CN113750106A - 白桦脂酮酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,公开了一类白桦脂酮酸衍生物或其药学上可成的盐及其制备抗肿瘤药物中的应用。本发明利用微生物转化技术,对白桦脂酮酸成功地进行了结构修饰,获得了16个具有母核结构修饰的新型的白桦脂酮酸衍生物,通过体外抗肿瘤细胞试验证实,这些化合物具有较好的抗肿瘤活性,可以作为抗肿瘤药物的活性成分,具有广泛的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及白桦脂酮酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
白桦脂酮酸又称桦木酮酸,是一种羽扇豆烷型五环三萜类化合物,主要来源于桦树的树皮,也存在于苹果、使君子、黄荆和黄杨等植物中。现代药理研究发现,白桦脂酮酸具有抗肿瘤、抗病毒和抗炎等生物活性,其中以抗黑色素瘤而闻名。白桦脂酮酸作为白桦酸的氧化产物,是药物化学研究的重要中间体。有研究发现,白桦脂酮酸经过结构改造后产物的抗HIV活性得以增强。在化学结构修饰方面,白桦脂酮酸的化学合成衍生物在抗肿瘤方面的研究较为丰富,但是化学结构修饰的位点较少,主要为白桦脂酮酸3位的羰基和28位的羧基进行衍生化。然而由于五环三萜类化合物结构的特殊性,母核上缺乏活泼基团,采用常规化学反应方法难以获得母核上具有羟基、羰基等修饰的衍生物。因此,具有母核结构修饰的白桦脂酮酸衍生物化学和药理研究尚不全面。
微生物转化是利用生物体自身特异性的酶体系进行的酶催化反应,其反应的类型多,并具有高度立体及区域选择性,成为了有机合成中的一个重要工具。将其用于白桦脂酮酸的衍生物制备,可以在三萜母核上引入羟基、羰基、乙酰基等活性反应基团,从而改善化合物的生物活性和生物利用度。同时,母核上引入的活性基团可以为化学反应提供新的活性位点,从而为该类型化合物的后续研究提供大量样本。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的是提供白桦脂酮酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用,具体提供了白桦脂酮酸衍生物或其药学上可成的盐在制备抗肿瘤药物中的应用,这些白桦脂酮酸衍生物具有较好的抗肿瘤活性。本发明中,白桦脂酮酸衍生物为结构式为式Ⅰ-式XVI的化合物:
本发明还提供了上述白桦脂酮酸衍生物的制备方法,包括如下步骤:
1)发酵培养微生物,向培养基中加入白桦脂酮酸,培养基中白桦脂酮酸的浓度为2-5000μg/mL,接着进行转化培养,除去菌丝体后得到发酵液,所述微生物为根霉,犁头霉,毛霉或共头霉属的菌株;
2)将所述发酵液经有机溶剂萃取后,蒸干萃取液,得到转化粗提物,其中,有机溶剂优选乙酸乙酯;
3)转化粗提物经反相硅胶柱色谱,以甲醇:水作为流动相进行梯度洗脱,收集流份后经HPLC分析合并得5个组分,其中,梯度洗脱条件优选采用甲醇:水20:80-40:60-60:40-80:20-100:0;
4)将所述组分用反相高效液相色谱纯化,得到白桦脂酮酸衍生物。
本发明通过实验证实,本发明所述白桦脂酮酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性,可以作为抗肿瘤药物的活性成分。这些抗肿瘤药物的活性成分可以是选自结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ、式Ⅹ、式Ⅺ、式Ⅻ、式XIII、式XIV、式XV和式XVI的化合物中的一种或几种。
在以上述化合物为活性成分的药物中,需要的时候还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等,均可以按照药学领域的常规方法制备。
进一步的,所述肿瘤为宫颈癌、白血病、神经母细胞瘤、前列腺癌、肝癌、乳腺癌或结肠癌。
本发明利用微生物转化技术,对白桦脂酮酸成功地进行了结构修饰,获得了一类新的白桦脂酮酸衍生物,通过体内动物实验和体外抗肿瘤细胞试验证实,这些化合物具有较好的抗肿瘤活性,可以作为抗肿瘤药物的活性成分,具有广泛的用途。
具体实施方式
为了进一步说明本发明,下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细描述。
实施例1、结构式为式Ⅰ-式XVI的化合物的制备
本发明采用微生物转化方法,以白桦脂酮酸为原料,经过发酵、提取、分离等步骤,来制备本发明化合物。根霉(Rhizopus)属的菌株可以购自中国科学院微生物菌种保藏管理中心(CGMCC),选用马铃薯培养基,于固体斜面培养基上置4℃冰箱内保存。
以少根根霉Rhizopus arrhizus CGMCC 3.868为例,制备结构式为式Ⅰ-式XVI的化合物的过程如下:
