CN107674891B - 一种从球毛壳菌中提取嗜氮酮类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种从球毛壳菌中提取嗜氮酮类化合物的方法，包括菌种活化及培养，粗提物的获得，硅胶柱层析，凝胶柱层析和反相高效液相色谱纯化，得到化合物经核磁检测并经文献对比鉴定为chaetoviridins A和B，本发明提取的的嗜氮酮类化合物纯度高（99.5%），方法简单、成本低、绿色环保，为促进嗜氮酮类化合物在生物医药领域进一步开发利用提供基础。

Description

一种从球毛壳菌中提取嗜氮酮类化合物的方法
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种从球毛壳菌中提取嗜氮酮类化合物的方法。
背景技术
球毛壳菌（Chaetomium globosum）属于子囊菌门、毛壳属真菌。该属真菌能产生结构多样且生物活性显著的次生代谢产如球毛壳素类、氧杂蒽酮类、蒽醌类、色酮类、缩酚酸环醚类、萜类和甾体类化合物等具有抗肿瘤、抗疟疾、细胞毒性、酶抑制活性和抗菌活性。
嗜氮酮是一类结构多样的真菌聚酮类家族化合物，同时也是一种色素类代谢产物，它含有一个高度氧化的吡喃酮并苯醌双环和一个手性季碳中心。嗜氮酮类化合物具有广泛的生物活性，包括细胞毒性、抗肿瘤活性、抗疟活性、抗菌活性、抗炎活性和gp120-CD4键合抑制活性等。研究表明chaetoviridin A和chaetoviridin B属于嗜氮酮类化合物（Takahashi M, Koyama K, Natori S. Four New Azaphilones from Chaetomiumglobosum var. flavo-viridae[J]. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(3):625-628.,Kingsland S R, Barrow R A. ChemInform Abstract: Identificationof Chaetoviridin E (I) from a Cultured Microfungus, Chaetomium sp. andStructural Reassignment of Chaetoviridins B and D[J]. Cheminform, 2009, 40(35):269-274.），且对水稻稻瘟病( Magnaporthe grisea )和小麦叶锈病( Puccinia recondite )有很强的抗菌活性。
公开号为CN104892622A的中国专利公开了一种嗜氮酮类化合物及其制备方法和用途，通过发酵制备获得弯头曲霉的发酵产物，并用有机溶剂浸提，过硅胶柱层析，用洗脱液洗脱，再经HPLC色谱柱制备，得到嗜氮酮类化合物，还公开了含有嗜氮酮类化合物的药物组合。本发明首次从球毛壳菌提取嗜氮酮类化合物，提取工艺简单，生产成本低，绿色环保，效率高，提供了嗜氮酮的一种新的获得途径。
发明内容
本发明提供一种从球毛壳菌中提取嗜氮酮类化合物的方法，其提取工艺简单，生产成本低，绿色环保，效率高。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是，一种从球毛壳菌中提取嗜氮酮类化合物的方法，嗜氮酮类化合物包括chaetoviridin A和chaetoviridin B，结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）菌种活化：将球毛壳菌接种到平板培养基上，常温条件下培养3~5 d，获得活化菌种；
（2）初级培养：将步骤（1）中得到的活化菌种接种到SD培养基中，在24~28 ℃条件下培养3~5d ，得种子液；
（3）次级培养：将步骤（2）制备的种子液接种到SD培养基中，并加入8~12 μM组蛋白酶抑制剂，种子液的体积为SD培养基体积的1~5%，在24~28 ℃条件下培养20~30 d得发酵液；
（4）粗提物制备：将步骤（3）制备的发酵液减压抽滤，得到的滤液经旋蒸浓缩，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液经减压浓缩得粗提物；
（5）硅胶柱层析：将步骤（4）制备的粗提物用硅胶柱层析，经薄层层析检测，合并相同流份，流份备用；
（6）凝胶柱层析：将步骤（5）制备的流份经凝胶柱层析，并经薄层层析检测合并相同组份，浓缩干燥备用；
（7）反向高效液相纯化：将步骤（6）制备的组份用反相高效液相色谱纯化，减压浓缩干燥得chaetoviridin A和chaetoviridin B。
具体的，所述平板培养基的配方为：蛋白胨10.0g/L、酵母浸出粉10.0 g/L、葡萄糖40.0 g/L、琼脂20.0 g/L，pH 6.0±0.1；所述SD培养基的配方为：蛋白胨10.0 g/L、葡萄糖40.0 g/L，pH 自然。
具体的，所述步骤（3）中组蛋白酶抑制剂为辛二酰双羟肟酸。
具体的，所述步骤（6）中凝胶柱层析所用凝胶为Sephadex LH-20，所选用的流动相为二氯甲烷：甲醇=1：1混合液。
