KR20010041312A - 아제티딘 및 피롤리딘의 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있고 옥소 또는 (1-6C)알킬로 치환될 수 있는 임의적으로 불포화된 5원 또는 6원 고리이고,
R1, R2및 R3은 각각 H, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 카르보(1-6C)알콕시 또는 할로겐이며;
X는 O 또는 S이고;
n은 1 또는 2이지만,
단 3-(나프트-1-일-옥시)-피롤리딘 및 3-(5,6,7,8-테트라히드로-나트프-1-일-옥시)-피롤리딘은 제외된다.
본 발명의 화합물은 항우울제 활성을 가지며, 세로토닌 관련 질병의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.

Description

아제티딘 및 피롤리딘의 유도체{DERIVATIVES OF AZETIDINE AND PYRROLIDINE}
최근 항우울제의 작용 방식에 대한 세로토닌성 활성의 기여가 문서에 기록되어 있으며, 세로토닌계에서 활성을 증가시키는 화합물을 개발하고 항우울제로서 성공적으로 도입하였다. 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)는 시냅스에서 이용가능한 세로토닌의 양을 증가시켜 작용한다. SRI는 기존의 발생한 것보다 더욱 바람직한 부수적인 작용 프로필을 갖지만, SRI는 부작용을 피할 수 없으며, 작용의 개시가 느리다는 것이 문제이다[Andrews and Nemeroff, "Contempoaray management of depression"- American Journal of Medicine 97(6A): 24S-32S (1994); Leonard, "The comparative pharmacology of new antidepressants"-Journal of Clinical Psychiatry 54(Suppl):3-15 (1993)]. 더구나, SRI의 작용 기작은 세로토닌에 특이적이지만, 수 많은 상이한 세로토닌 수용체 아형에서 활성을 나타내기 때문에 선택성이 없다. 이러한 광범위한 활성으로 인해 SRI와 관련된 여러 부작용, 예컨대 5-HT3의 활성화에 의한 메스꺼움, 5-HT2B의 활성화에 의한 두통을 초래할 수 있다. 따라서, SRI는 여러 5-HT2 수용체 아형의 기능을 변경할 수 있지만, 이들 약물의 효능은 5-HT2C 시스템에 대한 효과와 가장 강하게 상관 관계를 갖고 있을 수 있다[(Broekkamp and Berendsen "The importance of 5-HT1C receptors for anti-depressant effects"- Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy 44(Suppl): 20 (1992); Cesana et al., "Mesulergine antagonism towards the fluoxetine anti-immobility effect in the forced swimming test in mice"- Journal of Pharmacy and Pharmacology 45: 473-475(1993); Berendsen and Broekkamp "Comparison of stimulus properties of fluoxetine and 5-HT receptor agonists in a conditioned taste aversion procedure"- European Journal of Pharmacology 253:83-89 (1994)]. 이들 데이타는 5-HT2C 수용체를 선택적으로 활성화시키는 화합물이 정서 질환 및 관련 증상의 치료에 효과적임을 제시한다.
본 발명은 아제티딘 및 피롤리딘의 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 공정과, 중추 신경계에 작용하는 약제 제조용 아제티딘 및 피롤리딘 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이지만, 단 3-(나프트-1-일-옥시)-피롤리딘 및 3-(5,6,7,8-테트라히드로-나트프-1-일-옥시)-피롤리딘은 제외된다. 본 발명의 화합물은 중추 신경계에서 5-HT2C 수용체에 대한 선택적인 효과를 갖는다.
상기 식에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있고 옥소 또는 (1-6C)알킬로 치환될 수 있는 임의적으로 불포화된 5원 또는 6원 고리이고; R1, R2및 R3은 각각 H, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 카르보(1-6C)알콕시 또는 할로겐이며; X는 O 또는 S이고; n은 1 또는 2이다.
미국 제4,452,809호[1983년 4월 22일 출원]에서 3-아릴옥시-4-히드록시피롤리딘을 개시하였는데, 이 문헌에서 3-나프틸 또는 3-인데닐옥시-4-히드록시피롤리딘이 항부정맥 활성을 갖는 것으로 밝혀진 반면, 3-페녹시-4-히드록시피롤리딘은 항우울제 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 몇년 전, DT 2,738,477호[우선권일 1977년 9월 1일]에서는 3-아릴옥시-4-히드록시피롤리돈을 개시하였는데, 여기서 항우울제 활성을 갖는 바람직한 화합물은 3-페녹시 유도체였다. 모든 화합물의 피롤리딘기가 N-치환된 기타 3-아릴옥시피롤리딘은 세로토닌 수용체에 대한 효과가 있는데, 이는 EP 0,338,331호[우선권일 1988년 4월 19일]에 개시되었다.
놀랍게도, 수 년의 연구 후에, 화학식 I의 화합물 (비시클릭 아릴)옥시-치환된 피롤리딘 및 (비시클릭 아릴)옥시-치환된 아제티딘[여기서 5원 또는 4원 헤테로사이클은 고리의 임의의 위치에서 치환되지 않음]은 중추 신경계에서 5-HT2C 수용체에 대한 선택적인 효과가 있음을 발견하였다. 또한 화합물 3-(나프트-1-일-옥시)-피롤리딘 및 3-(5,6,7,8-테트라히드로-나트프-1-일-옥시)-피롤리딘도 이러한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌는데, 이들 화합물은 EP 0,338,331호에서 청구되지는 않았지만 중간체로서 알려져 있다. 따라서, 이들 화합물과 이를 포함하는 약학 조성물의 용도를 보호해야 한다. 따라서, 본 발명은 화합물 3-(나프트-1-일-옥시)-피롤리딘, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프트-1-일-옥시)-피롤리딘의 약제로서의 용도(또는 달리 표현하여 치료 용도)를 비롯하여 화학식 I의 화합물의 제1 의약 용도 발명에 속한다.
