JP6335307B2 - てんかん予防または治療用スルファメート誘導体化合物 - Google Patents
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Description
従って、本発明の目的は、新規のスルファメート誘導体及びその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
[化学式1]
(1)
ここで、R1及びR2がそれぞれ独立して水素、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル及びC6〜C10アリールからなる群より選ばれるか、R1及びR2が炭素原子と結合してC3−C12シクロアルキル基を形成するか、R1及びR2が酸素原子と結合してカルボニル基を形成し;Aは任意的に水素、ヒドロキシル、C1−C5アルコキシ、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、C6−C10アリール、C1−C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2−C5アシル、C1−C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1−C5アルキルアミン及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ以上の置換基に置換されるアリール残基または複素環残基であり;R3及びR4はそれぞれ独立して水素またはC1−C3アルキルであり;l及びmはそれぞれ独立して0〜4の整数である。
本発明の望ましい具現例において、アリール残基は、C6−C10アリール基で表れる。
本発明の望ましい具現例において、複素環残基は、C3−C10複素環基で表れる。
本発明の望ましい具現例において、Aは任意的に水素、ハロゲン、C1−C5アルキル、ニトロ、アミン及びC1−C5アルキルアミンからなる群より選ばれる一つ以上の置換基に置換されるフェニルであるか、任意的に水素、ハロゲン、C1−C5アルキル及びC6−C10アリールからなる群より選ばれる一つ以上の置換基に置換されるC3−C10複素環基である。
本発明の望ましい具現例において、l及びmはそれぞれ独立して0〜2の整数である。
本発明のより望ましい具現例において、l及びmはそれぞれ独立して0〜1の整数である。
ここで、Xはそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、アミン及びC1−C5アルキルからなる群より選ばれ;nは0〜5の整数であり;ZはS、OまたはNHから選択される。
本発明の望ましい具現例において、nは0〜2の整数である。
本発明のより望ましい具現例において、nは0〜1の整数である。
本明細書に使われた用語“アルケニル”は、別途の記載がない限り、一つ以上の炭素−炭素二重結合を持つアルキル残基を含む。ここでアルキルは上記定義の通りである。
本明細書に使われた用語“アルコキシ”は、別途の記載がない限り、O−アルキル基を含む。ここでアルキルは上記定義の通りである。
本明細書に使われた用語“アルキルチオ”は、別途の記載がない限り、S−アルキル基を含む。ここでアルキルは上記定義の通りである。
本明細書に使われた用語“アルコキシカルボニル”は、別途の記載がない限り、−C(O)O−アルキル基を含む。ここでアルキルは上記定義の通りである。
本明細書に使われた用語“アシル”は、別途の記載がない限り、−C(O)−アルキル基を含む。ここでアルキルは上記定義の通りである。
本明細書に使われた用語“アリール”または“アリール基”は、芳香族性を有する完全であるか又は部分的な不飽和単環式(monocyclic)または多環式(polycyclic)の炭素環を意味する。本発明のアリール基は望ましくは、モノアリールまたはバイアリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。アリールラジカルは、本明細書にて定義された通り、任意的に一つ以上の置換基、例えばヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル及びアルコキシカルボニルに置換され得る。
本明細書に使われた用語“シクロアルキル”または“シクロアルキル基”は、炭素及び水素原子を含む単環式または多環式の飽和環を意味する。
(1)(5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(2)(5−(2−クロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(3)(5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(4)(3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(5)(3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(6)(5−(2−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(7)(5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(8)(5−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(9)(5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(10)(3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(11)(3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(12)(5−(2−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(13)(5−(2−ヨードフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(14)(5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(15)(5−(2−ヨードフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(16)(3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(17)(3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(18)(5−(2−ヨードフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(19)(5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(20)(5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(21)(5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(22)(3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(23)(3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(24)(5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(25)(5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(26)(5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(27)(5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(28)(3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(29)(3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(30)(5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(31)(5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(32)(5−(2−アミノフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(33)(5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(34)(3−(2−アミノフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(35)(3−(2−アミノフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(36)(5−(2−アミノフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(37)(5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(38)(5−(2−ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(39)(5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(40)(3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(41)(3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(42)(5−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(43)(5−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(44)(5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(45)(5−(2−メチルフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(46)(5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(47)(3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(48)(3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(49)(5−(2−メチルフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(50)(5−(2−メチルアミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルメチルスルファメート;
(51)(5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(52)(5−フェニル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(53)(3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(54)(3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(55)2−(5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(56)2−(5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(57)2−(3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
(58)2−(3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
(59)(5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(60)(5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(61)(3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(62)(3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(63)(5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート:
(64)(5−フェニル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(65)(3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
(66)(3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
(67)2−(5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(68)2−(5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(69)2−(3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
(70)2−(3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
(71)(5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(72)(5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(73)(3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(74)(3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(75)(5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(76)(5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(77)(3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
(78)(3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
(79)(5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(80)(5−(2−クロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(81)(2,2−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(82)(2,2−ジメチル−5−(2−クロロ−4−メチルチアゾール−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(83)(2,2−ジメチル−5−(チオフェン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(84)(2,2−ジメチル−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(85)(5−(3−クロロピリジン−4−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(86)(5−(4−クロロピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(87)(2,2−ジメチル−5−(ピリミジン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
及び、
(88)(2,2−ジメチル−5−(2−クロロピリミジン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;からなる群より選ばれる。
実施例に示すように、本発明者等は多様な立体化学の化合物を合成し、多角的な実験を通してこれらの抗てんかん活性を研究した。
本明細書で使われた用語“部分立体異性体”は、光学異性体ではない立体異性体を意味し、化合物の2つ以上の立体異性体が等価のキラル中心の一つ以上(全部ではない)で異なる構造を持つ場合に発生するため、互いに鏡像ではない。
本明細書で使われた用語“ラセミ体”は、異なる立体−構造である2つの光学異性体が等量であり、光学活性に欠けたものを意味する。
本発明の化合物等が特定の立体化学を持つものに限らないことは、以下の実施例から熟練した当業者にとって明白なことであろう。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野における公知の方法で製造可能であり、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、フォスフェート、ナイトレート及びカーボネートのような無機酸を持つ塩;及び蟻酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲンチジン酸(gentisic acid)、プマル酸、ラクトビオン酸(lactobionic acid)、サリチル酸、トリフルオロ酢酸及びアセチルサリチル酸(アスピリン)のような有機酸を持つ塩;またはグリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸(aspartic acid)、グルタミン、リシン、アルギニン、タイロシン及びプロリンのようなアミノ酸を持つ塩;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸のようなスルホン酸を持つ塩;ナトリウム、リチウム及びカリウム(Potassium)のようなアルカリ金属との反応による金属塩;またはアンモニウムイオンを持つ塩;であるが、これらに限らない。
本明細書に使われた用語“薬学的に有効な量”は、てんかん関連疾病を予防、緩和または治療するための効能及び作用を示すとともにそれを達成するに十分な量を意味する。
本発明の薬学的組成物は有効成分化合物だけでなく、薬学的に許容可能な担体を含む。本発明の薬学的組成物に含まれる薬学的に許容可能な担体は、通常、薬剤処方に使われるもので、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトル、澱粉、アカシアゴム、リン酸カリウム(potassium phosphate)、アルジネート(alginate)、ゼラチン、ケイ酸カリウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル(methyl hydroxybenzoate)、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルを含むが、これらに限らない。本発明による薬学的組成物は、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤及び保存剤をさらに含んでもよい。適した薬学的に許容可能な担体及び剤形の詳細は、Remington's Pharmaceutical Sciences(第19版、1995年)を参照すればよい。
本発明の薬学的組成物の適した服容量は、薬剤処方方法、投与方法、患者の年齢、体重、性別、病的状態、メニュー、投与時間、投与経路、排泄速度及び使われた薬学的組成物に対する敏感度によって相違し得る。望ましくは、本発明の薬学的組成物は、1日服容量0.001−10000mg/kg(体重)で投与されることができる。
[化学反応式1]ジオキソラン−アルコール化合物の合成
スルファメート化合物の合成に使われたジオキソラン−アルコール化合物は、ジヒドロキシル化、縮合及び脱保護反応によって合成される。
化学式3のアルコール化合物は、化学式2のカルボン酸化合物から塩基環境で還元剤を用いた還元反応により合成され、上記還元剤は、LiAlH4(水素化アルミニウムリチウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、Zn(BH4)2(水素化ホウ素亜鉛)、NaH(水素化ナトリウム)、KH(水素化カリウム)、AlH3(水素化アルミニウム)及びNaOMe(ナトリウムメトキシド)を含むが、これらに限らない。
化学式3のアルコール化合物のOHは、次の反応に使うために塩基環境で保護基によって保護され、上記保護基はTMS(トリメチルシリル)、TES(トリエチルシリル)、TIPS(トリイソプロピルシリル)、TBDMS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)、Piv(ピバロイル)、MOM(メトキシメチル)、アセチル、ベンゾイル及びTityl(トリフェニルメチル)を含むが、これらに限らない。
非対称ジヒドロキシル化触媒は、キラル配位子(例えば、(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PHAL、など)、オスミウム触媒(例えば、OsO4、K2OsO2(OH)4、など)、K2CO3、K3Fe(CN)6、N−メチルモルホリンオキシド(NMO)、メタンスルホンアミド(CH3SO2NH2)などからなる群より選ばれる一つ以上であり得る。例えば、上記非対称ジヒドロキシル化触媒は、AD−mix−a(K2OsO2(OH)4(cat)、K2CO3、K3Fe(CN)6、(DHQ)2PHAL(cat))及びメタンスルホンアミド(CH3SO2NH2)、またはOsO4及びN−メチルモルホリンオキシド(NMO)であり得るが、これらに限られるのではなく、意図する目的に応じて適宜選択すればよい。
化学式5のジオール化合物は、酸性環境、例えば、p−TsOH(p−トルエンスルホン酸)、H2SO4(硫酸)、HNO3(硝酸)のような酸と溶解された溶液中で、ケトン化合物(例えばアセトン、3−ペンタノン、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノン)、アルコキシ化合物(例えばジメトキシメタン、ジメトキシプロパン、ジエトキシエタンまたはメトキシプロペン、3−メトキシペント−2−エン、1−メトキシシクロペント−1−エン、1−メトキシシクロヘックス(cyclohex)−1−エン)またはアルデヒド化合物(例えばベンズアルデヒド、シクロペンタンカルボキシアルデヒドまたはシクロヘキサンカルボキシアルデヒド)と反応し、以後に保護基を取り除いて化学式6のジオキソラン−アルコール化合物を提供する。しかし、上記反応のためのケトン化合物、アルコキシ化合物、アルデヒド化合物及び酸の多様な例示が記載されるが、これらに限られるのではなく、意図する目的に応じて適宜選択すればよい。
直鎖状又は分枝鎖状のC1−C10アルキルまたは環状のC3−C10アルキル、アリル及びベンジルからなる群より選択されたRを持つ化学式7のエステル化合物は、化学式2のカルボン酸化合物から酸性環境でエステル化反応によって合成される。
非対称ジヒドロキシル化触媒は、キラル配位子(例えば、(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PHAL、など)、オスミウム触媒(例えば、OsO、K2OsO2(OH)4、など)、K2CO3、K3Fe(CN)6、N−メチルモルホリンオキシド(NMO)、メタンスルホンアミド(CH3SO2NH2)などからなる群より選ばれる一つ以上であり得る。
例えば、上記非対称ジヒドロキシル化触媒は、AD−mix−a(K2OsO2(OH)4(cat)、K2CO3、K3Fe(CN)6、(DHQ)2PHAL(cat))及びメタンスルホンアミド(CH3SO2NH2)、またはOsO4及びN−メチルモルホリンオキシド(NMO)であり得るが、これらに限られるのではなく、意図する目的に応じて適宜選択してもよい。
化学式8のジオール化合物は、酸性環境、例えば、p−TsOH(p−トルエンスルホン酸)、H2SO4(硫酸)、HNO3(硝酸)のような酸と溶解された溶液内で、ケトン化合物(例えば、アセトン、3−ペンタノン、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノン)、アルコキシ化合物(例えばジメトキシメタン、ジメトキシプロパン、ジエトキシエタンまたはメトキシプロペン、3−メトキシペント−2−エン、1−メトキシシクロペント−1−エン、1−メトキシシクロヘキシ−1−エン)またはアルデヒド化合物(例えばベンズアルデヒド、シクロペンタンカルボキシアルデヒドまたはシクロヘキサンカルボキシアルデヒド)と反応して化学式9のジオキソラン−アルコール化合物を提供する。しかし、上記反応のためのケトン化合物、アルコキシ化合物、アルデヒド化合物及び酸の多様な例示が記載されるが、これらに限られるのではなく、意図する目的に応じて適宜選択してもよい。
化学式6のジオキソラン−アルコール化合物は、化学式9のジオキソラン−エステル化合物から塩基環境で還元剤を用いた還元反応によって合成され、上記還元剤は、LiAlH4(水素化アルミニウムリチウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、Zn(BH4)2(水素化ホウ素亜鉛)、NaH(水素化ナトリウム)、KH(水素化カリウム)、AlH3(水素化アルミニウム)及びNaOMe(ナトリウムメトキシド)を含むが、これらに限らない。
化学式6のジオキソラン−アルコール化合物は、塩基を用いた塩基環境でスルファミドまたはスルファモイルクロリドと反応して化学式1のスルファメート化合物を生成し、上記塩基はピリジン、ピペリジン及びピペラジンを含むが、これらに限らない。
製造例1:(E)−3−(2−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オール
100ml丸底フラスコに2−クロロけい皮酸(5g、7.3mmol)及びTHF(20ml)を添加し、反応混合物を0℃に冷却させた。トリエチルアミン(4.2ml、30.1mmol)及びクロロギ酸エチル(ethyl chloroformate)(2.88ml、30.1mmol)を加えた。この反応混合物を撹拌しながら白色固体で沈澱させた。2時間後、上記反応混合物をTHF(白色固体+黄色溶液)で濾過した。
上記黄色溶液をH2O中に水素化ホウ素ナトリウム(2.68g、142.3mmol)に0℃で滴下して2時間撹拌し、1N HCl溶液で反応を終了させた。上記反応混合物をEtOAcで抽出してH2Oで洗滌した。混合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物(2.96g、60〜70%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.67 (s, 1H), 4.39 (t, J=4.0, 2H), 6.37 (dt J=5.6, 16.0, 1H), 7.03 (d, J=16.0, 1H), 7.18~7.38 (m, 4H)
250ml丸底フラスコに(E)−3−(2−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オール(2.96g、17.5mmol、製造例1)及びジクロロメタン(17.5ml)を添加し、反応混合物を0℃に冷却させた。ジイソプロピルエチルアミン(6.1ml、35.1mmol)を加えて0℃で撹拌した。メチルクロロメチルエーテル(2.77ml、35.1mmol)を滴下して一晩中撹拌した。反応混合物を1N NaOH溶液で反応を終了させ、ジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.43g、85〜95%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.44 (s, 3H), 4.30 (dd, J=8.0, 1.6, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.30 (1H, dt, J=6.0, 16), 7.04 (d, J=16.0, 1H), 7.20~7.57 (m, 4H)
磁性撹拌機付きの250ml丸底フラスコに、80mlのtert−ブチルアルコール、80mlの水及びK3Fe(CN)6(15.93g、48.3mmol)、K2CO3(6.7g、48.3mmol)、(DHQD)2−PHAL(0.12g、0.16mmol)、K2OsO2(OH)4(11.8mg、0.03mmol)及びメタンスルホンアミド(1.53g、16.1mmol)を満たした。0℃で撹拌した。(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(3.43g、16.1mmol、製造例2)を一度に添加し、この混合物を0℃で一晩中強く撹拌した。混合物を0℃で撹拌する間に、固体亜硫酸ナトリウム(sodium sulfite)(Na2SO3、24.4g、193.5mmol)を添加して混合物を室温に加温した。酢酸エチルを反応混合物に加え、層分離後に、さらに水溶液相を有機溶媒で抽出した。混合有機層を2N K0Hで洗滌した。混合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.31g、75〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69-3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23-7.61 (m, 1H)
(DHQD)2−PHALに代えて(DHQ)2−PHALを使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4. 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23~7.61 (m, 4H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(9.1g、製造例2)を45mlのアセトン/t−BuOH/H2O(5:1:1、V/V)混合物に溶解した。室温で、N−メチルモルホリン−N−オキシド(7.51g)及びOsO4(0.54g)をここに加えて2〜3時間撹拌した。反応が完了すると、収得した生成物を水及びメチレンクロリド(MC)で洗滌した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(7.42g、70〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23~7.61 (m, 4H)
(1R,2R)−1−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(3.31g、13.4mmol、製造例3)に、ジクロロメタンを加えて0℃に冷却させた。2,2−ジメトキシプロパン(3.3ml、26.8mmol)及びp−トルエンスルホン酸(2g、10.7mmol)を添加して室温で5時間撹拌した。反応混合物をH2Oで反応を終了させ、DCMで抽出してH2Oで洗滌した。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ濾過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.05g、30〜40%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95−1.98 (m, 1H), 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90~3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
(1R,2R)−1−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例3)に代えて、(1S,2S)−1−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例4)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、30〜40%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.76~3.83 (m, 1H), 3.88~3.90 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25-7.66 (m, 4H)
(1R,2R)−1−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例3)に代えて、1−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例5)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、30〜40%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95−1.98 (m, 1H), 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90~3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
ピペリジン(247mg、2.90mmol)をピリジン内にマロン酸(3.1g、29.00mmol)及び2−フルオロアルデヒド(3g、24.17mmol)の撹拌溶液に室温でN2条件の下で添加した。上記溶液を室温に冷却させ、次いでHCl溶液で反応を終了させた。残余物をEA及びH2Oで処理した。有機層を分離して更に水層をEAで抽出した。混合抽出物をブライン(brine)で洗滌した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.66g、70〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ6.60 (d, J=16.0, 1H), 7.24~7.50 (m, 3H), 7.66 (d, J=16.0, 1H), 7.84 (t, J=8.0, 1H)
2−クロロけい皮酸に代えて、(E)−3−(2−フルオロフェニル)−アクリル酸(製造例9)を使うことを除いては、製造例1と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、30〜40%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.67 (s, 1H), 4.39 (t, J=4.0, 2H), 6.34−6.41 (m, 1H), 7.00-7.38 (m, 4H)
(E)−3−(2−クロロフェニル)−プロプ−2−エン−1−オール(製造例1)に代えて、(E)−3−(2−フルオロフェニル)−プロプ−2−エン−1−オール(製造例10)を使うことを除いては、製造例2と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.23g、85〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.44 (s, 3H), 4.30 (dd, J=1.6, 8.0, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.27-6.37 (m, 1H), 7.02~7.57 (m, 4H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−1−フルオロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例11)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.13g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23~7.61 (m, 4H)
(1R,2R)−1−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例3)に代えて、(1R,2R)−1−(2−フルオロフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例12)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.73g、30〜40%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95−1.98 (m, 1H), 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−1−フルオロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例11)を使うことを除いては、製造例4と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.13g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23-7.61 (m, 4H)
(1R,2R)−1−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例3)に代えて、(1S,2S)−1−(2−フルオロフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例14)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.73g、30〜40%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95~1.98 (m, 1H) 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90~3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
フラスコ内で、2−ヨードベンジルアルコール(4g、17.09mmol)をジクロロメタン(MC、85ml)に溶解し、次いで、マンガン酸化物(MnO2、14.86g、170.92mmol)をここに添加した。収得した反応生成物を還流下で撹拌した。反応が完了すると、上記収得した反応生成物を室温に冷却させ、引き継いで、セライト(celite)を使って濾過し濃縮して標題化合物(3.6g、収率75〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.30~7.99 (m, 4H), 1O.10 (s, 1H)
2−フルオロアルデヒドに代えて、2−ヨードベンゼンアルデヒド(製造例16)を使うことを除いては、製造例9と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.06g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ6.60 (d, J=16.0, 1H), 7.24~7.50 (m, 3H), 7.66 (d, J=16.0, 1H), 7.84 (t, J=8.0, 1H)
2−クロロけい皮酸に代えて、(E)−3−(2−ヨードフェニル)−アクリル酸(製造例17)を使うことを除いては、製造例1と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.08g、30〜40%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.67 (s, 1H), 4.39 (t, J=4.0, 2H), 6.34−6.41 (m, 1H), 7.00-7.38 (m, 4H)
(E)−3−(2−クロロフェニル)−プロプ−2−エン−1−オール(製造例1)に代えて、(E)−3−(2−ヨードフェニル)−プロプ−2−エン−1−オール(製造例18)を使うことを除いては、製造例2と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.37g、85〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.44 (s, 3H), 4.30 (dd, J=8.0, 1.6, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.27~6.34 (m, 1H), 7.02~7.57 (m, 4H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−1−ヨード−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例19)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.32g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23-7.61 (m, 4H)
(1R,2R)−1−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例3)に代えて、(1R,2R)−1−(2−ヨードフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例20)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.33g、30〜40%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95~1.98 (m, 1H), 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90~3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−1−ヨード−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例19)を使うことを除いては、製造例4と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.32g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.09 (d, J=5.6, 1H), 3.27 (d, J=4.4, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.77 (m, 2H), 3.96~3.99 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.19 (t, J=4.4, 1H), 7.23-7.61 (m, 4H)
(1R,2R)−1−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例3)に代えて、(1S,2S)−1−(2−ヨードフェニル)−3−(メトキシメトキシ)プロパン−1,2−ジオール(製造例22)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.33g、30〜40%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.95−1.98 (m, 1H), 3.88~3.89 (m, 1H), 3.90~3.96 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
250ml丸底フラスコに、2−クロロけい皮酸(25g、136.9mmol)及びMeOH(56ml)を添加した。POCl3(1.27ml、13.6mmol)を滴下して加えた。反応混合物を還流下で3〜4時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、1N NaOH溶液で反応を終了させた。混合物をEtOAcで抽出してH2Oで洗滌した。追加的に水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した(26.98g、85〜97%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.84 (s, 3H), 6.45 (d, J=16.0, 1H), 7.28-7.65 (m, 4H), 8.12 (d, J=16.0, 1H)
磁性撹拌機付き1000ml丸底フラスコを、362mlのtert−ブチルアルコール、362mlの水、K3Fe(CN)6(135.53g、411.63mmol)、K2CO3(56.89g、411.63mmol)、(DHQ)2PHAL(1.06g、1.37mmol)、K2OsO2(0H)4(0.1g、0.27mmol)及びメタンスルホンアミド(13.05g、137.21mmol)で満たして0℃で撹拌した。(E)−メチル−3−(2−クロロフェニル)アクリレート(26.98g、製造例24)を一度に添加して、この混合物を0℃で一晩中強く撹拌した。混合物を0℃で撹拌する間、固体亜硫酸ナトリウム(Na2SO3、24.4g、193.5mmol)、EtOAc及び水を添加して混合物を室温に加温させて撹拌した。層分離後に、水層をEtOAcに添加し、水層を分離させた。混合有機層を0.3M H2SO4/Na2SO4溶液(H2SO4 76ml、H2O 2L、Na2SO4360g)で2回洗滌した。有機層分離後に、上記有機層をH2Oで洗滌した。層分離後に、有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(24.42g、70〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.62~7.26 (4H, m), 5.51 (1H, dd, J=7.2, 2.4), 4.50 (1H, dd, J=5.6, 2.4), 3.86 (3H, s), 3.13 (1H, d, J=6.0), 2.79 (1H, d, J=7.2)
