CN116710427A - 化合物的固体形式 - Google Patents

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CN116710427A CN202180087980.1A CN202180087980A CN116710427A CN 116710427 A CN116710427 A CN 116710427A CN 202180087980 A CN202180087980 A CN 202180087980A CN 116710427 A CN116710427 A CN 116710427A
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Y·兰
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Abstract

制备了本文指定为化合物I的2‑(4‑氯苯氧基)‑N‑[3‑[5‑[顺式‑3‑(三氟甲氧基)环丁基]‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基]‑1‑双环[1.1.1]戊烷基]乙酰胺的形式并且将其以固态进行表征。还提供了制造工艺和使用所述化合物I的形式的方法。

Description

化合物的固体形式
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2020年12月18日提交的美国临时申请号63/127,816的优先权和权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本公开整体涉及调节真核起始因子2B(EIF2B)的化合物的固体形式、其药物组合物、其治疗用途以及用于制备该固体形式的工艺。
背景技术
本公开涉及真核起始因子2B(EIF2B)的小分子调节剂及其作为治疗剂的用途，例如，在治疗疾病诸如阿尔茨海默病、帕金森病、消失性白质病、ALS和额颞叶痴呆中的用途。
发明内容
本公开提供了化合物I(CAS登记号2278265-85-1)及其盐、共晶体、溶剂化物和水合物的多晶型和/或无定形形式。本文还描述了用于制备化合物I的形式的工艺、包含化合物I的形式的药物组合物，以及使用此类形式和药物组合物治疗由EIF2B介导的疾病的方法。
附图说明
图1A是化合物I形式A的X射线粉末衍射图。图1B是化合物I形式A的长时间X射线粉末衍射图。
图2是化合物I形式A的热重分析(TGA)(顶线)和差示扫描量热仪(DSC)曲线(底线)。
图3是化合物I形式A的动态蒸气吸附(DVS等温线图)。
图4是化合物I形式B的X射线粉末衍射图。
图5A是化合物I形式C的X射线粉末衍射图。图5B是化合物I形式C的长时间X射线粉末衍射图。
图6是化合物I形式C的热重分析(TGA)(顶线)和差示扫描量热仪(DSC)曲线(底线)。
图7是化合物I形式C的动态蒸气吸附(DVS等温线图)。
图8是化合物I形式A的热-冷-热差示扫描量热仪(DSC)研究。底线表示化合物I形式D的DSC。
图9示出了新制备的(底部)和在不同条件下储存7天后的化合物I形式D的X射线粉末衍射图。
图10A描绘了化合物I形式A不对称单元分子1的热椭球(ORTEP)图。图10B描绘了化合物I形式A不对称单元分子2的热椭球(ORTEP)图。
图11A示出了化合物I形式C不对称单元(-OCF3中无序的第1部分)的热椭球图。图11B示出了化合物I形式C不对称单元(-OCF3中无序的第2部分)的热椭球图。
具体实施方式
本文指定为化合物I的化合物2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]乙酰胺具有下式：
化合物I是真核起始因子2B的调节剂。它的合成和使用方法描述于PCT国际申请公布号WO 2019/032743中，该国际申请以全文引用的方式并入本文。
1.定义
如在本专利说明书中所使用的，以下词语和短语通常旨在具有如下所阐述的含义，除非在使用它们的上下文中另有指示。
术语“包含(comprise)”及其变化形式，例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应以开放的、包含的含义来解释，即，解释为“包括但不限于”。进一步地，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代物，除非上下文明确地另有指示。因此，对“该化合物”的提及包括多种此类化合物，并且对“该测定”的提及包括对一种或多种本领域技术人员已知的测定及其等效物的提及。
本文对“约”值或参数的提及包括(并描述了)针对该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±2.5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括对“X”的描述。
对贯穿本公开的值的数值范围的列举旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值(包括限定该范围的值)的速记符号，并且每个单独值如同其在本文中被单独列举一样并入在本专利说明书中。
本文提供了化合物I或其盐、共晶体、溶剂化物或水合物的形式。在一个实施方案中，对化合物I或其盐、共晶体、溶剂化物或水合物的形式的提及意指组合物中存在的化合物I或其盐、共晶体、溶剂化物或水合物的至少50％至99％(例如，至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)呈指定的形式。例如，在一个实施方案中，对化合物I形式A的提及意指组合物中存在的化合物I的至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％是形式A。
术语“固体形式”是指包括无定形以及结晶形式的固态材料类型。术语“结晶形式”是指多晶型物以及溶剂化物、水合物等。术语“多晶型物”是指具有特定物理特性(诸如X射线衍射、熔点等)的特定晶体结构。
术语“共晶体”是指经由非共价相互作用连接的本文公开的化合物和一种或多种非离子化共晶体形成剂(co-crystal former)的分子复合物。在一些实施方案中，本文公开的共晶体可包括化合物I的非离子化形式(例如，化合物I游离形式)和一种或多种非离子化共晶体形成剂，其中非离子化化合物I和该一种或多种共晶体形成剂通过非共价相互作用连接。在一些实施方案中，本文公开的共晶体可包括化合物I的离子化形式(例如，化合物I的盐)和一种或多种非离子化共晶体形成剂，其中离子化化合物I和该一种或多种共晶体形成剂通过非共价相互作用连接。共晶体可另外以无水、溶剂化或水合形式存在。在某些情况下，与母体形式(即，游离分子、两性离子等)或母体化合物的盐相比，共晶体可具有改善的特性。改善的特性可以是增加的溶解度、增加的溶解、增加的生物利用度、增加的剂量反应、降低的吸湿性、增加的稳定性、正常无定形的化合物的结晶形式、难以成盐或不能成盐的化合物的结晶形式、降低的形式多样性、更期望的形态等。用于制备和表征共晶体的方法是本领域技术人员已知的。
术语“共晶体形成剂”或“共形成剂”是指与化合物I或本文公开的任何其他化合物缔合的本文公开的一种或多种药学上可接受的碱或药学上可接受的酸。
术语“溶剂化物”是指通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合形成的复合物。该溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。如本文所用，术语“溶剂化物”包括“水合物”(即，通过水分子与溶质的分子或离子组合形成的复合物)、半水合物、通道水合物等。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且涵盖在本公开的范围内。
术语“经去溶剂化的”是指这样的化合物I形式，其为如本文所述的溶剂化物并且溶剂分子已从其中部分或完全去除。产生经去溶剂化的形式的去溶剂化技术包括但不限于将化合物I形式(溶剂化物)暴露于真空，使溶剂化物经受高温，使溶剂化物暴露于气体(诸如空气或氮气，或它们的任何组合)的流。因此，经去溶剂化的化合物I形式可以是无水的，即完全没有溶剂分子，或者是经部分溶剂化的，其中溶剂分子以化学计量或非化学计量的量存在。
