CN1796401A - 五环三萜类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
五环三萜类衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤和/或抗炎活性的具有式(1)所示的五环三萜类衍生物及其可药用盐或溶剂化物，本发明还涉及制备式(1)化合物的制备方法及其药物组合物和医药用途。本发明的化合物具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途；本发明化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀有显著的抑制作用，可以预期成为抗炎类药物。
Description
发明领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及多氧化取代的五环三萜类衍生物及其制备方法和用途。本发明将该系列化合物对六种肿瘤细胞株如人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞株(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)进行了肿瘤细胞生长抑制活性筛选。该类化合物被发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。此外，此类化合物还对二甲苯致小鼠耳肿胀有显著的抑制作用，提示该类化合物可以预期成为抗炎类药物。
发明背景
目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物的研究。长期以来，三萜酸类及三萜类化合物因其待殊的细胞毒性引起广泛的兴趣(Chi-I Chang等，Journal of Natural Products，(天然产物杂志)，2004年67卷，91-93页)，有希望从中发现能够成为新的抗肿瘤药物的先导化合物。因此本发明的目的在于对这类化合物进行合成和结构改造，以期寻找对肿瘤细胞株生长产生更强抑制作用的多氧化取代的五环三萜类衍生物。根据全世界尤其是中国的常发肿瘤疾病谱及肿瘤细胞的敏感性，我们选择了人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)六株肿瘤细胞作为体外细胞毒活性药理评价的指标。
炎症反应是肌体对理化因素、致病因素等刺激的一种防御性反应。近期发现：肿瘤及老年性痴呆症，以及衰老等都与炎症有着直接或间接的关系。
理想的抗炎药物不仅要求抗炎作用强，疗效满意，而且长期服用应无不良反应。糖皮质激素等甾体抗炎药(SAID)的抗炎作用虽然比非甾体抗炎药(NSAID)作用强烈，对不少炎症的疗效较快，但是因为长期服用可能引起严重的周身性不良反应，一般不作首选药物。在采用非甾体抗炎药疗效不佳时才考虑选用。但是非甾体抗炎药不良反应发生率也很高，一般表现在诱发或者加重消化道溃疡，限制了其广泛应用。近期研究还发现，诸如阿司匹林、保泰松、羟保泰松、消炎痛等药物长期和大剂量服用会导致肝损伤，严重者甚至导致肝功能衰竭而死亡。
从中草药资源中寻找既能有强效的抗炎效果、又能避免诱发消化道溃疡的药物或化合物以及其组合物是世界范围都在关注的焦点之一。许多报道都涉及三萜酸和三萜类化合物对抗炎有确定的作用(如Ana-Isabel Huguet等，EuropeanJoumal of Pharmacology(欧洲药理学杂志)，2000年410卷69-81页)；在中国，诸如齐墩果酸还是上市药物用于治疗肝炎疾病(孙定人等，国家临床新药集，中国医药科技出版社，335页)。此外，戴岳等人还报道了齐墩果酸对不同致炎剂引起的大鼠足垫肿胀及二甲苯致小鼠耳肿胀等炎症模型都有明显的抑制作用(戴岳等，齐墩果酸的抗炎作用，中国药理学与毒理学杂志，1989年第二卷，97页)。因此本发明的目的在于对这类化合物进行合成和结构改造，以期寻找对炎症具有更强抑制作用的多氧化取代的五环三萜类衍生物。本发明中选用对二甲苯致小鼠耳肿胀抑制作用模型作为抗炎作用初步评价标准。
发明目的
本发明的目的是提供一种具有细胞毒活性的、具有式(1)所示的多氧化取代的五环三萜类衍生物及其可药用盐或溶剂化物：
其中：
R1～R6可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的烷氧基，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；2，3位之间，9，11位之间，11，12位之间，12，13位之间，和/或13，18位之间可以各自独立地是碳碳单键或双键；2，3位之间还可以是环氧基；
R7和R8可以相同或者不同，选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；其中“取代或未取代”是指基团可以未被取代或者被取代，用作取代的取代基选自卤素，氨基，硝基，巯基，氰基，羟基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的酰基，苯基，芳基；
本发明的又一目的是提供了式(1)化合物的用于制备防治肿瘤疾病药物的用途；
本发明的又一目的是提供了式(1)化合物的用于制备抗炎药物的用途；
本发明的另一个目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于抗肿瘤疾病的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于抗炎药物的组合物。
发明内容
本发明提供了一种具有式(1)所示的多氧化取代的五环三萜类衍生物及其可药
用盐或溶剂化物：
式(1)
其中：R1～R6可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的烷氧基，含1～8个碳原子的基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；2，3位之间，9，11位之间，11，12位之间，12，13位之间，和/或13，18位之间可以各自独立地是碳碳单键或双键；2，3位之间还可以是环氧基；R7和R8可以相同或者不同，选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；其中“取代或未取代”是指基团可以未被取代或者被取代，用作取代的取代基选自卤素，氨基，硝基，巯基，氰基，羟基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的酰基，苯基，芳基；除非另有说明，本发明中的烷基是指1-8个碳原子的烷基。
本发明的式(1)化合物中，当2，3位之间为双键，11，12位之间，12，13位之间，和/或13，18位之间为碳碳单键或者双键，R1，R2和R5是氢原子，R8
为甲基时，是一类优选的式(I)化合物：
式(I)
其中：R3，R4和R7与式(1)化合物中的定义相同；其条件是，当2，3位之间是双键，12，13位之间是双键，9，11位之间是单键时，R3和R4之间不能同时是氢。优选R3，R4分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；
本发明更优选的式(I)化合物及其可药用盐或溶剂化物是：
齐墩果烷-28-酸-2，11，13(18)-三烯(Ia)；
齐墩果烷-28-酸-2，9(11)，12-三烯(Ib)；
齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，11，13(18)-三烯(Ic)；
齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，9(11)，12-三烯(Id)；
28-羟基-齐墩果烷-2，11，13(18)-三烯(Ie)；
28-羟基-齐墩果烷-2，9(11)，12-三烯(If)；
11-羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(Ig)；
11-溴-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(Ih)；
1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(Ii)；
1-羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(Ij)；
1-乙酰氧基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(Ik)；
11-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(Il)；
11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(Im)；
1，11-二羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(In)；
1-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(Io)；
1-乙酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(Ip)；
11，28-二羟基-齐墩果烷-2，12-二烯(Iq)；
11-溴-28-羟基-齐墩果烷-2，12-二烯(Ir)；
1，11，28-三羟基-齐墎果烷-2，12-二烯(Is)；
1，28-二羟基-齐墩果烷-2，12-二烯(It)；
1-乙酰氧基-28-羟基-齐墩果烷-2，12-二烯(Iu)。
该类化合物的制备过程具休如下：
化合物Ia、Ic分别由化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-11，13(18)-二烯、3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-11，13(18)-二烯在碳酸锂作用下脱去甲基磺酸得到。Ie由化合物Ic通过氢化铝锂还原得到。化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯(3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯)与N-溴代琥珀酰亚胺反应后得到化合物IIa(IIe)再脱去甲基磺酸得到Ih(Im)，再水解得到Ig(II)。化合物Ii、In由化合物齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯、齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯与三氧化铬反应后再经还原得到。Ik、Ip分别由化合物齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯、齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯与二氧化硒反应得到，再碱性水解得到化合物Ij、Io。化合物Il～Ip用氢化铝锂还原得到相应的产物Iq～Iu。Ib由化合物齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯被三氧化铬氧化后再经氢化铝锂还原得到，与重氮甲烷反应可以得到化合物Id。
合成路线如下：
合成路线1
Δ11，13(18)，R＝H Δ11，13(18)，R＝H Ia
Δ11，13(18)，R＝CH3 Δ11，13(18)，R＝H Ic
合成路线2
合成路线3
R＝H R＝H IVb R＝H Ii
R＝CH3 R＝CH3 IVg R＝CH3 In
合成路线4
R＝H R＝H Ik R＝H Ij
R＝CH3 R＝CH3 Ip R＝CH3 Io
合成路线5
Δ11，13(18) Ic Δ11，13(18) Ie
Δ9(11)，12 Id Δ9(11)，12 If
制备例1：化合物Ii的制备
将化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯(1.0mmol)加5毫升DMAC(N，N′-二甲基乙酰胺)溶解，再加入碳酸锂(2.0mmol)。反应混合物加热回流半小时。冷却后，滤去过量的碳酸锂，滤液加入10毫升水中，以乙醚萃取，有机相水洗至中性。无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：8/1)，得到白色固体齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯，产率82％。在20毫升醋酸(含5％的醋酸酐)中，加入化合物齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(0.82mmol)和三氧化铬(4.92mmol)，室温下搅拌过夜。将反应化合物倒入20毫升水中，用氯仿萃取。有机相用饱和碳酸钠洗涤，再水洗至中性。无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/：4/1)，得到白色固体IVb，产率47％。
将化合物IVb(0.38mmol)溶于10毫升甲醇中，0℃下加入硼氢化钠(1.52mmol)，室温下搅拌6～7小时。反应结束后，加入1M盐酸酸化，脱去大部分甲醇，加入乙酸乙酯10毫升和水10毫升，分层后，水层再以乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/：3/1)，得到白色固体Ii，产率78％。
根据制备例1的方法制备以下所示制备例2～制备例22化合物：
制备例2：齐墩果烷-28-酸-2，11，13(18)-三烯(Ia)的制备，C30H44O2，
MS：ESI m/e 436(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.63，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(brd，1H，J＝14.2Hz，H-19)，5.31-5.43(m，3H，H-2，H-3，H-12)，6.35(d，1H，J＝10.4Hz，H-11)。
制备例3：齐墩果烷-28-酸-2，9(11)，12-三烯(Ib)的制备，C30H44O2，
MS：ESI m/e 436(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.63，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.31-5.40(m，3H，H-2，H-3，H-12)，5.46(d，1H，J＝10.0Hz，H-11)。
制备例4：齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，11，13(18)-三烯(Ic)的制备，C31H46O2，MS：ESI m/e 450(M+)；Rf(石油醚/氯仿：1/1)：0.65，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.66(s，3H，OCH3)，5.40-5.48(m，2H，H-2，H-3)，5.63(d，1H，J＝10.4Hz，H-12)，6.44(d，1H，J＝10.4Hz，H-11)。
制备例5：齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，9(11)，12-三烯(Id)的制备，C31H46O2，
