ES2252033T3 - Derivados monosacarido triciclicos utiles para tratar la neurogeneracion inducida por isquemia aguda. - Google Patents
Derivados monosacarido triciclicos utiles para tratar la neurogeneracion inducida por isquemia aguda.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula I: Fórmula I donde X es metileno u oxígeno; R1 y R2 son iguales o diferentes y se eligen entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, bencilo, alilo, o perfluoroalquil(C1-C6)metilo, o se toman juntos como N2 para definir un grupo azida; R3 y R4 son iguales o diferentes y se eligen entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan entre oxígeno, un solo par de electrones o NR7; donde R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6, arilsulfonilo, alcoxi(C1- C6)carbonilo o arilmetiloxicarbonilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la neurodegeneración inducida por isquemia aguda.
Description
Derivados monosacárido tricíclicos útiles para
tratar la neurodegeneración inducida por isquemia aguda.
Los compuestos de fórmula I:
son anticonvulsivos
estructuralmente novedosos (Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Nortey,
S.O., Greco, M.N., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., y
Vaught, J.L., J. Med. Chem. 1998, 41,
1315-1343), que se ha encontrado que poseen
actividad anticonvulsiva en el ensayo de acceso por electroshock
máximo (MES) tradicional en ratones y ratas (Shank, R.P. et
al., Epilepsia 1994, 35, 450-460).
Estos compuestos, cubiertos por las Patentes de los Estados Unidos
Núms. 5242942 y 5498629, están relacionados estructuralmente con el
sulfamato, topiramato de
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa,
que se ha demostrado en pruebas clínicas de epilepsia humana que es
eficaz como terapia accesoria o como monoterapia para tratar
accesos parciales simples y complejos y secundariamente accesos
generalizados, y que es comercializado actualmente en los Estados
Unidos de América, así como en otros países en todo el
mundo.
Estudios preclínicos recientes sobre los
compuestos de fórmula I han revelado propiedades farmacológicas no
reconocidas previamente, sugiriendo que tales compuestos serán
eficaces para tratar algunos otros trastornos neurológicos. Uno de
estos, en concreto, es la neurodegeneración inducida por isquemia
aguda, tal como ocurre durante y después de la apoplejía, el
traumatismo craneal, la lesión medular, el paro cardíaco no fatal, o
los procedimientos quirúrgicos principales.
En WO98/00124 se describen compuestos de fórmula
A:
útiles para tratar la
neuroprotección inducida por isquemia
aguda.
En EP 0 574 256 A se describen compuestos de
fórmula B:
que manifiestan actividad
anticonvulsiva.
Por consiguiente, se ha encontrado que los
compuestos anticonvulsivos de la siguiente fórmula I:
donde X es oxígeno o metileno, y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} se definen
aquí más adelante, son útiles para tratar la neurodegeneración
inducida por isquemia aguda, tal como ocurre durante y después del
traumatismo craneal, la apoplejía, la lesión medular, el paro
cardíaco no fatal, o los procedimientos quirúrgicos
principales.
Los sulfamatos de la invención tienen la
siguiente fórmula (I):
donde
X es metileno u oxígeno;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, alilo, o
perfluoroalquil(C_{1}-C_{6})metilo,
o se toman junto a N_{2} para definir un grupo azida;
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y se
eligen entre hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o diferentes
y se seleccionan entre oxígeno, un solo par de electrones o
NR_{7}: donde R_{7} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, arilsulfonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo o
arilmetiloxicarbonilo.
Según se utilizan aquí, alquilo, alcoxi y
perfluoroalquilo incluyen cadenas lineales y ramificadas. Por
ejemplo, entre los radicales alquilo se incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo,
2-metil-3-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
neopentilo, n-hexilo,
1-metilpentilo, 3-metilpentilo y
n-octilo. Los radicales perfluoroalquilo se definen
como los radicales alquilo de cadena lineal o ramificada definidos
previamente en los que todos los átomos de hidrógeno han sido
reemplazados por átomos de flúor, v.g. trifluorometilo,
pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc. Los radicales alcoxi son
éteres con oxígeno formado a partir de los grupos alquilo de cadena
lineal o ramificada descritos previamente. Entre los radicales
arilsulfonilo se incluyen, por ejemplo, fenilsulfonilo,
o-toluenosulfonilo,
m-toluenosulfonilo,
p-toluenosulfonilo, (abreviado como "Ts"),
1-naftalenosulfonilo,
2-naftalenosulfonilo, y
5-dimetilamino-1-naftaleno-sulfonilo.
Entre los compuestos de fórmula I se incluyen
diferentes isómeros individuales así como los racematos de los
mismos, v.g., los diferentes anclajes alfa y beta, es decir, por
debajo y por encima del plano del dibujo, de R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6} en anillo de 6 miembros. Preferiblemente, los
oxígenos del grupo metilendioxi de fórmula I están anclados al
mismo lado del anillo de 6 miembros.
Se designan sulfitos cíclicos cuando cualquiera
de R_{5} es oxígeno y R_{6} es un solo par de electrones y
viceversa. Se designan sulfatos cíclicos cuando R_{5} y R_{6}
son ambos oxígeno. Se designan imidosulfitos cíclicos cuando
R_{5} es NR_{7} y R_{6} es un solo par de electrones y
viceversa. Se designan imidosulfatos cíclicos cuando R_{5} es
NR_{7} y R_{6} es oxígeno y viceversa. Se designan
diimidosulfatos cíclicos cuando R_{5} y R_{6} son ambos igual a
NR_{7}.
El sistema de estereodescripción desarrollado por
Cahn, Ingold y Prelog y descrito en Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 1966, 5, 385 es utilizado aquí para describir la
estereoquímica absoluta de los átomos de azufre estereogénicos. Por
ejemplo, la estructura del sulfamato de
(R)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa
se muestra más abajo:
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
las configuraciones absolutas
\beta-D-fructopiranosa y
\beta-L-fructopiranosa. Según se
utiliza aquí, la configuración absoluta
\beta-D-fructopiranosa es definida
como:
y la configuración absoluta
\beta-L-fructopiranosa es definida
como:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir
también en las configuraciones absolutas
pseudo-\beta-D-fructopiranosa
y \beta-L-fructopiranosa. Según
se utiliza aquí, la configuración absoluta
pseudo-\beta-D-fructopiranosa
es definida como:
\vskip1.000000\baselineskip
y la configuración absoluta
pseudo-\beta-L-fructopiranosa
es definida
como:
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo concreto de compuestos de fórmula I es
aquel en el que X es oxígeno o metileno; R_{1} y R_{2} son
iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, metilo, o
etilo, o diferentes con uno igual a hidrógeno y el otro
seleccionado entre ciclopropilo o ciclobutilo; R_{3} y R_{4} son
iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno metilo, o
etilo; R_{5} y R_{6} son ambos oxígeno, o uno es oxígeno y el
otro es un solo par de electrones.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que los compuestos están en la configuración
absoluta \beta-D-fructopiranosa
donde X es oxígeno o metileno; R_{1} y R_{2} se definen como
antes; R_{3} y R_{4} son metilo; R_{5} y R_{6} son oxígeno.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son
aquellos en configuración absoluta
\beta-D-fructopiranosa donde; X es
oxígeno; R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre hidrógeno, metilo, o etilo, o diferentes con uno
igual a hidrógeno y el otro seleccionado entre ciclopropilo o
ciclobutilo; R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre hidrógeno metilo, o etilo; R_{5} y R_{6} son
ambos oxígeno, o uno es oxígeno y el otro es un solo par de
electrones.
Además, en los compuestos de esta invención
también se incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo: sales de metales alcalinos, tales como sodio y potasio;
sales de amonio; sales de monoalquilamonio; sales de
dialquilamonio; sales de trialquilamonio; sales de tetraalquilamonio
y sales de trometamina. Los hidratos y otros solvatos del compuesto
de fórmula (I) están incluidos en el alcance de esta invención.