1)发酵、转化以及萃取
将少根根霉Rhizopus arrhizus CGMCC 3.868接入2个250mL三角瓶(装有100mL马铃薯培养基)中,作为种子液。于摇床上160rpm、26℃下振荡培养1天后,待菌丝生长处于旺盛期,用无菌移液管吸取1mL的种子液,加入到20个1000mL摇瓶(装有400mL马铃薯培养基)中。振荡培养1天后,每个摇瓶中加入20mg白桦脂酮酸(0.2mL,100mg/mL DMSO溶液),共用400mg底物。相同条件下继续转化7天,将发酵液过滤,滤除菌丝体,滤液用等体积的乙酸乙酯萃取3次,萃取液减压浓缩至干,得到转化物粗提物约0.78g。
2)反相柱色谱分离
转化粗提物经反相硅胶柱色谱ODS-C18(100g,60×3cm,50μM)进行分离。甲醇:水梯度洗脱(20:80,40:60,60:40,80:20,100:0)。收集流份,经HPLC分析后合并,得合并组分A-E。
3)反相高效液相色谱纯化
合并组分A-E分别用反相高效液相色谱纯化。制备条件为半制备用色谱柱YMC ODSA-5μm,10.0×250mm,乙腈-水(35:65,42:58,55:45,58:42,V/V),流速2.5mL/min,检测波长203nm。得到结构式为式Ⅰ-式XVI的16个转化产物,其质谱和波谱数据如下所示。
化合物Ⅰ:7β-乙酰氧基白桦脂酮酸(3-oxo-7β-acetoxy-lup-20(29)-en-28-oicacid);熔点286–288℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3562,3029,2921,1741,1707,1693,1376,1214,1061cm-1;高分辨质谱m/z 511.3426[M–H]-(calcd.for C32H47O5,511.3423);核磁共振氢谱和碳谱数据见表1。
化合物Ⅱ:11α,15α-二羟基白桦脂酮酸(3-oxo-11α,15α-dihydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid);熔点324–325℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3457,3035,2943,1745,1712,1382,1241,1076cm-1;高分辨质谱m/z 485.3264[M–H]-(calcd.for C30H45O5,485.3267);核磁共振氢谱和碳谱数据见表1。
化合物Ⅲ:7β,11β-二羟基白桦脂酮酸(3-oxo-7β,11β-dihydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid);熔点318–320℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3524,3041,2938,1742,1705,1365,1231,1086cm-1;高分辨质谱m/z 485.3266[M–H]-(calcd.for C30H45O5,485.3267);核磁共振氢谱和碳谱数据见表1。
化合物Ⅳ:7β-羟基-30-乙酰氧基白桦脂酮酸(3-oxo-30-acetoxy-7β-hydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid);熔点304–305℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3481,3036,2952,1738,1715,1698,1388,1235,1057cm-1;高分辨质谱m/z 527.3372[M–H]-(calcd.for C32H47O6,527.3373);核磁共振氢谱和碳谱数据见表1。
化合物Ⅴ:15α-羟基-30-乙酰氧基白桦脂酮酸(3-oxo-30-acetoxy-15α-hydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid);熔点297–299℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3506,3041,2953,1748,1711,1695,1368,1227,1050cm-1;高分辨质谱m/z 527.3370[M–H]-(calcd.for C32H47O6,527.3373);核磁共振氢谱和碳谱数据见表2。
化合物Ⅵ:30-过氧羟基白桦脂酮酸(3-oxo-30-hydroperoxyl-lup-28-oicacid);熔点296–298℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3577,3039,2963,1735,1701,1371,1243,1075cm-1;高分辨质谱m/z 485.3264[M–H]-(calcd.for C30H45O5,485.3267);核磁共振氢谱和碳谱数据见表2。