선택적인 5-HT2C 작동물질을 사용하면 약리 활성이 5-HT2C 수용체에서 우선적으로 즉시 발생하여 SRI를 사용하여 관찰할 수 있는 것보다 선택적 약리 활성이 더 신속히 개시된다. 더구나, 화합물의 선택성은 기타 세로토닌 수용체에 의해 매개되는 부작용, 예컨대 메스꺼움, 두통, 순응을 방해하여 효능을 저해할 수 있는 효과에 대한 가능성을 감소시킨다.
본 발명의 화합물은 중추 신경계에서, 특히 항우울제로서 작용하며, 강박 관념에 의한 질병, 불안 질병, 예컨대 일반화된 불안, 공포 엄습, 광장공포증, 비만과 같은 식사 관련 질병, 요실금, 발기부전, 공격, 알코올 또는 마취 중독과 같은 약물 남용에 대해 효과가 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은, A에 헤테로원자가 존재하는 경우 N 또는 S이고; R1은 H, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬이며; R2는 H, (1-6C)알콕시, 카르보(1-6C)알콕시 또는 할로겐이고; R3은 H, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 Ia의 화합물이 더욱 바람직하다.
상기 식에서, A는 비치환된 포화형 5원 고리 또는 임의적으로 방향족 6원 고리이며, 별표로 표시된 위치에 인접한 질소 원자를 포함할 수 있고; R1은 H 또는 (1-6C)알콕시이며; R2는 H, (1-6C)알콕시 또는 할로겐이고; R3은 H 또는 할로겐이며; n은 1 또는 2이다. A가 비치환된 포화형 5원 고리 또는 임의적으로 방향족 6원 고리이고; R1은 (1-6C)알콕시이며; R2및 R3은 H인 화학식 Ia의 화합물이 더욱 바람직하다. 특히 n이 2인 경우 A가 5원 고리이고 R1이 메톡시인 화학식 Ia의 화합물이 가장 바람직하다.
(1-6C)알킬은 탄소 원자가 1 내지 6개인 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, t-부틸, 이소펜틸 등을 의미한다. 가장 바람직한 알킬기는 메틸이다.
(1-6C)알콕시는 탄소 원자가 1 내지 6개인 알콕시기이며, 이의 알킬 부분은 전술한 바와 같다. 가장 바람직한 알콕시기는 메톡시이다.
할로겐은 플루오르, 염소 또는 브롬을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 이러한 화합물에 대한 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 이를 위해서, 알카리 조건하에서 안정한 화학식 II의 화합물[여기서 A, R1, R2, R3, X 및 n은 전술한 바와 같고, P는 임의의 N-보호기임][적절한 N-보호기는 T.W. Green 및 P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2판 (Wiley, 뉴욕, 1991)]은 촉매적 수소 첨가 또는 중간체 카르바메이트 형성 후 알코올과의 반응과 같은 적당한 조건을 사용하여 탈보호시킨다. 임의적으로 동시에 염을 형성할 수 있다.
화학식 II로 표시되는 화합물은 적절한 이탈기를 보유하는 적당히 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 화합물과 적절한 N-보호된 3-히드록시-아제티딘 또는 N-보호된 3-히드록시-피롤리딘의 아릴에테르 형성으로 제조할 수 있으며, 여기서 보호기는 전술한 바와 같다. 대안적으로 3번 위치에 적절한 이탈기, 예컨대 할로겐, 트리플레이트, 토실레이트 또는 메실레이트를 보유하는 N-보호된 아제티딘 또는 N-보호된 피롤리돈을 히드록시 또는 머캅토기를 보유하는 적당히 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 화합물과 반응시킬 수 있다.
유리 염기의 형태일 수 있는 본 발명의 화합물은 약학적 허용염의 형태로 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 또한 약학적 허용염은 화학식 I의 유리 염기를 유기산 또는 무기산, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산, 숙신산, 주석산, 구연산, 벤조산, 아스코르빈산 등으로 처리하여 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 보유할 수 있고, 따라서 순수한 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 부분입체이성체를 함유하는 혼합물로서 얻을 수 있다. 순수한 에난티오머를 얻는 방법은 당업계에 공지되어 있는데, 예컨대 광학적 활성산 및 라세미 혼합물로부터 얻은 염의 결정화법, 또는 키랄 컬럼을 사용한 크로마토그래피법 등이 있다.
본 발명의 화합물은 장내 또는 비경구 투여할 수 있으며, 인간의 경우 체중 1 kg을 기준으로 0.001∼100 ㎎, 바람직하게는 0.01∼10 ㎎의 일일 용량으로 투여하는 것이 좋다. 표준 문헌[Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18판, Mack Publishing Company, 1990, 특히 8장 참조: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)에 개시된 바와 같이 약학적으로 안정한 보조제와 혼합하여, 고체 투여 단위체, 예컨대 환제, 정제로 화합물을 압축하거나, 캡슐 또는 좌약으로 가공할 수 있다. 약학적으로 적합한 액체를 사용하여, 화합물을 예컨대 주사 제제로서 사용하기 위한 용액, 현탁액, 유화액, 또는 예컨대 비강 분무에 사용하기 위한 분무제로서 적용할 수 있다. 투여 단위체, 예컨대 정제를 제조하기 위해서, 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등과 같은 종래의 첨가제를 사용한다. 일반적으로 활성 화합물의 기능을 저해하지 않는 임의의 약학적 허용 첨가제를 사용할 수 있다.
조성물로서 함께 투여할 수 있는 적절한 담체로는 적절한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀롤로스 유도체 등, 또는 이의 혼합물이 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시한다.
실험
일반적인 방법
제1 일반적인 공정 단계는 적절한 N-보호된-3-히드록시-아제티딘 및 N-보호된-3-히드록시-피롤리딘을 제조하는 단계와 이어서 아릴에테르를 형성하는 단계로 구성된다.
알카리 커플링 조건하에서 안정한 임의의 보호기를 사용한다. 이는 피롤리딘 계열에 대해서도 적용되는데, 벤질기는 가장 접근가능하고 가장 편리한 보호기로 밝혀졌다. 아제티딘의 경우, 트리페닐메틸, 4,4'-이치환된 디페닐메틸, α-메틸벤질 및 선택 물질로서의 디페닐메틸과 같은 벌크한 기를 사용하여 합성 과정에서 쉽게 아제티딘 고리를 형성할 수 있다. 이들 화합물은 실온 내지 환류 온도 범위의 고온에서 일반적으로 수일 동안 극성 용제(예, 메탄올 또는 디메틸포름아미드) 중 에피클로로히드린과 해당 1차 아민을 반응시켜 제조할 수 있다.