Los ejemplos específicos de los compuestos de
fórmula (I) son:
- sulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- sulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-L-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-L-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- metilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es metilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- butilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es n-butilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- etilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es etilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- octilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es n-octilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- 2-propenilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es alilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- fenilmetilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es bencilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- ciclopropilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es ciclopropilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- ciclobutilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es ciclobutilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- ciclooctilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es ciclooctilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- (2,2,2-trifluoroetil)sulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es 2,2,2-trifluoroetilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- dimetilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son metilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- dietilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son etilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- azidosulfato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} se toman junto con el nitrógeno de la fórmula (I) para representar un grupo azido (N_{3}), R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- sulfamato de (S)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} es oxígeno, R_{6} es un solo par de electrones, y la estereoquímica absoluta en el azufre del sulfito es (S);
- sulfamato de (R)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} es oxígeno, R_{6} es un solo par de electrones, y la estereoquímica absoluta en el azufre del sulfito es (R);
- sulfamato de 2,3-O-(1-etilpropiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son etilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- sulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-[N-(4-metilbencenosulfonil)imidosulfinil]-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} es NR_{7}, R_{6} es un solo par de electrones, y R_{7} es p-toluenosulfonilo;
- sulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-[N-(4-metilbencenosulfonil)imidosulfonil]-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} es NR_{7}, R_{6} es oxígeno, y R_{7} es p-toluenosulfonilo;
- sulfamato de 2,3-O-(ciclohexililiden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} se toman junto al carbono al que están anclados ambos para representar un anillo de ciclohexano, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- sulfamato de (R)-4,5-O-[N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)imidosulfinil]-2,3-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo; R_{5} es un solo par de electrones, R_{6} es NR_{7}, R_{7} es t-butoxicarbonilo, y la estereoquímica absoluta en el azufre del imidosulfito es (R);
- sulfamato de (S)-4,5-O-[N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)imidosulfinil]-2,3-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo; R_{5} es un solo par de electrones, R_{6} es NR_{7}, R_{7} es t-butoxicarbonilo, y la estereoquímica absoluta en el azufre del imidosulfito es (S);
- sulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-pseudo-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es metileno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- sulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-pseudo-\beta-L-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-L-fructopiranosa, X es metileno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- metilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-pseudo-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es metileno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es metilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- ciclopropilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-pseudo-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es metileno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es ciclopropilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- ciclobutilsulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es metileno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es ciclobutilo, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno;
- sulfamato de (S)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-pseudo-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es metileno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} es oxígeno, R_{6} es un solo par de electrones, y la estereoquímica absoluta en el azufre del sulfito es (S);
- sulfamato de (R)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-pseudo-\beta-D-fructopiranosa, es decir donde el compuesto está en la configuración absoluta \beta-D-fructopiranosa, X es metileno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} es un solo par de electrones, R_{6} es oxígeno, y la estereoquímica absoluta en el azufre del sulfito es (R);
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de fórmula I pueden ser elaborados
por un experto en la técnica de la química orgánica sintética
mediante los procedimientos descritos en las Patentes de los Estados
Unidos Núms. 4513006, 5242942, y 5498629. Estos procedimientos
también son descritos con mayor detalle por Maryanoff, B.E.,
Costanzo, M.J., Nortey, S.O., Greco, M.N., Shank, R.P., Schupsky,
J.J., Ortegon, M.E., y Vaught, J.L. en J. Med. Chem.
1998, 41, 1315-1343) y McComsey,
D.F., Maryanoff, B.E. J. Org. Chem. 1994,
59, 2652-2654. Algunas síntesis ejemplares
que son descritas en estas referencias son las siguientes:
(a) Reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH
con un clorosulfamato de fórmula ClSO_{2}NH_{2} o
ClSO_{2}NHR_{1} en presencia de una base tal como
t-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una
temperatura de aproximadamente -20ºC a 25ºC y en un disolvente tal
como tolueno, THF o dimetilformamida donde R es un radical de
fórmula II, donde X, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} se
definen como antes.
(b) Reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH
con cloruro de sulfurilo en presencia de una base tal como
trietilamina o piridina a una temperatura de aproximadamente -40ºC a
25ºC en un disolvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno
para producir un clorosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl.
El clorosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl
se puede hacer reaccionar después con una amina de fórmula
R_{1}R_{2}NH a una temperatura de aproximadamente 40ºC a 25ºC en
un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para
producir un compuesto de fórmula I. Las condiciones de reacción para
(b) también son descritas por T. Tsuchiya et al. en
Tetrahedron Lett 1978, 36,
3365-3368.
(c) La reacción del clorosulfato
RCH_{2}OSO_{2}Cl con una azida metálica tal como azida de sodio
en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo
produce un azidosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}N_{3} como
describe M. Hedayatullah en Tetrahedron Lett. 1975,
2455-2458. El azidosulfato es reducido a un
compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es hidrógeno mediante
hidrogenación catalítica, v.g. con un metal noble y H_{2} o
calentando con metal de cobre en un disolvente tal como metanol.
Para tratar la neurodegeneración inducida
isquemia aguda ocasionada por apoplejía, traumatismo craneal, lesión
medular, paro cardíaco no fatal, o cualquier procedimiento
quirúrgico principal se puede emplear un compuesto de fórmula I
administrando una sola dosis iv en el intervalo de 25 a 1.600 mg en
un período de varias horas tras identificar la condición médica,
para un humano adulto medio.
Las ratas macho Long-Evans (250
g) fueron obtenidas de Charles River Laboratories, Portage, MI. La
función neurológica y la susceptibilidad al acceso de cada animal
fueron sometidas a ensayo según los métodos descritos más abajo.
Las ratas fueron alojadas en el laboratorio experimental durante al
menos 24 horas antes del estudio para evitar el estrés del traslado
y para asegurar un período de ayuno de 24 horas. En los experimentos
se utilizaron únicamente ratas con niveles de glucosa en sangre de
100 mg/dl o menores al final del ayuno.
La anestesia general fue inducida con cetamina
(100 mg/kg, ip) y mantenida con pequeños suplementos fraccionarios
conforme fue necesario. La intubación traqueal fue realizada
utilizando un laringoscopio para roedores de fibra óptica hecho a
medida y un catéter de polietileno de calibre 14. Se insertaron
electrodos de aguja en el cuero cabelludo y el tórax para registrar
el EEG y el ECG, respectivamente, mientras la presión sanguínea era
medida a través de una cánula alojada en la arteria femoral. Se
registraron las temperaturas corporal y cerebral mediante
termistores colocados en el recto y el músculo temporal,
respectivamente. Una vez que se estabilizó la temperatura del
temporal en 34,5\pm0,5ºC se produjo el ataque isquémico mediante
compresión del tórax atraumática hidráulica (fuerza de 3 kg)
durante 11,0 minutos. La temperatura craneal se mantuvo durante la
parada circulatoria con la ayuda de una lámpara de calor. La
compresión del tórax produjo una isquemia global completa debido a
la disociación electromecánica cardiaca. Se verificó la integridad
del ataque isquémico por la ausencia de una forma de onda de
presión arterial y de actividades eléctricas en el EEG. Tras el
período de compresión, se inició la resucitación mediante masaje
cardíaco externo y ventilación asistida mecánicamente con oxígeno
al 95%. Las ratas a las que no volvía la actividad ECG espontánea en
5 minutos fueron sacrificadas inmediatamente. La ventilación
asistida continuó hasta que se produjo una ventilación espontánea
persistente. Las ratas que requerían ventilación asistida durante
más de 1 hora fueron sacrificadas. Una vez restaurada la
respiración espontánea, la concentración de oxígeno inspirada fue
reducida al 50% y las ratas fueron extubadas 30 minutos más
tarde.
La evaluación neurológica fue idéntica a la
descrita para el uso con este modelo por Wauquier et al.
