JPH0680610A - Ｚ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ↑1 、Ｒ↑2 およびＲ↑3 はそれぞれ水素原
子または水酸基の保護基を表し、Ａは水素原子、水酸基
または保護された水酸基を表す。）で示されるシクロヘ
キサノン誘導体と、一般式 【化２】 （式中、Ｒ↑4 は低級アルキル基を表し、Ｒ↑5 、Ｒ↑
6 およびＲ↑7 はそれぞれ低級アルキル基またはアリー
ル基を表す。）で示されるシリル酢酸エステル誘導体を
塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式 【化３】 （式中、Ｒ↑1 、Ｒ↑2 、Ｒ↑3 、Ｒ↑4 およびＡは前
記定義のとおりである。）で示されるＺ−シクロヘキシ
リデン酢酸誘導体の製造方法。 【効果】 １α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成中
間体として有用なＺ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体を
安価な出発原料から比較的短工程で高選択的に製造する
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なＺ−シクロヘキシ
リデン酢酸誘導体の製造方法に関する。本発明により製
造されるＺ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体は、慢性腎
不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化症、骨粗鬆症などの
カルシウム代謝の欠陥症の治療に有効とされている１α
−ヒドロキシビタミンＤ↓3 、１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ↓3 、１α−ヒドロキシビタミンＤ↓2 、
２４−エピ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ↓2
、２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ↓3 などの１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ誘導体、および乾癬等の皮膚疾患、骨髄性白
血病などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療に
効果が期待されている１α，２４−ジヒドロキシビタミ
ンＤ↓3 、２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ↓3 、２２−デヒドロ−２６，２７−シクロ−
１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ↓3 などの１α−
ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成中間体として有用で
ある。

【０００２】

【従来の技術】近年、ビタミンＤ研究の進展に伴い、上
記の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体をはじめ、数多
くの１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品として
開発されてきているが、これら１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ誘導体の製造だけでなく、それらを医薬品として開
発する上で必要となる代謝物、分解物または標識化合物
を合成するためにはコンバージェントな合成法が有用で
ある。

【０００３】１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体のＡ環
相当化合物を合成し、ＣＤ環相当化合物と結合させるコ
ンバージェントな１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の
合成法において、そのＡ環相当化合物として、Ｚ−シク
ロヘキシリデン酢酸誘導体より得られるＺ−シクロヘキ
シリデンエチルジフェニルホスフィンオキシドを用いる
方法が知られている。例えば、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemist
ry）、第５１巻、第３０９８頁（１９８６年）には、
（Ｓ）−（＋）−カルボンを原料として使用し、Ｅ−お
よびＺ−（２−メチレン−３，５−ジヒドロキシシクロ
ヘキシリデン）酢酸エチルを経てＺ−（２−メチレン−
３，５−ジ（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シク
ロヘキシリデン）エチルジフェニルホスフィンオキシド
を合成する方法（以下、これを従来法（１）と称す。）
が報告されており、またテトラヘドロン・レターズ（Te
trahedron Letters）、第３１巻、第１５７７頁（１９
９０年）には、シクロヘキセンジカルボン酸エステルを
原料として使用し、６，８−ジ（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−オクタヒドロベンゾ−２−ピラン−１Ｈ−３−オンを
経てＺ−（２−メチレン−３，５−ジ（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）シクロヘキシリデン）酢酸メチル
を合成する方法（以下、これを従来法（２）と称す。）
が報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記の従来法（２）
は、Ｚ−（２−メチレン−３，５−ジ（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）シクロヘキシリデン）酢酸メチル
に至る反応工程が長いこと、反応剤が高価であることな
どの欠点を有している。また従来法（１）は、シクロヘ
キシリデン部分の立体配置を制御できないため、Ｚ−
（２−メチレン−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシリ
デン）酢酸エチルを選択的に合成するためには、Ｅ−
（２−メチレン−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシリ
デン）酢酸エチルを光反応によりＺ体へ異性化する必要
があり、大量合成が困難であることから、工業的にＺ−
シクロヘキシリデン酢酸誘導体を製造する際には採用し
難い。

【０００５】さらに、２β−（３−ヒドロキシプロポキ
シ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ↓3 のよう
に２β−位に置換基を有する１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ誘導体に適応可能な中間体の製造方法は従来知られて
いない。

【０００６】しかして、本発明の目的は、入手容易で安
価な原料を用い、比較的短工程で１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ誘導体の合成中間体として有用なＺ−シクロヘキ
シリデン酢酸誘導体を高選択的に与える製造方法を提供
することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒ↑1 、Ｒ↑2 およびＲ↑3 はそ
れぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ａは水素
原子、水酸基または保護された水酸基を表す。）で示さ
れるシクロヘキサノン誘導体（以下、これをシクロヘキ
サノン誘導体（Ｉ）と略称する。）と、一般式（ＩＩ）

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｒ↑4 は低級アルキル基を表し、
Ｒ↑5 、Ｒ↑6 およびＲ↑7 はそれぞれ低級アルキル基
またはアリール基を表す。）で示されるシリル酢酸エス
テル誘導体（以下、これをシリル酢酸エステル誘導体
（ＩＩ）と略称する。）を塩基の存在下に反応させるこ
とを特徴とする一般式（ＩＩＩ）

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｒ↑1 、Ｒ↑2 、Ｒ↑3 、Ｒ↑4
およびＡは前記定義のとおりである。）で示されるＺ−
シクロヘキシリデン酢酸誘導体（以下、これをＺ−シク
ロヘキシリデン酢酸誘導体（ＩＩＩ）と略称する。）の
製造方法を提供することにより達成される。