化合物Ⅶ:7β,23-二羟基白桦脂酮酸(3-oxo-7β,23-dihydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid);熔点322–324℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3497,3044,2962,1753,1712,1384,1207,1055cm-1;高分辨质谱m/z 509.3239[M+Na]+(calcd.for C30H46O5Na,509.3243);核磁共振氢谱和碳谱数据见表2。
化合物Ⅷ:7β,15α,23-三羟基白桦脂酮酸(3-oxo-7β,15α,23-trihydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid);熔点343–345℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3559,3035,2955,1751,1714,1379,1235,1033cm-1;高分辨质谱m/z501.3215[M–H]-(calcd.for C30H45O6,501.3216);核磁共振氢谱和碳谱数据见表2。
化合物Ⅸ:7β-羟基-23-乙酰氧基白桦脂酮酸(3-oxo-23-acetoxy-7β-hydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid);熔点311–312℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3543,3032,2941,1742,1715,1697,1376,1214,1028cm-1;高分辨质谱m/z 527.3373[M–H]-(calcd.for C32H47O6,527.3373);核磁共振氢谱和碳谱数据见表3。
化合物Ⅹ:15α-羟基-23-乙酰氧基白桦脂酮酸(3-oxo-23-acetoxy-15α-hydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid);熔点305–306℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3537,3046,2938,1750,1712,1698,1384,1228,1031cm-1;高分辨质谱m/z 527.3376[M–H]-(calcd.for C32H47O6,527.3373);核磁共振氢谱和碳谱数据见表3。
化合物Ⅺ:2-羰基-3β,7β-二羟基白桦脂酮酸(2-oxo-3β,7β-dihydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid);熔点332–334℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3455,3046,2936,1724,1706,1388,1215,1024cm-1;高分辨质谱m/z485.3263[M–H]-(calcd.for C30H45O5,485.3267);核磁共振氢谱和碳谱数据见表3。
化合物Ⅻ:2α,7β-二羟基白桦脂酮酸(3-oxo-2α,7β-dihydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid);熔点315–317℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3527,3046,2981,1746,1701,1382,1237,1022cm-1;高分辨质谱m/z 485.3262[M–H]-(calcd.for C30H45O5,485.3267);核磁共振氢谱和碳谱数据见表3。
化合物XIII:7β,22β-二羟基白桦脂酮酸(3-oxo-7β,22β-dihydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid);熔点324–325℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3471,3053,2973,1757,1711,1379,1213,1027cm-1;高分辨质谱m/z 485.3261[M–H]-(calcd.for C30H45O5,485.3267);核磁共振氢谱和碳谱数据见表4。