MS：ESI m/e 450(M+)；Rf(石油醚/氯仿：1/1)：0.65，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.65(s，3H，OCH3)，5.33-5.43(m，3H，H-2，H-3，H-12），5.50(d，1H，J＝9.6Hz，H-11)。
制备例6：28-羟基-齐墎果烷-2，11，13(18)-三烯(Ie)的制备，C30H46O，
MS：ESI m/e 422(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.57；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.62(m，2H，H-28，H-28)，5.42(m，2H，H-2，H-3)，5.63(m，1H，H-12)，6.45(brd，1H，J＝7.2Hz，H-11)。
制备例7：28-羟基-齐墩果烷-2，9(11)，12-三烯(If)的制备，C30H46O，MS：
ESI m/e 422(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.57；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.62(m，2H，H-28，H-28’)，5.33(d，1H，J＝10.0Hz，H-12)，5.42(m，2H，H-2，H-3)，5.55(brd，1H，J＝10.0Hz，H-11)。
制备例8：11-羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(Ig)的制备，C30H46O3，
MS：ESI m/e 454(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.55，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.01(brs，1H，H-11)，5.36-5.44(m，2H，H-2，H-3)，5.66(brs，1H，H-12)。
制备例9：11-溴-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(Ih)的制备，C30H45BrO2，
MS：ESI m/e 516(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.60，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.56(brs，1H，H-11)，5.36-5.44(m，3H，H-2，H-3，H-12)。
制备例10：1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(Ii)的制备，C30H46O4，MS：ESI m/e 470(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.50，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.98(brs，1H，H-11)，5.66(brs，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，573(m，1H，H-2)。
制备例11：1-羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(Ii)的制备，C30H46O3，
MS：ESI m/e 454(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.55，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.88(brd，1H，J＝10.2Hz，H-18)，3.55(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.32(brs，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
制备例12：1-乙酰氧基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(Ik)的制备，C32H48O4，MS：ESI m/e 496(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.65，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.86(dd，1H，J＝4.0，13.6Hz，H-18)，4.74(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.27(brs，1H，H-12)，5.60(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，5.66(m，1H，H-2)。
制备例13：11-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(II)的制备，C31H48O3，MS：ESI m/e 468(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.35；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.69(s，3H，OCH3)， 4.01(brs，1H，H-11)，5.36-5.44(m，2H，H-2，H-3)，5.66(brs，1H，H-12)。
制备例14：11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(Im)的制备，C31H47BrO2，MS：ESI m/e 530(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.67(s，3H，OCH3)，3.98(brs，1H，H-11)，5.66(brs，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
制备例15：1，11-二羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(In)的制备，C31H48O4，MS：ESI m/e 484(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.31；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.67(s，3H，OCH3)，3.98(brs，1H，H-11)5.66(brs，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
制备例16：1-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(Io)的制备，C31H48O3，MS：ESI m/e 468(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.35；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.88(brd，1H，J＝10.2Hz，H-18），3.55(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，3.66(s，3H，OCH3)，5.32(brd，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
制备例17：1-乙酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(Ip)的制备，C33H50O4，MS：ESI m/e 510(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.86(dd，1H，J＝4.0，13.6Hz，H-18)，3.63(s，3H，OCH3)，4.74(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.27(brs，1H，H-12)，5.60(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，5.66(m，1H，H-2)。
制备例18：11，28-二羟基-齐墩果烷-2，12-二烯(Iq)的制备，C30H48O2，
MS：ESI m/e 440(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：5/1)：0.35；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.23(d，1H，J＝10.8Hz，H-28)，3.57(d，1H，J＝10.8Hz，H-28’)，4.01(brs，1H，H-11)，5.36-5.44(m，2H，H-2，H-3)，5.66(brs，1H，H-12)。
制备例19：11-溴-28-羟基-齐墩果烷-2，12-二烯(Ir)的制备，C30H47BrO，
MS：ESI m/e 502(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：5/1)：0.42；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.25(d，1H，J＝10.4Hz，H-28)，3.57(d，1H，J＝10.4Hz，H-28’)，3.98(brs，1H，H-11)，5.66(brs，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
制备例20：1，11，28-三羟基-齐墩果烷-2，12-二烯(Is)的制备，Rf(石油醚/乙酸乙酯：5/1)：0.31；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.66(brs，2H，H-28，H-28′)，4.21(brs，1H，H-11)，5.66(brs，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
制备例21：1，28-二羟基-齐墩果烷-2，12-二烯(It)的制备，C30H48O2，
MS：ESI m/e 440(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：5/1)：0.35；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.88(brd，1H，J＝10.2Hz，H-18)，3.55(m，2H，H-1，H-28)，3.60(d，1H，J＝10.4Hz，H-28’)，5.32(brs，1H，H-1)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
制备例22：1-乙酰氧基-28-羟基-齐墩果烷-2，12-二烯(Iu)的制备，C32H50O3，MS：ESI m/e 482(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：5/1)：0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.86(dd，1H，J＝4.0，13.6Hz，H-18)，3.30(d，1H，J＝10.4Hz，H-28)，3.56(d，1H，J＝10.4Hz，H-28’)，4.74(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.27(brs，1H，H-12)，5.60(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，5.66(m，1H，H-2)。
本发明的式(1)化合物中，当12，13位之间为双键，R4为溴原子，R3和R5是氢原子，R8为甲基时，是一类优选的式(II)化合物：
式(II)
其中：R1，R2和R7与式(1)化合物的定义相同。
优选R1，R2可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1和R2之间可以形成环氧基；R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(II)化合物及其可药用盐或溶剂化物是：
3β-甲基磺酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIa)；
2β，3β-二羟基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIb)；
2，3-环氧-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIc)；
3β-乙酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IId)；
3β-甲基磺酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIe)；
2β，3β-二羟基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIf)；
2，3-环氧-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIg)；
3β-乙酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIh)。
该类化合物的制备过程具体如下：
化合物IIa(IIe)由化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯(3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯)与NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)在1，4-二氧六环和水做溶剂中反应得到。脱去甲基磺酸后得到化合物Ih(Im)，由间氯过氧苯甲酸(mCPBA)环氧化得到化合物IIc(IIg)，再被浓盐酸开环得到化合物IIb(IIf)。化合物IId、IIh分别由化合物3-乙酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯、3-乙酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到。
合成路线如下：
合成路线5
R＝H Ih R＝H IIc R＝H IIb
R＝CH3 Im R＝CH3 IIg R＝CH3 IIf
合成路线6
R＝H R＝H IId
R＝CH3 R＝CH3 IIh
制备例23：化合物IIa的制备：
化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯(1.0mmol)加入10毫升1，4-二氧六环，搅拌下加入碳酸钾(2.00mmol)，光照下加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.50mmol)。反应两小时，过滤，滤液加10毫升的水和10毫升乙酸乙酯，分层后，水层用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/：12/1)，得到白色固体IIa，产率30％。