【００１４】上記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）においてＲ
↑1 、Ｒ↑2 およびＲ↑3 が表す水酸基の保護基、およ
びＡが保護された水酸基を表す場合の該水酸基の保護基
としては、水酸基の保護を果たす置換基であればどのよ
うなものであってもよいが、例えば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、
tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニ
ルシリル基などの三置換シリル基；メトキシメチル基、
メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１
−メトキシ−１−メチルエチル基などの１−アルコキシ
アルキル基；テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピ
ラニル基などの２−オキサシクロアルキル基；ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基など
のアリールメチル基などを挙げることができる。水酸基
の保護基としては、tert−ブチルジメチルシリル基、te
rt−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基が
好ましい。また、Ａが保護された水酸基を表す場合、該
水酸基の保護基とＲ↑1 とが一緒になってエチリデン
基、イソプロピリデン基、ベンジリデン基などの置換し
ていてもよいメチレン基により環状アセタールを形成し
てもよい。さらにＡが保護された水酸基を表す場合、該
水酸基の保護基としては、アセチル基、プロパノイル
基、ブチリル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などのアル
コキシカルボニル基などが例示される。

【００１５】Ｒ↑4 、Ｒ↑5 、Ｒ↑6 およびＲ↑7 が表
す低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが
挙げられ、Ｒ↑5 、Ｒ↑6 およびＲ↑7 が表すアリール
基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ペンタフ
ルオロフェニル基などが挙げられる。

【００１６】本発明において使用される塩基としては、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシラジド、リチウムジシクロヘキシルアミドなどの強
塩基を例示することができるが、その中でもリチウムヘ
キサメチルジシラジド、リチウムジシクロヘキシルアミ
ドが特に好ましい。塩基の使用量は、原料であるシリル
酢酸エステル誘導体（ＩＩ）に対して０．８〜２．０当
量の範囲であることが好ましく、０．９〜１．２当量の
範囲であることがより好ましい。

【００１７】上記の塩基は、常法に従って、対応するア
ミンとブチルリチウム、メチルリチウム、tert−ブチル
リチウムなどの有機リチウム化合物とを、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で反応さ
せることにより調製することができる。有機リチウム化
合物は、アミンに対して０．５〜１．２当量の範囲で使
用することが好ましく、０．８〜１．０当量の範囲で使
用することがより好ましい。調製温度としては０〜−１
００℃の範囲の温度を採用することが好ましく、−２０
〜−７８℃の範囲の温度を採用することがより好まし
い。

【００１８】シリル酢酸エステル誘導体（ＩＩ）は原料
であるシクロヘキサノン誘導体（Ｉ）に対して０．５〜
２．０当量の範囲で使用することが好ましく、０．９〜
１．２当量の範囲で使用することがより好ましい。

【００１９】反応は３０〜−１００℃の範囲の温度で行
うことができるが、０〜−７８℃の範囲の温度で行うこ
とがより好ましい。また、反応を完結させるために室温
まで昇温してもよい。

【００２０】このようにして得られるＺ−シクロヘキシ
リデン酢酸誘導体（ＩＩＩ）の反応混合物からの単離・
精製は、一般に有機化合物を反応混合物から単離・精製
するに際して用いられている方法と同様の方法により行
われる。例えば、反応混合物を希塩酸、塩化アンモニウ
ム水溶液などで処理し、ジエチルエーテル、酢酸エチル
などの有機溶媒で抽出し、抽出液を重曹水、食塩水など
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリ
ウムなどで乾燥後、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物
を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィ−などにより
精製し、Ｚ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体（ＩＩＩ）
を得る。

【００２１】原料となるシクロヘキサノン誘導体（Ｉ）
は、安価なマンニトールまたは酒石酸を原料として「日
本化学会第６１春季年会講演予稿集１Ｄ２２７（１９９
０年、社団法人日本化学会発行）」および「ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（J. Am. C
hem. Soc.）、第１１３巻、第２７８９頁（１９９１
年）」に記載された方法により得られる、下記の一般式
（ＶＩＩＩ）で示される１，２−エポキシ−５−ヘキセ
ン−３，４−ジオール誘導体または１，２−エポキシ−
５−ヘキセン−４−オール誘導体を用いて、下記の反応
工程Ａに従って製造することができる。

【００２２】

【化７】

【００２３】上記の式中、Ｒ↑1 、Ｒ↑2 、Ｒ↑3 およ
びＡは前記定義のとおりである。

【００２４】一般式（ＶＩＩＩ）で示される１，２−エ
ポキシ−５−ヘキセン−３，４−ジオール誘導体または
１，２−エポキシ−５−ヘキセン−４−オール誘導体
を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、シアン化カ
リウム、シアン化ナトリウム、シアン化マグネシウムな
どのシアノ化剤と反応させることにより、対応する一般
式（ＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体を得る。

【００２５】一般式（ＶＩＩ）で示されるニトリル誘導
体を、その水酸基を必要に応じて保護したのち、常法に
従い、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムなどで還元することにより、一般
式（ＶＩ）で示されるアルデヒド誘導体を得る。

【００２６】一般式（ＶＩ）で示されるアルデヒド誘導
体を、必要に応じてその水酸基を保護したのち、常法に
従い、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、一
般式（Ｖ）で示されるオキシム誘導体を得る。

