CN112028964A - 一种白桦脂酸衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种白桦脂酸衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明医药领域，公开了一种白桦脂酸衍生物及其制备方法与应用。本发明提供的制备方法包括以下步骤：1)发酵培养微生物，向培养基中加入白桦脂酸，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液；2)将所述发酵液经萃取后，蒸干萃取液，得到转化粗提物；3)将所述转化粗提物用反相高效液相色谱纯化，获得所述白桦脂酸衍生物。本发明利用微生物转化技术，对白桦脂酸成功地进行了结构修饰，获得了多个新型白桦脂酸衍生物，通过体外抗炎实验证实，这些化合物具有较好的抗炎活性，可以作为抗炎药物的活性成分，具有广泛的用途。

Description

一种白桦脂酸衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种白桦脂酸衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
白桦脂酸是一类结构比较特殊的五环三萜类成分。其结构特点是E环为五元碳环，且在E环19位有异丙基以α-构型取代，五个环间均为反式排列。该类成分主要分布于桦树皮、酸枣仁、天门冬、白头翁等中药材中，是上述中药的主要有效成分。大部分五环三萜类化合物都具有抗炎效果，白桦脂酸及其衍生物的抗炎作用已在大量的体外和体内研究中得到证实。白桦脂酸可影响与炎症相关的多种细胞因子和信号通路，通过多种途径发挥抗炎作用。
以LPS刺激的巨噬细胞是抗炎活性成分筛选与作用机制研究过程中被广泛采用的炎性细胞模型。巨噬细胞炎性反应过程中重要的效应细胞，既能够通过抗原识别及呈递来激活免疫反应，同时又通过分泌炎性反应介质导致级联炎性反应。因此减少巨噬细胞炎症介质的分泌是判断药物抗炎效果的一个重要参考指标，而NO是炎症反应过程中常见的炎症因子，通过检测NO的分泌水平，可推测药物的抗炎效果及可能的作用机制。
天然化合物的半合成衍生物在新药研究中有着重要的地位，对化合物进行结构改造可导致其药理活性产生显著变化。但是，五环三萜类化合物结构特殊，母核缺乏活泼基团，反应位点少，采用常规化学反应方法难以制备出满足要求的衍生物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种白桦脂酸衍生物，采用微生物转化法制备得到，具有明显的抗炎活性，可用于开发抗炎药物。
一种白桦脂酸衍生物或其药学上可接受的盐，所述白桦脂酸衍生物的结构式选自如下任一结构式：
Figure BDA0002680278270000011
其中，式Ⅰ结构的化合物为7β,15α,21β-三羟基白桦脂酸，式Ⅱ结构的化合物为7β,21β-二羟基白桦脂酸，式Ⅲ结构的化合物为7β-羟基-21-羰基白桦脂酸，式Ⅳ结构的化合物为3-羰基-7β,21β-二羟基白桦脂酸，式Ⅴ结构的化合物为1β,26-二羟基白桦脂酸，式Ⅵ结构的化合物为7β-羟基-1β-O-乙酰基白桦脂酸。
本发明还提供了上述白桦脂酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)发酵培养微生物，向培养基中加入白桦脂酸，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为卷霉(Circinella)属的菌株；
2)将所述发酵液经萃取后，蒸干萃取液，得到转化粗提物；
3)将所述转化粗提物用反相高效液相色谱纯化，获得所述白桦脂酸衍生物，
所述反相高效液相色谱的制备条件为：半制备用色谱柱YMC ODS-A，10.0I.D×250mm，体积比为30:70的乙腈-水溶液，流速2.5mL/min，检测波长203nm。
优选的，上述制备方法的步骤1)中，进行转化培养前，培养基中白桦脂酸的浓度为2-5000μg/mL。
优选的，上述制备方法的步骤1)中，所述微生物为蝇卷霉Circinella muscaeCGMCC 3.2695。
优选的，上述制备方法的步骤2)中，所述萃取的萃取溶剂为乙酸乙酯。
本发明还提供了一种上述白桦脂酸衍生物或其药学上可接受的盐或上述制备方法制备得到的白桦脂酸衍生物在制备抗炎药物中的应用。
本发明还提供了一种抗炎药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包含上述白桦脂酸衍生物或其药学上可接受的盐或根据上述制备方法制备得到的白桦脂酸衍生物或其药学上可接受的盐。
在上述抗炎药物组合物中，所述药学上可接受的辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，均可以按照药学领域的常规方法制备。
与现有技术相比，本发明利用微生物转化技术，对白桦脂酸成功地进行了结构修饰，获得了一类新的白桦脂酸衍生物，通过体外抗炎实验证实，这些化合物具有较好的抗炎活性，可以作为抗炎药物的活性成分，具有广泛的用途。
附图说明
图1为本发明所述白桦脂酸衍生物的HPLC液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ和式Ⅵ的白桦脂酸衍生物的制备