具体的，所述步骤（7）中的反相高效液相色谱条件为：
色谱柱：YMC C18 ，5 μm，250×10 mm；
流动相组成为乙腈∶水＝ 70∶30；
流速：2 mL/min；
柱温：25 ℃；
检测波长：230，254 nm；
进样量：20 μL；
保留时间：t R1=22.9 min、t R2=15.5 min。
本发明的有益效果是：
与现有技术相比，本发明以球毛壳菌为原料进行化合物chaetoviridins A和B的提取并经硅胶柱层析、凝胶柱层析和反相高效液相纯化，纯化获得的嗜氮酮类化合物纯度高（99.5%），本发明具有方法简单、成本低、安全环保的特点，为促进嗜氮酮类化合物在生物医药行业领域的广泛开发提供基础。
附图说明
图1为实施例1中chaetoviridin A的1H NMR图；
图2为实施例1中chaetoviridin A的13C NMR图；
图3为实施例1中chaetoviridin A的质谱图；
图4为实施例1中chaetoviridin B的1H NMR图；
图5为实施例1中chaetoviridin B的13C NMR图；
图6为实施例1中chaetoviridin B的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。以下实施例中所用的辛二酰双羟肟酸为市售，球毛壳菌购自上海北诺生物科技有限公司（球毛壳菌Chaetomium globosum ATCC 6205）。
实施例1
一种从球毛壳菌中提取嗜氮酮类化合物的方法，包括以下步骤：
（1）菌种活化：将球毛壳菌接种到平板培养基上，常温条件下培养3 d，获得活化菌种；平板培养基的配方为：蛋白胨10.0 g/L、酵母浸出粉10.0 g/L、葡萄糖40.0 g/L、琼脂20.0 g/L，pH 6.0±0.1；
（2）初级培养：将步骤（1）中得到的活化菌种接种到SD培养基中，在120 r/min，25℃条件下，摇床培养3 d，得种子液；SD培养基的配方为：蛋白胨10.0 g/L、葡萄糖40.0 g/L，pH 自然；
（3）次级培养：将步骤（2）制备的种子液接种到SD培养基中，并加入10 μM组蛋白酶抑制剂（辛二酰双羟肟酸），种子液的体积为SD培养基体积的1%，在120 r/min，25℃条件下，震荡培养21d得发酵液5 L；
（4）粗提物制备：将步骤（3）制备的发酵液减压抽滤，得到的滤液经旋蒸浓缩至原来体积的1/5，然后用等体积的乙酸乙酯萃取3次，萃取液经减压浓缩得粗提物4.6 g，回收乙酸乙酯；
（5）硅胶柱层析：将步骤（4）制备的粗提物硅胶拌样后装柱，固定相为用200~300目硅胶柱，以二氯甲烷：甲醇体积比为100:1；90:1；80:1；70:1；60:1；50:1；40:1；30:1；20:1；10:1进行梯度洗脱，取部分洗脱液（二氯甲烷：甲醇=40:1），经薄层层析（TLC）检测，合并相同流份，流份备用；
（6）凝胶柱层析：将步骤（5）制备的流份经Sephadex LH-20凝胶柱层析，流动相为二氯甲烷：甲醇=1：1混合液，再经TLC检测合并相同组份，浓缩干燥备用；
（7）反相高效液相纯化：将步骤（6）制备的组份用反相高效液相色谱纯化，反相高效液相色谱条件为：
色谱柱：YMC C18 ，5 μm，250×10 mm；
流动相组成为乙腈∶水＝ 70∶30；
流速：2 mL/min；
柱温：25 ℃；
检测波长：230，254 nm；
进样量：20 μL；
保留时间：t R1=22.9 min、t R2=15.5 min；
洗脱液除去乙腈和水经减压浓缩干燥得纯品chaetoviridin A(12 mg)和chaetoviridin B (8.6 mg)，纯度为99.5%。
采用本实施例的方法所提取到的chaetoviridin A的结构鉴定如下：
【性状】红色针晶
【鉴定】分子式：C23H25ClO5 分子量：432
仪器材料：1H，13C NMR 图谱由 Bruker am-400 MHz 核磁共振仪测定。TMS 为内标；LC-MS由Aglient 1260 Infinity-6120 型液相质谱联用仪测定。
实验结果：利用ESI- MS，1H NMR和13C NMR试验，标准数据如下：ESI-MS m/z 433[M+H]+; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.78 (1H, s, H-1), 6.56 (1H, s, H-4), 6.09(1H, d, J = 15.7 Hz, H-9), 6.61 (1H, dd, J = 15.7, 8.0 Hz, H-10), 2.30 (1H,m, H-11), 1.46 (1H, m, H-12), 0.91 (1H, t, J = 7.4 Hz, H-13), 1.71 (3H, s,Me-7), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz, Me-11), 3.64 (1H, m, H-4´), 3.87 (1H, m, H-5´), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-6´), 