CN111548344A - Stat3小分子抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及STAT3小分子抑制剂及其应用。本发明通过对现有化合物库中的大量化合物进行筛选，发现本发明所述的几种化合物对于STAT3活化存在抑制作用，且对多肿瘤细胞活性存在抑制作用，IC50值可达1.9μmol/L。因此，可以用于制备抗肿瘤的药物。

Description

STAT3小分子抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及STAT3小分子抑制剂及其应用。
背景技术
信号转导与转录激活蛋白3(signal transducer and activator oftranscription，STAT3)是STATs家族中的一员，在人体各组织、器官广泛表达，具有传递细胞信号和调控基因表达的双重作用。它是JAK、Src、EGFR等多条信号通路的汇聚点，能感知包括细胞因子、生长因子在内的多种信号。STAT3的主要结构包括C端转录活化区，SH2结构域，连接结构域，DNA结合结构域和N端保守结构域。在接受细胞外信号刺激后，STAT3通过SH2区域酪氨酸磷酸化并与另一分子SH2区相互作用形成同源二聚体，进入细胞核调控下游基因转录，参与细胞增殖、分化、凋亡、免疫等多种生理活动。正常情况下，STAT3的活化是短暂、可控的。但在癌症情况下，研究表明，许多病变组织中都能检测到过量且持续活化的STAT3信号，对肿瘤的增殖、血管生成和免疫抑制具有重要作用。以STAT3为靶点研发相关抑制剂，有望研发出新一代靶向抗癌药物。
目前STAT3直接抑制剂在研的主要有三类：肽类、反义核苷酸类和小分子类。前两者存在体内不稳定，生物利用度差的风险。而后者虽然也有抑制活性低的问题。但研究数量最多，研究时间最长，临床进度也最快。以Napabucasin(BBI608)为代表的STAT3-SH2区域小分子抑制剂已经到达了3期临床实验。其中，晚期结直肠癌的临床实验已宣告失败，转移性胰腺癌的3期实验仍在进行中，其他STAT3小分子抑制剂如TTI-101、WP1066等仍处于1期临床实验，所以STAT3小分子抑制剂领域急需新的结构尝试。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供更多化合物在抑制STAT3活性、进而作为抗肿瘤药物的用途。
本发明提供了化合物在制备STAT3抑制剂中的应用；所述化合物为：
Figure BDA0002533027090000021
其中，X1、X2、X3、X4独立的选自C、N、O或S；
R1、R2独立的选自H、甲酰胺基、乙酰氨基、氨基、氨基甲基、羟基或羟甲基；
R3、R4、R5、R6独立的选自H、甲基或卤素；
Ar为
Figure BDA0002533027090000022
其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12独立的选自H、甲基或卤素；n＝1～3，m＝1～2。
作为优选，作为STAT3抑制剂的化合物为：
Figure BDA0002533027090000023
本发明中，类似物为所述五种化合物中任一种的可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或包合物。
本发明中，所述化合物抑制的STAT3为肿瘤细胞中的STAT3。所述抑制指抑制肿瘤细胞中STAT3的活化和/或降低STATS的水平。
一些实施例中，所述肿瘤细胞来自乳腺癌或肝癌。所述肿瘤细胞为MCF-7、MDA-MB-231和/或HepG2。
本发明还提供了化合物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述化合物为：
Figure BDA0002533027090000031
其中，X1、X2、X3、X4独立的选自C、N、O或S；
R1、R2独立的选自H、甲酰胺基、乙酰氨基、氨基、氨基甲基、羟基或羟甲基；
R3、R4、R5、R6独立的选自H、甲基或卤素；
Ar为
Figure BDA0002533027090000032
其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12独立的选自H、甲基或卤素；n＝1～3，m＝1～2。
本发明中，所述抗肿瘤的化合物为：
Figure BDA0002533027090000033
本发明中，类似物为所述五种化合物中任一种的可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或包合物。
所述抗肿瘤为抑制肿瘤细胞生长和/或增殖。
本发明中，所述肿瘤细胞来自：膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃肠道癌、外生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌症、颈癌、口腔或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌和/或甲状腺癌。
一些实施例中，所述肿瘤细胞为乳腺癌细和/或肝癌细胞。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，其包括：
Figure BDA0002533027090000041
其中，X1、X2、X3、X4独立的选自C、N、O或S；
R1、R2独立的选自H、甲酰胺基、乙酰氨基、氨基、氨基甲基、羟基或羟甲基；
R3、R4、R5、R6独立的选自H、甲基或卤素；
Ar为
Figure BDA0002533027090000042
其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12独立的选自H、甲基或卤素；n＝1～3，m＝1～2。
本发明所述的药物中，还包括药学上可接受的辅料。
本发明所述的药物中，还可以包括其他具有抗肿瘤功能的药物。