本发明采用微生物转化方法，以白桦脂酸为原料，经过发酵、提取、分离等步骤，来制备本发明白桦脂酸衍生物。卷霉(Circinella)属的菌株可以购自中国科学院微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)或中国食品发酵研究所工业微生物保藏管理中心(CICC)，于固体斜面培养基上置4℃冰箱内保存。真菌培养基选用马铃薯培养基。
马铃薯培养基的配制(PDA培养基)：取200g去皮马铃薯，切成薄片，放入适量水中，煮沸后80℃保温1h。用双层纱布过滤后取滤液，加入20g葡萄糖，搅拌使葡萄糖完全溶解，以水定容至1000mL。配制固体斜面培养基再在液体培养基中加入3％琼脂。
以蝇卷霉Circinella muscae CGMCC 3.2695为例，制备结构式为式Ⅰ-式Ⅵ的化合物的过程如下：
1)发酵、转化以及萃取
将蝇卷霉Circinella muscae CGMCC 3.2695接入2个250mL三角瓶(装有100mL马铃薯培养基)中，作为种子液。于摇床上160rpm、26℃下振荡培养1天后，待菌丝生长处于旺盛期，用无菌移液管吸取1mL的种子液，加入到20个1000mL摇瓶(装有400mL马铃薯培养基)中。振荡培养1天后，每个摇瓶中加入20mg白桦脂酸(0.2mL，100mg/mLDMSO溶液)，共用400mg底物。相同条件下继续转化7天，将得到的发酵液过滤，滤除菌丝体，滤液用等体积的乙酸乙酯萃取3次，萃取液减压浓缩至干，得到转化物粗提物约0.56g。
2)反相高效液相色谱纯化
将步骤1)得到的转化物粗提物用反相高效液相色谱纯化。制备条件为半制备用色谱柱YMC ODS A-5μm，10.0×250mm，乙腈-水(30:70，V/V)，流速2.5mL/min，检测波长203nm。得到结构式为式Ⅰ-式Ⅵ的化合物6个转化产物，色谱图如图1所示，其13C-NMR数据如表1所示。
化合物Ⅰ，7β,15α,21β-三羟基白桦脂酸，白色无定形粉末：HR-ESI-MS(m/z)503.3380[M-H]-(calculated for C30H47O6,[M-H]-,503.3378)。
化合物Ⅱ，7β,21β-二羟基-白桦脂酸，白色无定形粉末：HR-ESI-MS(m/z)487.3429[M-H]-(calculated for C30H47O5,[M-H]-,487.3429)。
化合物Ⅲ，7β-羟基-21-羰基白桦脂酸，白色无定形粉末：HR-ESI-MS(m/z)485.3271[M-H]-(calculated for C30H45O5,[M-H]-,485.3272)。
化合物Ⅳ，3-羰基-7β,21β-二羟基白桦脂酸，白色无定形粉末：HR-ESI-MS(m/z)485.3273[M-H]-(calculated for C30H45O5,[M-H]-,485.3272)。
化合物Ⅴ，1β,26-二羟基白桦脂酸，白色无定形粉末：HR-ESI-MS(m/z)487.3438[M-H]-(calculated for C30H47O5,[M-H]-,487.3429)。
化合物Ⅵ，7β-羟基-1β-O-乙酰基白桦脂酸，白色无定形粉末：HR-ESI-MS(m/z)575.3595[M+COOH]-(calculated for C32H50O6,[M+COOH]-,575.3589)。
表1.化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和化合物Ⅵ的碳谱数据(氘代吡啶)
Position 化合物Ⅰ 化合物Ⅱ 化合物Ⅲ 化合物Ⅳ 化合物Ⅴ 化合物Ⅵ
1 39.1 39.1 39.1 39.4 79.8 78.9
2 28.1 28.2 28.1 34.1 39.4 39.4
3 77.7 77.6 77.7 216.2 75.4 75.1
4 39.0 39.1 39.1 46.8 39.6 39.3
5 52.4 53.0 53.0 52.2 54.0 50.7
6 29.4 30.1 30.1 31.0 19.6 29.7
7 72.7 74.2 74.2 73.6 28.7 74.1
8 48.4 47.2 47.1 47.0 43.7 44.3
9 50.9 51.0 50.7 50.2 53.3 52.7
10 37.5 37.5 37.4 37.0 44.6 44.3
11 20.9 21.2 20.9 21.9 24.1 23.8
12 28.7 25.0 26.5 26.0 26.6 26.7
13 38.2 39.1 39.3 39.3 39.4 39.0
14 49.5 44.1 44.1 44.2 46.2 47.7
15 68.6 33.7 32.6 33.6 31.7 33.3
16 42.5 33.4 33.4 33.3 32.7 34.1
17 49.5 49.5 50.8 49.5 56.5 56.4
18 48.4 48.7 48.6 48.4 47.5 49.7
19 52.5 53.1 59.0 53.1 49.6 47.8
20 148.9 150.0 145.1 149.6 151.1 151.6
21 73.7 73.3 215.5 73.3 30.9 31.1
22 47.9 48.1 52.5 48.0 37.5 37.6
23 28.3 28.4 28.4 26.4 28.6 28.3
24 15.8 16.2 16.1 20.8 15.6 15.9
25 16.1 16.2 16.2 15.8 13.0 12.7
