ES2260761T3 - Sulfamatos de pseudopiranosa anticonvulsivos. - Google Patents
Sulfamatos de pseudopiranosa anticonvulsivos.Info
- Publication number
- ES2260761T3 ES2260761T3 ES95904333T ES95904333T ES2260761T3 ES 2260761 T3 ES2260761 T3 ES 2260761T3 ES 95904333 T ES95904333 T ES 95904333T ES 95904333 T ES95904333 T ES 95904333T ES 2260761 T3 ES2260761 T3 ES 2260761T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- formula
- compounds
- sulfamates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Abstract
SE DESCRIBE UN COMPUESTO DE FORMULA GENERAL (I) COMO UN POTENTE MEDICAMENTO ANTICONVULSIVO. TAMBIEN SE DESCRIBEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO.
Description
Sulfamatos de pseudopiranosa
anticonvulsivos.
Se describen sulfamatos de diversas estructuras,
incluyendo aquellos derivados de monosacáridos, en J. Med.
Chem. 1987, 30, 880 y en la patente de EE.UU.
número 4.075.351. Algunos de estos sulfamatos son útiles como
agentes farmacéuticos. Más recientemente, se describen sulfamatos
que tienen diversa actividad farmacéutica en las áreas de epilepsia,
glaucoma, úlceras pépticas e infertilidad masculina, en las patentes
de EE.UU. números 4.513.006, 4.459.601 y 4.792.569. Uno de los
compuestos protegidos por la patente de EE.UU. 4.513.006,
topiramato, se ha encontrado que no sólo exhibe una actividad
anticonvulsiva en animales particularmente significativa, sino que
también parece que es útil en humanos para el tratamiento de la
epilepsia (Drugs Future 1989, 14,
342).
342).
El documento U.S. 4.513.006 corresponde al
EP-A-138.441 y describe sulfamatos
de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo; y R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y,
cuando X es CH_{2}, R_{4} y R_{5} pueden ser grupos alqueno
unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno,
R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser un grupo
metilendioxi de la siguiente fór-
mula:
mula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} y R_{7} son
iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo
y están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o
ciclohexilo.
El documento U.S. 5.242.942 describe sulfamatos
de la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} son
iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alilo, bencilo,
CH_{2}(perfluoroaquilo C_{1}-C_{4}), o
tomados juntos con el N representan un grupo
azido;
en la que R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
o tomados juntos forman un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo;
R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y son oxígeno o NR_{7}; en el que R_{7} se selecciona
entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, arenesulfonilo,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o
benciloxicarbonilo;
en la que n es igual a cero o uno y p igual a
cero o uno, a condición de que n y p no sean ambos iguales a cero
al mismo tiempo;
y una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
Aunque los compuestos sulfamatos del tipo
descrito en la patente de EE.UU. número 4.513.006 han mostrado que
exhiben actividad biológica útil cuando se administran a mamíferos,
serían deseables otros compuestos con actividad igual o mejorada en
comparación con topiramato.
La sustitución del oxígeno del anillo de los
monosacáridos cíclicos por un grupo metileno proporciona una
categoría interesante de compuestos que han sido denominados como
"pseudoazúcares". Estos compuestos de ciclitol pueden poseer
actividad biológica mejorada comparados con los monosacáridos
originales.
Por consiguiente, es un propósito de la presente
invención describir nuevos derivados de sulfamatos de
seudo-\beta-fructopiranosa, que
están relacionados con topiramato, con potente actividad
anticonvulsiva.
Se ha encontrado que ciertos derivados de
sulfamato representados por la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} y X son como se definen en la
reivindicación 1, exhiben actividad anticonvulsiva. Como resultado,
los compuestos y las composiciones farmacéuticas que contienen
tales compuestos de la presente invención son útiles para el
tratamiento de convulsiones tales como los ataques
epilépticos.
Un compuesto particularmente preferido de la
fórmula I es:
(1R,2R,3S,4S)-(1,2,3,4-di-O-metiletilidenciclohexan-1,2,3,4-tetraol-4-il)metil
sulfamato, es decir, en el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno,
R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son metilo y X es carbono en la
fórmula I.