术语“无定形”是指其中材料在分子水平上缺乏长程有序性并且根据温度，可能会表现出固体或液体的物理特性的状态。通常，此类材料不能给出独特的X射线衍射图，并且尽管表现出固体的特性，但更正式地被描述为液体。在加热时，发生从固体到液体特性的变化，其特征在于状态的变化，通常为二阶(玻璃化转变)。
本文给出的任何式或结构(包括化合物I)也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。应当理解，对于任何给定的原子，同位素可基本上以根据其天然发生率(natural occurrence)的比率存在，或者可使用本领域技术人员已知的合成方法相对于一种或多种同位素增强一种或多种特定原子。因此，氢包括例如1H、2H、3H；碳包括例如11C、12C、13C、14C；氧包括例如16O、17O、18O；氮包括例如13N、14N、15N；硫包括例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；氟包括例如17F、18F、19F；氯包括例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl；等等。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“疗法(therapy)”、“疗法(therapies)”等术语是指以有效预防、减轻或改善疾病或疾患的一种或多种症状(即适应症)以及/或者延长所治疗的受试者的生存期的量施用材料，例如如本文所述的化合物I的任何一种或多种固体、结晶或多晶型物。
术语“施用”是指经口施用，作为栓剂施用，局部接触，静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鼻内或皮下施用，或将缓释装置例如微型渗透泵植入到受试者中。施用是通过任何途径进行，该途径包括肠胃外和经粘膜(例如，经颊、经舌下、经上腭、经牙龈、经鼻、经阴道、经直肠或经皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送方式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。
如本文所用，术语“调节(modulating)”或“调节(modulate)”是指改变生物活性、尤其是与特定生物分子诸如EIF2B相关的生物活性的作用。例如，特定生物分子的激动剂或拮抗剂通过增加(例如，激动剂、活化剂)或降低(例如，拮抗剂、抑制剂)此生物分子(例如，EIF2B)的活性来调节该生物分子的活性。此种活性通常分别以化合物对抑制剂或激活剂(例如，相对于EIF2B)的抑制浓度(IC50)或激发浓度(EC50)来表示。
如本文所用，术语“EIF2B介导的疾病或疾患”是指这样的疾病或疾患，其中EIF2B的生物功能(包括其任何突变)影响该疾病或疾患的发展、病程和/或症状，并且/或者其中EIF2B的调节改变该疾病或疾患的发展、病程和/或症状。EIF2B介导的疾病或疾患包括EIF2B调节为其提供了治疗益处的疾病或疾患，例如其中用一种或多种化合物(包括如本文所述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物)进行的治疗为患有该疾病或疾患或处于该疾病或疾患风险中的受试者提供了治疗益处。
如本文所用，术语“组合物”是指适于出于治疗目的施用于预期受试者的药物制备物，该药物制备物含有至少一种药学活性化合物(包括其任何固体形式)。该组合物可包含至少一种药学上可接受的组(诸如合适的载体或赋形剂)分以提供化合物的改进制剂。
“高能研磨”是指在研磨机中将固体机械地减小为更小的纳米颗粒。高能研磨或纳米研磨的实例包括湿磨、喷射研磨、流化床喷射研磨、搅拌珠磨和球磨。在一些实施方案中，高能研磨或纳米研磨将粒度减小至小于约1微米。在一些实施方案中，经纳米研磨的材料的d90小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约200nm或小于约100nm。在一些实施方案中，经纳米研磨的材料的d90小于约100nm。在一些实施方案中，经纳米研磨的材料的d90在100nm与1nm之间。
“D90”(或d90)意指90％的样品小于所提及的尺寸。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指用如本文所述的化合物治疗的活生物体，包括但不限于任何哺乳动物，诸如人、其他灵长类动物、运动动物、具有商业利益的动物(诸如牛)、农场动物(诸如马)，或宠物(诸如狗和猫)。
术语“药学上可接受的”指示所指示的材料不具有这样的特性，该特性将导致合理谨慎的执业医师在考虑到待治疗的疾病或疾患和相应的施用途径之后避免将该材料施用于患者。例如，通常要求此种材料基本上是无菌的，例如，对于可注射剂(injectables)而言。
在本发明的上下文中，术语“治疗有效的”或“有效量”指示材料或材料的量对于预防、减轻或改善疾病或医学疾患的一种或多种症状，以及/或者对于延长所治疗的受试者的生存期是有效的。治疗有效量将根据化合物，病症或疾患及其严重程度，以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。例如，有效量是足以实现有益的或期望的临床结果的量。该有效量可在单次施用中一次全部提供，或以在多次施用中提供有效量的分级量(fractionalamount)提供。将被认为是有效量的精确确定可基于每个受试者的个体因素，包括他们的大小、年龄、损伤和/或所治疗的疾病或损伤，以及自损伤发生或疾病开始以来的时间量。本领域技术人员将能够基于本领域常规的这些考虑来确定给定受试者的有效量。
在一些实施方案中，短语“基本上如图所示”在应用于X射线粉末衍射图时意在包括±0.2°2θ或±0.1°2θ的变化，在应用于DSC热分析图时意在包括±3℃的变化，并且在应用于热谱图(TGA)时意在包括重量损失±2％的变化。
“(多晶型物的)基本上纯的形式”在一些实施方案中意指在所提及的材料中，该材料的至少99.9％是所提及的多晶型物。“(多晶型物的)基本上纯的形式”在一些实施方案中意指在所提及的材料中，该材料的至少99.5％是所提及的多晶型物。“(多晶型物的)基本上纯的形式”在一些实施方案中意指在所提及的材料中，该材料的至少99％是所提及的多晶型物。“(多晶型物的)基本上纯的形式”在一些实施方案中意指在所提及的材料中，该材料的至少98％是所提及的多晶型物。“(多晶型物的)基本上纯的形式”在一些实施方案中意指在所提及的材料中，该材料的至少97％是所提及的多晶型物。“(多晶型物的)基本上纯的形式”在一些实施方案中意指在所提及的材料中，该材料的至少96％是所提及的多晶型物。“(多晶型物的)基本上纯的形式”在一些实施方案中意指在所提及的材料中，该材料的至少95％是所提及的多晶型物。在使用、测试或筛选是或可能是调节剂的化合物的上下文中，术语“接触”意指使该化合物与特定分子、复合物、细胞、组织、生物体或其他具体指定的材料足够接近，使得该化合物与其他具体指定的材料之间可发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
此外，如本文所用的缩写具有如下的相应含义：
2.化合物I的形式
如上文一般性描述的，本公开提供了化合物2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺(下文称为“化合物I”的“化合物”)及其盐、共晶体、溶剂化物或水合物的结晶形式。化合物I及其盐、共晶体、溶剂化物或水合物的结晶形式以及化合物I及其盐、共晶体、溶剂化物或水合物的其他形式(例如，无定形形式)在本文中统称为“化合物I的形式”。
在一些实施方案中，化合物I为游离碱。在一些实施方案中，化合物I为盐或共晶体。在一些实施方案中，化合物I为药学上可接受的盐或共晶体。在一些实施方案中，化合物I为溶剂化物。在一些实施方案中，化合物I为水合物。在一些实施方案中，化合物I为无水物。
在一些实施方案中，化合物I为无定形形式。
化合物I形式A
在一个实施方案中，化合物I是结晶的并且是形式A多晶型物(下文称为“化合物I形式A”或“形式A”)，该形式A多晶型物表现出具有位于22.2、22.6和22.9处的以±0.2度2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图(下文称为XRPD或衍射图)。
在一个实施方案中，X射线粉末衍射图是使用CuKα辐射制得。在一个实施方案中，XRPD在衍射仪上使用波长为约的CuKα辐射获得。
在一个实施方案中，本文提供了经微粉化的形式A多晶型物。