【００２７】一般式（Ｖ）で示されるオキシム誘導体
を、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ト
ルエン、ジオキサンなどの不活性溶媒中で、トリエチル
アミン、ピリジンなどの触媒の存在下または不存在下
に、該オキシム誘導体に対して１〜２０当量の次亜塩素
酸ナトリウム水溶液、次亜塩素酸tert−ブチルなどの酸
化剤を−２０〜３０℃で反応させることにより、生成し
たニトリルオキシドが１，３−双極子付加し環化した一
般式（ＩＶ）で示されるイソオキサゾール誘導体を得
る。

【００２８】一般式（ＩＶ）で示されるイソオキサゾー
ル誘導体を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ランなどの不活性溶媒中または該不活性溶媒と水との混
合溶媒中、必要に応じてホウ酸、酢酸などの酸の存在下
に、ラネーニッケル、パラジウム−炭素、酸化白金など
の触媒を用いて加水素分解し、必要に応じて水酸基の保
護または脱保護を行うことにより、シクロヘキサノン誘
導体（Ｉ）を得ることができる。

【００２９】本発明により得られたシクロヘキシリデン
酢酸誘導体（ＩＩＩ）は１α−ヒドロキシビタミンＤ誘
導体の合成中間体として有用である。例えば、本発明に
より得られる２−ヒドロキシメチル−３，５−ジ（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシリデン酢
酸メチルは、「テトラヘドロン・レターズ、第３１巻、
第１５７７頁（１９９０年）」に記載された方法によ
り、２−メチレン−３，５−ジ（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）シクロヘキシリデンエタノールへと導く
ことができる。

【００３０】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。

【００３１】参考例１ ［４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−ヒドロ
キシ−６−ヘプテンニトリルの合成］飽和硫酸マグネシ
ウム水溶液５０ｍｌを１０℃に冷却し、該水溶液にシア
ン化ナトリウム１０．２３ｇを発熱させないように少し
ずつ加えた。得られた溶液を１０℃で４５分間攪拌した
のち、１，２−エポキシ−３，４−（ジメチルメチレン
ジオキシ）−５−ヘキセン７．６１ｇをメタノール３０
ｍｌに溶解して得られた溶液を、発熱しない程度に少し
ずつ加えた。反応液を室温で２時間攪拌したのち、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、下記の物性を有する４，５−（ジメチルメチ
レンジオキシ）−３−ヒドロキシ−６−ヘプテンニトリ
ルを２．１１ｇ得た。 ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＣｌ↓4 ）δ：５．
９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１０．７Ｈｚお
よび１８．３Ｈｚ），５．２５〜５．５５（ｍ，２
Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚおよび
８．０Ｈｚ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚおよび７．７Ｈｚ），２．６
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６３（ｄ，１
Ｈ，６．４Ｈｚ），２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４
２（ｓ，６Ｈ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ↑-1） ３４４６，３０８６，２９８６，２９３４，２８９２，
２２５０，１６４５，１４５６，１４１１，１３７２，
１２１５，１１６８，１１２１，１０６６，９９１，９
３３，８７３，８１０，５１１

【００３２】参考例２ ［４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−メトキ
シメトキシ−６−ヘプテンニトリルの合成］参考例１で
得られた４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−
ヒドロキシ−６−ヘプテンニトリル２．１１ｇにジイソ
プロピルエチルアミン９ｍｌを加え、得られた溶液に０
℃でメトキシメトキシクロリド２ｍｌを少しずつ加え
た。反応液を０℃で１６時間攪拌し、ジエチルエーテル
３００ｍｌで希釈し、次いで１Ｎ塩酸、飽和重曹水、食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物
性を有する４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３
−メトキシメトキシ−６−ヘプテンニトリルを２．２８
ｇ得た（収率８８％）。 ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＣｌ↓4 ）δ：５．
９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１０．２Ｈｚお
よび１７．３Ｈｚ），５．１６〜５．５２（ｍ，２
Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．６Ｈｚおよび７．３Ｈｚ），３．７８〜４．０
０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．６０〜
２．８０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ↑-1） ２９８６，２９３４，２８９６，２８２６，２２４８，
１６４４，１４５５，１４１４，１３８０，１３７２，
１２４５，１２１６，１１５４，１１０６，１０６２，
１０３９，９９２，９２０，８７５，８０９，５１２

【００３３】参考例３ ［４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−メトキ
シメトキシ−６−ヘプテナールオキシムの合成］参考例
２で得られた４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−
３−メトキシメトキシ−６−ヘプテンニトリル１５９．
８ｍｇを乾燥したトルエン２０ｍｌに溶解し、得られた
溶液に−７８℃にて０．５Ｎ−水素化ジイソプロピルア
ルミニウムのトルエン溶液１．６ｍｌを加えた。反応液
を−７８℃で２時間攪拌し、次いで−４０℃で３０分間
攪拌したのち、該反応液に０℃にて５％希硫酸を少しず
つ加えた。反応液をジエチルエーテルで希釈し、食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧
下に濃縮することにより、４，５−（ジメチルメチレン
ジオキシ）−３−メトキシメトキシ−６−ヘプテナール
を９１．９ｍｇ得た。上記で得られた４，５−（ジメチ
ルメチレンジオキシ）−３−メトキシメトキシ−６−ヘ
プテナール９１．９ｍｇをピリジン１ｍｌに溶解し、得
られた溶液に室温でヒドキシルアミン塩酸塩４５ｍｇを
加えた。反応液を室温で８時間攪拌し、ジエチルエーテ
ルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より、下記の物性を有する４，５−（ジメチルメチレン
ジオキシ）−３−メトキシメトキシ−６−ヘプテナール
オキシムを８９．５ｍｇ得た（収率５２％）。 ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＣｌ↓4 ）δ：８．
０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９
３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．６４〜６．１０
（ｍ，２Ｈ），５．１６〜５．００（ｍ，４Ｈ），４．
５６〜４．９０（ｍ，４Ｈ），４．２４〜４．４８
（ｍ，２Ｈ），３．７２〜４．１０（ｍ，４Ｈ），３．
３９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４
２（ｓ，１２Ｈ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ↑-1） ３３７９，３０８８，２９８４，２８９２，２８２６，
１７２７，１６４７，１４５３，１４２７，１３８０，
１３７１，１２４４，１２１４，１１５２，１１００，
１０３２，９９１，９２０，８７６，８１３，７０５，
６６５，５１２，４５３