(Neuropharmacology 1989;
28(8):837-846). Las evaluaciones fueron
realizadas el quinto día siguiente al ataque mediante un único
observador experimentado ciego para la naturaleza de la variable
experimental. La evaluación proporcionó un sistema de puntuación
clínico de 50 puntos (0 = normal, es decir, sin déficit) que
caracterizaba los descensos de los reflejos craneal y espinal, el
tono postural, las reacciones de colocación, el modo de andar y el
comportamiento locomotor espontáneo. Además de la puntuación del
neurodéficit, se determinó el ángulo de inclinación al cual la rata
no podía aferrarse al plano inclinado. El resultado fue cuantificado
como porcentaje de la línea base del preataque.
Se indujeron convulsiones audiogénicas en ratas
atacadas previamente sacudiendo vigorosamente un pequeño aro de
llaves domésticas comunes a una distancia de 0,5 m durante un
período de 1 minuto. Las llaves fueron utilizadas puesto que eran
mucho más eficaces que un estímulo de tono (10 a 20 kHz) puro de
alta intensidad (90 dB) utilizado en observaciones preliminares. En
su forma más simple, las convulsiones audiogénicas estaban
caracterizadas por carreras desordenadas, con severidad creciente,
convulsiones evolucionadas hasta clonus y por último extensión
tónica del cuerpo. El período postictal estaba caracterizado por una
profunda depresión del comportamiento. Se utilizó la escala de 9
puntos, desarrollada originalmente por Dailey & Jobe (Fed.
Proc. 1985; 44: 2640-2644) para puntuar las
convulsiones audiogénicas en ratas genéticamente propensas a la
epilepsia, para medir la gravedad de la crisis. En esta escala, 0
era normal y 9 era la forma más severa de convulsión.
La lesión postisquémica (picnosis, crenación) de
las neuronas piramidales CA1 del hipocampo fue cuantificada a los
cinco días de la recuperación. Las ratas fueron sacrificadas
mediante una sobredosis de pentobarbital y los cerebros fueron
fijados mediante perfusión con formalina tamponada al 10%. Los
portas que contenían secciones sucesivas de 10 micras de la región
del hipocampo CA1 (3.000 \mum posterior al bregma) se tiñeron con
violeta de cresilo. Se obtuvieron un par de portas representativos
que contenían el hipocampo dorsal de cada animal. Se utilizaron
fotografías de un campo a media potencia para contar las neuronas
piramidales isquémicas (teñidas de oscuro). Los recuentos de
células isquémicas fueron expresados como un porcentaje del número
total de neuronas CA1 por fotografía.
Además de estas evaluaciones subjetivas de lesión
por reperfusión, se realizaron mediciones electrofisiológicas
objetivas en 6 ratas para documentar más claramente el carácter del
daño isquémico. Durante el análisis del potencial evocado auditivo
del tronco cerebral ("BSAEP" en sus siglas en Inglés), los
estímulos acústicos eran clicks de rarefacción liberados a 2 Hz y a
una intensidad de 80 dB a través de piezas del oído en miniatura.
Se promediaron dos mil respuestas utilizando un analizador de la
señal Cadwell 7400. Se utilizó la latencia del artefacto del
estímulo para el cuarto componente positivo (onda IV) como una
medida de la excitabilidad del tronco cerebral.
Las condiciones para la producción de potenciales
evocados auditivos de latencia media ("MLAEP" en sus siglas en
Inglés) fueron las mismas. Puesto que se cree que los componentes de
latencia media de los potenciales evocados auditivos se originan a
partir de radiaciones talamocorticales, se utilizó un incremento de
la latencia en la onda P1 estable como una medida de la caída de la
función auditiva cortical. Los registros de ambos tipos de
potenciales evocados auditivos fueron realizados a partir de
animales anestesiados con cetamina 100 mg/kg ip.
Los registros del potencial evocado
somatosensorial ("SSEP" en sus siglas en Inglés) y del EEG
fueron realizados a partir de animales no medicados despiertos
ligeramente reprimidos con una toalla de tejido suave. Durante el
análisis SSEP, el nervio tibial posterior fue estimulado con
electrodos de aguja utilizando un pulso de 100 \museg de 20 mA y
250 repeticiones. El incremento de latencia de componente P1
tempranamente estable indicó una transmisión retardada a través de
las rutas sensoriales de la médula espinal/tallo cerebral.
Se realizó un análisis de Probitas de las
relaciones dosis-respuesta para establecer los
valores DE_{50} y los límites de confianza del 95%.
En las condiciones experimentales descritas para
este estudio, RWJ-37947 reducía significativamente
el déficit neurológico inducido por isquemia y el efecto
perjudicial sobre el comportamiento exploratorio (Tabla 1).
| Mejora del Deterioro Neural Vs Controles por parejas* | |
| Incidencia del acceso | NS |
| Gravedad del acceso | NS |
| Déficit neurológico | 0,0001 |
| Plano Inclinado (fuerza de agarre) | NS |
| Comportamiento exploratorio | 0,001 |
| * Los valores de P son menores que el número especificado. NS indica no significativo estadísticamente (P > 0,05) | |
| \begin{minipage}[t]{160mm} RWJ-37947 fue administrado iv. (20 mg/kg) 30 minutos post-resucitación y p.o. (20 mg/kg) 2 horas post-resucitación. (N = 6 ratas). \end{minipage} |
Los compuestos de fórmula I son administrados
preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. Para
preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o
más compuestos sulfamato de fórmula I son mezclados íntimamente con
un portador farmacéutico según las técnicas para la composición
farmacéutica convencionales, cuyo portador puede tomar una amplia
variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración, v.g., oral, subcutánea, parenteral o
mediante supositorios. Al preparar las composiciones en una forma
de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales. Así, para las preparaciones orales líquidas,
tales como, por ejemplo, las suspensiones, los elixires y las
soluciones, entre los portadores y aditivos adecuados se incluyen
agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes,
conservantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones
orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y
tabletas, entre los portadores y aditivos adecuados se incluyen
almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su
facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas
representan la forma de dosificación oral unitaria ventajosa, en
cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si
se desea, a las tabletas se les puede aplicar un recubrimiento de
azúcar o un recubrimiento entérico mediante técnicas normalizadas.
Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso se podría utilizar
como portador manteca de cacao. Para las parenterales, el portador
comprenderá usualmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros
ingredientes, con fines tales como coadyuvar a la solubilidad o
para la conservación. También se pueden preparar suspensiones
inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos
apropiados, agentes suspensores y similares.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma
de dosificación unitaria para facilitar la administración y la
uniformidad de la dosificación. El término "forma de dosificación
unitaria" según se utiliza en la memoria y las reivindicaciones
hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el portador
farmacéutico requerido.
Las composiciones farmacéuticas contendrán, por
unidad de dosificación, v.g., tableta, cápsula, polvo, inyección,
cucharadita, supositorio y similares. Las composiciones serán
administradas en las cantidades previamente descritas aquí con
relación al ingrediente activo y a la condición que vaya a ser
tratada. Las dosificaciones, no obstante, pueden variar dependiendo
de los requerimientos del paciente, la gravedad de las condiciones
que vayan a ser tratadas, y el compuesto que vaya a ser empleado. La
determinación de las dosificaciones óptimas para una situación
concreta está dentro del conocimiento práctico de la técnica.
En los siguientes Ejemplos y a lo largo de la
memoria se utilizan los siguientes términos y abreviaturas: g
(gramos); mL (mililitros); L (litros); min (minutos); h (horas); mol
(moles); v/v (volumen por volumen); DMF
(N,N-dimetilformamida); Et_{2}O (éter dietílico); EtOAc
(acetato de etilo); NBS (N-bromosuccinimida); THF
(tetrahidrofurano); RT (temperatura ambiente); C, H, N, etc. (los
símbolos químicos para los elementos), Calcd. (calculado);
[\alpha]_{D}^{25} (Rotación específica medida a 25ºC
con luz de 589 nanometros); c (concentración en gramos por 100 mL);
p.f. (punto de fusión)); descomp. (descompone); TLC (cromatografía
en capa fina); y Celite® (agente de filtración). Todos los puntos
de fusión están corregidos.