在一个实施方案中，形式A多晶型物衍射图进一步包含选自17.8、20.0、20.8和21.0的一个或多个以±0.2度2-θ表示的峰。在一个实施方案中，形式A多晶型物衍射图进一步包含选自17.8、20.0、20.8、21.0和26.7的两个或更多个以±0.2度2-θ表示的峰。在一个实施方案中，形式A多晶型物衍射图进一步包含选自以下的三个或更多个以±0.2度2-θ表示的峰：15.9、17.8、19.5、20.0、20.8、21.0和26.7。在一个实施方案中，形式A多晶型物衍射图进一步包含选自15.9、17.8、19.5、20.0、20.8、21.0、22.2、22.6、22.9和26.7的一个或多个以±0.2度2-θ表示的峰。
在一个实施方案中，该化合物为具有基本上没有位于16.4、16.9、18.5、23.3、25.1和25.8±0.05度2-θ处的峰的X射线粉末衍射图的形式A多晶型物。
在一个实施方案中，化合物I形式A的特征在于基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，化合物I形式A的特征在于包括位于约126.5℃(起始温度)处的吸热的差示扫描量热法(DSC)曲线。在一个实施方案中，化合物I形式A的特征在于基本上如图2所示的DSC曲线(底线)。
在一个实施方案中，化合物I形式A的特征在于显示出在高达约150℃时的约0.08％的重量损失的热重分析(TGA)热谱图。在一个实施方案中，化合物I形式A的特征在于基本上如图2所示的热谱图(顶线)。
在一个实施方案中，化合物I形式A的特征在于基本上如图3所示的DVS等温线。在一个实施方案中，化合物I形式A为无水物。在一个实施方案中，化合物I形式A具有约9.7微克/毫升的水溶解度。
一些实施方案提供了具有以下晶胞参数的化合物I形式A： 一些实施方案提供了具有以下晶胞参数的化合物I形式A：α＝90°，β＝96.816(2)°，γ＝90°，并且
在一个实施方案中，化合物I形式A的单晶属于单斜晶系和P21/c空间群。在一个实施方案中，化合物I形式A的特征在于表1的晶体结构参数中的一个或多个。
在一个实施方案中，形式A多晶型物是通过真空干燥下文所述的形式B多晶型物获得的多晶型物。
在一个实施方案中，形式A多晶型物是通过使化合物I的溶液在室温下经受反溶剂蒸气的扩散而产生。无定形化合物I可被溶解在例如溶剂(诸如二甲基乙酰胺)中，并且经受反溶剂的蒸气扩散，例如诸如水的反溶剂的蒸气。其他溶剂反溶剂对包括但不限于扩散到化合物I在二氯甲烷中的溶液中的庚烷蒸气，或扩散到化合物I在1,4-二噁烷中的溶液中的环己烷蒸气。
化合物I形式B
在一个实施方案中，化合物I是结晶的并且是形式B多晶型物(下文称为“化合物I形式B”)，该形式B多晶型物表现出具有位于16.4和16.9处的以±0.2度2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，X射线粉末衍射图是使用CuKα1辐射制得。在一个实施方案中，XRPD在衍射仪上使用波长为约的CuKα1辐射获得。
在一个实施方案中，形式B衍射图进一步包含选自19.2和22.6的一个或多个以±0.2度2-θ表示的峰。在一个实施方案中，形式B衍射图进一步包含选自10.2、13.6、19.2和22.6的两个或更多个以±0.2度2-θ表示的峰。在一个实施方案中，形式B衍射图进一步包含选自10.2、13.6、19.2、22.2、22.6和27.9的三个或更多个以±0.2度2-θ表示的峰。在一个实施方案中，形式B衍射图进一步包含选自10.2、13.6、16.4、16.9、19.2、22.2、22.6和27.9的一个或多个以±0.2度2-θ表示的峰。
在一个实施方案中，该化合物为具有基本上没有位于18.5、22.9、23.3、25.1和25.8±0.05度2-θ处的峰的X射线粉末衍射图的形式B多晶型物。
在一个实施方案中，化合物I形式B的特征在于基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，形式B多晶型物为1,4-二噁烷溶剂化物。
在一个实施方案中，形式B多晶型物在真空干燥后转化为形式A，该形式A的特征在于包含位于22.2、22.6和22.9处的以±0.2度2-θ表示的峰的X射线粉末衍射图。
化合物I形式C
在一个实施方案中，结晶化合物I是形式C多晶型物(下文称为“化合物I形式C”)，该形式C多晶型物表现出具有位于18.5、23.3、25.1和25.8处的以±0.2度2-θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，X射线粉末衍射图是使用CuKα辐射制得。在一个实施方案中，XRPD在衍射仪上使用波长为约的CuKα辐射获得。
在一个实施方案中，本文提供了经微粉化的形式C多晶型物。
在一个实施方案中，形式C多晶型物衍射图进一步包含选自17.3、17.9和20.2的一个或多个以±0.2度2-θ表示的峰。在一个实施方案中，形式C多晶型物衍射图进一步包含选自14.4、17.3、17.9、20.2和20.6的两个或更多个以±0.2度2-θ表示的峰。在一个实施方案中，形式C多晶型物衍射图进一步包含选自14.4、17.3、17.9、20.2、20.6、26.2和26.7的三个或更多个以±0.2度2-θ表示的峰。在一个实施方案中，形式C多晶型物衍射图进一步包含选自14.4、17.3、17.9、18.5、20.2、20.6、23.3、25.1、25.8、26.2和26.7的一个或多个以±0.2度2-θ表示的峰。
在一个实施方案中，该化合物为具有基本上没有位于16.4、16.9、22.2、22.6和22.9、±0.05度2-θ处的峰的X射线粉末衍射图的形式C多晶型物。
在一个实施方案中，化合物I形式C的特征在于基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。在一个实施方案中，化合物I形式C的特征在于包括位于约132.3℃的吸热起始的差示扫描量热法(DSC)曲线。在一个实施方案中，化合物I形式C的特征在于基本上如图7所示的DSC曲线。在一个实施方案中，化合物I形式C的特征在于基本上如图8所示的DVS等温线。
在一个实施方案中，化合物I形式C为无水物。在一个实施方案中，化合物I形式C具有约1.02微克/毫升的水溶解度。
一些实施方案提供了具有以下晶胞参数的化合物I形式C： 一些实施方案提供了具有以下晶胞参数的化合物I形式C：α＝90°，β＝111.735(2)°，γ＝90°，并且
在一个实施方案中，化合物I形式C的单晶属于单斜晶系和P21/c空间群。在一个实施方案中，化合物I形式C的特征在于表2的晶体结构参数中的一个或多个。
出乎意料地，当形式A经受高能研磨时，获得新的多晶型物。在一个实施方案中，形式C多晶型物是通过使2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺的形式A多晶型物经受高能研磨而产生，该形式A多晶型物表现出具有位于22.2、22.6和22.9处的以±0.2度2-θ表示的峰的X射线粉末衍射图，其中该X射线粉末衍射图是使用CuKα辐射制得。使形式A经受100次多晶型物筛选实验，包括反溶剂添加、固体蒸气扩散、液体蒸气扩散、浆化、蒸发、缓慢冷却、聚合物诱导结晶、研磨和湿度诱导相变；这些实验中没有一个产生包括形式C在内的任何其他稳定的晶体。直到使形式A经受纳米研磨(一种高能研磨形式，这不是用于鉴定多晶型形式的常规方法)，才获得形式C。纳米研磨需要专用设备，包括研磨室和专用珠粒(例如，用于纳米研磨的具有合适硬度和尺寸的珠粒)。在一些实施方案中，珠粒的直径小于或等于0.8mm。在一些此类实施方案中，珠粒是氧化锆珠粒或经氧化钇稳定化的氧化锆珠粒。
在一个实施方案中，本文所述的任何结晶化合物呈基本上纯的形式。在一个实施方案中，形式C多晶型物为基本上纯的。
化合物I形式D
本公开在一个实施方案中提供了2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]乙酰胺的无定形形式(“化合物I，形式D”或“形式D”)。在一个实施方案中，化合物I形式D的特征在于来自热-冷-热差示扫描量热法(DSC)循环的约27℃的玻璃化转变温度(化合物I形式D)。
在一个实施方案中，化合物I形式D的特征在于包括位于约26.8℃(起始温度)处的吸热的差示扫描量热法(DSC)曲线。在一个实施方案中，化合物I形式D的特征在于基本上如图8所示的DSC(底线)。