根据制备例23的方法制备以下所示制备例24～制备例31化合物：
制备例24：3β-甲基磺酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIa)的制备，C31H49BrO5S，MS：ESI m/e 612(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.52，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(s，3H，SCH3)，3.57(brs，1H，H-11)，3.04(s，3H，SCH3)，4.13(dd，1H，J＝7.2，14.0Hz，H-3)，5.30(brs，1H，H-12)。
制备例25：2β，3β-二羟基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIb)的制备，C30H47BrO4，MS：ESI m/e 550(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.41，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.56(brs，1H，H-11)，3.77(d，1H，J＝11.2Hz，H-3)，4.09(dd，1H，J＝11.2，20.4Hz，H-2)，5.23(s，1H，H-12)。
制备例26：2，3-环氧-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIc)的制备，C30H45BrO3，MS：ESI m/e 532(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.60，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.60(brs，1H，H-11)，3.03(m，2H，H-2，H-3)，3.56(brs，1H，H-11)，5.23(s，1H，H-12)。
制备例27：3β-乙酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IId)的制备，C32H49BrO4，MS：ESI m/e 576(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.55，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.52(m，1H，H-3)，3.5(brs，1H，H-11)，5.26(s，1H，H-12)。
制备例28：3β-甲基磺酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIe)的制备，C32H51BrO5S，MS：ESI m/e 626(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.55，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(s，3H，SCH3)，3.57(brs，1H，H-11)，3.04(s，3H，SCH3)，3.69(s，3H，OCH3)，4.13(dd，1H，J＝7.2，14.0Hz，H-3)，5.30(brs，1H，H-12)。
制备例29：2β，3β-二羟基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIf)的制备，C31H49BrO4，MS：ESI m/e 564(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.35，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.56(brs，1H，H-11)，3.69(s，3H，OCH3)，3.77(d，1H，J＝11.2Hz，H-3)，4.09(dd，1H，J＝11.2，20.4Hz，H-2)，5.23(s，1H，H-12)。
制备例30：2，3-环氧-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIg)的制备，C31H47BrO3，MS：ESI m/e 546(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.65，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.60(brs，1H，H-11)，3.03(m，2H，H-2，H-3)，3.56(brs，1H，H-11)，3.67(s，3H，OCH3)，5.29(s，1H，H-12)。
制备例31：3β-乙酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIh)的制备，C33H51BrO4，MS：ESI m/e 590(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.55，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.67(s，3H，OCH3)，4.52(m，1H，H-3)，3.57(brs，1H，H-11)，5.26(s，1H，H-12)。
本发明的式(1)化合物中，当R3和R4是氢原子，R8为甲基，结构中无任何双键时，是一类优选的式(III)化合物：
式(III)
其中：R1，R2，R5，R6，R7与式(1)化合物的定义相同。
优选R1，R2，R5，R6可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1和R2之间可以形成环氧基；R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(III)化合物及其可药用盐或溶剂化物是：
3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIa)；
2β，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIb)；
2α，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIc)；
3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIId)；
2β，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIIe)；
2α，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIIf)。
该类化合物的制备过程具体如下：
化合物IIIa～IIIc分别由化合物原料齐墩果酸和化合物齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯环氧化再在不同条件下开环得到。化合物IIId～IIIf分别由化合物IIIa～IIIc与重氮甲烷反应得到。
合成路线如下：
合成路线7
齐墩果酸 IIIa
合成路线8
齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯 IIIb
合成路线9
齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯 IIIc
制备例10：化合物IIIb的制备：
将化合物齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(0.42mmol)溶解在5毫升的二氯甲烷中，加入mCPBA(间氯过氧苯甲酸)(0.84mmol)，室温下搅拌过夜。直接在反应液中滴加2滴浓盐酸。室温反应3小时。待反应结束后，加入5毫升水，分层后，水层用二氯甲烷5毫升萃取，有机相水洗至中性。无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：3/1)，得到白色固体IIIb，产率28％。
根据制备例32的方法制备以下所示制备例33～制备例38化合物：
制备例33：3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIa)的制备，C30H50O5，MS：ESI m/e 490(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.37，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.23(dd，1H，J＝4，10.4Hz，H-3)，3.89(brs，1H，H-12)。
制备例34：2β，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIb)的制备，C30H50O6，MS：ESI m/e 506(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.20，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.80(d，1H，J＝11.6Hz，H-3)，3.89(brs，1H，H-12)，4.16(dd，1H，J＝9.6，11.6Hz，H-2)。
制备例35：2α，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIc)的制备，C30H50O6，MS：ESI m/e 506(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.23，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.68(m，2H，H-2，H-3)，3.91(brs，1H，H-12)。
制备例36：3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIId)的制备，C31H52O5，MS：ESI m/e 504(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.56，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.23(dd，1H，J＝4，10.4Hz，H-3)，3.69(s，3H，OCH3)，3.89(brs，1H，H-12)。
制备例37：2β，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIIe)的制备，C31H52O6，MS：ESI m/e 520(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.42，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.69(s，3H，OCH3)，3.80(d，1H，J＝11.6Hz，H-3)，3.89(brs，1H，H-12)，4.16(dd，1H，J＝9.6，11.6Hz，H-2)。
制备例38：2α，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIIf)的制备，C31H52O6，MS：ESI m/e 520(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.45，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.68(m，5H，H-2，H-3，OCH3)，3.91(brs，1H，H-12)。
本发明的式(1)化合物中，当2，3位之间、12，13位之间同时为双键，R4为酮羰基，R1，R2和R5是氢原子，R8为甲基时，是一类优选的式(IV)化合物：
式(IV)
其中：R3和R7与式(1)化合物的定义相同。
优选R3分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(IV)化合物及其可药用盐或溶剂化物是：
11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(IVa)；
1，11-二羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(IVb)；
1-溴-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(IVc)；
1-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(IVd)；
1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(IVe)；
11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVf)；
1，11-二羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVg)；
1-溴-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVh)；
1-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVi)；
1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVj)。
该类化合物的制备过程具体如下：
化合物IVa、IVf分别由化合物3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-12-烯、3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯脱去甲基磺酸得到，再经过三氧化铬的氧化得到化合物IVb、IVg，化合物IVc、IVh分别由化合物IVa、IVf与N-溴代琥珀酰亚胺在1，4-二氧六环和水做溶剂反应得到。化合物IVd、IVi分别由化合物IVa、IVf通过二氧化硒氧化得到，再碱性水解分别得到化合物IVe、IVj。
合成路线如下：
合成路线10
R＝H IVa R＝H IVb
R＝CH3 IVf R＝CH3 IVg
合成路线11
R＝H IVa R＝H IVd R＝H IVe
R＝CH3 IVf R＝CH3 IVi R＝CH3 IVj
合成路线12
R＝H IVa R＝H IVc
R＝CH3 IVf R＝CH3 IVh
制备例39：化合物IVj的制备：
将化合物IVf(1.00mmol)加入10毫升醋酸溶解，再加入二氧化硒(1.00mmol)，加热回流至反应完全后，冷却。抽滤，滤液倒入10毫升水中，以氯仿萃取。有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤至水层碱性，再水洗至中性。无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/：10/1)，得到白色固体IVi，产率20％。0.80mmol氢氧化钾溶解在0.5毫升水中，再加入10毫升乙醇。将化合物IVi加入到上述溶液中，加热回流。冷却后，脱去大部分甲醇，加10毫升水和10毫升乙酸乙酯，分层后，水层以乙酸乙酯萃取。合并有机相，1M盐酸溶液洗涤至酸性，水洗至中性。无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/：10/1)，得到白色固体IVi，产率35％。