Están incluidos en el alcance de esta invención
los diversos anómeros, diastereómeros y enantiómeros individuales,
así como sus mezclas. Tales compuestos se incluyen en la definición
de la fórmula I. Además, los compuestos de esta invención incluyen
las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de
metales alcalinos, tales como sodio o potasio, sales de amonio,
sales de dialquilamonio, sales de trialquilamonio, sales de
tetraalquilamonio, y sales de trometamina. También están incluidos
los hidratos y otros solvatos del compuesto de la fórmula I en el
alcance de esta invención.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
preparar como se esboza en el siguiente esquema:
\newpage
Esquema
1
Más específicamente, el alcohol II, en el que
R_{5} y R_{6} son metilo, (preparado según el método de Shing,
T.K. y Tang, Y., Tetrahedron 1990, 46,
6.575-6.584) se trata con una mezcla de
clorotioformiato de fenilo y piridina y una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina en un disolvente apropiado
tal como cloruro de metileno durante dos horas a temperatura
ambiente para dar el tiocarbonato III (R_{5} = R_{6} = Me).
Este carbonato se reduce con hidruro de
tributil-estaño en condiciones de radicales libres
usando peróxido de tert-butilo en tolueno a reflujo
durante dos horas para dar el éster IV (R_{5} = R_{6} =
Me).
El diol V (R_{5} = R_{6} = Me) se prepara
combinando IV (R_{5} = R_{6} = Me) con óxido de trimetilamina,
piridina, agua, y tetróxido de osmio en t-butanol a
reflujo durante dos horas. Este diol se trata con
2-metoxipropeno y un catalizador ácido tal como
ácido camforsulfónico en un disolvente adecuado tal como cloruro de
metileno a temperatura ambiente durante 2-6 horas
para dar el bis-acetónido VI (R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} = Me).
La reducción de VI (R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6} = Me) con hidruro de diisobutil-aluminio
desde -20ºC a temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal
como tetrahidrofurano dio el alcohol VII (R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} = Me). El sulfamato VIII (R_{1} = R_{2} = H;
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} = Me) se preparó tratando VII
(R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} = Me) con cloruro de sulfamoílo
y trietilamina en un disolvente adecuado tal como cloruro de
metileno a 0ºC durante 2-6 horas.
Se pueden preparar las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula (I) haciendo reaccionar
el sulfamato de la fórmula (I) con una base apropiada y recuperando
la sal.
Los compuestos de la formula I son
particularmente útiles como agentes anticonvulsivos en mamíferos,
incluyendo humanos. Se determinó la actividad anticonvulsiva de los
compuestos objeto usando un "ensayo de electroshock máximo"
(MES) estándar. En este ensayo, la actividad está indicada por un
bloqueo del ataque de extensión tónica causada por la aplicación de
un choque eléctrico a ratones por medio de electrodos corneales,
como se ha descrito por Swinyard et al. en J. Pharmacol. Expt.
Ther. 1952, 106, 319, y registrado como % de bloqueos.
Una descripción más reciente de la selección actual de fármacos
anticonvulsivos viene dada por Swinyard en Epilepsia
1978, 19, 409.
En el ensayo, se usaron en todos los
experimentos ratones CRS-CD1 machos albinos que
pesaban entre 18-25 g (obtenidos de Charles River).
Se les dejó comida y agua ad libitum y se usaron sólo una
vez. El aparato de electroshock y los electrodos corneales se
adquirieron en Wahlquist Instrument Company, Salt Lake City,
Utah.
Se indujeron los ataques de electroshock máximo
suministrando una corriente de 60 hertzios (Hz) de 50 miliamperios
(mA) de intensidad a los ratones a través de electrodos corneales
durante 0,2 segundos como se describió originalmente por Swinyard
(1952). Esta intensidad de estimulo es aproximadamente 4 a 6 veces
la corriente que produce 100% de convulsiones de extensión tónica.