化合物I的任何形式(例如，形式A或形式C)的微粉化都是使用标准微粉化程序(例如，喷射研磨机)来实现。微粉化后获得的粒度取决于许多因素，诸如初始粒度、通过微粉化机的次数、进料器速率、进料压力、磨机压力等。在一些实施方案中，经微粉化的化合物I(例如，经微粉化的形式A、经微粉化的形式C)具有在约1μm至约50μm、1μm至约40μm、1μm至约30μm、约1μm至约20μm、约5μm至约20μm、约5μm至约15μm或约6μm至约9μm范围内的粒度分布d90。在一些实施方案中，经微粉化的化合物I(例如，经微粉化的形式A、经微粉化的形式C)具有<10μm的d90。
在一些其他实施方案中，化合物I(例如，形式A、形式C)是经纳米研磨的并且具有<1μm的d90。在一些实施方案中，化合物I(例如，形式A、形式C)是经纳米研磨的并且具有在约1μm至约1nm范围内的粒度分布d90。在一些实施方案中，化合物I(例如，形式A、形式C)是经纳米研磨的并且具有<0.5μm的d90(500nm)。在一些实施方案中，化合物I(例如，形式A、形式C)是经纳米研磨的并且具有<0.1μm的d90(100nm)。在一些实施方案中，化合物I(例如，形式A、形式C)是经纳米研磨的并且具有<0.01μm的d90(10nm)。
3.药物组合物、试剂盒和施用模式
如本文所述的化合物I的形式可以以药物组合物施用。因此，本文提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物I的形式中的一种或多种形式以及一种或多种药学上可接受的媒介物(诸如载体、佐剂和赋形剂)。合适的药学上可接受的媒介物可包括例如惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以制药领域熟知的方式制备。参见例如，Remington’s PharmaceuticalSciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985)；以及ModernPharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编辑)。药物组合物可单独施用或与其他治疗剂组合施用。
一些实施方案涉及包含治疗有效量的本文所述的化合物I的固体形式的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含选自化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C和化合物I形式D的固体形式；以及一种或多种药学上可接受的载体。
一些实施方案涉及包含如本文所述的化合物I的结晶形式或无定形形式以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈如本文所述的无定形形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈形式A。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈形式B。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈形式C。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈形式D。
在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I呈如本文所述的结晶形式或无定形形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I呈形式A。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I呈形式B。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I呈形式C。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I呈形式D。
在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I呈如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I呈形式A。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I呈形式B。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I呈形式C。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I呈无定形形式，即形式D。
在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.5％的化合物I呈如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.5％的化合物I呈形式A。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.5％的化合物I呈形式B。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.5％的化合物I呈形式C。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.5％的化合物I呈无定形形式，即形式D。
在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.9％的化合物I呈如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.9％的化合物I呈形式A。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.9％的化合物I呈形式B。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.9％的化合物I呈形式C。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.9％的化合物I呈无定形形式，即形式D。
在一些实施方案中，组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂，诸如填充剂、粘结剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、络合剂、增溶剂和表面活性剂，它们可被选择为促进通过特定途径施用化合物。载体的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖(诸如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、脂质、脂质体、纳米颗粒等。载体还包括作为溶剂或用于悬浮液的生理相容性液体，包括例如注射用水的无菌溶液(WFI)、盐水溶液、右旋糖溶液、汉克溶液、林格溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡等。赋形剂还可包括例如胶体二氧化硅、硅胶、滑石、硅酸镁、硅酸钙、铝硅酸钠、三硅酸镁、粉状纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝，硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、syloid、stearowet C、氧化镁、淀粉、淀粉羟乙酸钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻籽油、矿物油、聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、西曲溴铵、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇二脂肪酸酯或聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇酯)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如来自脂肪酸诸如油酸、硬脂酸或棕榈酸的脱水山梨醇脂肪酸酯)、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、右旋糖、醋酸纤维素、麦芽糖糊精、二甲硅油、聚右旋糖、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素等。