Un matraz de tres cuellos de 3 L se equipó con un
agitador mecánico, un termómetro, un embudo de adición, y una toma
de argón. Se combinó 1-sulfamato de
2,3-O-(1-Metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(50,0 g, 0,167 moles) con EtOAc (1,7 L) y piridina (31,7 g, 0,401).
Esta mezcla se calentó a reflujo mientras se agitaba en argón para
efectuar la solución y se enfrió a -60ºC con un baño de hielo
seco/isopropanol. Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (49,6
g, 0,370 moles) a lo argo de 45 min de -60 a -50ºC mientras se
agitaba en argón. La suspensión de color blanco resultante se agitó
de -60 a -50ºC durante 1 h, después a RT durante 2 h, y se filtró a
través de Celite®. El producto filtrado se extrajo sucesivamente
con NaCl acuoso saturado, HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado (dos veces),
NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró a
través de Celite® y se concentró a vacío a 40ºC para proporcionar
85,6 g (100%) de sulfamato de
4,5-bis-O-clorosulfonil-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino de color blanco, que se utilizó
sin purificación adicional. Una muestra analítica se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice extrayendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (95:5 v/v); p.f. 119-121ºC
(descomp.).
Una solución de sulfamato de
4,5-bis-O-clorosulfonil-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(83,1 g, 0,167 moles) en 418 mL de metanol se combinó con
NaHCO_{3} (84,2 g, 1,00 moles) a RT en un matraz de tres cuellos
de 2 L equipado con un agitador mecánico y una toma de nitrógeno. La
mezcla se agitó a RT en argón durante 18 horas, se filtró a través
de Celite® y se concentró a vacío a 40ºC. El residuo se disolvió en
EtOAc y se extrajo dos veces con NaCl acuoso saturado, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró a través de Celite® y se concentró a
vacío a 40ºC para proporcionar 59,3 g (98%) de producto en forma de
un aceite que cristalizaba al reposar. Esta sustancia se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (9:1 v/v) para proporcionar 36,6 g (53%) de
producto. El producto aislado (36,6 g) se disolvió en etanol
anhidro (volumen total = 150 mL), se filtró a través de Celite®, se
diluyó hasta 350 ml con agua, se sembró y se dejó que
recristalizara a 5ºC. Los cristales de color blanco resultantes se
lavaron con una mezcla fría de etanol/agua (1:1), después con agua y
se secó a vacío a 40ºC (18 h) para dar 31,4 g de sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
p.f. 139-141ºC (descomp.);
[\alpha]_{D}^{25} = -28,8º (c= 1,17, CH_{3}OH). Anál.
Calcd. para C_{9}H_{15}NO_{10}S_{2}: C, 29,92; H, 4,18; N,
3.88. Encontrado: C, 30,01; H, 4,36; N, 3,80.
Se preparó 1-sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-\beta-L-fructopiranosa
a partir de L-fructosa utilizando el mismo
procedimiento descrito para el isómero D (J. Med.
Chem. 1987, 30, 880) p.f. =
124-127ºC (descomp.);
[\alpha]_{D}^{25} =
-26,4º (c = 0,83, CH_{3}OH). El 1-sulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-\beta-L-fructopiranosa obtenido de este modo se convirtió en el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito antes para el Ejemplo 1 (es decir el isómero D) para proporcionar 1,19 g de sulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-L-fructopiranosa, p.f. 128-129ºC (descomp.); [\alpha]_{D}^{25} = +27,1º (c = 0,83, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para C_{9}H_{15}NO_{10}S_{2}: C, 29,92; H, 4,18; N, 3.88; S, 17,55. Encontrado: C, 30,07; H, 4,18; N, 3,83; S, 17,62.
-26,4º (c = 0,83, CH_{3}OH). El 1-sulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-\beta-L-fructopiranosa obtenido de este modo se convirtió en el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito antes para el Ejemplo 1 (es decir el isómero D) para proporcionar 1,19 g de sulfamato de 2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-L-fructopiranosa, p.f. 128-129ºC (descomp.); [\alpha]_{D}^{25} = +27,1º (c = 0,83, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para C_{9}H_{15}NO_{10}S_{2}: C, 29,92; H, 4,18; N, 3.88; S, 17,55. Encontrado: C, 30,07; H, 4,18; N, 3,83; S, 17,62.
Un matraz de tres cuellos de 1 L que contenía una
solución de cloruro de sulfurilo (17,1 g, 0,127 moles) en 100 ml de
tolueno seco se equipó con un agitador mecánico, un termómetro, un
embudo de adición, y una toma de argón y se enfrió a -60ºC. Una
solución de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(29,8 g, 0,101 moles; Can. J. Chem. 1982, 60,
1857) y piridina (10,0 g, 0,127 moles) en 422 ml de tolueno se
añadió gota a gota a la solución de cloruro de sulfurilo a lo largo
de 45 min de -5 a -60ºC mientras se agitaba vigorosamente en argón.
Al cabo de 2 h de -55 a -60ºC, la reacción se filtró a través de un
lecho de Celite®. El producto filtrado se extrajo sucesivamente con
agua, dos veces con H_{2}SO_{4}, dos veces con NaHCO_{3}
acuoso saturado, dos veces con NaCl acuoso saturado, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró a través de un lecho de Celite® y se
concentró a vacío para proporcionar 31,9 g de clorosulfato bruto en
forma de un aceite de color pardo. Esta sustancia se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 28,9 g (72%) de clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino de color blanco. Una muestra
analítica se recristalizó en etanol anhidro; p.f.
93-95ºC; [\alpha]_{D}^{25} = -35,4º (c
= 0,86, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{9}H_{13}ClO_{10}S_{2}: C, 28,39; H, 3,44; Cl, 9,31; S,
16,84. Encontrado: C, 28,53; H, 3,46; Cl, 9,17; S, 16,98.
El clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
obtenido de este modo (2,48 g, 0,0065 moles) se disolvió en 33 ml
de THF y se enfrió a 5ºC mientras se agitaba en argón. La
metilamina anhidra en exceso se hizo burbujear a través de la
solución a lo largo de 30 min mientras se mantenía la temperatura
entre 5 y 10ºC. Al cabo de 30 minutos, la reacción se filtró a
través de un lecho de Celite®, se concentró a vacío y el residuo se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
hexano/EtOAc (85:15 v/v) para proporcionar 2,21 g (90%) de
metilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de cristales duros transparentes;
[\alpha]_{D}^{25} = -25,3º (c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para C_{10}H_{17}NO_{10}S_{2}: C, 32,00; H, 4,56; N, 3,73. Encontrado: C, 32,30; H, 4,54; N, 3,83.
[\alpha]_{D}^{25} = -25,3º (c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para C_{10}H_{17}NO_{10}S_{2}: C, 32,00; H, 4,56; N, 3,73. Encontrado: C, 32,30; H, 4,54; N, 3,83.
El clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(2,49 g, 0,0065 moles), preparado como se ha descrito en el Ejemplo
3, se disolvió en 33 ml de THF, se enfrió a 5ºC a través de un baño
de hielo y se trató con n-butilamina anhidra (5,77 g, 0,079
moles) mientras se agitaba en argón. Quince minutos después de la
adición, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a RT
durante 4 h, se concentró a vacío, y se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
hexano/EtOAc (7:3 v/v) y se recristalizó en etanol/agua (3:1 v/v)
para proporcionar 2,01 g (74%) de butilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino de color blanco; p.f.