根据制备例39法制备以下所示制备例40至制备例49化合物：
制备例40：11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(IVa)的制备，C30H44O3，MS：ESI m/e 452(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.43，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.31-5.43(m，2H，H-2，H-3)，5.76(s，1H，H-12)。
制备例41：1，11-二羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(IVb)的制备，C30H42O4，MS：ESI m/e 466(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.38，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.74(s，1H，H-12)，5.82(d，1H，J＝10.4Hz，H-3)，6.24(dd，1H，J＝10.4Hz，H-2)。
制备例42：1-溴-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(IVc)的制备，C30H43BrO3，MS：ESI m/e 530(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.46，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.88(brs，1H，H-1)，5.60(m，H2，H-3)，5.76(s，1H，H-12)。
制备例43：1-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(IVd)的制备，C32H46O5，MS：ESI m/e 510(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.50，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.74(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.60(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，5.66(m，1H，H-2)，5.78(s，1H，H-12)。
制备例44：1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(IVe)的制备，C30H44O4，MS：ESI m/e 468(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.42，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.55(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)，5.79(s，1H，H-12)。
制备例45：11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVf)的制备，C31H46O3，MS：ESI m/e 466(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：5/1)：0.61，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.66(s，3H，OCH3)，5.31-5.43(m，2H，H-2，H-3)，5.76(s，1H，H-12)。
制备例46：1，11-二羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVg)的制备，C31H44O4，MS：ESI m/e 480(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.60，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.69(s，3H，OCH3)，5.71(s，1H，H-12)，5.85(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，6.23(dd，1H，J＝10.0Hz，H-2)。
制备例47：1-溴-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVh)的制备，C31H45BrO3，MS：ESI m/e 544(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：5/1)：0.67，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.66(s，3H，OCH3)，3.89(brs，1H，H-1)，5.65(m，2H，H-1，H-2)，5.86(s，1H，H-12)。
制备例48：1-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVi)的制备，C33H48O5，MS：ESI m/e 524(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.60，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.68(s，3H，OCH3)，4.74(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.60(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，5.69(m，1H，H-2)，5.76(s，1H，H-12)。
制备例49：1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯(IVj)的制备，C31H46O4，MS：ESI m/e 482(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.43，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.55(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，3.66(s，3H，OCH3)，5.32(brs，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
本发明的式(1)化合物中，当R5为酮羰基，13，18位之间是双键，R2，R3和R4是氢原子，R8为甲基时，是一类优选的式(V)化合物：
式(V)
其中：R1和R7与式(1)化合物的定义相同。
优选R1分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(V)化合物及其可药用盐或溶剂化物是：
3β-羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Va)；
3β-乙酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Vb)；
3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Vc)；
3β-羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Vd)；
3β-乙酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Ve)；
3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Vf)；。
该类化合物的制备过程具体如下：
化合物Vd、Ve、Vf分别由化合物3-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-11，13(18)-二烯、3-乙酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-11，13(18)-二烯、3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-11，13(18)-二烯与间氯过氧苯甲酸在酸性条件下被氧化得到。化合物Va～Vb分别由化合物Vd～Vf水解得到。
合成路线如下：
合成路线13
R1＝OH R1＝OH Vd R1＝OH Va
R1＝OAc R1＝OAc Ve R1＝OAc Vb
R1＝OMs R1＝OMs Vf R1＝OMs Vc
制备例50：化合物Va的制备
将化合物3-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-11，13(18)-二烯(2.00mmol)用10毫升二氯甲烷溶解，加入间氯过氧苯甲酸(2.00mmol)，搅拌三小时，滴加浓盐酸10滴，室温反应两小时。加入10毫升水，分层后，水层用氯仿10毫升萃取。合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗涤至碱性，水洗至中性。无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：10/1)，得到白色固体Vd，产率11％。
在5毫升二甲基甲酰胺中，加入化合物Vd(0.22mmol)和碘化锂(1.10mmol)，反应混合物加热回流至反应结束。抽滤，滤液倒入10毫升水中，乙酸乙酯10毫升萃取。有机相用水洗至中性。无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/：5/1)，得到白色固体Va，产率55％。
根据制备例50法制备以下所示制备例51至制备例56化合物：
制备例51：3β-羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Va)的制备，C30H46O4，MS：ESI m/e 470(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.33，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.91(brd，1H，H-11)，3.25(m，1H，H-3)。
制备例52：3β-乙酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Vb)的制备，C32H48O5，MS：ESI m/e 512(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.45，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.90(brd，1H，H-11)，4.52(m，1H，H-3)。
制备例53：3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Vc)的制备，C31H48O6S，MS：ESI m/e 548（M+）；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.36，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.93（brd，1H，H-11)，3.03(s，3H，CH3S)，4.38(dd，1H，J＝4.0，11.6Hz，H-3)。
制备例54：3β-羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Vd)的制备，C31H48O4，MS：ESI m/e 484(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.80，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.91(brd，1H，H-11)，3.25(m，1H，H-3)，3.65(s，3H，OCH3)。
制备例55：3β-乙酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Ve)的制备，C33H50O5，MS：ESI m/e 526(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.67，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.90(brd，1H，H-11)，3.66(s，3H，OCH3)，4.52(m，1H，H-3)。
制备例56：3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Vf)的制备，C32H50O6S，MS：ESI m/e 562(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.52，10H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.93(brd，1H，H-11)，3.03(s，3H，CH3S)，3.70(s，3H，OCH3)，4.38(m，1H，H-3)。
本发明的式(1)化合物中，当R4为酮羰基，R3是氢原子，R8为甲基时，是一类优选的式(VI)化合物：
式(VI)
其中：R1，R2，R5，R6和R7与式(1)化合物的定义相同。
优选R1，R2，R5，R6可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1和R2之间可以形成环氧基；R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(VI)化合物及其可药用盐或溶剂化物是：
3β，13-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIa)；
3β-乙酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIb)；
3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIc)；
3β，13-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VId)；
3β-乙酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIe)；
3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIf)；
3β，12-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIg)；