药物制剂可以以每单位剂量含有预定量活性成分的单位剂量形式存在。此种单位可含有例如0.5mg至1g，或1mg至700mg，或5mg至100mg的本公开的化合物(作为游离酸、溶剂化物(包括水合物)或盐，呈任何形式)，这取决于所治疗的疾患，施用途径以及患者的年龄、体重和状况。在一些实施方案中，单位剂量制剂是含有活性成分的日剂量、周剂量、月剂量、亚剂量或它们的适当分数的制剂。此外，此类药物制剂可通过药学领域熟知的任何方法制备。
化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式通常以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供了药物组合物，该药物组合物含有化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或前药中的一者或多者以及一种或多种选自载体、佐剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物。合适的药学上可接受的媒介物可包括例如惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以制药领域熟知的方式制备。参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985)；以及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编辑)。
药物组合物可以以单剂量或多剂量施用。药物组合物可通过各种方法施用，该方法包括例如直肠、颊部、鼻内和经皮途径。在某些实施方案中，药物组合物可通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、经口、局部或作为吸入剂施用。
一种施用方式是肠胃外施用，例如通过注射施用。可掺入本文所述的药物组合物以通过注射施用的形式包括例如含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的水性或油性悬浮液或乳液，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似药物媒介物。
经口施用可以是本文所述的化合物的另一种施用途径。施用可经由例如胶囊或肠溶衣片剂进行。在制备包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药的药物组合物中，活性成分通常用赋形剂稀释和/或包封在此种可呈胶囊、小药囊、纸或其他容器形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料的形式。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或在液体介质中)、膏剂、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装的粉剂的形式。在一些实施方案中，可经由棒状物包(stick pack)实现经口递送。棒状物包提供了一种适于粉末/颗粒/凝胶的紧凑便携式单位剂型。棒状物包的组分可喷洒在食物或水上或与食物或水混合。在其他实施方案中，可通过使用包含粉末/颗粒/凝胶的小药囊或小袋来实现经口递送，该粉末/颗粒/凝胶可被喷洒到食物或水上或与食物或水混合。
合适的赋形剂的一些实例包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。该制剂可另外包含润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
包含如本文所述的化合物I的形式中的至少一种形式的组合物可通过采用本领域已知的程序配制以便在施用至受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于经口施用的控释药物递送系统包括含有经聚合物包裹的贮库或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶解系统。本文公开的方法中使用的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于以受控量提供本文所述的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和使用是本领域公知的。此类贴剂可被构建用于连续、脉冲或按需递送药剂。
为了制备固体组合物诸如片剂，可将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式的均匀混合物的固体预制剂(preformulation)组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，活性成分可均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可容易地细分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式的片剂或丸剂可被包裹或以其他方式被混配以提供具有延长作用的优点或保护免受胃的酸性条件影响的剂型。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量和外部剂量组分，后者是覆盖在前者上的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层分开，该肠溶层起到抵抗在胃中的崩解并且允许内部组分完整地进入十二指肠中或延迟释放的作用。多种材料可被用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多种聚合酸以及聚合酸与此类诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可含有如本文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口或鼻呼吸途径施用以产生局部或全身作用。在其他实施方案中，在药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。经雾化的溶液可直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可附接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物在一些实施方案中可从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。
在一些实施方案中，本文所述的任何组合物可进一步包含渗透增强剂。
在另一方面，本公开提供了试剂盒或容器，其包括化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式，或本文所述的它们的药物组合物中的任一种药物组合物。在一些实施方案中，化合物或组合物被包装在例如小瓶、瓶子、烧瓶中，该小瓶、瓶子、烧瓶可被进一步包装在例如盒子、包膜或袋子中；该化合物或组合物被美国食品和药物管理局或类似监管机构批准用于施用于哺乳动物，例如人；该化合物或组合物被批准用于施用于哺乳动物(例如人)以用于溴结构域蛋白介导的疾病或疾患；本文公开的试剂盒或容器可包括关于该化合物或组合物适用于或被批准施用于哺乳动物(例如人)以用于溴结构域蛋白介导的疾病或疾患的书面使用说明书和/或其他指示；并且该化合物或组合物可被包装成单位剂量或单剂量形式，例如单剂量丸剂、胶囊等。
可通过考虑诸如化合物活性(体外，例如化合物IC50对靶标，或在动物功效模型中的体内活性)、z哎动物模型中的药代动力学结果(例如生物半衰期或生物利用度)，受试者的年龄、体型和体重，以及与受试者相关的病症等因素的标准程序来确定待施用的各种化合物的量。这些和其他因素的重要性是本领域普通技术人员公知的。通常，剂量将在约0.01mg/kg至50mg/kg，以及约0.1mg/kg至20mg/kg受治疗的受试者的范围内。可使用多剂量。
4.给药