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz, Me-4´), 2.28(1H, br, OH-5´); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 151.5 (C-1), 157.0 (C-3), 105.4(C-4), 139.7 (C-4a), 109.0 (C-5), 183.4 (C-6), 87.6 (C-7), 162.8 (C-8),110.5(C-8a), 119.8 (C-9), 148.1 (C-10), 39.0 (C-11), 29.1 (C-12), 11.7 (C-13),26.3 (7-Me), 19.2 (11-Me), 167.9 (C-1´), 125.0 (C-2´), 201.2 (C-3´), 51.0 (C-4´), 70.9 (C-5´), 13.6 (C-6´), 21.5 (4´-Me)。
采用本实施例的方法所提取到的chaetoviridin B的结构鉴定如下：
【性状】黄色粉末
【鉴定】分子式：C23H29ClO7 分子量：452
仪器材料：1H，13C NMR 图谱由 Bruker am-400 MHz 核磁共振仪测定。TMS 为内标；LC-MS由Aglient 1260 Infinity-6120 型液相质谱联用仪测定。
实验结果：利用ESI-MS，1H-NMR和13C-NMR试验，标准数据如下：ESI-MS m/z 453 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.29 (1H, s, H-1), 6.54 (1H, s, H-4), 3.00(1H,d, J = 10 Hz, H-8), 6.06 (1H, d, J = 15.7 Hz, H-9), 6.53 (1H, dd, J =15.7, 8.0 Hz, H-10), 2.26 (1H, m, H-11), 1.43 (1H, m, H-12), 0.91 (1H, t, J =7.4 Hz, H-13), 1.40 (3H, s, Me-7), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz, Me-11), 3.07 (1H,d, J = 10.0 Hz, H-2´), 1.91 (1H, m, H-4´), 4.32 (1H, m, H-5´), 1.41(3H, d, J = 5.2 Hz, H-6´), 3.20 (1H, br, OH-3´), 1.14(3H, d, J = 7.2 Hz, Me-4´), 1.86(1H, br, OH-5´); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 145.6(C-1), 157.8 (C-3), 105.0(C-4), 140.5 (C-4a), 110.1 (C-5), 189.3 (C-6), 83.9 (C-7), 50.5 (C-8), 114.4(C-8a), 120.2 (C-9), 145.6 (C-10), 38.9 (C-11), 29.2 (C-12), 11.7 (C-13),23.3 (7-Me), 19.4 (11-Me), 170.6 (C-1´), 58.3 (C-2´), 104.2 (C-3´), 44.9 (C-4´), 77.2 (C-5´), 18.7 (C-6´), 8.8 (4´-Me)。
由图1－6可知， 经1H NMR、13C NMR分析，比对文献（Takahashi M, Koyama K,Natori S. Four New Azaphilones from Chaetomium globosum var. flavo-viridae[J]. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(3):625-628.,Kingsland S R,Barrow R A. ChemInform Abstract: Identification of Chaetoviridin E (I) from aCultured Microfungus, Chaetomium sp. and Structural Reassignment ofChaetoviridins B and D[J]. Cheminform, 2009, 40(35):269-274.）确认提取到的化合物分别为chaetoviridin A和chaetoviridin B。
实施例2
该实施例的方法与实施例1不同之处在于：步骤（2）培养温度为24 ℃；步骤（3）中次级培养辛二酰双羟肟酸的用量为8 μM，培养温度为24℃，培养时间20 d；步骤（4）中乙酸乙酯萃取2次。
实施例3
该实施例的方法与实施例1不同之处在于：步骤（1）中菌种活化培养时间为4d；步骤（2）摇床培养的转速为135 r/min，培养时间为4 d；步骤（3）种子液的体积为SD培养基体积的3%，摇床培养转速135 r/min，培养时间25 d。