【００３４】参考例４ ［４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−６−（メト
キシメトキシ）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾールの合成］参考例
３で得られた４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−
３−メトキシメトキシ−６−ヘプテナールオキシム８
９．５ｍｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解し、得られた溶
液に０℃でトリエチルアミン０．０３５ｍｌを加えた。
得られた溶液に０℃で１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶
液２．６ｍｌを加え、次いで０℃で５７時間攪拌した。
反応液をジエチルエーテルで希釈し、次いで飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、下記の物性を有する４，５−（ジメチルメチレンジ
オキシ）−６−（メトキシメトキシ）−３，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサ
ゾールを５０．５ｍｇ得た（収率５６％）。 ↑1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＣｌ↓4 ，
ＴＭＳ） ４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．６６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．６３（ＡＢＸ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚおよび１０．０Ｈｚ），４．４１
（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２．４Ｈｚおよび
３．３Ｈｚ），４．１３（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚおよび１０．０Ｈｚ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．５Ｈｚおよび１０．０Ｈｚ），３．６３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚおよび９．５Ｈｚ），３．５６（ｄ
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．５Ｈｚおよび１０．
０Ｈｚ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ＡＢＸ，
１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚおよび１５．７Ｈｚ），２．４１
（ＡＢＸＹ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３．３Ｈｚおよび
１５．７Ｈｚ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４４
（ｓ，３Ｈ） ↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（２２．５ＭＨｚ，ＣＣｌ↓
4 ） １５４．７，１１１．４，９６．１，８０．６，７６．
２，６８．８，５５．６，５３．５，２９．６，２７．
０，２６．６ ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ↑-1） ３５２２，２９８２，２９３２，２８９２，２８２４，
１７２０，１６３２，１４５５，１３８１，１３７１，
１３３３，１３０６，１２６６，１２３１，１１５１，
１０８９，１０３８，９８８，９１８，８７０，８３
２，７９４，７８０，６７２，５９０，５１８

【００３５】参考例５ ［２−ヒドロキシメチル−３，４−（ジメチルメチレン
ジオキシ）−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキサノ
ンの合成］反応容器内にラネーニッケルＷ−２（川研フ
ァインケミカル株式会社製、ＮＤＨＦ−９０）５５０ｍ
ｇを入れ、水、メタノールで１回ずつ洗浄した。次いで
ホウ酸４８ｍｇを加え、該反応容器内をアルゴンで置換
し、次いで水素で置換した。メタノール１．５ｍｌおよ
び水０．３ｍｌを加えてホウ酸を溶解させたのち、参考
例４で得られた４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）
−６−（メトキシメトキシ）−３，３ａ，４，５，６，
７−ヘキサヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール８
０ｍｇをメタノール３．５ｍｌに溶解して得られた溶液
を室温にて加え、次いで５時間攪拌した。反応液をジエ
チルエーテルで希釈し、フロリジルを通して濾過した。
濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより、
下記の物性を有する２−ヒドロキシメチル−３，４−
（ジメチルメチレンジオキシ）−５−（メトキシメトキ
シ）シクロヘキサノン４９ｍｇを得た（収率６１％）。 ↑1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＣｌ↓4 ，
ＴＭＳ） ４．５２〜４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３８〜４．５０
（ｍ，１Ｈ），３．８０〜４．３０ｍ，４Ｈ），３．３
６（ｓ，３Ｈ），２．３２〜２．８８（ｍ，４Ｈ），
１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ） ↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（２２．５ＭＨｚ，ＣＣｌ↓
4 ） ２０７．８，１１２．３，９６．２，８０．４，７２．
８，６８．７，５９．５，５６．６，５５．６，４６．
０，２７．２，２６．６，１４．７ ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ↑-1） ３４９４，２９８２，２９３０，２８９２，１７１３，
１６４４，１４５５，１３８３，１３７１，１３２５，
１２２８，１１６９，１１５０，１１００，１０３８，
９９９，９１８，８５１，８０３，７８７，６９３，５
２７，５０６，４３９ 旋光度 ［α］↓D ＝−７．３５°（ｃ＝０．１４，ＣＨＣｌ↓
3 ）

