TW201008916A - 4,5-dihydro-oxazol-2-yl derivatives - Google Patents

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Guido Galley
Annick Goergler
Katrin Groebke Zbinden
Roger Norcross
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Hoffmann La Roche
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Description

201008916 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下式化合物
VNH2 其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經画素取代之低碳烷 基、經鹵素取代之低端烧氧基、鹵素、氰基、石肖基、 羥基、c(o)o-低碳烷基、s(o)2-低碳烷基、c(o)och2-苯基' och2-苯基、四唑-1-基、視情況經函素取代之 苯基，或為視情況經i素取代之苯基氧基，或為視情 況經鹵素取代之苯曱基或為視情況經函素取代之苯甲 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； X 為-0-((：112)2-、-0-(：1111"-(：112-、-0-(：112-€1111,、-0-〇11,,2-CH2- ' -(CH2)2-CHR' ' -CHR'-(CH2)2- ' -CR"2-(CH2)2- ' -CH2-CHR'-CH2- ' -CH2-CR"2-CH2- ' -chrm-o-ch2- > -ch2-o-ch2-、-CR"2-〇-CH2-、-cf2(ch2)2-、-cr"2-ch2-、 -SiR"2-(CH2)2-、_S-(CH2)2-、-S(0)2-(CH2)2-、-(CH2)4-、 -CH2'〇-(CH2)2·、
m 為0、1、2或 3 ; R’為低碳烷基、低碳烷氧基或經齒素取代之低碳烷基； 141403.doc -6- 201008916 RM為低碳烷基或經鹵素取代之低碳烷基； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或關於醫藥學上合適之酸加成鹽。 本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體 及/或光學異構體。
另外’本發明亦涵蓋式I化合物之所有互變異構形式。 本發明式I中所揭示之化合物可用於治療與痕量胺相關 受體之生物功能有關之疾病，該等疾病為抑鬱症、焦慮 症、雙極症、注意力不足過動症、壓力相關病症、精神病 症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏症、神經退化性病 症、阿茲海默氏症、癲癇症、偏頭痛、藥物濫用及代謝病 症、進食障礙、糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症、血脂 異常、能量消耗及同化障礙、體溫穩定失調及功能障礙、 睡眠及晝夜節律障礙及心也管病症。 【先前技術】 2-胺基呤唑啉在文獻中描述為對腎上腺素受體具有良好 親和力之高血壓藥劑，或描述為製備醫藥活性劑之方法中 的中間物，例如在 ΕΡ 0 167 459、US 4,311,840、DE 2,253,555、
Tetrahedron (2001)，57(1)，195_2〇〇 中或在 Bi〇〇rganie 时己
Medicinal Chemistry Letters (2004)，14(2)，313-316 中。 現已發現式i化合物對痕量胺相關受體（TAAR)、尤其 TAAR1具有良好親和力。 141403.doc 201008916 該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮症、雙極症注惫 力不足過動症（ADHD)、壓力相關病症、接社& w
神分裂症）、神經疾病（諸士 (諸如阿茲海默氏症）、癲 用及代謝病症（諸如進食| 症、肥胖症、血脂異常、 失調及功能障礙、睡眠及畫夜節律障礙及心血管病症。 在藥劑旨在治療如上所述之中樞神經系統疾病的情況 下，對可與腎上腺素受體結合之化合物所報導之一些生理 效應（亦即心血管效應、低血壓、鎮靜誘導）(w〇〇2/〇7695〇、 W097/12874或EP 0717 037)可被視為不合需要之副作用。 因此，需要獲得相對於腎上腺素受體對TAAR1受體具有選 擇性之藥劑。本發明之目標對TAAR1受體展示優於
....... L ” 穴足观久钸仔，以及具降解及在釋放後 之再及收又到緊密調控。已知生物胺含量之不平衡在許多 病理條件下造成腦功能改變[2_5]。第二類内源性胺化合物 (所謂的痕量胺（TA))與經典生物胺在結構、代謝及次細胞 定位方面在較大程度上一致。TA包括對絡胺（p-tyramine)、 β笨乙胺色胺及章魚胺（octopamine)，且其以一般低於 經典生物胺之含量存在於哺乳動物神經系統中[6]。 141403.doc 201008916 其失調與如精神分裂症及抑鬱症之多種精神疾病[7]及 如注意力不足過動症、偏頭痛、帕金森氏症、藥物濫用及 進食障礙之其他病狀[8,9]有關。 長期以來，僅依據人類及其他哺乳動物之CNs中解剖學 上離散之高親和力TA結合位點來假設TA特異性受體 Π〇，ιι]。因此，咸信TA之藥理學作用係經由經典生物胺之 熟知機制，藉由觸發其釋放、抑制其再吸收或藉由與其受 體纟、统「交又反應」來介導[9，12，13]。隨著最近鑑別出 GPCR之新穎家族之若干成員（痕量胺相關受體（taar))， 此觀點顯著改變[7,14]。在人類中存在9個TAAR基因（包括 3個假基因）且在小鼠中存在16個基因（包括丨個假基因）^ TAAR基因並不含有内含子（一個例外為TAAR2含有i個内 含子）且彼此相鄰地位於同一染色體區段上。根據深入之 GPCR藥效團相似性比較及藥理學資料，受體基因之種系 發生關係（phylogenetic relationship)表明此等受體形成三 • 個獨特亞科[7,14]。TAAR1屬於人類與齧齒動物之間高度 保守之四種基因（TAAR1-4)的第一子類。TA經由Gas活化 TAAR1。展示TA失調促成如抑鬱症、精神病、注意力不足 過動症、藥物濫用、帕金森氏症、偏頭痛、進食障礙、代 謝病症之多種疾病的病原學，且因此TAAR1配位體具有治 療此等疾病之高潛力。 因此’對增加關於痕量胺相關受體之知識存在廣泛關 注。 所用參考文獻： 141403.doc 201008916 1 Deutch, A.Y.及 Roth，R.H. (1999) Neurotransmitters. •Newmsciewce (第 2版)（Zigmond，M.J.，Bloom, F.E·，Landis, S.C.，Roberts, J.L及Squire, L.R.編），第 193-234 頁，Academic Press ; 2 Wong, M.L.及 Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351 » 3 Carlsson, A.等人（2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260 » 參 4 Tuite, P.及 Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352 ； 5 Castellanos, F.X.及 Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628 ； 6 Usdin，Earl; Sandler, Merton編。尸Series， 第 1 卷·· Trace Amines and the Brain, [Proceedings of a Study
Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976)； 7 Lindemann, L.及 Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol.
Sci. 26, 274-281 ； 8 Branchek，T.A.及 Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and 141403.doc •10- 201008916 fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97 i 9 Premont，R.T.等人（2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475 ； 10 Mousseau，D.D.及 Butterworth，R.F. (1995) A high-afflnity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291 ;
11 McCormack, J.K.等人（1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101 ； 12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156 ； 13 Parker，E.M.及Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210 ； 14 Lindemann, L·等人（2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Gewowics 85，372-385 o 【發明内容】 本發明之目標為在諸如以下之疾病之控制或預防中，式 I化合物及其醫藥學上可接受之鹽用於製造治療與痕量胺 相關受體之生物功能有關之疾病的藥劑之用途、屬於式I 之範疇内的新穎特定化合物、其製造及基於本發明之化合 141403.doc -11 - 201008916 物的藥劑：抑鬱症、焦慮症、雙極症、注意力不足過動 症、壓力相關病症、精神病症（諸如精神分裂症）、神經疾 病（諸如帕金森氏症）、神經退化性病症（諸如阿茲海默氏 症）、癲癎症、偏頭痛、藥物濫用及代謝病症（諸如進食障 礙、糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症、血脂異常、能量 消耗及同化障礙）、體溫穩定失調及功能障礙、睡眠及畫 夜卵律障礙及心血管病症。 使用本發明之化合物的較佳適應症為抑鬱症、精神病、 帕金森氏症、焦慮症、糖尿病及注意力不足過動症 (ADHD)。 如本文中所用，術語「低碳烷基」表示含有丨至7個碳原 子之飽和直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、2_丁基、第三丁基及其類似基團。 較佳烧基為具有1-4個碳原子之基團。 如本文中所用，術語「低碳烷氧基」表示烷基殘基係如 以上所定義且經由氧原子連接之基團。 如本文中所用’術語「經鹵素取代之低碳烷基」表示至 少一個氫原子經齒素置換之如上所定義之烷基，例如 cf3、chf2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3及 其類似基團。 如本文中所用’術語Γ經齒素取代之低碳烷氧基」表示 其中至少一個氫原子經鹵素置換之如上所定義之烷氧基， 例如 OCF3、〇CHF2 ' 〇CH2F、OCH2CF3、OCH2CH2CF3、 〇CH2CF2CF3及其類似基團。 141403.doc 201008916 術語「齒素」表示氣、蛾、說及漠。 術浯「環烷基」為含有3至6個碳環原子之伸烷基環。 術語「芳基」表^單環或雙環料，例如苯基或萘基。 較佳為苯基。 • 術5吾「雜方基」表示-或兩員芳環，其中至少一個C原 •.子經雜原子置換，例如吡咬_2_基或η比鳴_3_基、嘧咬_2-基 或喧琳-6-基或喧琳_7 -基。 術°°醫藥學上可接受之酸加成鹽」包含無機酸及有機 酸之鹽，該等酸諸如為鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬 酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒 石酸、曱烧續酸、對甲苯磺酸及其類似物。 本發明揭示以下化合物： 式I-1化合物
• 其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經i素取代之低碳烷 基、經齒素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、硝基、 羥基、C(0)〇-低碳烷基、s(0)2-低碳烷基、c(o)och2-苯基、och2-苯基、四唑-1-基、視情況經函素取代之 苯基’或為視情況經鹵素取代之苯基氧基，或為視情 況經齒素取代之苯曱基或為視情況經ώ素取代之苯曱 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； 141403.doc -13- 201008916 R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 來自式I-1之較佳化合物係如下： (S)-4-(2-苯氧基-乙基）-4,5-二虱-ρ亏α坐-2-基胺 (8)-4-[2-(4-氟-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氣-苯氧基）-乙基]-4,5 -二鼠亏11 坐-2-基胺 (S)-4-P-(3-三氟曱基-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 @ (S)-4-[2-(3-氯-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫号唑-2-基胺 (8)-4-[2-(2-氯-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (8)-4-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (3)-4-[2-(3,4-二氟-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 (8)-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 〇4-[2-(2,4-二狀-苯氧基）-乙基]-4,5-二虱-17亏°坐-2-基胺 (S)-4-[2-(3-三氟曱氧基-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (8)-4-[2-(3-曱氧基-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-哼唑-2-基胺 (S)-4-[2-(3-異丙基-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 (RS)-4-甲基-4-(2-苯氧基-乙基）-4,5-二氫^号唑-2-基胺 (S)-4_(2-間甲苯氧基-乙基）-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (S)-4-[2-(聯苯-3-基氧基）-乙基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (8)-442-(3-苯甲氧基-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-[2-(3-溴-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 141403.doc -14- 201008916 (S)-4-[2-(4-苯氧基-苯氧基）·乙基]_4,5-二氫-哼唑-2-基胺 (RS)-4-[2-(4·氟-苯氧基）_乙基]_4-甲基-4,5-二氫号唑_2_ 基胺 (RS)-4-[2-(3,4-二氟-苯氧基）_乙基]-4-甲基_4,5-二氫 唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4-苯曱基·苯氧基）_乙基]-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4' -氟-聯苯-4-基氧基）-乙基]-4,5 -二風号唾-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氯-3-氟-笨氧基）-乙基]-4,5-二氳号唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4->臭-苯氧基）-乙基]-4,5-二說-11亏0坐·2-基胺 (S)-4-[2-(3,4-二氣·苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-哼唑-2-基胺 (8)-4-[2-(4-氣-2-氟-笨氧基）-乙基]-4,5-二氫-呤嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(4-曱氧基-苯氡基）-乙基]-4,5-二氫-崎°圭-2-基胺 3-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氬-崎唑-4-基）-乙氧基l·笨曱腈 (S)-442-(4-三氟甲基-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-喝唑-2-基胺 3-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噚唑-4-基）-乙氧基]_笨甲酸甲酯 (S)-4<2-(3,5-二氟-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-哼唑-2-基胺或 3-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-崎唑-4-基）-乙氧基]_笨曱酸笨 甲醋。 式1-2化合物，
其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經函素取代之低碳·烧 141403.doc .15- 201008916 基、經南素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、端基、 羥基、c(o)o-低碳烷基、s(o)2-低碳烷基、C(0)0CH2_ 苯基、och2-苯基、四唑-1 -基、視情況經鹵素取代之 苯基，或為視情況經鹵素取代之苯基氧基’或為視情 況經鹵素取代之苯曱基或為視情況經函素取代之笨甲 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； R"為低碳烷基或經鹵素取代之低碳烷基； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 較佳式1-2化合物為 (4S)-4-(2-苯氧基-丙基）-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (48)-4-[2-(4-氣-笨氧基）-丙基]_4,5-二氫-'"号°坐-2~義胺 (4S)-4-(2-間甲苯氧基-丙基）-4,5-二氫-崎唾-2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(4-氣-苯氧基）·丙基]_4,5_二氫号唾_2__式胺 (⑻-4-[(S)_2-(4-l-笨氧基）-丙基]_4,5_二氫-p号嗅& $ (S)-4-[(S)-2-(3-氣-苯氧基)_ 丙基]_4,5_二氫号唾 (S)-4-[(S)-2-(3,4-二氟-苯氧基）_ 丙基]_4,5_ 二氫， 基胺 (S)-4-[(S)-2-(4-氣-3-氟-苯氧基）_ 丙基]_4 5_二氣气 基胺 ^唑~2 (S)-4-[(S)-2-(4-演-苯氧基）_丙基]·4,5·二氫_p号唾 (S)-4-[(S)_2-(3-氣-4-氣-苯氧基）_ 丙基]_4,5_二氣、气嗤 2 141403.doc •16· 201008916 基胺 (S)-4-[(S)-2-(4 -氯-2-乱-苯乳基）-丙基]-4,5 -二氯-0亏°坐-2_ 基胺 (S)-4-[(S)-2-(2,4-二氟-苯氧基）-丙基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 :(3)-4-[(8)-2-(3,4-二氯-苯氧基）-丙基]-4,5-二氫-嘮唑-2- .基胺 3-[(S)-2-((S)-2 -胺基-4，5-二風-p亏。坐-4 -基）-1-甲基-乙氧 參 基]-苯甲腈 (S)-4-[(S)-2-(4-苯乳基-苯乳基）-丙基]-4,5 -二氮-17亏唾-2_ 基胺 (S)-4-((S)-2-苯氧基-丙基）-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 (S)-4-[(R)-2-(3-亂-苯氧基）-丙基]-4,5-二氮亏唾-2-基胺 (S)-4-[(R)-2-(3 -氣-4-氣-苯氧基）-丙基]-4,5-二氯-I7亏n坐-2-基胺 (S)-4-[(R)-2-(3,4-二氯-苯氧基）-丙基]-4,5-二氫-噚唑-2- 基胺 .- (S)-4-[(S)-2-(4-氯-苯氧基）-丁基]-4,5-二氮-^亏唾-2-基胺 - (S)-4-((S)-2 -苯氧基-丁基）-4,5 -二鼠-0亏。坐-2-基胺 - (S)-4-[(S)-2-(4-^ -苯氧基）-丁基]-4,5-二氮-气 β坐-2-基胺 ((S)-4-[(S)-2-(3 -鼠-苯氧基）-丁基]-4,5-二鼠-°亏°坐-2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(4-氣-3-氟-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-呤唑-2- 基胺 (8)-4-[(8)-2-(2,4-二氟-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-噚唑-2- 141403.doc -17- 201008916 基胺 (8)-4-[(8)-2-(4-氟-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (8)-4-[(8)-2-(3,4-二氟-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-哼唑-2- 基胺 (S)-4-[(S)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(4-三氟曱基-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(3,4-二氯-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(4-氣-2-氟-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(3-苯曱氧基-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-哼唑-2-基胺 3-[(S)-l-((S)-2-胺基-4,5-二氫-呤唑-4-基甲基）-丙氧基]-酚 (S)-4-[(S)-2-(2,4,5-三氟-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(萘-2-基氧基）-丁基]-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(2,4-二氣-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺或 (8)-4-[(8)-2-(喹啉-6-基氧基）-丁基]-4,5-二氫-吟唑-2-基 胺。 式1-3化合物 141403.doc -18- 201008916 (R1) η
nh2
其中
❷ R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經函素取代之低碳烷 基、經齒素取代之低碳烷氧基、鹵素、氰基、硝基、 羥基、C(〇)〇-低碳烷基、S(0)2-低碳烷基、C(0)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四η圭-1 ·基、視情況經鹵素取代之 苯基，或為視情況經函素取代之苯基氧基’或為視情 況經i素取代之苯甲基或為視情況經齒素取代之苯甲 氧基’其中η>1之取代基可相同或不同； R"為低碳烷基或經函素取代之低碳烷基； R2為氫或低礙烷基； Y 為方基、環烧基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 式1-4化合物
其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷 基、經鹵素取代之低碳烧氧基、鹵素、氰基、硝基、 羥基、c(o)o-低碳烷基、s(o)2-低碳烷基、c(o)och2-笨基、och2-苯基、四唑-1-基、視情況經齒素取代之 141403.doc •19· 201008916 本基，或為視情況經齒素取代之苯基氧基，或為視情 /兄’’’里齒素取代之苯尹基或為視情況經齒素取代之苯甲 氧基’其中n>1之取代基可相同或不同； R為低碳燒基、低碳烷氧基或經鹵素取代之低碳烷基； R2為氫或低碳娱:基，· γ為芳基、環烷基或雜芳基； n 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： (4S)-4-(4,4,4-三氟-3-苯基-丁基）_4,5-二氫-哼唑基胺 (4S)~4-(3 -本基·丁基）-4，5-二氮-号 β坐-2-基胺 (4S)-4-(3-苯基-戊基）-4,5-二氫号n生-2-基胺 (4s)'4-[3-(4-氟-苯基）-丁基]-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 (48)-4-[3-(4-氟-笨基）-戊基]-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 (4S)-4_甲基_4-(3-苯基-丁基）-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (48)-4-[3-(4-氣-苯基）-戊基]-4,5-二氫-气嗤-2-基胺 (4S)|[3_(3_三I曱基-苯基）·戊基]_4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (4§)-4_(3_間甲苯基-戊基）_4,5-二氫-崎唑·2-基胺 (s)'4-[(s)-3-(4·氣-苯基）-丁基]-4,5-二氫号咬-2-基胺 (8)'4-[(尺)-3-(4-氣-苯基）-丁基卜4,5二氫-4<-2-暴胺或 (4s)-4-[3-(3,5-二氟-苯基）-戊基]-4,5-二氫-哼唑-2-基胺。 式1-5化合物
141403.doc -20· 201008916 其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷 基、經_素取代之低碳烷氧基、鹵素、氰基、硝基、 羥基、c(o)o-低碳烷基、s(o)2-低碳烷基、c(o)och2-苯基、OCH〗 -苯基、四。坐-1-基、視情況經鹵素取代之 苯基，或為視情況經鹵素取代之苯基氧基，或為視情 況經i素取代之苯甲基或為視情況經i素取代之苯甲 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同；
R'為低碳烷基、低碳烷氧基或經i素取代之低碳烷基； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： (4S)-4-(2 -曱基-3-苯基-丙基）-4,5-二氯-11亏σ坐-2-基胺。 式1-6化合物
其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經li素取代之低碳烷 基、經i素取代之低碳烷氧基、鹵素、氰基、硝基、 羥基、c(o)o-低碳烷基、s(o)2-低碳烷基、c(o)och2-苯基、〇 C Η 2 -苯基、四°坐-1 -基、視情況經ή素取代之 141403.doc -21 - 201008916 笨基’或為視情況經齒素取代之苯基氧基，气為見产 況經自素取代之笨甲基或為視情況經南素取代之=u 氧基’其中η>1之取代基可相同或不同； RM為低碳烷基或經南素取代之低碳烷基； R2為氫或低碳烷基； Y為芳基、環燒基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： (4S)-4-(l-苯基-乙氧基曱基）_4,5_二氫号唑_2_基胺 (S)-4-[(S)-l-(4-氟-苯基）_乙氧基曱基]_4,5_二氫号唑-2_ 基胺或 (s)-4-((S)-l-苯基-丙氧基曱基）_4,5-二氫唑-2-基胺。 式化合物 (R1) η
其中 R 為氫、低碳院基、低碳烧氧基、經_素取代之低碳院 基、經素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、硝基、 羥基、c(o)o-低碳烷基、s(o)2·低碳烷基、c(o)och2-笨基、och2-苯基、四唑-1-基、視情況經齒素取代之 笨基，或為視情況經由素取代之苯基氧基，或為視情 況經鹵素取代之苯甲基或為視情況經_素取代之苯曱 141403.doc -22- 201008916 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； R"為低碳烷基或經_素取代之低碳烷基； R2為氫或低碳烧基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； N 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： ❹ (S)-4-(3-曱基-3-苯基-丁基）_4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (S)-4-[3-(4-氟-苯基）_3 -甲基_ 丁基]_4,5_二氫，号°坐冬基 胺或 (S)-4-[3-(4-氯-苯基）_3-曱基-丁基]-4,5-二氫-崎。坐-2-基 胺。 式1-8化合物
其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷 基、經齒素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、硝基、 經基、C(0)0-低碳烷基、s(0)2_低碳烷基、c(o)och2-苯基、OCH2·苯基 '四唑-丨_基、視情況經齒素取代之 苯基，或為視情況經_素取代之苯基氧基，或為視情 況經齒素取代之苯甲基或為視情況經鹵素取代之笨甲 141403.doc -23· 201008916 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； m 為 0、1、2或 3 ; R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； n 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： (S)-4-{2-[l-(4-氣-苯基）_環丙基乙基卜4,5_二氫-哼唑-2-基胺 (8)-4-[2-(1-苯基_環丙基）_乙基]_4,5_二氫_吟„坐_2-基胺 (S)-4-{2-[l-(4-氟·苯基）_環丙基]_乙基卜4,5_二氫-哼唑-2-基胺 (8)-4-{2-[1-(2,4-二氟_苯基）_環丙基]_乙基}-4,5-二氫-崎 唑-2-基胺
力唾-2-基胺 (8)-4-{2-[1·(3,4-二氟-苯基）_環丙基]-乙基}-4,5-二氫号 唑-2-基胺 (8)-4-{2-[1-(4-氯_苯基）_環丁基]_乙基}-4,5-二氫-崎唑_ 2-基胺 (S)-4-{2-[l-(3,5-二氟-苯基）·環丙基]-乙基}_4,5-— 氫-咢 唑-2-基胺 (S)_4-{2-[l-(3-氣 _5_氟_ 苯基）_環丙基]-乙基}-4,5_二氫-嘮唑-2_基胺或 141403.doc •24· 201008916 (S)-4-{2-[l-(4-溴-苯基）-環丙基]-乙基}-4,5-二氫-崎唑-2-基胺。 式1-9化合物
其中 ⑩ R1為氳、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷 基、經函素取代之低碳烷氧基、鹵素、氰基、硝基、 羥基、c(o)o-低碳烷基、S(0)2-低碳烷基、c(o)och2-笨基、OCHr苯基、四唑-1 -基、視情況經齒素取代之 苯基，或為視情況經齒素取代之苯基氧基，或為視情 況經鹵素取代之苯甲基或為視情況經鹵素取代之苯甲 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； R'’為低竣烧基或經鹵素取代之低碳烧基； ❹ R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烧基或雜芳基； N 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 式Μ 0化合物
