MEK酶抑制剂的中间体
本发明是申请日为2010年7月10日,申请号201080031572.6,标题为“(R)和(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺及它们受保护的衍生物的制备”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物化学和合成有机物的领域。
背景技术
(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺和(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺已知对MEK酶具有抑制性质并具有治疗价值(参见美国公开专利申请US2008/0058340A1)。本发明描述的是它们的制备方法。
发明内容
本发明提供制备通式(I-a)化合物的方法:
通式(I-a)
所述方法包括:将5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺与通式(II-a)化合物接触,其中
R1为H或醇保护基;
R2为H或醇保护基;或
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环状的1,2-二醇保护基。
在一些实施方案中,通式(I-a)化合物为(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺:
在某些实施方案中,通式(II-a)化合物为(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯:
本发明还提供制备通式(I-b)化合物的方法:
通式(I-b)
所述方法包括:将5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺与通式(II-b)化合物接触,其中
R1为H或醇保护基;
R2为H或醇保护基;或
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环状的1,2-二醇保护基。
在某些实施方案中,通式(I-b)化合物为(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺:
在某些实施方案中,通式(II-b)化合物为(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯:
本发明还提供制备(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的方法,所述方法包括:将通式(I-a)化合物与酸、碱或亲核试剂接触;或者将通式(I-a)化合物暴露于UV光中:
通式(I-a)
其中
R1为H或醇保护基;
R2为H或醇保护基;或
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环状的1,2-二醇保护基。
在某些实施方案中,通式(I-a)化合物为(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺:
本发明还提供制备(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的方法,所述方法包括:将通式(I-b)化合物与酸、碱或亲核试剂接触;或者将通式(I-b)化合物暴露于UV光中:
通式(I-b)
其中
R1为H或醇保护基;
R2为H或醇保护基;或
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环状的1,2-二醇保护基。
在某些实施方案中,通式(I-b)化合物为(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺:
在某些实施方案中,R1为H并且R2为醇保护基。在其它或另外的实施方案中,R2为H并且R1为醇保护基。在其它或另外的实施方案中,R1和R2均为醇保护基。在其它或另外的实施方案中,R1和R2均为氢。在其它或另外的实施方案中,所述保护基相同。在其它或另外的实施方案中,所述保护基不同。在其它或另外的实施方案中,R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环状的1,2-二醇保护基。在其它或另外的实施方案中,所述环状的1,2-二醇保护基为5元环状的1,2-二醇保护基。在其它或另外的实施方案中,所述环状的1,2-二醇保护基为2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基。
本发明还提供用于制备(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的化合物。
在某些实施方案中,本发明提供化合物(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯和(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯:
在某些实施方案中,本发明提供化合物(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰氯和(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰氯:
在某些实施方案中,本发明提供化合物(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠和(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠:
在某些实施方案中,本发明提供化合物(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷硫醇和(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷硫醇:
在某些实施方案中,本发明提供化合物1,2-双(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷和1,2-双(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷:
本说明书中所提及的所有出版物和专利申请以相同的程度援引加入本文,如同通过引用具体和分别指出每个独立的公开物或专利申请。
附图说明
特别是在权利要求书中详细列举了本发明的新颖特征。通过参考下述列举示例性实施方案(其中利用了本发明的原则)的详细说明书及其附图来更好地理解本发明特征或优势:
图1表示N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的三个HPLC谱图(traces),其中上面的谱图1(a)是与(-)对映异构体的可靠样品(通过两种异构体的外消旋混合物的手性分离获得)共注入的粗材料的HPLC谱图;中间谱图1(b)是粗材料的HPLC谱图;以及下面的谱图1(c)是与(+)对映异构体的可靠样品(通过两种异构体的外消旋混合物的手性分离获得)共注入的粗材料的HPLC谱图。
图2表示(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠在CD3OD中的1HNMR图谱。
图3表示(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠在CD3OD中的13CNMR图谱。
具体实施方式
尽管本文已经显示并描述了本发明优选的实施方案,但对于本领域的技术人员来说很明显只通过实施例来提供这样的实施方案。对于本领域的技术人员来说,将发生数值的变动、变化和替换而没有背离本发明。应理解的是在实施本发明中可以采用本文所述的发明实施方案的各种不同选择。权利要求书旨在定义本发明的范围,并由此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构以及它们的等同形式。
通常期望获得用于制备有用化合物的可替换的方法。本文描述了用于制备已知对MEK酶具有抑制性质的(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺和(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的各种方法。
I.化合物的制备
化学合成方法
所提供的下述讨论原则上显示如何获得本发明所要求保护的化合物并给出在收集本发明化合物中可用的各种方法中的某些方法的细节。然而,所述讨论不旨在定义或限制可用在制备本发明化合物中的反应或反应顺序的范围。本发明的化合物可通过以下实施例部分所公开的步骤和技术以及已知的有机合成技术来制备。