N-보호된-3-히드록시-아제티딘 및 N-보호된-3-히드록시-피롤리딘을 사용하여 방향족 부분상에 적절한 이탈기를 보유하는 광범위한 각종 화합물과의 축합반응에서 에테르를 형성할 수 있다. 이탈기가, 예컨대 할로겐인 경우, 반응은 실온 내지 환류 온도 범위의 고온에서 활성화된 구리와 같은 촉매의 존재하에 적절한 염기(예, 탄산칼륨)하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용제내에서 수행할 수 있다.
바람직한 제2 일반적인 공정 단계에서, N-보호된-3-히드록시-아제티딘 및 N-보호된-3-히드록시-피롤리딘의 히드록시기를 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 반응성 이탈기(예, 할로겐, 트리플레이트, 토실레이트와 선택 성분으로서 메실레이트)로 전환시킨 다음 방향족 히드록시(또는 머캅토)기를 보유하는 각종 화합물과 축합반응시켜 아릴티오 에테르 뿐 아니라 각종 아릴 에테르를 얻는다.
메실레이트는 일반적으로 감압하에 -30℃ 내지 환류 온도에서 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 비극성 용제 중 3-히드록시 화합물에 메탄설포닐클로라이드를 첨가하여 제조하는 것이 편리하다.
문헌으로부터 공지된 모든 공통적인 아릴-알킬 에테르 형성 반응을 적용할 수 있지만, 대부분의 화합물은 3가지 주요 절차에 따라 제조하였다.
(i) 일반적으로 적용가능한 제1 제법은 메실레이트와 적절한 친핵성, 바람직하게는 방향족 히드록시 또는 머캅토기를 함유하는 비시클릭 화합물 사이의 이종의 2상 반응으로 구성된다. 2상 시스템은 수산화나트륨과 같은 무기 염기와 유기층, 바람직하게는 4-메틸-2-펜타논의 수용액으로 구성된다. 반응은 25℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 고온에서 수행한다.
(ii) 제2 제법은 일반적으로 25℃ 내지 100℃의 고온에서 극성 유기 용제, 예컨대 t-부탄올 또는 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물과 칼륨 t-부톡시드와 같은 적절한 염기하에 기질, 즉 메실레이트 및 친핵성 화합물을 축합 반응시킨다.
(iii) 제3 제법은 일반적으로 25℃ 내지 100℃ 범위의 고온에서 수소화나트륨과 같은 염기로 음이온을 형성한 후 디메틸포름아미드와 같은 극성 용제 중 메실레이트와 반응시킨다.
제3의 일반적인 공정 단계는 모든 유형의 탈보호 방법으로 (시클릭) 2차 아민을 형성한다. 당업자들에게 공지된, 선택된 보호기에 관한 모든 종래의 방법을 고려해야 한다. 본 발명에 통상적으로 사용된 아르알킬기의 경우, 2가지 유형의 탈보호 방법이 바람직하다. 제1 방법은 25∼60℃의 온도에서 활성화된 탄소상 팔라듐 또는 탄소상 수산화팔라듐과 같은 보통 사용되는 촉매의 존재하에 극성 용제(예, 에탄올 또는 메탄올) 중에서 대기압 내지 60 psi의 압력에서 촉매적 수소첨가로 보호기를 제거하는 것이다. 제2 방법은, 나중에 제거되는 중간 카르바메이트 작용으로 원래의 탈보호기를 대체하는 것이다. 적절한 시약의 예로는 -15℃ 내지 환류 온도에서 1,2-디클로로에탄과 같은 비극성 용제 중 1-클로로에틸 클로로포르메이트 또는 비닐 클로로포르메이트가 있으며, -15℃ 내지 환류 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올과 반응시킨다.
제4의 일반적인 공정 단계는 하나 이상의 키랄 중심의 존재 결과 부분입체이성체 및 에난티오머를 비롯하여 입체 이성체의 제조 또는 분리에 관한 것이다.
에난티오머 선택적인 제조는 예컨대 (R)-1-벤질-3-피롤리디놀 또는 (S)-1-벤질-3-피롤리디놀과 같은 에난치오 순수한 (R) 및 (S) 기질로부터 출발하여 수행할 수 있다.
개개의 에난티오머는 이성체를 각 성분 에난티오머로 분리하는 당업게에 공지된 임의의 방법을 사용한 입체 이성체 혼합물로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 문헌[Stereochemistry of Organic compounds, E.L. Eliel and S.H.Wilen, 7장, 1994]에 개시된 방법을 사용할 수 있다. 특히 광학적 활성산으로 염을 형성한 후 분할 결정화 또는 키랄 물질로 팩킹한 컬럼을 사용한 미분 흡수, 예컨대 키랄 액체 또는 기체 크로마토그래피와 같은 방법을 사용할 수 있다.
제5의 일반적인 공정 단계는 합성 과정에서 제조된 2차 아민 및 3차 아민을 임의의 염 또는 용매화물의 형태, 바람직하게는 약학적 허용염 또는 용매화물(예, 염화수소염)로 전환시킨다. 즉 에탄올과 같은 용제 중 유리 염기에 대한 선택 산의 첨가와 고체로서의 분리로 제조된다.
출발 물질의 제조(아제티딘 기질)
1-(디페닐메틸)-3-아제티디닐 및 이의 메탄설포네이트의 대규모 제조에 대해 적절한 Smooth 절차[미국 특허 제4,183,923호의 변형, E.H.Gold et al., Jan 1980].
1-(디페닐메틸)-3-아제티디놀
질소하에 디페닐메틸아민(34.5 ㎖)을 무수 디메틸포름아미드 1 ℓ 중 에피클로로히드린(34.7 ㎖) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 64 시간 동안 95℃에서 가열하였다. 이 후, 5℃로 냉각하고 진한 수성 염산 20 ㎖ 및 물 20 ㎖의 혼합물을 적하하였다. 진공에서 증발 후에, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고 여과시켰다. 고체를 디에틸 에테르로 세척한 다음 디에틸 에테르와 2N 수산화나트륨 수용액에서 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 가솔린 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 36.3 g의 1-(디페닐메틸)-3-아제티디놀(m.p. 107℃)을 얻었다.