【００３６】参考例６ ［２−（１−エトキシエトキシ）メチル−３，４−（ジ
メチルメチレンジオキシ）−５−（メトキシメトキシ）
シクロヘキサノンの合成］参考例５で得られた２−ヒド
ロキシメチル−３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）
−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキサノン１．３５
３ｇを乾燥した塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、得られ
た溶液に０℃で触媒量のピリジニウム ｐ−トルエンス
ルホナートを加え、次いでエチルビニルエーテル０．５
５ｍｌを少しずつ加えた。反応液を０℃で８時間攪拌
し、氷冷した重曹水で中和したのち、ジエチルエーテル
２００ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−で精製することにより、下記の物性を有する２−（１
−エトキシエトキシ）メチル−３，４−（ジメチルメチ
レンジオキシ）−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキ
サノンを１．４６８ｇ得た。 ↑1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＣｌ↓4 ，
ＴＭＳ） ４．５〜４．９（ｍ，３Ｈｚ），４．３〜４．５（ｍ，
１Ｈ），４．１〜４．３（ｍ，１Ｈ），３．２〜４．１
（ｍ，５Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．３〜２．９
（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，
３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．
３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ↑-1） ２９８０，２９３０，２８９２，１７２０，１４５３，
１３８１，１３４０，１２２６，１１４９，１０９８，
１０３８，９９２，９５２，９１９，８５２，８０３，
７８８，６８０，５２５，４２

【００３７】参考例７ ［４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−（tert
−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヘプテンニト
リルの合成］参考例１で得られた４，５−（ジメチルメ
チレンジオキシ）−３−ヒドロキシ−６−ヘプテンニト
リル２．１１ｇおよびイミダゾール２．０ｇを塩化メチ
レン３０ｍｌに溶解して得られた溶液に０℃でtert−ブ
チルジフェニルシリルクロリド３．６５ｇを少しずつ加
えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、ジエチルエーテ
ル３００ｍｌで希釈し、次いで１Ｎ塩酸、飽和重曹水、
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−で精製することにより、下記の
物性を有する４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−
３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヘ
プテンニトリルを４．０ｇ得た（収率８６％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ４３５

【００３８】参考例８ ［４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−（tert
−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヘプテナール
オキシムの合成］参考例３において、４，５−（ジメチ
ルメチレンジオキシ）−３−メトキシメトキシ−６−ヘ
プテンニトリル１５９．８ｍｇの代りに参考例７で得ら
れた４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−（te
rt−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヘプテンニ
トリル２８８．４ｍｇを用いた以外は同様に反応および
分離精製を行うことにより、下記の物性を有する４，５
−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−（tert−ブチル
ジフェニルシリルオキシ）−６−ヘプテナールオキシム
を２２５ｍｇ得た（収率７５％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ４５３

【００３９】参考例９ ［４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−６−（tert
−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサ
ゾールの合成］参考例４において、４，５−（ジメチル
メチレンジオキシ）−３−メトキシメトキシ−６−ヘプ
テナールオキシム８９．５ｍｇの代りに参考例８で得ら
れた４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−（te
rt−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヘプテナー
ルオキシム１５７ｍｇを用いた以外は同様に反応および
分離精製を行うことにより、下記の物性を有する４，５
−（ジメチルメチレンジオキシ）−６−（tert−ブチル
ジフェニルシリルオキシ）−３，３ａ，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾールを９
１．５ｍｇ得た（収率５９％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ４５１

【００４０】参考例１０ ［２−ヒドロキシメチル−３，４−（ジメチルメチレン
ジオキシ）−５−（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）シクロヘキサノンの合成］参考例５において、４，
５−（ジメチルメチレンジオキシ）−６−（メトキシメ
トキシ）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−
２，１−ベンゾイソオキサゾール８０ｍｇの代りに参考
例９で得られた４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）
−６−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３，
３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロベンゾイソオキサ
ゾール１４１ｍｇを用いた以外は同様に反応および分離
精製を行うことにより、下記の物性を有する２−ヒドロ
キシメチル−３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）−
５−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘ
キサノン１０３ｍｇを得た（収率７３％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ４５４

【００４１】参考例１１ ［２−（１−エトキシエトキシ）メチル−３，４−（ジ
メチルメチレンジオキシ）−５−（tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）シクロヘキサノンの合成］参考例６
において、２−ヒドロキシメチル−３，４−（ジメチル
メチレンジオキシ）−５−（メトキシメトキシ）シクロ
ヘキサノン１．３５３ｇの代りに参考例１０で得られた
２−ヒドロキシメチル−３，４−（ジメチルメチレンジ
オキシ）−５−（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）シクロヘキサノン２．３６ｇを用いた以外は同様に
反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有
する２−（１−エトキシエトキシ）メチル−３，４−
（ジメチルメチレンジオキシ）−５−（tert−ブチルジ
フェニルシリルオキシ）シクロヘキサノンを２．６３ｇ
得た。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ５２６

【００４２】参考例１２ ［４，５−ジヒドロキシ−６−（tert−ブチルジフェニ
ルシリルオキシ）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾールの合成］参考
例９で得られた４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）
−６−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３，
３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，１−ベンゾ
イソオキサゾール４５１ｍｇをテトヒドロフラン１０ｍ
ｌに溶解し、得られた溶液に１Ｎ−塩酸１ｍｌを加え、
次いで室温で４時間攪拌した。反応液をジエチルエーテ
ルで希釈し、重曹水で中和し、食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製
することにより、下記の物性を有する４，５−ジヒドロ
キシ−６−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−
３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，１−ベ
ンゾイソオキサゾールを３４１ｍｇ得た（収率８３
％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ４１１

【００４３】参考例１３ ［４，６−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾールの合成］
参考例１２で得られた４，５−ジヒドロキシ−６−（te
rt−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサ
ゾール４１１ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、得
られた溶液に、氷冷下にイミダゾール２００ｍｇおよび
tert−ブチルジフェニルシリルクロリド３５７ｍｇを加
えた。反応液を室温で一夜攪拌し、ジエチルエーテルで
希釈し、次いで希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮し
た。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−で精製することにより、下記の物性を有する４，６−
ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−ヒ
ドロキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−
２，１−ベンゾイソオキサゾールを４２２ｍｇ得た（収
率６５％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ６４９