111-113ºC; [\alpha]_{D}^{25} = -25,1º
(c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{13}H_{23}NO_{10}S_{2}: C, 37,40; H, 5,55; N, 3,36.
Encontrado: C, 37,87; H, 5,65; N, 3,30.
Se hizo reaccionar etilamina anhidra en exceso
con clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(2,54 g, 0,0066 moles) de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 3 y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con hexano/EtOAc (4:1 v/v) para proporcionar 2,30 g (89%) de
etilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de cristales duros; [\alpha]_{D}^{25} =
-23,6º (c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{11}H_{19}NO_{10}S_{2} \cdot 0,2 EtOAc: C, 34,82; H,
5,10; N, 3,44. Encontrado: C, 35,04; H, 4,84; N, 3,13.
Se hizo reaccionar octilamina anhidra en exceso
(2,46 mL, 0,0148 moles) con clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(1,88 g, 0,0049 moles) de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 4 y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (4:1 v/v) para proporcionar 1,11 g (48%)
de octilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un aceite; [\alpha]_{D}^{25} = -17,1º (c =
1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{17}H_{31}NO_{10}S_{2} \cdot 0,1 EtOAc: C, 43,33; H,
6,64; N, 2,90; S, 13,29. Encontrado: C, 43,64; H, 6,68; N, 3,02; S,
13,06.
Se hizo reaccionar alilamina anhidra en exceso
(1,35 g, 0,0236 moles) con clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(3,00 g, 0,0079 moles) de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 4, se filtró a través de un lecho de Celite®, se concentró a
vacío, y se disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se extrajo dos
veces con HCl 1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado, y NaCl acuoso
saturado y después se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El EtOAc se
eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (7:3 v/v) y
se recristalizó en etanol/agua (1:1 v/v) para proporcionar 1,75 g
(55%) de 2-propenilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino; p.f. 75-77ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = -31,1º (c = 1,00, CH_{3}OH).
Anál. Calcd. para C_{12}H_{19}NO_{10}S_{2}: C, 35,91; H,
4,77; N, 3,49; S, 15,97. Encontrado: C, 35,98; H, 4,75; N, 3,49; S,
16,05.
Se hizo reaccionar bencilamina anhidra en exceso
(1,69 g, 0,0158 moles) con clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(2,00 g, 0,0053 moles) de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 4 y purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con hexano/EtOAc (7:3 v/v) para proporcionar 1,73 g
(72%) de fenilmetilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de una espuma de color blanco;
[\alpha]_{D}^{25} = -22,8º (c = 1,00, CH_{3}OH).
Anál. Calcd. para C_{16}H_{21}NO_{10}S_{2}: C, 42,57; H,
4,69; N, 3,10; S, 14,20. Encontrado: C, 42,77; H, 4,68; N, 3,15; S,
14,26.
Se hizo reaccionar ciclopropilamina anhidra en
exceso (0,90 g, 0,0172 moles) con clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(2,00 g, 0,0053 moles) de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 4 para dar 0,95 g (45%) de ciclopropilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de una espuma de color blanco tras la cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1 v/v);
[\alpha]_{D}^{25} = -24,8º (c = 1,00, CH_{3}OH).
Anál. Calcd. para C_{12}H_{19}NO_{10}S_{2}: C, 35,91; H,
4,77; N, 3,49; S, 15,97. Encontrado: C, 36,16; H, 4,83; N, 3,43; S,
15,81.
\newpage
Ejemplo
10
Se hizo reaccionar ciclobutilamina anhidra en
exceso (1,12 g, 0,0158 moles) con clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(2,00 g, 0,0053 moles) de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 4 para dar 1,89 g (87%) de ciclobutilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de una espuma de color blanco tras la cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1 v/v);
[\alpha]_{D}^{25} = -29,2º (c = 1,00, CH_{3}OH).
Anál. Calcd. para C_{13}H_{21}NO_{10}S_{2}: C, 37,59; H,
5,10; N, 3,37; S, 15,43. Encontrado: C, 37,48; H, 5,06; N, 3,35; S,
15,38.
Se hizo reaccionar ciclooctilamina anhidra en
exceso (3,01 g, 0,0236 moles) con clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(3,00 g, 0,0079 moles) de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 4 para dar 2,10 g (57%) de ciclooctilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de una espuma de color blanco tras la cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (7:3 v/v);
[\alpha]_{D}^{25} = -23,5º (c = 1,00, CH_{3}OH).
Anál. Calcd. para C_{17}H_{29}NO_{10}S_{2}: C, 43,40; H,
6,00; N, 2,98; S, 13,63. Encontrado: C, 43,40; H, 6,13; N, 3,01; S,
13,72.
Se hizo reaccionar
2,2,2-trifluoroetilamina anhidra en exceso (3,12 g,
0,0315 moles) con clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(2,00 g, 0,0053 moles) de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 4 para dar 1,83 g (79%) de
(2,2,2-trifluoroetil)sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino transparente tras la cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (7:3 v/v); p.f.
125-127ºC; [\alpha]_{D}^{25} = -24,3º
(c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{11}H_{16}F_{3}NO_{10}S_{2}: C, 29,80; H, 3,64; N, 3,16;
S, 14,40. Encontrado: C, 30,04; H, 3,52; N, 3,10; S, 14,01.
Se extrajo hidruro de sodio (dispersión en aceite
al 60%; 0,73 g, 0,0183 moles) tres veces con Et_{2}O anhidro
mientras se agitaba en argón, se suspendió en 40 mL de THF seco y se
enfrió a 5ºC. Se añadió sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(es decir, Ejemplo 1; 3,00 g, 0,0083 moles) en forma de una porción
sólida a 5ºC a lo largo de 10 minutos mientras se agitaba en argón.
Una vez que cesó la evolución de hidrógeno, se añadió yodometano en
exceso (5,16 ml, 0,083 moles). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 1 hora, se concentró a vacío, se aciduló con aprox.
20 mL de HCl 1 N, se diluyó con NaCl acuoso saturado y se extrajo
tres veces con EtOAc. Los extractos en EtOAc combinados se
extrajeron dos veces con Na_{2}S_{2}O_{3} 0,1 N, dos veces
con NaHCO_{3} acuoso saturado, dos veces con NaCl acuoso
saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró a través de Celite® y
se concentró a vacío para proporcionar 2,10 g de producto bruto.
Esta sustancia se recristalizó en 50 ml de EtOH/H_{2}O (2:3) para
proporcionar 1,78 g (55%) de dimetilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa;
p.f. 109-111ºC; [\alpha]_{D}^{25} =
-25,3º (c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{11}H_{19}NO_{10}S_{2}: C, 33,93; H, 4,92; N, 3,60; S,
16,47. Encontrado: C, 32,40; H, 4,87; N, 3,55; S, 16,55.
Se hizo reaccionar
N,N-dietilamina anhidra en exceso (1,73 g, 0,0236
moles) con clorosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(3,00 g, 0,0079 moles) de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 4 para dar 1,55 g (47%) de dietilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de una espuma de color blanco tras la cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (7:3 v/v);
[\alpha]_{D}^{25} = -26,3º (c = 1,00, CH_{3}OH).
Anál. Calcd. para C_{13}H_{23}F_{3}NO_{10}S_{2}: C, 37,40;
H, 5,55; N, 3,36; S, 15,36. Encontrado: C, 37,79; H, 5,55; N, 3,33;
S, 15,41.
El clorosulfato de
O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(2,00 g, 0,053 moles) preparado como se ha descrito en el Ejemplo
3, se combinó con piridina anhidra (0,83 g, 0,0105 moles) en 26 mL
de acetonitrilo anhidro mientras se agitaba en argón. Se añadió
azida de sodio (0,68 g, 0,0105 moles) y la mezcla de reacción se
agitó en argón a RT durante 18 horas. La mezcla de reacción bruta se
filtró a través de Celite®, se concentró a vacío, y se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
(4:1 v/v) para proporcionar 1,76 g (87%) de azidosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de cristales transparentes [\alpha]_{D}^{25} =
-21,0º (c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{9}H_{13}N_{3}O_{10}S_{2}: C, 28,76; H, 3,58; N, 10,68;
S, 16,30. Encontrado: C, 28,77; H, 3,70; N, 10,29; S, 15,84.