1-(디페닐메틸)-3-메탄설포닐옥시-아제티딘
질소하에서, 메탄설포닐클로라이드(7.8 ㎖)를 15℃에서 무수 톨루엔 220 ㎖중 1-(디페닐메틸)-3-아제티디놀(29.3 g) 및 트리에틸아민(14 ㎖)의 현탁액으로 서서히 적하하였다. 온도를 실온으로 서서히 상승시키고, 반응 혼합물을 17 시간 동안 교반하였다. 무수 디에틸 에테르 220 ㎖를 첨가하고, 침전된 트리에틸아민 염산염을 여과한 다음 디에틸 에테르/디클로로메탄 혼합물(4:1)로 세척하였다. 유기층을 100 ㎖의 1.1 M 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 항산나트륨상에서 건조하고, 여과시킨 다음 진공에서 증발시켜 1-(디페닐메틸)-3-메탄설포닐옥시-아제티딘 29.4 g을 얻었다. M.S. (C.I.)(M/Z): 318[M+H]+.
기타 출발 물질의 제조
5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-올(단계 a, b, c)
a) 3-클로로-프로판산 2-클로로페닐 에스테르
3-클로로프로피오닐클로라이드(14 ㎖)를 2-클로로페놀(18.18 g)에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서, 1 시간 동안 75℃에서 가열하고 상온에서 주말 동안 정치시켰다. 화합물을 진공에서 증류로 정제하여 3-클로로-프로판산 2-클로로페닐 에스테르 19.7 g(b.p. 91∼94℃, 0.08 mmHg)을 얻었다.
b) 6-클로로-2,3-디히드로-7-히드록시-1H-인덴-1-온
3-클로로-프로판산 2-클로로페닐 에스테르(19.6 g)에 1 당량의 염화알루미늄(11.93 g)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 100℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 냉각한 다음 염화알루미늄 제2 부분(14 g)을 첨가하고, 170℃에서 2 시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 70∼80℃로 냉각하고, 물을 조심스럽게 첨가하였다. 교반하면서 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 여과로 제거된 고체를 분리하고, 남은 여과물을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물은 톨루엔을 용출제로서 사용한 실리카에서 크로마토그래피하여 6-클로로-2,3-디히드로-7-히드록시-1H-인덴-1-온 3.2 g을 얻었다. M.S. (C.I.)(M/Z): 183[M+H]+.
c) 5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4올
16.8 ㎖의 물 및 진한 수성 염산 67.2 ㎖ 중 6-클로로-7-히드록시-1H-인덴-1-온 3.2 g을 교반하고, 16 시간 동안 120℃의 오일조에서 새로 제조된 아연 아말감(아연 울 26.88 g)과 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 버린 다음 에틸아세테이트 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 유기층을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 산/염기 분리로 정제하여 5-클로로-2,3-디클로로-1H-인덴-4-올 2.08 g을 얻었다. M.S.(C.I.)(M/Z): 169[M+H]+.
유사한 방식으로, 3-클로로-프로판산 2-메틸페닐 에스테르로부터 출발하여 2,3-디히드로-5-메틸-1H-인덴-4-올, M.S.(C.I.)(M/Z): 149[M+H]+을 제조하였다.
2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-올(단계 a, b, c, d)
a) 3-(2,3-디메톡시페닐)-프로판산
15분 동안 메탄올 400 ㎖ 중 (Z)-3-(2,3-디메톡시페닐)-2-프로펜산(14.67 g)의 교반 현탁액을 통해 질소를 통과시켰다. 그 다음 활성화된 탄소상 10% 팔라듐 1.4 g을 첨가하고, 수소 스트림을 16 시간 동안 반응 혼합물에 통과시켰다. 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거한 후, 여과물을 증발시켜 3-(2,3-디메톡시페닐)프로판산 14.2 g을 얻었다. M.S.(C.I.)(M/Z): 211[M+H]+.
b) 2,3-디히드로-4,5-디메톡시-1H-인덴-1-온
질소 하에서 메탄설폰산 50 ㎖ 중 3-(2,3-디메톡시페닐)프로판산(2 g) 용액을 60℃에서 가온하고 2 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음/물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출 후에, 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 진공에서 증발시켜 2,3-디히드로-4,5-디메톡시-1H-인덴-1-온 1.2 g을 얻었다. M.S.(C.I.)(M/Z): 193[M+H]+.
c) 2,3-디히드로-4-히드록시-5-메톡시-1H-인덴-1-온
질소 대기하에서, 2,3-디히드로-4,5-디메톡시-1H-인덴-1-온(31.7 g)을 무수 1,2-디클로로에탄 600 ㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 염화알루미늄(44 g)을 분할하여 첨가하고, 반응 혼합물을 17 시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각한 다음 얼음/물에 부었다. 디클로로메탄으로 추출 후, 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 2,3-디히드로-4-히드록시-5-메톡시-1H-인덴-1-온 20.5 g을 얻었다. M.S.(C.I.)(M/Z): 179[M+H]+.
d) 2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-올
2,3-디히드로-4-히드록시-5-메톡시-1H-인덴-1-온 20.5 g을 진한 수성 염산 310 ㎖ 및 물 53 ㎖의 혼합물에 현탁시켰다. 새로 제조된 아연 아말감(아연 울 87 g으로부터)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 서서히 따라 버린 후, 남은 아연 아말감을 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 산성 수용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 혼합된 에테르 용액을 1N 염산 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과시킨 다음 진공에서 증발시켜 2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-올 15.0 g을 얻었다. M.S.(C.I.)(M/Z): 165[M+H]+.