141403.doc -25- 201008916 R為氧、低碳炫*基、低碳烧氧基、經_素取代之低竣烧 基、經_素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、硝基、 經基、C(0)0-低碳烷基、s(0)2-低碳烷基、C(0)0CH2_ 苯基、OCH：r苯基、四唑-卜基、視情況經画素取代之 苯基’或為視情況經i素取代之苯基氧基，或為視情 況經i素取代之苯甲基或為視情況經函素取代之苯曱 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； R2為氫或低碳烧基； Y 為方基、環烧基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： (4S)-4-(2-苯基-環丙基曱基）_4,5_二氫-口号嗤-2-基胺。 式1-11化合物
其中 R 為氫、低碳烧基、低碳烧氧基、經鹵素取代之低碳院 基、經_素取代之低碳烷氧基、函素、氰基、硝基、 經基、c(o)o·低碳烷基、s(0)2_低碳烷基、c(〇)〇ch2-本基、OCH2·苯基、四》坐-1 -基、視情況經鹵素取代之 苯基’或為視情況經齒素取代之苯基氧基，或為視情 況經鹵素取代之苯甲基或為視情況經鹵素取代之苯甲 141403.doc -26- 201008916 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； RM為低碳烧基或經_素取代之低碳炫基； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： (RS)-4-(2,2-二甲基-3-苯基-丙基）-4,5-二氫-圭·2_基 ❹ 胺。 式1-12化合物
其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷 基、經iS素取代之低碳烧氧基、鹵素、氰基、硝基、 羥基、c(o)o•低碳烷基、S(0)2-低碳烷基、（：（0)〇(：Η2. 苯基、OCH2·苯基、四。坐-1 -基、視情況經_素取代之 苯基，或為視情況經i素取代之苯基氧基，或為視晴 況經i素取代之苯甲基或為視情況經函素取代之笨 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； RM為低碳烷基或經函素取代之低碳烷基； R2為氫或低礙烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； 141403.doc -27- 201008916 η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： (S)-4-[2-(二甲基-苯基_矽烷基）_乙基]-4,5-二氫号唑-2- 基胺。 (S)-4-{2-[(3-氣-苯基）_二曱基-石夕炫基]-乙基卜4,5-二氫-噚唑-2-基胺或 (S)-4-{2-[(4-氣-苯基）_二曱基··矽烷基]-乙基卜4,5-二氫-噚唑-2-基胺。 式1-13化合物
其中 R1為氫、低碳烷基 '低碳烷氧基、經_素取代之低碳烷 基、經函素取代之低碳烷氧基、鹵素、氰基、硝基、 經基、C(0)0-低碳烷基、S(0)2-低碳烷基、C(〇)〇CH2-笨基、OCHs-笨基、四唑-1-基、視情況經齒素取代之 苯基’或為視情況經齒素取代之苯基氧基，或為視情 況經南素取代之苯甲基或為視情況經函素取代之苯甲 氧基’其中η>1之取代基可相同或不同，· ^為低碳烷基、低碳烷氧基或經齒素取代之低碳燒基. r2為氫或低碳烧基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； 141403.doc 28- 201008916 η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽 式I -14化合物 R\ R2
其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷 基、經_素取代之低碳烷氧基、鹵素、氰基、硝基、 經基、c(0)0-低碳烷基、s(〇)2-低碳烷基、c(o)och2-苯基、OCH2·苯基、四唑·1_基、視情況經鹵素取代之 苯基’或為視情況經鹵素取代之苯基氧基，或為視情 況、經i素取代之苯甲基或為視情況經齒素取代之苯甲 氧基’其中η>1之取代基可相同或不同； R為低碳燒基、低碳烷氧基或經i素取代之低碳烷基； 2 R為氫或低碳烷基； y為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醤藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： (4S)-4-(l-甲基_3_笨基_丙基）_4,5_二氫-嘮唑_2_基胺。 式化合物
1-15 141403.doc 29· 201008916 其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷 基、經鹵素取代之低碳烷氧基、i素、氰基、硝基、 羥基、c(o)o-低碳烷基、s(o)2-低碳烷基、c(o)och2-苯基、och2-苯基、四唑-1-基、視情況經i素取代之 苯基，或為視情況經鹵素取代之苯基氧基，或為視情 況經鹵素取代之苯甲基或為視情況經i素取代之苯甲 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 式1-16化合物
其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷 基、經ii素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、硝基、 羥基、c(o)o-低碳烷基、s(o)2-低碳烷基、c(o)och2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、視情況經_素取代之 苯基，或為視情況經i素取代之苯基氧基，或為視情 況經鹵素取代之苯甲基或為視情況經鹵素取代之苯甲 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； 141403.doc -30· 201008916 R"為低碳烷基或經南素取代之低碳烷基； R 為氫或低碳院基； Y 為方基、環烧基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： (S)-4-[l-(4-氟·苯基甲基-乙氧基甲基]_45二氫噚 唑-2-基胺。 式1-17化合物 (R1) η
1-17 其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經南素取代之低碳烷 基、經_素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、硝基、 經基、c(o)〇-低碳烷基、s(〇)2_低碳烷基、c(〇)〇ch2-笨基、OCH2·苯基、四唑-丨·基、視情況經鹵素取代之 笨基’或為視情況經函素取代之苯基氧基，或為視情 況經_素取代之笨曱基或為視情況經齒素取代之笨甲 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； r2為氫或低碳烷基； Y為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 141403.doc •31· 201008916 以下特定化合物為較佳： (S)-4-[3,3-二氟-3-(4-氟-苯基）_ 丙基]_4 5_二氫-吟唾_2-基 胺。 式1-18化合物 1-18 U L >-nh2 其中
R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經函素取代之低碳烷 基、經_素取代之低碳烷氧基、鹵素、氰基、硝基、 經基、c(0)0-低碳烷基、s(〇)2-低碳烷基、c(o)〇ch2-本基、OCH2·苯基、四峻-1 _基、視情況經_素取代之 苯基’或為視情況經齒素取代之苯基氧基，或為視情 況經函素取代之苯甲基或為視情況經函素取代之苯曱 氧基’其中η>1之取代基可相同或不同； r2為氫或低碳烧基； Y為芳基、環烷基或雜芳基； 眷 η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 . 以下特定化合物為較佳： (s)-4-[2-(4-氟-苯硫基）_乙基]_4,5_二氫号唑-2-基胺。 式Μ9化合物
1-19 141403.doc •32- 201008916 其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經齒素取代之低碳烷 基、經鹵素取代之低碳炫《氧基、齒素、氰基、硝基、 羥基、c(o)o-低碳烷基、S(0)2-低碳烷基、C(0)0CH2-苯基、och2-苯基、四唑-1-基、視情況經鹵素取代之 苯基，或為視情況經鹵素取代之苯基氧基，或為視情 況經鹵素取代之苯甲基或為視情況經函素取代之苯甲 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 式1-20化合物
1-20
其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷 基、經i素取代之低碳烧氧基、鹵素、氰基、硝基、 羥基、c(o)〇-低碳烷基、s(o)2-低碳烷基、C(0)0CH2-笨基、och2-苯基、四唑-1-基、視情況經齒素取代之 苯基，或為視情況經i素取代之苯基氧基，或為視情 況經鹵素取代之苯曱基或為視情況經A素取代之笨曱 氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； 141403.doc •33- 201008916 R 為氫或低碳烧基； γ 為芳基、環烧基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： (S)-4-(4-苯基-丁基）_4,5-二氫-喝唑-2-基胺。 式I - 21化合物
其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷 基、經_素取代之低碳烷氧基、i素、氰基、硝基、 經基、c(0)0-低碳烷基、s(〇)2-低碳烷基、C(0)0CH2-笨基、OCH2·苯基、四D坐-1 ·基、視情況經函素取代之 笨基，或為視情況經鹵素取代之苯基氧基，或為視情 況經鹵素取代之苯甲基或為視情況經鹵素取代之笨甲鲁 氧基，其中n>1之取代基可相同或不同； R 為風或低碳烧基； γ為芳基、環烷基或雜芳基； n 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 以下特定化合物為較佳： (S)-4-(2-苯曱氧基-乙基）_4,5_二氫号唑·2_基胺。 141403.doc • 34· 201008916 本發明之另一實施例為下式化合物：
其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷 基、經i素取代之低碳烷氧基、齒素、視情況經鹵素 取代之苯基，或為視情況經齒素取代之苯基氧基，或 ® 為視情況經鹵素取代之苯甲基或為視情況經鹵素取代 之苯曱氧基，其中η>1之取代基可相同或不同； X 為-〇-((：112)2-、-〇-(：1111"-(：112-、-0-。11，，2-(：112-、-(：1111，-(CH2)2- > -CR"2-(CH2)2- ' -CH2-CHR'-CH2- ' -CH2-CRm2-CH2- > -CHR"-〇-CH2- ' -CR"2-CH2- ' -SiR"2-(CH2)2- ' m 為 〇、1、2或 3 ; o R'為低碳烷基、低碳烷氧基或經齒素取代之低碳烷基； R為低碳炫基或經齒素取代之低碳烧基； R2為氫或低碳烷基； γ為芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 本發明之式Ϊ化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由在 此項技術中已知之方法，例如藉由下述方法來製備，該等 方法包含： 141403.doc -35-
II II201008916 a) 使下式化合物：
與溴化氰反應 得下式化合物
(Rl)n'y-^VX^N 其中定義係如上所述，或 b)使下式化合物：
與AgOCN及12反應且接著與氨水反應 得下式化合物
其中定義係如上所述，或 c) 使下式化合物： 141403.doc •36· 201008916
與AgOCN及la反應且接著與氨水反應 得下式化合物
MM
其中定義係如上所述，且 若需要則 成鹽。 將所得化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加 可以連續或彙集合成途徑來進行本發明之式^匕合物的
製備。在以下流程中展示本發明之化合物的合成。進 行反應及純化所得產物所需之技術為熟習此項技術者已 知。除非指出為减，否則用於以下方法描述中之取代基 及指數具有在前文給出之意義。 更詳細言之，式;[化合物可藉由下文給出之方法，藉由 實例中給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟 之適當反應條件為熟習此項技術者已知。反應順序並不限 於流程1至18中所示之順序，然而，反應步驟之順序可視 起始物質及其各別反應性而自由改變。起始物質為可構得 141403.doc -37- 201008916 ’藉由在說明書 法，或藉由在此 J藉由類似於下文給出之方法的方 中或在實例中引 的方沒 項技術中已知之方法來製備。…力 通用程序 流程1 <R1)„
OH III
B 裂解保護基PG
D 與BiCN反應
IM-1 Ο
取代基係如上所述且R3為甲基或乙基。 #聲1可藉由在室溫至HKTC之溫度下，在諸如窗之溶 劑中’使用膦（諸如三苯膦）及偶氮二甲酸醋試劑（諸如偶氮 二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二第三 丁酯）歷時1-18小時來實現N保護之（s)_4_羥基丁酸烷酯m 與酚衍生物IV之光延反應（Mitsunobu reaction)。 較佳條件為在室溫下在THF中使用三苯膦及偶氮二甲酸 二異丙醋歷時16小時。較佳保護基為第三丁氧基羰基，較 佳烷基R3為甲基及乙基。 141403.doc -38 · 201008916 夕摩五：胺基保護基之裂解可用多種在此項技術中已知之 方法來實現。可在〇°C至60°c下在溶劑（諸如CH2C12、 CHC13、THF、MeOH、EtOH或H20)中使用無機酸（諸如 hci、h2so4 或 h3po4)或有機酸（諸如 CF3COOH、 CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸）使第三丁氧基羰基裂 .解。 :較佳條件為在室温下在二氯甲烷中使用CF3COOH隔夜。 #雜(：：酯基（R3=曱基或乙基）之還原可藉由在-78°c —回流 β 下在合適溶劑（諸如1，2-二甲氧基乙烷、THF、乙醚、甲 苯、MeOH 或 EtOH)中以 LiAlH4、LiBH4、NaBH4 或 Red-Al 處理1-24小時來實現。 較佳條件為在THF中使用UA1H4，在室溫下隔夜或在 5 0°C下歷時2小時。 #摩/>:胺基醇環化為相應2-胺基噚唑啉可藉由在室溫下 在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在〇°C至室溫下在作為溶劑之甲醇及作為鹼之 參 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。 141403.doc •39· 201008916 流程2
取代基係如上所述。 #聲乂 ：可藉由在室溫至100°C之溫度下，在諸如THF之溶 劑中’使用膦（諸如三苯膦）及偶氮二甲酸酯試劑（諸如偶氮 二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二第三 丁酯）歷時1-18小時來實現（S)-4-(2-羥乙基）-2,2-二曱基噚 0坐啶-3-甲酸第三丁酯VII(CAS 147959-18-0 ;根據Ma等 人’ Synthesis 2006, 8，1181來合成）與酚衍生物IV之光延 反應。 較佳條件為在微波中在1〇〇。(：下在THF中使用三苯膦及 偶氮二甲酸二乙酯歷時20分鐘。 #聲5 :可在〇°C至60。(：下在溶劑（諸如CH2C12、CHC13、 THF、MeOH、EtOH或 H20)中用無機酸（諸如 HC1、H2S〇4 或 H3P〇4)或有機酸（諸如 CF3COOH ' CHCl2COOH、HOAc 141403.doc ·40· 201008916 或對曱苯磺酸）實現胺基醇保護基之同時裂解。 較佳條件為在室溫下在EtOH中使用5.5 N HC1歷時18小 時。 #摩(：：胺基醇環化為相應2-胺基呤唑啉可藉由在室溫下 在作為溶劑之THF中及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在0°C至室溫下在作為溶劑之甲醇及作為鹼之 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。 流程3
CHO A 史特萊克反應 (Strecker reaction)
N-Aux*
NC
Z-CN + Aux*-NH2 X XI XII
取代基係如上所述，R3為曱基或乙基，Z為三甲基矽烷 基或二乙基鋁且Aux*為（S)-l-苯基乙基、（S)-l-(4-曱氧基 苯基）乙基或（S)-對曱苯亞磺醯基。 #廨4 :形成胺基腈XII之合適醛IX、氰化物來源X與對掌 性胺XI之反應可以一鍋反應之形式或以逐步程序之形式藉 由熟習此項技術者已知之多種方法來實現（此轉化稱為不 對稱或非對映立體選擇性史特萊克反應（Strecker reaction)， 141403.doc -41 · 201008916 參看 Juaristi等人，Tetrahedron Asymmetry 1999, 10，2441)。 如（例如）Davis 等人於 Heterocycles 2002, 58, 251 中所 述，較佳條件為兩步驟程序，第一步驟為在室溫下在二氣 曱烷中使用（S)-(+)-對曱苯亞磺醯胺及乙醇鈦隔夜，第二 步驟為在-78°C下添加四氫呋喃中之氰化二乙基鋁隔夜。 #廨5 :助劑之裂解及腈之皂化可在不同溶劑中在酸性條 件下實現。合適酸為在-40°C至l〇〇°C下，在諸如MeOH或 EtOH之溶劑中之無機酸（諸如HC1、H2S04或H3P〇4)或有 機酸（諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺 酸）。 較佳條件為在EtOH中使用5.5 N HC1回流4小時。 步犀C :酯基（R3=甲基或乙基）之還原可藉由在-78°C —回流 下在合適溶劑（諸如1，2-二甲氧基乙烷、THF、乙醚、曱 苯、MeOH 或 EtOH)中以 LiAlH4、LiBH4、NaBH4 或 Red-Al 處理1-24小時來實現。 較佳條件為在室溫下或在50°C下在THF中使用LiAlH4歷 時數小時。 #席1):胺基醇環化為相應2-胺基噚唑啉可藉由在室溫下 在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在〇°C至室溫下在作為溶劑之甲醇及作為鹼之 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。 141403.doc • 42· 201008916 流程4
雙内醯亞胺醚之裂解
取代基係如上所述。 步屬Μ :視情況在諸如六甲基磷醢胺之添加劑存在下在低 溫下，在諸如四氫呋喃之適當有機溶劑中以合適鹼（諸如 正丁基鋰或第三丁基鋰）使雙内醯亞胺醚XIV(亦稱為「蕭 爾科夫對掌性助劑（Sch0llkopf's chiral auxiliary)」）去質子 化，接著添加有機鹵化物XV且反應數小時產生產物 XVI(Vassiliou, ASynlett 2003, 2398-2400; Schollkopf, U. Topics Curr. Chem. 1983, 109, 65)。 較佳條件為在-78°C下在四氫呋喃中使用第三丁基鋰及 有機碘化物，且使得混合物達到室溫隔夜。 #摩5 :在0°C至60°C下，在溶劑（諸如乙腈、CH2C12、CHC13、 THF、MeOH、EtOH或H20)中在使用無機酸（諸如HC1、H2S04 或 H3P〇4)或有機酸（諸如 CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc 或對 141403.doc -43- 201008916 甲苯磺酸）之酸性條件下使雙内醯亞胺醚產物XVI裂解。 較佳條件為在40°c下在水與乙腈（1:3)之混合物中使用 10%三氟乙酸隔夜。 步廨C :酯XVII之還原可藉由在-78°C —回流下在合適溶劑 (諸如1,2-二甲氧基乙烷、THF、乙醚、甲苯、MeOH或 EtOH)中以 LiAlH4、LiBH4、NaBH4 或 Red-Al處理歷時 1-24 小時來實現。 酸及酯之較佳條件為在室溫下在THF中使用LiAlH4隔 夜。 步摩:胺基醇II環化為相應2-胺基噚唑啉I可藉由在室溫 下在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在〇°C至室溫下在作為溶劑之甲醇及作為鹼之 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。 流程5 r
0-R3 、。-R3 維蒂希霍納爾反應 C Witting Homer reaction )
保護基之裂解
141403.doc • 44· 201008916 取代基係如上所述且R3為甲基或乙基。 #摩乂：在（S)-2,2-二甲基-4-(2-侧氧基-乙基）-哼唑啶-3-曱 酸第三丁酯XVIII(CAS 147959-19-1)與經苯曱基取代之膦 酸二烧S旨XIX之間的維蒂希霍納爾反應（Wittig Horner reaction)可藉由在-78°C -80°C之溫度下在溶劑（諸如THF、 二崎烷、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、曱苯或其混合 物）中使用驗（諸如 NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、n-BuLi、 LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA)歷時 15 分鐘-8小時且 ® 適當時可視情況添加用於產生内鑌鹽之冠醚且接著在0°C 與80°C之間的溫度下使内鑌鹽與羰基化合物在相同溶劑中 縮合歷時1-24小時來實現。或者，可在-78°C至80°C之溫度 下同時將鹼、羰基化合物，及鹼及可視情況選用之冠醚添 加至反應混合物中，而無需預先形成内鑌鹽。 較佳條件為在-78°C下使用己烷/THF中之LDA溶液作為 鹼及使用THF作為溶劑形成内鏽鹽，使膦酸酯在-78°C下反 應30分鐘，且接著在-78°C下與羰基組份縮合，且接著使 其溫至室溫隔夜。 #廯5 :可在0°C至60°C下在溶劑（諸如CH2C12、CHC13、 THF、MeOH、EtOH或H2O)中使用無機酸（諸如HC1、 h2so4或 h3po4)或有機酸（諸如 CF3COOH、CHCl2COOH、 HOAc或對甲苯磺酸）實現胺基醇保護基之同時裂解。 較佳條件為在室溫下在二喝烷中使用4 N HC1歷時18小時。 #廨(：··烯烴之還原可藉由在正常壓力或高壓下以氫來氫 化或藉由在諸如MeOH、EtOH、H20、二嘮烷、THF、 141403.doc -45- 201008916 HOAc、EtOAc、CH2C12、CHC13、DMF 或其混合物之溶劑 中，使用諸如Pt02、Pd-C或阮尼鎳（Raney nickel)之催化劑 使用曱酸銨或環己二烯作為氫源進行轉移氫化來實現。或 者，稀烴之還原可藉由MeOH中之Mg或藉由THF或乙醚中 之LiAlH4來實現。 對於R1#埃、漠或氣而言，較佳條件為使用EtOH作為溶 劑，在作為催化劑之Pd/C存在下進行氫化。 對於R]=碘、溴或氣而言，較佳條件為使用THF或EtOAc 作為溶劑在作為催化劑之Pt02存在下進行氫化。 #摩2):胺基醇環化為相應2-胺基噚唑啉可藉由在室溫下 在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在〇°C至室溫下在作為溶劑之甲醇及作為鹼之 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。 流程6
取代基係如上所述且R3為曱基或乙基。 141403.doc -46· 201008916 #猙3 :氮丙啶XXII與苯甲醇XXIII之反應可藉由在添加或 未添加溶劑下以合適催化劑（例如路易斯酸（Lewis acid))處 理組份來實現。較佳條件為在室溫下在二氯甲烷中將組份 與醚合三氟化硼一起攪拌數小時。 #廨5 : N-保護基之裂解可藉由小心氫化來實現。較佳條 件為使用5%鈀/炭氫化且添加氨。 夕琛C :酯基（R3=甲基或乙基）之還原可藉由在-78°C —回流 下在合適溶劑（諸如1，2-二曱氧基乙烷、THF、乙醚、曱 ® 苯、MeOH 或 EtOH)中以 LiAlH4、LiBH4、NaBH4 或 Red-Al 處理歷時1 -24小時來實現。 較佳條件為在室溫下在THF中使用Li A1H4歷時2小時。 #廨1> :胺基醇環化為相應2-胺基哼唑啉可藉由在室溫下 在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在0°C至室溫下在作為溶劑之曱醇中及作為鹼 之乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。 流程7
與AgOCN及I。反應， 且接著與 f 水反應
141403.doc •47- 201008916 取代基係如上所述。 步屬Μ :可藉由在室溫至100°C之溫度下在諸如THF之溶劑 中使用膦（諸如三苯膦）及偶氮二甲酸酯試劑（諸如偶氮二曱 酸二乙酯、偶氮二曱酸二異丙酯或偶氮二甲酸二第三丁 酯）歷時1-1 8小時來實現3-甲基-3-丁烯-1-醇XXVI與酚衍生 物IV之光延反應。 較佳條件為在70°c下在THF中使用三苯膦及偶氮二甲酸 二乙酯歷時16小時。 步摩丨：胺基号唑啉環形成可藉由兩步驟程序來實現，該 程序包含在〇°C至室溫之溫度下，在諸如乙酸乙酯/乙腈之 溶劑混合物中以氰酸銀及碘處理烯烴XXVII歷時1 -18小 時，接著在室溫下與氨水反應。 流程8
取代基係如上所述。 #聲4 :由「加納醇（Garner's alcohol)」XXVIII合成茱莉 141403.doc •48- 201008916 亞試劑（Julia reagent)(苯并噻唑-2-磺醢基衍生物）XXIX係 如在文獻（Dandanpani，S.等人，Jowrwa/ c>/(9rgam’c 2005, 70(23), 9447)中所述來實現° #摩5 :醛XXX與苯并噻唑磺醯基化合物之間的茱莉亞反 應可藉由在-100°C至室溫之溫度下在溶劑（諸如THF、乙 _ 醚、1,2-二曱氧基乙烷、二氣曱烷、DMF或其混合物）中使 用鹼（諸如 LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、KOtBu、 DBU)歷時15分鐘-8小時以便產生陰離子，且接著在-100°C ® 與室溫之間的溫度下在相同溶劑中使内鑌鹽與羰基化合物 縮合歷時1 -24小時來實現。 較佳條件為在-78°C下在THF中以LiHMDS產生陰離子， 且隨後在相同條件下與羰基組份縮合。 夕廨C :烯烴之還原可藉由在正常壓力或高壓下以氫來氫 化或藉由在諸如MeOH、EtOH、H20、二嘮烷、THF、 HOAc、EtOAc、CH2C12、CHC13、DMF 或其混合物之溶劑 中使用諸如Pt〇2、Pd-C或阮尼鎳之催化劑，使用曱酸銨或 環己二烯用作氫源進行轉移氫化來實現。或者，烯烴之還 . 原可藉由MeOH中之Mg或藉由THF或乙醚中之LiAlH4來實 ： 現。 - 對於R1#碘、溴或氯而言，較佳條件為使用EtOH作為溶 劑，在作為催化劑之Pd/C存在下進行氫化。 對於R]=碘、溴或氣而言，較佳條件為使用THF或EtOAc 作為溶劑，在作為催化劑之Pt02存在下進行氫化。 :可在0°C至60°C下，在溶劑（諸如CH2C12、CHC13、 141403.doc •49- 201008916 THF、MeOH、EtOH或H20)中使用無機酸（諸如HCl、 h2so4 或 h3po4)或有機酸（諸如 CF3COOH、CHCl2CO〇H、 HOAc或對甲苯磺酸）實現胺基醇保護基之同時裂解。 較佳條件為在回流下在EtOH中使用2 N HC1歷時1-3小 時，或在室溫下在二呤烷中使用4N HC1隔夜。 步驟E :胺基醇環化為相應2-胺基噚唑啉可藉由在室溫 下在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在〇°C至室溫下在作為溶劑之曱醇及作為鹼之 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。
流程9 布赫爾伯格反應 (Bucherer-Bergs reaction)
取代基係如上所述。 #雜^4 :藉由在室溫—100°C下在EtOH或MeOH與水之混合 物中以碳酸銨及氰化鈉或氰化鉀處理適當醛XXXIII歷時數 小時至數天來製備乙内醯脲XXXIV。 #廨5 :乙内醯脲XXXIV之水解係藉由在60°C-120°C下以1 N - 4 N NaOH處理數小時至數天來實現。 141403.doc -50- 201008916 #摩(：：胺基酸XXXV還原為相應胺基醇II-O可藉由 在-78°c 4回流下在合適溶劑（諸如1,2-二甲氧基乙烷、 THF、乙醚或曱苯）中以LiAlH4、Red-A卜DIBAH、BH3或 LiBH4/TMS-Cl處理歷時1-24小時來實現。 較佳條件為在室溫下或在〇°C —室溫下在THF中使用 LiBH4/TMSCl歷時數小時。 #猓/):胺基醇環化為相應2-胺基噚唑啉可藉由在室溫下 在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在〇°C至室溫下在作為溶劑之曱醇及作為鹼之 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。
流程10
1-12-1 取代基係如上所述。 步廨乂 ：以矽烷XXXVII使（S)-2,2-二曱基-4-乙烯基-哼唑 啶-3-甲酸第三丁酯XXXVI矽氫化（參看Takahata等人J. Org. 141403.doc -51 - 201008916
Chem. 2003，68，3603)可藉由在0°C至l〇〇°C之溫度下在溶 劑（諸如二氯乙烷、二氯甲烷、曱苯、己烷、苯）中或在無 溶劑下使用催化劑（諸如氧化鉑（VI)、各種銖或铑錯合物或 氯鉑（VI)酸）歷時1-72小時來實現。 較佳條件為在室溫在無溶劑下使用氧化鉑（VI)隔夜。 #席5 :可在0°C至60°C下在溶劑（諸如CH2C12、CHC13、 THF、MeOH、EtOH 或 H20)中用無機酸（諸如 HC1、H2S04 或 H3P〇4)或有機酸（諸如 CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc 或對曱苯磺酸）實現胺基醇保護基之同時裂解。 較佳條件為在室溫下在EtOH中使用5.5 N HC1歷時2小 時。 #廨<：:胺基醇環化為相應2-胺基噚唑啉可藉由在室溫下 在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在〇°C至室溫下在作為溶劑之曱醇及作為鹼之 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。 流程11
:可將具有合適取代基R1之化合物1-0轉化為具有其 他取代基R1’之新化合物1-0-1。此轉化可為去苯甲基化 (debenzylationKRkO-苯甲基轉化為。去苯甲基化 可藉由在正常壓力或高壓下以氫來氫化或藉由在諸如 141403.doc -52- 201008916
MeOH、EtOH、H20、二呤烷、THF、HOAc、EtOAc、 CH2C12、CHC13、DMF或其混合物之溶劑中，使用諸如 Pt02、Pd-C或阮尼鎳之催化劑，使用甲酸銨或環己二烯作 為氫源進行轉移氫化來實現。 去苯甲基化之較佳條件為在室溫下使用1個大氣壓之氫 及甲醇中之鈀/炭歷時1小時。 流程12
#摩乂 ：將醇（S)-4-(2-羥乙基）-2,2-二曱基崎唑啶-3-曱酸第 三丁酯VII轉化為具有更佳脫離基之化合物XXXIX。此基 團可為曱烷磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基、碘基、溴基或 141403.doc •53- 201008916 其類似基團。轉化為甲烷磺酸酯基可藉由在合適溶劑（諸 如二氣甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃或其類似物）中使用甲 烧磺醯氣或甲烷磺酸酐及鹼（諸如三乙胺、吡啶、N_乙基 二異丙胺或其類似物）來實現。轉化為碘基可藉由使用 碘、咪唑及膦（諸如三苯膦）來實現，且例如描述於Bi〇〇rg