本领域普通技术人员已知的方法可以通过各种参考书和数据来确认。详细描述可用在制备本发明化合物中的反应物的合成或对描述制备方法的文献提供参考的合适的参考书和专著包括例如,“SyntheticOrganicChemistry(合成有机化学)”,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork;S.R.Sandler等人,“OrganicFunctionalGroupPreparations(有机官能团的制备)”,2ndEd.,AcademicPress,NewYork,1983;H.O.House,“ModernSyntheticReactions(现代合成反应)”,2ndEd.,W.A.Benjamin,Inc.MenloPark,Calif.1972;T.L.Gilchrist,“HeterocyclicChemistry(杂环化学)”,2ndEd.,JohnWiley&Sons,NewYork,1992;J.March,“AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure(高等有机化学:反应、机理和结构)”,4thEd.,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详细描述可用在制备本发明化合物中的反应物的合成或对描述制备方法的文献提供参考的其它合适的参考书和专著包括例如,Fuhrhop,J.和PenzlinG.“OrganicSynthesis:Concepts,Methods,StartingMaterials(有机合成:概念、方法、起始材料)”,Second,RevisedandEnlargedEdition(1994)JohnWiley&SonsISBN:3-527-29074-5;Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,AnIntermediateText(有机化学,中间体文稿)”(1996)OxfordUniversityPress,ISBN0-19-509618-5;Larock,R.C.“ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations(综合有机变换:有机官能团制备指南)”2ndEdition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4;March,J.“AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(高等有机化学:反应、机理和结构)”4thEdition(1992)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2;Otera,J.(编辑)“ModernCarbonylChemistry(现代羰基化学)”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1;Patai,S.“Patai’s1992GuidetotheChemistryofFunctionalGroups(官能团化学的Patai的1992指南)”(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9;Quin,L.D.等人“AGuidetoOrganophosphorusChemistry(有机磷化学指南)”(2000)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-31824-8;Solomons,T.W.G.“OrganicChemistry(有机化学)”7thEdition(2000)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0;Stowell,J.C.,“IntermediateOrganicChemistry(中间体有机化学)”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2;“IndustrialOrganicChemicals:StartingMaterialsandIntermediates:AnUllmann’sEncyclopedia(工业有机化学试剂:Ullmann百科全书)”(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in8volumes;“OrganicReactions(有机反应)”(1942-2000)JohnWiley&Sons,inover55volumes;and“ChemistryofFunctionalGroups(官能团化学)”JohnWiley&Sons,in73volumes。
总之,在本文所述反应中使用的化合物可根据本领域技术人员已知的有机合成技术由可商购的化学试剂和/或化学文献中所述的化合物来制备。“可商购的化学试剂”可由标准商业来源获得,所述标准商业来源包括AcrosOrganics(PittsburghPA)、AldrichChemical(MilwaukeeWI,包括SigmaChemicalandFluka)、ApinChemicalsLtd.(MiltonParkUK)、AvocadoResearch(LancashireU.K.)、BDHInc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、ChemserviceInc.(WestChesterPA)、CrescentChemicalCo.(HauppaugeNY)、EastmanOrganicChemicals、EastmanKodakCompany(RochesterNY)、FisherScientificCo.(PittsburghPA)、FisonsChemicals(LeicestershireUK)、FrontierScientific(LoganUT)、ICNBiomedicals,Inc.(CostaMesaCA)、KeyOrganics(CornwallU.K.)、LancasterSynthesis(WindhamNH)、MaybridgeChemicalCo.Ltd.(CornwallU.K.)、ParishChemicalCo.(OremUT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(WaterburyCN)、Polyorganix(HoustonTX)、PierceChemicalCo.(RockfordIL)、RiedeldeHaenAG(Hanover,Germany)、SpectrumQualityProduct,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCIAmerica(PortlandOR),、TransWorldChemicals,Inc.(RockvilleMD)和WakoChemicalsUSA,Inc.(RichmondVA)。
具体反应物及相似的反应物可通过由美国化学会的化学文摘社制备的已知化学试剂的索引(获得自大多数公共或大学图书馆)或通过在线数据库来确认。已知但不能在目录中商购的化学试剂可由定制化学试剂合成商制备,其中许多是标准化学试剂提供商(例如以上那些)提供定制合成服务。
方法A:非手性合成,随后手性分离
之前已经描述了N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的非手性合成(参见美国公开专利申请US2008/0058340A1),并以下总结在方案1中。以(R)和(S)对映异构体的外消旋混合物获得产物,将其通过手性HPLC进行分离。
方案1:N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的非手性合成
方法B:由手性起始材料的合成
方案2a、3a、4a、5a和6a显示能够制备(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的合成路线,并讨论如下。
方案2b、3b、4b、5b和6b显示能够制备(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的合成路线,并讨论如下。
方案2a:(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
方案2b:(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
方法B,路线I:通过二醇受保护的4-碘戊-4-烯-1,2-二醇中的烯基引入环丙基以形成受保护的3-(1-碘环丙基)丙烷-1,2-二醇衍生物,然后将其磺酰化。取决于采用的起始材料,用5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺进行偶联并最终获得脱保护产物(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或外消旋混合物。
方法B,路线II:在与上述路线A略微不同的方法中,用二芳基胺偶联后可影响环丙烷化反应。将二醇受保护的4-碘戊-4-烯-1,2-二醇转化成磺酰氯,然后用5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺进行偶联。取决于采用的起始材料,若需要将胺官能性保护起来,将烯烃转化成环丙基,最后按照需要除去任何剩余的保护基从而得到(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或外消旋混合物。
作为始材料,两个路线都需要二醇受保护的4-碘戊-4-烯-1,2-二醇,该化合物可根据以下方案制备:
方案3a:(R)-二醇受保护的4-碘戊-4-烯-1,2-二醇
方案3b:(S)-二醇受保护的4-碘戊-4-烯-1,2-二醇