ジクロロメタン(DMC)を(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(24.4g、製造例25)に添加して0℃に冷却させた。2,2−ジメトキシプロパン(26ml、211.77mmol)及びp−トルエンスルホン酸(2g、10.58mmol)を添加して室温で撹拌した。この反応混合物をH2Oで反応を終了させて、DCMで抽出し、H2Oで洗滌して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(23.6g、70〜95%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.63 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.28~7.64 (m, 4H)
THF内にLAH(LiAlH4 3.31g、87.25mmol)溶液をTHF内に(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(23.6g、製造例26)溶液に0℃で滴下して添加し、上記混合物を室温で撹拌した。反応混合物を0℃でH2Oで反応を終了させ、EtOAcでセライト濾過し、EtOAcで洗滌して、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(21.13g、70〜95%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.76~3.83 (m, 1H), 3.88~3.90 (m, 2H), 5.41 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.66 (m, 4H)
2−クロロけい皮酸に代えて2,4−ジクロロけい皮酸を使うことを除いては、製造例24と実質的に同様の方法により、標題化合物(9.7g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.84 (s, 3H), 6.44 (d, J=16, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.55 (d, J=8.4, 1H), 8.04 (d, J=16, 1H)
(E)−メチル−3−(2−クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)アクリレート(製造例28)を使うことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.8g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.42 (d, J=2.4, 1H), 5.43 (d, J=2.0, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.55 (d, J=8.4, 1H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例29)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.59 (s, 3H), 1.63 (d, J=8.8, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (d, J=7.6, 1H), 5.56 (d, J=8.0, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.56 (d, J=8.4, 1H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例30)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.56 (s, 3H), 1.62 (d, J=4.8, 6H), 1.97 (dd, J=7.6, J=7.2, 1H), 3.75~3.80 (m, 1H), 3.82~3.86 (m, 1H), 3.89~3.94 (m, 1H), 5.36 (d, J=8.4, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.56 (d, J=8.4, 1H)
THF内に2,6−ジクロロベンズアルデヒド(5.0g、28.56mmol)の撹拌溶液にトリエチルホスホノアセテート(6.4g、28.56mmol)を0℃で添加した。反応混合物にt−BuOK(3.2g、28.56mmol)を室温で添加した。この混合物を10時間撹拌した後、結果混合物を1N HClで反応を終了させて、エーテルで希釈させ、水で洗滌して、MgSO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。未精製生成物をSiO2ゲルコラムクロマトグラフィーにより精製した(4.3g、40〜60%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (t, J=3.6, 3H), 4.31 (q, J=3.7, 2H), 6.61 (d, J=16, 1H), 7.21 (t, J=4.2, 1H), 7.38 (d, J=5.2, 1H), 7.81 (d, J=16, 1H)
(E)−メチル−3−(2−クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)アクリレート(製造例32)を使うことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.9g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.21 (t, J=7.2, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 4.20~4.28 (m, 1H), 4.70 (d, J=5.2, 1H), 5.62 (d, J=5.6, 1H), 7.19~7.36 (m, 3H)
(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2R,3S)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例29)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.1g、60〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.26 (t, J=7.2, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.24 (q, J=7.2, 1H), 4.95 (q, J=4.4, 1H), 5.95 (q, J=3.0, 1H), 7.20-7.39 (m, 3H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)−エチル−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例33)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.55 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.66 (q, J=5.5, 1H), 3.85 (q, J=5.1, 1H), 4.56~4.61 (m, 1H), 5.78 (d, J=9.2, 1H), 7.19~7.37 (m, 3H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)アクリレート(製造例28)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.42 (d, J=2.4, 1H), 5.43 (d, J=2.0, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.55 (d, J=8.4, 1H)
(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.59 (s, 3H), 1.63 (d, J=8.8, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (d, J=7.6, H), 5.56 (d, J=8.0, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.56 (d, J=8.4, 1H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例37)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.56 (s, 3H), 1.62 (d, J=4.8, 6H), 1.97 (dd, J=7.6, J=7.2, 1H), 3.75~3.80 (m, 1H), 3.82~3.86 (m, 1H), 3.89~3.94 (m, 1H), 5.36 (d, J=8.4, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.56 (d, J=8.4, 1H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)アクリレート(製造例32)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.8g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.42 (d, J=2.4, 1H), 5.43 (d, J=2.0, 1H), 7.28~7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.55 (d, J=8.4, 1H)
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (t, J=7.2, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 4.20~4.28 (m, 1H), 4.70 (d, J=5.2, 1H), 5.62 (d, J=5.6, 1H), 7.19~7.36 (m, 3H)
(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2S,3R)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.1g、60〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.26 (t, J=7.2, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4,24 (q, J=7.2, 1H), 4.95 (q, J=4.4, 1H), 5.95 (q, J=3.0, 1H), 7.20~7.39 (m, 3H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−エチル−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例40)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.55 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.66 (q, J=5.5, 1H), 3.85 (q, J=5.1, 1H), 4.56~4.61 (m, 1H), 5.78 (d, J=9.2, 1H), 7.19~7.37 (m, 3H)
2−フルオロアルデヒドに代えて2−ニトロベンゼンアルデヒドを使うことを除いては、製造例9と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.06g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ6.52 (d, J=15.6, 1H), 7.65 (t, J=8.1, 1H), 7.75 (t, J=7.4, 1H), 7.83 (d, J=15.8, 1H), 7.92 (dd, J=7.6, 1.1, 1H), 8.05 (dd, J=8.1, 1.2, 1H)
2−クロロけい皮酸に代えて、(E)−3−(2−ニトロフェニル)−アクリル酸(製造例42)を使うことを除いては、製造例24と実質的に同様の方法により、標題化合物(15.8g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.80 (s, 3H), 6.34 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.49-7.68 (m, 4H), 8.01 (d, J=7.9hz, 1H), 8.08 (d, J=15.9, 1H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)アクリレート(製造例43)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(12.5g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.53~7.90 (m, 4H)
(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(11g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.49 (d, J=7.4, 1H), 5.25 (d, J=7.4, 1H), 7.48~7.77 (m, 3H), 8.08 (m, 1H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例45)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(13.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.89 (d, J=4.1, 2H), 4.26 (dt, J=7.0, 4.1, 1H), 5.26 (d, J=7.0, 1H), 7.55-7.86 (m, 3H), 8.08 (m, 1H)
EtOAc内に((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46、14g)の撹拌溶液にPd(OH)2(20wt%、2.8g)を水素気体下で(バルーン)添加した。この混合物を6時間撹拌した後、結果混合物をセライトで濾過し減圧下で濃縮した。未精製生成物をSiO2ゲルコラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(7.5g、65〜85%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.88 (d, J=4.27, 2H), 3.99 (dt, J=7.02, J=4.30, 1H), 4.74 (d, J=7.02, 1H), 6.65−6.72 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.25 (m, 1H)
(E)−メチル−3−(2−クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)アクリレート(製造例43)を使うことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(21.7g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.53-7.90 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例48)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(21g、60〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.49 (d, J=7.4, 1H), 5.25 (d, J=7.4, 1H), 7.48~7.77 (m, 3H), 8.08 (m, 1H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例48)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(14g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.89 (d, J=4.1, 2H), 4.26 (dt, J=7.0, 4.1, 1H), 5.26 (d, J=7.0, 1H), 7.55~7.86 (m, 3H), 8.08 (m, 1H)
(4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46)に代えて、(4S,5S)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例50)を使うことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(11g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.89 (d, J=4.1, 2H), 4.26 (dt, J=7.0, 4.1, 1H), 5.26 (d, J=7.0, 1H), 7.55~7.86 (m, 3H), 8.08 (m, 1H)
2−フルオロアルデヒドに代えて2−メチルベンゼンアルデヒドを使うことを除いては、製造例9と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.48 (s, 3H), 6.16 (d, J=15.1, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.21~7.26 (m, 3H), 8.04 (d, J=15.1, 1H), 11.O (s, 1H)
2−クロロけい皮酸に代えて、(E)−3−o−トリルアクリル酸(製造例52)を使うことを除いては、製造例24と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.48 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.14 (d, J=15.1, 1H), 7.00~7.10 (m, 1H), 7.21~7.26 (m, 3H), 8.07 (d, J=15.1, 1H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−メチル−3−o−トリルアクリレート(製造例53)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.34 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.52 (d, J=7.0, 1H), 5.22 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.39 (m, 4H)
(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.27 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.0, 1H), 5.81 (d, J=7.0, H), 7.19~7.26 (m, 3H), 7.37~7.39 (m, 1H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例55)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.27 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.52~3.60 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.26 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 1H)
(E)−メチル−3−(2−クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)−メチル−3−o−トリルアクリレート(製造例53)を使うことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.34 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.52 (d, J=7.0, 1H), 5.22 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.39 (m, 4H)
(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例57)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、60〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.27 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.0, 1H), 5.81 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.26 (m, 3H), 7.37~7.39 (m, 1H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例58)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.27 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.52~3.60 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.26 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 1H)
ジクロロメタン(MC)を(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に室温で添加した。1,1−ジエトキシエタン(8ml)及びp−トルエンスルホン酸(0.27g)を添加して室温で撹拌した。上記反応混合物をH2Oで反応を終了させ、MCで抽出し、H2Oで洗滌して、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.6g、70〜95%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.28~7.64 (m, 4H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例60)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.26 (m, 3H), 7.37~7.39 (m, 1H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.28~7.64 (m, 4H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例62)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.37~7.39 (m, 1H)
3−ペンタノンを(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に室温で加えた。硫酸(H2SO4)を加えて室温で撹拌した。上記反応混合物をH2Oで反応終了させ、EAで抽出してH2Oで洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、ろ過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.6g、60〜85%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.22~7.60 (m, 4H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.66 (d, J=8.0, 2H), 5.09 (d, J=7.6, 1H), 5.88 (d, J=7.6, 1H), 7.26~7.62 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)を用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6. 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.22~7.60 (m, 4H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例66)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.66 (d, J=8.0, 2H), 5.09 (d, J=7.6, 1H), 5.88 (d, J=7.6, 1H), 7.26~7.62 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.39~7.61 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例68)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60~1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52−3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.34~7.58 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)を用いたことを除いては、製造例68と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.39~7.61 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例68)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例70)を用いたことを除いては、製造例69と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60~1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52−3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.34~7.58 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えて、シクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.35~7.63 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例72)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63~1.75 (m, 10H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.48~7.87 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)を用いたことを除いては、製造例72と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.35~7.63 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例74)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.48~7.87 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.35~7.63 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例76)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52-3.81(m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.48~7.87 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例66と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.35-7.63 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2R,5S)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例78)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.48~7.87 (m, 4H)
2−クロロけい皮酸に代えて、(E)−3−(2−フルオロフェニル)−アクリル酸(製造例9)を用いたことを除いては、製造例24と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.98g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.84 (s, 3H), 6.45 (d, J=16.0, 1H), 7.24~7.62 (m, 4H), 8.12 (d, J=16.0, 1H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)アクリレート(製造例80)を用いたことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(7.5g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.32~7.70 (m, 4H)
(E)−メチル−3−(2−クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)アクリレート(製造例80)を用いたことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(7.2g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.32~7.70 (m, 4H)
((2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例81)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6. 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.29~7.67 (m, 4H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例83)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19~7.39 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例82)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.29~7.69 (m, 4H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例85)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.19-7.42 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例81)を用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.20~7.61 (m, 4H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例87)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.66 (d, J=8.0, 2H), 5.09 (d, J=7.6, 1H), 5.88 (d, J=7.6, 1H), 7.23~7.60 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例81)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例82)を用いたことを除いては、製造例87と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.20~7.61 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例87)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例89)を用いたことを除いては、製造例88と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.66 (d, J=8.0, 2H), 5.09 (d, J=7.6, 1H), 5.88 (d, J=7.6, 1H), 7.23~7.62 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えて、シクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例87と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82~1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.33~7.62 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例91)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.32~7.57 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例81)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例82)を用いたことを除いては、製造例91と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82~1.86 (m, 1H), 1.91~2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.39~7.61 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例87)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例93)を用いたことを除いては、製造例88と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83~1.94 (m, 1H), 3.52~3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.38~7.63 (m, 4H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例91と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.37~7.63 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例72)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例95)を用いたことを除いては、製造例73と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.42~7.89 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例81)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例82)を用いたことを除いては、製造例95と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.32~7.64 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例95)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例97)を用いたことを除いては、製造例96と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.33~7.67 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例87と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.33~7.64 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例99)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52−3.81(m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.43~7.85 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えて、ベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例89と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.33~7.64 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例101)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.43~7.85 (m, 4H)
2−クロロけい皮酸に代えて、(E)−3−(2−ヨードフェニル)−アクリル酸(製造例17)を用いたことを除いては、製造例24と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.84 (s, 3H), 6.45 (d, J=16.0, 1H), 7.01-7.35 (m, 4H), 8.09 (d, J=16.0, 1H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−メチル−3−(2−ヨードフェニル)アクリレート(製造例103)を用いたことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.30~7.71 (m, 4H)
(E)−メチル−3−(2−クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)−メチル−3−(2−ヨードフェニル)アクリレート(製造例103)を用いたことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=4.31 (s, 3H), 5.44 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.31~7.72 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−ヨードフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例104)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.29-7.70 (m, 4H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例106)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17-7.41 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−ヨードフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例104)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.29-7.70 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例108)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62−3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17~7.41 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−ヨードフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例104)を用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.6g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.23~7.65 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例110)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17~7.41 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−ヨードフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例104)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−ヨードフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例105)を用いたことを除いては、製造例110と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.20-7.61 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例112)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17~7.41 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例110と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82~1.86 (m, 1H), 1.91~2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.19~7.44 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例114)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83~1.94 (m, 1H), 3.52~3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.20~7.45 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例112と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.19~7.44 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例116)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.20~7.45 (m, 4H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例114と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.17~7.43 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例118)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.19~7.49 (m, 4H)
シクロペンタノンに代えて、シクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例116と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.17~7.43 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例120)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.19~7.49 (m, 4H)
シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例118と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96~7.57 (m, 9H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例122)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.94~7.59 (m, 9H)
シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例120と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96~7.57 (m, 9H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−ヨードフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例124)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.94~7.59 (m, 9H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.07~7.21 (m, 3H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、((4S,5R)−メチル−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例126)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.08~7.39 (m, 3H)
(2S,3R)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例29)を用いたことを除いては、製造例126と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.07~7.21 (m, 3H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例128)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.08-7.39 (m, 3H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)を用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.12~7.37 (m, 3H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例130)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.03~7.39 (m, 3H)
(2S,3R)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)に代えて、(2R,3R)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例29)を用いたことを除いては、製造例130と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.12~7.37 (m, 3H)
((4S,5R)−メチル−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例130)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例132)を用いたことを除いては、製造例131と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.08~7.39 (m, 3H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例131と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.03~7.36 (m, 3H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例134)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52~3.65 (m, 2H), 3.82−3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.37 (m, 3H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例132と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82~1.86 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2,.1H), 7.03~7.36 (m, 3H)
(2S,3R)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例134)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例136)を用いたことを除いては、製造例135と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 3.52~3.65 (m, 2H), 3.82~3.86 (m, 1H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.37 (m, 3H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例134と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.07~7.41 (m, 3H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例72)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例138)を用いたことを除いては、製造例73と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.04~7.40 (m, 3H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例136と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.07~7.41 (m, 3H)
(2S,3R)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例138)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例140)を用いたことを除いては、製造例139と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.04~7.40 (m, 3H)
シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例138と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.03~7.41 (m, 3H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2,4−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例142)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.04~7.42 (m, 3H)
シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例140と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.03~7.41 (m, 3H)
(2S,3R)−メチル−3−(2,4−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例142)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2,4−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例144)を用いたことを除いては、製造例143と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.04~7.42 (m, 3H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.17~7.36 (m, 3H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−エチル−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例146)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.18-7.39 (m, 3H)
(2S,3R)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)に代えて、(2R,3S)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例33)を用いたことを除いては、製造例146と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.17~7.36 (m, 3H)
((4S,5R)−エチル−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例146)に代えて、((4R,5S)−エチル−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例148)を用いたことを除いては、製造例147と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.18~7.39 (m, 3H)
(2S,3R)−メチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)に代えて、(2S,3R)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)を用いたことを除いては、製造例130と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.30 (t, J=8.0, 3H), 1.59 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.08~7.26 (m, 3H)
((4S,5R)−エチル−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例146)に代えて、(4S,5R)−エチル−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例150)を用いたことを除いては、製造例147と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0. 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0. J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.07~7.29 (m, 3H)
(2S,3R)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)に代えて、(2R,3S)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例33)を用いたことを除いては、製造例150と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.30 (t, J=8.0, 3H), 1.59 (m, 4.12 (m, 2H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.08-7.26 (m, 3H)
(4S,5R)−エチル−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例150)に代えて、(4R,5S)−エチル−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例152)を用いたことを除いては、製造例151と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.07~7.29 (m, 3H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例150と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.30 (t, J=7.8hz, 3H), 1.69-1.71 (m, 4H), 1.73~1.86 (m, 4H), 4.07-4.14 (m, 2H), 5.11 (d, J=7.2, 1H), 5.81 (d, J=7.2, 1H), 7.07~7.31 (m, 3H)
(4S,5R)−エチル−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例150)に代えて、(2S,3R)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例154)を用いたことを除いては、製造例151と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83~1.94 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.08~7.32 (m, 3H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例152と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.30 (t, J=7.8hz, 3H), 1.69-1.71 (m, 4H), 1.73-1.86 (m, 4H), 4.07-4.14 (m, 2H), 5.11 (d, J=7.2, 1H), 5.81 (d, J=7.2, 1H), 7.07~7.31 (m, 3H)
(2S,3R)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例154)に代えて、(2R,3S)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例156)を用いたことを除いては、製造例155と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.08~7.32 (m, 3H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例154と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.30 (t, J=7.6, 3H), 1.61~1.69 (m, 10H), 4.08-4.18 (d, 2H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.07-7.31 (m, 3H)
(2S,3R)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例154)に代えて、(2S,3R)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例158)を用いたことを除いては、製造例155と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.05~7.30 (m, 3H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例156と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.30 (t, J=7.6, 3H), 1.61-1.69 (m, 10H), 4.08-4.18 (d, 2H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.07-7.31 (m, 3H)
(2S,3R)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例158)に代えて、(2R,3S)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例160)を用いたことを除いては、製造例159と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.05~7.30 (m, 3H)
シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例158と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.30 (t, J=7.6, 3H), 4.08-4.18 (d, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.03~7.22 (m, 8H)
(2S,3R)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例158)に代えて、(4S,5R)−エチル−5−(2,6−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例162)を用いたことを除いては、製造例159と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ3.50-3.79 (m, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.03~7.22 (m, 8H)
シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例160と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.30 (t, J=7.6, 3H), 4.08-4.18 (d, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.03~7.22 (m, 8H)
(2S,3R)−エチル−3−(2,6−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例162)に代えて、(4R,5S)−エチル−5−(2,6−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例164)を用いたことを除いては、製造例163と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ3.50~3.79 (m, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.03~7.22 (m, 8H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.45-8.12 (m, 4H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例166)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.47-8.11 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例48)を用いたことを除いては、製造例160と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.6, 1H), 7.45-8.12 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例166)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例168)を用いたことを除いては、製造例167と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.47-8.11 (m, 4H)
(2S,3R)−エチル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)を用いたことを除いては、製造例150と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.43~8.10 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例166)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例170)を用いたことを除いては、製造例167と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0. 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.37~8.09 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例48)を用いたことを除いては、製造例170と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.43-8.10 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例170)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例172)を用いたことを除いては、製造例171と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.37-8.09 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例170と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.44~8.06 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例170)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例174)を用いたことを除いては、製造例171と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.46~8.09 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例172と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.69-1.71 (m, 4H), 1.82~1.86 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, J=7.2, 1H), 5.39 (d, J=7.2, 1H), 7.44~8.06 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例174)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例176)を用いたことを除いては、製造例175と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.60-1.72 (m, 4H), 1.83~1.94 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.46~8.09 (m, 4H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例174と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.45-8.12 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例174)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例178)を用いたことを除いては、製造例175と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.46~8.09 (m, 4H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例176と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.61-1.69 (m, 10H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.45~8.12 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例178)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例180)を用いたことを除いては、製造例179と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.19~7.49 (m, 4H)
シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例178と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96-8.12 (m, 9H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例174)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例182)を用いたことを除いては、製造例179と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.06-8.14 (m, 9H)
シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例180と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96-8.12 (m, 9H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例182)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例184)を用いたことを除いては、製造例183と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.06-8.14 (m, 9H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.82 (d, J=7.6, 1H), 7.19-7.39 (m, 4H)
(2R,3S)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例184)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例186)を用いたことを除いては、製造例185と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17-7.41 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例57)を用いたことを除いては、製造例186と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.36 (d, J=6.4, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.82 (d, J=7.6, 1H), 7.19-7.39 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例186)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例188)を用いたことを除いては、製造例187と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.17-7.41 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)を用いたことを除いては、製造例170と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.00-7.17 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例186)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例190)を用いたことを除いては、製造例187と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.15~7.39 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例57)を用いたことを除いては、製造例190と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=7.6, 1H), 5.81 (d, J=7.6, 1H), 7.00-7.17 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例190)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例192)を用いたことを除いては、製造例191と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.15-7.39 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例190と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.49-1.57 (m, 4H), 1.72~1.81 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.14 (d, J=7.2, 1H), 5.89 (d, J=7.2, 1H), 7.02~7.25 (m, 4H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例190)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例194)を用いたことを除いては、製造例191と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.49-1.57 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.25 (m, 4H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例192と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.49-1.57 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.14 (d, J=7.2, 1H), 5.89 (d, J=7.2, 1H), 7.02~7.25 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例194)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例196)を用いたことを除いては、製造例195と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.49-1.57 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.25 (m, 4H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例194と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H) 7.01~7.30 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例194)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例198)を用いたことを除いては、製造例195と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.63-1.75 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.28 (m, 4H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例196と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.69 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (d, J=8.0, 1H), 5.85 (d, J=8.0, 1H), 7.01~7.30 (m, 4H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例198)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例200)を用いたことを除いては、製造例199と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.63-1.75 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 3.52-3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.02~7.28 (m, 4H)
シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例198と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ2.33 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96-7.32 (m, 9H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例198)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例202)を用いたことを除いては、製造例199と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): 52.32 (s, 3H), 3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.99~7.33 (m, 9H)
シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例200と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ2.33 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.11 (d, J=8.0, 1H), 5.81 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.96~7.32 (m, 9H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例202)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−メチルフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例204)を用いたことを除いては、製造例203と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ2.32 (s, 3H), 3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.99~7.33 (m, 9H)
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例167)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.57~8.08 (m, 4H)
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4S,5S)−5−(2−ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例169)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (d, J=6.0, 3H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.57~8.08 (m, 4H)
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例171)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.55~8.09 (m, 4H)
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4S,5S)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例173)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.96 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 3.62~3.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=7.0, J=7.0, 1H), 5.17 (d, J=7.0, 1H), 7.55~8.09 (m, 4H)
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メタノール(製造例175)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ1.62-1.73 (m, 4H), 1.82~1.95 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H), 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.56~8.11 (m, 4H)
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4S,5S)−5−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メタノール(製造例177)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.62-1.73 (m, 4H), 1.82~1.95 (m, 4H), 3.52~3.65 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.2, 1H) 5.12 (d, J=7.6, 1H), 7.56-8.11 (m, 4H)
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メタノール(製造例179)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.49~8.12 (m, 4H)
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4S,5S)−5−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メタノール(製造例181)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.0g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.61-1.75 (m, 10H), 3.52~3.81 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.0, 1H), 5.43 (d, J=7.6, 1H), 7.49-8.12 (m, 4H)
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例183)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.06-8.14 (m, 9H)
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4S,5S)−5−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例185)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ3.66 (d, J=7.6, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.17 (d, J=8.0, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.06-8.14 (m, 9H)
丸底フラスコに、トランス−けい皮酸(7g、47.25mmol)及びMeOH(70ml)を加えた。POCl3(0.43ml、4.73mmol)を滴下して加えた。上記反応混合物を還流下で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、1N NaOH溶液で反応を終了させた。混合物をEtOAcで抽出し、H2Oで洗浄した。追加的に水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した(7.1g、80〜95%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.81 (s, 3H), 6.42 (d, J=15.9, 1H), 7.37~7.39 (m, 3H), 7.50~7.53 (m, 2H), 7.67 (d, J=15.9, 1H)
(E)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)アクリレート(製造例28)に代えて、(E)−けい皮酸メチル(製造例216)を用いたことを除いては、製造例36と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.70 (bs, 1H), 3.08 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.38 (d, J=2.9, 1H), 5.03 (d, J=2.9, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−フェニル−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)を用いたことを除いては、製造例45と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.56 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.36 (d, J=7.8, 1H), 5.17 (d, J=7.8, 1H), 7.31~7.40 (m, 5H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例45)に代えて、(4S,5R)−メチル−2,2−ジメチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例218)を用いたことを除いては、製造例46と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.41 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.79 (bs, 1H) 3.48~3.52 (m, 1H), 3.68~3.76 (m, 2H), 4.76 (d, J=8.8, 1H), 7.18~7.28 (m, 5H)
(E)−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)アクリレート(製造例28)に代えて、(E)−けい皮酸メチル(製造例216)を用いたことを除いては、製造例30と実質的に同様の方法により、標題化合物(8.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.70 (bs, 1H), 3.08 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.38 (d, J=2.9, 1H), 5.03 (d, J=2.9, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−フェニル−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)を用いたことを除いては、製造例45と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.56 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.36 (d, J=7.8, 1H), 5.17 (d, J=7.8, 1H), 7.31~7.40 (m, 5H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例45)に代えて、(4R,5S)−メチル−2,2−ジメチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例221)を用いたことを除いては、製造例46と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.41 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.79 (bs, 1H), 3.48~3.52 (m, 1H), 3.68~3.76 (m, 2H), 4.76 (d, J=8.8, 1H), 7.18~7.28 (m, 5H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−フェニル−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)を用いたことを除いては、製造例190と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.01 (t, J=7.4, 1H), 1.06 (t, J=7.6, 3H), 1.78~1.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.12 (d, J=8.4, 1H), 7.32~7.45 (m, 5H)