化合物XIV:20(S)-7β-羟基-29-乙酰氧基白桦脂酮酸(20(S)-3-oxo-7β-hydroxy-29-acetoxy-lup-28-oic acid);熔点302–304℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3538,2963,1745,1713,1702,1369,1223,1033cm-1;高分辨质谱m/z 529.3531[M–H]-(calcd.for C32H49O6,529.3529);核磁共振氢谱和碳谱数据见表4。
化合物XV:20(S)-7β-羟基-29-乙酰氧基白桦脂酮酸(20(R)-3-oxo-7β-hydroxy-29-acetoxy-lup-28-oic acid);熔点311–313℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3533,2977,1744,1716,1701,1361,1227,1039cm-1;高分辨质谱m/z529.3533[M–H]-(calcd.for C32H49O6,529.3529);核磁共振氢谱和碳谱数据见表4。
化合物XVI:7β-羟基白桦脂酮酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(3-oxo-7β-hydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid-β-D-glucopyranosyl ester);熔点386–388℃;旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr)νmax:3575,3047,2967,1741,1709,1355,1237,1035cm-1;高分辨质谱m/z 631.3847[M–H]-(calcd.for C36H55O9,631.3846);核磁共振氢谱和碳谱数据见表4。
表1.化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的核磁氢谱和碳谱数据(氘代氯仿)
表2.化合物Ⅴ、化合物Ⅵ、化合物Ⅶ和化合物Ⅷ的核磁氢谱和碳谱数据(氘代氯仿)
表3.化合物Ⅸ、化合物Ⅹ、化合物Ⅺ和化合物Ⅻ的核磁氢谱和碳谱数据(氘代氯仿)
表4.化合物XIII、化合物XIV、化合物XV和化合物XVI的核磁氢谱和碳谱数据(氘代氯仿)
以上结果表明,所得化合物结构正确。
实施例2本发明化合物Ⅰ-化合物XVI的抗肿瘤活性
1)实验材料
仪器与试剂:CO2培养箱(Jouan IGO150);酶标仪(Bio-TEK ELx800);荧光倒置显微镜(Olympus IX51);MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(碧云天生物技术研究所)、RPMI 1640培养基(Gibcol BRL),Rnase A、胎牛血清、二甲基亚砜(DMSO)、胰蛋白酶(上海生物工程有限公司)。
测试用肿瘤细胞株:Hela细胞(人宫颈癌细胞)、K562细胞(人白血病细胞)、K562/ADR细胞(人白血病耐药细胞)、SH-SY5Y细胞(人神经母细胞瘤细胞)、Du-145(人前列腺癌细胞)、HePG2细胞(人肝癌细胞)、MCF-7细胞(人乳腺癌细胞)、CT26细胞(结肠癌细胞),购于中国医学科学院肿瘤研究所。
测试样品:熊果酸及实施例1所合成得到的化合物Ⅰ–Ⅳ,纯度在95%以上;同时,选取顺铂为阳性对照药物,各化合物均以DMSO溶解后稀释。
2)实验方法
采用MTT法测定各受试化合物对肿瘤细胞株的半数抑制率IC50值:取对数生长期的肿瘤细胞,用含10%小牛血清的RPM I 1640培养液调整细胞浓度为5×105/mL,接种于96孔培养板,药物处理组和细胞对照组加入每孔100μL细胞悬液,每组设3个复孔,空白对照组只加入RPM I 1640全培养基,每孔100μL,设3个复孔。将96孔培养板置于37℃、5%CO2培养箱培养24h后,加入不同浓度的受试样品,使终浓度为0.1-100μM,继续培养72h。按MTT法于酶标仪,测定570nm的吸光度(A)值,计算抑制率[抑制率=(1-实验组A值/对照组A值)×100%]。实验重复3次。应用SPSS 11.5软件作回归方程,计算各受试样品对肿瘤细胞作用72h的半数抑制浓度(IC50)。
3)实验结果
根据MTT法测试结果,计算白桦脂酮酸及本发明化合物Ⅰ–XVI对上述细胞的IC50值,结果如表5所示。
表5.测试样品体外细胞毒活性筛选结果
结果表明,本发明的化合物Ⅰ–XVI具有良好的抗肿瘤活性,可以作为抗肿瘤药物的活性成分。
本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20211207 |