在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受的辅料为矫味剂、渗透压调节剂、填充剂、润滑剂、防腐剂、助悬剂、食用色素、稀释剂、乳化剂、崩解剂或增塑剂中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，所述药物为口服制剂或注射用剂。其中口服制剂的剂型为片剂、丸剂、口服液剂、胶囊剂、糖浆剂、滴丸剂或颗粒剂。优选的，胶囊剂为硬胶囊剂或软胶囊剂。片剂为口服片剂或口腔片剂。所述口服片剂指供口服的片剂，多数此类片剂中的药物是经胃肠道吸收而发挥作用，也有的片剂中的药物是在胃肠道局部发挥作用。在本发明提供的一些实施例中，口服片剂为普通压制片、分散片、泡腾片、咀嚼片、包衣片或缓控释片。所述注射用剂包括注射粉针剂或注射液。
本发明还提供了一种抗肿瘤的方法，其为给予本发明所述的药物。
本发明所述的药物可在联合治疗中使用，即与一种或多种其它药剂联合应用，其中所述联合应用包括本发明所述的药物与其它药剂一起施用，或者依次施用。例如，所述其它药剂可在施用本发明所述的药物之前、期间或之后施用。施用的方式可相同也可不同，例如本发明所述的药物与其它药剂可皆以注射形式给予，也可皆通过口服形式给予，也可一者通过注射形式给予另一者通过口服形式给予。
本发明通过对现有化合物库中的大量化合物进行筛选，发现本发明所述的几种化合物对于STAT3活化存在抑制作用，且对多肿瘤细胞活性存在抑制作用，IC50值可达1.9μmol/L。因此，可以用于制备抗肿瘤的药物。
附图说明
图1示Napabucasin对肿瘤细胞的抑制作用；
图2示DPP021-191028-1-1-00036对肿瘤细胞的抑制作用；
图3示DPP021-191028-1-1-00066对肿瘤细胞的抑制作用；
图4示DPP021-191028-1-1-00101对肿瘤细胞的抑制作用；
图5示DPP021-191028-1-1-00110对肿瘤细胞的抑制作用；
图6示DPP021-191028-1-1-00077对肿瘤细胞的抑制作用。
具体实施方式
本发明提供了STAT3小分子抑制剂及其应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
Figure BDA0002533027090000061
中，
Figure BDA0002533027090000062
表示连接键，在本发明中，两个连接键的位置不固定，可都在吲哚环的苯环一侧，也可以都在吡咯环一侧，或者一个在苯环上，一个在吡咯环上。-(R11)n或-(R12)m表示吲哚环上的取代基，当n＝2～3时，苯环上的取代基独立的选自H、甲基或卤素；当m＝2时，吡啶环上的取代基独立的选自H、甲基或卤素。本发明中，所述卤素为氟、氯、溴、碘。
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
实施例中涉及化合物及其编号为：
DPP021-191028-1-1-00036：
Figure BDA0002533027090000063
DPP021-191028-1-1-00066：
Figure BDA0002533027090000064
DPP021-191028-1-1-00101：
Figure BDA0002533027090000065
DPP021-191028-1-1-00110：
Figure BDA0002533027090000066
DPP021-191028-1-1-00077：
Figure BDA0002533027090000067
IC50:(halfmaximal inhibitory concentration)是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。它能指示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物)的半量。在细胞增殖方面，可以理解为用药后存活的细胞数量减少一半时所需的药物浓度。
本发明通过IC50的测定，验证化合物对STAT3活性的抑制，以及对肿瘤下表的抑制。下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：细胞水平检测STAT3小分子抑制剂抗癌活性
实验原理:外源性MTT检测试剂能被活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜，甲臜用二甲基亚砜(DMSO)溶解后570nm波长处的光吸收值能间接反映活细胞数量。
实验材料:MCF-7(人乳腺癌细胞，STAT3低表达)，MDA-MB-231(人乳腺癌细胞，STAT3高表达)，HepG2(人肝癌细胞，STAT3高表达)，细胞活力检测试剂盒(MTT法)，阳性药Napabucasin。
实验步骤:
1.铺板：将对数生长期的细胞接种于96孔板，每孔约1×104个细胞，37℃、5％CO2培养24h。
2.加药：将不同浓度的测试化合物、阳性药和对照溶剂分别加入细胞培养板，每个浓度设置3个复孔，继续培养48h。
3.检测：每孔加入MTT检测溶液，37℃、5％CO2反应4h,然后吸去培养基，加入DMSO溶剂溶解底部结晶，使用酶标仪检测570nm波长下的OD值。
细胞活力＝测试孔OD/对照孔OD×100％
表1化合物对肿瘤细胞的抑制作用-IC50(μM)
化合物编号 MCF-7 HepG2 MDA-MB-231
Napabucasin 0.5985 0.6426 2.352
DPP021-191028-1-1-00036 2.86 4.681 1.9
DPP021-191028-1-1-00066 27.26 15.04 3.445
DPP021-191028-1-1-00101 37.04 3.521 5.629
DPP021-191028-1-1-00110 24.78 9.678 7.759
DPP021-191028-1-1-00077 33.95 22.86 14.69
实验结果如图1～6和表1所示，5种化合物对STAT3高表达细胞MDA-MB-231和HepG2有良好的生长抑制作用，其中DPP021-191028-1-1-00036在MDA-MB-231细胞上与阳性药Napabucasin IC50相当。另外，五种化合物在STAT3低表达细胞MCF-7上活性相对较低，表明有较好的选择性。
实施例2：分子水平检测STAT3小分子抑制剂活性
荧光偏振实验原理:当荧光小分子结合到受体后，它的有效体积增大，旋转减慢，在与激发光相同平面上的发射光增多，去极化减弱，偏振增强。