【００４４】参考例１４ ［５−アセトキシ−４，６−ビス（tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾールの合成］参
考例１３で得られた４，６−ビス（tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサ
ゾール６４９ｍｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、得
られた溶液にトリエチルアミン５ｍｌおよび４−ジメチ
ルアミノピリジン０．５ｇを加え、次いで塩化アセチル
１００ｍｇを加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、ジエ
チルエーテルで希釈し、次いで希塩酸、重曹水、食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−で精製することにより、下記の物性を有
する５−アセトキシ−４，６−ビス（tert−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾールを６７１
ｍｇ得た（収率９７％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ６９１

【００４５】参考例１５ ［４−アセトキシ−３，５−ビス（tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキ
サノンの合成］参考例５において、４，５−（ジメチル
メチレンジオキシ）−６−（メトキシメトキシ）−３，
３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，１−ベンゾ
イソオキサゾール８０ｍｇの代りに参考例１４で得られ
た５−アセトキシ−４，６−ビス（tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール２１５ｍｇ
を用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことに
より、下記の物性を有する４−アセトキシ−３，５−ビ
ス（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−ヒド
ロキシメチルシクロヘキサノンを１５６ｍｇ得た（収率
７２％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ６９４

【００４６】参考例１６ ［４−アセトキシ−３，５−ビス（tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−２−（１−エトキシエトキシ）メ
チル−シクロヘキサノンの合成］参考例６において、２
−ヒドロキシメチル−３，４−（ジメチルメチレンジオ
キシ）−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキサノン
１．３５３ｇの代りに参考例１５で得られた４−アセト
キシ−３，５−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキサノン３．６
１ｍｇを用いた以外は同様に反応および分離精製を行う
ことにより、下記の物性を有する４−アセトキシ−３，
５−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２
−（１−エトキシエトキシ）メチル−シクロヘキサノン
を３．７４ｇ得た。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ７６６

【００４７】参考例１７ ［３−ヒドロキシ−５−（tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−６−ヘプテンニトリルの合成］参考例１に
おいて、１，２−エポキシ−３，４−（ジメチルメチレ
ンジオキシ）−５−ヘキセン７．６１ｇの代りに５，６
−エポキシ−３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−１−ヘキセン１５．８ｇを用いた以外は同様に反
応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有す
る３−ヒドロキシ−５−（tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−６−ヘプテンニトリル１４．６ｇを得た。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ３７９

【００４８】参考例１８ ［３，５−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−６−ヘプテンニトリルの合成］参考例７におい
て、４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−ヒド
ロキシ−６−ヘプテンニトリル２．１１ｇの代りに参考
例１７で得られた３−ヒドロキシ−５−（tert−ブチル
ジフェニルシリルオキシ）−６−ヘプテンニトリル４．
０６ｇを用いた以外は同様に反応および分離精製を行う
ことにより、下記の物性を有する３，５−ビス（tert−
ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヘプテンニトリ
ル５．９５ｇを得た。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ６１７

【００４９】参考例１９ ［３，５−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−６−ヘプテン−１−アールオキシムの合成］参考
例３において、４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）
−３−メトキシメトキシ−６−ヘプテンニトリル１５
９．８ｍｇの代りに参考例１８で得られた３，５−ビス
（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−ヘプテ
ンニトリル４０５ｍｇを用いた以外は同様に反応および
分離精製を行うことにより、下記の物性を有する３，５
−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６−
ヘプテン−１−アールオキシム３２０ｍｇを得た。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ６３５

【００５０】参考例２０ ［４，６−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，
１−ベンゾイソオキサゾールの合成］参考例４におい
て、４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−メト
キシメトキシ−６−ヘプテナールオキシム８９．５ｍｇ
の代りに参考例１９で得られた３，５−ビス（tert−ブ
チルジフェニルシリルオキシ）−６−ヘプテン−１−ア
ールオキシム２１９ｍｇを用いた以外は同様に反応およ
び分離精製を行うことにより、下記の物性を有する４，
６−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−
３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，１−ベ
ンゾイソオキサゾール１６８ｍｇを得た。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ６３３

【００５１】参考例２１ ［３，５−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキサノンの合成］
参考例５において、４，５−（ジメチルメチレンジオキ
シ）−６−（メトキシメトキシ）−３，３ａ，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾー
ル８０ｍｇの代りに参考例２０で得られた４，６−ビス
（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３，３ａ，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，１−ベンゾイソオ
キサゾール１９７ｍｇを用いた以外は同様に反応および
分離精製を行うことにより、下記の物性を有する３，５
−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−
ヒドロキシメチルシクロヘキサノン１８０ｍｇを得た。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ６３６

【００５２】参考例２２ ［３，５−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−２−エトキシエトキシメチルシクロヘキサノンの
合成］参考例６において、２−ヒドロキシメチル−３，
４−（ジメチルメチレンジオキシ）−５−（メトキシメ
トキシ）シクロヘキサノン１．３５３ｇの代りに参考例
２１で得られた３，５−ビス（tert−ブチルジフェニル
シリルオキシ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキサノ
ン３．３１ｇを用いた以外は同様に反応および分離精製
を行うことにより、下記の物性を有する３，５−ビス
（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−エトキ
シエトキシメチルシクロヘキサノン３．５０ｇを得た。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ７０８