Se disolvió
2,3-O-(1-metiletiliden)-1-O-fenilmetil-\beta-D-fructopiranosa
(6,00 g, 0,0193 moles) en 75 ml de dioxano anhidro y se calentó a
reflujo mientras se agitaba en argón. Se añadió gota a gota cloruro
de tionilo (28 ml, 0,384 moles) a lo largo de 10 minutos a la
solución a reflujo. Al cabo de 15 minutos, la mezcla de reacción se
enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc
y se extrajo dos veces con NaHCO_{3} acuoso saturado, dos veces
con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtró a través de Celite®, y se concentró a vacío para producir
6,50 g (95%) de una mezcla diastereomérica 2,1:1 de los isómeros
(S) y (R) de
2,3-O-(1-metiletiliden)-1-O-fenilmetil-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa.
Los diastereómeros (S) y (R) individuales se aislaron
en forma isoméricamente pura mediante cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 v/v). Las fracciones que
contenían el isómero (S) más rápido en eluir se combinaron y
se concentraron a vacío para dar 4,05 g de
(S)-2,3-O-(1-metiletiliden)-1-O-fenilmetil-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino de color blanco; p.f.
92-94ºC. De un modo similar, las fracciones que
contenían el isómero (R) se combinaron y se concentraron a
vacío para dar 1,93 g de
(R)-2,3-O-(1-metiletiliden)-1-O-fenilmetil-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un aceite transparente.
La
(S)-2,3-O-(1-metiletiliden)-1-O-fenilmetil-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa
obtenida de este modo (3,99 g, 0,112 moles) se disolvió en 560 mL
de CH_{2}Cl_{2} que había sido saturado previamente con agua.
Se añadió N-bromosuc-
cinimida (1,99 g, 0,0112 moles) y la solución resultante se desgasificó con nitrógeno a lo largo de 60 min. La solución se enfrió a 5ºC y la reacción se irradió con un proyector incandescente de 150 vatios durante 15 min., se sofocó con ciclohexeno en exceso (7 mL) y se alcalinizó con trietilamina (1,56 mL). La reacción se concentró a vacío, se disolvió parcialmente en 200 mL de EtOAc y se filtró a través de Celite®. El producto filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/Et_{2}O (3:2 v/v) para dar 2,43 g (81%) de (S)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa en forma de un aceite transparente.
cinimida (1,99 g, 0,0112 moles) y la solución resultante se desgasificó con nitrógeno a lo largo de 60 min. La solución se enfrió a 5ºC y la reacción se irradió con un proyector incandescente de 150 vatios durante 15 min., se sofocó con ciclohexeno en exceso (7 mL) y se alcalinizó con trietilamina (1,56 mL). La reacción se concentró a vacío, se disolvió parcialmente en 200 mL de EtOAc y se filtró a través de Celite®. El producto filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/Et_{2}O (3:2 v/v) para dar 2,43 g (81%) de (S)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa en forma de un aceite transparente.
La
(S)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa
(2,29 g, 0,0086 moles) obtenida de este modo y trietilamina (14 mL)
se disolvieron en EtOAc anhidro (86 mL) y se enfrió a -60ºC mientras
se agitaba en argón. Se añadió cloruro de sulfamoilo (6,45 g, 0,0558
moles) en forma de sólido en una porción y se dejó que la reacción
se templara lentamente a RT durante 18 horas. La reacción se extrajo
dos veces con HCl 3 N, dos veces con NaHCO_{3} acuoso saturado,
dos veces con NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtró a través de Celite® y se concentró a vacío para dar 2,43 g de
producto bruto en forma de un sólido de color tostado. Esta
sustancia se recristalizó en 5 mL de etanol anhidro para
proporcionar 1,20 g (40%) de sulfamato de
(S)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino de color blanco; p.f.
151,5-153,5ºC; [\alpha]_{D}^{25} =
-14,9º (c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{9}H_{15}NO_{9}S_{2}: C, 31,30; H, 4,38; N, 4,06; S,
18,57. Encontrado: C, 31,48; H, 4,39; N, 4,08; S, 18,46.
La
(R)-2,3-O-(1-metiletiliden)-1-O-fenilmetil-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa
(4,33 g, 0,0122 moles) que fue preparada y aislada como se ha
descrito en el Ejemplo 16 se desbenciló oxidativamente con NBS
(2,17 g, 0,0122 moles) de la misma manera que se ha descrito en el
Ejemplo 16, es decir, el isómero (S), para proporcionar 1,09
g (34%) de
(R)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un aceite transparente. De un modo similar, esta
sustancia se hizo reaccionar con cloruro de sulfamoilo (2,86 g,
0,0248 moles) y se recristalizó en etanol de la misma manera que se
ha descrito en el Ejemplo 16 para proporcionar 0,25 g de sulfamato
de
(R)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino de color blanco; p.f.
197-199ºC, descomp.; [\alpha]_{D}^{25}
= -43,5º (c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{9}H_{15}NO_{9}S_{2}: C, 31,30; H, 4,38; N, 4,06; S,
18,57. Encontrado: C, 31,55; H, 4,41; N, 4,10; S, 18,33.
Se suspendió D-fructosa (100,0 g,
0,555 moles) en 3 pentanona (2,3 L, 1,127 moles) y se calentó a 40ºC
y se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} concentrado (60 mL) a lo
largo de 20 minutos. Veinticinco minutos después de la adición, la
reacción se enfrió de 40ºC a 5ºC, se alcalinizó cuidadosamente a pH
11 con NaOH acuoso 3 N y se concentró a vacío. El residuo se diluyó
con agua y se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron dos veces con
agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron a
través de Celite® y se concentraron a vacío para dar 18,5 g (11%) de
producto en forma de un aceite de color pardo, que se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
hexano/EtOAc (6:1 v/v) para dar
2,3:4,5-bis-O-(1-etilpropiliden)-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino de color blanco; p.f.
46-48ºC; [\alpha]_{D}^{25} = -36,6º (c
= 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para C_{16}H_{28}O_{6}: C,
60,74; H, 8,92. Encontrado: C, 60,77; H, 8,93.
La
2,3:4,5-bis-O-(1-etilpropiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(17,19 g, 0,0541 moles) se combinó con piridina (5,13 g, 0,0649
moles) y se disolvió en 73 mL de tolueno seco. Esta solución se
añadió gota a gota a lo largo de 15 min a -20ºC a una solución
agitada vigorosamente de cloruro de sulfurilo (8,75 g, 0,0649 moles)
en 75 mL de tolueno seco. Tras la adición, la reacción se dejó
templar lentamente a RT a lo largo de 3 h, y se diluyó con agua. La
capa de tolueno se extrajo 3 veces con ácido cítrico acuoso al 10%,
tres veces con NaHCO_{3} acuoso saturado, dos veces con NaCl
acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró
a través de Celite® y se concentró a vacío para dar 25,4 g de
clorosulfato de
2,3:4,5-bis-O-(1-etilpropiliden)-\beta-D-fructopiranosa.
Este clorosulfato bruto se disolvió en THF seco (300 mL) y se colocó
en un autoclave agitado vigorosamente a 2,1 kg\cdotcm^{2} de
amoníaco anhidro a lo largo de 18 h. La reacción se filtró a través
de Celite® y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
hexano/EtOAc (3:1 v/v) para dar sulfamato de
2,3:4,5-bis-O-(1-etilpropiliden)-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un jarabe transparente; [\alpha]_{D}^{25} =
-19,7º (c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{16}H_{29}NO_{8}S: C, 48,59; H, 7,39; N, 3,54; S, 8,11.