Med. Chem· Lett. 12, 2002, 997 中。 較佳條件為在〇°C下在二氣甲烷中使用甲烷磺醯氣及N_ 乙基·一異丙胺歷時數小時。 步席万.化合物XXXIX與硫酚XL形成硫醚XLI之反應可藉參 由將此等化合物在具有或不具有額外鹼下在合適溶劑中一 起攪拌來實現。合適溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、二氣甲 烷、一曱基甲醯胺、乙醚、1，2_二甲氧基乙烷或其混合 物。合適鹼為胺，如三乙胺、吡啶、乙基_二異丙胺或嗎 琳，但亦可具有無機性質，諸如碳酸卸、碳酸铯、氫化鈉 及其類似物。 較佳條件為在室溫下在四氫呋喃中將該等組份與三乙胺 一起攪拌歷時1 8小時。 _ #得<：.可在〇 c至6〇 c下在溶劑（諸如、chci3、 THF、MeOH、Eton或H20)中使用無機酸（諸如HC1、 H2S04 或 h3P〇4)或有機酸（諸如 CF3C〇〇H、chc12C〇〇h、 H〇Ac或對曱苯磺酸）實現胺基醇保護基之同時裂 解。 較佳條件為在室溫下在£1〇11中使用5 5 N HC1歷時18小 時。 141403.doc -54· 201008916 #廨D :胺基醇環化為相應2-胺基崎唑啉可藉由在室溫下 在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在〇°C至室溫下在作為溶劑之甲醇及作為鹼之 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。 #廨五：為形成砜XLII，可在不同合適溶劑（諸如二氯甲 烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、烷烴或水）中藉由各種試劑 (諸如過酸、過氧化氫、高锰酸鉀、過硫酸氫釺、氫過氧 化物或其類似物）使化合物XLI氧化。 © 較佳條件為在室溫下在乙酸乙酯中使用間氯過氧苯甲酸 歷時1 8小時。 使用已針對步驟C及D描述之反應將化合物XLII轉化為 石風I -19。 流程13
不對稱二羥基化
B 第一 OH基團 保護
,ΟΗ X R3Si (R1)n
XLV R3Si=TBDMS 或 TIPS C OH轉化為疊 氮化物
，雜 j :如 Sharpless 等人於 Chem. Reviews 1994，94, 2483-2547中所述，烯烴XLIII之不對稱二羥基化可藉由與锇（IV) 化合物（諸如四氧化锇或锇酸鉀）、氧化劑（諸如鐵氰化鉀） 141403.doc -55- 201008916 及對掌性配位體（諸如（DHQ)2PHAL)在合適溶劑（諸如第三 丁醇-水混合物）中反應來達成。此等試劑可獨立地購得咬 以稱為AD-mix α之預形成混合物形式購得。 較佳條件為在〇°C下將烯烴與AD-mix α在第三丁醇及水 中攪拌2天。 步雜5 :二醇XLIV可藉由在合適溶劑（諸如四氫呋喃、二 氣甲烷、二甲基甲醯胺或乙酸乙酯）中與合適矽烷化劑（諸 如第二丁基二甲基石夕炫*基氣或三異丙基石夕烧基氣）及驗（諸 如咪*坐、二乙胺、Ν-乙基二異丙胺、β比。定或二曱胺基吨 啶）反應而轉化為矽烷基化合物XLV。 較佳條件為在〇°C下在四氫呋喃中使用第三丁基二曱基 矽烧基氣、咪唑及二曱胺基吡啶歷時2小時，接著在室溫 下攪拌隔夜。 #^C:疊氮化物XLVI之形成可藉由首先將矽炫基化合物 XLV之OH基轉化為更佳脫離基，接著與無機疊氮化物（諸 如疊氮化鈉）反應來實現。此更佳脫離基可為曱烷磺酸酯 基、二氣甲烧績酸醋基、蛾基、漠基或其類似物。轉化為 甲烷磺酸酯基可藉由在合適溶劑（諸如二氣甲烷或四氫呋 喊）中使用甲烷磺醯氣或甲烷磺酸酐及鹼（諸如三乙胺、吡 咬、N-乙基二異丙胺或其類似物）來實現。轉化為碘基可 藉由使用碘、咪唑及諸如三苯膦之膦來實現。與無機疊氮 化物之反應可藉由在室溫或高溫下使曱烷磺酸酯與疊氮化 鈉在合適溶劑（諸如二甲基甲醯胺或二曱亞砜）中反應來實 現。 141403.doc • 56· 201008916 Μ條件為在G°c下藉由在二氯甲烧中使用甲烧橫醯氣 及二乙胺將醇轉化為甲磺酸酯歷時2小時，接著在下 與疊氮化鈉在二甲基曱醯胺中反應隔夜。 步摩厶.疊氮化物XLVI轉化為胺基醇11-0可藉由在〇。匸與所 用溶劑之沸點之間的溫度下在合適溶劑（如四氫呋喃、乙 醚或二噚烷）中使用四氫化鋁酸鹽（諸如氫化鋰鋁）來實現。 在水性處理期間，矽烷基可已經移除或稍後藉由在諸如四 氫呋喃之合適溶劑中與酸或氟化物來源（諸如氟化四丁基 ® 銨）一起攪拌來移除。或者，可使用疊氮化物XLVI與諸如 三苯膦之膦及水在溶劑（諸如甲醇或四氫呋喃）中之反應（稱 為施陶丁格反應（Staudinger reaction))，接著用酸或氟化物 來源移除矽烷基。另一方法為使用諸如鈀/炭之催化劑將 疊氮化物XLVI氫化’接著以酸或氟化物來源移除矽烷基。 較佳條件為在室溫下在THF中使用氫化鋰鋁歷時24小 時。 0 #雜五：胺基醇環化為相應2_胺基噚唑啉可藉由在室溫下 在作為溶劑之THF中及作為鹼之K2c〇3中以溴化氰處理隔 仪’或藉由在0C至室溫下在作為溶劑之甲酵及作為驗之 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。 141403.doc -57- 201008916 流程14
取代基係如上所述。 步雜d :醛XVIII與有機鎂試劑XLVII之格林納反應 (Grignard reaction)可在0°C至溶劑之回流溫度的溫度下在 非質子醚性溶劑（諸如乙醚、THF、二呤烷或二甲氧基乙 烷）中歷時1-1 8小時來實現。該反應通常提供非對映異構產 物醇Vila與Vllb之混合物，其可使用矽膠急驟管柱層析或 141403.doc -58 - 201008916 藉由使用HPLC來分離。 較佳條件為在室溫下使用乙醚隔夜。 #琛5 :二級醇Vila(或Vllb)與酚衍生物IV之光延反應可藉 由在室溫至100°C之溫度下在諸如THF之溶劑中使用膦（諸 如三苯膦）及偶氮二甲酸酯試劑（諸如偶氮二曱酸二乙酯、 : 偶氮二曱酸二異丙酯或偶氮二曱酸二第三丁酯）歷時1 -18小 ； 時來實現。 較佳條件為在70°C下在THF中使用三苯膦及偶氮二曱酸 ❿ 二第三丁醋隔夜。 步驟C :可在0°C至80°C下在溶劑（諸如CH3CN、CH2C12、 CHC13、THF、MeOH、EtOH或H20)中使用無機酸（諸如 hci、h2so4 或 h3po4)或有機酸（諸如 CF3COOH、 CHCl2COOH、HOAc或對甲笨磺酸）來實現胺基醇保護基之 同時裂解。 較佳條件為在80°C下在乙腈水溶液中使用CF3COOH歷時 4小時。 #摩2):胺基醇環化為相應2-胺基噚唑啉可藉由在室溫下 . 在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 ： 夜，或藉由在〇°C至室溫下在作為溶劑之甲醇中及作為鹼 . 之乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。 141403.doc -59- 201008916 流程15
hal = F 或 Cl Y = CH 或 N b 保護基之裂解
取代基係如上所述。 #肩^4 :經鹵素取代之雜芳族物XLVIII與醇Vila(或Vllb)在 鹼（諸如氫化鈉或雙（三曱基矽烷）胺基鉀（KHMDS))存在下 〇 之芳族親核取代（SNAr)反應可在室溫至溶劑之回流溫度的 溫度下在非質子醚性溶劑（諸如乙醚、THF、二噚烷或二曱 氧基乙烷）中歷時1-18小時來實現。 較佳條件為在70°C下在THF中使用氫化鈉歷時3小時。 #摩5 :可在0°C至80°C下在溶劑（諸如CH3CN、CH2C12、 CHC13、THF、MeOH、EtOH或H20)中使用無機酸（諸如 hci、h2so4 或 h3po4)或有機酸（諸如 CF3COOH、 141403.doc -60- 201008916 CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸）來實現胺基醇保護基之 同時裂解。 較佳條件為在80°C下在乙腈水溶液中使用CF3COOH歷時 90分鐘。 #廨(7 :胺基醇環化為相應2-胺基噚唑啉可藉由在室溫下 在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在0°C至室溫下在作為溶劑之曱醇及作為鹼之 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。
流程16
B 烷基化
E 與BrCN反應
141403.doc -61 · 201008916 取代基係如上所述。 #席乂 ：在炔烴L(CAS 173065-16-2)與醛LI之間的加成反 應可藉由在-100°C與室溫之間的溫度下在溶劑（諸如THF、 乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、DMF或其混合物）中 使用鹼（諸如 BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、 KOtBu、DBU)處理炔烴歷時1 5分鐘與8小時之間的時段以 便產生陰離子且接著在-l〇〇°C與室溫之間的溫度下使陰離 子與醛化合物在相同溶劑中縮合歷時1小時與24小時之間 的時段來實現。 較佳條件為在-78°C下在THF中使用BuLi歷時30分鐘來產 生陰離子，且隨後在相同條件下與醛組份縮合歷時2小時。 #席5 :醇LII之烷基化可藉由在-100°C與溶劑之回流溫度 之間的溫度下，在溶劑（諸如THF、乙醚、1，2-二甲氧基乙 烷、二氯曱烷、DMF或其混合物）中，在鹼（諸如Ag20、 BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、KOtBu、 DBU)存在下，以烷化劑（諸如烷基溴化物或烷基碘化物）處 理歷時1小時與24小時之間的時段來實現。 較佳條件為在70°C下在不存在額外溶劑下使用與過量烷 基碘化物組合之Ag20歷時2小時。 #廨(：：炔烴LIII之還原可藉由在正常壓力或高壓下以氫 來氫化或藉由在諸如MeOH、EtOH、H20、二嘮烷、 THF、HOAc、EtOAc、CH2C12、CHC13、DMF 或其混合物 之溶劑中，使用諸如Pt〇2、Pd-C或阮尼鎳之催化劑，使用 甲酸銨或環己二烯作為氫源進行轉移氫化來實現。 141403.doc •62· 201008916 對於R1#碘、溴或氯而言，較佳條件為以EtOH作為溶劑 在作為催化劑之Pd/C存在下進行氫化。 對於RL碘、溴或氯而言，較佳條件為以THF或EtOAc作 為溶劑在作為催化劑之Pt02存在下進行氫化。 #雜1):可在0°C至60°C下在溶劑（諸如CH2C12、CHC13、 THF、MeOH、EtOH 或 H20)中用無機酸（諸如 HCM、H2S04 或 H3P〇4)或有機酸（諸如 CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc 或對曱苯磺酸）來實現胺基醇保護基之同時裂解。
較佳條件為在80°C下在乙腈水溶液中使用CF3COOH歷時 4小時。 步席五：胺基醇環化為相應2-胺基噚唑啉可藉由在室溫下 在作為溶劑之THF中及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在〇°C至室溫下在作為溶劑之甲醇中及作為鹼 之乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。
流程17
製備光&試劑
C 與 AgOCN 及 12 反應，接著與 NH3水反應
NH
OH
LV
取代基係如上所述。 141403.doc •63- 201008916 夕摩/1 :如在Tleira/zec/row 2003，（53，6358-6364 中所述，由 2-甲基-戊-4-烯-2-醇LV(CAS 624-97-5)製備光延試劑LVI可 藉由在室溫下在諸如THF之溶劑中在諸如4-二曱胺基吡啶之 催化劑及諸如三乙胺之鹼存在下，以氣二苯膦處理來實現。 步騍B :如在 J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(23), 7359-7367 中所述，酚衍生物IV與新製之試劑LVI的光延反應可藉由 在室溫至100°C之溫度下在諸如二氣乙烷之惰性溶劑中使 用活化劑（諸如2,6-二甲基苯醌）歷時1-24小時來實現。 較佳條件為95°C歷時24小時。 #廨C:胺基-吟唑啉環形成可藉由兩步驟程序來實現，該 程序包含在0°C至室溫之溫度下，在諸如乙酸乙酯/乙腈之 溶劑混合物中以氰酸銀及碘處理烯烴LVII歷時1 -1 8小時， 接著在室溫下與氨水反應。 流程18
141403.doc -64- 201008916 取代基係如上所述。 #摩4 :醇VII之烷基化可藉由在-100°c與溶劑之回流溫度 之間的溫度下，在溶劑（諸如THF、乙醚、1,2-二甲氧基乙 烷、二氣曱烷、DMF或其混合物）中，在鹼（諸如Ag20、 NaH、BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、 - KOtBu、DBU)存在下，以苯甲基鹵化物衍生物LVIX處理 :歷時1小時與24小時之間的時段來實現。其中苯甲基鹵化 物衍生物LVIX為苯甲基溴化物衍生物，視情況可使用諸如 β 碘化四丁基銨之催化劑。 較佳條件為在室溫下在THF中使用與碘化四丁基銨組合 之氫化鈉歷時16小時。 #摩5 :可在0°C至80°C下在溶劑（諸如CH3CN、CH2C12、 CHC13、THF、MeOH、EtOH或H20)中使用無機酸（諸如 HC1、h2so4 或 H3P04)或有機酸（諸如 CF3COOH、 CHCl2COOH、HOAc或對甲笨續酸）實現胺基醇保護基之同 時裂解。 較佳條件為在80°C下在乙腈水溶液中使用CF3COOH歷時 • 9 0分鐘。 ： #摩(：：胺基醇環化為相應2-胺基噚唑啉可藉由在室溫下 ： 在作為溶劑之THF及作為鹼之K2C03中以溴化氰處理隔 夜，或藉由在0°C至室溫下在作為溶劑之甲醇及作為鹼之 乙酸鈉中以溴化氰處理隔夜來實現。 化合物之分離及純化 若需要則可藉由任何合適之分離或純化程序（諸如過 141403.doc •65- 201008916 濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備 型低壓或高壓液相層析或此等程序之組合）實現本文中所 述之化合物及中間物的分離及純化。可參考下文之製備及 實例來特定說明合適之分離程序。然而，當然亦可使用其 他等效分離程序》可使用對掌性HpLC來分離對掌性 化合物的外消旋混合物。 式I化合物之鹽 式I化合物為鹼性且可轉化成相應酸加成鹽。該轉化係 藉由以至少化學計量的適當酸處理來實現，該適當酸為諸 如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、鱗酸及其類似物及有機 酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、 丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸 檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 對曱苯磺酸、水楊酸及其類似物。通常將游離鹼溶解於諸 如乙醚、乙酸乙酯、氣仿、乙醇或甲醇及其類似物之惰性 有機溶劑中’且將酸添加於類似溶劑中。溫度維持在01 與50°C之間。所得鹽自發沈澱或可用極性較小之溶劑自溶 液中析出。 式I之鹼性化合物之酸加成鹽可藉由以至少化學計量當 量之合適鹼（諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫 鈉、氨及其類似物）處理而轉化為相應游離鹼。 式I化合物及其醫藥學上可用之加成鹽具有有價值之藥 理學特性。特定言之，已發現本發明之化合物對痕量胺相 關受體（TAAR)、尤其TAAR1具有良好親和力。 141403.doc • 66 _ 201008916 根據下文給出之測試來研究化合物。 材料及方法 TAAR表現質體及穩定轉染之細胞株的建構 為建構表現質體，基本上如Lindemann等人[14]所述自 染色體組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR 1的編碼序 列。在1.5 mM Mg2+下使用擴展高保真度PCR系統（Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，且遵照製 造商說明書將經純化PCR產物選殖於pCR2.1-TOPO選殖載 © 體（Invitrogen)中。將PCR產物次選殖於pIRESneo2載體（BD Clontech，Palo Alto，California)中，且對表現載體進行序 列驗證，隨後引入細胞株中。 基本上如Lindemann等人（2005)所述培養HEK293細胞 (ATCC號CRL-1573)。為產生穩定轉染之細胞株，根據製 造商說明書使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)以含有 TAAR編碼序列之pIRESneo2表現質體（上述）來轉染 HEK293細胞，且在轉染後24小時以1 mg/ml G418(Sigma， Buchs，Switzerland)補充培養基。在約10天之培養期後， 遵照由製造商提供之非乙醯化EIA程序以cAMP Biotrak酶 免疫檢定（EIA)系統（Amersham)將純系分離、擴增且測試 其對痕量胺之反應性（所有化合物均購自Sigma)。將顯示 穩定EC5〇持續15繼代培養期之單株細胞株用於所有後續研 究。 膜製備及放射性配位體結合 以無Ca2+及Mg2+且含有10 mM EDTA之冰冷磷酸鹽緩衝 141403.doc «67- 201008916 生理食鹽水沖洗匯合之細胞，且藉由在4°C下在1000 rpm 下離心5分鐘來粒化。接著以冰冷磷酸鹽緩衝生理食鹽水 將離心塊洗滌兩次，且藉由浸沒於液氮中使細胞小球立即 冷凍且將其儲存在-80°C下直至使用。接著將細胞小球懸
浮於 20 ml 含有 10 mM EDTA之 HEPES-NaOH(20 mM)(pH 7.4)中，且以Polytron(PT 3000，Kinematica)在 10,000 rpm 下均質化10秒。在4°C下將勻漿在48,000xg下離心30分 鐘，且將離心塊再懸浮於20 ml含有0·1 mM EDTA之 HEPES-NaOH(20 mM)(pH 7.4)(緩衝液A)中，且以Polytron 在10,000 rpm下均質化10秒。接著在4°C下將勻漿在 48,OOOxg下離心30分鐘，且將離心塊再懸浮於20 ml緩衝液 A中，且以Polytron在10,000 rpm下均質化10秒。藉由皮爾 斯（Pierce)法（Rockford, IL)測定蛋白質濃度。接著在4°C下 將勻漿在48,OOOxg下離心10分鐘，再懸浮於包括MgCl2(10 mM)及 CaCl2，每毫升 g蛋白質及（2 mM)之 HEPES-NaOH(20 mM，pH 7.0)(緩衝液 B)中，以 Polytron 在 10,000 rpm 下均 質化10秒。 在4°C下以1 ml之最終體積且以30分鐘之培育時間進行 結合檢定。以等於60 nM之計算欠<1值的濃度使用放射性配 位體[3H]-外消旋-2-(1,2,3,4-四氫-1-萘基）-2-咪唑啉以得到 為放射性配位體總添加濃度之約0.1%的結合，及佔總結合 之約70-80%的特異性結合。非特異性結合係定義為在適當 未標記配位體（10 μΜ)存在下所結合之[3H]-外消旋-2-(1，2,3,4-四氫-1-萘基）-2-咪唑啉之量。在較廣濃度範圍内 141403.doc -68 - 201008916
(10 pM-3 0 μΜ)測試競爭配位體。檢定中之二甲亞颯最終 濃度為2%，且其並不影響放射性配位體結合。各實驗係 以一式兩份進行。所有培育均藉由經由於0.3%聚伸乙基亞 胺中預浸泡至少2小時且使用Filtermate 96細胞收集器 (Filtermate 96 Cell Harvester)(Packard Instrument Company)之 UniFilter-96 板（Packard Instrument Company)及玻璃過濾器 GF/C進行快速過濾來終止。接著以1 ml冷緩衝液B等分試 樣將管及過濾器洗滌3次。過濾器未經乾燥且浸泡於 Ultima金（45微升/孔，Packard Instrument Company)中，且 藉由TopCount微板閃爍計數器（Packard Instrument
Company)對結合放射能計數。 如下表中所示，較佳化合物在小鼠中對TAAR1展示在 <0.01 μίν[範圍内之 Ki值（μΜ)。 實例 Κΐ(μΜ) 小鼠 實例 Κί(μΜ) 小鼠 實例 Κί(μΜ) 小鼠 1 0.0017 47 0.0048 109 0.0016 2 0.0028 48 0.0016 110 0.0059 3 0.0005 54 0.0014 111 0.001 4 0.0009 55 0.0025 112 0.0012 5 0.0003 57 0.0003 113 0.0037 6 0.0041 58 0.0041 114 0.0019 7 0.0032 59 0.0076 115 0.0031 8 0.0002 60 0.0025 116 0.0011 9 0.0012 61 0.0055 117 0.0032 10 1 0.0021 63 0.001 119 0.0017 11 0.0011 64 0.0076 120 0.0014 13 0.0073 67 0.0046 121 0.0038 14 0.0056 68 0.0012 122 0.0007 17 ， 0.0012 69 0.008 123 0.0065 18 0.0026 70 0.0036 124 0.001 19 0.0021 71 0.0024 127 0.008 20 0.0025 72 0.0024 130 0.0007 21 0.0017 73 0.0021 136 0.0004 23 0.0031 74 0.004 140 0.0009 24 0.0084 75 0.001 141 0.0037 141403.doc ❷ -69- 201008916 25 0.003 77 0.0091 142 0.0013 26 0.0007 79 0.0086 143 0.0009 27 0.0017 81 0.0064 144 0.0005 28 0.0013 84 0.0076 150 0.0007 30 0.0004 85 0.0059 152 0.0029 31 0.0005 88 0.0048 153 0.0011 32 0.0007 89 0.0059 155 0.0032 33 0.0018 90 0.008 156 0.0073 34 0.0008 91 0.0006 158 0.0011 35 0.0001 96 0.0062 159 0.0063 36 0.0039 107 0.001 162 0.0022 45 0.0028 108 0.0014 172 0.0015 式i化合物及式i化合物之醫藥學上可接受之鹽可例如以 醫藥製劑之形式用作藥劑。醫藥製劑可經口投與，例如以 錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、 溶液、乳液或懸浮液之形式投與。然而，投與亦可經直腸 (例如以栓劑之形式）或非經腸（例如以注射溶液之形式）實 現。 可以醫藥學上惰性之無機或有機載劑處理式I化合物以 製造醫藥製劑。舉例而言，可將乳糖、玉米澱粉或其衍生 物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物用作錠劑、包衣錠 劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之此種載劑。軟明膠膠囊之合 適載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及 其類似物。然而，視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊 之情況下通常不需要載劑。用於製造溶液及糖漿之合適載 劑為例如水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。栓劑之 合適載劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液 體多元醇及其類似物。 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 141403.doc -70- 201008916 調未劑、用於改變滲透壓 劑。其亦可含有其他治療 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、 之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化 上有價值之物質。 含有式I化合物或其醫藥學上可接受 激丨^ 又之鹽及治療惰性載 劑的樂劑以及其製造方法亦為本發 6入办 个赏力之目標，該製造方法
W將-或多種式Μ合物及/或醫藥學上可接受之酸加成 鹽及若需要則—或多種其他治療上有價值之物質連同—或 多種治療惰性載劑一起引入草本投與形式中。 根據本發明之最佳適應症為包括中福神經系統病症之適 應症’例如治療或預防抑鬱症、精神病、帕金森氏症、焦 慮症及注意力不足過動症（ADHD)。 劑量可在寬範圍内變化且當然必需根據各特定情況下之 個別需求來調節。在經口投與之情況下，成年人之劑量可 在每天約0.01 mg至約1〇〇〇 mg通式化合物或相應量之其 醫藥于上可接艾之鹽之間變化。可以單次給藥或分次給藥 來才又與日劑量’且另外當已展示有相關指示時，亦可超過 上限。 錠劑調配物（濕式造粒） 毫克/錠劑 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 5 25 100 500 125 105 30 150 6 6 6 30 30 30 30 150 1 1 1 1 167 167 167 831 項目 成份 1· 式I化合物
2· 無水乳糖DTG 3. Sta-Rx 1500 4· 微晶織維素 5· 硬脂酸鎂 總計 製造程序 141403.doc •71- 201008916 1 · 將第1、2、3及4項混合且以純水造粒。 2. 在50°C下乾燥顆粒。 3. 使顆粒穿過合適研磨設備。 4. 添加第5項且混合三分鐘；在合適壓機上壓縮。 膠囊調配物 項目 成份 毫克/勝囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 — 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 1 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製造程序 1. 在合適混合器中將第1、2及3項混合30分鐘。 2. 添加第4項及第5項且混合3分鐘。 3. 填充至合適膠囊中。 【實施方式】 實例1 (S)_4_(2 -苯氧基乙基）-4，5_二氮-p亏吐_2-基胺
σ° a) (S)-2·第二丁氧基幾基胺基-4·苯氧基-丁酸甲S旨 向（SH第三丁氧基羰基胺基）-4-羥基丁酸曱酯（1·43 g ; CAS 120042-11-7)於THF(4 ml)中之經攪拌溶液中添加酚 •72· 141403.doc 201008916 (692 mg)、三苯膦（1.77 g)及偶氮二曱酸二異丙酯（1 % g)。 將所得黃色溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發且 藉由管柱層析（Si〇2 ;梯度：庚烧/EtOAc 1 〇〇:〇—·90:10)純 化得到呈淺黃色油狀物之（S)-2-第三丁氧基羰基胺基_4_苯 氧基-丁 酸甲酯（1.16 g，61%)。MS (ISP): 210.1 ([M+H-B0C]+)。 b) (S)-2_胺基-4-苯氧基·丁酸甲_ 在氬氛圍下向（S)-2-第三丁氧基羰基胺基_4_苯氧基_丁酸 甲酯（1_15 g)於二氣曱燒（3 ml)中之溶液中添加三氟乙酸 (4.2 ml)。將混合物攪拌16小時。濃縮混合物。將殘餘物 以碳酸氫鈉溶液處理直至pH值為鹼性且以二氣甲烷萃取兩 次。將經合併之有機層乾燥（MgSCU)且蒸發《將產物在未 經純化下用於下一步驟（黃色油狀物）。MS (ISP): 210.3 ([M+H]+)。 c) (S)-2-胺基-4-苯氧基-丁-1-醇 向氫化鋰鋁（282 mg)於四氫呋喃（4 ml)中之懸浮液中添 加（S)-2-胺基-4·苯氧基-丁酸甲酯（778 mg)於四氫咬喃（3 ml)中之溶液，且將混合物在50°C下攪拌2小時。添加氫氧 化鈉溶液（4 N)直至氣體停止析出，且經由矽藻土過濾懸浮 液。蒸發溶劑且藉由層析（管柱：來自Separtis之Isolute® Flash-NH2;溶離劑：乙酸乙酯/MeOH=98:2)純化殘餘物以 產生無色油狀物（180 mg，27%) ; MS (ISP): 182.3 ((M+H)+)。 d) (S)-4-[2-(2-氣-苯基）-乙基】-4-甲基-4,5-二氫-崎唾-2-基胺 在氬氛圍下向（S)-2-胺基-4-苯氧基-丁 - i_醇（175 mg)與 141403.doc •73- 201008916 K2C〇3(200 mg)於THF(5 ml)中之攪拌混合物中添加漠化氰 (123 mg)於THF(1 ml)中之溶液。將混合物攪拌18小時，接 著添加水及乙酸乙醋。將有機層以水洗滌，經MgS〇4乾燥 且經Isolute® Flash-NH2石夕膠蒸發。層析（管柱：來自Separtis 之 Isolute® Flash-NH2;溶離劑：乙酸乙酯/MeOH=95:5)產 生呈白色固體之標題化合物（62 mg，31°/〇) ; MS (ISP): 207.1 ((M+H)+)。 實例2 (S)-4-[2-(4-氟-苯氧基）-乙基】-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
自4-氟酚而非酚起始，與實例1類似地獲得標題化合 物。淺棕色油狀物。MS (ISP): 225.1 ([M+H] + ) (S)-4-[2-(4-氣-苯氧基）_已基】·4,5-二氩咬-2-基胺
a) (S)-4-[2-(4-氣-苯氧基）_乙基】-2,2-二甲基-呤唑啶-3-甲酸 第三丁酯 141403.doc -74- 201008916 向（S)-4-(2-經乙基）-2,2-二曱基p号。坐咬-3 -曱酸第三丁醋 (411 mg; CAS 147959-18-0)於 THF(6 ml)中之經搜拌溶液 中添加4-氣酚（283 mg)、三苯膦（63 0 mg)及偶氮二甲酸二 乙酯（40%於甲苯中，0.92 ml)。將所得黃色溶液置於i〇〇°c 下之微波爐中歷時20分鐘。添加氫氧化鈉溶液（1 μ)及乙 酸乙酯’在分離·之後將有機層用1 Μ氫氧化鈉溶液第二次 洗滌’經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析 (Si02 ;梯度：庚烷/EtOAc 100:0—90:10)純化粗產物得到 ® 呈淺黃色油狀物之（S)-4-[2-(4-氣-苯氧基）-乙基]_2,2-二甲 基-哼唑啶-3-曱酸第三丁酯（540 mg，76%)。MS (ISP): 356.1 ([M+H]+)。 b) (S)-2-胺基-4-(4-氣-苯氧基）-丁-1-酵 在氬氛圍下向（S)-4-[2-(4-氯-苯氧基）-乙基]_2,2_二甲基_ 噚唆啶-3-甲酸第三丁酯（530 mg)中添加於乙醇（2 mi)中之 5.5 M HC1溶液。將混合物擾拌16小時。濃縮混合物。將 ❷ 殘餘物溶解於二氣曱烷中且添加過量之在甲醇中之氨，及 一些矽膠。蒸發溶劑且藉由管柱層析（管柱：來自Separtis 之Isolute® Flash-NH2;溶離劑：二氣甲烷/曱醇=9〇:1〇)純 化粗產物得到呈白色固體之（S)-2-胺基-4-(4-氯-苯氧基）_ 丁-1-醇（185 mg，58%)。MS (ISP): 216.3 ([M+H]+)。 c) (S)-442-(4·氣-苯氧基）_乙基】_4,5-二氫-吟啥-2-基胺 與實例Id類似，使（S)-2-胺基-4-(4-氣-苯氧基）_ 丁 醇 與溴化氰反應得到（S)-4-[2-(4-氣-苯氧基）·乙基]·4,5·二氫_ 嘮唑-2-基胺。白色固體。MS (ISP): 240.9 ([Μ+Η]+) 141403.doc • 75- 201008916 實例4 (S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯氣基）_乙基]_4 5二氫吟唑_2基胺
自3-三氟曱基-酚而非4-氣酚起始，與實例3類似地獲得 標題化合物。淺棕色油狀物。 MS (ISP): 275.3 ([M+H]+) 實例5 (S)-4-[2-(3-氣-苯氧基）-乙基】_4,5_二氩嘮唑2基胺
自3-氣-酚而非4-氣酚起始，與實例3類似地獲得標題化 合物。淺黃色油狀物。MS (ISP): 241.4 ([M+H] + )。 實例6 (S)-4-[2-(2-氣-苯氧基 >-乙基卜4,5-二氫-呤唑-2-基胺
141403.doc -76- 201008916 自2-氣-酚而非4-氣酚起始，與實例3類似地獲得標題化 合物。淺黃色油狀物。MS (ISP): 241.4 ([M+H]+)。 實例7 (S)-4-(3·甲基-3-苯基-丁基）_4,5-二氫-嘮唑_2·基胺
a) (S)-4-甲基-苯亞磺酸[4_甲基_4苯基戊亞基】醢胺 向（s)-(+)-對甲苯亞磺醯胺（J 89 g)於二氣甲烷（1〇 ml)中 之經攪拌溶液中添加在二氯甲烷（25 ml)中之4甲基_4_苯 基 1-戊搭（1.65 g ; CAS 120384-23-8),及乙醇鈦(IV)(11.64 g)。