Durante la validación del ensayo MES, se midió la duración de los
diversos componentes del ataque que siguen al electroshock máximo
como sigue: la flexión tónica de las patas posteriores se midió
desde el momento de la aplicación del estímulo al momento del
comienzo de la extensión tónica de las patas traseras (es decir,
cuando las patas traseras se desvían del torso en un ángulo mayor
que 90º), la extensión tónica de las patas traseras se midió desde
el momento del reflejo extensor al comienzo del clonus generalizado,
y el clonus terminal se midió desde el comienzo al final de la
sacudida clónica rítmica bilateral. También se registró la
mortalidad. La duración de cada componente del ataque concordó bien
con los valores previamente informados por Tedeschi et al. en J.
Pharmacol. Expt. Ther. 1955, 116, 107. Los electrodos
corneales eran cóncavos, de manera que se pudiera aplicar suero
salino a los electrodos para reducir la mortalidad. Si se sigue este
procedimiento, la mortalidad debería ser siempre menor que 40% en
los ratones control. Así, con un estímulo de electroshock de 60 Hz,
50 mA y 0,2 segundos de duración, el orden de componentes
convulsivos y el porcentaje de animales de control que exhiben las
conductas debería ser como sigue: flexión tónica (100%), extensión
tónica (100%) y clonus (100%) con menos de 40% de mortalidad.
Para los compuestos ensayados, la supresión del
componente de extensión tónica era el punto final. A los animales se
les dosificó oralmente (PO) con vehículo o con fármaco de ensayo y a
tiempos especificados se les dio una descarga eléctrica máxima a
través de electrodos corneales mojado con suero salino (como se
describió anteriormente). Se usaron un mínimo de diez animales por
grupo y se registró el porcentaje de animales en el grupo sin
extensión tónica de las patas traseras. Se hizo una determinación de
una dosis ED_{50} (aquella dosis que inhibe el 50% de los ataques
de extensión tónica). La actividad anticonvulsiva del compuesto de
la fórmula I en el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3},
R_{4}, R_{5}, y R_{6} son metilo y X es carbono dio un
ED_{50} de 16 mg/kg en ratones a las cuatro horas siguientes a la
administración de la dosis oral.
Para tratar la epilepsia se puede emplear para
un humano adulto medio un compuesto de la fórmula I a una dosis
diaria en el intervalo de aproximadamente 10 a 2.000 mg, normalmente
en una a cuatro dosis diarias divididas. Una dosis unitaria
contendría aproximadamente 5 a 500 mg del ingrediente activo. Esto
se traduce en una dosis de aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg/día.
En general, se pueden usar los compuestos de la
fórmula I para tratar la epilepsia de una manera parecida a la
usada para fenitoina; por ejemplo, administrando oralmente una
formulación sólida dos veces al día. Los aspectos médicos del
tratamiento de la epilepsia se describen con mayor detalle por by L.
S. Goodman et al. en "The Pharmacological Basis of
Therapeutics", 5th Ed. páginas 201 a 226, Macmillan (1975).
Los compuestos de la fórmula I preferiblemente
se administran en la forma de una composición farmacéutica. Para
preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se
mezclan íntimamente uno o más compuestos sulfamatos de la fórmula I
con un vehículo farmacéutico según las técnicas convencionales de
mezclado farmacéutico, vehículo que puede tomar una amplia
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración, por ejemplo, oral, mediante supositorio, o
parenteral. Para preparar las composiciones en la forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de lo medios
farmacéuticos habituales. Así, para las preparaciones orales
líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y
disoluciones, los vehículos y aditivo adecuados incluyen agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, agentes
conservantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones
orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y
comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones,
azúcares, diluyentes, agentes de granulación, agentes lubricantes,
agentes aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a
su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas
representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa,
en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos.
Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir de azúcar o de
recubrimiento entérico por técnicas estándar. Se pueden preparar
supositorios, en cuyo caso podría usarse manteca de cacao como
vehículo. Para parenterales, el vehículo comprenderá normalmente
agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes para
propósitos tales como la ayuda a la solubilidad o para la
conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables,
en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados,
agentes de suspensión y similares.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosificación unitaria por facilidad de administración y uniformidad
de la dosificación. La expresión "forma de dosificación
unitaria" como se usa en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones en la presente memoria se refiere a unidades
físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo
cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo
calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación
con el vehículo farmacéutico requerido.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
memoria contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, comprimido,
cápsula, polvo, inyección, cucharadita, supositorio y similar. Las
composiciones se administrarán en cantidades como se describió
previamente en la presente memoria con respecto al ingrediente
activo y la enfermedad que se está tratando. Sin embargo, las dosis
pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la
gravedad de la enfermedad que se está tratando, y del compuesto que
se está empleando. La determinación de las dosis óptimas para la
situación particular está en la experiencia de la técnica.