6-플루오로-1-메틸-1H-인덴-4-올 (단계 a, b, c)
a) 4-클로로-부탄산 3-플루오로페닐 에스테르
4-클로로부티릴클로라이드(35.3 g)를 3-플루오로페놀(25 g)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 생성물을 진공 증류로 정제하였다. 수득: 4-클로로-부타논산 3-플루오로페닐 에스테르를 백색 오일로서 35.3 g(b.p. 106℃, 3 mmHg) 얻었다.
b) 5-플루오로-2,3-디히드로-7-히드록시-3-메틸-1H-인덴-1-온
얻은 4-클로로-부탄산 3-플루오로페닐 에스테르(35.33 g)를 80℃로 가열한 후, 염화알루미늄(24.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 발포시켰다. 발포를 감소시킨 후, 100℃에서 2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 냉각 후에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 스팀조에서 가열하였다. 모든 오일을 용해시킨 후에, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. 용제를 제거하고, 잔류물을 2-프로판올로부터 결정화하여 5-플루오로-2,3-디히드로-7-히드록시-3-메틸-1H-인덴-1-온 21.2 g을 얻었다. M.S.(C.I.)(M/Z): 181[M+H]+.
c) 6-플루오로-2,3-디히드로-1-메틸-1H-인덴-4-올
5-플루오로-2,3-디히드로-7-히드록시-3-메틸-1H-인덴-1-온 5 g을 모든 고체가 용융될 때까지 80℃로 가열하였다. 이 용융물에 염화알루미늄(9.3 g)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 17 시간 동안 170℃로 가열하였다. 냉각 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 모두 용해될 때까지 스팀조에서 가열하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 화합물을 헵탄/에틸아세테이트(9:1)를 첨가하여 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-2,3-디히드로-1-메틸-1H-인덴-4-올 2.2 g을 반고체로서 얻었다. M.S.(C.I.)(M/Z): 167[M+H]+.
제조
실시예 1
3-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시]-1-(디페닐메틸)-아제티딘
a) 5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-올 2 g을 2N 수산화나트륨 용액 75㎖ 에서 1시간 동안 교반하였다. 투명한 용액에 4-메틸-2-펜타논 75㎖ 및 1-(디페닐메틸)-3-메탄설포닐옥시-아제티딘 3.76 g을 첨가하고, 혼합물을 120℃의 오일조에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 또 다른 2 g 메실레이트를 첨가하고, 64 시간 동안 계속 가열하였다. 상층을 분리하고, 물로 세척하였다. 진공에서 증발시키고 톨루엔/에틸 아세테이트(95:5)로 크로마토그래피하여 3-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시]-1-(디페닐메틸)-아제티딘 4.22 g을 자발적으로 고화되는 투명 오일로서 얻었다. M.S.(C.I.)(M/Z): 391[M+H]+.
유사한 방식으로 다음을 제조하였다.
b) 2,4-디클로로-1-나프톨로부터 출발한 3-[(2,4-디클로로-1-나프탈레닐)옥시]-1-(디페닐메틸)-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 435[M+H]+.
c) 4-메틸-1-나프톨로부터 출발한 1-(디페닐메틸)-3-[(4-메틸-1-나프탈레닐)옥시]아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 380[M+H]+.
d) 2-메톡시-1-나프톨로부터 출발한 1-(디페닐메틸)-3-[(2-메톡시-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 396[M+H]+.
e) 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프톨로부터 출발한 1-(디페닐메틸)-3-[(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 370[M+H]+.
f) 2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-올로부터 출발한 1-(디페닐메틸)-3[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 386[M+H]+.
g) 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-올로부터 출발한 3-[(7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시]-1-(디페닐메틸)-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 435[M+H]+.
h) 6-플루오로-2,3-디히드로-1-메틸-1H-인덴-4-올로부터 출발한 1-(디페닐메틸)-3-[(6-플루오로-2,3-디히드로-1-메틸-1H-인덴-4-일)옥시]-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 388[M+H]+.
i) 2,3-디히드로-5-메틸-1H-인덴-4-올로부터 출발한 3-[(2,3-디히드로-5-메틸-1H-인덴-4-일)옥시]-1-(디페닐메틸)-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 370[M+H]+.
j) 2,3-디히드로-1H-인덴-4-올로부터 출발한 1-(디페닐메틸)-3-[(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시]-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 356[M+H]+.
k)벤조(b)티오펜-4-올로부터 출발한 3-[(벤조(b)티엔-4-일)-1-(디페닐메틸)-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 372[M+H]+.
l) 5-히드록시이소퀴놀린으로부터 출발한 5-(3-아제티디닐옥시)-1-(디페닐메틸)-이소퀴놀린, M.S.(C.I.)(M/Z): 367[M+H]+.
m) 8-히드록시퀴놀린으로부터 출발한 8-(3-아제티디닐옥시)-1-(디페닐메틸)-퀴놀린, M.S.(C.I.)(M/Z): 371[M+H]+.
실시예 2
1-(디페닐메틸)-3-(1-나프탈레닐옥시)아제티딘 염산염
a) 질소하에서, 1-나프톨 1.44 g을 t-부탄올 71 ㎖ 중 칼륨 t-부톡시드 3.37 g 용액에 첨가하였다. 1/2 시간 동안 교반한 후, 1-(디페닐메틸)-3-메탄설포닐옥시-아제티딘 말레에이트 4.33 g을 첨가하였다. 용해도를 증가시키기 위해서, 디메틸설폭시드 71 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 40시간 동안 오일조에서 가열하였다. t-부탄올을 진공에서 증류하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔을 사용하여 크로마토그래피하여 소정의 생성물 2.7 g을 얻었다. 이를 메탄올 중 염산 용액으로 처리하고, 진공에서 증발시키고, 에탄올 무수물로부터 결정화시켜, 1-(디페닐메틸)-3-(1-나프탈레닐옥시)-아제티딘 염산염 2.09 g을 형성하였다. m.p. 182℃.
유사한 방식으로 다음을 제조하였다.
b) 2-메틸-1-나프톨로부터 출발한 1-(디페닐메틸)-3-[(2-메틸-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 380[M+H]+.
c) 4-메톡시-1-나프톨로부터 출발한 1-(디페닐메틸)-3-[(4-메톡시-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 396[M+H]+.
d) 1-나프탈렌티올로부터 출발한 1-(디페닐메틸)-3-(1-나프탈레닐티오)-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 382[M+H]+.
e) 2-나프톨로부터 출발한 1-(디페닐메틸)-3-(2-나프탈레닐옥시)-아제티딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 366[M+H]+.