(4S,5R)−メチル−2,2−ジメチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例218)に代えて、(4S,5R)−メチル−2,2−ジエチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例223)を用いたことを除いては、製造例219と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.00 (t, J=7.6, 1H), 1.06 (t, J=7.4, 1H), 1.74~1.90 (m, 4H), 3.64 (ddd, J=3.4, 8.4, 12.1, 1H), 3.84~3.91 (m, 2H), 4.89 (d, J=8.8, 1H), 7.30~7.43 (m, 5H)
(2S,3R)−メチル−3−フェニル−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−フェニル−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例220)を用いたことを除いては、製造例223と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.01 (t, J=7.4, 1H), 1.06 (t, J=7.6, 3H), 1.78~1.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.12 (d, J=8.4, 1H), 7.32~7.45 (m, 5H)
(4S,5R)−メチル−2,2−ジメチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例218)に代えて、(4R,5S)−メチル−2,2−ジメチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例225)を用いたことを除いては、製造例224と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.00 (t, J=7.6, 1H), 1.06 (t, J=7.4, 1H), 1.74~1.90 (m, 4H), 3.64 (ddd, J=3.4, 8.4, 12.1, 1H), 3.84~3.91 (m, 2H), 4.89 (d, J=8.8, 1H), 7.30~7.43 (m, 5H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例223と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、50〜75%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.80 (m, 4H), 1.87~1.94 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.35 (d, J=7.2, 1H), 5.08 (d, J=7.2, 1H), 7.32~7.45 (m, 5H)
(4S,5R)−メチル−2,2−ジエチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例223)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例227)を用いたことを除いては、製造例224と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.69-1.82 (m, 4H), 1.85~2.03 (m, 4H), 3.66 (ddd, J=3.7, 8.1, 12.1, 1H), 3.83~3.90 (m, 2H), 4.84 (d, J=8.4, 1H), 7.26~7.41 (m, 5H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例225と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、50〜75%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.80 (m, 4H), 1.87~1.94 (m, 1H) 2.00-2.08 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.35 (d, J=7.2, 1H), 5.08 (d, J=7.2, 1H), 7.32~7.45 (m, 5H)
(2S,3R)−メチル−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例227)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例229)を用いたことを除いては、製造例228と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.69-1.82 (m, 4H), 1.85~2.03 (m, 4H), 3.66 (ddd, J=3.7, 8.1, 12.1, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 4.84 (d, J=8.4, 1H), 7.26~7.41 (m, 5H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例227と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、50〜75%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41-1.49 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 4H), 1.79~1.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.36 (d, J=7.6, 1H), 5.16 (d, J=7.2, 1H), 7.31~7.44 (m, 5H)
(4S,5R)−メチル−2,2−ジエチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例223)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例231)を用いたことを除いては、製造例224と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.0g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41-1.50 (m, 2H), 1.61~1.89 (m, 8H), 3.60~3.66 (m, 1H), 3.85~3.90 (m, 2H), 4.91 (d, J=8.4, 1H), 7.30~7.42 (m, 5H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例229と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、50〜75%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41-1.49 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.36 (d, J=7.6, 1H), 5.16 (d, J=7.2, 1H), 7.31~7.44 (m, 5H)
(2S,3R)−メチル−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例231)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例233)を用いたことを除いては、製造例232と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41-1.50 (m, 2H), 1.61~1.89 (m, 8H), 3.60~3.66 (m, 1H), 3.85~3.90 (m, 2H), 4.91 (d, J=8.4, 1H), 7.30~7.42 (m, 5H)
DMSO(65ml)内でマロン酸(17.06g、163.96mmol)溶液をDMSO(4ml)内にAcOH(0.1ml、1.49mmol)及びピペリジン(0.15ml、1.49mmol)溶液で処理した。この反応溶液を65℃に加温し、ヒドロ桂皮酸アルデヒド(10g、74.53mmol)を1.5時間内に滴下して加えた。反応が完了すると、上記反応混合物を更に2時間65℃で撹拌した。上記溶液を室温に冷却させ、H2Oを注入しEt2Oで抽出した。混合有機抽出物を5%KHSO4水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(10.4g,75〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.19 (d, J=6.9, 2H), 3.46 (d, J=6.9, 2H), 5.69~5.78 (m, 1H), 5.83~5.91 (m, 1H), 7.01~7.56 (m, 5H), 11.79 (s, 1H)
THF(66ml)内にLAH(LiAlH4、3.3g、86.73mmol)の撹拌溶液にTHF(44ml)内に(E)−5−フェニルペント−3−エン酸(製造例235、11.0g、57.82mmol)溶液を0℃で滴下して添加した後、室温で1時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させ、セライトでろ過してEtOAcで洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、ろ過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(7.2g、70〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.40 (bs, 1H), 2.31 (q, J=6.3, 2H), 3.37 (d, J=6.8, 2H), 3.66 (t, J=6.4, 2H), 5.49 (dt, J=4.9, 11.0, 1H), 5.73 (dt, J=4.8, 10.9, 1H), 7.17~7.31 (m, 5H)
CH2Cl2内に(E)−5−フェニルペント−3−エン−1−オール(製造例236、6.3g、38.83mmol)の撹拌溶液にイミダゾール(3.4g、50.48mmol)及びTBDMS−Cl(7.6g、50.48mmol)を0℃で添加した後、1時間室温で撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(10.6g、80〜98%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 2.21 (ddd, J=6.8, 13.6, 0.8, 2H), 3.29 (d, J=6.8, 2H), 3.59 (t, J=6.8, 2H), 5.41~5.49 (m, 1H), 5.56~5.63 (m, 1H), 7.13~7.26 (m, 5H)
CH2Cl2(40ml)内に(E)−5−フェニルペント−3−エン−1−オール(製造例236、3.8g、23.42mmol)の撹拌溶液にピリジン(2.3ml、28.1mmol)及びピバロイルクロリド(3.5ml、28.1mmol)を0℃でN2下で加えた。この混合物を14時間撹拌した。結果混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(5.5g、80〜95%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.17 (s, 9H), 2.36 (q, J=6.7, 2H), 8.34 (d, J=6.8, 2H), 4.09 (t, J=6.8, 2H), 5.45~5.51 (m, 1H), 5.64~5.69 (m, 1H), 7.16~7.21 (m, 3H), 7.26~7.30 (m, 2H)
(E)−けい皮酸メチル(製造例216)に代えて、(E)−tert−ブチルジメチル(5−フェニルペント−3−エンイルオキシ)シラン(製造例237)を用いたことを除いては、製造例217と実質的に同様の方法により、標題化合物(8.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.57-1.62 (m, 1H) 1.73~1.80 (m, 1H), 2.51 (d, J=6.0, 1H), 2.77 (dq, J=6.9, 14.9, 2H), 3.50 (d, J=3.6, 1H), 3.59~3.62 (m, 1H), 3.66 (dq, J=3.1, 5.4, 1H), 3.72~3.82 (m, 2H), 7.12~7.25 (m, 5H)
(2R,3S)−メチル−3−フェニル−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)に代えて、(2S,3S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニルペンタン−2,3−ジオール(製造例239)を用いたことを除いては、製造例218と実質的に同様の方法により、標題化合物(9.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.52~1.58 (m, 2H), 2.87 (dq, J=5.5, 14.2, 2H), 3.64~3.69 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 7.18~7.27 (m, 5H)
THF(115ml)内で(2−((4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(製造例240、11.5g、32.80mmol)の撹拌溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド(TBAF、THF中1.0M、48.8ml、48.8mmol)を室温でゆっくり加えた。上記混合物を5時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(7.3g、80〜95%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50-1.63 (m, 2H), 2.29 (t, J=5.4, 1H), 2.82 (dd, J=5.8, 13.8, 1H), 3.01 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.86 (dt, J=3.2, 8.4, 1H), 3.92~3.97 (m, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
(E)−けい皮酸メチル(製造例216)に代えて、(E)−tert−ブチルジメチル(5−フェニルペント−3−エンイルオキシ)シラン(製造例237)を用いたことを除いては、製造例220と実質的に同様の方法により、標題化合物(10.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.57-1.62 (m, 1H) 1.73~1.80 (m, 1H), 2.51 (d, J=6.0, 1H), 2.77 (dq, J=6.9, 14.9, 2H), 3.50 (d, J=3.6, 1H), 3.59~3.62 (m, 1H), 3.66 (dq, J=3.1, 5.4, 1H), 3.72-3.82 (m, 2H), 7.12~7.25 (m, 5H)
(2R,3S)−メチル−3−フェニル−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)に代えて、(2R,3R)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニルペンタン−2,3−ジオール(製造例242)を用いたことを除いては、製造例221と実質的に同様の方法により、標題化合物(11.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.52~1.58 (m, 2H), 2.87 (dq, J=5.5, 14.2, 2H), 3.64~3.69 (m, 2H), 3.80~3.88 (m, 2H), 7.18~7.27 (m, 5H)
(2−((4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(製造例240)に代えて、(2−((4R,5R)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(製造例243)を用いたことを除いては、製造例241と実質的に同様の方法により、標題化合物(7.4g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50-1.63 (m, 2H), 2.29 (t, J=5.4, 1H), 2.82 (dd, J=5.8, 13.8, 1H), 3.01 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.86 (dt, J=3.2, 8.4, 1H), 3.92~3.97 (m, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
(E)−tert−ブチルジメチル(5−フェニルペント−3−エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)−5−フェニルペント−3−エンイルピバレート(製造例238)を用いたことを除いては、製造例239と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.16 (s, 9H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.08 (d, J=4.8, H), 2.67 (d, J=5.2, 1H), 2.80 (dd, J=8.0, 13.6, 1H), 2.92 (dd, J=5.2, 13.6, 1H), 3.50~3.55 (m, 1H), 3.66~3.71 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.35~4.41 (m, 1H), 7.22~7.25 (m, 3H), 7.29~7.33 (m, 2H)
(2R,3S)−メチル−3−フェニル−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)に代えて、(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシ−5−フェニルペンチルピバレート(製造例245)を用いたことを除いては、製造例223と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.6, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.00~2.07 (m, 2H), 3.85 (dt, J=3.7, 8.5, 1H), 4,14~4.27 (m, 2H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
MeOH(10ml)内に(2−((4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例246、1.0g、2.87mmol)の撹拌溶液にNaOMe(0.47g、8.61mmol)を添加した後、45℃に加温させた。上記混合物を14時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(0.7g、80〜95%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.89 (t, J=7.4, 6H), 1.44-1.50 (m, 1H), 1.54~1.66 (m, 5H), 2.37 (t, J=5.6. 1H), 2.80 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 3.03 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.80~3.85 (m, 1H), 3.89~3.94 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.28~7.31 (m, 2H)
(E)−tert−ブチルジメチル(5−フェニルペント−3−エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)−5−フェニルペント−3−エンイルピバレート(製造例238)を用いたことを除いては、製造例242と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.16 (s, 9H), 1.83~1.88 (m, 2H), 2.08 (d, J=4.8, H), 2.67 (d, 5=5.2, 1H), 2.80 (dd, J=8.0, 13.6, 1H), 2.92 (dd, J=5.2, 13.6, 1H), 3.50~3.55 (m, 1H), 3.66~3.71 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.35~4.41 (m, 1H), 7.22~7.25 (m, 3H), 7.29~7.33 (m, 2H)
(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシ−5−フェニルペンチルピバレート(製造例245)に代えて、(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−5−フェニルペンチルピバレート(製造例248)を用いたことを除いては、製造例246と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.6, 2H), 1.84~1.90 (m, 2H), 2.00~2.07 (m, 2H), 3.85 (dt, J=3.7, 8.5, 1H), 4.14~4.27 (m, 2H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
(2−((4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例246)に代えて、(2−((4R,5R)−5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例249)を用いたことを除いては、製造例247と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.89 (t, J=7.4, 6H), 1.44-1.50 (m, 1H), 1.54~1.66 (m, 5H), 2.37 (t, J=5.6, 1H), 2.80 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 3.03 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.89~3.94 (m, 1H), 7.21~7.24 (m, 3H), 7.28~7.31 (m, 2H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例246と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 1.53-1.80 (m, 10H), 2.81 (dd, 13.6, 1H), 3.00 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.75~3.80 (m, 1H), 3.84~3.89 (m, 4.05-4.16 (m, 2H), 7.20~7.24 (m, 3H), 7.27~7.31 (m, 2H)
(2−((4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例246)に代えて、2−((2S,3S)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例251)を用いたことを除いては、製造例247と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.44-1.51 (m, 1H), 1.56-1.60 (m, 1H), 1.63~1.70 (m, 4H), 1,72~1.81 (m, 4H), 2.26 (t, J=5.4, 1H), 2.80 (dd, J=6.0, 14.0, 1H), 3.03 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.71 (q, J=5.5, 2H), 3.81~3.92 (m, 2H), 7.22~7.24 (m, 3H), 7.28~7.32 (m, 2H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例249と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 1.53-1.80 (m, 10H), 2.81 (dd, J=6.0, 13.6, 1H), 3.00 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.75~3.80 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 7.20~7.24 (m, 3H), 7.27~7.31 (m, 2H)
2−((2S,3S)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例251)に代えて、2−((2R,3R)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例253)を用いたことを除いては、製造例252と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.44-1.51 (m, 1H), 1.56-1.60 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 4H), 1.72~1.81 (m, 4H), 2.26 (t, J=5.4, 1H), 2.80 (dd, J=6.0, 14.0, 1H), 3.03 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.71 (q, J=5.5, 2H), 3.81~3.92 (m, 2H), 7.22~7.24 (m, 3H), 7.28~7.32 (m, 2H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例251と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 1.53-1.60 (m, 10H), 1.61-1.66 (m, 2H), 2.83 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 2.98 (dd, J=6.0, 14.0, 1H), 3.78 (dt, J=3.5, 1H), 3.86~3.91 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 7.20~7.31 (m, 5H)
2−((2R,3R)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例253)に代えて、2−((2S,3S)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例255)を用いたことを除いては、製造例254と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.0g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.34-1.43 (m, 2H), 1.48~1.61 (m, 10H), 2.42 (t, J=5.6, 1H), 2.81 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 3.02 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.82~3.87 (m, 1H), 3.91~3.96 (m, 1H), 7.21~7.31 (m, 5H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例253と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ=1.18 (s, 9H), 1.53~1.60 (m, 10H), 1.61-1.66 (m, 2H), 2.83 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 2.98 (dd, J=6.0, 14.0, 1H), 3.78 (dt, J=3.5, 8.2, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 5H)
2−((2S,3S)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例255)に代えて、2−((2R,3R)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例257)を用いたことを除いては、製造例256と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.34-1.43 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 10H), 2.42 (t, J=5.6, 1H), 2.81 (dd, J=5.6, 14.0, 1H), 3.02 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.82~3.87 (m, 1H), 3.91~3.96 (m, 1H), 7.21~7.31 (m, 5H)
トルエン(500ml)内にフェニルアセトアルデヒド(5.0g、41.61mmol)溶液にメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(13.9g、41.61mmol)を加えた。この反応混合物を還流下で3時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製生成物にエーテル/ヘキサン(=1:1、v/v)を0℃で添加した後、30分間撹拌した。ろ過液を濃縮した後、シリカゲルカラムにより精製して標題化合物(5.9g、70〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.47 (d, J=6.8, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.79 (d, J=15.4, 1H), 7.06 (dt, J=15.4. 6.8, 1H), 7.28-7.12 (m, 5H)
(E)−5−フェニルペント−3−エンイルピバレート(製造例238)に代えて、(E)−メチル−4−フェニルブト−2−エノエート(製造例259)を用いたことを除いては、製造例245と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.96 (ddd, J=7.3, 13.5, 17.1, 2H), 3.10 (d, J=5.2, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (dd, J=1.4, 5.4, 1H), 7.23~7.34 (m, 5H)
(2S,3S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニルペンタン−2,3−ジオール(製造例239)に代えて、(2R,3S)−メチル−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルブタノエート(製造例260)を用いたことを除いては、製造例240と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.42 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.01 (dd, J=6.8, 14.4, 1H), 3.12 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.19 (d, J=7.6, 1H), 4.40 (ddd, J=4.4, 7.0, 7.8, 1H), 7.22~7.33 (m, 5H)
(4S,5R)−メチル−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例233)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例261)を用いたことを除いては、製造例234と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41 (s, 6H), 1.79 (q, J=4.3, 1H), 2.83 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.29 (ddd, J=4.7, 7.5, 12.1, 1H), 3.54 (ddd, J=2.8, 5.2, 12.0, 1H), 3.83 (ddd, J=3.9, 3.9, 7.1, 1H), 4.15 (q, J=7.1, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
3−ペンタノン(5ml、47.55mmol)内に(2R,3S)−メチル−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルブタノエート(製造例260、2.0g、9.51mmol)の撹拌溶液にH2SO4の触媒量(0.051ml、0.951mmol)を室温で加えた。上記混合物を20時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.2g、50〜75%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.85 (t, J=6.0, 3H), 0.92 (t, J=7.6, 3H), 1.66 (dq, J=7.6, 14.7, 4H), 3.01 (dd, J=6.6, 14.2, 1H), 3.10 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.17 (d, J=8.4, 1H), 4.32~4.37 (m, 1H), 7.23~7.32 (m, 5H)
(4R,5S)−メチル−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例261)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例263)を用いたことを除いては、製造例262と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.91 (dt, J=1.9, 7.5, 6H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.77 (t, J=6.2, 1H), 2.81 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.09 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.24~3.30 (m, 1H), 3.49~3.54 (m, 1H), 3.78~3.82 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例263と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.61-1.79 (m, 5H), 1.85~1.92 (m, 3H), 3.00~3.11 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.17 (d, J=7.2, 1H), 4.32 (dt, J=4.9, 7.0, 1H), 7.21~7.33 (m, 5H)
(4R,5S)−メチル−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例263)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例265)を用いたことを除いては、製造例264と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.57-1.88 (m, 8H), 2.82 (dd, J=6.6, 13.8, 1H), 3.08 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.27~3.33 (m, 1H), 3.47~3.52 (m, 1H), 3.79~3.83 (m, 1H), 4.07 (q, J=6.8, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例265と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.54-1.74 (m, 10H), 2.99-3.12 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.18 (d, J=7.6, 1H), 4.36~4.41 (m, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
(2R,3S)−メチル−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例265)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例267)を用いたことを除いては、製造例266と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.53-1.65 (m, 10H), 2.82 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 13.6, 1H), 3.24~3.30 (m, 1H), 3.52~3.56 (m, 1H), 3.80~3.84 (m, 1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 7.21~7.31 (m, 5H)
(E)−tert−ブチルジメチル(5−フェニルペント−3−エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)−メチル−4−フェニルブト−2−エノエート(製造例259)を用いたことを除いては、製造例242と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.96 (ddd, J=7.3, 13.5, 17.1, 2H), 3.10 (d, J=5.2, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (dd, J=1.4, 5.4, 1H), 7.23~7.34 (m, 5H)
(2R,3S)−メチル−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルブタノエート(製造例260)に代えて、(2S,3R)−メチル−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルブタノエート(製造例269)を用いたことを除いては、製造例261と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41 (s, 6H), 1.79 (q, J=4.3, 1H), 2.83 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.29 (ddd, J=4.7, 7.5, 12.1, 1H), 3.54 (ddd, J=2.8, 5.2, 12.0, 1H), 3.83 (ddd, J=3.9, 3.9, 7.1, 1H), 4.15 (q, J=7.1, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
(4R,5S)−メチル−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例261)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例270)を用いたことを除いては、製造例262と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41 (s, 6H), 1.79 (q, J=4.3, 1H), 2.83 (dd, J=6.2. 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.29 (ddd, J=4.7, 7.5, 12.1, 1H), 3.54 (ddd, J=2.8, 5.2, 12.0, 1H), 3.83 (ddd, J=3.9, 3.9, 7.1, 1H), 4.15 (q, J=7.1, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルブタノエート(製造例260)に代えて、(2S,3R)−メチル−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルブタノエート(製造例269)を用いたことを除いては、製造例263と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、50〜75%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.85 (t, J=6.0, 3H), 0.92 (t, J=7.6, 3H), 1.66 (dq, J=7.6. 14.7, 4H), 3.01 (dd, J=6.6, 14.2, 1H), 3.10 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.17 (d, J=8.4, 1H), 4.32~4.37 (m, 1H), 7.23~7.32 (m, 5H)
(4R,5S)−メチル−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例263)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例272)を用いたことを除いては、製造例264と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.91 (dt, J=1.9, 7.5, 6H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.77 (t, J=6.2, 1H), 2.81 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.09 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.24~3.30 (m, 1H), 3.49~3.54 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例272と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.61-1.79 (m, 5H), 1.85~1.92 (m, 3H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.17 (d, J=7.2, 1H), 4.32 (dt, J=4.9, 7.0, 1H), 7.21~7.33 (m, 5H)
(2R,3S)−メチル−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例265)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例274)を用いたことを除いては、製造例266と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ=1.57-1.88 (m, 8H), 2.82 (dd, J=6.6, 13.8, 1H), 3.08 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.27~3.33 (m, 1H), 3.47~3.52 (m, 1H), 3.79~3.83 (m, 1H), 4.07 (q, J=6.8, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例274と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.54~1.74 (m, 10H), 2.99~3.12 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.18 (d, J=7.6, 1H), 4.36~4.41 (m, 1H), 7.21~7.32 (m, 5H)