在攪拌混合物隔夜之後，將其冷卻至4充且添加水（5() mi)。 經由妙藻土㈣m將減以氣錢溶液絲，乾燥 (MgSCM且濃縮。藉由管柱層析（si〇2 ;梯度：庚烷 ·〇 90.10)純化粗產物得到呈淺黃色油狀物之（s)_4曱 基·笨亞俩(⑻-1·氰基-4·甲基-4-苯基-戊基）.醯胺（1.29 g， 44%) ’將其直接用於下一步驟。 b) (SM_甲基·笨亞續酸((S)-l-氟基-4·甲基·4-苯基-戊基)·殖胺 —、（）4甲基_笨亞磺酸[4_曱基_4_苯基-戊_(Ε)_亞基]-醯 谷解於四氫咳喃（35 ml)中且冷卻至_78。(：。在第 二個燒1拖φ 、 ’以四氫呋喃（3 5 ml)稀釋氰化二乙基鋁溶液 (1 N於曱策φ 本宁9.5 ml)。在冷卻至-78。(：之後，添加異丙 141403.doc -77- 201008916 醇（0·31 ml)且將混合物在室溫下再攪拌3〇分鐘。在_78〇c ^ 將此混合物緩慢添加至第一個燒瓶中之亞胺溶液中且在溫 至室溫之同時攪拌隔夜。在冷卻至_78°C之後，添加飽和 氣化銨溶液（18 ml)。經由矽藻土過濾懸浮液。添加乙酸乙 酯且將溶液以氣化鈉溶液洗滌，乾燥（MgSOJ且濃縮。藉 由管柱層析（Si 〇2 ;庚烧/EtO Ac 4:1)純化粗產物得到呈淺 黃色油狀物之（S)-4-甲基-苯亞磺酸氰基·4_曱基_4•苯 基-戊基）-醯胺（0.6 g，43%)。 c) (S)_2-胺基-5-甲基-5-苯基-己酸乙酯 在氬氛圍下向（S)-4-甲基-苯亞磺酸氰基曱基 本基-戊基）-酿胺（600 mg)中添加在乙醇（50 ml)中之5.5 Μ HC1洛液。將混合物回流4小時。濃縮混合物，添加水且藉 由添加氨水將混合物調節至中性pH值。以乙酸乙酯萃取混 合物。將經合併之有機層乾燥（MgS〇4)且蒸發。藉由管柱 層析（Si〇2 ;庚烧/乙酸乙酯=4:1)純化粗產物以得到呈淺黃 色液體之（S)-2-胺基-5-曱基-5-苯基-己酸乙酯（280 mg， 63%)。MS (ISP): 250.2 ([M+H] + )。 d) (S)-2-胺基_5-甲基-5-苯基-己-1-酵 向氫化鐘鋁（68 mg)於四氫呋喃（3 ml)中之懸浮液中添加 (S)-2-胺基-5-甲基-5-苯基-己酸乙酯（280 mg)於四氫呋喃（1 ml)中之溶液’且在室溫下將混合物攪拌3小時。添加硫酸 納溶液（1 N)直至氣體停止析出且經由矽藻土過濾懸浮液。 蒸發溶劑且藉由層析（管柱：來自Separtis之Isolute® Flash-NH2 ·’溶離劑：二氣甲烷/MeOH=90:10)純化殘餘物以產生 141403.doc -78- 201008916 淺黃色油狀物 U22 mg，52%) ; MS (ISP): 208.2 ((M+H)+)。 e) (S)-4-(3-甲基_3_苯基丁基）4,5-二氫噚唑_2_基胺 與實例Id類似地’使（s)_2_胺基_5_甲基_5_苯基-己-丨_醇 與溴化氰反應以得到（S)-4-(3-甲基-3-苯基-丁基）-4,5-二氫_ 坐 基胺。白色固體。MS (ISP): 233.1 ([M+H]+) 實例8 (8)·4-[2-(3·氣-4-氟-苯氧基乙基】_4 5_二氩噚唑_2基胺
CI 自3-氣-4-說-酴而非4-氣盼起始，與實例3類似地獲得標 題化合物。淺黃色固體。MS (ISp): 258 8 ([μ+η] + ) 實例9 (S)-M2-(3,4-二故-苯氧基）_乙基】妙二氣4吐小基胺
F
與實例3類似地獲得標 自3,4-二氟-紛而非4 -氯盼起始 題化合物。淺黃色固體。 MS (ISP): 243.1 ([M+H]+) 〇 實例1〇 141403.doc -79- 201008916 (S)-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基）·乙基卜4,5-二氩_吟唾_2_基胺
自2-氣-4-氟-酚而非4-氣酚起始，與實例3類似地獲得標 題化合物。白色固體。MS (ISP): 259.1 ([Μ+^+；)。 實例11 (S)-4-[2-(2,4-二氟-苯氧基）·乙基】·4,5_二氫噚唑_2基胺
自2,4-二氟-酚而非4-氣酚起始，與實例3類似地獲得標 題化合物。白色固體。MS (ISP): 243.3 ([Μ+Η]+)。 實例12 (4S)-4-(4,4,4-三氟-3-苯基丁基）_4,5_二氩号唾·2基胺
a)外消旋（3-碘-1-三氟甲基·丙基 > 苯 141403.doc •80· 201008916 在氬氛圍下向三苯膦（3·93 g)及咪唑（1.02 g)於二氣曱烷 (20 ml)中之經攪拌溶液中緩慢添加碘（381幻及外消旋 4,4,4-三氟-3_苯基-丁」.醇（2 〇4 g，CAS 65948 16 5)。在 室溫下攪拌混合物2小時，接著添加二氣甲烷（5〇 ml)，且 以飽和硫代硫酸鈉溶液（50 ml)及鹽酸（1 N，25 ml)萃取混 合物。將有機層經MgS〇4乾燥且蒸發。將殘餘物懸浮於乙 醚中且過濾以移除不可溶之氧化三苯膦。蒸發乙醚且藉由 管柱層析（SiCh，庚烷/Et〇Ac=9:l)純化殘餘物以產生淺黃 ® 色液體（1.99 g，63。/〇)。 b) (2R，5S)-2-異丙基-3,6-二甲氧基 _5_(4,4,4_ 三氟 _3 苯基· 丁基）-2,5-二氩嗪 將（R)-(-)-2，5-一風-3,6-二曱氧基-2-異丙基〇比嗪（I」g)於 四氳呋喃（25 ml)中之溶液冷卻至_70°C，接著添加第三丁 基鐘（1.7 Μ於戊烷中’ 3.88 ml)且攪拌混合物1小時。緩慢 添加（3-碘-1-三氟甲基-丙基）_苯（1.98 g)於四氫呋喃（7 ml) ❹ 中之溶液且在_70°c下授拌混合物隔夜。在室溫下添加飽 和氣化錄溶液且以乙喊萃取混合物三次。將經合併之有機 層乾燥（MgS〇4)，過渡且蒸發。藉由管柱層析（8丨〇2，庚燒 /EtOAc=9:l)純化殘餘物以產生黃色液體（1.86 g，83%)。 c) (S)-2-胺基-6,6,6-三氟-5-苯基·己酸甲酯 向（2R，5S)-2-異丙基-3,6-二甲氧基-5-(4,4,4-三氟-3-苯基_ 丁基）-2,5-二氫比唤（1.86 g)於乙腈（18 ml)中之溶液中添加 水（7 ml)及三氟乙酸（3.8 ml)。在40。(：下攪拌混合物隔夜。 添加飽和氯化銨溶液且以二氣甲烷萃取混合物三次。將經 141403.doc •81 · 201008916 合併之有機層乾燥（MgS〇4)，過濾且蒸發。藉由管柱層析 (Si〇2 ’ EtOAC/MeOH=98:2)純化殘餘物以產生淺黃色固體 (0.98 g ’ 71%) ’ MS (ISP): 276.1 ((M+H)+)。 d) (S)-2-胺基-6,6,6-三氟-5-苯基-己_ι_醇 向氫化链銘（0.267 g)於四氫呋喃（3〇 ml)中之懸浮液中添 加（S)-2-胺基-6,6,6-三氟·5·苯基-己酸曱酯（0.97 g)於四氫 0夫味（3 ml)中之溶液’且在5〇°C下授;拌混合物2小時。添加 硫酸鈉溶液（2 Μ ’ 0.3 ml)，且經由矽藻土過濾混合物。蒸 發溶劑且鞛由層析（管柱：來自Separtis之Isolute® Flash-NH2 ;溶離劑：乙酸乙酯/Me〇H=98:2)純化殘餘物以產生 淺黃色液體（0.50 g，57%) ; MS (ISP): 248.1 ((M+H)+)。 e) (4S)-4-(4,4,4-三氟-3-苯基·丁基）-4,5-二氩·噚唑-2-基胺 與實例Id類似地，使（S)-2-胺基-6,6,6-三氟-5-苯基-己-卜 醇與溴化氰反應以得到（4S)-4-(4,4,4-三氟-3-苯基-丁基）- 4,5-二氫-噚唑-2_基胺。白色固體。MS(ISP):273.1 ([M+H]+) 〇 實例13 (4S)-4-(3-苯基-丁基）-4,5-二氫-哼唑-2-基胺
a) (4S)-2,2-二甲基-4-((E)-3-苯基-丁-2-烯基）-噚唑咬 _3_甲 酸第三丁酯 141403.doc -82 - 201008916
(2.76 ml)於四氫呋喃（8 ml)中之溶液。在_78t下攪拌混合 物30分鐘，且接著經20分鐘逐滴添加（s)_2,2_二曱基_4·(2_ 三丁酯（2.00 g，CAS 溶液。接著將混合物溫 。接著藉由添加鹽酸水 側氡基-乙基）-呀嗤0定_3_甲酸第三了 147959-19-1)於四氫呋喃（8 ml)中之溶液 至室溫且在室溫下持續攪拌48小時。接 溶液（2 Ν)來中止混合物，且接著藉由添加氫氧化納水溶液 (1 Ν)使其變為鹼性。將混合物溶解於乙酸乙酯中且分離各 相。將有機層相繼以水及飽和鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且 在真空中濃縮。藉由管柱層析（Si〇2，庚烷/Et〇Ac梯度）純 化殘餘物以產生黃色油狀物（116 g，44%) ; MS (ISP): 332.1 ([M+H]+)。 b) (EH2S)-2-胺基-5_苯基-己_4_烯醇 在室溫下向（4S)-2,2-二甲基-4-((E)-3-苯基-丁 -2-烯基）- 仿唑啶-3-甲酸第三丁酯15 g)於二噚烷（1〇 ml)中之經攪 拌溶液中添加氣化氫於二噚烷中之4 M溶液（174 ml溶液） 且在室溫下持續攪拌隔夜。將混合物溶解於乙酸乙酯中且 相繼以氫氧化納水溶液（1 N)、水及飽和鹽水洗滌。將有機 層經NazSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析（Si〇2， 庚燒/二氣甲烧梯度；含有1%氨水之溶離劑）純化殘餘物以 產生黃色油狀物（185 mg，28%) ; MS (ISP): 192.1 ([M+H]+)。 141403.doc • 83· 201008916 c) (2S)-2-胺基-5-苯基·己-1_酵 在室溫下向（E)-(2S)-2-胺基-5-苯基-己烯-1·醇（180 mg)於曱醇（25 ml)中之溶液中添加ι〇〇/。纪/炭（5〇 mg)。在氫 氛圍（1 atm)下在室溫下攪拌混合物2小時。藉由過濾來移 除催化劑且在真空中濃縮濾液以產生無色油狀物（16〇 mg ’ 88%) ; MS (ISP): 194.3 ([M+H]+)。 d) (4S)-4-(3-苯基-丁基）_4,5-二氩·呤唑·2-基胺 在室溫下向（2S)-2-胺基-5-苯基·己•醇（16〇 mg)於甲醇 (11 ml)中之經攪拌溶液中添加乙酸鈉（136 mg)。將混合物 冷卻至0 C且逐滴添加溴化氰（96 mg)於曱醇（2 ml)中之溶 液。將混合物在0°C下攪拌30分鐘，且接著在室溫下攪拌 隔夜，隨後在真空中濃縮。將殘餘物再懸浮於四氫呋喃/ 乙酸乙酯（1/2)中，且相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽 水洗滌。將有機層經NajO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管 柱層析（si〇2,庚烷/二氣甲烷/曱醇梯度；含有1%氨水之溶 離劑）純化殘餘物以產生無色油狀物（128 mg，71%); ms (ISP): 219.2 ([M+H]+)。 實例14 (4S)-4-(3-苯基-戊基）_4,5_二氣噚唑_2基胺
141403.doc -84 - 201008916 由（i-苯基-丙基）-膦酸二乙醋起始，與實例〗3類似地獲 得標題化合物。白色固體。MS (ISP): 233.1 ([M+h]+)。 實例15 (4S)-4-(2-甲基-3-苯基·丙基）-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
❻ 由2-甲基-3-苯基-丙-卜醇而非4,4,4·三氟-3-苯基-丁 -1-醇 起始，與實例12類似地獲得標題化合物。淺黃色固體。 MS (ISP): 219.2 ([M+H] + ) 0 實例16 (4S)-4-(2·苯氧基-丙基）-4,5-二氩-哼唑-2-基胺
°Ό 由2-苯氧基-丙-1-醇而非4,4,4-三氟-3-苯基-丁 -1-醇起 始，與實例12類似地獲得標題化合物。淺黃色油狀物。 MS (ISP): 221.3 ([Μ+Η] + )。 實例17 (4S)-4-[3-(4-氟-苯基）-丁基卜4,5-二氩-嘮唑-2-基胺 141403.doc .85- 201008916
NH2 a)外消旋[1-(4-氟-苯基）_乙基]•膦酸二乙酯 在〇°C下向（4-氟-苯甲基）膦酸二乙酯（5·3 g)於四氫呋喃 (15 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加氣化甲基鎂（115爪丨，3 μ 於四氫呋喃中）之溶液，且接著將反應混合物在〇〇c下攪拌 30分鐘，且接著在室溫下再攪拌3〇分鐘。在再冷卻至〇它❹ 之後，逐滴添加硫酸二曱酯（2.25 ml)於四氫呋喃（5 ml)中 之溶液。將混合物在室溫下攪拌2.5小時，且接著藉由逐 滴添加鹽酸水溶液（2 N)接著添加鹽酸水溶液（5 N)來中止 混合物。將混合物溶解於乙酸乙酯中且分離各相。將有機 層相繼以水及飽和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且在真空中濃 縮。藉由管柱層析（Si02，庚烷/EtOAc梯度）純化殘餘物以 產生無色油狀物（2.00 g，36%) ; MS (ISP): 261.1 ([M+H]+)。 癰 (b) (4S)-4-【3-(4-氟-苯基）-丁基】·4,5-二氩-噚唑-2-基胺 零 由外消旋[1-(4-氟-苯基）-乙基]-膦酸二乙酯起始與實例 13之順序類似地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 237.3 ([M+H]+)。 實例18 (4S)-4-[3-(4-氟-苯基）-戊基】-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 141403.doc • 86 · 201008916
a)外消旋[1-(4-氟-苯基）_丙基l·膦酸二乙醋 由（4-氟-苯曱基）膦酸二乙酯及硫酸二乙酯起始’與實例 17(a)之順序類似地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 275.2 ([M+H]+)。 ® (b) (4S)-4-[3-(4-氟-苯基）-戊基】-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 由外消旋[1-(4-氟-苯基）-乙基]-膦酸二乙酯起始，與實 例13之順序類似地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 251.2 ([M+H]+)。 實例19 (S)-4-[2-(3-三氟甲氧基-苯氧基）-乙基]-4,5-二氩-噚唑_2_基胺
由3-二氟甲氧基-酚而非4-氯酚起始，與實例3類似地獲 得標題化合物。無色油狀物。 MS (ISP): 291.2 ([M+H]+)。 實例20 (S)-4-[2-(3-甲氧基-苯氧基）_乙基卜4 5二氫噚唑_2基胺 141403.doc -87- 201008916
由3-甲氧基-盼而非4·氣盼起始，與實心類似地獲得標 題化合物。無色油狀物。MS (Isp): 237 l ([Μ+η]+)。 實例21 (S)-4-【2-(3-異丙基_苯氣基）·乙基]_4，s_二氣n2基胺 ΚΝΗζ ,0 由3-異丙基-酚而非4_氣酚起始，與實例3類似地獲得標 題化合物。無色油狀物。MS CISP): 249.3 (；[Μ+Ϊ1；Γ：) 實例22 (4S)-4-甲基_4_(3_苯基-丁基）_4，s_二氣，唑_2·基胺
在步驟a)中由3_苯基·丁·卜醇而非4,4,4•三氣_3_苯基_丁 141403.doc •88- 201008916 i-醇起始且在步驟b)中由（RM_)_2,5_二氫·3,6•二 異丙基-5·甲基^秦而非（R)_㈠·2,5_二氫_3,6_:甲氧基1 異丙基吼嗪起始，與實例12類似地獲得標題化合物。= 油狀物。MS (ISP): 232.9 ([M+H]+)。 …、 實例23 (4S)-4-(2-苯基-環丙基甲基）_4,5二氫
在步驟a)中由2-苯基環丙烧甲醇而非4,4,4_三氣_3 丁小醇起始，與實例12類似地獲得標題化合物 · 體。MS (ISP): 217.3 ([M+H]+)。 固 實例24 -基胺 (4S)-4-(l-苯基-乙氧基甲基）_45二氳噚唑_2
• 2-苯甲氧基羰基胺基㈣·苯基乙氣基)·丙醆甲_ 於一氣甲燒（30 ml)中之經授拌溶液中添加^苯基-乙醇 (177 g)及喊合三氧化棚（2.〇 _。在將混合物授掉一小時 之後移除冷卻浴且持續搜拌隔夜。接著將反應混合物傾 至飽和碳酸氫鈉溶液上且以乙酸乙酯萃取。將經合併有機 141403.doc -89- 201008916 層以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且濃縮。藉由管柱層析 (Si〇2 ;梯度：庚烷/EtOAc 100:0 —90:10)純化粗產物得到 呈淺黃色油狀物之（S)-2-苯甲氧基羰基胺基-3-(1-苯基-乙 氧基）-丙酸曱酯（1.34 g，47%)。MS (ISP): 358.2 ([M+H]+)。 b) (S)-2-胺基-3-(1-苯基-乙氧基）-丙酸甲箱 向（S)-2-苯甲氧基羰基胺基-3-(1-苯基-乙氧基）_丙酸曱醋 (1.1 g)於甲醇（5 ml)中之溶液中添加甲醇中之氨（7 n溶液， 0.22 ml)及鈀/炭（5%，110 mg)。將混合物在氫氛圍下用力 攪拌30分鐘。濾出催化劑且蒸發濾液。藉由管柱層析 (Si〇2 ;二氯甲烧/MeOH=98:2)純化粗產物得到呈淺黃色液 體之（R)-2-胺基-3-(1-苯基-乙氧基）_丙醇（28〇 ， 86%)。MS (ISP): 224.2 ([M+H]+)。 c) (R)-2-胺基-3-(1-苯基-乙氧基）·丙-1_醇 向氫化鋰鋁（212 mg)於四氫呋喃（5 ml)中之懸浮液中添 加（S)-2-胺基-3_(1-苯基-乙氧基）·丙酸甲酯（28〇 mg)於四氫 呋喃（5 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物2小時。添加 氫氧化鈉溶液（4N)直至氣體停止析出，添加醚且經由矽藻 土過濾懸浮液。蒸發溶劑且藉由層析（管柱：來自Sepanis 之Isolute® Flash-NH2 ;溶離劑：二氣甲燒/Me〇H=9〇:i〇)純 化殘餘物以產生淺黃色液體（13〇 mg，24%) ; Ms (isp): 196.1 ((M+H)+)。 d) (4S)-4-(l-苯基-乙氧基甲基）_4,5•二氩噚唑_2基胺 與實例Id類似地，使（R)_2_胺基_3·(1•苯基_乙氧基）_丙_ 1-醇與溴化氰反應得到（4S)-4-(l-苯基-乙氧基甲基）4 5_二 141403.doc -90· 201008916 氫-呤唑-2·基胺。淺黃色油狀物。MS (ISP): 221.3 ([M+H]+)。 實例25 (S)-4-[3-(4-氟-苯基甲基_丁基卜4,5_二氫唑-2_基胺
a) 2-(4-氟-苯基）-2-甲基-丙搭 在-60°C下向乙二醯氣（2.81 ml)於二氣甲烷（30 ml)中之 經攪拌溶液中逐滴添加無水二曱基亞礙（4.84 ml)於二氣曱 烧（20 ml)中之溶液。將混合物在_60〇c下攪拌15分鐘，且 接著逐滴添加2-(4-氟-苯基）-2-甲基-丙-1-酵（4.59 g; CAS 703-10-6)於二氣甲烷（20 ml)中之溶液。將混合物在_6〇〇c 下攪拌2小時’且接著逐滴添加三乙胺（18.9 ml)。使反應 混合物溫至室溫且以水及二氯曱烷稀釋。分離各相且將有 機相以水洗滌，且接著經NajCU乾燥且在真空中濃縮。藉 由管柱層析（Si〇2 ’庚烷/EtOAc梯度）純化殘餘物以產生無 色油狀物（3.47 g，77%)。 b) (E)-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-戊-2-烯酸乙醋 向膦醯乙酸三乙酯（4.58 ml)於四氫呋喃（3〇 ml)中之經授 拌溶液中逐份添加氫化鈉（1.00 g，於油狀物中之6〇%分散 液）。將混合物在室溫下攪拌1小時，且接著在〇<>c下逐滴 141403.doc -91 · 201008916 添加2-(4-氧-苯基）-2-曱基-丙越（3.46 g)於四氫吱味（i〇 ml) 中之溶液。使反應混合物溫至室溫且攪拌1天。接著藉由 添加1 Μ鹽酸水溶液使混合物酸化，且將其溶解於乙酸乙 酯中。將混合物相繼以水及飽和鹽水洗滌，接著經Na2S04 乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析（Si02，庚烷/EtOAc 梯度）純化殘餘物以產生無色油狀物（4.14 g，84%) ; MS (ISP): 237.3 ([M+H]+)。 c) 4-(4-氟-苯基）-4-甲基-戊酸乙酯 在室溫下向（E)-4-(4-氟-苯基）-4-曱基-戊-2-烯酸乙酯 (4.10 g)於甲醇（150 ml)中之溶液中添加氧化鉑（iv)(788 mg)。將混合物在氫氛圍（1 atm)下在室溫下攪拌2小時。藉 由過濾來移除催化劑且在真空中濃縮濾液以產生黃色油狀 物（3.97 g，96%) ; MS (ISP): 239.2 ([M+H]+)。 d) 4-(4-氟-苯基）-4-甲基-戊酸甲氧基-甲基-醢胺 在-18°C下向4-(4-氟-苯基）-4-甲基-戊酸乙酯（3.97 g)及 N，0-二甲基經胺鹽酸鹽（2.44 g)於四氫吱喃（40 ml)中之經 攪拌溶液中逐滴添加氣化異丙基鎂之溶液（25.0 ml，於 THF中之2 Μ溶液）。將混合物在-15°C下攪拌30分鐘，且接 著藉由添加飽和氣化錄溶液來中止。接著藉由添加1 Μ鹽 酸水溶液將混合物酸化至pH 1，且將其溶解於乙酸乙酯 中。混合物相繼以水及飽和鹽水洗滌，接著經Na2S04乾燥 且在真空中濃縮。藉由管柱層析（Si〇2，庚烧/EtOAc梯度） 純化殘餘物以產生無色油狀物（3.91 g，93%) ; MS (ISP): 254.2 ([M+H] + )。 141403.doc -92- 201008916 e) 4-(4-氟-苯基）-4-甲基·戊醛 在-30 C下經10分鐘向4-(4-氟-苯基）_4_甲基_戊酸甲氧基_ 甲基-醯胺（3.90 g)於四氫呋喃（7〇 ml)中之溶液中逐滴添加 氫化鋰鋁於四氫呋喃中之懸浮液（154 丄河懸浮液卜 將混合物在-30°C下再攪拌30分鐘且接著冷卻至_78它。藉 由逐滴添加丙酮（25 ml)來中止混合物且接著使混合物溫至 室溫。接著將混合物以水稀釋且溶解於乙酸乙酯中。將混 合物相繼以1 N鹽酸水溶液及飽和鹽水洗滌，接著經 ® Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析（Si02，庚烷 /EtOAc梯度）純化殘餘物以產生無色油狀物（丨，62 g， 54%) ° f) (S)-4-【3-(4·氟·苯基）-3-甲基-丁基卜4,5_二氩_吟味_2_基胺 由4-(4-氟-苯基）-4-甲基-戊醛起始，與實例7之順序類似 地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 251.2 。 實例26 (S)-4-[3-(4-氣-苯基）-3-甲基-丁基】·4,5_二氫-崎峻-2-基胺
由2-(4-氣-苯基）-2-甲基-丙小醇（cas 80854-14-4)起 始，與實例25之順序類似地獲得標題化合物。無色油狀 物。MS (ISP): 269.2 ([{37C1}M+H]+)，267.2 ([{35C1}M+H]+)。 141403.doc -93· 201008916 實例27 (4S)-4-【3-(4-氣-苯基）_戊基卜4,5-二氫-号味基胺
a)外消旋[1-(4-氣-苯基）·丙基卜膦酸二乙酿 由（4·氣-苯甲基）膦酸二乙酯及硫酸二乙酯起始’與實例 17(a)類似地獲得標題化合物。無色油狀物。ms (isp) 293.1 ([{37C1}M+H]+)，291.1 ([{35C1}M+H]+)。 (b) (4S)-4-丨3-(4-氣-苯基）_戊基卜4 5_二氫呤唑_2基胺 自外消旋[1-(4-氣-本基）_丙基]_膦酸二乙醋起始與實 例13之順序類似，但在氫化步驟期間使用氧化鉑（IV)而非 鈀/炭來獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 269.2 ([{37C1}M+H]+)，267.2 ([{35C1}M+H]+)。 實例28 (4S)-4-【3-(3-三氟甲基-苯基戊基]_4 5_二氩_噚唑_2_基胺
F——F F 141403.doc •94- 201008916 a)外消旋[1-(3-三氟甲基-苯基）_丙基]-膦酸二乙酯 由3-(三氟甲基）-苯甲基膦酸二乙醋及硫酸二乙醋起始， 與實例17(a)類似地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 325.4 ([M+H]+) (b) (4S)-4-[3-(3-三氟甲基-苯基）-戊基]-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 由外消旋[1 -(3 -三氟甲基-苯基）_丙基]膦酸二乙S旨起 始，與實例13之順序類似地獲得標題化合物。無色油狀 物。MS (ISP): 301.4 ([M+H]+) ❹ 實例29 (RS)-4-甲基-4-(2-苯氧基·乙基）-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
σ° a) (3-曱基-丁-3-烯基氧基）-苯 9 向3_甲基-3·丁烯-1-醇（1.17 ml)於四氫呋喃（3〇 mi)中之 經攪拌溶液中相繼添加酚（1.32 g)、三苯膦（3.85 g)及偶氮 二甲酸二第三丁酯（3.27 g)。將混合物在7〇t下加熱隔夜 且接著在真空中濃縮1由管柱層析（si()2;梯度··庚烧 /EtOAc 100:0 — 70:30)純化殘餘物得到呈無色半固體之（3_ 甲基-丁-3-稀基氧基）_苯（2〇6 g，定量），其在靜置時結 晶。 (b) (RS)-4-甲基-4-(2·苯氧基-乙基)_4,5二氩噚唑_2•基胺 141403.doc -95- 201008916 向Ο甲基-丁 -3-烯基氧基）_苯（0.50 g)於乙酸乙酯（18 5 ml)及乙腈（12.3 ml)中之經攪拌溶液中添加氰酸銀（〇52幻。 使所得懸浮液冷卻至〇t：，且接著逐滴添加碘（〇.94 g)於乙 酸乙酯（12.3 ml)中之溶液。使反應混合物溫至室溫隔夜且 接著經由矽藻土（decalhe)過濾且以乙酸乙酯洗滌過濾器。 以氨水溶液（15 ml’ 25%溶液）處理濾液且將所得混合物在 室溫下攪拌隔夜。將混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取兩 次。將經合併之有機相經^^^仏乾燥且在真空中濃縮。藉 由層析（管柱：來自Separtis之Isolute® Flash-NH2 ;溶離劑 梯度：二氣曱烷/MeOH 100:0 —90:10)純化殘餘物，接著在 _中濕磨以得到灰白色固體（52 mg，8%) ; MS (ISP): 221.2 ([M+H]+) 〇 實例30 (S)_4-{2-【l-(4-氣·苯基）_環丙基】·己基卜4 5_二氫吟唑2 基胺
a) (R)-4-(苯并噻唑_2_基硫基·甲基）_2 2_二甲基呤唑啶_3_ 甲酸第三丁酯 在氬氛圍下向（S)-4-羥甲基-2,2-二曱基-呤唑啶_3_甲.酸第 二丁醋（1.36 g)、2-魏基苯并嗟唑（1.48 g)及三苯膦（2.32 g) 141403.doc •96· 201008916 於THF(80 ml)中之經攪拌的冷卻（0。〇溶液中添加偶氮二甲 酸二乙酯（4.1 ml ·，於甲苯中之40%溶液）。將混合物（不久 變為黃色懸浮液’緩慢溫至室溫）攪拌丨8小時隔夜，接著 以EtOAC稀釋且以飽和NkCQ3水溶液洗滌。wEt〇Ac反萃 取含水相。將經合併之有機物以鹽水洗滌，經MgS〇4乾 燥’過濾且濃縮。藉由管柱層析（Si〇2 ;梯度：環己烷—環 己烷/EtOAc 85:15)純化粗產物得到呈淺黃色黏性油狀物之 (R)-4-(苯并噻唑_2_基硫基-曱基）-2,2-二甲基_嘮唑啶_3_甲 ® 酸第三丁酯（2.1 g)。 b) (R)-4·(苯并噻唑_2_磺醢基甲基）_2,2_二甲基哼唑啶·> 甲酸第三丁酯 在〇°c下在氬氛圍下向（R)_4_(苯并噻唑_2_基硫基·曱基）_ 2,2-二甲基号唑啶_3_甲酸第三丁酯（2 〇 g)於二氣甲烷（8〇 ml)中之經攪拌溶液中整份添加3_氣過苯甲酸（2 29 g)。將 混合物（緩慢溫至室溫）攪拌隔夜。將混合物以1〇%亞硫酸 ❹ 氫鈉水溶液（8〇 ml)、飽和NaAO3水溶液及鹽水洗滌，經 MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（Si〇2 ;梯度：環 己烷—環己烷/EtOAc 3:2)分離粗產物得到呈白色固體之 (R)-4-(苯并噻唑_2_磺醯基曱基）_2,2_二甲基_吟唑啶_3·甲酸 第三丁酯（1.6 g)。MS (isp): 413.3 ([M+H]+) c) 苯基）_環丙基卜乙烯基}22二甲 基嗤咬-3-甲酸第三丁酯 在氬氛圍下向i-(4-氣·苯基）-環丙烷甲醛（0·36 g)於四氫 呋喃（15 mi)中之經攪拌之冷卻（〇。〇溶液中添加（r)_4•(苯 141403.doc -97- 201008916 并°塞唾-2-確醯基甲基）-2,2-二甲基号唾咬_3-甲酸第三丁酯 G，〇 g) ’接著添加LiHMDS於THF(4.8 ml)中之1 Μ溶液。 在〇°C下1小時之後’移除冷卻浴且持續攪拌隔夜。將混合 物藉由添加飽和NH4C1水溶液（15 ml)及H20(15 ml)來中 止’且以EtOAc萃取。以EtOAc反萃取含水相。將經合併 之有機物以鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由 管柱層析（Si〇2 ;梯度：庚烧—庚燒/EtOAc 2:1)純化粗產物 得到呈淺黃色黏性油狀物之（8)-4-{(2)-2-[1-(4-氣-苯基）-環 丙基]-乙稀基}-2,2-二曱基-崎。圭咬-3 -甲酸第三丁酯（0.72 g)。 MS (ISP): 378.3 ([M+H]+)。 d) (S)-4-{2-[l-(4-氯-苯基）_環丙基]-乙基}_2,2-二甲基-吟峰 啶-3-甲酸第三丁酯 在室溫下在氬氛圍下向（8)-4-{(2)-2-[1-(4-氣-苯基）-環丙 基]-乙婦基}-2,2-二甲基号峻唆-3 -甲酸第三丁酯（0.55 g)於 曱醇（2 ml)中之經攪拌溶液中添加氧化鉑（3 1 mg)。將混合 物在室溫下在氫氛圍下授拌1小時。渡出催化劑，將遽液 濃縮且藉由管柱層析（Si〇2 ;庚烧/EtOAc)純化得到呈白色 固體之（S)-4-{2-[l-(4-氣-苯基）-環丙基]-乙基卜2,2-二甲基_ 噚唑啶-3-曱酸第三丁酯（0.5 g)。MS (ISP): 380.4 ([Μ+Η]+)。 e) (S)-2-胺基-4-[1-(4-氣-苯基）-環丙基]-丁 _ι-酵 在氬氛圍下向（S)-4-{2-[l-(4-氣-苯基）-環丙基]-乙基}· 2,2-二甲基-崎唾咬-3 -曱酸第三丁醋（〇.5 g)中添加於乙酵（2 ml)中之5·5 M HC1溶液。將混合物攪拌16小時。濃縮混合 物。將殘餘物溶解於二氣曱烷中且添加過量之曱醇中之氨 141403.doc -98- 201008916 及一些矽膠。蒸發溶劑且藉由管柱層析（管柱：來自 Separtis 之 Isolute® Flash-NH2 ;溶離劑：二氯曱烧/ 甲醇 =90:10)純化粗產物得到呈白色固體之〇_2_胺基_4-[1-(4-氣-苯基）-環丙基]-丁 -1-醇（0.27g)。MS (ISP): 240.2 ([M+H]+)。 f) (S)-4-{2-[l-(4-氣-苯基）-環丙基卜乙基}_4,5_二氫-呤唑-2-基胺 與實例Id類似，使（s)-2-胺基-4-[卜(4-氣·苯基）-環丙基]_ 丁 ·1-醇與溴化氰反應得到（S)-4-{2-[l-(4-氯-苯基）-環丙 基]-乙基}-4,5-二氫-嘮唑_2·•基胺。白色固體。MS (ISP): 265.1([M+H]+) 〇 實例31 (S)-4-[2-(l-苯基_環丙基）乙基】_4 5二氩吟峻·2_基胺
由1-苯基-環丙烷甲醛而非卜(4_氣_苯基)_環丙烷甲醛起 始’與實例30類似地獲得標題化合物。淺黃色固體 (ISP): 206.2 ([μ+η]+)。 實例32 (S)-M2-間甲笨氧基_乙基）4氺二氫号嗟_2—基胺 141403.doc -99. 201008916
由3_甲基苯酚而非4-氣酚起始，與實例3類似地獲得標 題化合物。白色固體。MS (ISP): 221.2 ([M+H] + )。 實例33 (S)-4-【2-(聯苯·3_基氧基）乙基】_4 5二氫呤唑_2基胺
由聯笨-3 -酚而非4-氣盼起始，與實例3類似地獲得標題 化合物。白色固體。MS (ISP): 283.1 ([Μ+Η]+)。 實例34 ❹ (S) 4【2 (3-苯甲氧基_苯氧基）·乙基】_45二氩基胺
由3’笨甲氧基-紛而非4-氣盼起始，與實例3類似地獲得 141403.doc -100- 201008916 標題化合物。白色固體。 MS (ISP): 313.2 ([M+H]+)。 實例35 (S)-4-【2-(3 -漠-苯氧基）-乙基】·4,5-二氮号唾_2-基胺
由3-溴酚而非4-氣酚起始，與實例3類似地獲得標題化 合物。無色油狀物。 MS (ISP): 284.9; 287.0 ([Μ+Η] + )。 實例36 (S)-4-[2-(4-苯氧基-笨氧基）-己基】-4,5-二氩_气峡基胺
由4-苯氧基-齡而非4-氯盼起始，與實例^ 列3 _似地獲得標 題化合物。白色固體。 MS (ISP): 299.2 ([M+H]+)。 實例37 (4S)-4_【2-(4-氣-苯氧基）-丙基】_4,5_二氣1嗓a基胺 141403.doc -101 - 201008916
由 2-(4-氣-苯氧基）-丙-1-醇（CAS 63650-24-8)而非 4,4,4- 三氟-3-苯基-丁-1-醇起始，與實例12類似地獲得標題化合 物。無色膠狀物。MS (ISP): 257.3 ([{37C1}M+H]+)，255.2 ([{35C1}M+H]+)。 響 實例38 (RS)-4-(2,2-二甲基·3-苯基-丙基）_4,5_二氫_噚唑_2_基胺