실시예 3
1-(디페닐메틸)-3-[(2-메톡시-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염
a) 1-(디페닐메틸)-3-아제티디놀 6.89 g, 무수 디메틸 포름아미드 25 ㎖, 탄산칼륨 10.37 g, 1-브로모-2-메톡시나프탈렌 5.93 g 및 활성화된 구리 200 ㎎의 교반된 혼합물을 170℃의 오일조에서 40시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 톨루엔 사이에 분배시켰다. 유기 추출물로부터 미정제 생성물 혼합물을 톨루엔 및 톨루엔/에틸 아세테이트(95:5)로 크로마토그래피하였다. 목적하는 생성물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 메탄올 중 염산 용액을 첨가하여 침전시켰다. 수득: 1-(디페닐메틸)-3-[(2-메톡시-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염 1.96 g, M.S.(C.I.)(M/Z): 400[M+H]+.
유사한 방식으로 다음을 제조하였다.
b) 1-브로모-2-(메톡시메틸)-나프탈렌으로부터 출발한 1-(디페닐메틸)-3-[(2-(메톡시메틸)-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염, M.S.(C.I.)(M/Z): 410[M+H]+.
실시예 4
3-[(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시]-아제티딘 염산염
a) 250 ㎖ 에탄올 중 3-[(2,3-디히드로-1H-인덴-4일)옥시]-1-(디페닐메틸)-아제티딘 염산염 3 g 현탁액에 탄소 분말상 수산화팔라듐 600 ㎎을 첨가하고, 혼합물을 60 psi의 Parr 장치에서 16 시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 제거하고 진공에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 수회 세척하고, 따라 버려 형성된 디페닐메탄을 제거하였다. 잔여 고체를 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화시켜 3-[(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시]-아제티딘 염산염 1.27 g, m.p. 65℃을 얻었다.
유사한 방법으로 다음을 제조하였다.
b) 1-(디페닐메틸)-3-[(2-메틸-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘으로부터 출발한 3-[(2-메틸-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염, mp 171℃.
c) 1-(디페닐메틸)-3-[(1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘으로부터 출발한 3-[(1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염, mp 292℃.
d) 1-(디페닐메틸)-3-[(4-메톡시-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘으로부터 출발한 3-[(4-메톡시-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염, mp 198℃.
e) 1-(디페닐메틸)-3-[(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘으로부터 출발한 3-[(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염, mp 187℃.
f) 1-(디페닐메틸)-3-[(2-메톡시-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘으로부터 출발한 3-[(5,6,7,8-테트라히드로-2-메톡시-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염, mp 164℃.
g) 1-(디페닐메틸)-3-[(2-나프탈레닐)옥시]-아제티딘으로부터 출발한 3-[(2-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염, mp 168℃.
h) 8-(3-아제티디닐옥시)-1-(디페닐메틸)-퀴놀린으로부터 출발한 8-(3-아제티디닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염, mp ＞ 250℃.
실시예 5
3-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시]-아제티딘 염산염
a) 3-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시]-1-((디페닐메틸))-아제티딘 4.22 g을 1,2-디클로로에탄 71 ㎖에 용해시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 1.58 g을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 120℃의 오일조에서 환류시켰다. 진공에서 증발시킨 후에, 2 시간 동안 무수 메탄올 71 ㎖에서 잔류물을 환류시켰다. 진공에서 증발시켜 반고체를 얻었으며, 이를 디에틸 에테르와 함께 교반하고 여과시켰다. 고체를 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 3-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시]-아제티딘 염산염 1.57 g, mp 188 ℃을 산출하였다.
유사한 방식으로 다음을 제조하였다.
b) 3-[(2,4-디클로로-1-나프탈레닐)옥시]-1-(디페닐메틸)-아제티딘으로부터 출발한 3-[(2,4-디클로로-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염, mp 187 ℃.
c) 1-(디페닐메틸)-3-[(4-메틸-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘으로부터 출발한 3-[(4-메틸-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염, mp 180 ℃.
d) 1-(디페닐메틸)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4일)옥시]-아제티딘으로부터 출발한 3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4일)옥시]-아제티딘 염산염, mp 166 ℃.
e) 3-[(7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시]-1-(디페닐메틸)-아제티딘으로부터 출발한 3-[(7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시]-아제티딘 염산염, mp 203℃.
f)1-(디페닐메틸)-3-[(6-플루오로-2,3-디히드로-1-메틸-1H-인덴-4-일)옥시]-아제티딘으로부터 출발한 3-[(6-플루오로-2,3-디히드로-1-메틸-1H-인덴-4-일)옥시] -아제티딘 염산염, mp 170℃.
g) 1-(디페닐메틸)-3-[(2,3-디히드로-5-메틸-1H-인덴-4-일)옥시]-아제티딘으로부터 출발한 3-[(2,3-디히드로-5-메틸-1H-인덴-4-일)옥시]-아제티딘 염산염, mp 184℃.
h) 3-[(벤조[b]티엔-4-일)옥시]-1-(디페닐메틸)-아제티딘으로부터 출발한 3-[(벤조[b]티엔-4-일)옥시]-아제티딘 염산염, mp 203℃.
i) 5-(3-아제티디닐옥시)-1-디페닐메틸)-이소퀴놀린으로부터 출발한 5-(3-아제티디닐옥시)-이소퀴놀린 이염산염, mp 198℃.
실시예 6
3-[(2-메톡시-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염
a) -15℃에서 1,2-디클로로에탄 20 ㎖ 중 유리 염기로서 1-(디페닐메틸)-3-[(2-메톡시-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 2.07 g 용액에 15분 동안 1,2-디클로로에탄 20 ㎖ 중 비닐옥시 카르보닐클로라이드 0.58 ㎖ 용액을 적하하고, 반응을 추가의 30분 동안 이 온도에서 유지하였다. 상온에서 16 시간 후에, 에탄올을 적하 깔대기로부터 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 톨루엔/에틸 아세테이트(95:5)를 사용한 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 고체 1.55 g을 얻었으며, 이를 2M 염산/메탄올 용액 25 ㎖에서 용해시켰다. 상온에서 16 시간 동안 정치한 후에, 용액을 진공에서 증발시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 생성물을 결정화시켰다. 3-[(2-메톡시-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염 1.02 g, mp 187℃ 분리.