En el siguiente Ejemplo y en toda la memoria
descriptiva se usan los siguientes términos y abreviaturas: g
(gramos); ml (mililitros); min (minutos); h (horas); mol (moles);
mmol (milimoles); M (molar); v/v (volumen a volumen); TLC
(cromatografía de capa fina); HPLC (cromatografía líquida de alta
presión); C, H, N, etc. (los símbolos químicos de los elementos);
anal. calc. (análisis calculado); [\alpha]D^{25}
(rotación específica medida a 25ºC con luz de 589 nanómetros); c
(concentración en gramos por 100 ml); ^{1}H RMN (espectro de
resonancia magnética nuclear de protón); abreviaturas de RMN: s =
singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, br =
ensanchado, dd = doblete de dobletes; CI-MS
(espectro de masas por ionización química); mp (punto de fusión).
Todos los puntos de fusión están corre-
gidos.
gidos.
Se disolvieron (1R, 2R,
3S)-2,3-O-(1-metiletiliden)-5-metoxicarbonil-4-ciclohexen-1,2,3-triol
(1.56 g, 6.8 mmol; preparado según el método de Shing, T. K. y
Tang, Y. Tetrahedron 1990, 46, 6575-6584),
piridina (2.16 g, 27 mmol) y una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina en cloruro de metileno (35
ml) y se le añadió lentamente a 23ºC clorotioformiato de fenilo
(1,77 g, 10,2 mmol) bajo argón. Después de 2 h, la reacción se
vertió en cloruro amónico saturado (200 ml) y se diluyó con cloruro
de metileno. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se
secó (MgSO_{4}), y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo,
que se purificó por HPLC preparativo (acetato de etilo/hexano, 1:8)
para proporcionar un sólido blanco. La recristalización en cloruro
de metileno/2-propanol dio el tiocarbonato III como
sólido blanco analíticamente puro (R_{5} = R_{6} = Me): mp
123-125ºC; CI-MS (CH_{4}) MH^{+}
= 365; ^{1}H RMN \delta 1,42 (s, CH_{3}), 1,45 (s, CH_{3}),
2,77 (m, 1 H, H_{6a}), 3,00 (dd, J = 16,5, 5,5 Hz, H_{6e}), 3,80
(s, OCH_{3}), 4,67 (br d, J = 3,4 Hz, H_{3}), 4,85 (br m, 1 H,
H_{2}), 5,60 (ddd, J = 10,1, 5,5, 2,3 Hz, H_{1}), 6,81 (m, 1,0
H, H_{4}), 7,13 (dd, 2H, J = 7,4, 1,2 Hz, orto aromático), 7,31
(dd, 1 H, J = 7,3, 7,4 Hz, para aromático), 7,43 (dd, 2H, J = 7,4,
8,0 Hz, meta aromático); [\alpha]D^{20} -6,07 (c =
0,692, CH_{3}OH). Anal. calc. para C_{18}H_{20}O_{6}S: C,
59,33; H, 5,53. Encontrado: C, 59,22; H,
5,48.
5,48.
Se combinaron en tolueno (80 ml) tiocarbonato
III (R_{5} = R_{6} = Me; 1,53 g, 4,2 mmol), hidruro de
tributil-estaño (1,83 g, 6,3 mmol), y peróxido de
tert-butilo (123 mg, 0,84 mmol), y se calentaron a reflujo
durante 1,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó
a vacío hasta dar un aceite claro, que se disolvió en dietil éter
(100 ml). La disolución en éter se lavó una vez con NaOH 1 M (100
ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se
evaporó a vacío para dar el producto bruto. Éste se purificó por
HPLC preparativo (acetato de etilo/hexano, 1:8) para proporcionar el
éster IV (R_{5} = R_{6} = Me) como un aceite claro:
CI-MS (CH_{4}) MH^{+} = 213; ^{1}H RMN
\delta 1.37 (s, CH_{3}), 1,39 (s, CH_{3}), 1,80 (m, 1H,
H_{6a}), 2,05 (m, 1H, H_{5a}), 2,25-2,45 (m, 2H,
H_{5e}/H_{6e}), 3,76 (s, OCH_{3}), 4,35 (ddd, J = 3,0, 5,4,
5,4 Hz, H_{1}), 4,59 (m, H_{2}), 6,78 (br s, 0,95 H,
H_{3}).