(2R,3S)−メチル−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例267)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例276)を用いたことを除いては、製造例268と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.53-1.65 (m, 10H), 2.82 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 13.6, 1H) 3.24~3.30 (m, 1H), 3.52~3.56 (m, 1H), 3.80~3.84 (m, 1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 7.21~7.31 (m, 5H)
ピリジン(25.0ml)内に2−フェニルアセトアルデヒド(5.0g、32.3mmol)及びマロン酸(4.0g、38.8mmol)の撹拌溶液にピペリジンの触媒量(0.64ml、6.46mmol)を添加した後、加熱して還流させた。3時間後、結果混合物を室温に冷却させ減圧下で濃縮した。未精製生成物に2N HClをゆっくり加えた。白色沈殿物をろ過し真空下で乾燥させて標題化合物(3.5g、55〜80%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.39 (d, J=8.8, 2H), 6.31 (td, J=7.9, 14.8, 1H), 6.94 (d, J=16, 1H), 7.17~7.45 (m, 3H), 7.56~7.59 (m, 1H)
THF(40ml)内Zn(BH4)2(40.0ml、20.0mmol)の撹拌溶液にTHF(5ml)内(E)−4−フェニルブト−3−エン酸(製造例278、2.0g、10.0mmol)溶液を0℃で滴下して添加した後、加熱して0.5時間還流させた。上記反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させ、セライトでろ過してEtOAcで洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、ろ過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.0g、50〜75%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.55 (ddd, J=4.1, 11.9, 21.5, 2H), 3.82 (t, J=5.8, 2H), 6.24 (td, J=7.2, 15.7, 1H), 6.87 (d, J=14.8, 1H), 7.12~7.25 (m, 3H), 7.36 (dd, J=1.2, 8.0, 1H), 7.52 (dd, J=1.6, 9.2, 1H)
(E)−5−フェニルペント−3−エン−1−オール(製造例236)に代えて、(E)−4−フェニルブト−3−エン−1−オール(製造例279)を用いたことを除いては、製造例237と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、80〜98%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.07 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.4, 9H), 2.51 (q, J=4.5, 2H), 3.78 (t, J=6.6, 2H), 6.26 (td, J=7.2, 15.7, 1H), 6.84 (d, J=15.6, 1H), 7.13~7.24 (m, 3H), 7.36 (dd, J=5.6, 12.4, 1H), 7.53 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
(E)−5−フェニルペント−3−エン−1−オール(製造例236)に代えて、(E)−4−フェニルブト−3−エン−1−オール(製造例279)を用いたことを除いては、製造例238と実質的に同様の方法により、標題化合物(10.8g、75〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.22 (s, 9H), 2.57 (ddd, J=1.3, 6.7, 13.5, 2H), 4.22 (t, J=6.6, 2H), 6.19 (td, J=7.0, 16.0, 1H), 6.49 (d, J=16.0, 1H), 7.23~7.26 (m, 1H), 7.31~7.41 (m, 4H)
(E)−tert−ブチルジメチル(5−フェニルペント−3−エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)−tert−ブチルジメチル(4−フェニルブト−3−エンイルオキシ)シラン(製造例280)を用いたことを除いては、製造例239と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.10 (s, 3H), O.11 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.69~1.70 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 3.51 (d, J=4.8, 1H), 3.86 (d, J=3.2, 1H), 3.87 (dd, J=3.2, 9.2, 1H), 3.91~3.96 (m, 1H), 4.01~4.06 (m, 1H), 5.05 (t, J=4.6, 1H), 7.22~7.26 (m, 1H), 7.31~7.37 (m, 2H), 7.59 (dd, J=1.2, 7.6, 1H)
(E)−tert−ブチルジメチル(4−フェニルブト−3−エンイルオキシ)シラン(製造例280)に代えて、(E)−4−フェニルブト−3−エンイルピバレート(製造例281)を用いたことを除いては、製造例282と実質的に同様の方法により、標題化合物(8.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 1.65~1.74 (m, 2H), 2.83 (d, J=2.4, 1H), 2.96 (d, J=3.2, 1H), 3.74~3.79 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.33 (ddd, J=4.0, 7.2, 12.6, 1H), 4.49 (d, J=5.6, 1H), 7.31~7.41 (m, 5H)
(2R,3S)−メチル−3−フェニル−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)に代えて、(1R,2R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニルブタン−1,2−ジオール(製造例282)を用いたことを除いては、製造例218と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.02 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.82-1.99 (m, 2H), 3.68~3.78 (m, 2H), 3.95 (dt, J=3.3, 8.7, 1H), 5.16 (d, J=8.4, 1H), 7.21~7.27 (m, 1H), 7.31~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
(2−((4R,5R)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(製造例243)に代えて、 tert−ブチル(2−((4R,5R)−5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例284)を用いたことを除いては、製造例244と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.56 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.92~2.04 (m, 2H), 2.26 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.90 (m, 2H), 3.94 (td, J=3.9, 8.5, 1H), 5.23 (d, J=15.6, 1H), 7.22~7.27 (m, 1H), 7.33~7.39 (m, 2H), 7.62 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
(E)−tert−ブチルジメチル(5−フェニルペント−3−エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)−tert−ブチルジメチル(4−フェニルブト−3−エンイルオキシ)シラン(製造例280)を用いたことを除いては、製造例242と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.10 (s, 3H), O.11 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.69-1.70 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 3.51 (d, J=4.8, 1H), 3.86 (d, J=3.2, 1H), 3.87 (dd, J=3.2, 9.2, 1H), 3.91~3.96 (m, 1H), 4.01~4.06 (m, 1H), 5.05 (t, J=4.6, 1H), 7.22~7.26 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.59 (dd, J=1.2, 7.6, 1H)
(E)−tert−ブチルジメチル(4−フェニルブト−3−エンイルオキシ)シラン(製造例280)に代えて、(E)−4−フェニルブト−3−エンイルピバレート(製造例281)を用いたことを除いては、製造例286と実質的に同様の方法により、標題化合物(10.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 1.65~1.74 (m, 2H), 2.83 (d, J=2.4, 1H), 2.96 (d, J=3.2, 1H), 3.74~3.79 (m, 1H), 4.10~4.17 (m, 1H), 4.33 (ddd, J=4.0, 7.2, 12.6, 1H), 4.49 (d, J=5.6, 1H), 7.31~7.41 (m, 5H)
(1R,2R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニルブタン−1,2−ジオール(製造例282)に代えて、(1S,2S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニルブタン−1,2−ジオール(製造例286)を用いたことを除いては、製造例284と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.02 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.82~1.99 (m, 2H), 3.68~3.78 (m, 2H), 3.95 (dt, J=3.3, 8.7, 1H), 5.16 (d, J=8.4, 1H), 7.21~7.27 (m, 1H), 7.31~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
tert−ブチル(2−((4R,5R)−5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例284)に代えて、tert−ブチル(2−((4S,5S)−5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例288)を用いたことを除いては、製造例285と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.4g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.56 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.26 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.90 (m, 2H), 3.94 (td, J=3.9, 8.5, 1H), 5.23 (d, J=15.6, 1H), 7.22~7.27 (m, 1H), 7.33~7.39 (m, 2H), 7.62 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
(4R,5S)−メチル−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例263)に代えて、(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−4−フェニルブチルピバレート(製造例283)を用いたことを除いては、製造例264と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.00 (t, J=7.4, 3H), 1.08 (t, J=7.6, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.5, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 3.87 (td, J=5.8, 8.8, 1H), 4.13~4.18 (m, 1H), 4.22~4.28 (m, 1H), 4.58 (d, J=8.8, 1H), 7.31~7.43 (m, 5H)
2−((2R,3R)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例257)に代えて、2−((4R,5R)−2,2−ジエチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例290)を用いたことを除いては、製造例258と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.01 (t, J=7.4, 3H), 1.07 (t, J=7.6, 3H), 1.79 (q, J=7.5, 2H), 1.83-1.90 (m, 4H), 2.38 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.87 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.63 (d, J=8.8, 1H), 7.32~7.43 (m, 5H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例290と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.14 (s, 9H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.88-2.07 (m, 6H), 3.84 (td, J=6.0, 8.4, 1H), 4.13 (td, J=7.0, 11.1, 1H), 4.24 (td, J=6.4, 11.2, 1H), 4.55 (d, J=8.4, 1H), 7.31~7.39 (m, 5H)
2−((4S,5S)−2,2−ジエチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例290)に代えて、2−((2R,3R)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例292)を用いたことを除いては、製造例291と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.81 (m, 4H), 1.87~2.07 (m, 6H), 2.27 (q, J=3.7, 1H), 3.79~3.85 (m, 2H), 3.89~3.92 (m, 1H), 4.59 (d, J=8.4, 1H), 7.32~7.41 (m, 5H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例292と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.14 (s, 9H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.88-2.07 (m, 6H), 3.84 (td, J=6.0, 8.4, 1H), 4.10~4.17 (m, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.55 (d, J=8.4, 1H), 7.31~7.39 (m, 5H)
2−((2R,3R)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例292)に代えて、2−((2R,3R)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例294)を用いたことを除いては、製造例293と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.83 (m, 4H), 1.87-2.05 (m, 6H), 2.27 (q, J=3.7, 1H), 3.79~3.85 (m, 2H), 3.86~3.91 (m, 1H), 4.59 (d, J=8.4, 1H), 7.32~7.41 (m, 5H)
(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−4−フェニルブチルピバレート(製造例283)に代えて、(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシ−4−フェニルブチルピバレート(製造例287)を用いたことを除いては、製造例290と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (4OOMHz, CDCl3): δ=1.00 (t, J=7.4, 3H), 1.08 (t, J=7.6, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.5, 2H), 1.81~1.89 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 3.87 (td, J=5.8, 8.8, 1H), 4.13~4.18 (m, 1H), 4.22~4.28 (m, 1H), 4.58 (d, J=8.8, H), 7.31~7.43 (m, 5H)
2−((2R,3R)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例294)に代えて、2−((4S,5S)−2,2−ジエチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例296)を用いたことを除いては、製造例295と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.01 (t, J=7.4, 3H), 1.07 (t, J=7.6, 3H), 1.79 (q, J=7.5, 2H), 1.83~1.90 (m, 4H), 2.38 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.87 (m, 2H), 3.90~3.95 (m, 1H), 4.63 (d, J=8.8, 1H), 7.32~7.43 (m, 5H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例296と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.14 (s, 9H), 1.67~1.83 (m, 4H), 1.88-2.07 (m, 6H), 3.84 (td, J=6.0, 8.4, 1H), 4.13 (td, J=7.0, 11.1, 1H), 4.24 (td, J=6.4, 11.2, 1H), 4.55 (d, J=8.4, 1H), 7.31~7.39 (m, 5H)
2−((4S,5S)−2,2−ジエチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例296)に代えて、2−((2S,3S)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例298)を用いたことを除いては、製造例297と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.81 (m, 4H), 1.87~2.07 (m, 6H), 2.27 (q, J=3.7, 1H), 3.79~3.85 (m, 2H), 3.89~3.92 (m, 1H), 4.59 (d, J=8.4, 1H), 7.32~7.41 (m, 5H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例298と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.14 (s, 9H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.88-2.07 (m, 6H), 3.84 (td, J=6.0, 8.4, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.21~4.27 (m, 1H), 4.55 (d, J=8.4, 1H), 7.31~7.39 (m, 5H)
2−((2S,3S)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例298)に代えて、2−((2S,3S)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例300)を用いたことを除いては、製造例299と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.71-1.83 (m, 4H), 1.87~2.05 (m, 6H), 2.27 (q, J=3.7, 1H), 3.79~3.85 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 4.59 (d, J=8.4, 1H), 7.32~7.41 (m, 5H)
ヒドロ桂皮酸アルデヒドに代えて、3−(2−クロロフェニル)プロパナール(Propanal)を用いたことを除いては、製造例235と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.1g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.15 (dd, J=0.8, 6.8, 2H), 3.53 (d, J=6.4, 2H), 5.61~5.69 (m, 1H), 5.75~5.82 (m, 1H) 7.16~7.28 (m, 3H), 7.36~7.38 (m, 1H)
(E)−5−フェニルペント−3−エン酸(製造例235)に代えて、(E)−5−(2−クロロフェニル)ペント−3−エン酸(製造例302)を用いたことを除いては、製造例236と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.6g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.33 (dq, J=1.0, 6.5, 2H), 3.50 (dd, J=1.8, 5.0, 2H), 3.67 (q, J=6.0, 2H), 5.45~5.53 (m, 1H), 5.70~5.77 (m, 1H), 7.15-7.37 (m, 4H)
(E)−5−フェニルペント−3−エン−1−オール(製造例236)に代えて、(E)−5−(2−クロロフェニル)ペント−3−エン−1−オール(製造例303)を用いたことを除いては、製造例237と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.9g、75〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.60 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 2.28 (dq, J=1.0, 6.7, 2H), 3.47 (d, J=6.4, 2H), 3.65 (t, J=6.8, 2H), 5.49~5.56 (m, 1H), 5.62~5.70 (m, 1H), 7.14~7.36 (m, 4H)
(E)−5−フェニルペント−3−エン−1−オール(製造例236)に代えて、(E)−5−(2−クロロフェニル)ペント−3−エン−1−オール(製造例303)を用いたことを除いては、製造例238と実質的に同様の方法により、標題化合物(7.2g、75〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (s, 9H), 2.36 (q, J=6.7, 2H), 3.45 (d, J=6.4, 2H), 4.08 (t, J=6.6, 2H), 5.43~5.50 (m, 1H), 5.63~5.70 (m, 1H), 7.12~7.35 (m, 4H)
(E)−tert−ブチルジメチル(5−フェニルペント−3−エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)−tert−ブチル(5−(2−クロロフェニル)ペント−3−エンイルオキシ)ジメチルシラン(製造例304)を用いたことを除いては、製造例239と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.8g、90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.11 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.64 (d, J=6.0, 1H), 2.93 (dd, J=8.2, 13.4, 1H), 3.07 (dd, J=4.8, 13.6, 1H), 3.68 (d, J=3.2, 1H), 3.76~3.96 (m, 4H), 7.17~7.25 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H)
(2S,3S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニルペンタン−2,3−ジオール(製造例239)に代えて、(2S,3S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)ペンタン−2,3−ジオール(製造例306)を用いたことを除いては、製造例240と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.6g、75〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.06 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.69 (q, J=6.5, 2H), 3.05 (dq, J=5.8, 15.1, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.97~4.02 (m, 1H), 7.17~7.25 (m, 2H), 7.36~7.38 (m, 2H)
(2−(4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(製造例240)に代えて、(2−(4S,5S)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(製造例307)を用いたことを除いては、製造例241と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50-1.63 (m, 2H), 2.29 (t, J=5.4, 1H), 2.82 (dd, J=5.8, 13.8, 1H), 3.01 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.86 (dt, J=3.2, 8.4, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H)
(E)−tert−ブチルジメチル(5−フェニルペント−3−エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)−tert−ブチル(5−(2−クロロフェニル)ペント−3−エンイルオキシ)ジメチルシラン(製造例304)を用いたことを除いては、製造例242と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.4g、90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0. 11 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.87~1.96 (m, 1H), 2.64 (d, J=6.0, 1H) 2.93 (dd, J=8.2, 13.4, 1H), 3.07 (dd, J=4.8, 13.6, 1H), 3.68 (d, J=3.2, 1H), 3.76~3.96 (m, 4H), 7.17~7.25 (m, 2H), 7.35~7.39 (m, 2H)
(2S,3S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)ペンタン−2,3−ジオール(製造例306)に代えて、(2R,3R)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)ペンタン−2,3−ジオール(製造例309)を用いたことを除いては、製造例307と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.06 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.69 (q, J=6.5, 2H), 3.05 (dq, J=5.8, 15.1, 2H), 3.70~3.80 (m, 2H), 3.86~3.93 (m, 1H), 8.97~4.02 (m, 1H) 7.17~7.25 (m, 2H), 7.36~7.38 (m, 2H)
(2−(4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(製造例240)に代えて、(2−(4S,5S)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(製造例307)を用いたことを除いては、製造例241と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.0g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50-1.63 (m, 2H), 2.29 (t, J=5.4, 1H), 2.82 (dd, J=5.8, 13.8, 1H), 3.01 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.72 (q, J=5.5, 2H), 3.86 (dt, J=3.2, 8.4, 1H), 3.92~3.97 (m, 1H), 7.17~7.25 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H)
(E)−tert−ブチル(5−(2−クロロフェニル)ペント−3−エンイルオキシ)ジメチルシラン(製造例304)に代えて、(E)−5−(2−クロロフェニル)ペント−3−エンイルピバレート(製造例305)を用いたことを除いては、製造例306と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.0g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.16 (s, 9H), 1.85~1.91 (m, 2H), 2.17 (d, J=6.0, 1H), 2.73 (d, J=5.2, 1H), 2.91 (dd, J=8.4, 13.6, 1H), 3.08 (dd, J=5.6, 13.6, 1H), 3.52~3.55 (m, 1H), 3.77~3.80 (m, 1H), 4.11~4.19 (m, 1H), 4.37~4.41 (m, 1H), 7.18~7.23 (m, 2H), 7.31 (dd, J=2.2, 7.0, 1H), 7.36 (dd, J=1.8, 7.4, 1H)
(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシ−5−フェニルペンチルピバレート(製造例245)に代えて、(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシ−5−(2−クロロフェニル)ペンチルピバレート(製造例312)を用いたことを除いては、製造例246と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.90 (t, J=7.4, 6H), 1.21 (s, 9H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.70~1.77 (m, 2H), 3.06 (d, J=5.6, 2H), 3.81~3.86 (m, 1H), 3.94~3.99 (m, H), 4.15~4.25 (m, 2H), 7.18~7.24 (m, 2H), 7.36~7.38 (m, 2H)
2−((4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例246)に代えて、2−((4S,5S)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例313)を用いたことを除いては、製造例247と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.91 (dt, J=2.5, 7.5, 6H), 1.46-1.79 (m, 6H), 2.42 (t, J=5.6, 1H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.79 (q, J=5.6, 2H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.98~4.06 (m, 1H), 7.18~7.25 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H)
(E)−tert−ブチル(5−(2−クロロフェニル)ペント−3−エンイルオキシ)ジメチルシラン(製造例304)に代えて、(E)−5−(2−クロロフェニル)ペント−3−エンイルピバレート(製造例305)を用いたことを除いては、製造例309と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.11 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.64 (d, J=6.0, 1H), 2.93 (dd, J=8.2, 13.4, 1H), 3.07 (dd, J=4.8, 13.6, 1H), 3.68 (d, J=3.2. 1H), 3.76~3.96 (m, 4H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H)
(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシ−5−(2−クロロフェニル)ペンチルピバレート(製造例312)に代えて、(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(2−クロロフェニル)ペンチルピバレート(製造例315)を用いたことを除いては、製造例313と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.90 (t, J=7.4, 6H), 1.21 (s, 9H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.70~1.77 (m, 2H), 3.06 (d, J=5.6, 2H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.94~3.99 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 7.18~7.24 (m, 2H), 7.36~7.38 (m, 2H)
2−((4S,5S)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例313)に代えて、2−((4R,5R)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例316)を用いたことを除いては、製造例314と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.91 (dt, J=2.5, 7.5, 6H), 1.46-1.79 (m, 6H), 2.42 (t, J=5.6, 1H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.79 (q, J=5.6, 2H), 3.88~3.93 (m, 1H), 3.98~4.06 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.35~7.39 (m, 2H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例313と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (s, 9H), 1.64~1.74 (m, 5H), 1.75~1.88 (m, 5H), 3.03~3.11 (m, 2H), 3.81~3.86 (m, 1H), 3.97 (q, J=6.5, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 7.18~7.25 (m, 2H), 7.34~7.39 (m, 2H)
2−((4R,5R)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例316)に代えて、2−((2S,3S)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例318)を用いたことを除いては、製造例317と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.62-1.74 (m, 6H), 1.75-1.88 (m, 4H), 2.28 (t, J=5.6, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.78 (q, J=5.6, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.97~4.06 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.34~7.39 (m, 2H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例316と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (s, 9H), 1.64~1.74 (m, 5H), 1.75-1.88 (m, 5H), 3.03~3.11 (m, 2H), 3.81~3.86 (m, 1H), 3.97 (q, J=6.5, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 7.18~7.25 (m, 2H), 7.34~7.39 (m, 2H)
2−((2S,3S)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例318)に代えて、2−((2R,3R)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例320)を用いたことを除いては、製造例319と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.62-1.74 (m, 6H), 1.75-1.88 (m, 4H), 2.28 (t, J=5.6, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.78 (q, J=5.6, 1H), 3.88~3.95 (m, 1H), 3.97~4.06 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.34~7.39 (m, 2H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例318と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (s, 9H), 1.58-1.61 (m, 8H), 1.77 (q, J=6.8, 2H), 3.07 (d, J=6.0, 2H), 3.81~3.88 (m, 1H), 3.96~4.01 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 7.17~7.25 (m, 2H), 7.36~7.39 (m, 2H)
2−((2R,3R)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例320)に代えて、2−((2S,3S)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例322)を用いたことを除いては、製造例321と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.51-1.64 (m, 8H), 1.65~1.74 (m, 2H), 2.59~2.63 (m, 1H), 3.06 (d, J=6.0, 2H), 3.76-3.78 (m, 2H), 3.89~3.94 (m, 1H), 3.99~4.04 (m, 1H), 7.16~7.24 (m, 2H), 7.35~7.38 (m, 2H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例320と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (s, 9H), 1.58~1.61 (m, 8H), 1.77 (q, J=6.8, 2H), 3.07 (d, J=6.0, 2H), 3.81~3.88 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.16~4.22 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.36~7.39 (m, 2H)
2−((2S,3S)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例322)に代えて、2−((2R,3R)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例324)を用いたことを除いては、製造例323と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.51-1.64 (m, 8H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.59~2.63 (m, 1H), 3.06 (d, J=6.0, 2H), 3.76~3.78 (m, 2H), 3.89~3.94 (m, 1H), 3.99~4.04 (m, 1H), 7.16~7.24 (m, 2H), 7.35~7,38 (m, 2H)
フェニルアセトアルデヒドに代えて、2−クロロフェニルアセトアルデヒドを用いたことを除いては、製造例259と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.0g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.47 (d, J=6.8, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.79 (d, J=15.4. 1H), 7.06 (dt, J=15.4, 6.8, 1H), 7.12~7.28 (m, 4H)
(E)−メチル−4−フェニルブト−2−エノエート(製造例259)に代えて、(E)−メチル−4−(2−クロロフェニル)ブト−2−エノエート(製造例326)を用いたことを除いては、製造例260と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.0g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.08-3.17 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.12 (dd, J=1.6, 5.2, 1H), 4.28~4.34 (m, 1H), 7.20~7.27 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.39~7.41 (m, 1H)