유사한 방식으로 다음을 제조하였다.
b) 1-(디페닐메틸)-3-(1-나프탈레닐티오)-아제티딘으로부터 출발한 3-(1-나프탈레닐티오)-아제티딘 염산염, mp 159℃.
c) 1-(디페닐메틸)-3-[(2-메톡시메틸)-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘으로부터 출발한 3-[(2-(메톡시메틸)-1-나프탈레닐)옥시]-아제티딘 염산염, mp 127℃.
실시예 7
(R)-3-메탄설포닐옥시-1-(페닐메틸)-피롤리딘
a) (R)-1-(페닐메틸)-3-피롤리디놀 10 g을 무수 톨루엔 160 ㎖에 용해시켰다. 용액을 질소 스트림하에서 교반하고, 얼음/에탄올 조에서 냉각시키고, 트리에틸아민 8.7 ㎖을 첨가하였다. -5℃의 온도에서 무수 톨루엔 110 ㎖ 중 메탄설포닐클로라이드 용액 4.9 ㎖를 1.5 시간 동안 적하하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고, 건조하고, 진공에서 증발시켜 (R)-3-메탄설포닐옥시-1-(페닐메틸)-피롤리딘 13.9 g을 거의 무색의 오일로서 얻었다. M.S.(C.I.)(M/Z): 256[M+H]+.
유사한 방식으로 다음을 제조하였다.
b) (S)-1-(페닐메틸)-3-피롤리디놀로부터 출발한 (S)-3-메탄설포닐옥시-1-(페닐메틸)-피롤리딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 256[M+H]+.
c) (rac)-1-(페닐메틸)-3-피롤리디놀로부터 출발한 (rac)-3-메탄설포닐옥시-1-(페닐메틸)-피롤리딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 256[M+H]+.
실시예 8
(S)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]-1-(페닐메틸)-피롤리딘
a) 무수 디메틸포름아미드 540 ㎖ 중 2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-올 5 g을 용해시켰다. 용액을 교반하고, 질소 스트림하에 두고, 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액 1.5 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 100℃로 올리고, 78 ㎖의 무수 디메틸포름아미드 중 (R)-3-메탄설포닐옥시-1-(페닐메틸)-피롤리딘 7.78 g 용액을 1 시간 동안 적하하였다. 무수 디메틸포름아미드 30 ㎖ 중 추가의 메실레이트 3.0 g을 0.5 시간 동안 적가하고, 반응을 100℃에서 추가의 1.5 시간 동안 계속하였다. 진공하에서 증발시켜 반고체를 얻었으며, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조하고 진공에서 증발시켰다. 유도된 생성물은 용출제로서 톨루엔/에탄올을 사용한 실리카상에서 크로마토그래피로 분리하여 (S)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]-1-(페닐메틸)-피롤리딘 9.45 g을 오일로서 얻었다. M.S.(C.I.)(M/Z): 324[M+H]+.
유사한 방식으로 다음을 제조하였다.
b) 2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-올 및 (S)-3-메탄설포닐옥시-1-(페닐메틸)-피롤리딘으로부터 출발한 (R)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]-1-(페닐메틸)-피롤리딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 324[M+H]+.
c) 2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-올 및 (rac)-3-메탄설포닐옥시-1-(페닐메틸)-피롤리딘으로부터 출발한 (rac)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]-1-(페닐메틸)-피롤리딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 324[M+H]+.
d) 1-나프톨로부터 출발한 3-(1-나프탈레닐옥시)-1-(페닐메틸)-피롤리딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 304[M+H]+.
e) 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프톨로부터 출발한 3-[(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)옥시]-1-(페닐메틸)-피롤리딘, M.S.(C.I.)(M/Z): 308[M+H]+.
실시예 9
(S)-(+)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]피롤리딘 염산염
a) (S)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]-1-(페닐메틸)-피롤리딘 9.4 g을 무수 메탄올 300 ㎖에 용해시키고, 탄소상 수산화팔라듐 2.0 g을 첨가하였다. 혼합물을 50 psi에서 16 시간 동안 Parr 장치에서 수소첨가하였다. 촉매를 디칼라이트 상에서 여과시켰다. 여과물을 본래 부피로 농축시키고, 새로운 탄소상 수산화팔라듐 1 g을 첨가하였다. 수소첨가를 3 시간 동안 계속하였다. 촉매를 다시 제거하고, 과량의 1M 염산/디에틸 에테르 용액으로 여과물을 처리하였다. 메탄올/에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 증발 및 결정화시켜 착색된 결정을 얻었으며, 이를 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척하여 (S)-(+)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]피롤리딘 염산염, mp 176℃을 얻었다.
유사한 방식으로 제조하였다.
b) 3-[(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)옥시]-1-(페닐메틸)-피롤리딘으로부터 출발한 3-[(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)옥시]-피롤리딘 염산염, mp 207℃.
실시예 10
(R)-(-)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]피롤리딘 염산염
a) (R)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]-1-(페닐메틸)-피롤리딘 800 ㎎을 무수 메탄올 150 ㎖에 용해시키고, 에틸 아세테이트내 용해된 염산 1.5 당량을 첨가하였다. 탄소상 10% 팔라듐 약 80 ㎎을 첨가하고 수소 스트림을 교반 혼합물에 통과시켰다. 24 시간 후에, 새로운 촉매를 첨가하고, 17 시간 동안 계속 수소첨가하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 진공에서 여과물을 증발시키고, 생성물을 에탄올/에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 결정화하여 (R)-(-)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]피롤리딘 염산염 360㎎, mp 174℃을 얻었다.