a) (RS)-5-(2,2·一甲基-3-苯基-丙基）_味啥咬 _2,4_二 _ ❹ 在至溫下在氬氛圍下向3,3_二曱基_4苯基丁醛（2 46呂； CAS 15674_36_9)於乙醇（25 _中之攪拌懸浮液中添加 H20(25 ml)、碳酸銨（6 71 g)及NaCN(〇 82 g)。將混合物加 熱至60 C (内部溫度）’且持續攪拌17小時。使混合物冷卻 至〇c。反應器配備有4 N Na〇H收集器以截獲析出之 HCN。經1〇分鐘逐滴添加3 N hci(25在添加期間，反 應混合物之溫度不超過9。〇。當添加完成時，使氣流穿過 反應混合物（仍保持於冰浴巾）歷時3()分鐘以確保完全移除 HCN。。將產物藉由過滤收集，以大量Η:。及環己院洗條， 且乾燥侍到呈灰白色粉末之(RS)-5-(2,2·二曱基_3·苯基丙 141403.doc -102- 201008916 基）-咪唑啶-2,4-二酮（2.05g)。MS(ISN):245.2 ([M-H]·)。 b) (RS )-2-胺基-4,4-二甲基-5-苯基-戊酸 在氬氛圍下將（RS)-5-(2,2-二甲基·3-苯基-丙基）米唑咬_ 2,4-二酮（2.04 g)於4 N NaOH中之懸浮液加熱至12〇°c (油浴 溫度）。在30分鐘之後，觀察到強烈發泡。添加更多4 N NaOH(20 ml)。將懸浮液加熱至120°C持續2天，變成透明 溶液。將混合物冷卻至室溫且濾、出不溶物質。在冰浴中冷 卻濾液且小心地添加濃HC1直至達到pH值為約6。將已沈 © 澱出之固體藉由過濾收集’以大量Ηβ洗滌且以Et2〇洗 滌’且乾燥得到呈白色固體之（RS)_2_胺基_4,4_二甲基_5_ 苯基-戊酸（5.39 g’含有大量鹽之產物），其未經進一步純 化便用於下一步驟中。 c) (RS)-2-胺基-4,4-二甲基-5-苯基-戊_1_醇 在室溫下在氬氛圍下以THF(20 ml)稀釋LiBH4於 THF(12.2 ml)中之2 Μ溶液。向其中快速添加三甲基矽烷 參 基氯（4.11 ml)。在添加結束時形成白色沈澱。接著在冰浴 中冷卻混合物且經5分鐘之時段逐份添加（鼓泡丨）(RS)_2_ 胺基-4,4·二甲基-5-苯基-戊酸（來自實例38 b之含鹽產物）。 在〇 C下持續攪拌1小時，接著移除冰浴且在室溫下攪拌緻 达' 淺黃色懸浮液18小時。將混合物再次冷卻至且逐滴 添加甲酵（12 ml)，引起強烈鼓泡及氣體析出。移除冰浴且 在室溫下持續攪拌30分鐘。將混合物過濾且濃縮，留下灰 白色糊狀物。將其溶解於H2〇(3〇 ml)中且藉由在用力攪拌 下添加3 N HC1而酸化至pH值約為1。在室溫下攪拌3〇分鐘 I41403.doc 201008916 之後’以EtOAc洗務幾乎透明之溶液。藉由添加4 n NaOH 將含水層調郎至pH 12 ’且以EtOAc萃取產物。將經合併之 有機物以鹽水洗滌’乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮得到呈淺 黃色黏性油狀物之（RS)-2-胺基-4,4-二甲基_5-苯基-戊-1-醇 (974 mg) ’其在室溫下靜置數小時後變為灰白色固體。該 粗產物未經進一步純化便用於下一反應步驟中。MS (ISP): 208.3 ([M+H]+)。 d) (RS)-4-(2,2-二甲基·3·苯基-丙基）·4,5·二氫岐-2-基胺 在室溫下在氬氛圍下向（RS)-2-胺基-4,4-二曱基-5-苯基-戊-1-醇（0.97 g)於THF(15 ml)中之經攪拌溶液中添加 K2CO3(0.78 g)，及 BrCN(0.59 g)於 THF(10 ml)中之溶液。 攪拌混合物17小時。以EtOAc稀釋懸浮液且以h20洗滌。 以EtOAc反萃取含水相。將經合併之有機物以鹽水洗滌， 乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮。藉由Isolute® Flash-NH2矽膠 (來自 Separtis)層析（梯度：環己烷—CH2C12~>CH2Cl2/MeOH 9:1)純化粗產物得到呈灰白色黏性固體之（RS)_4_(2,2-二甲 基-3-苯基-丙基）-4,5-二氫-哼唑-2-基胺（0.59 g)。MS (ISP): 233.2 ([M+H]+)。 實例39 (RS)-4-【2-(4-氟-苯氧基)乙基】·4-甲基·4,5-二氩·崎唑-2-基胺
141403.doc -104- 201008916 由3甲基_3_ 丁烯-1-醇及4_氟-酚起始，與實例29類似地 獲得標題化合物。淺棕色黏性油狀物。MS (ISP): 239.1 ([M+H]+)。 實例40 (KS)_4_【2-(3,4·二氟·苯氧基）_乙基】_4_甲基·45二氫哼唑_ 2-基胺
由3-甲基-3-丁稀_ι_醇及3,4-二氟-紛起始，與實例29類 似地獲得標題化合物。淺棕色黏性油狀物。Ms (Isp): 257.1 ([M+H]+)。 實例41
(4S)-4-(2-間甲苯氧基-丙基）_4,5-二氫-吟嗅-2·基胺
nh2 由2-間甲苯氧基-丙-1-醇（CAS 6773-95-1)而非4 4 4·三 氟-3-苯基-丁-1-醇起始，與實例12類似地獲得標題化合 物。無色油狀物。MS (ISP): 235.2 ([Μ+Η]+)。 141403.doc •105· 201008916 實例42 (4S)-4-(3-間甲苯基-戊基）-4,5-二氩-哼唑_2_基胺
由3-(甲基）-苯曱基膦酸二乙酯及硫酸二乙酯起始’與實 例28之順序類似地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 247.4 ([M+H]+)。 實例43 (S)-4-[2-(二甲基-苯基-矽烷基）-乙基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
a) (S)-4-【2-(二甲基-苯基-矽烷基）-乙基】-2,2-二甲基-呤唑 啶-3-甲酸第三丁酯 將（S)-2,2-二甲基-4-乙烯基-崎唑啶-3-曱酸第三丁酯（750 mg; CAS 133625-87-3)溶解於二甲基苯基矽烷（25 ml)中， 添加氧化鉑（IV)( 187 mg)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。 濾出催化劑且在真空中蒸發濾液。藉由管柱層析（Si〇2 ; 庚烷/乙酸乙酯=4:1)純化粗產物得到呈無色油狀物之（s)_4_ [2-(二甲基-苯基-矽烷基）_乙基]_2 2_二甲基呤唑啶_3甲酸 141403.doc -106- 201008916 第三丁酯（1.14 g，95%)，將其直接用於下一步驟。 b) (S)-2-胺基-4-(4-二甲基-苯基-矽烷基）-丁 _1_醇 在氬氣圍下向（S)-4-[2-(二曱基-苯基-石夕烧基）_乙基]_ 2,2-二甲基唑啶_3_曱酸第三丁酯（1.14 g)中添加於乙 醇（5 ml)中之5.5 M HC1溶液。將混合物攪拌2小時。添 加粉末形式之碳酸氫鈉（丨g)。添加水（5 ml)且以二氣甲 烧（3次’ 20 ml)萃取懸浮液。將經合併之有機層乾燥 (MgS〇4)且蒸發。藉由管柱層析（管柱：來自Separtis之 Isolute® Flash-NH2 ;溶離劑：二氯曱烷/甲醇=95:5)純化 殘餘物得到呈無色油狀物之（S)_2·胺基-4-(4-二曱基-苯 基-石夕烷基）-丁-1-醇（540 mg，77%)。MS (ISP): 224.2 ([M+H]+)。 c) (S)-4-[2-(二甲基-笨基_矽烷基）_乙基】_4,5_二氫-呤唑_2_ 基胺 與實例1(1類似’使（S)-2-胺基-4-(4-二甲基-苯基-矽烷 基）-丁-1-醇與溴化氰反應得到（s)_4_[2_(二甲基_苯基_矽烷 基）-乙基]-4,5- 一氫号峻·2_基胺。無色油狀物。MS (ISP): 249.1 ([M+H]+)。 實例44 (RS)-4-[2-(3氣-4-氟·苯氧基）_乙基】_4-甲基-4,5-二氫·啐 嗤-2-基胺
141403.doc •107- 201008916 由3-甲基-3-丁烯-!•醇及3_氣_4·氣·盼起始，與實例μ類 似地獲得標題化合物。淺棕色黏性油狀物。ms (isp): 275.2 ([{37C1}M+Hn，273」（[{35ci}m+h]+)。 實例45 ⑻-4-[⑻-2-(4·氣·笨氧基）_丙基M斗二氩HZ·基胺
a)⑻-4-((R)-2-經基-丙基）·2 2_二甲基吟嗅咬_3甲酸第三 丁酯及(8)-4鲁2-羥基_丙基)_2 2二甲基呤唑啶_3甲酸 第三丁酯
在氬氛圍下在室溫下向⑻·2,2•二甲基_4_(2_侧氧基-乙 基）-十坐咬-3-甲酸第三丁醋〇2〇 g;⑽ΐ47959 ΐ9ι)於 無水乙喊（200 ml)中之經授掉溶液中逐滴添加溴化曱基錢 於乙醚中之溶液（49.3 m卜3 Μ溶液）且持續授拌隔夜。接 著藉由小心添加水來中止反應混合物且將其以乙酸乙酯萃 取兩-人將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中 濃縮。藉由管柱層析（Si〇2;梯度：庚烷/Et〇Ac 1〇〇:〇—5〇:5〇) 141403.doc •108· 201008916 純化殘餘物得到來自首先溶離之溶離份之 基-丙基）-2,2-二曱基·呤唑啶_3_曱酸第三丁酯（5 89幻及來 自稍後溶離之溶離份之（S)-4-((S)-2-羥基·丙基）_2,2二曱 基号唑啶甲酸第三丁酯（4.07 g),兩化合物均呈淺黃色 油狀物。（S)-4-((R)_2-羥基-丙基）-2,2-二甲基4唑唆·3•甲 酸第三丁酯：NMR δ (CDC13, 300 MHz): 4.60 (1H br D，J=3.3HZ),4.23(lH，m)，4_00(lH，dd，l/=8.7&5.4Hz) 3.71 (1H, m), 3.65 (1H, d, 7=8.7 Hz), 1.76 (1H, td, J=n 4 及 2.1 Hz), 1.61-1.46 (16H，m)，1.20 (3H, d，J=6 3 Hz)。 (S)-4-((S)-2-羥基-丙基）_2,2_二甲基号唑啶甲酸第三丁
酯：】H NMR δ (CDC13, 300 MHz)·· 4.13 (1H，m)，3 98 (1H m)，3.85-3.60 (2H，m)，2.50 (1H，br. s)，1.80 (1H，m) ! 6〇 1.49 (16H，m)，1.22 (3H，d，J=6.3 Hz)。 b) (S)-4-[(S)-2_(4-氯-苯氧基）-丙基】_2,2_二甲基嘮唑啶j 甲酸第三丁酯
0
向（S)-4-((R)-2-經基-丙基）_2,2·二甲基4唑啶_3_甲酸第 三丁醋（2.74 g)於THF(25 ml)中之經㈣溶液中添加氣盼 (1.65 g)、三苯膦（3·5〇 g)及偶氮二甲酸二第三丁酯（3〇〇幻。 將所得黃色溶液在70°C下授拌隔夜。將反應混合物冷=至 141403.doc -109- 201008916 室溫且以乙酸乙醋稀釋，且接著以丨M氫氧化鈉水溶液洗 滌兩次。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。 藉由管柱層析（Si02 ;梯度：庚烷/EtOAc 100:0 —7〇:3〇)純 化粗產物得到呈白色固體之（8)_4_[(8)_2_(4_氣苯氧基丙 基]-2,2-二曱基号唑啶-3_甲酸第三丁酯（1 35 g，34%)。 MS (ISP): 372.2 ([{37C1}M+H]+)，370.2 ([{35C1}M+H]+)。 c) (2S，4S)-2-胺基-4-(4-氣-苯氧基）_戊_1_醇
OH
向三氟乙酸（0.85 ml)於水（18 mi)中之溶液中逐滴添加 (S)-4-[(S)-2-(4 -氣-苯氧基）-丙基]_2,2_二曱基-p号峻咬_3_甲 酸第三丁酯（1.34 g)於乙腈（3 ml)中之溶液。將混合物在機 械震盪下在80°C下加熱4小時。接著將混合物冷卻至室溫 且以乙酸乙酯稀釋。以碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物且接著 將有機相分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到呈灰白 色固體之（2S，4S)-2-胺基-4-(4-氯-苯氧基）·戊_1_醇（〇 76 g， 92%)。MS (ISP): 232.1 ([{37C1}M+H]+)，230.2 ([{35C1}M+H]+)。 d) (S)-4-【(S)-2-(4-氣-苯氧基）-丙基】_4,5_二氩_噚唑_2_基胺 與實例Id類似，使（2S，4S)-2-胺基-4-(4-氯-苯氧基）_戊_ι_ 醇與溴化氰反應得到（S)-4-[(S)-2-(4-氣-苯氧基）-丙基卜4,5-二氫号唑-2-基胺。淡黃色固體。MS (ISP): 257.2 14I403.doc 110- 201008916 ([{37C1}M+H]+)，255.2 ([{35C1}M+H]+)。 實例46 (4S)-4-(3-甲氧基_3-苯基-丙基）-4,5-二氩号唑-2-基胺
由3-甲氧基-3-苯基-丙-1-酵而非4,4,4-三氟-3-苯基-丁-1· 醇起始，與實例12類似地獲得標題化合物。灰白色固體。 MS (ISP): 235.2 ([M+H]+) 0 實例47 (S)-4-【2-(4-苯甲基-笨氣基基】·4,5·二氩峻-2-基胺
由4-苯曱基-酚而非4-氯酚起始，與實例3類似地獲得標 題化合物。白色固體。MS GSP): 297.2 ([Μ+Η] + )。 實例48 (S)-4-【2-(4，-氟-聯苯基氧基）-乙基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 141403.doc 201008916
聯本-4-紛而非4_氣紛起始與實例3類似地獲得 σ 物。白色固體。Ms (Isp): 3〇1 3 ([M+H广）。 實例49 ()甲基-4-【2-(3_三氟甲基-苯氧基）_乙基卜4,5-二氩-呤
由3 ·甲基-3-丁祕1 ** a, , 』烯-1-醇及3-三氟曱基酚起始，與實例29 類似地獲得標題化合物。淺棕色黏性油狀物。ms (isp): 289.2 ([M+H]+) 〇
實例SO (rs)-4·甲m(4_三氣甲基苯氧基）·乙基】45二氮吃 唑_2-基胺 141403.doc -112· 201008916
,NH2 由3 -曱基-3-丁烯-^酵及4_三氟甲基_酚起始，與實例29 類似地獲得標題化合物。淺棕色黏性油狀物。MS (ISP): 289.1 ([M+H]+) 〇 實例51 4_[2_(2•氣·苯氧基）-乙基】-4-甲基-4,5-二氫 -吟峻-2-基胺
ci r 0r° 參 由％甲基丁烯-1-醇及2-氣-酚起始，與實例29類似地 獲得標題化合物。淺棕色黏性油狀物。MS (ISP): 257.3 ([{37C1}M+Hr), 255.2 ([{3sc1}m+h]+)o 實例52 (RS)-4-甲基-4-(2-間甲笨氧基乙基）_4 5_二氩_噚唑_2_基胺
141403.doc -113- 201008916 由3-甲基-3-丁烯_；!_醇及3_甲基-酚起始，與實例”類似 地獲得標題化合物。淺標色黏性油狀物。MS (ISP). 235 3 ([M+H]+)。 實例53 (S)-4-(2-環己氧基-乙基）·4,5-二氩_吟嗅_2_基胺
a) (S)-2,2-二甲基-4-(2-苯氧基-乙基）_吟嗅咬_3_甲酸第三丁箱
0° 由酚而非4-氣酚起始，與實例3a類似地獲得標題化合 物。無色油狀物。MS (ISP): 322.3 ([m+H] + )。 b) (S)-4-(2·環己氧基-6基）-2,2-二甲基_崎也咬甲酸第三 丁酯
σ° 141403.doc -114- 201008916 在室溫下向（S)-2,2-二曱基-4-(2-苯氧基-乙基）_嘮唑啶_3_ 曱酸第三丁酯（150 mg)於乙醇（3 ml)中之溶液中添加活性 氧化IS上姥（15 mg)。將混合物在氫氛圍（1 atm)下在室溫 下擾拌16小時。藉由過濾、移除催化劑且在真空中濃縮濾液 以產生呈黑色油狀物之（S)-4-(2-環己氧基-乙基）·2,2-二曱 基〇坐咬_3_曱酸第三丁酯（145 mg，95%) ; MS (ISP): 328.4 ([M+H]+) ° c) (S)-4-(2-環己氧基-乙基）_4,5·二氫-吟唾-2-基胺 由（S)-4-(2-環己氧基-乙基）·2,2-二曱基-崎《r坐咬-3 -甲酸第 三丁酯起始，與實例3b-c類似地獲得標題化合物》無色油 狀物。MS (ISP): 213.3 ([M+H]+)。 實例54 (S)-4-[2-(4-氣-3-氟-苯氧基）_乙基】_4,5_二氫-哼唑-2-基胺
由4-氣-3-氟-盼而非4-氣酚起始，與實例3類似地獲得標 題化合物。白色結晶固體。Ms (lsp)· 261」（[(37C1}M+H]+), 259_2 ([{35C1}M+H]+)。 實例S5 (S)-4-[2-(4-溴-苯氧基）_乙基】_4 5二氫哼唑_2_基胺 141403.doc -115- 201008916
Br
O
NH 由4-氣-3-氟-齡而非4_氣酚起始，與實例3類似地獲得標 題化合物。白色結晶固體。MS (Isp): 287.0 ([{8〗Br}M+H]+)， 285.1 ([{79Br}M+H]+)。 實例56 4-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氩·吃唑-4_基）_乙氧基卜苯甲腈
由4-氰基·酚而非4_氣酚起始，與實例3類似地獲得標題 化合物。白色結晶固體。MS (isp): 232 3 ([M+h]+)。 實例57 (8)-442-(3,4·二氣-苯氧基）_己基】_4S二氩嗅_2基胺
141403.doc -116- 201008916 由3,4-二氣-酚而非4-氯酚起始，與實例3類似地獲得標 題化合物。白色結晶固體。MS (ISP): 279.0 ([{37C1}M+H]+), 277.1 ([{37C135C1 }M+H]+), 275.2 ([{35C1}M+H]+)。 實例58 (S)-4-[2-(4-氣-2-氟-苯氧基）_乙基】_4,5_二氫_呤唑_2-基胺
nh2 由4-氣-2-氟-酚而非4-氣酚起始，與實例3類似地獲得標 題化合物。白色結晶固體。MS (ISp): 2612 ([{37C1}M+H]+)， 259.2 ([{35C1}M+H]+)。 實例59 (S)-4-【2-(4-甲氧基-苯氧基）_乙基卜4 5二氩呤唑_2基胺
由4曱氧基-酚而非4_氣酚起始與實例3類似地獲得標 題化合物。淺黃色黏性油狀物。Ms (ISp): 237 3 ([·Η]+)。 實例60 (S)-4-{2-[l_(4·氟.苯基環丙基卜&基卜4，s_n岭 基胺 141403.doc .117- 201008916
由1-(4-氟-苯基）_環丙烷曱醛而非卜(4_氣-苯基）_環丙烷 甲醛起始，與實例30類似地獲得標題化合物。白色固體。 MS (ISP): 249.1 ([M+H]+)。 實例61 (S)-4-{2-[(3_氣苯基）_二τ基_梦燒基】-乙基}_45_二氩-今 唑-2-基胺
nh2
J CK〇r 由（3-氣-苯基）-二甲基·矽烷而非二甲基苯基矽烷起始， 與實例43類似地獲得標題化合物。無色油狀物^ MS (ISP): Ο 283.1 ([μ+Η]+) 〇 實例62
(RS)_4_丨2-(2_敗_苯氧基）-6基】-4-甲基_4,5-二氩-吟唑-2-基胺 14t403.doc -118- 201008916 ，與實例29類似地 。MS (ISP): 239.1 獲 由3-甲基-3-丁烯醇及2_氟_酚起始 得標題化合物。黃色黏性油狀物 ([M+H]+)。 3-[2-((8)-2-胺基_45_二 實例63 氫_啰唑·4-基）_ 乙氧基】-苯甲腈
0
由3-氰基-酚而非4_氣酚起始，與實例3類似地獲得標題 化σ物無色黏性油狀物。MS (ISP): 232.3 ([M+H]+)。 實例64 ((S)-4-[(S)-2-(4-氟-苯氧基）_丙基】_4 5_二氩哼唑_2基胺
由（S)-4-((R)-2-羥基-丙基）_2,2_二甲基-α号唑啶-3-甲酸第 三丁酯及4-氟-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合物。 淺黃色固體。MS (ISP): 239.1 ([Μ+Η]+)。 實例65 4-【2·(4-氣·苯氧基）_2·甲基-丙基]_4,5_二氩-噚唑-2-基胺 141403.doc 119· 201008916
夂nh2 a) (2-甲基戊-4-烯-2-氧基）二苯膦
向 2 甲基·戊 _4-稀-2-醇（5.0 g; CAS 624-97-5)於 THF(50 ml)中之經攪拌溶液中相繼添加4_二甲胺基吡啶（i22幻、 三乙胺（8.32 ml)及氯二苯膦（10.2 ml)。將所得混合物在室 溫下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發且藉由管柱層析（鹼性 氧化鋁·’梯度：庚烷/Et0Ac)純化得到呈無色油狀物之（2_ 甲基-戊-4-烯_2_氧基）二苯膦（8·〇 g，56%)，將其立即用於 下一步驟中。 b) 1-氣-4-(14-二甲基_丁_3_烯基氧基）_苯
向4-氣·酚（4·34 g)及26_二曱基苯醌（4.6〇 g)之經冷卻 (〇°C)的經攪拌混合物中逐滴添加（2·甲基-戊_4_烯_2氧基） 二苯膦（8.0 g)於二氣乙烷（20 ml)中之溶液。接著將混合物 在95°C下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空 141403.doc • 120- 201008916 中濃縮，且藉由管柱層析（Si〇2 ;梯度：庚烷/EtOAc)純化 殘餘物得到呈無色油狀物之1_氯-4-(1,1-二曱基·丁 _3_烯基 氧基）-苯（0.14 g，2%)。MS (EI): 171.1 ([{37C1}M-C3H5]+)， 1691 ([{35C1}M-C3H5]+)。 c) 4-[2-(4-氣-苯氧基）-2-甲基-丙基】-4,5_二氫-崎哇-2-基胺 由1-氣-4-(1，1·二甲基-丁-3-烯基氧基）_苯而非（3_甲基_ 丁-3-烯基氧基）-苯起始，與29b類似地獲得標題化合物。 白色固體。MS (ISP): 271.3 ([{37C1}M+H]+)，269.2 ([{35C1}M+H]+)。 實例66 (S)-4-{2-[(4·氟苯基）-二甲基-梦烧基]乙基}_4,5_二氫吟 唑-2-基胺
由（4-氟·苯基）-二甲基-矽烷而非二甲基苯基矽烷起始， 與實例43類似地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 267.3 ([M+H]+)。 貧例67 (S)-4-{2-[(4 -氣-苯基）_一甲基-梦炫基】-乙基}-4,5-二氫 唑-2-基胺
141403.doc -121· 201008916 由（4-氣-苯基）-二曱基-石夕烧而非二甲基苯基石夕烧起始， 與實例43類似地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 283.1 ([M+H]+)。 實例68 (8)-4-[(8)-2-(3-氯-苯氧基）-丙基】_4,5_二氫_吟嗅_2-基胺 0-
0
CI 由（S)-4-((R)-2-羥基-丙基）-2,2-二甲基号唑啶_3_甲酸第 三丁酯及3-氣-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合物。 無色黏性油狀物。MS (ISP): 257.1 ([{37c1}m+h]+)，255 1 ([{35C1}M+H]+)。 實例69 (S)_4-[(S)_2_(3,4_二氟-苯氧基）_丙基】4s·二氩呤唑_2_ 基胺
酸第 由（S)-4-((R)-2-羥基·丙基）_2,2_二甲基号唑啶_3甲 141403.doc -122- 201008916 二丁酯及3,4-二氟-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合 物。無色黏性油狀物。MS (ISP：): 257J (；ίΜ+ί^+；)。 實例70 (S)-4-[(S)-2-(4-氣-3-氟-苯氧基)_丙基】_4 5_二氫噚唑_2·基胺
F NH. 由（S)-4-((R)-2-羥基-丙基;)_2,2_二曱基^号唑啶_3•曱酸第 三丁酯及4-氯-3-氟·酚起始，與實例45類似地獲得標題化 合物。淺黃色黏性油狀物。MS (ISP): 275.1 ([{37C1}M+H]+)， 273.1 ([{35C1}M+H]+)。 實例71 (S)-4-[(S)-2-(4-溴-苯氧基）·丙基卜45_二氫·噚唑_2基胺
由（S)-4-((R)-2-經基-丙基）_2,2_二甲基号唾咬_3 -甲酸第 三丁酯及4-溴-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合物。 白色固體。MS (ISP): 301.0 ([{81Br}M+H]+), 299.1 ([{79Βγ}Μ+Η]+)。 141403.doc •123· 201008916 實例72 (S)-4-[(S)-2-(3-氣-4-氟-苯氧基）_丙基】_4,5-二氫-崎唑-2- 基胺
由（S)-4-((R)-2-經基-丙基）_2,2_二甲基-崎°坐唆_3-曱酸第 三丁酯及3 -氣-4-氟-酌·起始，與實例45類似地獲得標題化 合物。淺黃色黏性油狀物。MS (ISP): 275.1 ([{37C1}M+H]+)， 273.1 ([{35C1}M+H]+)。 實例73 (S)-4-[(S)-2-(4-氯-2-氟-苯氧基）·丙基】_4,5·二氩吐-2- 基胺
CI
〇 F
由（S)-4-((R)-2-經基-丙基）-2,2-二曱基号〇坐咬_3_甲酸第 三丁酯及4-氯-2-氟-酚起始，與實例45類似地獲得標題化 273.1 合物。白色固體。MS (ISP): 275.1 ([{37ci}M+H]+) 141403.doc •124· 201008916 ([{35C1}M+H]+)。 實例74 (S)-4-[(S)-2-(2,4-二氟·苯氧基）_ 丙基】-4,5-二氫-呤唑-2-
基胺
0 F
NH 由（S)-4-((R)-2-羥基-丙基）-2,2-二甲基-哼唑啶-3-甲酸第 三丁酯及2,4-二氟-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合 物。淺黃色黏性油狀物。MS (ISP): 257.1 ([M+H]+)。 實例75 (8)-4-[(8)-2-(3,4-二氣-苯氧基）-丙基】_4,5-二氫-吟嗅-2- 基胺
nh2 由（S)-4-((R)_2_羥基-丙基）-2,2_二甲基_唠唑啶_3·甲酸第 三丁醋及3,4-二氣酚起# ’與實例45類似地獲得標題化合 物。無色黏性油狀物。MS (ISP): 292 Q /Ί· ί” ” 厶9 (" 7C1}M+H]+)， 290.9 ([{37C135C1}M+H]+)，289.0 ([{hcl}M+H]+)。 141403.doc -125· 201008916 實例76 4-[(S)-2-((S)-2-胺基-4,5-二氩-气唆_4_基）小甲基_乙氧基]_ 苯甲腈
由（S)-4-((R)-2-經基-丙基）-2,2-二甲基_崎吐tr定-3 -甲酸第 三丁酯及4-氰基-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合 物。白色固體。MS (ISP): 246.2 ([M+H]+)。 實例77 4-[(S)-2-((S)-2-胺基-4,5-二氩-号唾_4基）小甲基-乙氧基卜 苯甲腈
由（S)-4-((R)-2-羥基·丙基）-2,2_二曱基_崎唑啶-3-甲酸第 三丁酯及3 -氰基-紛起始，與實例45類似地獲得標題化合 物。白色固體。MS (ISP): 246.2 ([M+H]+)。 實例78 141403.doc -126- 201008916 基-笨氧基）-丙基]·4,5_二氫·哼唑_2_ 基胺
❹ 由（S)-4-(⑻-2-經基-丙基）_2,2_二甲基1 μ %甲酸第 三丁醋及4-三氟甲基，起始，與實㈣類似地獲得標題化 合物。白色固體。MS (ISP): 289] ([Μ+Η]+)。 實例79 (S)-4-[(S)-2-(4-苯氧基-笨氧基）_丙基】_4 5二氫哼唑_2基胺
由（S)-4-((R)-2-羥基-丙基）-2,2-二甲基·呤唑啶-3-曱酸第 三丁酯及4-苯氧基-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合 物。淺黃色黏性油狀物。MS (ISP): 313.1 ([M+H]+)。 實例80 (S)-4-[2-(«比啶-2-基氧基）-已基]-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 141403.doc -127- 201008916
由2-經基•吡啶而非4_氯酚起始， ^ .β g 科貫例3類似地獲得標 題化合物。淺黃色油狀物。MS (ISP): 299.2 ([μ+Η]+) 實例81 (S)-4-[(S)-2-(4-苯氧基_苯氧基）_丙基]_4S二氩呤唑_2_ 基胺
nh2
由（S)-4-((R)-2-羥基-丙基）-2,2-二曱基号唑啶-3-甲酸第 三丁醋及盼起始，與實例4 5類似地獲得標題化合物。白色 固體。MS (ISP): 221.2 ([M+H]+)。 實例82 (S)-4-[(R)-2-(4-氟-苯氧基）-丙基]-4,5-二氩-噚唑-2-基胺
由（S)-4-((S)-2-羥基-丙基）-2,2-二甲基号唑啶-3-甲酸第 141403.doc -128- 201008916 三丁醋及4-氟-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合物。 無色黏性油狀物。MS (ISP): 239.1 ([M+H]+)。 實例83 基】-4,5·二氫_噚唑_2· (S)-4-[(R)-2-(3,4-二氟-苯氧基）·丙 基胺
由（S)-4-((S)-2-羥基-丙基）_2,2_二曱基号唑啶_3_甲酸第 二丁酯及3,4-二氟-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合 物。無色黏性油狀物。MS (ISP):之57」（[M+H] + )。 實例84 (S)-4-[(R)-2-(3·氣-苯氣基）_丙基Ms二氫号唑]基胺
0
由（S)-4-((S)-2-經基-丙基）_2,2·二甲基_十坐啶_3_甲酸第 三丁酯及3-氣-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合物。 無色黏性油狀物。MS (ISP): 257,2 ([{37cl}M+H]+)，255 2 141403.doc •129- 201008916 ([{35C1}M+H]+)。 T例85 (S) •4-【(R)-2-(3-氣-4-氟-笨氧基)丙基】_4S· NHL 與* * Ο-
Cl 由（S)-4-((S)-2-羥基-丙基）_2 2_二甲基气 合物。無色黏性油狀物。Ms (lsp): 275 '寻軚題化 273.2 ([{35C1}M+H]+)。 CUM+H]+)， 實例86 (S)-4-[(R)-2-(4•淡-苯氧基）_丙基】45二氣nr基胺
由（S)-4-((S)-2-羥基-丙基）_2,2_二甲基_嘮唑啶_3_甲酸第 三丁酯及4-溴-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合物。 無色黏性油狀物。MS (ISP): 301.0 ([{8】Br}M+H]+)，299.1 ([{79Br}M+H] + )。 實例87 141403.doc •130- 201008916 (S)-4-[(R)-2-(4-氣-3-氟-苯氣基）-丙基卜4,5-二氳号崎_2- 基胺
F 由（S)-4-((S)-2-輕基-丙基）-2,2-二甲基_3亏°坐咬-3-曱酸第 〇 三丁酯及4·氯-3-氟-酚起始，與實例45類似地獲得標題化 合物。無色黏性油狀物。MS (ISP): 275.0 ([{37C1}M+H]+)， 273.1 ([{35C1}m+h]，。 實例88 (S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基）_乙基]_4,5_二氩-噚唑_2_基胺
由4-三氟甲基_酚而非‘氣酚起始，與實例^類似地獲得 標題化合物。白色結晶固體。Ms (lsp): 275 ^ 實例89 (S)-4-{2-U_(2,4_二氟苯基）_環丙基】乙基卜4 s二氫n 2-基胺 141403.doc -131- 201008916
_(4-氣-苯基）·環丙 匕合物。無色油狀 院甲酸起始， 由1-(2,4-二氟-苯基）_環丙烷甲醛而非氣 烷甲醛起始，與實例30類似地獲得標題化合物 物。MS (ISP): 267.2 ([M+H]+)。 實例90 (4S)-4-(l·曱基-3-苯基-丙基）_4,5_二氩噚唑_2基胺
由4-苯基-丁 -2-醇而非4,4,4-三氟_3_苯基-丁- i_醇起始， 與實例12類似地獲得標題化合物。白色固體。MS (ISP): 219.3 ([M+H]+)。 實例91 (S)-4-{2-[l-(3-氣-4-氟-苯基）-環丙基卜乙基}-4,5-二氫-呤 唑-2-基胺
141403.doc -132· 201008916 a) 1-(3-氣-4-氟-苯基）_環丙烷腈 在室温下向3_氣_4·氟·苯基乙腈（8.48 g)、1，2_二漠乙燒 (13 ml)及氣化苯甲&三乙銨（〇46幻之混合物中添加氣氧 化鈉溶液（50%於水中，2〇 ml)。將混合物用力攪拌隔夜。 添加水且將含水相以乙醚萃取兩次。將經合併之有機層以 水及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析 (Si〇2，庚烷/EtOAc)純化殘餘物得到呈淺黃色液體之丨_(3_ 氣-4-氟-苯基）_環丙烷腈（391 g)。1h_nmr (3〇〇 μ取， _ CDC13, δ): 1.35-1.40 (m，2Η)，1.72-1.76 (m，2Η)，7.10-7.21 (m，2H)，7·26·7.34 (m，1H)。 b) 1-(3-氣·4-氟-苯基）_環丙烷甲醛 在氬氛圍下向1-(3-氯-4-氟-苯基）_環丙烷甲醛（3 9丨g)於 曱苯（140 ml)中之經攪拌經冷卻（_78t：)之溶液中緩慢添加 氫化二異丁基銘於甲苯中之溶液（2〇 ml ; 1 2 M於甲笨 中）。將混合物攪拌i小時，接著移除冷卻浴且藉由添加酒 參 石酸鉀鈉（Seignette salt)水溶液來中止反應混合物。在攪 拌10分鐘之後，添加乙酸乙酯。將有機層分離，以鹽水洗 滌’經MgS〇4乾燥，且濃縮。在真空（Kugelr〇hr i6〇〇c，1 毫巴）中蒸餾殘餘物得到呈淺棕色液體之^(3·氣_4_氟-笨 基）-環丙烧曱醛（1.28 g)。i-NMR (300 MHz，CDC13, δ): 1.36-1.40 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 1H), 9.03 (s, 1H) 〇 c) (S)-4-{2-[l-(3-氣-4-氟-笨基）_環丙基卜乙基卜4,5_二氣 唑-2-基胺 141403.doc •133· 201008916 由1-(3 -氯-4-氟-苯基）-環丙烧甲搭而非1·(4 -氣-苯基）-環 丙烷甲醛起始，與實例30類似地獲得標題化合物。白色固 體。MS (ISP): 283·1 ([M+H]+)。 實例92 (S)-4-[3-(4-氣-苯基）-3-曱氧基-丙基】-4,5-二氫-崎啥_2-基胺