【００５３】参考例２３ ［３，５−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メ
チルシクロヘキサノンの合成］参考例７において、４，
５−（ジメチルメチレンジオキシ）−３−ヒドロキシ−
６−ヘプテンニトリル２．１１ｇの代りに参考例２１で
得られた３，５−ビス（tert−ブチルジフェニルシリル
オキシ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキサノン５．
１６ｇを用いた以外は同様に反応および分離精製を行う
ことにより、下記の物性を有する３，５−ビス（tert−
ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（tert−ブチル
ジフェニルシリルオキシ）メチルシクロヘキサノン６．
１０ｇを得た。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ８７４

【００５４】参考例２４ ［２−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３，
４−（ジメチルメチレンジオキシ）−５−（メトキシメ
トキシ）シクロヘキサノンの合成］参考例５で得られた
２−ヒドロキシメチル−３，４−（ジメチルメチレンジ
オキシ）−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキサノン
６５９ｍｇおよびトリエチルアミン１．１３ｍｌを塩化
メチレン１５ｍｌに溶解し、得られた溶液に０℃でtert
−ブチルジメチルシリルクロライド５６６ｍｇを加え、
５時間撹拌した。得られた溶液をジエチルエーテルで希
釈し、氷冷した１Ｎ塩酸で洗浄した。有機相を飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、下記の物性を有する２−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−３，４−（ジメチルメチレンジオキ
シ）−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキサノンを７
１４ｍｇ得た（収率７５％）。 ↑1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ４．７６（ＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ），４．６３
（ＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ），４．４０（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．７７Ｈｚおよび１１．５７Ｈｚ），４．
３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，２．８３Ｈｚ
および４．６３Ｈｚ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．５７Ｈｚおよび１０．１８Ｈｚ），３．８９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０６Ｈｚおよび１１．５７Ｈｚ），
３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１１Ｈｚおよび１０．
１８Ｈｚ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．８３Ｈｚおよび１６．９７Ｈｚ），２．
５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６３Ｈｚおよび１６．９７
Ｈｚ），２．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，
４．１１Ｈｚおよび９．７７Ｈｚ），１．４８（ｓ，３
Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），
０．０５（ｓ，６Ｈ） ↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（２２．５ＭＨｚ） ２０５．０，１１１．７，９６．３，８０．４，７１．
７，６８．７，５８．１，５６．８，５５．４，４６．
０，２７．３，２６．６，２５．９（３），１８．３，
−５．５（２） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ↑-1） ３４２４，２９８２，２９２８，２８８８，２８５４，
１７２２，１４６２，１３８２，１３７０，１２２４，
１１５０，１１００，１０４０，９５２，９１９，８３
９，７７９，７３２，６８０ 旋光度 ［α］↓D↑25＝−７．６０°（ｃ＝０．９９２，ＣＨ
Ｃｌ↓3）

【００５５】実施例１ 窒素雰囲気下、ジシクロヘキシルアミン０．４６ｍｌを
テトラヒドロフラン７ｍｌに溶解して得られた溶液に−
２０℃でブチルリチウムのヘキサン溶液１．３５ｍｌ
（１．７０Ｎ、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで３
０分間攪拌した。得られた溶液を−７８℃に冷却したの
ち、該溶液にトリメチルシリル酢酸エチル０．４３ｍｌ
（２．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで−７８℃で１時間
攪拌した。得られた反応液に参考例６で得られた２−
（１−エトキシエトキシ）メチル−３，４−（ジメチル
メチレンジオキシ）−５−（メトキシメトキシ）シクロ
ヘキサノン７３６ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン１２ｍｌに溶解して得られた溶液を−７８℃
で１０分間かけて滴下した。反応液を同温度で２時間攪
拌し、次いで０℃で５分間攪拌したのち、氷の入った１
Ｎ塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を
重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより、
下記の物性を有する２−（１−エトキシエトキシ）メチ
ル−３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）−５−（メ
トキシメトキシ）シクロヘキシリデン酢酸エチル４９２
ｍｇ（収率５０％）を得た。また、原料の２−（１−エ
トキシエトキシ）メチル−３，４−（ジメチルメチレン
ジオキシ）−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキサノ
ン４１８ｍｇを回収した。 ↑1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＣｌ↓4 ，
ＴＭＳ）δ：５．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８２
（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１
Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３
７−４．４５（ｍ，９Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），
２．７２（ｂｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．０８
−１．４３（ｍ，９Ｈ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ↑-1） ２９８０，２９３０，２８９２，１７１３，１６４４，
１４４４，１３７７，１２７１，１２０９，１１５０，
１０９８，１０４５，９５９，９２０，８５７，７８
２，６８６，５０８

【００５６】実施例２ 実施例１において、２−（１−エトキシエトキシ）メチ
ル−３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）−５−（メ
トキシメトキシ）シクロヘキサノン７３６ｍｇ（２．２
１ｍｍｏｌ）の代りに参考例１１で得られた２−（１−
エトキシエトキシ）メチル−３，４−（ジメチルメチレ
ンジオキシ）−５−（tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）シクロヘキサノン１．１６ｇ（２．２１ｍｍｏ
ｌ）を用いた以外は同様に反応および分離精製を行うこ
とにより、下記の物性を有する（Ｚ）−２−（１−エト
キシエトキシ）メチル−３，４−（ジメチルメチレンジ
オキシ）−５−（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）シクロヘキシリデン酢酸エチルを８０３ｍｇ得た
（収率６１％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ５９６