유사한 방식으로 다음을 제조하였다.
b) (rac)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4일)옥시]-1-(페닐메틸)피롤리딘으로부터 출발한 (rac)-3-[(2,3-디히드로-5-메톡시-1H-인덴-4-일)옥시]피롤리딘 염산염, mp 154℃
c) (rac)-3-[(1-나프탈레닐)옥시]-1-(페닐메틸)-피롤리딘으로부터 출발한 (rac)-3-[(1-나프탈레닐)옥시]피롤리딘 염산염, mp 222℃
실시예 11
(+)-3-[(1-나프탈레닐)옥시]-피롤리딘 염산염
(-)-3-[(1-나프탈레닐)옥시]-피롤리딘 염산염
3-[(1-나프탈레닐)옥시]-피롤리딘 (80 ㎎)을 정제용 키랄 HPLC를 사용하여 각각의 에난티오머로 분리하였다. 헥산/에탄올(80:20) 및 0.15% 디에틸아민을 사용하고 1 ㎖/분의 유속으로 Chiracel OD 컬럼 240 ×4.6 mm상에서 실온에서 분리하였다.
(+)-3-[(1-나프탈레닐)옥시]-피롤리딘은 tR7.4 분에서 수거되었다.
(-)-3-[(1-나프탈레닐)옥시]-피롤리딘은 tR9.8 분에서 수거되었다.
용액을 진공하에 즉시 증발시키고, 염산염으로 전환시켜 각 10 ㎎을 얻었다. 이들 에난티오머에 대한 추정된 에난티오머 순도는 ＞99.5%이다.
시험
중추 신경계에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 하기 약리학적 시험을 사용하여 제시하였으며, 이들 시험은 본 발명의 세로토닌성 활성 및 항우울제 유사 효과를 입증한다.
결합 시험
Stam 등의 문헌["Genomic organization, coding sequence and functional expression of human 5-HT2 and 5-HT1A receptor genes"- European Journal of Pharmacology-Molecular Pharmacology Section 227:153-162(1993); "Genomic organisation and functional expression of the gene encoding the human serotonin 5-HT2C receptor"- European Journal of Pharmacology - Molecular Pharmacology Section 269:339-348(1994)]에 개시된 프로토콜에 따라 3T3 세포에서 발현되는 클로닝된 인간 수용체를 사용하여 시험하였다. 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 친화도는 적절한 수용체로부터 [3H]-케탄세린 및 [3H]-메설러진을 제거하는 화합물의 능력으로 측정하였다.
음경 발기 시험
버렌드슨 등의 문헌["In volvement of 5-HT1C receptors in drug-induced penile erections in rats"- Psychopharmacology 101:57-61(1990)]에 개시된 프로토콜에 따라 수행된 이 시험으로 5HT2C 수용체에서 생체내 활성의 유효성을 평가할 수 있다.
DRL-72 시험
Andrews 등의 문헌["Effects of imipramine and mirtazapine on operant performance in rats"- Drug Development Research 32: 58-66 (1994)]에 개시된 프로토콜에 따라 수행된 이 시험으로 유효 항우울제 유사 활성의 지표를 제공한다.
화합물 결합 pKi5HT2A 5HT2C 음경 발기(MED, mg.kg-1) DRL-72에서 얻은 펠렛 증가(MED, mg.kg-1)
5d 6.4 7.5 1 10
10b 6.3 7.6 1 10
9a 6.8 8 0.46 3
이들 결과로부터 본 발명의 화합물이 인간 5-HT2A 수용체에 대한 친화도보다 인간 5-HT2C에 대해 더 높은 친화도를 가지며, 이 친화도는 항우울 효능에 대한 동물 모델에서 항우울제 유사 활성 뿐 아니라 생체내 작동물질 활성과 상관관계가 있음을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 3-(나프트-1-일-옥시)-피롤리딘 및 3-(5,6,7,8-테트라히드로-나트프-1-일-옥시)-피롤리딘을 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    상기 식에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있고 옥소 또는 (1-6C)알킬로 치환될 수 있는 임의로 불포화된 5원 또는 6원 고리이고,
    R1, R2및 R3은 각각 H, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 카르보(1-6C)알콕시 또는 할로겐이며;
    X는 O 또는 S이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, A에 헤테로원자가 존재하는 경우 N 또는 S이고; R1은 H, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬이며; R2는 H, (1-6C)알콕시, 카르보(1-6C)알콕시 또는 할로겐이고; R3은 H, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 또는 할로겐인 것이 특징인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물로 표시되는 것이 특징인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 Ia
    상기 식에서, A는 비치환된 포화형 5원 고리 또는 임의적으로 방향족 6원 고리이며, 별표로 표시된 위치에 인접한 질소 원자를 포함할 수 있고; R1은 H 또는 (1-6C)알콕시이며; R2는 H, (1-6C)알콕시 또는 할로겐이고; R3은 H 또는 할로겐이며; n은 1 또는 2이다.
  4. 제3항에 있어서, A는 비치환된 포화형 5원 고리 또는 임의적으로 방향족 6원 고리이고; R1은 (1-6C)알콕시이며; R2및 R3은 H인 것이 특징인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  5. 제4항에 있어서, A는 5원 고리이고 R1은 메톡시인 것이 특징인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  6. 제5항에 있어서, n이 2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  7. 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    상기 식에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있고 옥소 또는 (1-6C)알킬로 치환될 수 있는 임의적으로 불포화된 5원 또는 6원 고리이고,
    R1, R2및 R3은 각각 H, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 카르보(1-6C)알콕시 또는 할로겐이며;
    X는 O 또는 S이고;
    n은 1 또는 2이다.
  8. 하기 화학식 II의 화합물[여기서 A, R1, R2, R3, X 및 n은 전술한 바와 같고, P는 보호기임]을 탈보호시키는 단계, 필요에 따라 동시에 염을 형성할 수 있는 단계를 포함하여, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
  9. 3-(나프트-1-일-옥시)-피롤리딘, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프트-1-일-옥시)-피롤리딘 또는 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  10. 세로토닌 관련 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조용의 3-(나프트-1-일-옥시)-피롤리딘, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프트-1-일-옥시)-피롤리딘 또는 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 용도.
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