Encontrado: C, 48,36; H, 7,41; N, 3,51; S, 8,11.
El sulfamato de
2,3:4,5-bis-O-(1-etilpropiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(14,56 g, 0,368 moles) se disolvió en THF (362 mL), se calentó a
43ºC y se aciduló con 184 mL de HCl acuoso 6 N mientras se agitaba
vigorosamente. Al cabo de 1 h, la reacción se enfrió a 5ºC, el pH
se ajustó a pH 7 con Na_{2}CO_{3} y la capa acuosa se saturó
con NaCl. Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se
extrajo dos veces más con THF. Los extractos en THF combinados se
secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron a través de Celite® y
se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc/CH_{2}CH_{2} (3:2 v/v) para dar 2,53 g (21%) de
1-sulfamato de
2,3-O-(1-etilpropiliden)-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un jarabe transparente; [\alpha]_{D}^{25} =
+22,7º (c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{11}H_{21}NO_{8}S: C, 40,36; H, 6,47; N, 4,28; S, 9,79.
Encontrado: C, 40,46; H, 6,50; N, 4,12; S, 9,66.
El 1-sulfamato de
2,3-O-(1-etilpropiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(1,82 g, 0,0056 moles) y piridina (1,06 mL, 0,0134 moles) se
disolvieron en EtOAc (55 mL) y se hicieron reaccionar con cloruro de
sulfurilo (1,65 g, 0,0122 moles) como se ha descrito en el Ejemplo
1 para proporcionar el bis-clorosulfato correspondiente. La
desclorosulfatación análoga de este bis-clorosulfato con
NaHCO_{3} (2,67 g, 0,318 moles) en metanol (16 mL), seguida de
purificación mediante TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo
con Et_{2}O/hexano (7:3 v/v) proporcionó 0,79 g de sulfamato de
2,3-O-(1-etilpropiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino de color blanco; p.f.
130-133ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = -3,1º (c = 1,17, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para C_{11}H_{19}NO_{10}S_{2}: C, 33,93; H, 4,92; N, 3,60; S, 16,47. Encontrado: C, 34,21; H, 4,95; N, 3,54; S, 16,29.
[\alpha]_{D}^{25} = -3,1º (c = 1,17, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para C_{11}H_{19}NO_{10}S_{2}: C, 33,93; H, 4,92; N, 3,60; S, 16,47. Encontrado: C, 34,21; H, 4,95; N, 3,54; S, 16,29.
A una solución de 1-sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
(10,00 g, 0,0334 moles) en 120 mL de THF seco se añadió una
solución de cloruro de
N-(p-toluenosulfonil)imidotionilo (34,1 g,
0,1254 moles) en 120 mL de benceno seco gota a gota a 5ºC a lo largo
de 15 minutos mientras se agitaba vigorosamente en argón. La
reacción se dejó templar lentamente a RT a lo largo de 2 h y se
concentró con posterioridad a vacío. El residuo se sofocó
cuidadosamente con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con
EtOAc. La capa acuosa alcalina se extrajo dos veces más con EtOAc,
y los extractos en EtOAc combinados se extrajeron con NaHCO_{3}
acuoso saturado, dos veces NaCl acuoso saturado, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío.
El residuo se disolvió en 200 mL de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (19:1
v/v) hirviendo y precipitó p-toluenosulfonamida de la
solución al enfriar a RT. La p-toluenosulfonamida se aisló
mediante filtración y el producto filtrado se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (19:1 v/v) para dar 9,35 g (56%) de sulfamato
de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-[N-(4-metilbencenosulfonil)imidosulfinil]-\beta-D-fructopiranosa
en forma de una espuma de color blanco; p.f.
68-73ºC; [\alpha]_{D}^{25} = +23,3º (c
= 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{16}H_{22}N_{2}O_{10}S_{3}: C, 38,55; H, 4,45; N, 5,64;
S, 19,29. Encontrado: C, 38,52; H, 4,57; N, 5,38; S, 19,07.
El sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-[N-(4-metilbencenosulfonil)imidosulfinil]-\beta-D-fructopiranosa
(3,10 g, 0,0062 moles) se disolvió en 19 mL de CH_{3}CN y se
diluyó con 19 mL de CCl_{4}. Se añadió agua (28 mL) y esta mezcla
se enfrió a 5ºC mientras se agitaba vigorosamente con un agitador
mecánico. Se añadió peryodato de sodio (2,92 g, 0,0136 moles)
seguido de una cantidad catalítica de RuCl_{3}\cdotH_{2}O
(0,0300 g, 0,00015 moles). La reacción se dejó templar a RT a lo
largo de 20 h y se diluyó con 150 mL de EtOAc. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc. Los
extractos en EtOAc combinados se lavaron dos veces con NaCl acuoso
saturado, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron a
través de Celite® y se concentraron a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
Et_{2}O/hexano (4:1 v/v), se disolvió con CH_{2}Cl_{2}, se
filtró a través de Celite® y se concentró a vacío para dar 0,72 g
(23%) de sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-[N-(4-metilbencenosulfonil)-imidosulfonil]-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un solvato con CH_{2}Cl_{2} y n-hexano que
aparecía como una espuma dura de color blanco; p.f.
77-101ºC; [\alpha]_{D}^{25} = +4,1º (c
= 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{16}H_{22}N_{2}O_{11}S_{3} \cdot 0,2 H_{2}O \cdot
0,1 C_{6}H_{14}: C, 37,32; H, 4,43; N, 5,20; S, 17,86.
Encontrado: C, 37,64; H, 4,48; N, 5,11; S, 17,76.
La
2,3:4,5-Bis-O-(ciclohexiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(22,6 g, 0,0664 moles; Patente de los Estados Unidos Núm.
4.659.809) se combinó con piridina (6,30 g, 0,0797 moles) y se
disolvió con 150 mL de tolueno seco. Esta solución se añadió gota a
gota a lo largo de 20 min a -20ºC a una solución agitada
vigorosamente de cloruro de sulfurilo (8,75 g, 0,0649 moles) en 150
mL de tolueno seco. Tras la adición, se dejó que la reacción se
templara lentamente a RT a lo largo de 4 h, y se diluyó con agua. La
capa de tolueno se extrajo tres veces con ácido cítrico acuoso al
10%, tres veces con NaHCO_{3} acuoso saturado, dos veces con NaCl
acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró a
través de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar 33,1 g,
de clorosulfato de
2,3:4,5-bis-O-(ciclohexiliden)-\beta-D-fructopiranosa.
Este clorosulfato bruto se disolvió en 132 mL de THF seco y se
colocó en un autoclave agitado vigorosamente bajo 2,1
kg\cdotcm^{2} de amoníaco anhidro a lo largo de 18 h. La
reacción se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con hexano/EtOAc (7:3 v/v) para dar sulfamato de
2,3:4,5-bis-O-(1-ciclohexiliden)-\beta-D-fructopiranosa
en forma de una espuma dura de color blanco;
[\alpha]_{D}^{25} = -37,7º (c = 1,00, CH_{3}OH).
Anál. Calcd. para C_{18}H_{29}NO_{8}S \cdot 0,14 EtOAc: C,
51,62; H, 7,03; N, 3,24; S, 7,42. Encontrado: C, 51,58; H, 7,02; N,
3,30; S, 7,70.
El sulfamato de
2,3:4,5-bis-O-(1-ciclohexiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(20,37 g, 0,0486 moles) se disolvió en THF (408 mL), se aciduló con
204 mL de HCl acuoso 6 N y se calentó a 47-50ºC
durante 5 h mientras se agitaba vigorosamente. La reacción se
enfrió a 5ºC, el pH se ajustó cuidadosamente a pH 7 con
Na_{2}CO_{3} y la capa acuosa se saturó con NaCl. Las capas
resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo 3 veces más
con THF. Los extractos en THF combinados se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtraron a través de Celite® y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/CH_{2}CH_{2} (3:2 v/v)
para dar 2,85 g (17%) de 1-sulfamato de
2,3-O-(ciclohexiliden)-\beta-D-fructopiranosa
en forma de una espuma de color blanco.