实施例4
该实施例的方法与实施例1不同之处在于：步骤（1）中菌种活化培养时间为5 d；步骤（2）摇床培养的转速为150 r/min，温度为27℃，培养时间为5 d；步骤（3）中次级培养辛二酰双羟肟酸的用量为12 μM，种子液的体积为SD培养基体积的5%，摇床培养转速150 r/min，培养温度为27 ℃，培养时间30 d；步骤（4）中乙酸乙酯萃取4次。
上述实施例2-4的方法与实施例1的方法具有相同的提取效果。
上述实施例为本发明优选的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明所作的改变均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种从球毛壳菌（Chaetomium globosum）中提取嗜氮酮类化合物的方法，嗜氮酮类化合物包括chaetoviridin A和chaetoviridin B，结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）菌种活化：将球毛壳菌接种到平板培养基上，常温条件下培养3~5 d，获得活化菌种；
（2）初级培养：将步骤（1）中得到的活化菌种接种到SD培养基中，在24~28 ℃条件下培养3~5 d ，得种子液；
（3）次级培养：将步骤（2）制备的种子液接种到SD培养基中，并加入8~12 μM组蛋白酶抑制剂，种子液的体积为SD培养基体积的1~5%，在24~28 ℃条件下培养20~30 d得发酵液；
（4）粗提物制备：将步骤（3）制备的发酵液减压抽滤，得到的滤液经旋蒸浓缩，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液经减压浓缩得粗提物；
（5）硅胶柱层析：将步骤（4）制备的粗提物硅胶拌样后装柱，固定相为用200~300目硅胶柱，以二氯甲烷：甲醇体积比为100:1；90:1；80:1；70:1；60:1；50:1；40:1；30:1；20:1；10:1进行梯度洗脱，取二氯甲烷与甲醇的体积比为40:1的洗脱液，经薄层层析检测，合并相同流份，流份备用；
（6）凝胶柱层析：将步骤（5）制备的流份经凝胶柱层析，并经薄层层析检测合并相同组份，浓缩干燥备用；
（7）反相高效液相纯化：将步骤（6）制备的组份用反相高效液相色谱纯化，减压浓缩干燥得chaetoviridin A和chaetoviridin B；
步骤（1）中菌种采用球毛壳菌Chaetomium globosum ATCC 6205；
所述步骤（3）中组蛋白酶抑制剂为辛二酰双羟肟酸；
所述步骤（6）中凝胶柱层析所用凝胶为Sephadex LH-20，所选用的流动相为二氯甲烷：甲醇=1：1混合液；
所述步骤（7）中的反相高效液相色谱条件为：
色谱柱：YMC C18 ，5 μm，250×10 mm；
流动相组成为乙腈∶水＝ 70∶30；
流速：2 mL/min；
柱温：25 ℃；
检测波长：230，254 nm；
进样量：20 μL；
保留时间：t R1=22.9 min、t R2=15.5 min。
2.根据权利要求1所述从球毛壳菌中提取嗜氮酮类化合物的方法，其特征在于，所述平板培养基的配方为：蛋白胨10.0 g/L、酵母浸出粉10.0 g/L、葡萄糖40.0 g/L、琼脂20.0 g/L，pH 6.0±0.1；所述SD培养基的配方为：蛋白胨10.0 g/L、葡萄糖40.0 g/L，pH 自然。
3.根据权利要求1所述从球毛壳菌中提取嗜氮酮类化合物的方法，其特征在于，步骤（4）中粗提物制备步骤为：将步骤（3）制备的发酵液减压抽滤，得到的滤液经旋蒸浓缩至原来体积的1/5，然后用等体积的乙酸乙酯萃取3次，萃取液经减压浓缩得粗提物，回收乙酸乙酯。
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Identification of Chaetoviridin E from a Cultured Microfungus, Chaetomium sp. and Structural Reassignment of Chaetoviridins B and D;Sally R. Kingsland 等;《Aust. J. Chem. 》;20091231;第62卷;第269-274页 *
共生真菌Paraconiothyrium brasiliense 化学表观遗传修饰研究;王运芳 等;《生物资源》;20170430;第39卷(第2期);摘要，第114页左栏第2段、右栏第1段 *
球毛壳菌CIB-160次生代谢产物的分离鉴定及其免疫活性;徐国波 等;《天然产物研究与开发》;20161231;第28卷;第1562-1567页 *
生防毛壳菌的分离鉴定及其抗菌活性研究;赵连仲;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 农业科技辑》;20140815(第8期);D046-178 *

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