(2R,3S)−メチル−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルブタノエート(製造例260)に代えて、(2R,3S)−メチル−4−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシブタノエート(製造例327)を用いたことを除いては、製造例261と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.45 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 3.11 (dd, J=7.6, 14.4, 1H), 3.35 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 4.50 (dt, J=4.0, 7.6, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.36~7.40 (m, 2H)
(4R,5S)−メチル−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例261)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例328)を用いたことを除いては、製造例262と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.43 (s, 6H), 1.83 (q, J=4.3, 1H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.45 (ddd, J=4.6, 7.4, 12.0, 1H), 3.68 (ddd, J=3.2, 5.2, 12.0, 1H), 3.91 (ddd, J=3.3, 4.7, 8.0, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H), 7.20~7.26 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H)
(2R,3S)−メチル−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルブタノエート(製造例260)に代えて、(2R,3S)−メチル−4−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシブタノエート(製造例327)を用いたことを除いては、製造例263と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、50〜75%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93 (t, J=7.4, 6H), 1.67~1.74 (m, 4H), 3.10 (dd, J=8.0, 14.4, 1H), 3.35 (dd, J=4.0, 14.4, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.27 (d, J=8.4, 1H), 4.42~4.47 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.37~7.40 (m, 2H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例328)に代えて、(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例330)を用いたことを除いては、製造例329と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93 (dt, J=2.1, 7.5, 6H), 1.62-1.70 (m, 4H), 1.83 (q, J=4.3, 1H), 3.11 (ddd, J=6.0, 14.2, 28.0, 2H), 3.44 (ddd, J=4.8, 7.2, 12.0, 1H), 3.64~3.69 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=3.3, 4.9, 8.3, 1H), 4.18~4.24 (m, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.36~7.39 (m, 2H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例330と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.65~1.80 (m, 5H), 1.89-2.00 (m, 3H), 3.13 (dd, J=7.8, 14.2, 1H), 3.32 (dd, J=4.6, 14.2, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.28 (d, J=7.2, 1H), 4.41~4.46 (m, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.35~7.40 (m, 2H)
(4R,5S)−メチル−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例330)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例332)を用いたことを除いては、製造例331と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.69-1.74 (m, 3H), 1.77~1.85 (m, 5H), 3.11 (ddd, J=6.3, 14.1, 31.3, 2H), 3.42~3.48 (m, 1H), 3.61~3.66 (m, 1H), 3.87~3.91 (m, 1H), 4.19 (q, J=6.8, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.34~7.40 (m, 2H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例332と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.54−1.77 (m, 10H), 3.12 (dd, J=7.6, 14.4, 1H), 3.32 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 4.46~4.51 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.37~7.39 (m, 2H)
(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例332)に代えて、(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例334)を用いたことを除いては、製造例333と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38-1.45 (m, 2H), 1.58~1.63 (m, 8H), 1.84 (q, J=4.3, 1H), 3.11(ddd, J=7.9, 15.9, 22.1, 2H), 3.43 (ddd, J=4.6, 7.6, 12.1, 1H), 3.66~3.71 (m, 1H), 3.88~3.92 (m, 1H), 4.21~4.26 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.37~7.39 (m, 2H)
(E)−メチル−4−フェニルブト−2−エノエート(製造例259)に代えて、(E)−メチル−4−(2−クロロフェニル)ブト−2−エノエート(製造例326)を用いたことを除いては、製造例269と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.08-3.17 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.12 (dd, J=1.6, 5.2, 1H), 4.28~4.34 (m, 1H), 7.20~7.27 (m, 2H), 7.33~7.36 (m, 1H), 7.39~7.41 (m, 1H)
(2R,3S)−メチル−4−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシブタノエート(製造例327)に代えて、(2S,3R)−メチル−4−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシブタノエート(製造例336)を用いたことを除いては、製造例328と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41 (s, 6H), 1.79 (q, J=4.3, 1H), 2.83 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.29 (ddd, J=4.7, 7.5, 12.1, 1H), 3.54 (ddd, J=2.8, 5.2, 12.0, 1H), 3.83 (ddd, J=3.9, 3.9, 7.1, 1H), 4.15 (q. J=7.1, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
(2R,3S)−メチル−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例334)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例337)を用いたことを除いては、製造例335と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41 (s, 6H), 1.79 (q, J=4.3, 1H), 2.83 (dd, J=6.2, 13.8, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 14.0, 1H), 3.29 (ddd, J=4.7, 7.5, 12.1, 1H), 3.54 (ddd, J=2.8, 5.2, 12.0, 1H), 3.83 (ddd, J=3.9, 3.9, 7.1, 1H), 4.15 (q, J=7.1, 1H), 7.22~7.32 (m, 5H)
(2R,3S)−メチル−4−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシブタノエート(製造例327)に代えて、(2S,3R)−メチル−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルブタノエート(製造例336)を用いたことを除いては、製造例330と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、50〜75%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93 (t, J=7.4, 6H), 1.67-1.74 (m, 4H), 3.10 (dd, J=8.0, 14.4, 1H), 3.35 (dd, J=4.0, 14.4, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.27 (d, J=8.4, 1H), 4.42~4.47 (m, 1H), 7.18~7.26 (m, 2H), 7.37~7.40 (m, 2H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例337)に代えて、(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例339)を用いたことを除いては、製造例338と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.93 (dt, J=2.1, 7.5, 6H), 1.62-1.70 (m, 4H), 1.83 (q, J=4.3, 1H), 3.11 (ddd, J=6.0, 14.2, 28.0, 2H), 3.44 (ddd, J=4.8, 7.2, 12.0, 1H), 3.64~3.69 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=3.3, 4.9, 8.3, 1H), 4.18~4.24 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.36~7.39 (m, 2H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例339と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.65-1.80 (m, 5H), 1.89-2.00 (m, 3H), 3.13 (dd, J=7.8, 14.2, 1H), 3.32 (dd, J=4.6, 14.2, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.28 (d, J=7.2, 1H), 4.41~4.46 (m, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例339)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例341)を用いたことを除いては、製造例340と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.4g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.69-1.74 (m, 3H), 1.77-1.85 (m, 5H), 3.11 (ddd, J=6.3, 14.1, 31.3, 2H), 3.42~3.48 (m, 1H), 3.61~3.66 (m, 1H), 3.87~3.91 (m, 1H), 4.19 (q, J=6.8, 1H), 7.19~7.26 (m, 2H), 7.34~7.40 (m, 2H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例341と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.54-1.77 (m, 10H), 3.12 (dd, J=7.6, 14.4, 1H), 3.32 (dd, J=4.4, 14.4, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.6, 1H), 4.46~4.51 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.37~7.39 (m, 2H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸塩(製造例341)に代えて、(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−カルボン酸塩(製造例343)を用いたことを除いては、製造例342と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.38-1.45 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 8H), 1.84 (q, J=4.3, 1H), 3.11 (ddd, J=7.9, 15.9, 22.1, 2H), 3.43 (ddd, J=4.6, 7.6, 12.1, 1H), 3.66~3.71 (m, 1H), 3.88~3.92 (m, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H)
フェニルアセトアルデヒドに代えて、2−(2−クロロフェニル)アセトアルデヒドをを用いたことを除いては、製造例278と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.0g、55〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=3.39 (d, J=8.8, 2H), 6.31 (td, J=7.9, 14.8, 1H), 6.94 (d, J=16, 1H), 7.17~7.45 (m, 3H), 7.56~7.59 (m, 1H)
(E)−4−フェニルブト−3−エン酸(製造例278)に代えて、(E)−4−(2−クロロフェニル)ブト−3−エン酸(製造例345)を用いたことを除いては、製造例279と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、55〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.55 (ddd, J=4.1, 11.9, 21.5, 2H), 3.82 (t, J=5.8, 2H), 6.24 (td, J=7.2, 15.7, 1H), 6.87 (d, J=14.8, 1H), 7.12~7.25 (m, 3H), 7.36 (dd, J=1.2, 8.0, 1H), 7.52 (dd, J=1.6, 9.2, 1H)
(E)−4−フェニルブト−3−エン−1−オール(製造例279)に代えて、(E)−4−(2−クロロフェニル)ブト−3−エン−1−オール(製造例346)を用いたことを除いては、製造例280と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、80〜98%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.07 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.4, 9H), 2.51 (q, J=4.5, 2H), 3.78 (t, J=6.6, 2H), 6.26 (td, J=7.2, 15.7, 1H), 6.84 (d, J=15.6, 1H), 7.13~7.24 (m, 3H), 7.36 (dd, J=5.6, 12.4, 1H), 7.53 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
(E)−4−フェニルブト−3−エン−1−オール(製造例279)に代えて、(E)−4−(2−クロロフェニル)ブト−3−エン−1−オール(製造例346)を用いたことを除いては、製造例281と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、75〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.21 (s, 9H), 2.55~2.64 (m, 2H), 4.24 (t, J=6.4, 2H), 6.18 (td, J=7.9, 14.8, 1H), 6.86 (d, J=16.0, 1H), 7.22~7.26 (m, 2H), 7.38 (dd, J=3.6, 10.8, 1H), 7.51 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
(E)−tert−ブチルジメチル(5−フェニルペント−3−エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)−tert−ブチルジメチル−4−(2−クロロフェニル)ブト−3−エンイルオキシ)シラン(製造例347)を用いたことを除いては、製造例282と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.10 (s, 3H), O.11 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.69~1.70 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 3.51 (d, J=4.8, 1H), 3.86 (d, J=3.2, 1H), 3.87 (dd, J=3.2, 9.2, 1H), 3.91~3.96 (m, 1H), 4.01~4.06 (m, 1H), 5.05 (t, J=4.6, 1H), 7.22~7.26 (m, 1H), 7.31~7.37 (m, 2H), 7.59 (dd, J=1.2, 7.6, 1H)
(E)−tert−ブチルジメチル−4−(2−クロロフェニル)ブト−3−エンイルオキシ)シラン(製造例347)に代えて、(E)−4−(2−クロロフェニル)ブト−3−エンイルピバレート(製造例348)を用いたことを除いては、製造例349と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.19 (s, 9H), 1.76~1.84 (m, 1H), 1.90~1.98 (m, 1H), 2.70 (d, J=4.4, 1H), 2.86 (d, J=5.2, 1H), 3.84~3.90 (m, 1H), 4.14~4.21 (m, 1H), 4.35~4.41 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0, 1H), 7.23~7.39 (m, 3H), 7.54 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
(1R,2R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−フェニルブタン−1,2−ジオール(製造例282)に代えて、(1R,2R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)ブタン−1,2−ジオール(製造例349)を用いたことを除いては、製造例284と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.02 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.82-1.99 (m, 2H), 3.68~3.78 (m, 2H), 3.95 (dt, J=3.3, 8.7, 1H), 5.16 (d, J=8.4, 1H), 7.21~7.27 (m, 1H), 7.31~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
tert−ブチル(2−((4R,5R)−5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例284)に代えて、tert−ブチル(2−((4R,5R)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例351)を用いたことを除いては、製造例285と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.56 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.26 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.90 (m, 2H), 3.94 (td, J=3.9, 8.5, 1H), 5.23 (d, J=15.6, 1H), 7.22~7.27 (m, 1H) 7.33~7.39 (m, 2H), 7.62 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
(E)−tert−ブチルジメチル(4−フェニルブト−3−エンイルオキシ)シラン(製造例280)に代えて、(E)−tert−ブチルジメチル(4−(2−クロロフェニル)ブト−3−エンイルオキシ)シラン(製造例347)を用いたことを除いては、製造例286と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.19 (s, 9H), 1.76~1.84 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.70 (d, J=4.4, 1H), 2.86 (d, J=5.2, 1H), 3.84~3.90 (m, 1H), 4.14~4.21 (m, 1H), 4.35~4.41 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0, 1H), 7.23~7.39 (m, 3H), 7.54 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
((E)−tert−ブチルジメチル(4−(2−クロロフェニル)ブト−3−エンイルオキシ)シラン(製造例347)に代えて、(E)−4−(2−クロロフェニル)ブト−3−エンイルピバレート(製造例348)を用いたことを除いては、製造例353と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.0g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.19 (s, 9H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.70 (d, J=4.4, 1H), 2.86 (d, J=5.2, 1H), 3.84~3.90 (m, 1H), 4.14~4.21 (m, 1H), 4.35~4.41 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.54 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
(1R,2R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)ブタン−1,2−ジオール(製造例349)に代えて、(1S,2S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)ブタン−1,2−ジオール(製造例353)を用いたことを除いては、製造例351と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.02 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.82~1.99 (m, 2H), 3.68~3.78 (m, 2H), 3.95 (dt, J=3.3, 8.7, 1H), 5.16 (d, J=8.4, 1H), 7.21~7.27 (m, 1H), 7.31~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
tert−ブチル(2−((4R,5R)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例351)に代えて、tert−ブチル(2−((4S,5S)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例355)を用いたことを除いては、製造例352と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.3g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.56 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.26 (q, J=3.7, 1H), 3.75~3.90 (m, 2H), 3.94 (td, J=3.9, 8.5, 1H), 5.23 (d, J=15.6, 1H), 7.22~7.27 (m, 1H), 7.33~7.39 (m, 2H), 7.62 (dd, J=1.6, 7.6, 1H)
(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−4−フェニルブチルピバレート(製造例283)に代えて、(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−4−(2−クロロフェニル)ブチルピバレート(製造例350)を用いたことを除いては、製造例290と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.6, 2H), 1.84~1.90 (m, 2H), 2.00~2.07 (m, 2H), 3.85 (dt, J=3.7, 8.5, 1H), 4.14~4,27 (m, 2H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
2−((4R,5R)−2,2−ジエチル−5−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例290)に代えて、2−((4R,5R)−2,2−ジエチル−5−(2−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例357)を用いたことを除いては、製造例291と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.02 (t, J=7.4, 3H), 1.08 (t, J=7.4, 3H), 1.80 (q, J=7.5, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.37 (q, J=3.7, 1H), 3.76~8.95 (m, 3H), 5.23 (d, J=8.4. 1H), 7.25~7.27 (m, 1H), 7.32~7.39 (m, 2H), 7.65 (dd, J=1.8, 7.8, 1H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例357と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.17 (s, 9H), 1.58-2.02 (m, 10H), 3.86 (ddd, J=3.8, 8.2, 8.2, 1H), 4.11~4.28 (m, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 7.20~7.39 (m, 3H), 7.58 (dd, J=1.6, 8.0, 1H)
2−((4R,5R)−2,2−ジエチル−5−(2−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例357)に代えて、2−((2R,3R)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例359)を用いたことを除いては、製造例358と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.72-1.90 (m, 4H), 1.93~1.98 (m, 6H), 2.28 (q, J=3.7, 1H), 3.76~3.93 (m, 3H), 5.18 (d, J=8.0, 1H), 7.24~7.29 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.8, 7.8, 1H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例359と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.0g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.70-1.94 (m, 10H), 2.06~2.09 (m, 2H), 3.86 (dt, J=3.5, 8.5, 1H), 4,16-4.26 (m, 2H), 5.18 (d, J=8.4, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.61 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
2−((2R,3R)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例359)に代えて、2−((2R,3R)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例361)を用いたことを除いては、製造例360と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.42~1.50 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 5H), 1.82~1.89 (m, 5H), 2.41 (q, J=3.9, 1H), 3.78~3.96 (m, 3H), 5.25 (d, J=8.4, 1H) 7.21~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.63 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−4−(2−クロロフェニル)ブチルピバレート(製造例350)に代えて、(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシ−4−(2−クロロフェニル)ブチルピバレート(製造例354)を用いたことを除いては、製造例357と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.76 (q, J=7.6, 2H), 1.84~1.90 (m, 2H), 2.00~2.07 (m, 2H), 3.85 (dt, J=3.7, 8.5, 1H), 4.14~4.27 (m, 2H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
2−((4R,5R)−2,2−ジエチル−5−(2−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例357)に代えて、2−((4S,5S)−2,2−ジエチル−5−(2−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例363)を用いたことを除いては、製造例358と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.02 (t, J=7.4, 3H), 1.08 (t, J=7.4, 3H), 1.80 (q, J=7.5, 2H), 1.86~1.91 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.37 (q, J=3.7, 1H), 3.76~3.95 (m, 3H), 5.23 (d, J=8.4, 1H), 7.25~7.27 (m, 1H), 7.32~7.39 (m, 2H), 7.65 (dd, J=1.8, 7.8, 1H)
3−ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例363と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.17 (s, 9H), 1.58-2.02 (m, 10H), 3.86 (ddd, J=3.8. 8.2, 8.2, 1H), 4.11~4.28 (m, 2H), 5.13 (d, J=8.0, 1H), 7.20~7.39 (m, 3H), 7.58 (dd, J=1.6, 8.0, 1H)
2−((4S,5S)−2,2−ジエチル−5−(2−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルピバレート(製造例363)に代えて、2−((2S,3S)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例365)を用いたことを除いては、製造例364と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.4g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.72-1.90 (m, 4H), 1.93~1.98 (m, 6H), 2.28 (q, J=3.7, 1H), 3.76-3.93 (m, 3H), 5.18 (d, J=8.0, 1H), 7.24~7.29 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.60 (dd, J=1.8, 7.8, 1H)
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例366と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、60〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.15 (s, 9H), 1.70~1.94 (m, 10H), 2.06~2.09 (m, 2H), 3.86 (dt, J=3.5, 8.5, 1H), 4.16~4.26 (m, 2H), 5.18 (d, J=8.4, 1H), 7.22~7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.61 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
2−((2S,3S)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルピバレート(製造例365)に代えて、2−((2S,3S)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルピバレート(製造例367)を用いたことを除いては、製造例366と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.4g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.42~1.50 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 5H), 1.82~1.89 (m, 5H), 2.41 (q, J=3.9, 1H), 3.78~3.96 (m, 3H), 5.25 (d, J=8.4, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.32~7.38 (m, 2H), 7.63 (dd, J=1.4, 7.8, 1H)
THF内に(E)−3−(2−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オール(製造例1、5.3g、31.6mmol)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、0.91g、37.7mmol)及びベンジルブロミド(4.12ml、34.8mmol)を0℃で連続して加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させた後、EtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(4.94g、70〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.57 (dd, J=7.76, 2, 1H), 7.42~7.13 (m, 3H), 7.05 (d, J=16Hz, 1H), 6.37-6.30 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (dd, J=6, 1.6, 2H)
CH2Cl2(110ml)内に(E)−1−(3−(ベンジルオキシ)プロプ−1−エンイル)−2−クロロベンゼン(製造例369、4.94g、22mmol)溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸(70〜75%、8g、33mol)を0℃で少しずつ(portionwise)加えた。この混合物を18時間室温で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層を飽和NaHCO3、H2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(4.3g、60〜80%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.42~7.24 (m, 9H), 4.68 (d, J=14.8, 2H), 4.18 (d, J=2Hz, 1H), 3.96 (dd, J=11.6, 2.8Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.14 (qt, J=2.4Hz, 1H)
酢酸(78ml)内に(±)−2−(ベンジルオキシメチル)−3−(2−クロロフェニル)オキシラン(製造例370、4.3g、15.6mmol)溶液に硝酸セリウムアンモニウム(1.71g、3.1mmol)を室温で加えた。この混合物を18時間室温で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物を飽和NaHCO3で0℃でpH7に反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1)(1.2g、23%)、(2)(1.8g、34%)を生成した。
(1) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.55-7.22 (m, 9H), 5.41 (t, J=5Hz, 1H) 5.33−5.29 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H, -OH), 2.09 (s, 3H)
(2) 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.46-7.24 (m, 9H), 6.31 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.6Hz, 2H), 4.24~4.22 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.52 (d, J=5.2Hz, -OH), 2.10 (s, 3H)
MeOH(36ml)及びH20(4ml)内に(±)−3−(ベンジルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル及び(±)−3−(ベンジルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルアセテート(製造例371、3g、8.9mmol)溶液にK2CO3(3.69g、26.7mmol)を0℃で加えた。この混合物を1.5時間0℃で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(2.4g、80〜95%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.50 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 8H), 5.28 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.46 (d, J=6Hz, 2H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 3H, -OH), 3.02 (d, J=5.2Hz, -OH)
CH2Cl2(40ml)内に(±)−3−(ベンジルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(製造例372、2.4g、8.2mmol)溶液にp−トルエンスルホニルクロリド(15.2g、0.08mmol)及び2,2−ジメトキシプロパン(8.4ml、9.84mmol)を0℃で連続して加えた。上記混合物を1.5時間室温で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物をH2Oで反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムで精製して標題化合物(2.2g、75〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.61 (dd, J=7.4, 1.6Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 5.63 (d, J=6.8, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.26 (d, J=12Hz, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)
EtOAc(33ml)内で(±)−4−(ベンジルオキシメチル)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(製造例375、2.2g、6.6mmol)にカーボン担持10%Pd/C(0.11g)を室温で加えた。上記混合物を室温でH2(g)下で1時間撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物をセライトパッドでろ過した後、減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.5g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.61 (dd, J=7.4, 1.6, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 5.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.26 (d, J=12, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)