对于任何特定受试者，化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合和正在接受疗法的受试者中特定疾病的严重程度。例如，剂量可表示为每千克受试者体重的本文所述的化合物的毫克数(mg/kg)。约0.1mg/kg至150mg/kg的剂量可能是合适的。在一些实施方案中，约0.1mg/kg和100mg/kg可能是合适的。在其他实施方案中，0.5mg/kg与60mg/kg之间的剂量可能是合适的。在一些实施方案中，约0.0001mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、约0.001mg化合物/kg体重至约50mg化合物/kg体重，或约0.01mg化合物/kg体重至约10mg化合物/kg体重的剂量可能是合适的。当在体型差异很大的受试者之间调整剂量时，例如当在儿童和成年人中使用该药物时，或者当将非人受试者诸如狗的有效剂量转换为适于人受试者的剂量时，根据受试者的体重进行归一化是特别有用的。
5.EIF2B的疾病适应症和调节
真核起始因子2B起鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的作用，其催化真核起始因子2上的鸟苷-5'-二磷酸(GDP)与鸟苷-5'-三磷酸(GTP)的交换，从而允许GTP结合的真核起始因子2与起始甲硫氨酸转移RNA结合并启动蛋白质合成。
真核起始因子2B和真核起始因子2之间的相互作用在整合应激反应(ISR)途径中起重要作用。该途径的激活部分导致ATF4(激活转录因子4)表达和应激颗粒形成。在与以RNA结合/应激颗粒蛋白TAR DNA结合蛋白(TARDBP)(也称为TDP43)为特征的病理学具有很强的功能联系的多种神经退行性疾病中发现异常的ISR激活。eIF2B的激活抑制ISR和ISR依赖性应激颗粒的形成，并在多种疾病模型中被发现是神经保护性的。
真核起始因子2B活性的损伤与牵涉到多种神经退行性疾病的ISR途径的激活相关，该神经退行性疾病包括帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病、消失性白质病(VWMD)和额颞叶痴呆。
损伤蛋白质翻译的EIF2B中的功能缺失突变可引起进行性神经退行性综合征。在一些神经退行性疾病中，适应不良的PERK激活和EIF2B抑制作为对内质网中错误折叠蛋白积累的细胞反应的一部分而发生(Stutzbach L.D.等人,2013,Acta NeuropatholCommun.7月6日；1(1):31)。由此产生的蛋白质合成缺陷导致突触功能障碍和记忆损伤。EIF2B抑制也与应激颗粒形成和致病蛋白聚集有关。
恢复EIF2B活性已在朊病毒病、额颞叶痴呆和ALS的临床前模型中被证明能防御神经变性(Smith H.L.和Mallucci,G.R.,2016,Brain.139(Pt 8):2113-21.电子出版于2016年5月11日)。
在某些实施方案中，化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式可用于治疗包括癌性和非癌性细胞增殖性病症两者在内的细胞增殖性病症。细胞增殖性病症的治疗可包括但不限于抑制细胞增殖，包括快速增殖。预期化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式可用于治疗任何类型的癌症，包括但不限于癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病和生殖细胞肿瘤。示例性癌症包括但不限于肾上腺皮质癌，肛门癌，阑尾癌，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤，脑癌(例如脑干胶质瘤，星形细胞瘤(例如小脑，大脑等)，非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤，中枢神经系统胚胎性肿瘤，恶性胶质瘤，颅咽管瘤，成室管膜母细胞瘤，室管膜瘤，成髓细胞瘤，髓上皮瘤，中间分化松果体实质肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤和/或松果体母细胞瘤，视觉通路和/或下丘脑胶质瘤，脑和脊髓肿瘤等)，乳腺癌，支气管肿瘤，类癌肿瘤(例如胃肠道等)，原发性未知癌，宫颈癌，脊索瘤，慢性骨髓增殖性病症，结肠癌，结肠直肠癌，胚胎肿瘤，中枢神经系统癌症，子宫内膜癌，室管膜瘤，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌(例如眼内黑素瘤，视网膜母细胞瘤等)，胆囊癌，胃癌，胃肠道肿瘤(例如类癌瘤，间质肿瘤(gist)，基质细胞肿瘤等)，生殖细胞肿瘤(例如颅外，性腺外，卵巢等)，妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic tumor)，头颈癌，肝细胞癌，下咽癌，下丘脑和视觉通路胶质瘤，眼内黑素瘤，胰岛细胞肿瘤，卡波西肉瘤，肾癌，大细胞肿瘤，喉癌(例如急性淋巴母细胞癌，急性髓样癌等)，白血病(例如，髓样，急性髓样，急性淋巴母细胞性，慢性淋巴细胞性，慢性骨髓性，多发性骨髓性，毛细胞等)，唇和/或口腔癌，肝癌，肺癌(例如，非小细胞，小细胞等)，淋巴瘤(例如，AIDS相关，伯基特，皮肤T细胞，霍奇金，非霍奇金，原发性中枢神经系统，皮肤T细胞，瓦氏巨球蛋白血症等)，骨和/或骨肉瘤的恶性纤维组织细胞瘤，髓母细胞瘤，髓上皮瘤，默克尔细胞癌，间皮瘤，转移性鳞状颈癌，口腔癌，多发性内分泌瘤综合征，多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤，蕈样肉芽肿，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(例如骨髓增殖性病症，慢性等)，鼻腔和/或鼻旁窦癌，鼻咽癌，成神经细胞瘤，口癌；口腔癌，口咽癌；骨肉瘤和/或骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌(例如卵巢上皮癌，卵巢生殖细胞肿瘤，卵巢低恶性潜能肿瘤等)，胰腺癌(例如胰岛细胞肿瘤等)，乳头状瘤病，鼻旁窦和/或鼻腔癌，甲状旁腺癌，阴茎癌，咽喉癌，嗜铬细胞瘤，中间分化松果体实质肿瘤，成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤，垂体瘤，浆细胞瘤/多发性骨髓瘤，胸膜肺母细胞瘤，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，移行细胞癌，涉及15号染色体上的nut基因的呼吸道癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，肉瘤(例如尤文氏家族肿瘤，卡波西，软组织，子宫等)，塞扎里(Sézary)综合征，皮肤癌(例如非黑素瘤，黑素瘤，默克尔细胞等)，小肠癌，鳞状细胞癌，鳞状颈癌伴隐匿性原发性转移性胃癌，幕上原始神经外胚层肿瘤，睾丸癌，喉癌，胸腺瘤和/或胸腺癌、甲状腺癌，肾、肾盂和/或输尿管的移行细胞癌(例如，滋养细胞肿瘤、未知原发部位癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜、子宫肉瘤等)，阴道癌，视觉通路和/或下丘脑胶质瘤，外阴癌，威尔姆氏瘤(Wilms tumor)等。非癌性细胞增殖性病症的实例包括但不限于：纤维腺瘤、腺瘤、导管内乳头状瘤、乳头腺瘤、腺病、纤维囊性疾病或乳腺改变、浆细胞增殖性病症(PCPD)、再狭窄、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、肌纤维瘤病、纤维性错构瘤、颗粒淋巴细胞增殖性病症、良性前列腺增生、重链疾病(HCD)、淋巴细胞增殖性病症、银屑病、特发性肺纤维化、硬皮病、肝硬化、IgA肾病、系膜增殖性肾小球肾炎、膜增殖性肾小球肾炎、血管瘤、血管性和非血管性眼内增殖性病症等。
在某些实施方案中，化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式可用于治疗肺损伤和/或肺炎症。
