wird in Gegenwart von Platinkatalysator in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hydriert, wobei man 1 -(ss-Hydroxy-propionyl)-2-iso- propyl-hydrazin erhält, welches aus Essigester in feinen farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 99-100 kristallisiert.

Beispiel 3
100 g Glykolsäure werden durch Erwärmen mit 380 cm3 Methanol und 300 g konzentrierter Schwefelsäure zu Glykolsäuremethylester vom Siedepunkt 42440l12 mm, n2r5 = 1,4120, umgesetzt. 100 g dieses Esters werden mit etwas mehr als der berechneten Menge Hydrazinhydrat erwärmt. Das halbfeste Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt. Das so erhaltene Glykolsäurehydrazid schmilzt bei 91,5-92,51. Durch Kochen mit überschüssigem Aceton erhält man 1 -Hydroxyacetyl- 2-isopropyliden-hydrazin vom Schmelzpunkt 113 bis 115". 20 g dieses Hydrazons werden in Athanol gelöst und mit 0,1 g Platinkatalysator bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert.

Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.

Das anfallende rohe 1-Hydroxyacetyl-2-isopropylhydrazin wird aus Essigester umkristallisiert, wobei man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 96-97O erhält.

In analoger Weise erhält man, ausgehend von y-Hydroxybuttersäure, anstelle von Glykolsäure das 1- (y-Hydroxy-butyryl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 69-71".

Beispiel 4
15 g Milchsäurehydrazid werden in 150 cm3 Aceton 3 Stunden gekocht, worauf das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der gelbliche klebrige Rückstand nach kurzem Trocknen auf Ton nochmals mit 100 cm3 Aceton 2 Stunden gekocht wird. Nach erneutem Einengen und Trocknen kristallisiert man den Rückstand aus Benzol oder Essigester um. 24 g des so gewonnenen 1-(a-Hydroxypropionyl)-2-isopropyliden-hydrazins vom Schmelzpunkt 86-91 werden in 700 cm3 Äthanol in Gegenwart von Platinkatalysator bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (1 Mol pro Mol der zu hydrierenden Substanz) hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert.

Man erhält 15 g l-(a-Hydroxy-pro- pionyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 102 bis 1030.

Beispiel 5 20,8 g Milchsäurehydrazid werden mit 62 g einer 500/obigen alkoholischen Phenylacetaldehyd-Lösung und 20 cm3 Äthanol eine Stunde gekocht. Das nach mehrstündigem Stehen des Reaktionsgemisches in der Kälte ausgefallene Produkt wird abgenutscht und aus einem Gemisch von Essigester und Äthanol (6 1) umkristallisiert. 10,3 g des so erhaltenen l-(a Hydroxy-propionyl) 2-(fl-phenyl-äthyliden)-hydrazins vom Schmelzpunkt 160-163 werden in 500 cm3 Äthanol mit 0,3 g Platinoxyd bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Die vom Katalysator abgenutschte Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, worauf der Rückstand aus Benzol umkristallisiert wird.

Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 1-(a-Hydroxy-propionyl)-2-phenäthyl- hydrazins liegt bei 111, 5-1140.

Beispiel 6
168 g Diäthoxyessigsäureäthylester werden mit 170 cm3 Alkohol und 100 g Hydrazinhydrat (1000/oig) vermischt und während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 130 g Diäthoxyessigsäurehydrazid vom Siedepunkt 103"/0,02 mm, und = 1,4635. Dieses Produkt wird beim Stehenlassen bei Raumtemperatur fest. 20 g dieses Hydrazids werden mit 20 cm3 Aceton während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Anschliessend destilliert man das überschüssige Aceton ab, löst den Rückstand in 50 cm3 Alkohol und hydriert nach Zugabe von wenig Platinkatalysator bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme.

Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 1 -Diäthoxyacetyl-2-isopropyl- hydrazin vom Siedepunkt 78-80 l0, 1 mm, n2D= 1,4470.

Beispiel 7
22,3 g des gemäss Beispiel 6 hergestellten Di äthoxyessigsäurehydrazids werden mit 50 cm3 Alkohol und 16 g Benzaldehyd während einer Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Anschliessend hydriert man in Gegenwart von Platinkatalysator bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck, wie im vorhergehenden Beispiel, und gelangt so zum 1-Di äthoxyacetyl-2-benzyl-hydrazin, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther bei 85" schmilzt.

In analoger Weise können gemäss den obigen Beispielen folgende weitere Verbindungen hergestellt werden:
1-Methoxyacetyl-2-isopropyl-hydrazin
Sdp. 105-106 112 mm Hg n2r5 = 1 4587 1-(a-Methylmercapto-propionyl)-2-isopropyl- hydrazin, Smp. 77-78o, 1 -(y-Methylmercapto-butyry -2-isopropyl- hydrazin, Smp. 30-310.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden der Formel Rl-CO-NH-NH-R2 worin Rl einen durch Halogen, Hydroxy- oder durch bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, und R2 einen Aralkylrest oder einen bis zu 6 Kohlenstoff atome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehydrazid der Formel RiCO-NH-NH2 II mit einer entsprechenden aromatischen, araliphatischen oder einer bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten,

geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert und das als Kondensationsprodukt erhaltene Hydrazon reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die gebildeten substituierten Säurehydrazide der Formel I in Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Hydrazon auf katalytischem Wege, vorzugsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrazid der Milchsäure oder einer Dialkoxyessigsäure, vorzugsweise Diäthoxyessigsäure, mit Aceton oder Benzaldehyd kondensiert.