a) (S)-4-[3-(4-氣-苯基）_3•羥基-丙-1-炔基卜2 2_二甲基_崎 唑啶-3-甲酸第三丁酯
在氬氛圍下在-78°C下向（S)-4-乙炔基_2,2-二甲基-呤唑 啶-3-甲酸第三丁酯（3.16 g ; CAS η3〇65·16·2)於無水 THF(20 ml)中之經授拌溶液中逐滴添加正丁基链於己烧中 之溶液（10.5 nU’ Μ M溶液）且持續授拌3〇分鐘逐滴添 加4-氣苯甲搭（2.17 g)於THF(1()ml)中之溶液且將混合物 在78 C下再挽拌2小時。接著藉由小心添加水（i2叫來中 141403.doc -134- 201008916 止反應混合物且使其溫至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋 且以飽和鹽水洗滌。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過 濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析（si〇2 ;梯度：庚烷 /EtOAc)純化殘餘物得到呈黃色油狀物之（s)_4_[3_(4_氣_笨 基）-3-羥基-丙-1-炔基]_2,2_二甲基号唑啶_3_甲酸第三丁酯 .:(差向異構體之混合物）。MS (ISP): 426.1 ([{37C1}M+OAc]·), .: 424.1 ([{35C1}M+OAc]·)。 b) (S)-4-【3-(4-氣-苯基）_3_曱氧基-丙炔基】_2,2_二甲基- β 呤唑啶-3-甲酸第三丁酯
向（S)-4-[3-(4-氣-苯基）-3-羥基-丙-ΐ_炔基]-2,2-二曱基-參 哼唾啶-3-甲酸第三丁酯（3.10 g)中逐滴添加碘曱烷（5.27 ml)。向所得黃色溶液中添加氧化銀（5 89 g)且將混合物 在70°C下加熱2小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且在 真空中濃縮。藉由管柱層析（Si〇2 ;梯度：庚烷/EtOAc) 純化殘餘物得到呈無色油狀物之（S)-4-[3-(4-氯-苯基）-3-曱乳基-丙-1-炔基]-2,2-二曱基_1»号吐11定_3-曱酸第三丁醋 (2.44 g，76%)。MS (ISP): 399.2 ([{37C1}M+NH4]+)，397.2 ([{35C1}M+NH4]+)。 141403.doc -135- 201008916 c) (S)-4-[3_(4-氣-笨基）-3_甲氧基两基】_2 2_二甲基，号唑 啶-3-甲酸第三丁 _
在室溫下向（S)-4-[3-(4-氣-苯基）_3_曱氧基·丙炔基；]_ 2,2-二曱基-嘮唑啶_3_曱酸第三丁酯（2.5〇 g)於乙酸乙酯 (100 ml)中之溶液中添加單水合氧化鉑（IV^484 mg)。將混 合物在氫氛圍（1 atm)下在室溫下攪拌i小時。藉由過濾移 除催化劑且在真空中濃縮濾液以產生呈淺黃色油狀物之 (S)-4-[3-(4-氣-本基）_3_曱氧基_丙基卜2,2_二曱基号吐咬_ 3 -甲酸第二丁醋（1.57 g，62%) ; MS (ISP): 386.2 ([{37C1}M+H]+)， 384.2 ([{35C1}M+H] + )。 d) (S)-2-胺基-5-(4-氣-苯基）-5·甲氧基_戊_1_酵
與實例45(：類似，使（S)-4-[3-(4-氣-苯基）_3_曱氧基-丙 基]-2,2-二曱基号唑啶-3-甲酸第三丁酯與三氟乙酸反應得 到（S)-2-胺基-5-(4-氣_苯基）-5-曱氧基-戊·丨·醇。黃色油狀 141403.doc -136. 201008916 物。MS (ISP): 246.1 ([{37C1}M+H]+)，244.1 ([{35ci}M+H]+)。 e) (S)-4-[3-(4-氣-苯基)-3-甲氧基-丙基]-4,5-二氫_崎峻_2_基胺 與實例Id類似，使（S)-2 -胺基-5-(4 -氯·苯基）_5 -甲氧 基-戊-1-醇與溴化氰反應得到（S)-4-[3-(4-氣-苯基）-3· 曱氧基-丙基]-4,5-二氫嗤-2-基胺（差向異構體之混 合物）。白色固體。MS (ISP): 271.2 ([{37C1}M+H]+), 269 2 ([{35C1}M+H]+)。 實例93 ❹ (S)-4-[(R)-2-(2,4-二氟-苯氧基)-丙基】_4,5-二氫_吟峻_2·基胺 nh2 /°-i Λ: 由（S)-4-((S)-2-羥基-丙基）-2,2-二甲基-噚唑啶_3_甲酸第 三丁酯及2,4-二氟-酚起始，與實例45類似地獲得標題化合 物。無色黏性油狀物。MS (ISP): 257·1 ([M+H]+)。 實例94 (S)-4-丨(R)-2-(4-氣-笨氧基）：丁基】_4,5_二氩-号唾_2_基胺 nh2 0- C1>a0 I41403.doc -137· 201008916 a) (s)-4-((R)m-丁基）-2,2-二甲基-啊唆_3_甲酸第三 丁鹿及⑻士叫^基-丁基）_2,2_二甲基啊咬_3_甲酸 第三丁酯
在氩氛圍下在室溫下向⑻_2,2_二甲基|(2_側氧基·乙 基卜号唾咬-3-曱酸第三丁酿（155 g;CAS 147959 19 1)於 無水乙醚（100 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加溴化乙基鎂 於乙醚中之溶液（42.6 ml，3 M溶液）且持續攪拌i小時。接 著藉由小心添加水（10 ml)來中止反應混合物且接著經由矽 藻土過濾混合物。相繼以水及飽和鹽水洗滌濾液，且接著 將有機相分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉 由管柱層析（Si〇2 ;梯度：庚烷/EtOAc 100:0 — 50:50)純化 殘餘物得到來自首先溶離之溶離份之（|5>4_((11)_2羥基丁 基）-2,2-二甲基-呤唑啶·3_甲酸第三丁酯（7 3〇 g)及來自稍 後溶離之溶離份之（S)-4-((S)-2-羥基·丁基）-2,2-二曱基^号 °坐咬-3 -甲酸第三丁酯（6.44 g) ’兩化合物均呈無色油狀 物。（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）_2,2-二曱基·吟唑啶-3-甲酸第 三丁酯：】H NMR δ (CDC13, 300 MHz): 4.52 (1H，br· D, J=3.3 Hz), 4·23 (1H，m)，4_00 (1H，dd，J=8.7及 5·4 Hz), 3.66 UH’ d，*7=8.7 Hz)，3.40 (1H, m)，1.79 (1H, td, J=11.4及 2.1 Hz)，1.60-1.44 (16H，m)，0.95 (3H，t, J=7.5 Hz)。（S)-4· 141403.doc -138- 201008916 ((S)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲基-嘮唑啶_3_甲酸第三丁酯：4 NMR δ (CDC13, 300 MHz): 4.12 (1H，m)，3.98 (1H，dd，J=9.0及 5.7 Hz), 3.82 (1H, m), 3.55 (1H, m), 2.88 (1H, br. s)5 1.79 (1H, m)，1.70-1.40 (16H，m)，0.95 (3H，t，J=7.5 Hz)。 b) (S)-4-[(R)-2-(4-氣-苯氧基）-丁基】-4,5_二氫·噚唑_2•基胺 與實例45b-d類似，使（S)-4-((S)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲 基-噚唑啶-3 -甲酸第三丁酯相繼與4-氣笨基、三苯膦及偶 氮二甲酸二第三丁酯反應’接著與三氟乙酸反應，且最終 與溴化氰反應得到（S)-4-[(R)-2-(4-氣-苯氧基）-丁基]_4,5_二 氫-噚唑-2-基胺。無色膠狀物。MS(ISP):271.2([丨37C1丨M+H]+)， 269.3 ([{35C1}M+H]+)。 實例95 (S)-4-[(R)_2-(3-氣·苯氧基）-丁基】-4,5-二氩峻-2-基胺
由（S)-4-((S)-2·羥基-丁基）-2,2-二曱基号唑啶-3-甲酸第 三丁酯及3·氯-酚起始’與實例94類似地獲得標題化合物。 無色膠狀物。MS(ISP):271.3([{37C1}M+H]+), 269.2 ([{35C1}M+H]+)。 實例96 (S)-4-[(R)-2-(3,4-二氣-苯氧基）-丙基】-4,5-二氫-噚唑- 2-基胺 141403.doc •139- 201008916
Cl
o
NH 由（S)-4-((S)-2-羥基-丙基）_2,2-二甲基-崎唑啶-3-甲酸第 三丁酯及3，4-二氯-紛起始，與實例45類似地獲得標題化合 物。無色黏性油狀物。MS (ISP): 293.0 ([{37C1}M+H]+)， 291.0 ([{37C135C1}M+H]+)，289.0 ([{35C1}M+H]+)。 實例97 (S)-4-((R)-2-苯氧基-丙基）-4,5-二氩-哼唑-2-基胺
由（S)-4-((S)-2-羥基-丙基）-2,2-二曱基-11号唑啶-3-甲酸第 三丁酯及齡起始，與實例45類似獲得標題化合物。無色膠 狀物。MS (ISP): 221.2 ([M+H]+)。 實例98 (S)_4-[3-(4-氯-苯基）_3-乙氧基-丙基l·4,5-二氩-嘮唑-2-基胺 141403.doc •140· 201008916
藉由使用（S)-4-乙炔基-2,2-二甲基-哼唑啶-3-甲酸第三丁 酯、4-氣-苯甲醛及埃乙烷，與實例92類似地獲得呈差向異 構混合物之標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 285.0 ([{37C1}M+H]+)，283.1 ([{35C1}M+H]+)。 實例99 (S)-4-(3-乙氧基·3-苯基-丙基）-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 〇人:
藉由使用（S)-4·乙炔基-2,2-二曱基-哼唑啶-3-甲酸第三丁 酯、苯甲醛及碘乙烷，與實例92類似地獲得呈差向異構混 合物之標題化合物。無色油狀物^ MS (ISP): 249.1 ([M+HJ+)。 實例100及101 (S)-4-[(S)-3-(4-氣-苯基）-3-甲氧基_丙基】_4,5-二氫-号唑-2-基胺及（S)-4-[(R)-3-(4-氣·苯基）_3_T氧基-丙基]-4,5-二氫_ 呤唑-2-基胺 141403.doc • 141 - 201008916
使用對掌性HPLC(管柱：chiralpak AD，溶離劑：庚燒 中之7%乙醇（含有0.01 Μ氣化銨），流動速率：35 分離（S)-4-[3-(4-氣-苯基）-3-曱氧基-丙基]·4,5-二氫-呤喷、 2-基胺（差向異構體之混合物，實例92)以得到（S)-4-[(s)_3_ © (心氣-苯基）-3-曱氧基-丙基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺及（S)-4-[(R)-3-(4-氣-苯基）_3_曱氧基-丙基]_4,5_二氫-呤唑-2-基胺 之立體化學純樣本。滯留時間：（_)_對映異構體112分鐘 (實例100)且（+)_對映異構體122分鐘（實例101)。均為白色 結晶固體。MS (ISP): 271.1 ([{37C1}M+H]+)，269.1 ([{35C1}M+H]+)。 實例102及103 (S)-4-[(S)-3-(苯基）-3-甲氧基-丙基】-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 @ 及（S)-4-[(R)-3-(苯基)-3-甲氧基-丙基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
由（S)-4-[(S)-3-(4-氣-苯基）-3-曱氧基-丙基]-4,5-二氫号 唑-2-基胺及（S)-4-[(R)-3-(4-氣-苯基）_3_曱氧基-丙基]-4,5- 141403.doc -142· 201008916 一氫唑-2-基胺而非（S)-4-[(R)_2-(3-苯甲氧基-苯氧基）-丁基]-4,5-一氫-吟唑-2-基胺起始，與實例141類似地獲得 標題化合物。均為白色結晶固體。MS (Isp): 235」（[M+H]+)。 實例104 4 [(R) 2-(4·象-苯氧基）-1-甲基_乙基】_4，s_二氫-崎峻_2•基胺
nh2 由（S)-l-(4-氟-苯氧基-丙_2-醇而非4,4,4-三氟-3-苯基-丁· 1·醇起始’與實例12類似地獲得標題化合物。白色固體。 MS (ISP): 239.1 ([M+H]+)。 實例105 4-[(S)-2-(4-氟-苯氧基）甲基·乙基】-4，S-二氫·$唾-2-基胺
由（R)-l-(4-氟-苯氧基）_丙-2-醇而非4,4,4-三氟-3-苯基, 丁 -1-醇起始’與實例12類似地獲得標題化合物。灰白色固 體。MS (ISP): 239.1 ([M+H] + )。 實例106 (8)_4-[(1^_2_(4_氣_2_氟_苯氧基）_丙基】_4,5_二氫-呤唑_2基胺 141403.doc -143- 201008916
由（S)-4-((S)_2,基丙基）_2,2·二甲基+坐咬_3甲酸第 二丁 ^及4-氣~2_氟-酚起始，與實例45類似地獲得標題化 合物。無色膠狀物 eMS (Isp): 275 〇 ([{37c1}M+h]+) 273.1 ([{35C1}m+H]+)。 ’ 實例107 (S)-4-[(S)-2-(4_氣·苯氡基）_丁基】_4 5_二氩噚唑2基胺
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）_2,2_二曱基_崎唑啶_3_甲酸第 三丁醋及4-氣-紛起始，與實例94類似地獲得標題化合物。 無色黏性油狀物。MS (ISP): 271.3 ([{37C1}M+H] + )，269.2 ([{35C1}M+H]+)。 實例108 (S)-4-{2-【l-(3,4-二氟·苯基）_環丙基卜乙基}_4,5-二氫-呤唑- 2-基胺 141403.doc -144- 201008916
由3,4-二氟-苯乙腈而非3_氣_4_氟-苯乙腈起始，與實例 91類似地獲得標題化合物。白色固體。MS (ISP): 267.2 ([M+H]+)。 實例109 (S)-4-((S)-2-苯氧基-丁基）_4,5-二氩-哼唑-2-基胺
❹ 由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲基号唑啶_3·甲酸第 三丁酯及盼起始，與實例94類似地獲得標題化合物。無色 黏性油狀物。MS (ISP): 235.2 ([Μ+Η]+)。 實例110 (S)-4-{2-[l-(4-氣-苯基）-環丁基]-乙基}-4,5-二氩-嘮唑-2-基胺
-NH. 由1-(4-氯-苯基）-環丁炫•甲醛而非1-(4_氣-苯基）_環丙烧 141403.doc -145· 201008916 曱醛起始，與實例30類似地獲得標題化合物。淺黃色固 體。MS (ISP): 279·1 ([M+H] + )。 實例111 (外4七外2-(4-漠_苯氧基）-丁基】_4，S-二氩嗅_2_基胺
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）·2,2_二甲基号唑啶_3_甲酸第 三丁酯及4-溴-酚起始，與實例94類似地獲得標題化合物。 無色黏性油狀物。MS (ISP): 314.9 ([{81ΒΓ1}Μ+Η]+), 313.0 ([{79Βγ}Μ+Η]+)。 實例112 ((S)-4-[(S)-2-(3氣-苯氣基丁基】_4,5二氫2基胺
Ο
NH
由（S)-4-((R)-2-羥基·丁基）_2,2_二甲基-呤唑啶-3-曱酸第 二丁醋及3-氯-酚起始，與實例94類似地獲得標題化合物。 無色黏性油狀物。MS (ISP): 271.3 ([{37C1}M+H]+), 269.2 ([{35C1}M+H]+) 〇 141403-doc •146- 201008916 實例113 (S)-4-[(S)-2_(4_氣-3-氟-苯氧基）·丁基】_4,5_二氫号咬-2-基胺
F 由（S)-4-((R)_2-經基-丁基）-2,2-二甲基-<»号《生咬-3-甲酸第 三丁醋及4_氣-3 -氟-盼起始，與實例94類似地獲得標題化 合物。無色黏性油狀物。MS (ISP): 288.9 ([{37C1}M+H]+)， 287.0 ([{35C1}M+H]+)。 實例114 (S)-4-[(S)-2-(2,4-二氟-苯氧基）-丁基】-4,5·二氩-呤唑-2-基胺
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲基-哼唑啶-3-曱酸第 三丁酯及2,4-二氟-酚起始，與實例94類似地獲得標題化合 物。無色黏性油狀物。MS (ISP): 271.2 ([M+H]+)。 實例115 (S)-4-[(S)_3-(4-氟-苯基）-丁基]-4,5-二氩-哼唑-2-基胺 H1403.doc •147- 201008916
由（S)-3-(4-氟-苯基）-丁-1-醇（根據 J. 〇rg. chem. 2005, 70，4133中所述之程序來合成）而、非4,4,4-三氟-3-苯基-丁-1-醇起始’與實例12類似地獲得標題化合物。無色油狀 物。MS (ISP): 237.1 ([M+H]+)。 實例116 (S)-4-【(R)-3-(4-氣-苯基）-丁基]-4,5-二氫号嗅 _2_ 基胺
由（R)-3-(4-氟-苯基）-丁-1-醇（根據 j. 〇rg. chem. 2005, 70，4133中所述之程序來合成）而非4,4,4-三氟-3-苯基-丁-1 -酵起始，與實例12類似地獲得標題化合物。無色油狀 物。MS (ISP): 237.1 ([M+H] + )。 實例117 (8)-4-[(8)-2-(4-氣-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-吃峻-2-基胺
141403.doc •148- 201008916 由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）-2,2-二曱基-哼唑啶-3-甲酸第 三丁酯及4-氟-紛起始，與實例94類似地獲得標題化合物。 無色黏性油狀物。MS (ISP): 253.1 ([M+H]+)。 實例118 (4S)-4-(2-苯甲基-丁基）_4,5-二氫-哼唑_2_基胺
nh2
由2-苯曱基-丁-1-醇而非4,4,4-三氟-3-苯基·丁-1-醇起 始’與實例12類似地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 233.1 ([M+H]+) 〇 實例119 (S)-4-[(S)-2-(3,4-二象-苯氧基) 丁基】_4 5_二氣2基胺
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）·2,2_二甲基_嘮唑啶_3_曱酸第 三丁醋及3,4·二氟·盼起肖，與實例叫類似地獲得標題化合 物。無色黏性油狀物。Ms (Isp): 2712 ([μ+η] + )。 實例120 141403.doc •149- 201008916 (S)-4-【(S)-2-(3-氣-4-氟-苯氧基）_ 丁基卜45_二氫_崎也-2-基胺
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）_2,2-二曱基_崎唑啶-3-曱酸第 二丁 Sa及3-氣-4-氟-盼起始’與實例94類似地獲得標題化 合物。無色黏性油狀物。MS (ISP): 288.9 ([{37C1}M+H]+)， 287.0 ([{35C1}M+H] + )。 實例121 (S)-4-[(S)-2-(4-三氟甲基-苯氧基）_丁基】_4,5_二氫-吃唑-2- 基胺
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲基_哼唑啶-3-曱酸第 三丁酯及4-三氟曱基-酚起始，與實例94類似地獲得標題化 合物。無色黏性油狀物。MS (ISP): 303.1 。 實例122 (S)-4-[(S)-2-(3,4-二氣-苯氧基）_丁基】_4,5_二氩-吟嗅-2-基胺 -150· 141403.doc 201008916
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲基-"号唑啶_3_甲酸第 三丁酯及3,4-二氯-酚起始，與實例94類似地獲得標題化合 物。無色黏性油狀物。MS (ISP): 307.1 ([{37C1}m+H]+)，
305.0 ([{37C135C1 }M+H] + )，303.0 ([{35C1}M+H]+)。 實例123 (S)-4-[(S)-2-(4-氣-2-氟-苯氧基）-丁基卜4,5-二氫·噚唑_2-基胺
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲基-崎唑啶-3_甲酸第 三丁酯及4-氯-2-氟-酚起始，與實例94類似地獲得標題化 合物。無色膠狀物。MS (ISP): 288.9 ([{37cl}M+H]+)，287.〇 ([{35C1}M+H]+)。 實例124 (4S)-4-[3-(3,5-二氟-苯基）-戊基】-4,5-二氫-哼唑_2_基胺
141403.doc -151 - 201008916 a) 由1-(3,5-二氟-笨基）-環丙烷曱醛（如在實例91b中所述 來獲得，亦參看實例142)而非1_(4-氣-苯基）-環丙烷甲醛起 始，與實例30(：類似地獲得（S)-4-{(Z)-2-[l_-(3,5-二氟-苯 基）-環丙基]-乙稀基}-2,2 -二曱基号唾咬-3-甲酸第三丁 酯。淺黃色油狀物。MS (ISP): 380.3 ([Μ+Η]+)。 b) (S)-4-[3-(3,5-二氟-苯基）-戊基]-2,2-二甲基哮咬-3-甲 酸第三丁酯 在室溫下在氬氛圍下向（8)-4-{(2)-2-[1-(3,5-二氟-苯基）_ 環丙基]-乙稀基}-2,2-二甲基-，号》坐咬-3 -曱酸第三丁醋（〇5 g) 於曱醇（10 ml)中之經攪拌溶液中添加鈀/炭（1()%，3〇 mg) 及甲酸錢（1.33 g)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。濾出催 化劑’濃縮濾液，添加乙酸乙醋，且以水洗條混合物。將 有機層分離，經硫酸鎂乾燥，且濃縮得到呈淺黃色液體之 (S)-4-[3-(3,5-一氟-本基）-戊基]-2,2-二甲基-1»号〇坐。定_3_曱酸 第三丁酯（0.5 g)。MS (ISP): 384.3 ([M+H]+)。 c) (S)-2-胺基-5-(3,5-二氟-苯基卜庚“·酵 在氬氛圍下向（S)-4-[3-(3,5-二氟-苯基）_戊基]_2 2_二甲 基-噚唑啶-3-甲酸第三丁酯（0.5 g)中添加於乙醇（2爪丨）中之 5·5 M HC1溶液。將混合物攪拌16小時。濃縮混合物。將 殘餘物溶解於二氣曱烷中且添加過量之在甲醇中之氨及 一些矽膠。蒸發溶劑且藉由管柱層析（管柱：來自Separh 之Isolute® Flash-NH2;溶離劑：二氣甲烷/甲醇=9〇:1〇)純 化粗產物得到呈無色液體之（s)_2_胺基_5_(3,5_二氟苯基）_ 庚-1-醇（0.27 g)。MS (ISP): 244.3 ([M+H]+)。 14I403.doc •152· 201008916 d) (4S)-4-[3-(3,5·二氟·苯基戊基】-4 5二氫呤唑_2_基胺 與實例Id類似，使（S)-2-胺基-5-(3,5-二氟-苯基）-庚-1-醇 與溴化氰反應得到（4S)-4-[3-(3,5-二氟-苯基）-戊基]-4,5·二 氫-噚唑-2-基胺。淺黃色液體。ms(ISP):269.3([M+H]+)。 實例125 (S)-4-[(R)-2-(4-三氟甲基_苯氧基）_丙基]_4,5_二氫·呤唑_2_ 基胺
由（S)-4-((S)-2_羥基-丙基）_2,2_二甲基#唑啶_3_曱酸第 三丁酯及4·三氟甲基-酚起始，與實例45類似地獲得標題化 合物。淺黃色黏性油狀物。MS (ISP): 289.1 ([M+H]+)。 ❹ 實例126 3-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氩-噚唑-4-基）-乙氧基卜酚
OH NH， 在室溫下在氬氛圍下向（S)_4_[2_(3_苯甲氧基_苯氧基）_乙 基]-4,5-二氫-噚唑_2_基胺（〇〇4 g)於甲醇（2 ml)中之經攪拌 141403.doc -153· 201008916 溶液中添加鈀/炭（10%，15 mg)。在室溫下在氫氛圍下將 混合物攪拌1小時。濾出催化劑，將濾液濃縮且藉由管柱 層析純化得到呈淺黃色油狀物之3-[2-((S)-2-胺基_4,5-二 氫 _"号°坐 基）-乙氧基]-酚（0.018 g)。MS (ISP): 223.3 ([M+H]+)。 實例127 3-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-哼崚-4-基）-乙氧基卜苯甲酸甲酯
由3·經基苯曱酸曱酯而非4_氣酚起始，與實例3類似地 獲得標題化合物。橙色黏性油狀物。MS (ISP): 265.1 ([M+H]+)。 實例128 (S)-4-[2-(3-四峻·1·基苯氧基）_乙基】_4,5_二氩崎哮小基胺
由3-四唑_丨·基·酚而非4_氣酚起始，與實例3類似地獲得 標題化合物。無色膠狀物。MS (ISP): 275.1 。 實例129 141403.doc •154· 201008916 _2-基胺 ㈣仰相基_苯氧基)_叫45_二氨吟唾
由3_尹烷磺醯基-酚而非4_氯 ❹
氯酚起始，與實例3類似地獲 付㈣化合物。白色固體。Ms斷激1([_]+)。 實例130 (S)-M2-(3’S_二氟_苯氧基)_乙基】_4s二氣噚唑。基胺 0-
0 地獲得標題 由3,5-二氟酚而非4_氣酚起始，與實例3類似 化合物。白色固體。MS (ISP): 243.3 ([Μ+ΗΓ) 實例131 (S)-4-[2-(5-三氟甲基-吼啶·2_基氧基）_乙基】_4 5二氩哼 唑-2-基胺
F 141403.doc -155- 201008916 a) (S)-2,2-二甲基_4-[2-(5-三氟甲基啶_2_基氧基）乙基] 呤唑啶-3-甲酸第三丁酯
在氬氛圍下向（S)-4-(2-羥乙基）-2,2-二甲基啰唑啶_3_曱 酸第三丁酯（300 mg; CAS 147959_18_〇)於 Thf(4 Μ)中之 經攪拌溶液中添加氫化鈉（59 mg，於油狀物中之6〇%分散 液）。將所得懸浮液在50°C下加熱20分鐘，且接著冷卻至 〇 C。接著逐滴添加2-氣-5-三I曱基· u比咬（222 mg)於 THF(2 ml)中之溶液且將所得混合物在7〇〇c下加熱3小時。 將反應混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯稀釋。以飽和鹽水 洗務混合物，分離各相且將有機相經硫酸鈉乾燥，且在真 空中濃縮。藉由管柱層析（Si〇2 ;梯度：庚烷/EtOAc)純化 殘餘物得到呈無色油狀物之（S)-2,2-二甲基-4-[2-(5-三氟甲 基比啶-2-基氧基）-乙基]号唑啶-3-甲酸第三丁酯（393 mg ’ 82%) 〇 MS (ISP): 391.3 ([M+H]+)。 b) (S)-2·胺基-4-(5-三氟甲基-咐•啶-2-基氧基）-丁-1-酵
F 141403.doc •156· 201008916
向二氣乙酸（〇_23 ml)於水（9 mi)中之溶液中逐滴添加（s)_ 2,2-二甲基_4_[2_(5_三氟甲基_0比啶_2•基氧基）_乙基]•崎唑 咬甲酸弟二丁酯（390 mg)於乙腈（1.5 ml)中之溶液。將 混合物在攪拌下在8(rc下加熱9〇分鐘。接著將混合物冷卻 至室溫且藉由添加2 Μ氫氧化鈉水溶液使其鹼性，接著將 其以乙酸乙酯稀釋且相繼以水及飽和鹽水洗滌。將有機相 分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到呈黃色油狀物之 (S)-2-胺基-4-(5-三氟甲基_π比啶_2-基氧基）_丁 _^醇（284 mg，定量）。MS (ISP): 251.2 ([Μ+Η]+)。 c) (S)-4-[2-(5-二氟甲基_吨咬_2_基氧基）·乙基ι_4,5-二氩-崎 唑-2-基胺 與實例Id類似’使（S)_2_胺基_4_(5_三氟曱基_吡啶_2_基 氧基）-丁 -1·醇與溴化氰反應得到（S)-4-[2-(5-三氟甲基比 咬-2 -基氧基）-乙基]_4,5 -二氫-〃号11坐-2 -基胺。白色固體。 MS (ISP): 276.2 ([M+H]+)。 實例132 (S)-4-[(S)-2-(5-三氟甲基吼啶_2_基氧基）_丙基卜45二氩_ 噚唑-2-基胺
由（S)-4-((S)-2 -經基-丙基）_2,2-二甲基号》坐咬-3-曱酸第 141403.doc •157· 201008916 三丁酯及2-氣-5-三氟曱基-吡啶起始，與實例13 1類似獲得 標題化合物。白色固體。MS (ISP): 290.1 ([M+H] + )。 實例133 (S)-4-[(R)-2-(5-三氟甲基·《*啶-2-基氧基）-丁基】-4,5-二氫- 噚唑-2-基胺
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲基-嘮唑啶-3-甲酸 第三丁酯及2-氣-5-三氟甲基-吡啶起始，與實例1 3 1類似 地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 304.1 ([M+H]+)。 實例134 (S)-4-[(S)-2-(5_S氟甲基咬-2-基氧基）·丁基】_4,5-二氫- 呤唑-2-基胺
由（S)-4-((S)-2-羥基-丁基）_2,2_二曱基-噚唑啶_3_甲酸第 三丁醋及2_氣-5-三氟曱基_吡啶起始，與實例13丨類似獲得 141403.doc -158- 201008916 標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 304.1 ([M+H]+)。 實例135 (S)-4-[2-(6-三氟甲基比啶_3-基氧基）·乙基】_4,5_二氫-啰 峻_2_基胺
由3 -經基-6-三氟甲基-吼咬而非4-氣紛起始，與實例3類 似地獲得標題化合物。白色固體。MS (ISP): 276 2 ([M+H]+)。 實例136 3-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氩-呤唑_4_基）_乙氧基】_苯甲酸笨甲酯 0- 從V /土基笨甲酸苯甲酯而非4_氯酚起始，與實例3類似 得&題化合物。無色黏性油狀物。MS (ISP)· 341.1 ([m+h]+)。 ’· 實例137 (SHHWS-象-嗜咬i基氧基）_乙基】_4冬二氫_吟峻_2._基胺 141403.doc -159- 201008916
由（S)-4_(2·經乙基）_2,2·二甲基十坐n曱酸第三丁醋 及2-氣-5-氟-嘧啶起始，與實例131類似獲 曰 T你題化合物。 白色固體。MS (ISP): 227.2 ([M+H]+)。 實例138 (S)-4-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基氧基）-乙基]-4，S_二氣2 基胺
由（S)-4-(2-經乙基）-2,2-二曱基17号0坐咬-3-甲酸第三丁醋 及2-氣-4-曱基-嘧啶起始，與實例13 1類似獲得標題化合 物。無色油狀物。MS (ISP): 223.2 ([M+H] + )。 實例139 (S)-4-丨2-(4-三氟甲基-痛咬-2-基氣基）-乙基]-4,5-二氫-吟 峻-2-基胺
141403.doc -160- 201008916 由（S)-4-(2-羥乙基）-2,2-二甲基噚唑啶_3_甲酸第三丁酽 及2-氯-4·三氟甲基-嘧啶起始，與實例131類似地獲得標題 化合物。無色油狀物。MS (ISP): 277.1 ([M+H] + )。 實例140 (S)-4-[(S)-2-(3-苯甲氧基·苯氧基）_丁基】_4，s_二氫_噚唑-2_ 基胺 參 0^〇 0·
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲基-嘮唑啶_3_甲酸第 三丁酯及3-苯曱氧基-酚起始，與實例94類似地獲得標題化 合物。淺黃色膠狀物。MS (ISP): 341.1 ([Μ+Η；|+；)。 實例141 3-[(S)-l-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噚唑-4-基甲基）-丙氧基卜酚
在室溫下向（S)-4-[(S)-2-(3-苯甲氧基-苯氧基）_丁基]·45_ 二氫-崎唑-2-基胺（60 mg)於甲酵（3 ml)中之溶液中添加1〇0/〇 把/炭（19 mg)。將混合物在氫氣氛（1 atm)下在室溫下授拌j 141403.doc • 161 - 201008916 小時。經由石夕藻土過渡來移除催化劑，以曱醇及二氣甲燒 洗滌，且在真空中濃縮濾液以產生呈白色固體之3_[(8) ^ ((S)-2·胺基-4,5-二氯-十坐-4-基甲基）_丙氧基]，（44邮， 定量）；MS (ISP): 251.2 ([M+H]+) 〇 實例142 ⑻二氟-苯基）·環丙基卜乙基}_4S二氳_吟唾_ 2-基胺