El 1-sulfamato de
2,3-O-(ciclohexiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(2,33 g, 0,0069 moles) se combinó con piridina (1,22 mL, 0,0151
moles), se disolvió en EtOAc (69 mL) y se hizo reaccionar con
cloruro de sulfurilo (1,33 mL, 0,0165 moles) de la misma manera que
se ha descrito en el Ejemplo 1 para proporcionar el
bis-clorosulfato correspondiente. La desclorosulfatación
análoga de este bis-clorosulfato con NaHCO_{3} (3,76 g,
0,0448 moles) en metanol (69 mL), seguida de purificación mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (7:3
v/v) proporcionó 1,42 g de producto, que se recristalizó en 20 mL de
EtOH/H_{2}O (1:1 v/v) para proporcionar 1,21 g (44%) de sulfamato
de
2,3-O-(ciclohexiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino de color blanco; p.f.
139-141ºC; [\alpha]_{D}^{25} = -31,5º
(c = 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{12}H_{19}NO_{10}S_{2}: C, 35,91; H, 4,77; N, 3,49; S,
15,97. Encontrado: C, 36,08; H, 4,81; N, 3,45; S, 15,87.
Se combinó
N,N-dicloro-t-butilcarbamato (10,0 g, 0,0537 moles)
con azufre (1,72 g, 0,0537 moles) y bromuro de tetrabutilamonio
(1,73 g, 0,0054 moles) en 50 mL de benceno anhidro. La suspensión
resultante se calentó a 40ºC durante 2 h mientras se agitaba
vigorosamente en argón. Después de enfriar a RT, la solución
resultante de cloruro de
N-(t-butoxicarbonil)imidotionilo se transfirió,
mientras se agitaba en argón, a un embudo de adición y se añadió
gota a gota a 5ºC a lo largo de 15 minutos a una solución agitada
vigorosamente de sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
(5,19 g, 0,0173 moles) y piridina anhidra (4,60 mL, 0,0568 moles)
en 173 mL de THF anhidro. La reacción se agitó a 5ºC durante 3 h, se
filtró a través de Celite® y se concentró a vacío. El residuo bruto
se disolvió en EtOAc y se extrajo dos veces con NaHCO_{3} acuoso
saturado, dos veces con NaCl acuoso saturado, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró a través de Celite® y se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (7:3 v/v) y se
recristalizó en 25 mL de etanol anhidro para producir 2,11 g (27%)
sulfamato de
(S)-4,5-O-[N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)imidosulfonil]-2,3-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
en forma de un sólido cristalino de color blanco; p.f.
175-176ºC; [\alpha]_{D}^{25} = +19,5º
(c= 1,00, CH_{3}OH). Anál. Calcd. para
C_{14}H_{24}N_{2}O_{10}S_{2}: C, 37,83; H, 5,44; N, 6.30;
S, 14,43. Encontrado: C, 38,05; H, 5,45; N, 6,36; S, 14,36.
Claims (25)
1. El uso de un compuesto de fórmula I:
donde
X es metileno u oxígeno;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, alilo, o
perfluoroalquil(C_{1}-C_{6})metilo,
o se toman juntos como N_{2} para definir un grupo azida;
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y se
eligen entre hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre oxígeno, un solo par de electrones o NR_{7};
donde R_{7} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, arilsulfonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo o
arilmetiloxicarbonilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo;
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la neurodegeneración inducida por isquemia aguda.
2. El uso de la Reivindicación 1, donde dicho
compuesto está en la configuración absoluta
\beta-D-fructopiranosa o
pseudo-\beta-D-fructopiranosa.
3. El uso de la Reivindicación 1, donde dicho
compuesto está en la configuración absoluta
\beta-L-fructopiranosa o
pseudo-\beta-L-fructopiranosa.
4. El uso de la Reivindicación 1, donde R_{5} y
R_{6} son oxígeno.
5. El uso de la Reivindicación 1, donde R_{5}
es oxígeno y R_{6} es un solo par de electrones.
6. El uso de la Reivindicación 1, donde R_{5}
es un solo par de electrones y R_{6} es oxígeno.
7. El uso de la Reivindicación 1, donde R_{1} y
R_{2} son hidrógeno.
8. El uso de la Reivindicación 1, donde R_{1}
es hidrógeno.
9. El uso de la Reivindicación 1, donde R_{3} y
R_{4} son metilo.
10. El uso de la Reivindicación 1, donde R_{1}
es hidrógeno, R_{2} es metilo, ciclopropilo o ciclobutilo.
11. El uso de la Reivindicación 1, donde X es
oxígeno o metileno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno o metilo,
R_{3} y R_{4} son metilo, R_{5} y R_{6} son oxígeno.
12. El uso de la Reivindicación 1, donde dicho
compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo formado por:
sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-L-fructopiranosa,
metilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
butilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
etilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
octilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
2-propenilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
fenilmetilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
ciclopropilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
ciclobutilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
ciclooctilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
(2,2,2-trifluoroetil)sulfamato
de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
dimetilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
dietilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
azidosulfato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
(S)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
(R)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
2,3-O-(1-etilpropiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-[N-(4-metilbencenosulfonil)imidosulfinil]-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-[N-(4-metilbencenosulfonil)imidosulfonil]-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
2,3-O-(ciclohexiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
(R)-4,5-O-[N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)imidosulfinil]-2,3-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
(S)-4,5-O-[N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)imidosulfinil]-2,3-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
13. El uso de la Reivindicación 1, donde dicho
compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo formado por:
sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-pseudo-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-pseudo-\beta-L-fructopiranosa,
metilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-pseudo-\beta-D-fructopiranosa,
ciclopropilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-pseudo-\beta-D-fructopiranosa,
ciclobutilsulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
(S)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-pseudo-\beta-D-fructopiranosa,
sulfamato de
(R)-2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfinil-pseudo-\beta-D-fructopiranosa,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
14. El uso de la Reivindicación 12, donde dicho
compuesto es sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-\beta-D-fructopiranosa,
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. El uso de la Reivindicación 13, donde dicho
compuesto es sulfamato de
2,3-O-(1-metiletiliden)-4,5-O-sulfonil-pseudo-\beta-D-fructopiranosa,
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
16. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, donde dicha neurodegeneración se produce
durante y después de la apoplejía.
17. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, donde dicha neurodegeneración se produce
durante y después de un traumatismo craneal.
18. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, donde dicha neurodegeneración se produce
durante y después de una lesión espinal.
19. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, donde dicha neurodegeneración se produce
durante y después de un paro cardíaco no fatal.
20. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, donde dicha neurodegeneración se produce
durante y después de procedimientos quirúrgicos principales.
21. Un método para la prevención o el tratamiento
de la neurodegeneración inducida por isquemia aguda de la
Reivindicación 18, donde dicha neurodegeneración se produce durante
y después de una lesión espinal.
22. Un método para la prevención o el tratamiento
de la neurodegeneración inducida por isquemia aguda de la
Reivindicación 18, donde dicha neurodegeneración se produce durante
y después de un paro cardíaco no fatal.
23. Un método para la prevención o el tratamiento
de la neurodegeneración inducida por isquemia aguda de la
Reivindicación 18, donde dicha neurodegeneración se produce durante
y después de procedimientos quirúrgicos principales.
24. El método de la Reivindicación 1, donde la
cantidad terapéuticamente efectiva es de 400 a 2.000 mg.
25. El método de la Reivindicación 1, donde la
cantidad es de 1 a 400 mg.
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