Se combinó el éster IV (R_{5} = R_{6} = Me;
0,66 g, 3,1 mmol) con óxido de trimetilamina dihidrato (0,49 g,
4,40 mmol), piridina (1,50 g, 18,8 mmol), y agua (0,30 g, 16,8 mmol)
en tert-butanol (30 ml) y se añadió después tetróxido de
osmio (30 mg, 0,12 mmol) a 23ºC. La reacción se calentó a reflujo
durante 2 h, se enfrió y diluyó con NaHSO_{3} al 20% (15 ml) y se
agitó durante 30 min a 23ºC. La disolución se evaporó a vacío hasta
dar un residuo, que se fraccionó entre agua y acetato de etilo. El
extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se
evaporó a vacío para dar un aceite amarillo claro, el diol V
(R_{5} = R_{6} = Me): CI-MS (CH_{4}) MH^{+}
= 247; ^{1}H RMN \delta 1.39 (s, CH_{3}), 1.55 (s, CH_{3}),
1.65 (m, 1H, H_{6a} ), 2,0-2,2 (m, 3H,
H_{6e}/H_{5a}/H_{5e}), 2,28 (d, J = 7,2 Hz, OH), 3,28 (s, OH),
3,88 (dd, J = 7,3, 7,5 Hz, H_{3}), 3,98 (dd, J = 5,1, 7,7 Hz,
H_{2}), 4,45 (m, 1H, H_{1}).
Se añadió 2-metoxipropeno (0,26
g, 3,6 mmol) al diol V (R_{5} = R_{6} = Me; 0,44 g, 1,8 mmol) en
cloruro de metileno (10 ml) bajo argón, seguido por una cantidad
catalítica de ácido camforsulfónico. Después de 1,5 h, se añadió
otro equivalente de 2-metoxipropeno (0,13 g, 1,8
mmol) y se continuó la agitación durante 1 h. Se añadió disolución
(5 ml) de NaHCO_{3} saturado y la fase orgánica se separó, se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó a vacío para dar
el bis-acetónido VI bruto (R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} = Me), como un aceite: CI-MS
(CH_{4}) MH^{+} = 287; ^{1}H RMN \delta 1,34 (s, CH_{3}),
1,35 (s, CH_{3}), 1,47 (s, CH_{3}), 1,48 (s, CH_{3}),
1,60-1,90 (m, 3H, H_{5e}/H_{6e}/H_{6a}), 2,00
(ddd, J = 5,3, 15,0, 15,0 Hz, H_{5a}), 3,80 (s, OCH_{3}), 4,43
(m, H_{1} ), 4,50 (dd, J = 2,2, 7,6 Hz, H_{2}), 4,71 (d, J = 2,2
Hz, H_{3}).
Este bis-acetónido VI (R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6} = Me; 390 mg, 1,36 mmol) en
tetrahidrofurano (7,0 ml) se enfrió a -20ºC (baño de hielo/metanol)
y se le añadió hidruro de diisobutil-aluminio
(DIBAL-H, 2,75 ml, 1 M en THF) durante 15 min y se
dejó que la reacción llegara a 23ºC. Después de 30 min, la masa de
reacción se enfrió de nuevo a -10ºC y se le añadió otra porción de
DIBAL-H (2,75 ml). Cuando se completó la reacción
(TLC), se le añadió a la masa de reacción enfriada con hielo
disolución saturada de cloruro amónico (10 ml), y se agitó durante
10 min. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se extrajo tres
veces con cloroformo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío hasta dar un aceite claro.