起始材料缩水甘油可商购获得作为(R)对映异构体、(S)对映异构体或(R/S)-(+/-)-混合物。例如,通过与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应或合适的保护基将所述醇进行保护。或者,TBS保护的缩水甘油可商购获得作为(R)对映异构体、(S)对映异构体或(R/S)-(+/-)-外消旋混合物。与受保护的乙炔偶联,随后脱保护并用试剂(例如9-碘-9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-I-BBN))进行碘化得到4-碘戊-4-烯-1,2-二醇,然后进行二醇保护。注意尽管在合成中没有立体化学的转化,但以(R)-(+)-缩水甘油起始将形成(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺;以(S)-(-)-缩水甘油起始将形成(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。
方法B,二醇受保护的1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰氯:在某些实施方案中,使用二醇受保护的1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰氯中间体。1,2-二醇保护基是本领域技术人员已知的,例如但不限于1,3-二氧戊环、2-甲基-1,3-二氧戊环、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环、2-叔丁基-1,3-二氧戊环、2-苯基-1,3-二氧戊环、1,4-二氧螺环[4.5]癸烷、二-对甲氧基苄氧基甲醚、二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚等:
以下提供用于制备1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯的合成方案:
路线i:
路线ii:
路线iii:
方法B,路线III
方案4a:(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
方案4b:(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
将受保护的缩水甘油与诸如环丙磺酸丁酯等的环丙磺酸酯偶联得到1-(2-羟基-3-保护-羟丙基)环丙烷-1-磺酸丁酯。磺酸酯向磺酰氯的转化得到磺酰氯衍生物1-(2-羟基-3-保护-羟丙基)环丙烷-1-磺酰氯,然后将其与5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺偶联。取决于所采用的起始材料,按照需要除去任何残留的保护基得到(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或外消旋混合物。
方法B,路线IV
方案5a:(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
方案5b:(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
将5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺与环丙磺酰氯偶联以提供N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷磺酰胺。按照需要,使用合适的保护基保护胺基,所述保护基例如但不限于丙基、二丙基、对甲氧基苄基、二-对甲氧基苄基、环状基团等等:
将胺受保护的N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷磺酰胺与受保护的缩水甘油偶联,之后取决于所使用的缩水甘油,按照需要最终除去保护基得到(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或外消旋混合物。
方法B,路线V
方案6a:(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
方案6b:(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
将5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基-N1-保护的苯-1,2-二胺用亚硫酰氯处理,将伯胺转化成thiazate。用二醇受保护的(1-(2,3-二羟基丙基)环丙基)锂进行偶联得到亚磺酰胺衍生物,将其氧化成磺酰胺。取决于所使用的起始材料,按照需要最终除去保护基得到(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或外消旋混合物。
方法C1:应用手性试剂的合成-(i)手性环氧化
按照需要,将胺受保护的1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺进行手性环氧化(例如使用次氯酸钠/Mn-salen催化剂的Jacobsen环氧化(J.Am.Chem.Soc.,1991,113,7063-7064或J.Am.Chem.Soc.,2003,125,5250-5251);或使用葡萄糖衍生酮和过硫酸氢钾制剂的Shi环氧化(J.Org.Chem.,2007,72,4093-4097)),随后进行环氧化物开环并除去保护基得到期望的手性产物。
方法C2:应用手性试剂的合成-(ii)手性酮氧化
将胺受保护的1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺进行氧化裂解(例如臭氧分解或Lemieux-Johnson氧化),随后转化成α-羟基酮,按照需要进行酮的手性还原(例如CoreyCBS还原)并除去保护基,得到期望的手性产物。
方法C3:应用手性试剂的合成-(iii)手性烯烃氧化
其中L为手性助剂
将1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺作为三氟乙酰胺进行保护,随后进行不对称二羟基化(例如Sharpless不对称二羟基化),并按照需要除去保护基得到期望的手性产物。
方法C4:手性起始材料的合成
以下方案7a显示用于制备(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的合成路线。
以下方案7b显示用于制备(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的合成路线。
方案7a:(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
方案7b:(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
用5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺将二醇受保护的1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰氯偶联来提供二醇受保护的产物。在某些实例中,所述偶联可在升温下进行。取决于所使用的起始材料,最终进行脱保护得到(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺、(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或外消旋混合物。用于脱保护的条件取决于所使用的保护基并且是有机化学领域技术人员已知的。
用于制备二醇受保护的1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰氯的方法:
路线i通过缩水甘油-乙炔偶联/卤化/环丙烷化/磺酰胺化:
起始材料缩水甘油可商购作为(R)对映异构体、(S)对映异构体或(R/S)-(+/-)-混合物。例如通过与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBS-Cl)反应或合适的保护基能够保护所述醇。或者,TBS保护的缩水甘油可商购作为(R)对映异构体、(S)对映异构体或(R/S)-(+/-)-外消旋混合物。与受保护的乙炔(≡-PG2)偶联,随后用诸如9-碘-9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-I-BBN)等的试剂进行脱保护和碘化以提供4-碘戊-4-烯-1,2-二醇,然后进行二醇保护。通过二醇受保护的4-碘戊-4-烯-1,2-二醇中的烯基引入环丙基以形成受保护的3-(1-碘环丙基)丙烷-1,2-二醇衍生物,然后将其磺酰化。注意尽管在合成中没有立体化学的转化,但以(R)-(+)-缩水甘油起始将形成(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺;以(S)-(-)-缩水甘油起始将形成(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。
路线ii)通过3,3’-(1,1’-二硫烷二基双(环丙烷-1,1-二基))二丙烷-1,2-二醇中间体(其中PG3=2,2-二甲基-1,3-二氧戊环):
路线ii-a
路线ii-b
直接通过将1,2-二环丙基二硫烷与4-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环反应(路线ii-a),或通过将1,2-二环丙基二硫烷与叔丁基二甲基(环氧乙烷-2-基甲氧基)硅烷偶联,随后除去TBS保护基并保护所得的二醇(路线ii-b)能够制备1,2-双(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷中间体。