3β-乙酰氧基-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIh)；
3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIi)；
3β，12-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIj)；
3β-乙酰氧基-12-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIk)；
3β-甲基磺酰氧基-12-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIl)；
11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸-2-烯(VIm)；
2，3-环氧-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIn)；
2β，3β，12-三羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIo)；
11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2-烯(VIp)；
2，3-环氧-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIq)；
2β，3β，12-三羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIr)。
该类化合物的制备过程具体如下：
化合物VIa～VIc、VIg～VIi相应由原料齐墩果酸、化合物3-乙酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯、3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯与N-溴代琥珀酰亚胺在乙腈、二氯甲烷和水作溶剂时得到。将它们甲基化得到对应的羧酸甲酯衍生物VId～VIf、VIj～VIl。化合物VIm(VIp)由化合物VIi(VII)脱去甲基磺酸得到。与间氯过氧苯甲酸发生环氧化得到化合物VIn(VIq)，酸性水解得到化合物VIo(VIr)。
合成路线如下：
合成路线14
R1＝OH齐墩果酸R1＝OH， R5＝H， R6＝OH VIa R1＝OH， R5＝H， R6＝OH VId
R1＝OH， R5＝OH， R6＝H， VIg R1＝OH， R5＝OH， R6＝H VIj
R1＝OAc R1＝OAc， R5＝H， R6＝OH VIb R1＝OH， R5＝H， R6＝OH VIe
R1＝OH， R5＝OH， R6＝H VIh R1＝OH， R5＝OH， R6＝H VIk
R1＝OMs R1＝OH， R5＝H， R6＝OH VIc R1＝OH， R5＝H, R6＝OH VIf
R1＝OH， R5＝OH， R6＝H VIi R1＝OH， R5＝OH， R6＝H VIl
合成路线15
制备例57：化合物VIa，VIg的制备
将原料齐墩果酸(1.00mmol)加入20毫升乙腈、二氯甲烷和水(15/1/0.1)的混合溶剂，光照下加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.00mmol)。加入0.20毫升三乙胺，光照搅拌四小时左右，加入10毫升5％硫代硫酸钠Na2S2O3溶液，乙酸乙酯10毫升萃取。合并有机相，依次以1M盐酸、水、饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：8/1)，得到化合物VIa(白色固体，Rf＝0.3石油醚/乙酸乙酯：8/1)，VIg(白色固体，Rf＝0.2石油醚/乙酸乙酯：8/1)，产率分别是19％，34％。
根据制备例57法制备以下所示制备例58至制备例75化合物：
制备例58：3β，13-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIa)的制备，C30H48O5，MS：ESI m/e 488(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.30，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.22(dd，1H，J＝6.4，10.8Hz，H-3)。
制备例59：3β-乙酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIb)的制备，C32H50O6，MS：ESI m/e 530(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.44，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：4.52(m，1H，H-3)。
制备例60：3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIc)的制备，C31H50O7S，MS：ESIm/e566(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.35，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03(s，3H，CH3S)，4.40(dd，1H，J＝11.8，5.6Hz，H-3)。
制备例61：3β，13-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VId)的制备，C31H50O5，MS：ESI m/e 502(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.51，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.32(dd，1H，J＝6.0，10.8Hz，H-3)，3.65(s，3H，OCH3)。
制备例62：3β-乙酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIe)的制备，C33H52O6，MS：ESI m/e 544(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.62，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.68(s，3H，OCH3)，4.52(m，1H，H-3)。
制备例63：3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIf)的制备，C32H52O7S，MS：ESI m/e 580(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.55，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03(s，3H，CH3S)，3.68(s，3H，OCH3)，4.33(dd，1H，J＝11.4，5.6Hz，H-3)。
制备例64：3β，12-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIg)的制备，C31H48O5，MS：ESI m/e 488(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.20，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.23(dd，1H，J＝5.6，10.8Hz，H-3)，3.68(s，1H，H-12)。
制备例65：3β-乙酰氧基-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIh)的制备，C32H50O6，MS：ESI m/e 530(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.35，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.66(s，1H，H-12)，4.52(m，1H，H-3)。
制备例66：3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIi)的制备，C31H50O7S，MS：ESI m/e 566(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.25，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03(s，3H，CH3S)，3.68(s，1H，H-12)，4.33(dd，1H，J＝11.4，5.6Hz，H-3)。
制备例67：3β，12-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIj)的制备，C31H50O5，MS：ESI m/e 502(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.20，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.23(dd，1H，J＝5.6，10.8Hz，H-3)，3.68(m，4H，H-12，OCH3)。
制备例68：3β-乙酰氧基-12-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIk)的制备，C33H52O6，MS：ESI m/e 544(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.67，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.68(brs，4H，OCH3，H-12)，4.52(m，1H，H-3)。
制备例69：3β-甲基磺酰氧基-12-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIl)的制备，C32H52O7S，MS：ESI m/e 580(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：8/1)：0.25，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03(s，3H，CH3S)，3.68(brs，4H，H-12，OCH3)，4.33(dd，1H，J＝11.0，5.2Hz，H-3)。
制备例70：11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸-2-烯(VIm)的制备，C30H46O4，MS：ESI m/e 470(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.65，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.69(s，1H，H-12)，5.41(m，2H，H-2，H-3)。
制备例71：2，3-环氧-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIn)的制备，C30H46O5，MS：ESI m/e 486(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.60，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.21(m，2H，H-2，H-3)，3.68(s，1H，H-12)。
制备例72：2β，3β，12-三羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIo)的制备，C30H48O6，MS：ESI m/e 504(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：3/1)：0.40，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.68(s，1H，H-12)，3.73(dd，1H，J＝11.2Hz，H-3)，4.10(dd，1H，J＝9.6，18.0Hz，H-2)。
制备例73：11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2-烯(VIp)的制备，C31H48O4，MS：ESI m/e 484(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：5/1)：0.65，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.65(s，3H，OCH3)，3.69(s，1H，H-12)，5.41(m，2H，H-2，H-3)。
制备例74：2，3-环氧-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIq)的制备，C31H48O5，MS：ESI m/e 500(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：5/1)：0.62，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.21(m，2H，H-2，H-3)，3.68(brs，4H，H-12，OCH3)。
制备例75：2β，3β，12-三羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIr)的制备，C31H50O6，MS：ESI m/e 518(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：5/1)：0.47，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.68(brs，4H，H-12，OCH3)，3.73(dd，1H，J＝11.2Hz，H-3)，4.10(dd，1H，J＝9.6，18.0Hz，H-2)。
本发明的式(1)化合物中，当R7为甲基，R4和R5是氢原子，2，3位之间是双键，9，11位之间和12，13位为双键时，是一类优选的式(VII)化合物：
式(VII)
(此处既然2，3位为双键，还有无必要加上R2或者R1)
其中：R1， R2，R3和R8与式(1)化合物的定义相同。
优选R1，R2，R3分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1和R2之间可以形成环氧基；R8选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(VII)化合物及其可药用盐或溶剂化物是：
1-羟基-齐墩果烷-30-酸-2，9(11)，12-三烯(VIIa)；
齐墩果烷-30-酸-2，9(11)，12-三烯(VIIb)；
1，30-二羟基-齐墩果烷-2，9(11)，12-三烯(VIIc)；
30-羟基-齐墩果烷-2，9(11)，12-三烯(VIId)。
该类化合物的制备过程具体如下：