a) 1-(3,5-二氟-苯基）-環丙烷腈 在室溫下向3,5-二氟-苯乙腈（11，48 g)、丨^二漠乙烧 (42_2 ml)及氣化苯甲基三乙銨（0.68 g)之混合物中添加氫氧 化鈉溶液（50%於水中，30 ml)。將混合物用力攪拌隔夜。 添加水且將含水相以乙醚萃取兩次^將經合併之有機層以 水及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析 (Si〇2 ;庚烷/EtOAc)純化殘餘物得到呈淺粉色固體之卜 (3,5 - 一 氟-本基）-環丙烧猜（8.23 g)。1H-NMR (3 00 MHz CDC13, δ): 1.40-1.44, (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 6.70-6.85 (m，3H)。 b) 1-(3,5-二氟-苯基）-環丙烷甲醛 在氬氛圍下向1-(3,5-二氟-苯基）-環丙烷甲醛（8.〇 g)於甲 苯（300 ml)中之經攪拌經冷卻（_78°C )之溶液中緩慢添加氫 14I403.doc • 162- 201008916 化二異丁基鋁於曱苯中之溶液（44.6 ml ; 1.2 μ於甲苯 中）。將混合物攪拌1小時，接著移除冷卻浴且藉由添加酒 石酸鉀鈉水溶液來中止反應混合物。在搜拌1 〇分鐘之後， 添加乙酸乙酯。將有機層分離，以鹽水洗滌，經乂㈡仏乾 燥，且濃縮。在真空（Kugelrohr 16(TC，1.2毫巴）中蒸顧殘 餘物得到呈淺棕色液體之1-(3,5-二氟-苯基）_環丙统甲搭 (7.0 g)。W-NMR (300 MHz，CDC13, δ): 1.40-1.44 (m, 2H)， 1.56-1.62 (m, 2Η)，6.72-6.85 (m，3Η)，9·14 (s，1Η)。 ® c) U-(3,5-二氟-苯基）_環丙基】-乙醛 在氬氛圍下向氣化（曱氧基甲基）三苯鱗（24 9幻於四氫吱 喃（190 ml)中之經攪拌經冷卻（(rc)之溶液中緩慢添加第三 丁醇鉀於四氫呋喃（30 ml)中之溶液，接著（在攪拌3〇分鐘 之後）添加1-(3,5-二氟-苯基）_環丙烷甲醛（6 3 g)於四氫呋喃 (40 ml)中之溶液。持續攪拌隔夜，接著藉由添加氣化鈉水 溶液來中止反應混合物◦以乙酸乙酯萃取混合物兩次且將 φ 經合併之有機層經Μθ〇4乾燥且濃縮。將粗烯醇醚溶解於 丙酮（20 ml)中且在室溫下與6 M鹽酸水溶液（4〇爪丨）一起攪 拌6小時。添加乙酸乙酯，將有機層分離，以鹽水洗滌， 經MgSCU乾燥，且濃縮。藉由管柱層析（si〇2 ;庚烷 /EtOAc=4:l)純化殘餘物得到呈黃色液體之以-^^•二氟·苯 基）-環丙基]-乙醛（2.55 g)。iH_NMR (3〇〇 MHz，CDci3,卟 0.92-0.98 (m, 2H), 1.00-1.〇6 (m, 2H), 2.65 (d, J=2 Hz, 2H), 6.60-6.67 (m，1H)，6.75-6.81 (m, 2H)，9.74 (w< Hz’ 1H)。 ， 141403.doc 163- 201008916 d) 2-[l-(3,5-二氟-苯基）-環丙基卜乙酵 在氬氛圍下向硼氫化鈉（1.0 g)於曱醇（20 ml)中之經槐掉 經冷卻（0°C)之溶液中緩慢添加[1-(3,5-二氟-苯基）環丙 基]-乙搭於曱醇（10 ml)中之溶液。在室溫下持續授掉隔 夜’接著藉由緩慢添加水來中止反應混合物。蒸發曱醇且 將含水相以乙酸乙醋萃取兩次。將經合併之有機層經 MgS〇4乾燥，且濃縮得到呈黃色液體之二氟苯 基）-環丙基]-乙醇（2.37 g)。i-NMR (300 MHz，CDC13, δ): 0.76-0.86 (m, 4Η), 1.85 (t, J=7 Hz, 2H), 3.61-3.62 (m, 2H), 6.60-6.67 (m，1H), 6.78-6.85 (m, 2H)。 e) (S)-4-{2-【l-(3,5-二氟-苯基）_環丙基]-乙基卜4 5_二氩_嘮 唑-2-基胺 由2-[1-(3,5 - 一敗-苯基）-環丙基]-乙醇而非4,4,4 -三氟_3_ 苯基-丁-1-醇起始，與實例12類似地獲得標題化合物。白 色固體。MS (ISP): 267.2 ([M+H]+)。 實例143 (S)-4-{2_[l-(3-氣-5-氟-苯基）_環丙基卜乙基卜4 s二氩嘮 唑-2-基胺
由3-氣-5-氟-苯乙腈而非3-氣_4_氟_苯乙腈起始與實例 141403.doc -164· 201008916 91類似地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 283.1 ([M+H]+)。 實例144 (S)-4-{2-[l-(4-溴-苯基）-環丙基】-乙基}-4,5-二氫-噚唑-2- 基胺
由4 -溴-苯乙腈而非3 -氯-4-氟-苯乙睛起始，與實例91類 似獲得標題化合物。白色固體。MS (ISP): 309.1，311.0 ([Μ+Η]+)。 實例145 (S)-4-[2-(6-氣-吡啶-3-基氧基）-乙基卜4,5-二氫-吟嗅_2基胺
由3-羥基-6-氯-吡啶而非4-氣酚起始，與實例3_似地獲 得標題化合物。白色固體。MS (ISP): 244.2 印] 242.2 ([{35C1}M+H]+)。 ， 實例146 (S)-4-[2-(6-溴-吡啶-3-基氧基）_乙基】_4,5_二氳、嗜唑·2基胺 141403.doc •165· 201008916
Br
由3-經基-6-漠-°比咬而非4-漠酴起始，鱼眘 一貫例3類似地獲得 標題化合·物。白色固體。MS (Isp): 288 〇 286 0 ([{、}Μ+Ηη。 Γ}Μ+Η]+), 實例147 (S)-4_【2'(S-溴比啶-2-基氧基）-乙基]_4,5_ ❺ 二氣-啰唑-2-基胺
由（8)-4-(2-羥乙基）-2,2_二曱基嘮唑啶_3_甲酸第三丁酯 及5_漠_2、氟-吡啶起始，與實例131類似獲得標題化合物。 白色固體。MS (ISP): 287.9 (Κ81Βι1Μ+ίΙ]+)，286.0 ([{79Β!·>Μ+ίί]+)。 實例148 (S)_4_【2-(l-nt啶-3-基-環丙基）-己基]-4,5-二氩-唠唑-2-基胺
141403.doc -166 - 201008916 由Μ6·氯-α比咬-3-基）-環丙烧甲醛而非ι·(4_氣-苯基）_環 丙烷甲醛起始’與實例30類似（在步驟d中發生之完全經氫 解去氣）獲得標題化合物。淺黃色油狀物。MS (ISP): 232.1 ([M+H]+)。 實例149 (S)-4-[2-(5-氣咬-2-基氧基）·乙基】_4,5_二氩-崎峻-2-基胺
由（S)-4-(2·羥乙基）-2,2-二甲基呤唑啶-3-甲酸第三丁酯 及5-氣-2-氟-π比咬起始，與實例13 1類似地獲得標題化合 物。白色固體。MS (ISP): 244.3 ([{37C1}M+H]+)，242.2 ([{35C1}M+H]+)。 實例150
(S)-4-[2-(4-氟-苯硫基乙基]_4,5-二氫-哼唑-2-基胺
F
S a) (S)-4-[2-(4-氟-苯硫基）·乙基卜2,2-二甲基-噚唑啶-3-甲酸 第三丁酯 在氬氛圍下在0°C下（用冰冷卻）向（S)-4-(2-羥乙基）-2,2- 141403.doc -167- 201008916 二甲基号錢_3_甲酸第三丁醋（1.〇 g)於二氣甲燒（25㈣中 之經攪拌溶液中添加N-乙基二異丙胺（3.5 ml)及曱烷磺醯 氣（〇·56 g)〇將混合物在下攪拌25小時。添加水且將混 合物以二氣曱烷萃取3次。乾燥（MgS〇4)經合併之有機層且 蒸發以產生粗（S)-4-(2-甲炫續酿基氧基_乙基）_2,2_二曱基_ 嘮唑啶-3-曱酸第三丁酯。在室溫下在氬氛圍下向此化合物 (I·4 g)於四氫呋喃（15 ml)中之經攪拌溶液中添加扣氟硫酚 (1.11 g)及二乙胺（0.88 g)。將混合物在室溫下授拌隔夜。 蒸發溶劑且藉由管柱層析（Si〇2 ;庚烷/Et〇Ac=4:l)純化殘 餘物得到呈無色油狀物之（S)-4-[2-(4-氟-苯硫基）_乙基]· 2,2-二曱基-嘮唑啶_3_甲酸第三丁酯（1 〇 g)，將其用於下一 步驟。 b) (S)-2-胺基-4-(4-氟-苯硫基）-丁-1-醇 在氬氛圍下向（S)-4-[2-(4-氟-苯硫基）-乙基]_2,2_二甲基_ 噚唾啶-3-甲酸第三丁酯（〇.5 g)中添加於乙醇（2 ml)中之5.5 M HC1溶液。將混合物攪拌1 6小時。濃縮混合物。將殘餘 物溶解於二氯曱烷中且添加過量之在曱醇中之氨，及一些 矽膠。蒸發溶劑且藉由管柱層析（管柱：來自Separtis之 Isolute® Flash-NH2;溶離劑：二氣甲烷/甲醇=90:10)純化 粗產物得到呈無色液體之（S)-2-胺基-4-(4-氟-苯硫基）-丁-1-醇（0.25 g)。MS (ISP): 216.3 ([M+H]+)。 c) (S)-4-【2-(4-氟-苯硫基）-乙基]-4,5-二氩-呤唑-2-基胺 與實例Id類似，使（S)-2-胺基-4-(4-氟-苯硫基）-丁-1-醇 與溴化氰反應得到（S)-4-[2-(4-氟-苯硫基）-乙基]-4,5-二氫- 141403.doc * 168 · 201008916 呤唑-2-基胺。無色油狀物。MS (ISP): 241.2([M+H]+)。 實例151 (S)-4-[2-(4-氟-苯磺醢基）-乙基]-4,5-二氫·噚唑-2-基胺
a) (S)-4-[2-(4 -氟-苯項酸基）-乙基】_2,2-二甲基号嗤咬-3-甲 酸第三丁酯 在〇°C下向（S)-4-[2-(4-氟-苯硫基）-乙基]_2,2-二甲基-哼 唑啶-3-甲酸第三丁酯（0.25 g)於乙酸乙酯（2 ml)中之經攪拌 溶液中添加間氣過苯甲酸（0.24 g)於乙酸乙酯（2.5 ml)中之 溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加飽和亞硫酸 納溶液及飽和碳酸氫鈉溶液’且將混合物攪拌3〇分鐘。將 混合物以乙酸乙酯萃取三次，將經合併之有機層以硫酸鎂 乾燥’過濾且蒸發。藉由管柱層析（Si〇2 ;庚烷/Et〇Ac=4:1) 純化殘餘物得到呈無色油狀物之（8)_4_[2_(4_氟_苯磺醯基）_ 乙基]-2,2-二甲基_噚唑啶_3·曱酸第三丁酯（〇 21幻將其 用於下一步驟。 b) (S)-2-胺基-4-(4-氟-苯磺醢基）_丁·i —醇 在氬氣圍下向（S)-4-[2-(4 -氟-苯續醯基）_乙基]_2,2_二曱 基·噚唑啶-3-曱酸第三丁酯（0_21 g)中添加於乙醇（2瓜丨）中 之5.5 M HC1溶液。將混合物搜拌4小時。濃縮混合物。將 141403.doc -169- 201008916 殘餘物溶解於二氣甲烷中且添加過量之在曱醇中之氨，及 些石夕膠。蒸發溶劑且藉由管柱層析（管柱：來自SepartiS 之Isolute® Flash_NH2 ;溶離劑：二氣甲烷/甲醇純 化粗產物得到呈無色油狀物之（S)-2-胺基-4-(4-氟-苯橫醯 基）_丁-1·醇（〇.1〇 g)。MS (ISP): 248.1 ([M+H]+)。 e)(S)-4-[2-(4-氟·苯磺醢基）_乙基】-4,5-二氫-噚唑·2-基胺 與實例Id類似，使（S)_2-胺基-4-(4-氟-苯磺醯基）_丁-1-醇與溴化氰反應得到（S)-4-[2-(4-氟-苯磺醯基）-乙基]-4,5-二氫-呤唑_2_基胺。無色油狀物。MS (ISP): 273.1([M+H]+)。 實例152 (S)-4-[(S)-2-(2,4,5-三氟-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲基-哼唑啶-3-甲酸第 三丁酯及2,4,5-三氟-酚起始，與實例94類似地獲得標題化 合物。無色膠狀物。MS (ISP): 289.3 ([M+H]+)。 實例153 (S)-4-[(S)-2-(萘-2-基氧基）-丁基]-4,5-二氫-崎唑-2_ 基胺
141403.doc • 170- 201008916 由（S)-4-((R)-2-經基-丁美）_22 -田《· 土 Ί丞）2,2-—甲基_噚唑啶_3_甲酸第 三丁醋及2-萘_始，與實例94類似獲得標題化合物。白 色固體。MS (ISP): 285.4 ([M+H] + )。 實例154 (SHHH4-氟-苯基)+甲基·乙氧基f基卜45二氩啊_2基胺
a) (1-(1-稀丙氧基_ι·甲基_乙基）_4_氣笨
在氬氛圍下向氫化鈉（1_47 g)於無水四氫呋喃（6〇 mi)中 之經攪拌溶液中逐滴添加2-(4-氟苯基）_2_丙醇（4 35 g)於無 水四氫呋喃（10 ml)中之溶液。將所得黃色懸浮液在室溫下 攪拌ίο分鐘。緩慢添加稀釋於無水四氫呋喃（1〇 ml)中之溴 丙烯（3.1 ml)溶液。將反應混合物攪拌3〇分鐘且藉由添加 水來中止。將溶液以乙酸乙酯萃取兩次。將經合併之有機 層乾燥（MgSCU)且蒸發。藉由管柱層析（Si〇2 ;梯度··庚烷 /EtOAc 100:0 —90:10)純化粗產物得到呈淺黃色液體之卜 (1-浠丙氧基-1-甲基-乙基）-4-氟-苯（3.30 g，60%)。Ms (El): 179.0 ([M-CH3 ])。 b) (S)-3-[l-(4-氟·苯基）-1-甲基-乙氧基】·丙-1ί2_二醇 將 AD-MIX-p(3.25 g)在 t-Bu〇H/H20 1:1(24 ml)中搜掉 15 分鐘且冷卻至0°C。向此溶液中添加l-(i_烯丙氧基_丨甲基· 141403.doc -171 · 201008916 乙基）-4-氟-苯（0.50 g)。將混合物在下攪拌16小時。將 反應混合物以亞硫酸鈉處理，且攪拌3〇分鐘。將溶液以乙 酸乙酯萃取兩次。將經合併之有機層乾燥（MgS〇d且蒸 發。藉由管柱層析（Si〇2 ;庚烷/EtOAc 2:1)純化產物得到 呈淺黃色液體之（S)-3-[l-(4·氟-苯基）4-甲基-乙氧基]_丙· 1，2-二醇（0.47 g，80%)。MS (El): 213.0 ([M-CH3])，137.0 (F-C6H4-C(CH3)2+) ο c) (R)-l-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）3_【1(4氟笨基）_ 1-曱基-乙氧基]丙-2-酵 向（S)-3-[l-(4-氟-苯基）-1-曱基-乙氧基卜丙^之-二醇 (0.40 g)於四氫呋喃（6 ml)中之溶液中添加咪唑（〇 32 及4_ 二曱胺基吡啶（催化量）。將混合物冷卻至〇°c且逐滴添加第 三丁基（氣）二曱基碎烧（0.32 g)於四氫咬喃（2 mi)中之溶 液。在0 °C下2小時之後，使反應混合物在室溫下授拌丨6小 時。添加水且將混合物以乙醚萃取兩次。將經合併之有機 層乾燥（MgSCU)且蒸發。藉由管柱層析（Si〇2 ;梯度：庚烧 /EtOAc 90:10 —75:25)純化粗產物得到呈無色液體之 (第二丁基-二曱基-石夕烧基氧基）-3-[l-(4-敗-苯基）_1_甲基_ 乙氧基]-丙-2-醇（0.57 g，83%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13, δ): 0.00 (s, 6Η), 0.82 (s, 9H),1.48 (s, 6H), 2.49 (bs, 1H), 3.15 (d, J=4 Hz, 2H), 3.56 (t, J=4 Hz，2H), 3.68 (m，1H)。 d) {(S)-2-疊氮基-3-[l-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙氧基】-丙氧 基}-第三丁基-二甲基-矽烷 141403.doc -172- 201008916 在（TC下向（RM-(第三丁基-二甲基_石夕垸基氧基）3[ι_ (4-1-苯基）-1-甲基-乙氧基]_丙_2_醇（56〇 mg)與三乙胺（〇 3 ml)於二氣甲烷（5 ml)中之經攪拌混合物中添加甲烷磺醯氣 (225 mg)。將混合物在〇乞下攪拌3〇分鐘且在室溫下攪拌2 小時，接著添加飽和氯化銨溶液及二氣甲烷。以二氣甲烷 丨 第二次萃取含水相，且將經合併之有機層以鹽水洗滌，且 ; 經MgS〇4乾燥。蒸發溶劑且在高真空下乾燥產物。將甲磺 酸酯（324 mg)溶解於1 ml DMF令且添加疊氮化鈉（1〇〇 ® mg)。將反應混合物在i〇〇°c下攪拌16小時。將反應以水中 止，且以乙酸乙酯萃取兩次。將經合併之有機層經Mgso4 乾燥且条發。藉由管柱層析（Si〇2 ;梯度：庚烷/Et〇Ac 100:0—90:10)純化粗產物得到呈淺黃色液體之{(s)_2疊氮 基-3-[l-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙氧基]_丙氧基卜第三丁基二 甲基-碎院（140 mg)。 JH NMR (300 MHz, CDC13, 6):1.56 (s, 6H), 1.97 (bs, 1H), ❷ 3·33 (d，J=4.8 Hz，2H)，3.59-3.66 (m，2H), 3.72-3.74 ( m, 1H), 7.03 (t, J=7.5 Hz), 7.36-7.41 (dd, J=7.5 Hz, J=4.2 - Hz)。 e) (R)-2-胺基-3-[l-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙氧基]-丙-1·酵 :在氬氛圍下向氫化鐘紹（41 mg)於無水四氫β夫喊（2 ml)中 之經攪拌溶液中逐滴添加{(S)-2-疊氮基-3-[l-(4-氟·苯基）-1-甲基-乙氧基]-丙氧基}·第三丁基-二甲基-矽烷（200 mg) 於無水四氫呋喃（0.5 ml)中之溶液。將反應混合物在室溫 下攪拌48小時且藉由添加水（〇.〇4 ml)、4 N NaOH(0.04 ml) 141403.doc -173· 201008916 及Η2〇(0· 12 ml)來中止。將懸浮液授拌3〇分鐘且經由石夕藻 土及MgS〇4來過渡。条發慮液得到呈淺黃色液體之粗（r)_ 2-胺基-3-[l-(4-氟-苯基）_1_甲基-乙氧基]丙-j醇（128 mg)。MS (ISP): 228.3 ([M+H]+)。 f) (S)-4-[l-(4-氟-苯基）_ι_甲基_乙氧基甲基】_4 5_二氫呤 嗅-2-基胺 與實例Id類似，使（R)_2-胺基-3-[l-(4-氟-苯基）_丨_曱基· 乙氧基]-丙-1-醇與溴化氰反應得到（S)-4-[l-(4-氟-苯基）_ι_ 甲基-乙氧基甲基]-4,5-二氫-号嗤_2_基胺。無色油狀物。 MS (ISP): 253.3 ([M+H]+)。 實例155 (S)-4-[(S)-l-(4-氟-苯基）-乙氧基甲基]_4 5_二氣噚唑 基胺
由（S)-1-(4-氟苯基）·乙醇而非2-(4-氟苯基）-2-丙醇起妒， 與實例154類似地獲得標題化合物。淺黃多 °
°吸體。MS (ISP): 239.0 ([M+H]+)。 實例156 (S)-4-((S)-l-苯基-丙氧基甲基）_4,5_二氫-噚唑2 141403.doc -174- 201008916
由（s)-l-笨基-丙-1-醇而非2-(4-氟苯基）-2-丙醇起始，與 實例154類似地獲得標題化合物。淺黃色液體。 235.2 ([M+H]+)。 實例157
(S)-4-[(S)-2·(喹啉-7-基氧基）-丁基卜45_二氩_啰唑-2基胺
由（S)-4-((R)-2-經基-丁基）-2,2-二甲基号〇坐咬-3 -曱酸第 三丁酯及7-羥基喹啉起始，與實例94類似地獲得標題化合 物。無色膠狀物。MS (ISP): 286·3 ([M+H]+)。 實例158 (S)-4-【(S)-2-(2,4-二氣·苯氧基）_ 丁基]-4,5-二氫·呤唑-2-基胺
nh2
I 由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）-2,2-二曱基号唑啶-3 -甲酸第 141403.doc -175- 201008916 三丁酯及2,4-二氯吡啶起始，與實例94類似地獲得標題化 合物。無色膠狀物。MS (ISP): 307.3 ([{37c1}m+h] + ) 305.2 ([{37C135C1 }M+H]+)，303.3 ([{35C1}M+H] + )。 實例159 (S)-4-[(S)-2-(喹啉-6-基氧基）-丁基]•4,5_二氣_号唆_2_基胺
nh2 由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲基-啰唑啶_3·曱酸第 三丁酯及6-羥基喹啉起始，與實例94類似獲得標題化人 物。無色膠狀物。MS (ISP): 286.3 (；[Μ+ΪΙ；|+；)。 實例160 (S)-4-[(S)-2-(3,5-雙苯甲氧基-苯氧基）_丁基卜4 S二氩嘮 唑-2-基胺
NH 由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）_2,2-二曱基_唠唑啶_3·甲酸第 三丁酯及3,5-雙苯甲氧基-酚起始，與實例94類似地獲得栌 題化合物。橙色膠狀物。MS (ISP): 447.3 UM+HD。 丁 141403.doc -176· 201008916 實例161 5-[(S)-l-((S)-2-胺基-4,5-二氩-噚唑-4·基甲基）-丙氧基】-苯- 1,3-二紛
由（S)-4-[(S)-2-(3,5-雙苯甲氧基-苯氧基）_ 丁基]-4,5-二 氫-呤唑-2-基胺而非（S)-4-[(S)-2-(3-苯甲氧基-苯氧基）-丁 基]-4,5-二氫-哼唑-2-基胺起始，與實例141類似地獲得標 題化合物。淺棕色固體。MS (ISP): 267.3 。 實例162 (S)-4-[3,3-二氟-3-(4-象-苯基）-丙基】_4,5_二氫-号嗓-2-基胺
a) 1-(4-襄-苯基）_戊-4-稀小醇 將鎂旋屑（1.28 g)置於在氬氛圍下之4頸燒瓶中。添加碘 日日體且加熱/%合物直至填耗盡為止。以四氫呋喃（2〇 ml)覆 蓋鎂且將溶解於無水四氫呋喃（20 ml)中之4_溴丁烯 (6:75 g)逐滴添加至反應混合物中。接著將沸騰溶液在 70 C下加”’、1〗、時’接著將溫度降至5代，且將溶解於無 141403.doc •177- 201008916 水四氫呋喃（90 ml)中之4-氟苯甲醛（6.21 g)逐滴添加至反 應混合物中。在攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻且以 氣化銨溶液中止。將溶液以乙醚萃取兩次且將經合併之有 機層經MgSCU乾燥。蒸發溶劑且藉由管柱層析（si〇2 ;庚烷 /EtOAc 4:1—75:25)純化粗產物得到呈淺黃色液體之^(扣 氟-苯基）-戊-4-烯-1-醇（4.94 g，55%)。Ms (EI): 18〇 〇 ([M+H]+)，125.0 (F-C6H4CH+OH)。 b) 1-(4-氟-苯基）_戊_4_稀_ι_闺 向1-(4-氟-苯基）-戊-‘烯“·醇（4.9 g)於二氣甲烷（5爪丨）中 之經攪拌溶液中添加氣鉻酸吡錠（7·〇33 g)。將反應混合物 在室溫下攪拌16小時。添加矽膠且蒸發溶劑。管柱層析 (si〇2 ;庚烷/EtOAc 4:1)得到呈淺黃色液體之1(4氟苯 基）-戊-4-埽-l-_(4.67 g，96%)。MS (EI): 178 〇 ([m+h] + )， 123.0 (F-C6H4CO+)。 c) 1-(1,1-二氟·戊-4_ 烯基）_4_氟_苯 向1-(4-氟-笨基）-戊-4-烯_；!_酮（3.〇 g)於甲苯（3 ml)中之經 攪拌溶液中添加三氟化雙（2_甲氧基乙基）胺基硫（4.9〇 mi)’且將溶液在7(TC下加熱16小時。添加更多三氣化雙 (2-甲氧基乙基）胺基硫（3.2 mi)且在7〇t下持續攪拌銘小 時。將反應混合物冷卻，H氯甲垸稀釋且M碳酸氮 鈉溶液中和。將有機層經MgS〇4乾燥，且蒸發，且藉由管 柱層析（Si〇2 ;庚烷）純化粗產物得到呈淺黃色液體之卜 (1，1-二氟-戊 _4_ 豨基）-4·氟-苯（1·77 g，53%)。⑽（EI): 2〇〇 ([M+H]+), 145_0 (F-C6H4F2+)。 141403.doc •178- 201008916 d) (S)-4-[3，3-二氟-3-(4·敗-苯基）-丙基】-4,5-二氫-吟嗤 _2-基胺 在步驟b)中由1-(1,卜二氟-戊-4-烯基）-4-氟-苯而非（1_(1_ 烯丙氧基-1-甲基-乙基）-4-氟-苯起始，與實例154之順序類 似地獲得標題化合物。白色固體。MS (ISP): 259.1 ([M+H]+)。 實例163 (S)-4-[2-(S-氟-咕啶-2-基氧基）-乙基]-4,5-二氫哼唑-2-基胺
由（S)-4-(2-經乙基）-2,2-二甲基号°坐咬-3-甲酸第三丁酯 及2,5-二氟·吡啶起始，與實例131類似地獲得標題化合 物。白色固體。MS (ISP): 226·2 ([M+H]+)。
實例164 (S)-4-[(S)_3_(4j_苯基）_戊基】-4,5-二氫-吟峻-2-基胺
由（S)-3-(4-氟-苯基）·戊-1-酵而非4,4,4-三氟-3-苯基-丁-1-醇起始，與實例12類似地獲得標題化合物。淺黃色油狀 141403.doc • 179· 201008916 物。MS (ISP): 251.4 ([M+H]+)。 實例165 (S)-4-[(R)-3-(4-氟苯基）-戊基]_4,5-二氩-呤哇_2_基胺
由（R)-3-(4-氟-苯基）-戊-1-醇而非4,4,4-三氟-3-苯基·丁- φ 1 -醇起始，與實例1 2類似地獲得標題化合物。淺黃色油狀 物。MS (ISP): 251.4 ([Μ+Η]+)。 實例166 (S)-4-【（S)-2-(5-氟啶-2-基氧基）_丁基】·4,5-二氩-哼唑-2- 基胺
由（S)-4-((S)-2-羥基-丁基）-2,2-二甲基-呤唑啶-3-甲酸第 三丁酯及2,5-二氟-吡啶起始，與實例131類似地獲得標題 化合物。無色黏性油狀物。MS (ISP): 254.2 ([M+H]+)。 實例167 (S)-4·丨(S)-2-(5-氣-咐•啶-2·基氧基）-丁基】-4,5-二氩-噚唑-2-基胺 141403.doc -180- 201008916
nh2 由（S)-4-((S)_2_羥基-丁基）_2,2_二甲基_哼唑啶_3-甲酸第 三丁醋及5-氣-2-氟-"比咬起始，與實例13 1類似地獲得標題 化合物。淺黃色黏性油狀物。MS (ISP): 272.1 ([{37C1}M+H]+)， ❹ 270.2 ([{35C1}M+H]+)。 實例168 (S)-4-【(R)-l-(4·氟苯基）-乙氧基甲基】_4,5_二氩-今嗓-2-基胺
由（R)-l-(4-氟苯基）-乙醇而非2-(4-氟笨基）-2-丙醇起 始，與實例1 54類似地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 239.1 ([M+H]+)。 實例169 (S)-4-((R)-l-苯基-丙氧基甲基）-4,5_二氩-噚唑-2-基胺 r\
141403.doc -181 - 201008916 由（R)-l-苯基-丙-1-醇而非2-(4-氟苯基）-2-丙醇起始，與 實例154類似地獲得標題化合物。無色油狀物。Ms (ι§ρ) 235.2 ([M+H]+)。 實例170 (S)-4_[(S)-l-(3-氣-5-氣-笨基）-乙氧基甲基】_4,5_二氫_吟吃· 2-基胺
a) (S)-l-(3-氣-5-氟-苯基）-乙醇 在氬氛圍下向（R)-MeCBS呤唑硼啶於無水四氫吱喃（5 ml)中之經攪拌溶液（2.9 ml，於曱苯中之〗M溶液）中逐滴 添加棚烧-THF複合物（17.4 ml，於四氫呋喃中之i M溶 液）。將溶液冷卻至Ot且在40分鐘内將溶解於無水四氫呋 喃（5 ml)中之3，-氣-5，-氟苯乙酮（5.〇 g)逐滴添加至反應混合 物中。將反應混合物在〇。(：下攪拌丨小時，且以甲醇（5 ml) 緩慢中止，接著添加在乙醇（1 中之4 M HQ。在下 將混合物攪拌5分鐘之後，移除冷卻浴且將白色懸浮液在 室溫下攪拌30分鐘。將懸浮液經矽藻土過濾且經矽膠蒸發 濾液以便純化。管柱層析（Si〇2 ;庚烷/Et〇Ac)得到呈無色 液體之（S)-l-(3-氣-5-氟-苯基）_乙醇（4 5〇 g，89%)。 H NMR (300 MHz, CDC13, δ)： 1.48 (d, J= ITT ,乃 一 Λ 6.3 Hz, 3H), 1.92 141403.doc -182· 201008916 (bs，1H)，4.87 (q，J=6.6 Ηζ)，6·98 (m，2H)，7.16 (s，1H)。 »3)(8)-4-[(8)-1-(3-氣-5-氟-苯基）-匕氧基甲基]-4,5-二氩-啐 唑-2-基胺 由1(S)-1-(3-氣-5 -氟-苯基）-乙醇而非2-(4·氟苯基）-2-丙 醇起始，與實例154之順序類似地獲得標題化合物。白色 :· 固體。MS (ISP): 273.2 ([M+H]+)。 實例171 (S)-4-(2-苯甲氧基-乙基）-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
a) (S)-4-(2-苯甲氧基-乙基）-2,2-二甲基-噚唑啶-3-曱酸第三 丁酯
在至溫下向（S)-4-(2-|^i基-乙基）-2,2 -二曱基-τ»号〇坐咬_3•曱 酸第三丁酯（200 mg)於THF(5 ml)中之溶液中相繼添加峨化 四丁基錢（15 mg)及氫化鈉（35 mg，於礦物油中之60%分散 液）。在室溫下將混合物攪拌5分鐘之後，逐滴添加苯甲基 141403.doc -183- 201008916
/臭化物（〇·10 ml)且再持續攪拌16小時。將混合物藉由添加 飽和氯化銨水溶液（3 ml)來中止，以水稀釋，且以乙醚萃 取兩次。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真 空中淡m藉由管柱層析（Sic>2;庚院/Etc>Ae)純化殘 餘物以產生呈無色油狀物之（s)_4_(2•苯甲氧基乙基）_2,2_ 二甲基-嘮唑啶_3·甲酸第三丁酯（199 mg，73%) ; MS (ISP): 336.3 ([M+H]+)。 b) (S)-4-(2-苯甲氧基-乙基）_4,5_二氫n2基胺 由（S)-4-(2-苯甲氧基-乙基）_2,2-二曱基^号唑啶_3_甲酸第 二丁醋起始’與實例3b-c類似地獲得標題化合物。無色黏 性油狀物。MS (ISP): 221.3 。 實例172 (S)-4_(4_ 苯基-丁基）·4,5-二氩 •座 _2_基胺
由4-苯基-丁-1-酵而非4,4,4-三氟_3_苯基-丁-丨_醇起始， 與實例12類似地獲得標題化合物。無色油狀物。MS (ISP): 219.3 ([M+H] + )。 實例173 (S)-4-【(S)-3-(4-氯-苯基）-丁基】-4，S-二氩-哼唑-2-基胺 141403.doc -184- 201008916
由（R)-3-(4-氯-笨基卜丁」·醇（根據】⑽⑽瓜2〇〇5, 7〇, 4133中所述之程序來合成）而非4,4,4_三氟_3_苯基丁 _ 1-醇起始’與實例12類似地獲得標題化合物。淺黃色油狀 物。MS (ISP): 253.2 ([M+H]+)。， φ 實例174 (S)-4-丨(R)-2-(4-氣-苯氧基丙基卜4,5_二氩^号唑_2_基胺
由（S)-4-((S)-2-羥基-丙基）_2,2_二甲基_哼唑啶-3-甲酸第 三丁 S旨及4-氣-齡起始，與實例45類似地獲得標題化合物。‘ ❹ 無色黏性油狀物。]VIS (ISP): 257.2 ([{37C1}M+H]+)，255.2 ([{35C1}M+H]+)。 實例175 (S)-4-[(S)-2-(4-硝基-苯氧基>_丁基】_4,5_二氫-噚唑-2_基胺
141403.doc -185- 201008916 由（S)_4_((R)_2_羥基-丁基）_2,2_二甲基_崎唑啶_3_甲酸第 三丁酯及4-硝基-酚起始，與實例94類似地獲得標題化合 物。在二氣曱烷/庚烷（1:1)中靜置隔夜時結晶之淺黃色油 狀物。MS (ISP): 280·3 ([M+H]+)。 實例176 (S)-4-[(S)-2-(4-甲烷磺醮基-笨氧基）-丁基卜4,5-二氫-哼唑- 2-基联
由（S)-4-((R)-2-羥基-丁基）_2,2-二甲基-嘮唑啶-3-甲酸第 三丁酯及4-甲烷磺醯基-酚起始’與實例94類似地獲得標題 化合物。無色膠狀物。MS (ISP): 313.1 ([M+H]+)。 141403.doc 186-

Claims (1)

  1. 201008916 七、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物
    其中