能够将1,2-双(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷直接转化成磺酰氯(路线ii-c),或通过磺酸盐,然后转化成氯化物(路线ii-d)。或者,能够将二硫烷还原成硫化物,然后再氧化成磺酸盐并转化成磺酰氯(路线ii-e):
路线ii-c
路线ii-d
路线ii-e
II.保护基
在所述反应中,保护反应性醇和/或胺官能团是必要的。使用保护基来封端某些或全部的醇和/或胺官能团以避免它们参与化学反应直至除去该保护基。在某些实施方案中,其中需要一个以上的保护基,通过各种方法来除去每个保护基。在其它实施方案中,其中需要一个以上保护基,通过相同的方法除去保护基。在某些实施方案中,其中需要一个以上保护基,可使用单独保护基来保护多个官能性(例如环状基团)。通过用酸、碱、亲核试剂、氢解或暴露在UV光中,或者这些方法的组合能够除去保护基。例如,诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的;诸如甲基、乙基和乙酰基等基团是碱不稳定的,并且诸如氨基甲酸叔丁酯和苄基等基团可水解除去。保护基的另一种形式是化合物或中间体可连接其上的树脂。只要将残余部分连接至树脂上,官能团就被封端并不能够再反应。一旦从树脂上释放,官能团就能够反应。在Greene&Wuts的“ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”,3rdedition,1999,JohnWileyandSons,Inc.,NewYork,NY中描述了其它保护基并描述了可用于添加和除去保护基的技术,该文献援引加入本文。
在某些实施方案中,需要包含受保护的醇的中间体。醇保护基是有机化学领域技术人员已知的,并详细描述在文献中(例如参见Greene&Wuts的“ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”,3rdedition,1999,JohnWileyandSons,Inc.,NewYork,NY;第二章-“ProtectionfortheHydroxylGroup,Including1,2-and1,3-Diols(用于羟基包括1,2-二醇和1,3-二醇的保护)”。醇保护基的实例包括但不限于取代的甲醚,例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、甲氧基环己基、甲氧基四氢吡喃基、四氢呋喃基;取代的乙醚,例如乙氧基乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基;取代的苄基醚,例如对甲氧基苄基、吡啶甲基、二苯基甲基、三苯基甲基;甲硅烷基醚,例如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基;酯、碳酸酯、磺酸酯等。
在某些实施方案中,需要包含受保护的1,2-二醇的中间体。1,2-二醇保护基是有机化学领域技术人员已知的。1,2-二醇保护基的实例包括但不限于1,3-二氧戊环、2-甲基-1,3-二氧戊环、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环、2‐叔丁基‐1,3‐二氧戊环、2-苯基-1,3-二氧戊环、1,4-二氧螺环[4.5]癸烷、二-对甲氧基苄氧基甲基醚、二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚等等:
实施例
以下提供的实施例和制备方法进一步说明并例示本发明的化合物和制备这样的化合物的方法。应理解的是以下实施例和制备方法的范围没有以任何方式来限制本发明的范围。
实施例1:(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
步骤A:(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-醇
在-78℃,将叔丁基锂(12.4ml,1.7M,21.1mmol)加入至TMS-乙炔(2.12g,21.7mmol)的THF(40ml)溶液中,并将反应混合物再搅拌30min。加入(R)-叔丁基二甲基(环氧乙烷-2-基甲氧基)硅烷(2g,10.6mmol)和BF3.EtO2(3g,21.1mmol)并在-78℃搅拌4.5小时。然后通过加入氯化铵水溶液将反应终止(quench)并将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并减压浓缩从而以定量收率获得期望的材料。不进行进一步纯化,将材料直接用在接下来的步骤中。
步骤B:(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇
将碳酸钾(2.14g,15.5mmol)加入至(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-醇(3g,10.6mmol)的甲醇(100mL)溶液中并将混合物室温搅拌8小时。减压除去溶剂,并将氯化铵水溶液(100mL)加入至所得的油中。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过快速柱色谱(biotage),使用EtOAc/正己烷梯度,将粗材料纯化得到(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇(1.81g,8.44mmol,80%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ3.78-3.86(m,1H),3.71(dd,1H),3.64(dd,1H),2.52(d,1H),2.36-2.44(m,2H),0.96(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤C:(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇
在0℃,将9-碘-9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-I-BBN)逐滴加入至(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇(476mg,2.22mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中并将反应在0℃搅拌4小时。然后加入冰乙酸(0.26mL)并在0℃将混合物再搅拌1小时。通过加入Na2CO3/Na2S2O3(40ml,1:1)的水性混合物将反应终止,并将所得到的溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩从而得到(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ6.11(s,1H),5.85(s,1H),3.98-4.07(m,1H),3.74(dd,1H),3.54(dd,1H),2.62(d,2H),2.19(bs,OH),1.64(bs,OH)。
步骤D:(R)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷(disiladecane)
将(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇(224mg,1mmol)的THF(6ml)溶液冷却至0℃,并逐滴加入吡啶(293mg,3.7mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)。将反应混合物升温至室温,再搅拌20分钟并减压除去溶剂。将粗材料溶解在氯仿中,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),减压浓缩,使用乙酸乙酯在正己烷中的梯度,通过快速柱色谱进行纯化,从而得到(R)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅癸烷(254mg,56%)。
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ6.13(s,1H),5.79(s,1H),3.86-3.95(m,1H),3.64(dd,J=10,4Hz,1H),3.49(dd,J=10,6Hz,1H),2.52(d,J=6Hz,2H),2.35(d,J=4Hz,OH),0.89(s,18H),0.04(s,12H)。
步骤E:(R)-5-((1-碘环丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷
在0℃,将三氟乙酸(TFA;281mg,2.47mmol)加入至二乙基锌(ZnEt2,2.5mL,2.5M的正己烷溶液)的DCE(1mL)溶液中并搅拌35分钟。然后在0℃加入二碘甲烷(CH2I2,66mg,2.5mmol),并将混合物再搅拌20分钟。加入(R)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷(步骤D;188mg,0.41mmol)的DCE(2ml)溶液,并将反应室温搅拌过夜。然后通过加入甲醇(5mL)和盐水(0.5mL)的混合物将反应终止。再搅拌1小时后,将混合物减压浓缩。将粗材料用NH4Cl水溶液/CHCl3萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并减压浓缩。将粗材料在正己烷中研制,并且将溶液过滤并蒸发从而得到(R)-5-((1-碘环丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷(148mg,77%)。