在某些实施方案中，化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式可用于治疗癌症、癌前综合征和与活化的未折叠蛋白反应途径相关的疾病/损伤(诸如阿尔茨海默病、神经病理性疼痛、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、糖尿病、代谢综合征、代谢病症、亨廷顿病、克-雅二氏(Creutzfeldt-Jakob)病、致死性家族性失眠、格斯特曼-斯特劳斯勒-申克(Gerstmann-Straussler-Scheinker)综合征和相关的朊病毒疾病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、器官纤维化、慢性和急性肝病、脂肪性肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、慢性和急性肺病、肺纤维化、慢性和急性肾病、肾纤维化、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、额颞叶痴呆、tau蛋白病、皮克(Pick)氏病、尼曼-皮克(Neimann-Pick)氏病、淀粉样变性、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常)、用于器官移植和用于移植用器官的运输中。
在实施方案中，化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式可用于治疗癌症、阿尔茨海默病、中风、1型糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化、心律失常或年龄相关性黄斑变性，或者减轻这些疾病的严重程度。
在某些实施方案中，化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式可用于治疗神经病理性疼痛。
在某些实施方案中，化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式可用于治疗眼部疾病/血管生成，或者减轻眼部疾病/血管生成的严重程度。在某些实施方案中，眼部疾病包括血管渗漏(例如，任何闭塞性或炎性视网膜血管疾病的水肿或新生血管形成，诸如虹膜红变、新生血管性青光眼、翼状胬肉、血管化青光眼滤过泡、结膜乳头状瘤)、脉络膜新生血管形成(例如，新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)、近视、既往葡萄膜炎、外伤或特发性)、黄斑水肿(例如，手术后黄斑水肿、继发于包括视网膜和/或脉络膜炎症的葡萄膜炎的黄斑水肿、继发于糖尿病的黄斑水肿以及继发于视网膜血管闭塞性疾病(即分支和中央视网膜静脉闭塞)的黄斑水肿)、由糖尿病引起的视网膜新生血管形成(例如视网膜静脉闭塞、葡萄膜炎、来自颈动脉疾病的眼缺血综合征、眼动脉或视网膜动脉闭塞、镰状细胞性视网膜病、其他缺血性或闭塞性新生血管性视网膜病、早产儿视网膜病或伊莱斯(Eale)氏病)以及遗传性病症(例如希佩尔-林道(VonHippel-Lindau)综合征)。在某些实施方案中，新生血管性年龄相关性黄斑变性是湿性年龄相关性黄斑变性。在某些实施方案中，新生血管性年龄相关性黄斑变性是干性年龄相关性黄斑变性，并且患者的特征在于发展为湿性年龄相关性黄斑变性的风险增加。
在某些实施方案中，化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式可用于治疗病毒感染(例如，防止病毒蛋白合成的起始)。可使用本文公开的化合物治疗的示例性病毒包括但不限于小核糖核酸病毒科(例如脊髓灰质炎病毒)、呼肠孤病毒科(例如轮状病毒)、披膜病毒科(例如脑炎病毒、黄热病毒、风疹病毒等)、正粘病毒科(例如流感病毒)、副粘病毒科(例如呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒等)、弹状病毒科(例如狂犬病病毒)、冠状病毒科、布尼亚病毒科、黄病毒科、丝状病毒科、沙粒病毒科、布尼亚病毒科和逆转录病毒科(例如人嗜T细胞淋巴病毒(HTLV)、人免疫缺陷病毒(HIV)等)、乳多空病毒科(例如乳头瘤病毒)、腺病毒科(例如腺病毒)、疱疹病毒科(例如单纯疱疹病毒)和痘病毒科(例如天花病毒)。在某些实施方案中，病毒感染由乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和/或HIV引起。
在某些实施方案中，化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式可用于治疗与病毒感染相关的病症。此类病症包括但不限于神经症状(例如脑炎、脑膜脑炎、麻痹、脊髓病、神经病、无菌性脑膜炎、轻偏瘫、痴呆、吞咽困难、缺乏肌肉协调、视力受损、昏迷等)、消瘦症状(例如炎性细胞浸润、血管围管現象、脱髓鞘、坏死、反应性胶质增生等)、肠胃炎症状(例如腹泻、呕吐、痉挛等)、肝炎症状(恶心、呕吐、右上腹疼痛、肝酶水平升高(例如AST、ALT等)、黄疸等)、出血热症状(例如头痛、发热、寒战、身体疼痛、腹泻、呕吐、头晕、混乱、行为异常、咽炎、结膜炎、面红、颈红、出血、器官衰竭等)、致癌症状(例如肉瘤、白血病等，以及“罕见”恶性肿瘤，例如卡波西肉瘤、口腔毛状白斑、淋巴瘤等)、免疫缺陷症状(例如机会性感染、消瘦、罕见恶性肿瘤、神经疾病、发烧、腹泻、皮疹等)、病变(例如疣(例如寻常疣、扁平疣、过度角化性深部掌跖疣、浅表嵌合型掌跖疣等))、表皮发育不良、黏膜病变、溃疡和全身症状(例如发热、寒战、头痛、肌肉疼痛、骨痛、关节痛、咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、耳炎、支气管炎、肺炎、支气管肺炎、恶心、呕吐、流涎增加、皮疹、斑疹、淋巴结病、关节炎、溃疡、光敏性、体重减轻、易怒、躁动、焦虑、昏迷、死亡等)。
在某些实施方案中，化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式可用于治疗以一种或多种突变型和/或野生型蛋白质的不希望的合成和/或异常积累为特征的病症。预期本文公开的化合物可抑制翻译起始并因此可降低蛋白质折叠机制的负荷，并因此可降低病症的严重程度。与一种或多种突变型和/或野生型蛋白质的不希望的合成和/或异常积累相关的病症包括但不限于泰-萨(Tay-Sachs)二氏病、囊性纤维化、苯丙酮尿症、法布里病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、额颞叶痴呆、嗜刚果红性血管病、朊病毒相关病症(即，传染性海绵状脑病，诸如克-雅(Creutzfeldt-Jacob)二氏病、库鲁病、致命性家族性失眠、瘙痒病、牛海绵状脑病等)，等等。
预期化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式和本文公开的组合物能够诸如在朊病毒疾病中抑制神经元细胞死亡。通常，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式或如本文所述的组合物。
在一些实施方案中，所述病症是神经退行性疾病。术语“神经退行性疾病”是指其中受试者的神经系统的功能受损的疾病或疾患。神经退行性疾病的实例包括例如亚历山大(Alexander)病、阿尔珀(Alexander)病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、共济失调性毛细血管扩张症、贝敦氏病(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten)病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万氏(Canavan)病、柯凱因氏(Cockayne)综合征、皮质基底节变性、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、额颞叶痴呆、消失性白质病、格斯特曼-斯特劳斯勒-申克综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、亨廷顿病、HIV相关痴呆、肯尼迪(Kennedy)病、克拉培氏(Krabbe)病、库鲁病(kuru)、路易体痴呆、马-约二氏(Machado-Joseph)病(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化、多系统萎缩、发作性睡病、神经型疏螺旋体症、帕金森病、佩梅(Pelizaeus-Merzbacher)病、皮克氏病(Pick’s disease)、原发性侧索硬化、朊病毒疾病、雷夫苏姆氏(Refsum)病、山德霍夫氏(Sandhoffs)病、谢尔德氏病(Schilder)病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥(Steele-Richardson-Olszewski)三氏病、胰岛素抗性或脊髓痨。