26 9.2 10.8 10.9 10.5 60.3 11.1
27 11.4 15.0 15.1 14.7 16.0 15.1
28 179.0 179.0 179.4 179.0 179.3 179.3
29 112.9 112.4 113.9 112.7 109.7 109.4
30 22.0 21.7 21.5 21.8 19.3 19.3
31 172.5
32 22.6
以上结果表明，所得化合物结构正确。
实施例2本发明化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和化合物Ⅵ的抗炎活性
1)实验材料
仪器与试剂：CO2培养箱(Jouan IGO150)；酶标仪(Bio-TEK ELx800)；荧光倒置显微镜(Olympus IX51)；MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(碧云天生物技术研究所)、RPMI 1640培养基(Gibcol BRL)，小鼠单核巨噬细胞RAW264.7、Rnase A、胎牛血清、二甲基亚砜(DMSO)、胰蛋白酶(上海生物工程有限公司)。
测试样品：白桦脂酸及实施例1所合成得到的化合物Ⅰ–Ⅵ，纯度在95％以上；同时，选取槲皮素为阳性对照药物，各化合物均以DMSO溶解后稀释。
2)实验方法
采用MTT法测定各受试化合物对小鼠单核巨噬细胞RAW264.7细胞活力的影响：取对数生长期的RAW264.7细胞，用含10％小牛血清及1％青霉素-链霉素双抗液的DMEM培养液，调整细胞浓度为5×104个/mL，接种于96孔培养板，药物处理组和细胞对照组加入每孔100μL细胞悬液，每组设3个复孔，空白对照组只加入DMEM全培养基，每孔100μL，设3个复孔。将96孔培养板置于37℃、5％CO2培养箱培养24h后，加入不同浓度的受试样品，使终浓度为0.1-100μM，继续培养72h。按MTT法于酶标仪，测定490nm的吸光度(A)值，计算抑制率[抑制率＝(1-实验组A值/对照组A值)×100％]。
采用Griess法测定各受试化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞NO释放的影响：调整细胞浓度为2×105个/mL，接种于96孔培养板，每孔1mL细胞悬液，每组设3个复孔，空白对照组只加入DMEM全培养基，设3个复孔。将96孔培养板置于37℃、5％CO2培养箱培养24h后，加入不同浓度的受试样品，使终浓度为0.1-100μM，继续培养12h后，取上清液，按试剂盒说明书操作，测定培养液中NO的水平。数据采用SPSS Statistics 25软件进行分析处理，计算各受试样品抑制NO释放的半数抑制浓度(IC50)。
3)实验结果
根据MTT法和Griess法测试结果，计算白桦脂酸及本发明化合物Ⅰ–Ⅵ对LPS诱导的RAW264.7细胞NO释放的影响，结果如表2所示。
表2.测试样品抑制LPS诱导的RAW264.7细胞NO释放的结果
Figure BDA0002680278270000041
结果表明，本发明的化合物Ⅰ–Ⅵ对RAW264.7均未见明显的细胞抑制作用，同时可显著降低由LPS诱导的RAW264.7细胞炎症因子NO的释放水平，具有良好的抗炎活性，可以作为抗炎药物的活性成分。
本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种白桦脂酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述白桦脂酸衍生物的结构式选自如下任一结构式：
Figure FDA0002680278260000011
2.权利要求1所述白桦脂酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)发酵培养微生物，向培养基中加入白桦脂酸，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为蝇卷霉Circinella muscae CGMCC 3.2695；
2)将所述发酵液经萃取后，蒸干萃取液，得到转化粗提物；
3)将所述转化粗提物用反相高效液相色谱纯化，获得所述白桦脂酸衍生物；
其中，所述反相高效液相色谱的制备条件为：半制备用色谱柱YMC ODS-A，10.0I.D×250mm，体积比为30:70的乙腈-水溶液，流速2.5mL/min，检测波长203nm。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，进行转化培养前，培养基中白桦脂酸的浓度为2-5000μg/mL。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述萃取的萃取溶剂为乙酸乙酯。
5.权利要求1所述白桦脂酸衍生物或其药学上可接受的盐或根据权利要求2～4所述制备方法制备得到的白桦脂酸衍生物在制备抗炎药物中的应用。
6.一种抗炎药物组合物，其特征在于，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包含权利要求1所述白桦脂酸衍生物或其药学上可接受的盐或根据权利要求2～4所述制备方法制备得到的白桦脂酸衍生物或其药学上可接受的盐。
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