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ3.91-3.95(m,1H),3.60(dd,J=10,5Hz,1H),3.47(dd,J=10,6Hz,1H),1.95(dd,J=10,4Hz,1H),1.28(dd,J=10,6Hz,1H),0.99-1.07(m,2H),0.75-0.90(m,2H),0.89(s,18H),0.12(s,3H),0.08(s,3H),0.04(s,6H)。
步骤F:(R)-3-(1-碘环丙基)丙烷-1,2-二醇
在0℃,将HCl水溶液(0.3mL,1N)加入至(R)-5-((1-碘环丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷(步骤E,281mg,0.598mmol)的THF(2mL)溶液中。将混合物缓慢升温至室温并搅拌24小时。将反应通过加入NaHCO3水溶液进行终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并减压浓缩以提供(R)-3-(1-碘环丙基)丙烷-1,2-二醇(0.598mmol),将其不进行纯化而直接用于接下来的步骤。
步骤G:(R)-4-((1-碘环丙基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
将2,2-二甲氧基丙烷(140mg,1.337mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS,6mg)加入至粗的(R)-3-(1-碘环丙基)丙烷-1,2-二醇(步骤F,0.598mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液,并将混合物室温搅拌2小时。减压除去溶剂,并使用乙酸乙酯/正己烷(1:10)洗脱液,通过快速柱色谱将粗产物纯化,从而得到(R)-4-((1-碘环丙基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(84mg,50%)。
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ4.31-4.37(m,1H),4.16(dd,J=10,5Hz,1H),3.56(dd,J=10,8Hz,1H),1.72-1.80(m,2H),1.35(s,6H),1.04-1.11(m,2H),0.90-0.94(m,1H),0.73-0.77(m,1H)。
步骤H:(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
在-78℃,将叔丁基锂(0.2mL,0.34mmol,1.7M)加入至(R)-4-((1-碘环丙基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(步骤G,45mg,0.16mmol)的乙醚(1mL)溶液中并将混合物在-78℃搅拌30分钟。然后,加入亚硫酰氯(26μL)的乙醚(0.5mL)溶液。将所得到的桔黄色溶液升温至室温并减压浓缩。将剩余物溶解在氯仿中,过滤并减压干燥从而得到(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯(23.7mg,57%)。
m/z=255[M+1]-。
步骤I:(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺
将5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(22mg,0.065mmol)的无水吡啶(0.8mL)溶液加入至(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺(步骤h)中并将混合物室温搅拌过夜。然后减压除去溶剂并将剩余物溶解在乙酸乙酯中,用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩从而得到粗的(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺,将其不进行进一步纯化直接用于接下来的步骤。
m/z=611[M-1]-
步骤J:(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
将粗的(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺溶解在THF(1mL)和HCl(1.2N,0.15ml)的混合物中并室温搅拌过液。减压除去溶剂并将剩余物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用NaHCO3水溶液洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩从而得到(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(1.4mg,粗制)。
在室温下,通过使用CHIRALPAKAD-H柱(20×250mm),使用流速12mL/min的含有正己烷和2-丙醇(80:20)的流动相的正相HPLC来分析化合物。在254nm进行测试。相对于(+)N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的停留时间,测定出其停留时间为22分钟。
图1(a)为与(-)对映异构体的可靠样品(通过两种异构体的外消旋混合物的手性分离获得)共注入的粗材料的HPLC谱图。
图1(b)是粗材料的HPLC谱图。
图1(c)是与(+)对映异构体的可靠样品(通过两种异构体的外消旋混合物的手性分离获得)共注入的粗材料的HPLC谱图。
实施例2:(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
步骤A:(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-醇
在-78℃,将叔丁基锂(2当量)加入至TMS-乙炔(2当量)的THF溶液中并将反应混合物再搅拌30分钟。在-78℃加入(S)-叔丁基二甲基(环氧乙烷-2-基甲氧基)硅烷(1当量)和BF3.EtO2(2当量)并搅拌4.5小时。通过加入氯化铵水溶液将反应终止并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并减压浓缩,从而得到(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-醇。
步骤B:(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇
将碳酸钾(1.5当量)加入至(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-醇(1当量)的甲醇溶液中,并将混合物室温搅拌8小时。减压除去溶剂并加入氯化铵水溶液。将混合物用乙酸乙酯(3×)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4),减压浓缩并使用EtOAc/正己烷梯度,通过快速柱色谱(biotage)进行纯化。
步骤C:(S)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇
在0℃,将9-碘-9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-I-BBN)逐滴加入至(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇的二氯甲烷溶液中,并将反应在0℃搅拌4小时。加入冰乙酸,并将混合物在0℃再搅拌1小时。将反应通过加入Na2CO3/Na2S2O3的水性混合物(40ml,1:1)进行终止,用乙酸乙酯(3×)萃取,并将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩,从而得到(S)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇。
步骤D:(S)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷
将(S)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇(1当量)的THF溶液冷却至0℃,并逐滴加入吡啶(3.7当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)。将反应混合物升温至室温,再搅拌20分钟并减压除去溶剂。将粗材料溶解在氯仿中,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),减压浓缩,并使用乙酸乙酯在正己烷中的梯度,通过快速柱色谱进行纯化,从而得到(S)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷。
步骤E:(S)-5-((1-碘环丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷
在0℃,将三氟乙酸(8当量)加入至二乙基锌(16当量)的DCE中并搅拌35分钟。在0℃加入二碘甲烷(8当量),并将混合物再搅拌20分钟。加入(S)-5-(2-碘烯丙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷(1当量)的DCE溶液,并将反应室温搅拌过夜。通过加入甲醇和盐水的混合物将反应终止。再搅拌1小时后,将混合物减压浓缩。将粗材料用NH4Cl水溶液/CHCl3萃取,并将有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并减压浓缩。将粗材料在正己烷中研制,并且将溶液过滤并蒸发从而得到(S)-5-((1-碘环丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷。
步骤F:(S)-3-(1-碘环丙基)丙烷-1,2-二醇
在0℃,将HCl水溶液加入至(S)-5-((1-碘环丙基)甲基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅癸烷的THF溶液中。将混合物缓慢升温至室温并搅拌24小时。将反应通过加入NaHCO3水溶液进行终止,用乙酸乙酯萃取,并将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并减压浓缩,从而提供(S)-3-(1-碘环丙基)丙烷-1,2-二醇(0.598mmol)。
步骤G:(S)-4-((1-碘环丙基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
将2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸吡啶鎓加入至(S)-3-(1-碘环丙基)丙烷-1,2-二醇的二氯甲烷溶液中,并将混合物室温搅拌2小时。减压除去溶剂,并使用乙酸乙酯/正己烷(1:10)洗脱液,通过快速柱色谱将粗产物纯化。步骤H:(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
在-78℃,将叔丁基锂(2当量)加入至(S)-4-((1-碘环丙基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(1当量)的乙醚中,并将混合物在-78℃搅拌30分钟。加入亚硫酰氯的乙醚溶液,将混合物升温至室温并减压浓缩。将剩余物溶解
在氯仿中,过滤并减压干燥。
步骤I:(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基
-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺
将5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺的无水吡啶溶液加入至(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺中,并将混合物室温搅拌过夜。减压除去溶剂并将剩余物溶解在乙酸乙酯中,用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。
步骤J:(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
将(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺溶解在THF与HCl的混合物中,并室温搅拌过夜。减压除去溶剂并将剩余物溶解在乙酸乙酯。将有机相用NaHCO3水溶液洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。
实施例3:(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰氯
步骤A:(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇
将碳酸钾(2.14g,15.5mmol)加入至(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-醇(3g,10.6mmol)的甲醇(100mL)溶液中,并将混合物室温搅拌8小时。减压除去溶剂并将氯化铵水溶液(100mL)加入至所得到的油中。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并减压浓缩。使用EtOAc/正己烷梯度,通过快速柱色谱(biotage)将粗材料纯化,从而得到(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇(1.81g,8.44mmol,80%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ3.78-3.86(m,1H),3.71(dd,1H),3.64(dd,1H),2.52(d,1H),2.36-2.44(m,2H),0.96(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤B:(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇
在0℃,9-碘-9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-I-BBN)逐滴加入至(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇(476mg,2.22mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中,并将反应在0℃搅拌4小时。然后加入冰乙酸(0.26mL),并将混合物在0℃再搅拌1小时。将反应通过加入Na2CO3/Na2S2O3水性混合物(40ml,1:1)进行终止,并将所得到的溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩,从而得到(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ6.11(s,1H),5.85(s,1H),3.98-4.07(m,1H),3.74(dd,1H),3.54(dd,1H),2.62(d,2H),2.19(bs,OH),1.64(bs,OH)。步骤C:(R)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
将2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)加入至(R)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇的二氯甲烷溶液中,并将混合物室温搅拌2小时。减压除去溶剂,并使用乙酸乙酯/正己烷(1:10)洗脱液,通过快速柱色谱将粗产物进行纯化。
步骤D:(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰氯
在-78℃将叔丁基锂加入至(R)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环的乙醚溶液中,并将混合物在-78℃搅拌30分钟。然后加入亚硫酰氯的乙醚溶液,将混合物升温至室温并减压浓缩。将剩余物溶解在氯仿中,过滤并减压干燥。
实施例4:(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰氯
步骤A:(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇
将碳酸钾加入至(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-醇的甲醇溶液中,并将混合物室温搅拌8小时。减压除去溶剂,加入氯化铵水溶液,并将混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4),减压浓缩并通过快速柱色谱(biotage;乙酸乙酯/正己烷梯度)进行纯化。
步骤B:(S)-4-碘戊-4-烯-12-二醇
在0℃,将9-碘-9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-I-BBN)逐滴加入至(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇的二氯甲烷溶液,并将反应在0℃搅拌4小时。加入冰乙酸并将混合物在0℃再搅拌1小时。加入Na2CO3/Na2S2O3(1:1)水性混合物,并将所得溶液用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩。
步骤C:(S)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
将2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)加入至(S)-4-碘戊-4-烯-1,2-二醇的二氯甲烷溶液中,并将混合物室温搅拌2小时。减压除去溶剂,并使用乙酸乙酯/正己烷(1:10)洗脱液,通过快速柱色谱将粗产物纯化。步骤D:(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰氯
在-78℃,将叔丁基锂加入至(S)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环的乙醚溶液,并将混合物在-78℃搅拌30分钟。然后加入亚硫酰氯的乙醚溶液,将混合物升温至室温并减压浓缩。将剩余物溶解在氯仿中,过滤并减压干燥。