    R 為風、低碳院基、低碳燒氧基、經_素取代之低碳 烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、_素、氰基、硝 基、羥基、C(0)0-低碳烷基、s(0)2-低碳烷基、 C(0)0CH2_苯基、OCH2-苯基、四。坐-1-基、視情況經 鹵素取代之苯基，或為視情況經齒素取代之苯基氧 基’或為視情況經素取代之苯曱基或為視情況經 鹵素取代之苯甲氧基，其中η>1之取代基可相同或不 同； X 為-〇-(0112)2-、-〇-(：1111"-(：112-、-〇-(^2-(：1111,、-〇-CRVCH2-、-(CH2)2-CHR，、-CHR’-(CH2)2-、-CRV(CH2)2- 、-ch2-chr'-ch2-、-ch2-cr，'2-ch2-、-chr，，-o-ch2-、 -CH2-0-CH2-、-CRn2-0-CH2-、-CF2(CH2)2-、-CR"2-CH2-、-SiR"2-(CH2)2-、_S-(CH2)2-、_S(0)2-(CH2)2_、-(CH2)4- 、-ch2-o-(ch2)2-、 或，A; m 為0、1、2或 3 ; R'為低碳烧基、低碳烧氧基或經幽素取代之低礙烧 基， 141403.doc 201008916 R"為低碳烧基或經_素取代之低碳烧基； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 2. 一種式I-1化合物，其係涵蓋於如請求項1之式I 其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳 燒基、經齒素取代之低碳烷氧基、豳素、氰基、頌 基、經基、c(o)〇-低碳烷基、s(0)2_低碳烷基、 c(o)och2-苯基、〇ch2-苯基、四唑]•基、視情況經 鹵素取代之本基’或為視情況經齒素取代之苯基氧 基，或為視情況經鹵素取代之笨曱基或為視情況經 函素取代之苯甲氧基’其中n>1之取代基可相同或不 同； R 為乳或低碳烧基； γ 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 3·如請求項2之式1-1化合物，其中該等化合物為 (S)-4-(2-本氧基-乙基）-4,5-二氫-ο号。坐_2_基胺 (S)-4-[2-(4-氟-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫号唑_2_笑胺 14l403.doc -2- 201008916 (S)-4-[2-(4-氣-苯乳基）-乙基]-4，5-二鼠-^亏°坐-2-基胺 (8)-4-[2-(3-二亂甲基-苯氧基）-乙基]-4,5-二風-口亏°坐-2_ 基胺 (S)-4_[2-(3 -氣-苯氧基）-乙基]·4，5-二鼠-s。坐-2-基胺 (8)-4-[2-(2-乳-苯氧基）-乙基]-4,5-二氣-1?亏°坐-2-基胺 (S)-4<2-(3-氯-4-氟-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫·噚唑-2-基胺 (S)_4-[2-(3,4·二氣·苯氧基）·乙基]-4,5-二氮-。亏°坐-2 -基胺 (S)-4-[2-(2-乳-4 -氣·苯氧基）-乙基]-4,5_二風-^亏唾-2-基胺 (S)-4-[2-(2,4-二氣-苯氧基）-乙基]-4,5-二風-0亏°坐-2-基胺 (S)-4-[2-(3-三氟甲氧基·苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-咩唑-2-基胺 (S)-4-[2-(3·曱氧基-苯氧基）-乙基]-4,5·二氫-哼唑-2-基胺 (S)-4-[2-(3-異丙基-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (RS)_4-甲基-4-(2-苯氧基-乙基）-4，5-二風-ρ亏唾_2-基胺 (S)-4-(2-間曱苯氧基-乙基）-4,5 -二風-。亏σ坐-2 ·基胺 (8)-4-[2-(聯苯-3-基氣基）-乙基]-4,5-二風-11号0坐-2-基胺 (S)-4-[2-(3-苯曱氧基-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-哼唑-2-基胺 (8)-4-[2-(3->臭-苯氧基）-乙基]-4,5-二鼠-口亏°坐-2-基胺 (S)-4-[2_(4_革氧基·苯氧基）_乙基]_4,5·二風-。亏°坐-2·基胺 (尺8)-4-[2-(4-氟-苯氧基）-乙基]-4-曱基-4，5·二氮-口亏σ坐_ 2-基胺 (RS)-4-[2-(3,4 -二^^ -苯氧基）-乙基]-4-甲基- 4,5-二氮-崎唑-2-基胺 141403.doc 201008916 (S)-4-[2-(4-苯曱基-笨氧基）-乙基]-4,5-二氫号°坐-2-基胺 (S)-4-[2-(4，-氟-聯苯-4-基氧基）-乙基]-4,5·二氫-气唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氣-3-氟-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-崎0坐-2-基胺 (S)-4-[2-(4-溴-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-崎唾-2-基胺 (S)-4-[2-(3,4-二氣-苯氧基）-乙基]·4,5-二氫号唾-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氣-2-氟-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫号嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(4-甲氧基-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫-崎。坐-2-基胺 3-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-哼唑-4-基）-乙氧基]_笨甲腈 (S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基）-乙基]-4,5-二氫·气唑 基胺 3-[2-((S)-2-胺基·4,5-二氫-哼唑-4-基）-乙氧基]-笨甲駿 曱酯 (S)-4-[2-(3,5-二氟-苯氧基）-乙基]·4,5-二氫-呤唑-2-基 胺或 3-[2-((S)-2-胺基_4,5_二氩号峻-4-基）-乙氧基]-苯曱酸 苯曱酯。 © 4. 一種式1-2化合物，其涵蓋於如請求項1之式I
    其中 R1為氫、低碳烧基、低碳烧氧基 '經鹵素取代之低碳 烷基、經齒素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、硝 141403.doc -4- 201008916 基、羥基、c(o)o-低碳烷基、s(〇)2_低碳烷基、 c(o)och2-笨基、OCH2-笨基、四嗤基、視情況經 鹵素取代之笨基，或為視情況經齒素取代之笨基氧 基，或為視情況經函素取代之苯甲基或為視情況經 鹵素取代之笨甲氧基，其中n>l之取代基可相同成不 同； R''為低碳烧基或經鹵素取代之低碳烧基； R2為氫或低碳烷基； ® Y為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 5.如請求項4之式1-2化合物，該等化合物為 (48)-4-(2-苯氧基-丙基）-4,5-二氫-，号嗤-2-基胺 (4S)-4-[2-(4-氯-苯氧基）-丙基]_4,5-二氫号嗤_2·基胺 (4S)-4-(2-間甲苯氧基-丙基）-4,5-二氫号唾-2-基胺 (S )-4-[(S )-2-(4-氯-苯氧基）-丙基]_4,5-二氫-p号β坐-2-基胺 ((8)-4_[(8)-2-(4-氟-苯氧基）-丙基]-4,5-二氫->»号<»坐_2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(3-氯-苯氧基）-丙基]-4,5-二氫-号唾-2-基胺 (8)-4-[(8)-2-(3,4-二氣-苯氧基）_丙基]_4,5-二氫-4咏_ 2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(4-氣-3-氟-苯氧基）-丙基]_4,5-二氫-崎嗤· 2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(4-j^ -苯氧基）-丙基]-4,5-二氫坐-2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基）-丙基]·4,5-二氫唑- 141403.doc 201008916 2-基胺 (S)-4-[(s)_2_(4_ 氣-2-氟-苯氧基）_ 丙基]_4,5_二氫 号唾 _ 2·基胺 (S)-4-[(s)_2-(2,4-二氟-苯氧基）_ 丙基]_4,5_ 二氫呤唑 _ 2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(3,4-二氣·苯氧基）_ 丙基]_4,5_ 二氫 _嘮唑 _ 2-基胺 3_[(S)-2-(⑻_2_胺基_4,5_二氫。坐_4_基）基_乙氧 基]-苯甲腈 (S)_4-[(s)_2-(4-苯氧基_苯氧基）_丙基]_4,5_二氫号唑-2-基胺 (S)-4_((s)_2-苯氧基-丙基）-4,5-二氫-崎唾_2_基胺 (S)-4-[(r)_2_(3-氣-苯氧基）_丙基]_4,5_二氫号唾_2_基胺 (S)-4-[⑻·2-(3-氣-4-氟-苯氧基）_丙基]_4,5_二氫·。号唾-2-基胺 (S)-4-[(R)_2-(3,4-二氣-苯氧基）_ 丙基]_4,5_ 二氫 n 2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(4-氣-苯氧基）-丁基]_4,5_ 二氫 号唾 _2_ 基胺 (S)-4-((S)-2-苯氧基-丁基）-4,5_二氫号。坐_2胃基胺 (S)-4-[(S)_2_(4-溴-苯氧基）-丁基]_4,5_二氫 号。坐 _2_ 基胺 ((S)_4_[(S)_2_(3-氣·苯氧基）·丁基]_4,5•二氫十坐_2基胺 (S)-4-[(S)-2-(4-氣-3-敗-苯氧基）_丁基]_4,5_二氫 号唾 _ 2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(2,4- 一 氟-本氧基）-丁基]-4,5 -二氫 号 0坐_ 141403.doc -6- 201008916 2-基胺 (S )-4-[(S )-2-(4-氟-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫-p号唾· 2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(3,4-二氟-苯氧基）-丁基]-4,5-二氫号 〇坐_ 2-基胺 (8)-4-[(8)-2-(3-氣-4-氟-苯氧基）_丁基]_4,5-二氫_17号。坐_ 2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(4-三氟曱基-苯氧基）· 丁基]_4,5_二氫号 唑-2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(3,4-二氯-苯氧基）· 丁基]_4 5•二氫·ρ号唑- 2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(4-氣-2-氣-苯氧基）丁基]_4,5_二氫』号唾-2-基胺 (S)-4-[(S)-2-(3-苯甲氧基-苯氧基）_ 丁基]_4,5_ 二 唑-2-基胺 基甲基）-丙氧 3-[(S)-l-((S)-2-胺基-4,5 -二氫-pf·唾 _4. 基]-酌· 氫-η号 (S)-4-[(S)-2-(2,4,5-三氟-笨氧基丁基]^ 唑-2-基胺 ⑻_4_[⑻_2_(蔡：2_基氧基）_ 丁基Μ，5_二氣今坐 (S)-4-[(S)-2-(2,4-二氣-苯氧基）_ 丁基μ4,5•二 Α 胺 2-基胺或 5- 氫号 (S)-4-[(S)-2-(嗅琳-6-基氧基）_ 丁基] 基胺。 6. 一種式1-3化合物，其係涵蓋於如請求 141403.doc 201008916
    其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經函素取代之低碳 烷基、經齒素取代之低碳烷氧基、函素、氰基、硝 基、羥基、C(0)0-低碳烷基、S(0)2-低碳烷基、 c(o)och2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、視情況經 鹵素取代之苯基，或為視情況經齒素取代之苯基氧 基，或為視情況經函素取代之苯甲基或為視情況經 鹵素取代之苯甲氧基，其中η>1之取代基可相同或不 同； R"為低碳烷基或經齒素取代之低碳烷基； R2為氫或低碳炫基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 7. —種式1-4化合物，其係涵蓋於如請求項1之式j
    其中 R1為氫、低碳烧基、低碳烧氧基、經齒素取代之低碳 燒基、經鹵素取代之低碳炫氧基、_素、氰基、石肖 基、羥基、C(0)0-低碳烷基、S(〇)2_低破烷基、 141403.doc 201008916 C(0)〇CH2_苯基、OCH2·笨基、四唑_1_基、視情況經 函素取代之苯基，或為視情況經函素取代之苯基氧 基’或為視情況經齒素取代之苯曱基或為視情況經 齒素取代之苯甲氧基’其中η>ι之取代基可相同或不 同； R'為低碳烷基、低碳烷氧基或經齒素取代之低碳烷 基； R 為氧或低碳烧基； γ為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 8.如請求項7之式〗·4彳匕合物，該等化合物為 (4S)-4-(4,4,4-三氟-3-苯基-丁基）_4,5-二氫_哼唑-2-基胺 (48)-4-(3 -本基-丁基）-4·，5 -二氯 号唾_2_ 基胺 (4S)-4-(3-苯基-戊基）-4,5-二氫-吟唑_2_基胺 (4s)-4-[3-(4-氟-苯基）-丁基]-4,5-二氫 _^号^坐_2-基胺 (4S)-4-[3-(4-氟-苯基）-戊基]·4,5-二氫号„坐_2_基胺 (4S)_4_甲基_4_(3_苯基_ 丁基）_45_二氫-崎吐_2_基胺 (48)~4-[3-(4-氯-苯基）-戊基]-4,5-二氫_11号〇坐-2-基胺 (4S)-4-[3-(3-三氟甲基-苯基）-戊基]_45_二氫号唑_2-基胺 (4S)-4-(3_間曱苯基-戊基）-4,5-二氫号唑_2_基胺 (S)-4-[(s)-3-(4-氟-苯基）-丁基]-4,5-二氫，号也-2-基胺 (S)'4-[(R)-3-(4-氟-苯基)-丁基]-4,5-二氫，号。生-2-基胺或 141403.doc -9- 201008916 (4S)-4-[3-(3,5-二氟-苯基）_ 戊基]-4,5-二氫-呤唑-2-基 胺。 9. 一種式1-5化合物，其係涵蓋於如請求項1之式I
    其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳 烷基、經齒素取代之低碳烷氧基、鹵素、氰基、硝 基、羥基、C(0)0-低碳烷基、S(〇)2_低碳烷基、 C(0)0CH2-苯基、〇CH2-苯基、四峻-1-基、視情況經 齒素取代之苯基’或為視情況經_素取代之苯基氧 基’或為視情況經iS素取代之苯曱基或為視情況經 由素取代之苯曱氧基’其中n>1之取代基可相同或不 同； R'為低碳烷基、低碳烷氧基或經南素取代之低碳烷 基； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； n 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 10. 如請求項9之式卜5化合物，該化合物為 (4S)_4.(2-曱基-3-苯基-丙基）-4,5_二氫-十坐-2-基胺。 11. 一種式1-6化合物，其係涵蓋於如請求項1之式I 141403.doc 201008916 (R)_ 其中 R 為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經i素取代之低碳 燒基、經i素取代之低碳烷氧基、_素、氰基、硝 基、經基、c(o)o-低碳烷基、s(o)2-低碳烷基、 C(0)0CH2·苯基、OCH2·苯基、四嗤-1-基、視情況經 _素取代之苯基，或為視情況經函素取代之苯基氧 基’或為視情況經i素取代之苯甲基或為視情況經 齒素取代之苯甲氧基，其中η>1之取代基可相同或不 同； R" R2 Y η 為低碳烷基或經自素取代之低碳烷基； 為氫或低碳烷基； 為芳基、環烷基或雜芳基； 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 12. 如請求項11之式1-6化合物，該化合物為 (4S)-4-(l-苯基-乙氧基曱基）_4,5-二氫号唑_2_基胺或 (S)-4-[(S)-l-(4_氟-苯基）·乙氧基曱基]_4,5_二氫崎嗤_ 2-基胺或 (S)-4-((S)-l-苯基-丙氧基甲基）_4,5_二氫-呤唾_2_基 胺。 13. —種式1-7化合物’其係涵蓋於如請求項1之式I 141403.doc • 11 - 201008916 .R"\ R" R2
    、)一nh2 o R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳 烷基、經齒素取代之低碳烷氧基、_素、氰基、硝 基、羥基、c(o)o-低碳烷基、s(0)2-低碳烷基、 C(0)0CH2_苯基、〇CH2-苯基、四唑-1-基、視情況經 鹵素取代之苯基’或為視情況經自素取代之苯基氧 基’或為視情況經画素取代之苯甲基或為視情況經 鹵素取代之苯甲氧基’其中η>1之取代基可相同或不 同； R"為低碳烷基或經il素取代之低碳烧基； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烧基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫樂學上合適之酸加成鹽。 14.如請求項13之式1-7化合物，該等化合物為
    (S)-4-[3-(4-氣-苯基）_3·甲基 丁基]-4,5·二氫-号唑_2_基 15. —種式1-8化合物，其係涵蓋於如請求項丨之式工 141403.doc -12- 201008916
    其中 r1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經i素取代之低碳 烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、鹵素、氰基、硝 基、羥基、c(o)o-低碳烷基、s(0)2-低碳烷基、 C(0)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、視情況經 鹵素取代之苯基，或為視情況經_素取代之苯基氧 基，或為視情況經-素取代之苯甲基或為視情況經 鹵素取代之笨曱氧基，其中η>1之取代基可相同或不 同； m 為 0、1、2或 3 ; R2為氫或低碳烧基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 16.如請求項15之式1-8化合物，該等化合物為 (S)-4-{2-[l-(4-氣-笨基）_環丙基]-乙基卜4,5-二氫-哼唑-2-基胺 (S)-4-[2-(l-苯基-環丙基乙基]_4,5-二氫-哼唑-2-基胺 (S)-4-{2-[l-(4-氟-苯基）_環丙基]-乙基}-4,5-二氫-哼唑-基胺 (S)-4-{2-[ 1-(2,4-二氟-苯基）_環丙基]-乙基}-4,5-二氫_ 哼唑-2-基胺 141403.doc -13- 201008916 (S)-4-{2-[l-(3-氣-4-氟-苯基）-環丙基]-乙基卜4,5_二氫_ 呤唑-2-基胺 (S)-4-{2-[l-(3,4-二氟-苯基）·環丙基]-乙基}-4,5_二氫-哼唑-2-基胺 (S)-4-{2-[l-(4-氣-苯基）-環丁基]-乙基}-4,5-二氫-哼吐-2-基胺 (S)-4-{2-[l-(3,5-二氟-苯基）-環丙基]•乙基}-4,5-二氫-哼唑-2-基胺 (S)-4-{2-[l-(3-氣-5-氟-苯基）-環丙基]-乙基}-4,5-二氳-号唑-2-基胺或 (S)-4-{2-[l-(4-溴-苯基）-環丙基]-乙基卜4,5-二氫-崎唑_ 2-基胺。 17. —種式1-9化合物’其係涵蓋於如請求項1之式I
    其中 R1為氩、低碳烷基、低碳烷氧基、經函素取代之低碳 烷基、經i素取代之低碳烷氧基、鹵素、氰基、硝 基、羥基、C(0)〇-低碳烷基、s(0)2·低碳烷基、 C(0)0CH2·苯基、OCH2·苯基、四唑基、視情況經 鹵素取代之苯基’或為視情況經齒素取代之苯基氧 基，或為視情況經齒素取代之苯甲基或為視情況經 鹵素取代之苯罗氧基，其中n>1之取代基可相同或不 141403.doc •14· 201008916 同； R"為低碳烷基或經顧素取代之低碳烷基； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烧基或雜芳基； π 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 18. —種式1-10化合物，其係涵蓋於如請求項1之式工
    其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經齒素取代之低碳 烷基、經iS素取代之低碳烷氧基、_素、氰基、硝 基、羥基、c(0)0-低碳烷基、s(〇)2•低碳烷基、 c(〇)OCH2_苯基、0CH2_苯基、四唑基視情況經 鹵素取代之苯基，或為視情況經齒素取代之苯基氧 基，或為視情況經i素取代之苯曱基或為視情況經 由素取代之苯甲氧基，其十n>1之取代基可相同或不 同； R 為氫或低碳烧基； Y為芳基、環烧基或雜芳基； n 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 19.如請求項18之式卜1〇化合物，該化合物為 141403.doc -15- 201008916 (4S)-4-(2-苯基·環丙基甲基）_4,5_二氫_嘮唑_2基胺 20. —種式1-11化合物，其係涵蓋於如請求項1之式1
    〇 其中 Ri為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經南素取代之低碳 烧基、經齒素取代之低碳烷氧基、ώ素、氰基、硝 基、羥基、c(o)o-低碳烷基、s(〇)2_低碳烷基、 C(0)0CH2·本基、〇CH2_苯基、四嗤_ι_基、視情況經 鹵素取代之笨基，或為視情況經幽素取代之苯基氧 基，或為視情況經_素取代之笨甲基或為視情況經 i素取代之苯甲氧基’其中η>1之取代基可相同或不 同； RM為低碳烧基或經_素取代之低碳燒基； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 21. 如請求項20之式1-11化合物，該化合物為 (RS)-4-(2,2·二曱基-3-苯基-丙基）-4,5-二氫-咩唑_2_基 胺。 22. —種式1-12化合物’其係涵蓋於如請求項1之式j 141403.doc -16· 201008916
    N 、)一NH2 0 1-12 其中 Rl為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳 炫基、經由素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、硝 基、羥基、c(o)o-低碳烷基、s(0)2-低碳烷基、 C(0)〇CH2_苯基、〇ch2-苯基、四唑-1-基、視情況經 齒素取代之苯基’或為視情況經鹵素取代之苯基氧 基，或為視情況經齒素取代之苯甲基或為視情況經 齒素取代之苯甲氧基，其中n>l之取代基可相同或不 同； R 為低碳烧基或經鹵素取代之低碳烧基； r2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烧基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 23.如請求項22之式1-12化合物，該等化合物為 (S)-4-[2-(二甲基-苯基-石夕烧基）_乙基]_4,5_二氫-崎唑 2-基胺、 ⑻·4_{2_[(34_苯基）_二甲基_石夕垸基]•乙基 氫-呤唑-2-基胺或 ’ (S)-4-{2-[(4-氣-苯基）·二甲基·矽烷基]_乙基卜4 氫-嘮唑-2-基胺。 ’ 24. —種式1-13化合物，其係涵蓋於如請求項丄之式I 141403.doc •17- 201008916
    R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經函素取代之低碳 烧基、經鹵素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、硝 基、羥基、c(o)o-低碳烷基、s(0)2-低碳烷基、 C(0)0CH2_苯基' 〇CH2-苯基、四唾-1-基、視情況經 齒素取代之苯基，或為視情況經_素取代之苯基氧 基，或為視情況經幽素取代之苯甲基或為視情況經 鹵素取代之苯曱氧基’其中η>1之取代基可相同或不 同； R’為低碳烧基、低碳烧氧基或經_素取代之低破烧 基； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 25· 種式化合物’其係涵蓋於如請求項1之式I
    其中 R為氫、低碳烧基、低碳烧氧基、經函素取代之低礙 烷基、經產素取代之低碳烷氧基、_素、氮基、硝 141403.doc • 18- 201008916 基、羥基、c(o)o-低碳烷基、s(〇)2_低碳烷基、 C(0)0CH2_苯基、OCH2·苯基、四唾_ι_基、視情況經 鹵素取代之笨基，或為視情況經_素取代之苯基氧 基，或為視情況經_素取代之苯曱基或為視情況經 鹵素取代之苯甲氧基，其中η>1之取代基可相同或不 :同； R’為低碳烷基、低碳烷氧基或經齒素取代之低碳烷 基； ❹ R2為氫或低碳_院基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 26. 如請求項25之式1-14化合物，該化合物為 (4S)-4-(l-曱基-3-苯基-丙基）_4,5_二氫_崎唑_2-基胺。 27. —種式1-15化合物，其係涵蓋於如請求項丨之式！
    其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳 烷基、經_素取代之低碳烷氧基、南素、氰基、硝 基、羥基、c(o)〇_低碳烷基、s(〇)2_低碳烷基、 c(o)ocH2_苯基、〇CH2_苯基、四唑小基、視情況經 鹵素取代之笨基，或為視情況經齒素取代之笨基氧 基，或為視情況經齒素取代之苯甲基或為視情況經 141403.doc •19- 201008916 鹵素取代之苯曱氧基，其中η>1之取代基可相同或不 同； R2為氫或低碳烧基； γ 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 28. —種式1-16化合物，其係涵蓋於如請求項1之式I
    R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經齒素取代之低碳 烷基、經i素取代之低碳烷氧基、画素、氰基、硝 基、羥基、c(o)〇-低碳烷基、s(0)2_低碳烷基、 C(0)0CH2·苯基、〇CH2_苯基、四唑-i_基、視情況經 鹵素取代之苯基’或為視情況經_素取代之苯基氧 基，或為視情況經_素取代之苯甲基或為視情況經 鹵素取代之苯甲氧基，其中η>1之取代基可相同或不 同； R 為低碳烧基或經齒素取代之低;ε炭烧基； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環院基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 141403.doc •20· 201008916 29·如請求項28之式1-16化合物，該化合物為 (S)-4_[l-(4_敗-苯基）-1-曱基-乙氧基甲基]-4,5-二氫号 唑-2-基胺。 30. —種式1-17化合物，其係涵蓋於如請求項1之式I
    ❷ R 為氫、低碳烧基、低礙炫•氧基、經鹵素取代之低碳 烧基、經_素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、确 基、經基、c(o)o-低碳烷基、s(〇)2-低碳烷基、 C(0)0CH2_苯基、OCH2·苯基、四唑_1_基、視情況經 鹵素取代之苯基，或為視情況經自素取代之苯基氧 基，或為視情況經鹵素取代之苯甲基或為視情況經 i素取代之苯甲氧基，其中n>1之取代基可相同或不 同； ❹ R2為氫或低碳烷基； γ為芳基、環烧基或雜芳基； n 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 31.如請求項30之式^17化合物，該化合物為 (S)-4-[3,3_ 二氟 _3_(4_敗_ 苯基）_ 丙基]·4,5_ 二氫 唑-2_ 基胺。 32. —種式1-18化合物，其係涵蓋於如請求項1之式I 141403.doc •21 · 201008916
    其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經_素取代之低碳 烷基、經_素取代之低碳烷氧基、_素、氰基、石肖 基、羥基、C(0)0-低碳烷基、s(O)2-低碳烧基、 C(0)0CH2·苯基、OCH2·苯基、四嗤-1-基、視情況經 鹵素取代之苯基，或為視情況經齒素取代之苯基氧 基’或為視情況經_素取代之苯曱基或為視情況經 i素取代之苯甲氧基’其中n>1之取代基可相同或不 同； R2為氫或低碳烧基； γ 為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 33. 如请求項32之式1-18化合物，該化合物為 (S)-4-[2-(4-氟-本硫基）-乙基]_4,5_二氣_0号0坐_2_基胺。 34. —種式1-19化合物，其係涵蓋於如請求項
    R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經南素取代之低碳 烷基、經齒素取代之低碳烧氧基、南素、氣基、硝 基、經基、c(o)o-低碳烷基、s(〇)2低碳烷基、 141403.doc -22· 201008916 c(〇)〇CH2-苯基、〇CH2-笨基、四唑-1_基、視情況經 由素取代之苯基，或為視情況經鹵素取代之苯基氧 基’或為視情況經幽素取代之苯曱基或為視情況經 鹵素取代之苯曱氧基，其中n>1之取代基可相同或不 同； R2為氳或低碳烷基； γ為芳基、環烷基或雜芳基； η 為1、2或3 ;
    或醫藥學上合適之酸加成鹽。 35.種式1-20化合物，其係涵蓋於如請求項1之式工
    為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經齒素取代之低碳 烷基、經Α素取代之低碳烷氧基、齒素、氰基、硝 基、羥基、c(o)〇_低碳烷基、s(〇)2_低碳烷基、 C(0)0CH2·苯基、ocHr苯基、四唑_丨_基、視情況經 鹵素取代之苯基，或為視情況經^素取代之苯基氧 基’或為視情況經鹵素取代之苯甲基或為視情況經 _素取代之笨甲氧基，其中n>1之取代基可相同或不 同； R2為氫或低碳院基； Y為芳基、環院基或雜芳基； 141403.doc •23- 201008916 η 為1、2或3 ; 或醫樂學上合適之酸加成鹽。 36. 如請求項35之式1-20化合物，該化合物為 (S)-4-(4·苯基·丁基）-4,5-二氫-呤唑_2-基胺。 37. —種式1-21化合物，其係涵蓋於如請求項1之式1
    其中 R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低破 烷基、經i素取代之低碳烷氧基、_素、氰基、硝 基、羥基、C(0)0-低碳烷基、s(0)2_低碳烷基、 c(o)och2-苯基、〇CH2-苯基、四唑_丨_基、視情況經 鹵素取代之本基’或為視情況經南素取代之笨基氧 基，或為視情況經鹵素取代之笨甲基或為視情況經 鹵素取代之笨甲氧基，其中η>1之取代基可相同或不 同； R2為氫或低碳烷基； Y 為芳基、環烷基或雜芳基； N 為1、2或3 ; 或醫藥學上合適之酸加成鹽。 38.如晴求項37之式1-21化合物，該化合物為 (S)-4-(2-苯甲氧基-乙基）_4,5_二氫号唑_2_基胺。 3 9. —種製備式I化合物之方法，該方法包含 141403.doc -24- 201008916 a)使下式化合物
    與溴化氰反應 得到下式化合物 (R1)
    其中定義係如上所述，或 b)使下式化合物
    與AgOCN及12反應且接著與氨水反應 得到下式化合物
    [-1-2 其中定義係如上所述，或 c)使下式化合物 (R1) π
    LVII 141403.doc -25- 201008916 與AgOCN及I2反應且接著與氨水反應 得到下式化合物
    其中定義係如上所述，且 右需要則將該等所得化合物轉化為醫藥學上可接受 之酸加成鹽。 40. —種藥劑，其含有如請求項〗之式τ化合物中一者及醫藥 學上可接受之賦形劑。 .如請求項40之藥劑，其用於治療㈣症、焦慮症、雙極 症、注意力不足過動症、壓力相關病症、精神病症、精 神刀裂症、神經疾病、帕金森氏症出如⑽，$ disease)、神經退化性病症、阿兹海默氏症（Aizheimer s disease)、癲癎症、偏頭痛、藥物濫用及代謝病症進食 障礙糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症、血脂異常、 能量消耗及同化障礙、體溫穩定失調及功能障礙、睡眠 及晝夜節律障礙及心血管病症。 42. 如”月東項41之藥劑，其含有一或多種如請求項1之化合 物以便治療抑鬱症、精神病、帕金森氏症、焦慮症、糖 尿病及注意力不足過動症（ADHD)。 43. 種如明求項1之式I化合物的用途，其係用於製造治療 以下疾病之藥劑：抑鬱症、焦慮症、雙極症、注意力不 141403.doc -26- 201008916
    ^過動症、壓力相關病症、精神病症、精神分裂症、神 經疾病、帕金森氏症、神經退化性病症、阿兹海默氏 症、癲癇症、偏頭痛、藥物濫用及代謝病症、進食障 礙、糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症、血脂異常、能 1消耗及同化障礙、體溫穩定失調及功能障礙、睡眠及 晝夜節律障礙及心血管病症。 44.如請求項43之式I化合物之用途’其係用於製造治療抑鬱 症、精神病、帕金森氏症、焦慮症、糖尿病及注意力不 足過動症（ADHD)之藥劑。
    I 141403.doc 27· 201008916 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    141403.doc
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