化合物VIIa与VIIb分别由原料1，11-二羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯、11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯通过氢化铝锂还原得到。化合物VIIc和VIId分别由化合物1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯和11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯通过氢化铝锂还原得到。
合成路线如下：
合成路线16
位为双键，还有无必要再加上R2或者R1)
R3＝OH，R2＝R3＝H， R3＝OH，R2＝R3＝H， VIIa
R1＝H， R2＝R3＝H， R1＝H， R2＝H，R3＝H，VIIb
合成路线17
R3＝OH，R2＝R3＝H， R3＝OH， R2＝R3＝H， VIIc
R1＝H， R2＝R3＝H， R1＝H， R2＝R3＝H， VIId
制备例76：1-羟基-齐墩果烷-30-酸-2，9(11)，12-三烯(VIIa)的制备，在氮气保护下，向氢化锂铝(0.9mmol)的无水四氢呋喃溶液(5毫升)悬浮液中小滴加1，11-二羰基-齐墩果烷-30-酸-1，12-二烯(0.3mmol)的无水四氢呋喃溶液，并持续搅拌。滴加完毕后，反应在室温下进行一小时。小心加入1M盐酸，直至无气体放出。产物用乙酸乙酯10毫升萃取四次。合并有机相，用水洗涤至中性。无水硫酸钠干燥，脱溶后，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：1/1)，得到白色固体VIIa，产率39％。C30H44O3，MS：ESIm/e 452(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.52，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.59(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.50(d，1H，J＝14.0Hz，H-3)，5.59(d，1H，J＝6.0Hz，H-12)，5.65(d，1H，J＝6.0Hz，H-11)，5.68(dd，1H，J＝6.0，14.4Hz，H-2)。根据制备例76法制备以下所示制备例77至制备例79化合物：
制备例77：齐墩果烷-30-酸-2，9(11)，12-三烯(VIIb)的制备，C30H44O2，MS：ESI m/e 436(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.66，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.31-5.43(m，2H，H-2，H-3)，5.60(d，1H，J＝5.6Hz，H-12)，5.63(d，1H，J＝5.6Hz，H-11)。
制备例78：1，30-二羟基-齐墩果烷-2，9(11)，12-三烯(VIIc)的制备，C30H46O2，MS：ESI m/e 438(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：1/1)：0.52，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.37(s，1H，OH)，3.49(d，1H，J＝10.8Hz，H-30)，3.62(d，1H，J＝10.8Hz，H-30)，4.26(brs，1H，H-1)，5.28(d，1H，J＝10.0Hz，H-12)，5.46(d，1H，J＝10.0Hz，H-11)，5.55(d，1H，J＝5.6Hz，H-2)，6.65(d，1H，J＝5.6Hz，H-3)。
制备例79：30-羟基-齐墩果烷-2，9(11)，12-三烯(VIId)的制备，C30H46O，MS：ESI m/e 422(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：1/1)：0.68，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.49(d，1H，J＝10.8Hz，H-30)，3.62(d，1H，J＝10.8Hz，H-30’)，5.35-5.47(m，2H，H-2，H-3)，5.60(d，1H，J＝5.6Hz，H-12)，5.63(d，1H，J＝5.6Hz，H-11)。
本发明的式(1)化合物中，当R7为甲基，R1，R2和R5是氢原子，2，3位之间和12，13位之间为双键时，是一类优选的式(VIII)化合物：
其中：R3，R4和R8与式(1)化合物的定义相同。
优选R3，R4分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；R8选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(VIII)化合物及其可药用盐或溶剂化物是：
齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(VIIIa)；
11-羟基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(VIIIb)；
1-乙酰氧基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(VIIIc)；
1-羟基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(VIIId)；
1，11-二羟基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(VIIIe)；
齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(VIIIf)；
11-羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(VIIIg)；
1-乙酰氧基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(VIIIh)；
1-羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(VIIIi)；
1，11-二羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(VIIIj)。
该类化合物的制备过程具体如下：
化合物3β-羟基-11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-12-烯按文献方法生成11-脱氧甘草次酸甲酯，再按前述的脱羟基方法得到化合物VIIIf，在水解得到化合物VIIIa。化合物VIIIb、VIIIg、VIIIe、VIIIJ分别由化合物11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯、11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯、1，11-二羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯、1，11-二羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯通过硼氢化钠还原得到。化合物VIIIc、VIIIh分别由化合物VIIIa、VIIIf与二氧化硒反应得到，再碱性水解得到化合物VIIId、VIIIi。
合成路线如下：
合成路线18
VIIIf VIIIa
合成路线19
R3＝H， R＝H R3＝H， R＝H VIIIb
R3＝H， R＝CH3 R3＝H， R＝CH3 VIIIg
R3＝Oxo，R＝H R3＝Oxo， R＝H VIIIe
R3＝Oxo，R＝CH3 R3＝Oxo， R＝CH3 VIIIj
合成路线20
R＝H VIIIa R＝H VIIIc R＝H VIIId
R＝CH3 VIIIf R＝CH3 VIIIh R＝CH3 VIIIi
制备例80：化合物VIIIb的制备
将化合物11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(1.0mmol)溶于10毫升甲醇中，0℃下加入硼氢化钠(4.0mmol)，室温下搅拌6～7小时。反应结束后，加入1M盐酸酸化，脱去大部分甲醇，加入乙酸乙酯10毫升和水10毫升，分层后，水层再以乙酸乙酯10毫升萃取两次。合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/：3/1)，得到白色固体VIIIb，产率69％。
根据制备例80法制备以下所示制备例81至制备例90化合物：
制备例81：齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(VIIIa)的制备，C30H46O2，MS：ESIm/e 438(M+)；Rf(乙酸醚/乙酯：1/1)：0.60，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.31-5.43(m，3H，H-2，H-3，H-12)。
制备例82：11-羟基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(VIIIb)的制备，C30H46O3，MS：ESI m/e 454(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.45，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.01(brs，1H，H-11)，5.36-5.44(m，2H，H-2，H-3)，5.66(brs，1H，H-12)。
制备例83：1-乙酰氧基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(VIIIc)的制备，C32H48O4，MS：ESI m/e 496(m+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.55，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.74(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.27(brs，1H，H-12)，5.60(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，5.66(m，1H，H-2)。
制备例84：1-羟基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(VIIId)的制备，C30H46O3，MS：ESI m/e 454(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.37，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.55(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)，5.32(brs，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
制备例85：1，11-二羟基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯(VIIIe)的制备，C30H46O4，MS：ESI m/e 470(M+)；Rf(石油醚/氯仿/甲醇：4/4/0.6)：0.33，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.98(brs，1H，H-11)，5.66(brs，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
制备例86：齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(VIIIf)的制备，C31H48O2，MS：ESI m/e 452(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.72，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.68(s，3H，OCH3)，5.31-5.43(m，3H，H-2，H-3，H-12)。
制备例87：11-羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(VIIIg)的制备，C31H48O3，MS：ESI m/e 468(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.48，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.66(s，3H，OCH3)，4.01(brs，1H，H-11)，5.36-5.44(m，2H，H-2，H-3)，5.66(brs，1H，H-12)。
制备例88：1-乙酰氧基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(VIIIh)的制备，C33H50O4，MS：ESI m/e 510(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.63，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.67(s，3H，OCH3)，4.01(brs，1H，H-11)，5.36-5.44(m，2H，H-2，H-3)，5.66(brs，1H，H-12)。
制备例89：1-羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(VIIIi)的制备，C31H48O3，MS：ESI m/e 468(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.45，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.55(d，1H，J＝6.0Hz，H-1)，3.68(s，3H，OCH3)，5.32(brs，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
制备例90：1，11-二羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯(VIIIj)的制备，C31H48O4，MS：ESI m/e 484(M+)；Rf(石油醚/乙酸乙酯：6/1)：0.39，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.67(s，3H，OCH3)，3.98(brs，1H，H-11)，5.66(brs，1H，H-12)，5.53(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，5.73(m，1H，H-2)。