实施例5:(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰胺
步骤A:(R)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇
在0℃,将9-溴-9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-Br-BBN)的二氯甲烷溶液(1M,10.6mL)逐滴加入至(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇(755mg,3.53mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中,并将混合物在0℃搅拌4小时。加入冰乙酸(0.65ml,11.35mmol)并在0℃再连续搅拌1小时。加入乙醇胺(2.5mL,41.5mmol)并将混合物升温至室温。将反应通过加入Na2CO3/Na2S2O3水性混合物(40mL,1:1)进行终止,用乙酸乙酯(3×30mL)进行萃取,并将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩,从而得到(R)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇。
m/z=182[M+1]-。
步骤B:(R)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
将2,2-二甲氧基丙烷(993mg,9.5mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS,320mg,1.27mmol)加入至(R)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇(1.15g,6.36mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中,并将混合物室温搅拌4小时。减压除去溶剂,并通过快速柱色谱(乙酸乙酯:正己烷,1:10洗脱液)将粗产物纯化,从而得到(R)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(1.12g,80%)。
1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.34(s,3H),1.39(s,3H),2.52(dd,J=14.49,6.05Hz,1H),2.73(dd,J=14.67,6.60Hz,1H),3.60(dd,J=8.16,6.14Hz,1H),4.06(dd,J=8.07,6.05Hz,1H),4.34(quin,J=6.28Hz,1H),5.78(d,J=1.10Hz,1H),6.13(d,J=1.10Hz,1H)。
步骤C:(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰氯
在-78℃,将叔丁基锂的正己烷溶液(1.7M,7.65mL)逐滴加入至(R)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(1.21,6.5mmol)的二乙醚(12mL)溶液中,并将反应在-78℃搅拌30min。加入硫酰氯(SO2Cl2,538μL,6.5mmol),将混合物升温至室温并减压除去溶剂。将产物不进行纯化而直接用于接下来的步骤。
步骤D:(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰胺
将来自步骤C的(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰氯溶解在吡啶(12mL)中,并加入5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(2.56g,6.5mmol)。将溶液在100℃搅拌2小时,然后用水和乙酸乙酯将其分开。将有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4),减压浓缩并通过二氧化硅上的快速柱色谱(30%乙酸乙酯/正己烷洗脱液)进行纯化,从而得到(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰胺(651mg,17%)。
1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.32(s,3H),1.39(s,3H),2.57-2.64(m,1H),2.64-2.72(m,1H),3.59(dd,J=8.25,6.60Hz,1H),3.78(s,3H),4.00-4.13(m,1H),4.27-4.36(m,1H),5.72(s,1H),5.92(s,1H),6.21(s,1H),6.41(td,J=8.62,5.14Hz,1H),6.47(dd,J=11.19,6.60Hz,1H),7.15(s,1H)7.25(s,1H),7.35(dd,J=10.45,1.83Hz,1H)。
实施例6:(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰胺
步骤A:(S)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇
在0℃,将9-溴-9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-Br-BBN)的二氯甲烷溶液逐滴加入至(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-4-炔-2-醇的二氯甲烷溶液中,并将混合物在0℃搅拌4小时。加入冰乙酸并在0℃再连续搅拌1小时。加入乙醇胺并将混合物升温至室温。将反应通过加入Na2CO3/Na2S2O3(1:1)的水性混合物进行终止,用乙酸乙酯(3×)萃取,并将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩,从而得到(S)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇。
步骤B:(S)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
将2,2-二甲氧基丙烷(7.5当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(1当量)加入至(R)-4-溴戊-4-烯-1,2-二醇(5当量)的二氯甲烷溶液中,并将混合物室温搅拌4小时。减压除去溶剂,并将粗产物通过快速柱色谱(10%乙酸乙酯/正己烷,洗脱液)进行纯化。
步骤C:(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰氯
在-78℃,将叔丁基锂的正己烷溶液(1.7M,2当量)逐滴加入至(S)-4-(2-碘烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(1当量)的二乙醚溶液中,并将反应在-78℃搅拌30分钟。加入硫酰氯(1当量),将混合物升温至室温并减压除去溶剂。
步骤D:(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰胺
将(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-1-烯-2-磺酰氯(1当量)溶解在吡啶中并加入5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(1当量)。将溶液在100℃搅拌2小时,然后用水和乙酸乙酯将其分开。将有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4),减压浓缩并并通过二氧化硅上的快速柱色谱(30%乙酸乙酯/正己烷洗脱液)进行纯化。
实施例7:(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
步骤A:1,2-双(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷
在1小时期间,在-20℃,将正丁基锂(1.7M的正己烷溶液,1.2当量)逐滴加入至1,2-二环丙基二硫烷(1当量)的THF(1.5mL/mmol)溶液。然后在-78℃加入(S)-4-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(1.1当量),并在-78℃再连续搅拌4小时。加入饱和氯化铵水溶液,并将混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4),并通过快速柱色谱(乙酸乙酯的正己烷洗脱液)进行纯化。
步骤B:(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
将N-氯代琥珀酰亚胺(NCS,1当量)加入至2MHCl(0.6mL/mmol)与乙腈(3.4mL/mmol)的混合物中并冷却至10℃。将1,2-双(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷(2.5当量)的乙腈(0.25ml/mmol)溶液逐滴加入至所述混合物中,并在低于20℃搅拌20分钟。加入二-异丙醚(15ml/mmol),并将分离的有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩,并且通过快速柱色谱(乙酸乙酯的正己烷洗脱液)将粗材料进行纯化。参见Nishiguchi等人,Synthesis(合成),2006,24,4131-4134用于额外的详细说明。