ACN−DMM(3:1、v/v)(185ml)内で(E)−1−(3−(ベンジルオキシ)プロプ−1−エンイル)−2−クロロベンゼン(製造例369、4.16g、18.58mmol)及び1,2;4,5−ジ−O−イソプロピリデン−β−D−エリトロ−2,3−ヘキソジウロ−2,6−ピラノース(5.76g、22.30mmol)溶液にバッファー(4×10−4M EDTA水溶液中0.2M K2CO3−AcOH、バッファーpH=8.0)(185ml)及びBu4NHSO4(0.26g、0.75mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却させた後、4×10−4M EDTA水溶液(100ml)中にオキソン(15.76g、25.64mmol)溶液及びH2O(100ml)内にK2CO3(13.6g、98.47mmol)溶液をシリンジポンプを通してそれぞれ3.5時間0℃で滴下して加えた。この反応混合物を14時間0℃で撹拌した。反応混合物をH2Oで反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(2.9g、50〜65%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.14 (qt, J=2.4Hz, 1H) 3.69-3.64 (m, 1H), 3.96 (dd, J=11.6, 2.8Hz, 1H), 4.18 (d, J=2Hz, 1H), 4.68 (d, J=14.8, 2H), 7.42~7.24 (m, 9H)
酢酸(55ml)内で(2R,3R)−2−(ベンジルオキシメチル)−3−(2−クロロフェニル)オキシラン(製造例375、2.9g、10.55mmol)溶液に硝酸セリウムアンモニウム(1.15g、2.11mmol)を室温で加えた。上記混合物を18時間室温で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物を飽和NaHCO3で0℃でpH7に反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.2g、30〜50%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.10 (s, 3H), 2.52 (d, J=5.2Hz, -OH), 3.67-3.55 (m, 2H), 4.24~4.22 (m, 1H), 4.55 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.31 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.46-7.24 (m, 9H)
MeOH(16.2ml)及びH2O(1.8ml)内に(1S,2R)−3−(ベンジルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピルアセテート(製造例376、1.2g、3.58mmol)溶液にK2CO3(1.48g、10.74mmol)を0℃で加えた。上記混合物を1.5時間0℃で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.0g、80〜100%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.02 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.55-3.42 (m, 3H, -OH), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.46 (d, J=6Hz, 2H), 5.28 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 8H), 7.50 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H)
(±)−3−(ベンジルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(製造例372)に代えて、(1S,2R)−3−(ベンジルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(製造例377)を用いたことを除いては、製造例373と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.77g、80〜100%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.53 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 4.26 (d, J=12Hz, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 5.63 (d, J=6.8, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 7.61 (dd, J=7.4, 1.6Hz, 1H)
(±)−4−(ベンジルオキシメチル)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(製造例373)に代えて、((4R,5S)−4−(ベンジルオキシメチル)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(製造例378)を用いたことを除いては、製造例374と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.58g、80〜100%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 4.26 (d, J=12, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 5.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 7.61 (dd, J=7.4, 1.6, 1H)
THF(200ml)内に2,4−ジクロロチアゾール−5−カルバルデヒド(5.0g、27.5mmol)の撹拌溶液にトリエチルホスホノ酢酸(6.6ml、32.9mmol)及び水酸化リチウム(0.79ml、3.9mmol)、4A分子篩(molecular sieve)5gを室温でN2下で加えた。上記混合物を3時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈させ、水で洗浄して無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(6.1g、80〜95%)を生成した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.22 (q, J=12.5, 3H), 4.23 (q, J=7.0, 2H), 6.54 (d, J=16, 1H), 7.54 (d, J=16, 1H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイルベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)アクリレート(製造例380)を用いたことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.94g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.22 (q, J=12.5, 3H), 4.18 (q, J=7.0, 2H), 4.20 (dd, J=2.4, J=7.6, 1H), 5.19 (dd, J=2.6, J=5.8, 1H), 6.03 (d, J=7.6, 1H), 6.37 (d, J=5.6, 1H)
(2S,3R)−メチル−3−(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2S,3S)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)を用いたことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.13g、65〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.20 (t, J=7.2, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.66 (d, J=6.8, 1H), 5.44 (d, J=6.8, 1H)
(4S,5R)−メチル−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5S)−エチル−5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例382)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.05g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.42 (d, J=6.0, 6H), 3.59 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.4, 1H), 5.10 (d, J=8.4, 1H)
(DHQD)2−PHALに代えて(DHQ)2−PHALを用いたことを除いては、製造例381と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.9g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.22 (q, J=12.5, 3H), 4.18 (q, J=7.0, 2H), 4.20 (dd, J=2.4, J=7.6, 1H), 5.19 (dd, J=2.6, J=5.8, 1H), 6.03 (d, J=7.6, 1H), 6.37 (d, J=5.6, 1H)
(2S,3S)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2R,3R)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例384)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.13g、65〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.20 (t, J=7.2, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.66 (d, J=6.8, 1H), 5.44 (d, J=6.8, 1H)
(4S,5S)−エチル−5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例382)に代えて、(4R,5R)−エチル−5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例385)を用いたことを除いては、製造例383と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.05g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.42 (d, J=6.0, 6H), 3.59 (m, 1H), 3.67 (m, H), 3.97 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.4, 1H), 5.10 (d, J=8.4, 1H)
2,4−ジクロロチアゾール−5−カルバルデヒドに代えて、2−クロロチアゾール−5−カルバルデヒドを用いたことを除いては、製造例380と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.7g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.25 (t, J=7.0, 3H), 4.19 (q, J=7.2, 2H), 6.40 (d, J=16, 1H), 7.81 (d, J=16, 1H), 8.11 (s, 1H)
(E)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)アクリレート(製造例380)に代えて、(E)−エチル−3−(2−クロロチアゾール−5−イル)アクリレート(製造例387)を用いたことを除いては、製造例381と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.1g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.20 (t, J=7.0, 3H), 4.12 (q, J=7.2, 2H), 5.18 (d, J=1.6, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)
(2S,3S)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2S,3S)−エチル−3−(2−クロロチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例388)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.0g、65〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.44 (d, J=16.8, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.62 (d, J=7.6, 1H), 5.50 (d, J=7.2, 1H), 7.74 (s, 1H)
(4R,5R)−エチル−5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例385)に代えて、(4S,5S)−エチル−5−(2−クロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例389)を用いたことを除いては、製造例386と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.84g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.40 (d, J=2.0, 6H), 3.59 (q, J=4.7, 2H), 3.94 (m, 1H), 5.06 (t, J=6.6, 1H), 5.09 (d, J=0.8, 1H), 7.69 (s, 1H)
(E)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)アクリレート(製造例380)に代えて、(E)−エチル−3−(2−クロロチアゾール−5−イル)アクリレート(製造例387)を用いたことを除いては、製造例384と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.9g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.20 (t, J=7.0, 3H), 4.12 (q, J=7.2, 2H), 5.18 (d, J=1.6, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)
(2S,3S)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2R,3R)−エチル−3−(2−クロロチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例391)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.73g、65〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.44 (d, J=16.8, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.62 (d, J=7.6, 1H), 5.50 (d, J=7.2, 1H), 7.74 (s, 1H)
(4R,5R)−エチル−5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例385)に代えて、(4R,5R)−エチル−5−(2−クロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例392)を用いたことを除いては、製造例386と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.60g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.40 (d, J=2.0, 6H), 3.59 (q, J=4.7, 2H), 3.94 (m, 1H), 5.06 (t, J=6.6, 1H), 5.09 (d, J=0.8, 1H), 7.69 (s, 1H)
2,4−ジクロロチアゾール−5−カルバルデヒドに代えて、4−メチルチアゾール−5−カルバルデヒドを用いたことを除いては、製造例380と実質的に同様の方法により、標題化合物(15g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.25 (t, J=7.0, 3H), 1.45 (s, 3H), 4.19 (q, J=7.0, 2H), 6.12 (d, J=16, 1H), 7.77 (d, J=16, 1H), 9.09 (s, 1H)
(E)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)アクリレート(製造例381)に代えて、(E)−エチル−3−(4−メチルチアゾール−5−イル)アクリレート(製造例394)を用いたことを除いては、製造例2と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.0g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.11 (t, J=7.0, 3H), 1.43 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.11 (t, J=3.8, 1H), 5.70 (d, J=20.7, 1H), 5.92 (d, J=4.0, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)
(2S,3S)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2S,3S)−エチル−3−(4−メチルチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例395)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.6g、55〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.17 (t, J=3.6, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.17 (q, J=7.0 2H), 4.40 (d, J=14.0, 1H), 5.53 (d, J=7.2, 1H), 9.01 (s, 1H)
(4R,5R)−エチル−5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例385)に代えて、(4S,5S)−エチル−5−(4−メチルチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例396)を用いたことを除いては、製造例386と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.42 (d, J=7.6, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.80 (d, J=3.2, 1H), 5.02 (t, J=5.4, 1H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 8.98 (s, 1H)
(E)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)アクリレート(製造例380)に代えて、(E)−エチル−3−(4−メチルチアゾール−5−イル)アクリレート(製造例394)を用いたことを除いては、製造例384と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.0g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.11 (t, J=7.0, 3H), 1.43 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.11 (t, J=3.8, 1H), 5.70 (d, J=20.7, 1H), 5.92 (d, J=4,0, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)
(2S,3S)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2R,3R)−エチル−3−(4−メチルチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例398)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.0g、65〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ=1.17 (t, J=3.6, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4,17 (q, J=7.0, 2H), 4.40 (d, J=14.0, 1H), 5.53 (d, J=7.2, 1H), 9.01 (s, 1H)
(4R,5R)−エチル−5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例385)に代えて、(4R,5R)−エチル−5−(4−メチルチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例399)を用いたことを除いては、製造例386と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.1g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.42 (d, J=7.6, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.80 (d, J=3.2, 1H), 5.02 (t, J=5.4, 1H), 5.17 (d, J=8.4, 1H), 8.98 (s, 1H)
THF(20ml)内に(4R,5S)−5−(4−メチルチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例397、3.1g、14.3mmol)の撹拌溶液にn−ブチルリチウム(14.3ml、35.7mmol)及びCCl4(4.1ml、42.8mmol)を−78℃で加えた。この混合物を0.5時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈させ、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(2.8g、70〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.40 (d, J=5.6, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.13 (d, J=8.4, 1H)
(4R,5S)−5−(4−メチルチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例397)に代えて、(4S,5R)−5−(4−メチルチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例400)を用いたことを除いては、製造例401と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMS0): δ=1.40 (d, J=5.6, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.13 (d, J=8.4, 1H)
THF(40ml)内にトリエチルホスホノ酢酸(5.36ml、26.7mmol)の撹拌溶液にt−BuOK(2g、26.7mmol)を室温で滴下して添加し、上記温度で30分間撹拌した。次いで、チオフェン−3−カルバルデヒド(8g、26.7mmol)を加えて90℃で撹拌し、上記温度で30分撹拌した。生成物1M HCl溶液で反応を終了させた。結果混合物をエチルアセテートを用いて水から抽出した。混合有機層を乾燥させて(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残余物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.9g、70〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.34 (t, J=7.2, 3H), 4.26 (q, J=7.2, 2H), 6.31 (d, J=15.6, 1H), 6.89 (d, J=4, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73 (d, J=4, 1H), 7.80 (d, J=15.6, 1H)
(E)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)アクリレート(製造例380)に代えて、(E)−エチル−3−(チオフェン−3−イル)アクリレート(製造例403)を用いたことを除いては、製造例384と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.0g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.34 (t, J=7.2, 3H), 4.26 (q, J=7.2, 2H), 4.65 (d, J=5.5, 1H), 5.13 (d, J=5.5, 1H), 6.93 (dd, J=6.09, J=1.32, 1H), 7.47 (dd, J=6.09, J=1.73, 1H), 7.88 (dd, J=1.73, J=1.32, 1H)
(2S,3S)−エチル−3−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2R,3S)−エチル−2,3−ジヒドロキシ−3−(チオフェン−3−イル)プロパノアート(製造例404)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.0g、65〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (t, J=7.1, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 4.16 (q, J=7.1, 2H), 4.21 (d, J=7.0, 1H), 4.94 (d, J=7.0, 1H), 6.95 (dd, J=6.0, J=1.3, 1H), 7.48 (dd, J=6.0, J=1.7, 1H), 7.90 (dd, J=1.7. J=1.3, 1H)
(4R,5R)−エチル−5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例385)に代えて、(4R,5R)−エチル−2,2−ジメチル−5−(チオフェン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例405)を用いたことを除いては、製造例386と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.39 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.47-3.6 (m, 2H), 3.84~3.88 (m, 1H), 4.82 (d, J=7.0, 1H), 6.93 (dd, J=6.1, J=1.3, 1H), 7.47 (dd, J=6.1, J=1.7, 1H,), 7.89 (dd, J=1.7, J=1.3, 1H)
チオフェン−3−カルバルデヒドに代えて、5−クロロチオフェン−3−カルバルデヒドを用いたことを除いては、製造例403と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.0g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.36 (t, J=7.2, 3H), 4.20 (q, J=7.2, 2H), 6.13 (d, J=15.6, 1H), 6.89 (d, J=4, 1H), 7.65 (d, J=15.6, 1H), 7.83 (d, J=4.2, 1H)
(E)−エチル−3−(チオフェン−3−イル)アクリレート(製造例403)に代えて、(E)−エチル−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリレート(製造例407)を用いたことを除いては、製造例404と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.8g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.34 (t, J=7.2, 3H), 2.76 (d, J=8.4, 1H), 3.32 (d, J=5.6, 1H), 4.33 (q, J=7.2, 2H), 4.4 (dd, J=2.4, J=5.2, 1H), 5.16 (dd, J=2, J=8, 1H), 6.82 (d, J=4, 1H), 6.88 (dd, J=0.8 J=3.6, 1H)
(2R,3S)−エチル−2,3−ジヒドロキシ−3−(チオフェン−3−イル)プロパノアート(製造例404)に代えて、(2R,3S)−エチル−2,3−ジヒドロキシ−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)プロパノアート(製造例408)を用いたことを除いては、製造例405と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.85g、65〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.31 (t, J=7.2 3H), 1.54 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.29-4,36 (m, 2H), 4.42 (d, J=7.2, 1H), 5.29 (d, J=7.2, 1H), 6.81 (q, J=4, 1H), 6.88 (d, J=3.2, 1H)
(4R,5R)−エチル−2,2−ジメチル−5−(チオフェン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例405)に代えて、(4R,5R)−エチル−2,2−ジメチル−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例409)を用いたことを除いては、製造例406と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.39 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.54-3.79 (m, 2H) 4.28~4.42 (m, 1H), 5.17 (d, J=7.2, 1H), 6.47 (d, J=6.1, 1H,), 6.51 (d, J=6.1, 1H)
250mlの丸底フラスコに、LDA(11ml、22.02mmol)をTHF(20ml)内に3−クロロピリジン(1g、8.80mmol)に−78℃で滴下して加え、同じ温度で1〜2時間撹拌した。次いで、DMF(822μl、10.56mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。EA(エチルアセテート)及び水を上記反応混合物に添加し、層分離後に追加的に水溶液相を有機溶媒で抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(0.33g、30〜65%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.73 (d, J=8.0, 1H), 8.71 (d, J=4.0, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)
3−クロロイソニコチンアルデヒド(製造例411、0.54g、3.79mmol)をベンゼンに溶解した。室温で、トリエチルホスホノ酢酸(753μl、3.79mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(468mg、4.17mmol)を加えて撹拌した。反応が終了すると、収得した生成物を水及びエチルアセテート(EA)で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(0.57g、70〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.40 (t, J=12, 3H), 4.13 (q, J=6.6, 2H), 6.61 (d, J=16.0, 1H), 7.46 (d, J=16.0, 1H), 7.97 (d J=8.0, 1H), 8.51 (d, J=4.0, 1H), 8.66 (s, 1H)
(E)−エチル−3−(3−クロロピリジン−4−イル)アクリレート(製造例412、0.57g、2.69mmol)をアセトン(11.4ml)/水(2.3ml)/t−BuOH(2.3ml)の混合物に溶解した。NMO(0.47g、4.03mmol)、四酸化オスミウム(Osmium Tetroxide)(13.6mg、0.05mmol)をここに添加し40℃で撹拌した。反応が終了すると、収得した生成物を水及びアセテート(EA)で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(0.44g、60〜80%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=12.0, 3H) 4.15 (q, J=6.6, 2H) 4.26 (d, J=4.0, 1H) 5.24 (d, J=4.0, 1H) 5.44 (br s, 1H) 5.98 (br s, 1H) 7.59 (d, J=8.0, 1H) 8.52 (d, J=4.0, 1H) 8.56 (s, 1H)
(2R,3S)−エチル−2,3−ジヒドロキシ−3−(チオフェン−3−イル)プロパノアート(製造例404)に代えて、エチル−3−(3−クロロピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例413)を用いたことを除いては、製造例405と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.26g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J=12.0, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.23 (q, J=6.0, 2H), 4.38 (d, J=7.2, 1H), 5.67 (d, J=8.0, 1H), 7.55 (d, J=8.0, 1H), 8.56 (d, J=4.0, 1H), 8.57 (s, 1H)
(4R,5R)−エチル−2,2−ジメチル−5−(チオフェン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例405)に代えて、エチル−5−(3−クロロピリジン−4−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例414)を用いたことを除いては、製造例406と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.18g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.56 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.85 (dd, J=8.0, 6.0, 1H), 4.06-3.90 (m, 1H), 4.14 (dd, J=8.0, 6.0, 1H), 5.37 (d, J=8.0, 1H), 7.57 (d, J=6.0, 1H), 8.57 (d, J=12, 2H)
3−クロロピリジン に代えて、エチル−4−クロロピリジンを用いたことを除いては、製造例411と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.0g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=7.45 (d, J=5.2, 1H), 8.70 (d, J=5.2, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)
3−クロロイソニコチンアルデヒド(製造例411)に代えて、エチル4−クロロニコチンアルデヒド(製造例416)を用いたことを除いては、製造例412と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.0g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.37 (t, J=7.0, 3H), 4.33 (q, J=6.6, 2H), 6.57 (d, J=16.4, 1H), 7.39 (d, J=5.2, 1H), 7.98 (d, J=16.0, 1H), 8.49 (d, J=5.2, 1H), 8.82 (s, 1H)
(E)−エチル−3−(3−クロロピリジン−4−イル)アクリレート(製造例412)に代えて、(E)−エチル−3−(4−クロロピリジン−3−イル)アクリレート(製造例417)を用いたことを除いては、製造例413と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、60〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.34 (t, J=7.2, 3H), 4.35 (q, J=7.0, 2H), 4.45 (d, J=2.4, 1H), 5.49 (d, J=2.0, 1H), 7.32 (d, J=5.2, 1H), 8.46 (d, J=4.4, 1H), 8.79 (s, 1H)
エチル−3−(3−クロロピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例413)に代えて、エチル−3−(4−クロロピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例418)を用いたことを除いては、製造例414と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.25 (t, J=7.2, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 4.22 (q, J=8.27, 2H), 4.37 (d, J=7.6, 1H), 5.56 (d, J=7.6, 1H), 7.31 (d, J=5.2, 1H), 8.48 (d, J=5.2, 1H), 8.78 (s, 1H)
エチル−5−(3−クロロピリジン−4−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例414)に代えて、エチル−5−(4−クロロピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例419)を用いたことを除いては、製造例415と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.56 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.95~3.99 (m, 2H), 5.39 (d, J=8.4, 1H), 7.32 (d, J=5.6, 1H), 8.46 (d, J=5.2, 1H), 8.82 (s, 1H)
DMF(75ml)内に5−ブロモピリミジン(5g、31.4mmol)にエチルアクリレート(9.5ml、94.4mmol)を室温で加えた。ジイソプロピルアミン(7.5ml、42.8mmol)、トリメチルフォスフェイト(0.19ml、1.6mmol)、Pd(Pac)2(0.18g、0.78mmol)を加えた。上記反応混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を室温で冷却させ、H2Oで反応を終了させた上でEA(エチルアセテート)で抽出した。水層をEAで抽出して分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.9g、70〜90%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.38 (t, J=6.8, 3H), 4.29-4.35 (m, 1H), 6.61 (d, J=17.2, 1H), 7.63 (d, J=16.4, 1H), 8.90 (s, 2H), 9.22 (s, 1H)
(E)−エチル−3−(4−クロロピリジン−3−イル)アクリレート(製造例417)に代えて、(E)−エチル−3−(ピリミジン−5−イル)アクリレート(製造例421)を用いたことを除いては、製造例418と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、40〜60%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.07-1.39 (m, 3H), 4.16-4.34 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 9.01 (s, 1H)
エチル−3−(4−クロロピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例418)に代えて、エチル−3−(ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例422)を用いたことを除いては、製造例419と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.97g、40〜60%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.30 (t, J=7.2, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 4.25−4.32 (m, 1H), 4.35 (d, J=8.0, 1H), 5.18 (d, J=7.6, 1H), 8.82 (s, 2H), 9.20 (s, 1H)
エチル−5−(4−クロロピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例419)に代えて、エチル−2,2−ジメチル−5−(ピリミジン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例423)を用いたことを除いては、製造例420と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.65g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.53 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.75 (s, -OH), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 2H), 5.0 (d, J=8.4, 1H), 8.79 (s, 2H), 9.18 (s, 1H)
5−ブロモピリミジンに代えて、2−クロロ−5−ブロモピリミジンを用いたことを除いては、製造例421と実質的に同様の方法により、標題化合物(9.7g、50〜70%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.37 (t, J=6.8, 3H), 4.32 (qt, J=7.2, 2H), 6.59 (d, J=16.4, 1H), 7.60 (d, J=16.4, 1H), 8.77 (s, 2H)
(E)−エチル−3−(ピリミジン−5−イル)アクリレート(製造例421)に代えて、(E)−エチル−3−(2−クロロピリミジン−5−イル)アクリレート(製造例425)を用いたことを除いては、製造例422と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、40〜60%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.33-1.37 (m, 3H), 2.97 (d, J=7.2, 1H), 3.31 (d, J=18.4, 1H), 4.34~4.55 (m, 3H), 5.10 (d, J=7.2, 1H), 8.72 (s, 2H)