Éste se purificó por TLC preparativo (acetato de etilo/hexano 1:2)
para proporcionar el alcohol VII (R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}
= Me), como un aceite viscoso claro: CI-MS
(CH_{4}) MH^{+} = 259; ^{1}H RMN \delta 1,34 (s, CH_{3}),
1,40 (s, CH_{3}), 1,46 (s, CH_{3}), 1,47 (s, CH_{3}),
1,60-1,95 (m, 4 alifáticos), 2,08 (dd, J = 5,7, 7,2
Hz, OH), 3,55 (m, 2H, CH_{2} O), 4,27 (d, J = 2,7 Hz, H_{3}),
4,44 (m, 1 H, H_{1}), 4,54 (dd, J = 2,7, 7,5 Hz, H_{2}).
Se combinaron el alcohol VII (R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} = Me; 0,24 g, 0,93 mmol) y trietilamina (0,20 g, 2
mmol) en dimetilformamida (6 ml) y se enfriaron a 0ºC bajo argón. Se
añadió cloruro de sulfamoílo (0,215 g, 1,86 mmol) y la masa de
reacción se agitó durante 2 h a 0ºC, después de lo cual se le añadió
trietilamina (0,20 g, 2 mmol) y cloruro de sulfamoílo (0,215 g, 1,86
mmol) adicionales; se continuó la agitación durante 1 h a 0ºC. La
masa de reacción se fraccionó entre cloruro de metileno y disolución
diluida de NaHCO_{3}, y la fase orgánica se separó y lavó tres
veces con agua, una vez con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se
evaporó a vacío para dar un aceite viscoso. El producto se purificó
por TLC preparativo (acetato de etilo/hexano 1:2) para proporcionar
el sulfamato VIII como un aceite viscoso (R_{1} = R_{2} = H;
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} = Me): CI-MS
(NH_{3}) MH^{+} = 338; ^{1}H RMN \delta 1,34 (s, CH_{3}),
1,44 (s, CH_{3}), 1,45 (s, CH_{3}), 1,47 (s, CH_{3}),
1,60-1,90 (m, 4 alifáticos), 4,16 (d, J = 11,1 Hz,
CH_{a}OSO_{2}), 4,21 (d, J = 2,6 Hz, H_{3}), 4,29 (d, J = 11,1
Hz, CH_{b}OSO_{2}), 4,44 (br d, J = 7,5 Hz, H_{1} ), 4,53 (dd,
J = 2,6, 7,5 Hz, H_{2}), 4,95 (br s, NH_{2});
[\alpha]D^{25} +1,20 (c = 0,5, CH_{3}OH). Anal. calc.
para C_{13}H_{23}NO_{7}S: C, 46,28; H, 6,87; N, 4,15.
Encontrado: C, 46,08; H, 6,89; N, 4,19.
Claims (5)
1. Un compuesto representado por la fórmula
I:
en la
que:
X es carbono;
R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno; y
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno
metilo; o
una de sus sales, hidratos,
anómeros, diastereómeros, o enantiómeros farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que
es
(1R, 2R, 3S,
4S)-(1,2,3,4-di-O-metiletilidenciclohexan-1,2,3,4-tetraol-4-il)metil
sulfamato.
3. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, estando presente dicho compuesto en una
cantidad terapéuticamente efectiva para tratar convulsiones.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, para
usar en un método para el tratamiento de convulsiones.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, para
usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
convulsiones.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17339993A | 1993-12-23 | 1993-12-23 | |
| US173399 | 1993-12-23 | ||
| US337597 | 1994-11-10 | ||
| US08/337,597 US5498629A (en) | 1993-12-23 | 1994-11-10 | Anticonvulsant pseudofructopyranose sulfamates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2260761T3 true ES2260761T3 (es) | 2006-11-01 |
Family
ID=26869093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95904333T Expired - Lifetime ES2260761T3 (es) | 1993-12-23 | 1994-12-15 | Sulfamatos de pseudopiranosa anticonvulsivos. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0736029B1 (es) |
| JP (1) | JP3555032B2 (es) |
| AT (1) | ATE319715T1 (es) |
| AU (1) | AU695336B2 (es) |
| CA (1) | CA2179733C (es) |
| DE (1) | DE69434652T2 (es) |
| DK (1) | DK0736029T3 (es) |
| ES (1) | ES2260761T3 (es) |
| IL (1) | IL112098A (es) |
| NZ (1) | NZ277725A (es) |
| PT (1) | PT736029E (es) |
| RU (1) | RU2139875C1 (es) |
| WO (1) | WO1995017406A1 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2369095C (en) * | 1999-04-08 | 2006-07-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders |
| NZ516783A (en) * | 1999-07-26 | 2005-03-24 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Tricyclic monosaccharide derivatives useful in treating acute ischemia-induced neurodegeneration |
| EP1450826A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-09-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Corp. | Treatment and prevention of paresthesia comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and potassium |
| US7060725B2 (en) | 2002-05-13 | 2006-06-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted sulfamate anticonvulsant derivatives |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| JP2008545650A (ja) | 2005-05-20 | 2008-12-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | スルファミド誘導体の製造方法 |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8492431B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| TW200812573A (en) | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| EP2340246A2 (en) | 2008-06-23 | 2011-07-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Crystalline form of (2s)-(-)-n-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
| US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| JP6335307B2 (ja) * | 2013-12-12 | 2018-05-30 | バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | てんかん予防または治療用スルファメート誘導体化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| US5242942A (en) * | 1992-04-28 | 1993-09-07 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates |
-
1994
- 1994-12-15 JP JP51752695A patent/JP3555032B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-15 RU RU96115166A patent/RU2139875C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 ES ES95904333T patent/ES2260761T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 DE DE69434652T patent/DE69434652T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-15 PT PT95904333T patent/PT736029E/pt unknown
- 1994-12-15 DK DK95904333T patent/DK0736029T3/da active
- 1994-12-15 CA CA002179733A patent/CA2179733C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-15 AU AU13067/95A patent/AU695336B2/en not_active Ceased
- 1994-12-15 EP EP95904333A patent/EP0736029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 AT AT95904333T patent/ATE319715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 NZ NZ277725A patent/NZ277725A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 WO PCT/US1994/014591 patent/WO1995017406A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-21 IL IL112098A patent/IL112098A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE319715T1 (de) | 2006-03-15 |
| DE69434652T2 (de) | 2007-03-01 |
| CA2179733A1 (en) | 1995-06-29 |
| IL112098A (en) | 1997-07-13 |
| EP0736029A1 (en) | 1996-10-09 |
| EP0736029B1 (en) | 2006-03-08 |
| PT736029E (pt) | 2006-05-31 |
| WO1995017406A1 (en) | 1995-06-29 |
| CA2179733C (en) | 2007-03-27 |
| RU2139875C1 (ru) | 1999-10-20 |
| DE69434652D1 (de) | 2006-05-04 |
| IL112098A0 (en) | 1995-03-15 |
| AU695336B2 (en) | 1998-08-13 |
| DK0736029T3 (da) | 2006-05-15 |
| AU1306795A (en) | 1995-07-10 |
| JPH09507070A (ja) | 1997-07-15 |
| JP3555032B2 (ja) | 2004-08-18 |
| NZ277725A (en) | 1998-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2260761T3 (es) | Sulfamatos de pseudopiranosa anticonvulsivos. | |
| JP3621097B2 (ja) | 抗痙攣性を示すソルボピラノーススルファメート類 | |
| KR100241860B1 (ko) | 약제학적으로 유용한 항경련제 설파메이트의 이미데이트 유도체 | |
| US5498629A (en) | Anticonvulsant pseudofructopyranose sulfamates | |
| FI79095B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfamatfoereningar. | |
| AU2022200249C1 (en) | Antitumoral Compounds | |
| JP2005526852A (ja) | 新規な置換スルファメート抗痙攣性誘導体 | |
| US4582916A (en) | Chlorosulfate and azidosulfate esters of tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methanol | |
| RU2650523C1 (ru) | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии | |
| ES2252033T3 (es) | Derivados monosacarido triciclicos utiles para tratar la neurogeneracion inducida por isquemia aguda. | |
| EP1405640B1 (en) | Novel immunosuppressants | |
| MXPA94000073A (es) | Derivados de sulfamato anticonvulsivos |