实施例8:1,2-双(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷
步骤A:1,2-双(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷
在1小时期间,在-20℃将正丁基锂(1.7M的正己烷溶液,1.2当量)逐滴加入至1,2-二环丙基二硫烷(1当量)的THF(1.5mL/mmol)溶液中。然后在-78℃加入(R)-4-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(1.1当量)并在-78℃再连续搅拌4小时。加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并通过快速柱色谱(乙酸乙酯的正己烷洗脱液)进行纯化。
步骤B:(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
将N-氯代琥珀酰亚胺(NCS,1当量)加入至2MHCl(0.6mL/mmol)与乙腈(3.4mL/mmol)的混合物中,并冷却至10℃。将1,2-双(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷(2.5当量)的乙腈(0.25ml/mmol)溶液逐滴加入至所述混合物中,并在低于20℃搅拌20分钟。加入二-异丙醚(15ml/mmol),并将分离的有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并减压浓缩,并且通过快速柱色谱(乙酸乙酯的正己烷洗脱液)将粗材料进行纯化。参见Nishiguchi等人,Synthesis(合成),2006,24,4131-4134用于额外的详细说明。
实施例9:(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
步骤A:(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠
将30%过氧化氢(9当量)加入至1,2-双(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷(1当量)和乙酸钠(2当量)的乙酸(5mL/mmol)溶液中。将溶液在80℃加热1小时,冷却,减压浓缩,并将粗材料通过重结晶进行纯化。参见Fernandez-Bolanos等人,CarbohydrateResearch(碳氢化合物研究),1988,173(1),33-40用于额外的详细说明。
步骤B:(R)-1-((22-二甲基-13-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
在80℃,将(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠(1当量)与磷酰三氯(POCl3,0.7mL/mmol)的溶液加热1小时。将反应混合物冷却至室温,倒在冰上,搅拌30分钟并用氯仿(2×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩。
实施例10:(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
步骤A:(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠
将30%过氧化氢(9当量)加入至1,2-双(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷(1当量)和乙酸钠(2当量)的乙酸(5mL/mmol)溶液中。将所述溶液在80℃加热1小时,冷却,减压浓缩,并将粗材料通过重结晶进行纯化。参见Fernandez-Bolanos等人,CarbohydrateResearch(碳氢化合物研究),1988,173(1),33-40用于额外的详细说明。
步骤B:(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
在80℃,将(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠(1当量)与磷酰三氯(POCl3,0.7mL/mmol)的溶液加入1小时。将反应混合物冷却至室温,倒入冰上,搅拌30分钟并用氯仿(2×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩。
实施例11:(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
步骤A:(R)-1-((22-二甲基-13-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷硫醇
在40℃,将在二噁烷和水(4/1)混合物中的1,2-双(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷(1当量)和三苯基膦溶液搅拌20分钟并减压浓缩,所述二噁烷和水(4/1)混合物含有两滴浓盐酸。通过快速柱色谱(乙酸乙酯的正己烷洗脱液)将粗材料进行纯化。参见Overman等人,Synthesis(合成),1974,59-60用于额外的详细说明。
步骤B:(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠
将氢氧化钠(4当量)加入至(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷硫醇(1当量)的DMF(0.5mL/mmol)溶液中,并且室温搅拌过夜并水解。将混合物用乙酸乙酯(3×)萃取,并将合并的有机层干燥(MgSO4),减压浓缩且将粗材料重结晶。
步骤C:(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
在80℃,将(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠(1当量)和磷酰三氯(POCl3,0.7mL/mmol)的溶液加热1小时。将反应混合物冷却至室温,倒在冰上,搅拌30分钟,并用氯仿(2×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩。
实施例12:(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
步骤A:(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷硫醇
在40℃,将在二噁烷和水(4/1)的混合物中的1,2-双(1-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙基)二硫烷(1当量)和三苯基膦溶液搅拌20分钟并减压浓缩,所述二噁烷和水(4/1)混合物含有两滴浓盐酸。通过快速柱色谱(乙酸乙酯的正己烷洗脱液)将粗材料进行纯化。参见Overman等人,Synthesis(合成),1974,59-60用于额外的详细说明。
步骤B:(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠
将氢氧化钠(4当量)加入至(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷硫醇(1当量)的DMF(0.5mL/mmol)溶液中,并且室温搅拌过夜并进行水解。将混合物用乙酸乙酯(3×)萃取,并将合并的有机层干燥(MgSO4),减压浓缩并将粗材料重结晶。
步骤C:(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯
在80℃将(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠(1当量)和磷酰三氯(POCl3,0.7mL/mmol)的溶液加热1小时。将反应混合物冷却至室温,倒在冰上,搅拌30分钟并用氯仿(2×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩。
实施例13
图2显示(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠在CD3OD中的1HNMR图谱
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm0.39(ddd,J=9.85,6.71,5.27Hz,1H),0.57-0.76(m,2H),0.76-0.89(m,1H),1.31(s,3H),1.51(dd,J=13.30,2.76Hz,1H),1.57(s,3H),1.94-2.07(m,1H),2.89(dd,J=13.80,8.03Hz,1H),3.07(dd,J=13.80,4.27Hz,1H),4.51-4.62(m,1H)。
实施例14
图3显示(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酸钠在CD3OD中的13CNMR图谱。
13CNMR(甲醇-d4)δppm10.30,15.17,21.75,30.13,38.88,54.79,58.37,67.15,101.78。