实验材料:STAT3蛋白、荧光肽段FITC-pYLPQTV-NH2，强阳性对照肽段Ac-pYLPQTV-NH2，弱阳性对照肽段Ac-YLPQTV-NH2，阴性对照肽段Ac-Pylktkf，缓冲液，96孔板，多功能酶标仪。
实验步骤:
1.配置多种浓度的小分子溶液，以及多种浓度的各类型对照肽段溶液。
2.用缓冲液配置STAT3和FITC-pYLPQTV-NH2的混合液，STAT3终浓度5μM，FITC-pYLPQTV-NH2终浓度1nM，避光保存。
3.将不同浓度对照肽段溶液和小分子溶液加入96孔板，再将含STAT3和荧光肽段的混合液加入不同孔中，水平摇床避光反应3小时。
4.多功能酶标仪读取96孔个孔荧光偏振值(激发光波长485nm，发射光波长525nm)，利用prism8软件计算化合物IC50(μM)。
结果表明，在分子水平，DPP021-191028-1-1-00036、DPP021-191028-1-1-00066、DPP021-191028-1-1-00101、DPP021-191028-1-1-00110、DPP021-191028-1-1-00077对STAT3存在抑制作用。
实施例3：细胞水平检测化合物抑制STAT3活化的能力
实验原理:STAT3通过磷酸化后形成同源二聚体进入细胞核发挥作用，即STAT3磷酸化水平可以反映STAT3活化程度。
实验材料:MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)，IL-6蛋白，STAT3、p-STAT3(Tyr-705)、β-actin抗体，Western blotting相关仪器(凝胶电泳仪、Bio-rad曝光仪)，24孔板
实验步骤:
1.铺板：将对数生长期的细胞接种于24孔板，37℃、5％CO2培养24h。
2.加药：将不同浓度的测试化合物、阳性药和对照溶剂分别加入细胞培养板，孵育1小时。
3.IL-6诱导STAT3活化:不同孔再加入IL-6(30ng/ml)孵育30min。
4.检测：裂解细胞制备样品，蛋白质印迹法(Western blotting)检测p-STAT3、STAT3水平，β-actin作为内参对照。
结果表明，DPP021-191028-1-1-00036、DPP021-191028-1-1-00066、DPP021-191028-1-1-00101、DPP021-191028-1-1-00110、DPP021-191028-1-1-00077对STAT3的活化存在抑制作用。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.化合物或其类似物在制备STAT3抑制剂中的应用；所述化合物为：
Figure FDA0002533027080000011
其中，X1、X2、X3、X4独立的选自C、N、O或S；
R1、R2独立的选自H、甲酰胺基、乙酰氨基、氨基、氨基甲基、羟基或羟甲基；
R3、R4、R5、R6独立的选自H、甲基或卤素；
Ar为
Figure FDA0002533027080000012
其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12独立的选自H、甲基或卤素；n＝1～3，m＝1～2。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0002533027080000013
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述STAT3为肿瘤细胞中的STAT3。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为MCF-7、MDA-MB-231和/或HepG2。
5.化合物或其类似物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述化合物为：
Figure FDA0002533027080000021
其中，X1、X2、X3、X4独立的选自C、N、O或S；
R1、R2独立的选自H、甲酰胺基、乙酰氨基、氨基、氨基甲基、羟基或羟甲基；
R3、R4、R5、R6独立的选自H、甲基或卤素；
Ar为
Figure FDA0002533027080000022
其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12独立的选自H、甲基或卤素；n＝1～3，m＝1～2。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0002533027080000023
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤为抑制肿瘤细胞生长和/或增殖。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞来自：膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃肠道癌、外生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌症、颈癌、口腔或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌和/或甲状腺癌。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为乳腺癌细和/或肝癌细胞。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括：
Figure FDA0002533027080000031
其中，X1、X2、X3、X4独立的选自C、N、O或S；
R1、R2独立的选自H、甲酰胺基、乙酰氨基、氨基、氨基甲基、羟基或羟甲基；
R3、R4、R5、R6独立的选自H、甲基或卤素；
Ar为
Figure FDA0002533027080000032
其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12独立的选自H、甲基或卤素；n＝1～3，m＝1～2。
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