式(1)化合物具有重要的生物活性，体外对六株肿瘤细胞包括人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，(口腔上皮癌细胞株(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)的细胞毒活性试验表明此类多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物(具体见实施例)对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。此外，此类多氧化取代的五环三萜类衍生物(具体见实施例)显示出明显抑制二甲苯致小鼠耳肿胀的活性，有可能发展成为新的非甾体抗炎药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辐料或载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辐料或载体结合，制备得到具有抑制二甲苯致小鼠耳肿胀活性从而可以用于治疗炎症的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替(Irinatecan、CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorbine，NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine，Gemzar，健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可用于治疗肿瘤疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的非甾体抗炎药物或者甾体抗炎药物如吲哚美辛(Indometacin)、布洛芬(Ibuprofen)、保泰松(Phenylbutazone)、羟基保泰松、安乃近(Metamizole Sodium)、萘普生(Naproxen)、氯芬那酸(Clofenamic acid)等联合使用，制备得到具有抗炎消炎活性的组合物。可用于治疗炎症疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用化合物对六种肿瘤细胞株生长的抑制作用的药理实验结果以及抑制二甲苯致小鼠耳肿胀试验的结果，说明其在制药领域中的新用途。实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的制备例和实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都于本发明要求保护的范围。
实施例1：化合物IVa对KB细胞的细胞毒活性
KB(口腔上皮癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物VIa的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为100μg/mL，33.3μg/mL，11.1μg/mL和3.7μg/mL。72小时后，加入10μLMTT(5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入200μL二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。其中化合物IVa对KB细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物IVa的IC50为：3.2×10-5M
实验结论：KB细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类具有多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物，对KB细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例1的方法，我们测试了所制备化合物对KB细胞的药理活性，具体数据见表一。
表一
| 化合物代号 | VIIc | IVb |
| IC50 | 1.7×10-6M | 9.6×10-5M |
实施例2：化合物Vf对PC-3细胞的细胞毒活性
PC-3(前列腺癌)细胞用F-12培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如实施例1。
化合物Vf的IC50为：7.6×10-6M
实验结论：本实验表明此类具有多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物对PC-3细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例2的方法，我们测试了所制备化合物对PC-3细胞的药理活性，具体数据见表二：
表二
| 化合物代号 | IVb | IVa |
| IC50 | 9.74×10-5M | 6.28×10-6M |
实施例3：化合物IVa对CNE细胞的细胞毒活性
CNE(鼻咽癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。以每孔5×103细胞的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮显空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如实施例1。
化合物IVa的IC50为：1.99×10-5M
实验结论：本实验表明此类具有多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物对CNE细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例3的方法，我们测试了所制备化合物对CNE细胞的药理活性，具体数据见表三。
表三
| 化合物代号 | IVb | VIIIf |
| IC50 | 9.8×10-6M | 2.7×10-6M |
实施例4：化合物Ik对A549细胞的细胞毒活性
A549(人肺癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方如实施例1。
化合物Ik的IC50为：3.1×10-6M
实验结论：本实验表明此类具有多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物对A549细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例4的方法，我们测试了所制备化合物对A549细胞的药理活性，具体数据以几个实施例为例(见表四)。
表四
| 化合物代号 | IVa | Ic |
| IC50 | 6.4×10-5M | 3.7×10-5M |
实施例5：化合物IVa对BEL-7404细胞的细胞毒活性
BEL-7404(人肝癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如实施例1。
化合物Va的IC50为：3.7×10-5M
实验结论：本实验表明此类具有多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物对BEL-7404细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例5的方法，我们测试了所制备化合物对BEL-7404细胞的药理活性，具体数据见表五。
表五
| 化合物代号 | VIIc | VIIIb |
| IC50 | 3.6×10-5M | 2.4×10-5M |
实施例6：化合物IVf对Hela细胞的细胞毒活性
Hela(人子宫颈癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉表。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如实施例1。
化合IVf的IC50为：1.7×10-5M
实验结论：本实验表明此类具有具有多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物对Hela细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例6的方法，我们测试了所制备化合物对Hela细胞的药理活性，具体数据见六。
表六
| 化合物代号 | IVb | IVd |
| IC50 | 1.8×10-5M | 2.5×10-5M |
实施例7：化合物IVf对二甲苯致炎小鼠耳肿胀的抑制作用
材料与方法：
一、目的：
在相同剂量下平行比较化合物IVf的抗炎活性强弱。
二、模型：二甲苯致小鼠耳廓肿胀模型
1、动物：ICR小鼠，21±2g，全雄。
2、致炎剂：二甲苯
3、阳性药物：醋酸地塞米松(DEX)片剂生理盐水溶液。仙琚药业出品，批号：2002032206。
三、分组：(64只小鼠，8只/组。)
1、生理盐水组：NS
2、DMSO组：DMSO，
3、阳性药物组：DEX，5mg/kg，(ig)
4、化合物IVf大剂量组：Il-H，80mg/KG，(ig)
5、化合物IVf中剂量组：Il-M，40mg/kg，(ig)
6、化合物IVf小剂量组：Il-L，20mg/kg，(ig)
四、方法与步骤：
动物分组、编号及称量。
各组小鼠按相应剂量灌胃给药3天，1次/天。末次给药后45分钟，用30μl二甲苯在小鼠右耳廓复制局部炎症，左耳作对照。致炎后30分钟，小鼠颈椎脱臼处死，剪下左右耳廓，用直径9mm的打孔器冲下左右耳片，称重。用同一小鼠左右耳片的重量差表示“肿胀度”，统计比较阳性组和试药组与生理盐水组小鼠耳廓肿胀度的差异是否显著。
表七
| NS | DMSO | DEX | IVf-H | IVf-M | IVf-L | |
| 均数 | 16.63 | 16.66 | 6.34 | 7.32 | 9.65 | 10.98 |
| 标准差 | 3.77 | 4.23 | 4.42 | 4.75 | 6.33 | 5.89 |
| t-检验 | *** | *** | *** | * | ||
| 抑制率 | 62％ | 56％ | 42％ | 34％ |
*表示差异显著(p＜0.05)；**表示差异显著(p＜0.01)；***表示差异极显著(p＜0.001)。
试验结果表明：ICR小鼠灌胃化合物IVf高剂量、中剂量和低剂量对二甲苯致耳廓肿胀抑制率分别为56％，42％和34％，与空白组比较有显著性差异。说明化合物IVf对急性炎症模型有显著的抑制作用。
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用该类化合物的各种药物剂型例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例8：片剂
用含有权利要求1和权利要求2中化合物(以化合物If为例)2000mg，按照药剂学一般压片法混匀后加辐料8000mg，压制成100片，每片重100mg。
实施例9：胶囊剂
用含有权利要求1和权利要求2中化合物(以化合物If为例)2000mg，按照药剂学胶囊剂的要求将8000mg辐料混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重100mg。
实施例10：注射剂
用含有权利要求1和权利要求2中化合物(以化合物If为例)2000mg，按照常规药剂学方法，进行活性炭吸附，经0.65μ微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂。每只针剂罐装2ml，共罐装1000瓶。
实施例11：气雾剂
用含有权利要求1和权利要求2中化合物(以化合物If为例)2000mg，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成200ml的澄清溶液即得。
实施例12：栓剂
用含有权利要求1和权利要求2中化合物(以化合物If为例)2000mg，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得化合物If栓20颗。
实施例13：膜剂
用含有权利要求1和权利要求2中化合物(以化合物If为例)2000mg，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将化合物If加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜200片。
实施例14：滴丸剂
用含有权利要求1和权利要求2中化合物(以化便物If为例)2000mg，与明胶等基质700mg加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸100丸。
实施例15：外用搽剂
用含有权利要求1和权利要求2中化合物(以化合物If为例)2g，按照常规药剂学方法，与乳化剂等辐料0.5g混合研磨，再加蒸馏水至50ml制成。
实施例16：软膏剂
用含有权利要求1和权利要求2中化合物(以化合物If为例)2000mg，研细后与凡士林等油性基质198g研匀即得。
Claims (20)
1.一种具有式(1)所示的五环三萜类衍生物及其可药用盐或溶剂化物：
其中：
R1～R6可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的烷氧基，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；2，3位之间，9，11位之间，11，12位之间，12，13位之间，和/或13，18位之间可以各自独立地是碳碳单键或双键；2，3位之间还可以是环氧基；
R7和R8可以相同或者不同，选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；
用作取代的取代基选自卤素，氨基，硝基，巯基，氰基，羟基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的酰基，苯基，芳基。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐或溶剂化物，其中：
2，3位之间是双键，11，12位之间，12，13位之间，和/或13，18位之间是碳碳单键或者双键，R1，R2和R5是氢原子，R8是甲基，为式(I)化合物：
其中：
R3，R4分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；
R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；
其条件是，当2，3位之间是双键，12，13位之间是双键，9，11位之间是单键时，R3和R4之间不能同时是氢。
3.根据权利要求2的化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
Ia.齐墩果烷-28-酸-2，11，13(18)-三烯；
Ib.齐墩果烷-28-酸-2，9(11)，12-三烯；
Ic.齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，11，13(18)-三烯；
Id.齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，9(11)，12-三烯；
Ie.28-羟基-齐墩果烷-2，11，13(18)-三烯；
If.28-羟基-齐墩果烷-2，9(11)，12-三烯；
Ig.11-羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯；