【００５７】実施例３ 実施例１において、２−（１−エトキシエトキシ）メチ
ル−３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）−５−（メ
トキシメトキシ）シクロヘキサノン７３６ｍｇ（２．２
１ｍｍｏｌ）の代りに参考例１６で得られた４−アセト
キシ−３，５−ビス（tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）−２−（１−エトキシエトキシ）メチル−シクロ
ヘキサノン１．６９ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）を用いた以
外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記
の物性を有する（Ｚ）−４−アセトキシ−３，５−ビス
（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１−
エトキシエトキシ）メチルシクロヘキシリデン酢酸エチ
ルを１．０７ｇ得た（収率５８％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ８３６

【００５８】実施例４ 実施例１において、２−（１−エトキシエトキシ）メチ
ル−３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）−５−（メ
トキシメトキシ）シクロヘキサノン７３６ｍｇ（２．２
１ｍｍｏｌ）の代りに参考例２２で得られた３，５−ビ
ス（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（１
−エトキシエトキシ）メチルシクロヘキサノン１．５６
ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様に反応およ
び分離精製を行うことにより、下記の物性を有する
（Ｚ）−３，５−ビス（tert−ブチルジフェニルシリル
オキシ）−２−（１−エトキシエトキシ）メチルシクロ
ヘキシリデン酢酸エチルを１．２２ｇ得た（収率７１
％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ７７８

【００５９】実施例５ 実施例１において、２−（１−エトキシエトキシ）メチ
ル−３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）−５−（メ
トキシメトキシ）シクロヘキサノン７３６ｍｇ（２．２
１ｍｍｏｌ）の代りに参考例２３で得られた３，５−ビ
ス（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（te
rt−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチルシクロヘキ
サノン１．９３ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）を用いた以外は
同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物
性を有する（Ｚ）−３，５−ビス（tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−２−（tert−ブチルジフェニルシ
リルオキシ）メチルシクロヘキシリデン酢酸エチルを
１．４２ｇ得た（収率６８％）。 ＦＤ質量スペクトル ［Ｍ］↑+ ９４４

【００６０】実施例６ アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン
０．７７ｍｌをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解して得
られた溶液に−２０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液２．２７ｍｌ（１．７０Ｎ、３．８６ｍｍｏｌ）を
滴下し、次いで３０分撹拌した。得られた溶液を−７８
℃に冷却したのち、該溶液にトリメチルシリル酢酸エチ
ル０．７１ｍｌ（３．８８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時
間撹拌した。得られた反応液に参考例２４で得られた２
−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３，４−
（ジメチルメチレンジオキシ）−５−（メトキシメトキ
シ）シクロヘキサノン３６４ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解して得られた溶液を
ゆっくり加え、−７８℃で４時間放置した。反応液を氷
冷した飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下
に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより、下記の物性を有する
（Ｚ）−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）−５−（メ
トキシメトキシ）シクロヘキシリデン）酢酸エチルを３
６５ｍｇ得た（収率８５％）。 ↑1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ） ５．７４（ｂｓ，１Ｈ），４．７９（ＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝
６．８６Ｈｚ），４．６５（ＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝６．８６
Ｈｚ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１５Ｈｚおよ
び１０．６８Ｈｚ），４．２０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．５８Ｈｚ，６．１０Ｈｚおよび７．６３Ｈｚ），
４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），３．９７
（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，９．１５Ｈｚおよ
び１９．８３Ｈｚ），３．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．５３Ｈｚ，１．５３Ｈｚ，４．５８Ｈｚおよび９．
１５Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，Ｊ＝４．５８Ｈｚおよび
１０．６８Ｈｚ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７５
（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，６．１０Ｈｚおよ
び１３．７３Ｈｚ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６３Ｈｚおよび１３．７３Ｈｚ），１．４４（ｓ，３
Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），
０．０５（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ） ↑13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ） １６５．４８，１５８．８４，１１７．９７，１１２．
０７，９６．６０，７９．５０，７１．９０，６９．１
３，６４．１２，５９．９５，５５．５４，４６．４
４，４２．４４，２７．６１，２６．７８，２６．０３
（３），１８．４５，１４．４２，−５．３５，−５．
４０ ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ↑-1） ２９２４，２８５６，１７１５，１６３９，１４６５，
１４４２，１３７８，１３５０，１２４９，１２０７，
１１４９，１０９６，１０４５，９６１，９２０，８３
６，７７８，６７９，６５０，５０７ 旋光度 ［α］↓D↑25＝−１００．５°（ｃ＝０．３８，ＣＨ
Ｃｌ↓3）

【００６１】

【発明の効果】１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合
成中間体として有用なＺ−シクロヘキシリデン酢酸誘導
体を、安価な出発原料から比較的短工程で高選択的に製
造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ↑1 、Ｒ↑2 およびＲ↑3 はそれぞれ水素原
   子または水酸基の保護基を表し、Ａは水素原子、水酸基
   または保護された水酸基を表す。）で示されるシクロヘ
   キサノン誘導体と、一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ↑4 は低級アルキル基を表し、Ｒ↑5 、Ｒ↑
   6 およびＲ↑7 はそれぞれ低級アルキル基またはアリー
   ル基を表す。）で示されるシリル酢酸エステル誘導体を
   塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ
   ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ↑1 、Ｒ↑2 、Ｒ↑3 、Ｒ↑4 およびＡは前
   記定義のとおりである。）で示されるＺ−シクロヘキシ
   リデン酢酸誘導体の製造方法。