エチル−3−(ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例422)に代えて、エチル−3−(2−クロロピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパノアート(製造例426)を用いたことを除いては、製造例423と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.98g、40〜60%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.32 (t, J=7.2 3H), 1.55 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 4.27-4.34 (m, 3H), 5.19 (d, J=7.6, 1H), 8.71 (s, 2H)
エチル−2,2−ジメチル−5−(ピリミジン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例423)に代えて、エチル−2,2−ジメチル−5−(2−クロロピリミジン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸塩(製造例427)を用いたことを除いては、製造例424と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.71g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.54 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.21 (s, -OH), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 2H), 5.02 (d, J=8.0, 1H), 8.68 (s, 2H)
製造例376に記載の通り、アセテートの位置異性体(regio isomer)を分離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、精製して標題化合物(0.42g、収率10〜30%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.09 (s, 3H), 3.63-3.70 (m, 2H), 4.47-4.61 (m, 2H), 5.29-5.33 (m, 1H), 5.41 (t, J=5.0Hz, 1H), 7.22~7.55 (m, 9H)
(1S,2R)−3−(ベンジルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピルアセテート(製造例376)に代えて、(1R,2S)−3−(ベンジルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルアセテート(製造例429)を用いたことを除いては、製造例377と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.31g、80〜95%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.02 (d, J=5.2Hz, 1H) 3.55-3.42 (m, 3H, -OH), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.46 (d, J=6Hz, 2H), 5.28 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 8H), 7.50 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H)
(±)−3−(ベンジルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(製造例372)に代えて、(1R,2S)−3−(ベンジルオキシ)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(製造例430)を用いたことを除いては、製造例373と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.84g、80〜100%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.53 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 4.26 (d, J=12Hz, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 5.63 (d, J=6.8, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 7.61 (dd, J=7.4, 1.6Hz, 1H)
(±)−4−(ベンジルオキシメチル)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(製造例373)に代えて、((4S,5R)−4−(ベンジルオキシメチル)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(製造例431)を用いたことを除いては、製造例374と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.82g、80〜100%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 4.26 (d, J=12, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 5.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 8H), 7.61 (dd, J=7.4, 1.6, 1H)
(E)−1−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)プロプ−1−エンイルベンゼン(製造例2)に代えて、(E)−メチル−3−(2−クロロフェニル)アクリレート(製造例24)を用いたことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(14.2g、70〜90%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.79 (d, J=7.2, 1H), 3.13 (d, J=6.0, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.50 (dd, J=5.6, 2.4, 1H), 5.51 (dd, J=7.2, 2.4, 1H), 7.62~7.26 (m, 4H)
100mlフラスコに、アセトニトリル(2.26ml、43.2mmol)を加えて0℃に冷却させた。クロロスルホニルイソシアネート(1.5ml、17.3mmol)及び蟻酸(0.65ml、17.3mmol)を滴下して加え、室温で6時間撹拌した。Ν,Ν−ジメチルアセトアミド(13.2ml、142.7mmol)中に((4R,5R)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例6、1.05g、4.3mmol)を0℃でゆっくり添加し室温で1時間撹拌した。上記反応混合物をH2Oで反応終了させ、EtOAcで抽出してH2Oで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、ろ過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.00g、50〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 4.11-4.10 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.37 (d, J=8.4, 1H), 7.28-7.56 (m, 4H)
100ml丸底フラスコに、((4R,5R)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(製造例6、10.0g、41.2mmol)、50mlのトルエン、7.92gのスルファミド(82.4mmol)及び13.0gのピリジン(165mmol)を室温で加えた。上記混合物を1.5時間還流させた(湯温(bath temperature)135℃)。この反応混合物を室温に冷却させた後、溶液を27.5mlの3N NaOH溶液(82.4mmol)で抽出した。水層を50mlのトルエンで洗浄した。上記混合物に50mlのメタノール及び35mlの水を添加した後、酢酸をゆっくり加え、pH6.0に酸性化して標題化合物(9.9g、60〜80%)を収得した。
製造例1に記載の方法に従って、実施例2〜64、67〜88、91〜102、105〜176の下記化合物を製造した。
蒸留水(55ml)中に((4R,5R)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(実施例63、5.5g)の撹拌溶液に1N NaOH(23ml)を添加した上で、加熱した。30分後、結果混合物を室温に冷却させ減圧下で濃縮した。EA(エチルアセテート、16.5ml)中に未精製生成物にエーテル(200ml)を低温でゆっくり加えた。沈殿物をろ過してヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して標題化合物(4.7g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.42 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.79~3.81 (m, 2H), 3.99~4.00 (m, 1H), 4,94 (d, J=8.4, 1H), 6.59-7.16 (m, 4H)
((4R,5R)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(実施例63)に代えて、((4R,5R)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(実施例64)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.23g、65〜85%)を収得した。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ1.42 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.79~3.81 (m, 2H), 3.99~4.00 (m, 1H), 4.94 (d, J=8.4, 1H), 6.59-7.16 (m, 4H)
EtOAc(50ml)中に((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(実施例77、5.2g、16mmol)の撹拌溶液に3N HCl(24.6ml、80.0mmol)を室温で加えた。上記混合物を5時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。THF(35ml)中に撹拌した未精製生成物にCDI(2.91g、17.9mmol)を室温で加えた。上記混合物を1時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製生成物をSiO2ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(2.6g、60〜80%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.0 (s, 2H), 4.08~4.33 (m, 2H), 4.72 (dt, J=7.02, J=3.27, 1H), 5,47 (d, J=7.0, 1H), 7.62~7.64 (m, 2H), 7.77~7.90 (m, 2H)
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(実施例77)に代えて、((4S,5S)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(実施例78)を用いたことを除いては、製造例89と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、50〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.0 (s, 2H), 4.08~4.33 (m, 2H), 4.72 (dt, J=7.02. J=3.27, 1H) 5.47 (d, J=7.0, 1H), 7.62~7.64 (m, 2H), 7.77~7.90 (m, 2H)
EtOH(10ml)中に((4R,5R)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(実施例63、0.68g、2.25mmol)及びベンゾトリアゾール(0.27g、2.25mmol)の撹拌溶液にホルムアルデヒド(H2O中10wt%、0.62ml、2.25mmol)及びNaBH4(0.085g、2.25mmol)を0℃でゆっくり加えた。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製生成物をSiO2ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(0.3g、30〜50%)を生成した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.40 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 4.25 (dt, J=7.0, J=3.3, 1H), 4.75 (d, J=3.3, 2H), 4.84 (d, J=7.0, 1H), 6.99~7.20 (m, 4H)
((4R,5R)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(実施例63)に代えて、((4S,5S)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(実施例64)を用いたことを除いては、製造例103と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、50〜80%)を収得した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.40 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 4.25 (dt, J=7.0, J=3.3, 1H), 4.75 (d, J=3.3, 2H), 4.84 (d, J=7.0, 1H), 6.99~7.20 (m, 4H)
MTBE及びIPAの混合物(50ml、3:1、v/v)中に((4S,5S)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(実施例2、5.0g、15.5mmol)の撹拌溶液に6N NaOH水溶液(2.5ml、14.2mmol)を室温で添加した後、1時間0℃で撹拌した。結果混合物の溶媒を除去した。濃縮された残余物にH2O及びIPAの混合物(15ml、1:2、v/v)を室温で添加した後、30分間撹拌した。混合物にMTBE(75ml)を添加した後、1時間0℃で撹拌した。固体生成物をろ過し自然乾燥して標題化合物を収得した(4.76g、70〜90%)。
含水量:1.54%、MP:1st67.6〜67.7℃、2nd 126.9℃
1H NMR (400MHz, DMS0-d6): δ1.43 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 3.77 (dd, J=7.2, 11.2, 1H), 3.87 (dd, J=2.8, 11.2, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 5.09 (d, J=8.4, 1H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.61 (dd, J=1.8, 7.4, 1H)
MES試験(参照;G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878)にて、11A衝撃器(IITC life Science Company)から供給された電気刺激(試験動物のうちマウス:50mA、60Hz、0.2秒及びラット:150mA、60Hz、0.2秒)を角膜電極(corneal electrodes)を介して伝達した。ピークタイムで任意の電気衝撃が加えられる全てのマウス又はラットは、試験前経口に適用された食塩溶媒で製造された20% tween 80に溶解された夫々の試験化合物サンプルで処理した。MES試験で試験動物の後肢が直線状に伸びたことが観察されない場合、該当結果は、試験サンプルが抗てんかん活性を有することを意味する。動物の50%が発作から保護されるそれぞれの服用量(ED50)を測定するために、試験サンプルの3回服用量を動物9〜18匹(服用量当たり3〜6匹マウス)に経口投与した。ED50値(中間有効濃度)を容量−反応関係であるLitchfield and Wicoxonログ−プロビット(log-probit)方法により算出した。試験結果は下記表4〜5に示す。実験動物、雄ICRマウス及び雄SDラットは、韓国のOrient Bio又はNara biotechから購入し、4〜5日間ケージ内で(ケージ当たり4〜5匹マウス又は3匹ラット)収容した。マウスの体重範囲は19〜25gであり、ラットの体重範囲は100〜130gである。
実験結果をmean±semで示した。群間の差による統計学的分析は、ANOVAで分析し再びダネットの検定(Dunnett's test)又はボンフェローニ検定(Bonferroni test)を用いて検定した。p値が0.05未満であれば、群間の差が統計学的に有意性があると判断した。
上記実験例で測定されたスルファメート誘導体化合物の抗てんかん活性の結果を下記表4及び5に示す。表4及び5において、ED50は化合物がビヒクル単独(100%)について50%の抗てんかん活性を示す濃度を意味する。
予防試験
体重175gの雄スプラーグドーリー(Sprague-Dawley)ラット(韓国のOrient Bio Inc.から購入)を本研究に用い、4〜5日間ケージ当たり3匹ラットを収容した。SE前日に、ラットに127mg/kgリチウムクロリド(Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.)を腹腔内投与(i.p.)した。本処理18〜20時間ぐらい後に、上記ラットに43mg/kgピロカルピン(Sigma)を腹腔内投与した。2mg/kgメチル−スコポラミン(Sigma)をピロカルピン投与30分前に腹腔内投与し、末梢コリン受容体に対するムスカリン性拮抗剤の効果を遮断した。試験薬物を20% tween 8O(Sigma)に溶解した。
体重175gの雄スプラーグドーリーラット(韓国のOrient Bio Inc.から購入)を本研究に用いて、4〜5日間ケージ当たり3匹のラットを収容した。SE前日に、ラットに127mg/kgリチウムクロリド(Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.)を腹腔内(i.p.)投与した。本処理18〜20時間ぐらい後に、上記ラットに43mg/kgピロカルピン(Sigma)を腹腔内投与した。2mg/kgメチル−スコポラミン(Sigma)をピロカルピン投与30分前に腹膜内投与し、末梢コリン受容体に対するムスカリン性拮抗剤の効果を遮断した。試験薬物を20% tween 8O(Sigma)に溶解した。
上記実験例で測定されたスルファメート誘導体化合物のリチウム−ピロカルピン誘導てんかん試験の結果を、下記表6に示す。表6において、ED50は、化合物がビヒクル単独(100%)に対して50%のリチウム−ピロカルピン誘導てんかん試験を示す濃度を表す。
実験結果をmean±semで示した。群間の差に対する統計学的分析はANOVAで分析し、再びダネット検定(Dunnett's test)又はボンフェローニ検定(Bonferroni test)を用いて検定した。p値が0.05未満であれば、群間の差が統計学的に有意性があると判断した。
Claims (7)
- 薬学的に有効な量の下記化学式1で表わされるスルファメート誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、てんかんを予防または治療するための薬学的組成物:
[化学式I]
ここで、R1及びR2がそれぞれ独立して水素、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル及びC6〜C10アリールからなる群より選ばれるか、R1及びR2が炭素原子と結合してC3−C12シクロアルキル基を形成するか、R1及びR2が酸素原子と結合してカルボニル基を形成し;
Aは、水素、C1−C5アルキル、ニトロ、アミン、C1−C5アルキルアミン及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ以上の置換基で任意に置換されるフェニル基、または、
からなる群より選択されるC 5 −C 6 複素環残基であり(ここで、Xは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びC 1 −C 5 アルキル基からなる群より選択され;nは、1〜5の整数である);
R3及びR4はそれぞれ独立して水素またはC1−C3アルキルであり;
l及びmはそれぞれ独立して0〜4の整数である。 - nが1〜2の整数である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- R3及びR4がそれぞれ独立して水素またはメチルである、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- l及びmがそれぞれ独立して0〜2の整数である、請求項1〜3のいずれか1項記載の薬学的組成物。
- 化合物が下の化合物からなる群より選ばれる化合物である、請求項1に記載の薬学的組成物:
(1)(5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(2)(5−(2−クロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(3)(5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(4)(3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(5)(3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(6)(5−(2−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(7)(5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(8)(5−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(9)(5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(10)(3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(11)(3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(12)(5−(2−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(13)(5−(2−ヨードフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(14)(5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(15)(5−(2−ヨードフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(16)(3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(17)(3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(18)(5−(2−ヨードフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(19)(5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(20)(5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(21)(5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(22)(3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(23)(3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(24)(5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(25)(5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(26)(5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(27)(5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(28)(3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(29)(3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(30)(5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(31)(5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(32)(5−(2−アミノフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(33)(5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(34)(3−(2−アミノフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(35)(3−(2−アミノフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(36)(5−(2−アミノフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(37)(5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(38)(5−(2−ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(39)(5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(40)(3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(41)(3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(42)(5−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(43)(5−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(44)(5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(45)(5−(2−メチルフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(46)(5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(47)(3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(48)(3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(49)(5−(2−メチルフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(50)(5−(2−メチルアミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルメチルスルファメート;
(51)(5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(52)(5−フェニル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(53)(3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(54)(3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(55)2−(5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(56)2−(5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(57)2−(3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
(58)2−(3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
(59)(5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(60)(5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(61)(3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(62)(3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(63)(5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート:
(64)(5−フェニル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(65)(3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
(66)(3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
(67)2−(5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(68)2−(5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(69)2−(3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
(70)2−(3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
(71)(5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(72)(5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(73)(3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
(74)(3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
(75)(5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(76)(5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
(77)(3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
(78)(3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
(79)(5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(80)(5−(2−クロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(81)(2,2−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(82)(2,2−ジメチル−5−(2−クロロ−4−メチルチアゾール−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(83)(2,2−ジメチル−5−(チオフェン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(84)(2,2−ジメチル−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(85)(5−(3−クロロピリジン−4−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(86)(5−(4−クロロピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(87)(2,2−ジメチル−5−(ピリミジン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
及び
(88)(2,2−ジメチル−5−(2−クロロピリミジン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート。 - 化合物がラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物または部分立体異性体の混合物の形態である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 化合物が下の化合物からなる群より選ばれる化合物である、請求項1に記載の薬学的組成物:
((4R,5R)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
(5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(SS&RR混合物);
(5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート(SR&RS混合物);
((4R,5R)−5−(2−クロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−クロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート:
((4S,5S)−5−(2−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−フルオロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−ヨードフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−ヨードフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−ヨードフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−ヨードフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート:
((4S,5S)−5−(2−ヨードフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−ヨードフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−ヨードフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−ヨードフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−アミノフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−アミノフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−アミノフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−アミノフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−アミノフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−アミノフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−アミノフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−アミノフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−ニトロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−メチルフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−メチルフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−メチルフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−メチルフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−メチルフェニル)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−メチルアミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルメチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−メチルアミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルメチルスルファメート;
((4R,5R)−5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−フェニル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−フェニル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
2−((4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4R,5R)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4R,5R)−5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((2S,3S)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((2R,3R)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((2S,3S)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((2R,3R)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
((4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−ベンジル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
2−((4R,5R)−5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4S,5S)−5−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4R,5R)−5−フェニル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4S,5S)−5−フェニル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((2R,3R)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((2S,3S)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
2−(2R,3R)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((2S,3S)−3−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((4S,5S)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4R,5R)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4S,5S)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4R,5R)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((2S,3S)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((2R,3R)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((2S,3S)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((2R,3R)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)−5−(2−クロロベンジル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)−3−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)メチルスルファメート;
2−((4R,5R)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4S,5S)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4R,5R)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((4S,5S)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチルスルファメート;
2−((2R,3R)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((2S,3S)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((2R,3R)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
2−((2S,3S)−3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)エチルスルファメート;
((4S,5R)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5S)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5S)−5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5R)−5−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5S)−5−(2−クロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5R)−5−(2−クロロチアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5S)−2,2−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5R)−2,2−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4R,5S)−2,2−ジメチル−5−(2−クロロ−4−メチルチアゾール−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5R)−2,2−ジメチル−5−(2−クロロ−4−メチルチアゾール−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)−2,2−ジメチル−5−(チオフェン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
((4S,5R)−2,2−ジメチル−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルファメート;
ナトリウム((((4R,5R)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルホニル)アミド;
ナトリウム((((4S,5S)−5−(2−アミノフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルスルホニル)アミド;
及び
ナトリウム((((4S,5S)−5−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)スルホニル)アミド。
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