Ih.11-溴-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯；
Ii.1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯；
Ij.1-羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯；
Ik.1-乙酰氧基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯；
Il.11-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯；
Im.11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯；
In.1，11-二羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯；
Io.1-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯；
Ip.1-乙酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯；
Iq.11，28-二羟基-齐墩果烷-2，12-二烯；
Ir.11-溴-28-羟基-齐墩果烷-2，12-二烯；
Is.1，11，28-三羟基-齐墩果烷-2，12-二烯；
It.1，28-二羟基-齐墩果烷-2，12-二烯；
Iu.1-乙酰氧基-28-羟基-齐墩果烷-2，12-二烯。
4.根据权利要求1的化合物及其可药用盐或溶剂化物，其中：
12，13位之间是双键，R4是溴原子，R3和R5是氢原子，R8是甲基，为式(II)化合物：
其中：
R1，R2可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1和R2之间可以形成环氧基；
R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
5.根据权利要求4的化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
Iia.3β-甲基磺酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯；
Iib.2β，3β-二羟基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯；
Iic.2，3-环氧-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯；
Iid.3β-乙酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯；
Iie.3β-甲基磺酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯；
Iif.2β，3β-二羟基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯；
Iig.2，3-环氧-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯；
Iih.3β-乙酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯。
6.根据权利要求1的化合物及其可药用盐或溶剂化物，其中：
R3和R4是氢原子，R8是甲基时，为式(III)化合物：
其中：
R1，R2，R5，R6可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1和R2之间可以形成环氧基；
R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
7.根据权利要求6的化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
IIIa.3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-酸；
IIIb.2β，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-酸；
IIIc.2α，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-酸；
IIId.3β，12，13-三羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯；
IIIe.2β，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯；
IIIf.2α，3β，12，13-四羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯。
8.根据权利要求1的化合物及其可药用盐或溶剂化物，其中：
2，3位之间和12，13位之间同时是双键，R4是酮羰基，R1，R2和R5是氢原子，R8是甲基时，为式(IV)化合物：
其中：
R3分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；
R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
9.根据权利要求8的化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
Iva.11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯；
Ivb.1，11-二羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯；
Ivc.1-溴-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯；
Ivd.1-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯；
Ive.1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯；
Ivf.11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯；
Ivg.1，11-二羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯；
Ivh.1-溴-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯；
Ivi.1-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯；
Ivj.1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2，12-二烯。
10.根据权利要求1的化合物及其可药用盐或溶剂化物，其中：
R5是酮羰基，13，18位之间是碳碳双键，R2，R3和R4是氢原子，R8是甲基时，为式(V)化合物：
其中：
R1分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；
R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
11.根据权利要求10的化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
Va.3β-羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯；
Vb.3β-乙酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯；
Vc.3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯；
Vd.3β-羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯；
Ve.3β-乙酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯；
Vf.3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯。
12.根据权利要求1的化合物及其可药用盐或溶剂化物，其中：
R4是酮羰基，R3是氢原子，R8是甲基，为式(VI)化合物：
其中：
R1，R2，R5，R6可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1和R2之间可以形成环氧基；
R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
13.根据权利要求12的化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
Via.3β，13-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸；
Vib.3β-乙酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-酸；
Vic.3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-酸；
Vid.3β，13-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯；
Vie.3β-乙酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯；
Vif.3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯；
Vig.3β，12-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸；
Vih.3β-乙酰氧基-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸；
Vii.3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸；
Vij.3β，12-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯；
Vik.3β-乙酰氧基-12-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯；
Vil.3β-甲基磺酰氧基-12-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯；
Vim.11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸-2-烯；
Vin.2，3-环氧-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸；
Vio.2β，3β，12-三羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸；
Vip.11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2-烯；
Viq.2，3-环氧-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯；
Vir.2β，3β，12-三羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯。
14.根据权利要求1的化合物及其可药用盐或溶剂化物，其中：
R7是甲基，R4和R5是氢原子，2，3位之间是碳碳双键，9，11位之间和12，13位是碳碳双键，为式(VII)化合物：
其中：
R1，R2，R3分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基，或者R1和R2之间可以形成环氧基；
R8选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
15.根据权利要求14的化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
VIIa.1-羟基-齐墩果烷-30-酸-2，9(11)，12-三烯；
VIIb.齐墩果烷-30-酸-2，9(11)，12-三烯；
VIIc.1，30-二羟基-齐墩果烷-2，9(11)，12-三烯；
VIId.30-羟基-齐墩果烷-2，9(11)，12-三烯。
16.根据权利要求1的化合物及其可药用盐或溶剂化物，其中：
R7是甲基，R1，R2和R5是氢原子，2，3位之间和12，13位之间是双键，为式(VIII)化合物：
其中：
R3，R4分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；
R8选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基。
17.根据权利要求16的化合物及其可药用盐或溶剂化物，它们是：
VIIIa.齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯；
VIIIb.11-羟基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯；
VIIIc.1-乙酰氧基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯；
VIIId.1-羟基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯；
VIIIe.1，11-二羟基-齐墩果烷-30-酸-2，12-二烯；
VIIIf.齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯；
VIIIg.11-羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯；
VIIIh.1-乙酰氧基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯；
VIIIi.1-羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯；
VIIIj.1，11-二羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2，12-二烯。
18.一种用于防治肿瘤疾病和/或抗炎的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的权利要求1-17之一的化合物或其可药用盐或溶剂化物或者它们的混合物和可药用辅料。
19.根据权利要求18的药物组合物，其可以是片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂或软膏剂。
20.根据权利要求1-17之一的化合物或其可药用盐或溶剂化物或者它们的混合物用于制备防治肿瘤疾病和/或抗炎的药物的用途。
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