其他实施方案包括本文公开的化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式在疗法中的用途。一些实施方案包括它们在治疗神经退行性疾病中的用途。
在其他实施方案中，提供了用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、消失性白质病、痴呆或ALS的本文公开的化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式。在一些实施方案中，痴呆是额颞叶痴呆。
在其他实施方案中，提供了用于增强认知记忆的本文公开的化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式。
在其他实施方案中，提供了本文公开的化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式在制造用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
在其他实施方案中，提供了本文公开的化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式在制造用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、消失性白质病、痴呆或ALS的药物中的用途。
6.生物化学测定
细胞应激通过四种真核起始因子2α激酶之一导致整合应激反应途径的激活，并且中止全局翻译，同时允许对细胞应激反应重要的选择转录物如ATF4(激活转录因子4)的翻译。在正常条件下，ATF4的5'UTR中的小开放阅读框(ORF)占据核糖体并阻止ATF4编码序列的翻译。然而，在应激条件期间，核糖体扫过这些上游ORF并且优先在ATF4的编码序列处开始翻译。以这种方式，ATF4的翻译以及因此蛋白质水平是ISR途径激活的读数。因此，将ATF的编码序列的uORF和起点融合到常见细胞报告基因(如纳米荧光素酶)允许实现ISR途径活性的灵敏高通量读出。
化合物I或本文所述的其形式中的任一种形式可在以下测定中进行测试。通过融合缺乏起始密码子的纳米荧光素酶(NLuc)编码序列上游的ATF4基因的人全长5'非翻译区(5'-UTR)和小部分编码序列来构建ATF4纳米荧光素酶报告基因。具体地，合成5’侧接有EcoRI并且3’侧接有BamHI限制性酶切位点的ATF4转录变体2(NCBI NM_182810.2)的核苷酸+1至+364(相对于转录起始位点)，并将其克隆到pLVX-EF1a-IRES-Puro慢病毒载体(Clontech)的EcoRI/BamHI克隆位点中。根据制造商的说明书利用Lenti-X单次注射(VSV-G，Clontech)产生慢病毒颗粒，并将该慢病毒颗粒用于转导人H4神经胶质瘤细胞系(ATCCHTB-148)。用1.25μg/mL嘌呤霉素选择H4细胞，并通过有限稀释产生克隆细胞系。我们利用此细胞系生成整合应激反应(ISR)测定以经由发光读数来评价ISR途径抑制剂的活性。将H4ATF4-NLuc(克隆17)细胞系以15,000或2,50个细胞的密度分别铺板在96孔或384孔中的DMEM+10％胎牛血清中。24小时后，在37℃下添加在二甲基亚砜(DMSO)中稀释的测试化合物并保持30分钟，然后用50um亚砷酸钠水溶液再激活ISR途径6小时。根据制造商的说明书添加Nano Glo荧光素酶试剂(N1150，Promega)，并用具有发光检测能力的标准板读板器读取发光信号(对应于ATF4翻译和因此ISR途径激活的水平)。化合物I在此测定中展现出小于1μM的IC50。
在某些实施方案中，本公开提供了化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式，或本文所述的它们的药物组合物中的任一种药物组合物在制造用于治疗如本文所述的疾病或疾患的药物中的用途。在其他实施方案中，本公开提供了用于治疗如本文所述的疾病或疾患的化合物I及如本文所述的其形式中的任一种形式，或本文所述的它们的药物组合物中的任一种药物组合物。
实施例
仪器技术
X射线粉末衍射
使用Bruker D8 Advance衍射仪收集标准XRPD图。X射线源是在40kV和40mA下运转的Cu管。轴向索勒为4.1°，并且发散狭缝为0.6mm。通过使用手动轻压保持样品表面平坦，在零背景Si保持器上制备粉末样品。以0.02°2θ的有效步长和0.2s的曝光时间从3至45°2θ分析每个样品。对于长时间的XRPD测量，条件是不同的：轴向索勒为2.5；发散狭缝为0.2mm；步长为0.01°；曝光时间为6s。
使用以下参数通过PANalytical X'Pert3粉末衍射仪收集实验XRPD
差示扫描量热法和热重分析
TGA表征在TA Instruments Discovery 55上进行。使用标准砝码校准仪器天平，并使用镍进行温度校准。天平处的氮气吹扫为每分钟40mL，并且熔炉处的氮气吹扫为每分钟60mL。将每个样品置于预先去皮的铂盘中并以10℃/分钟的速率从25℃加热至300℃。DSC分析在TA Instruments Discovery 2500上进行。使用铟进行仪器温度和晶胞常数的校准。在每次分析期间，将DSC池保持在每分钟60mL的氮气吹扫下。将样品置于具有针孔的T零密封盘(Tzero hermetic pan)中并以10℃/分钟的速率从25℃加热至250℃。
动态蒸气吸附
使用表面测量系统DVS Intrinsic分析仪进行DVS分析。用标准砝码校准仪器。将约15-20mg样品装入盘中用于分析。在25℃下以10％相对湿度(RH)步长从0至95％ RH(吸附循环)以及从95至0％RH(解吸循环)分析样品。从一步到下一步的移动发生在满足0.002％重量变化(dm/dt)的平衡标准之后，或者如果不满足平衡标准，则发生在十小时之后。
实施例1.化合物I的合成
2-(4-氯苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]乙酰胺
向3-[[2-(4-氯苯氧基)乙酰基]氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(270mg，0.87mmol)在EtOH(0.25-0.1M)中的混悬液中添加在EtOH(3.5mL)中的水合肼(131mg，2.6mmol)，并将反应混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，这常常导致产物从溶液中结晶出来。通过去除上清液收集固体。如果产物没有结晶，则将溶液浓缩，并且粗产物足够纯从而能用于后续步骤。
LC-MS m/z:＝310.1[M+H]+。
2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]乙酰胺
将2-(4-氯苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]乙酰胺(200mg，0.65mmol)、3-顺式-(三氟甲氧基)环丁烷羧酸(131mg，0.71mmol；8:1至10:1比率的顺式与反式)和三乙胺(NEt3)(0.45mL，3.23mmol)溶解于EtOAc(2.6mL)中并且添加T3P溶液(0.58mL，1.94mmol，50％在EtOAc中)。将所得反应混合物加热至100℃过夜，冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离各层，并将水层用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗反应混合物用反相制备型HPLC纯化，从而得到期望的产物，为澄清油状物。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.33-7.29(m,2H),7.03(s,1H),6.91-6.87(m,2H),4.76-4.69(m,1H),4.44(s,2H),3.39-3.30(m,1H),2.92-2.84(m,2H),2.74-2.68(m,2H),2.67(s,6H)。LC-MS m/z:＝458.20[M+H]+。
可替代地，将2-(4-氯苯氧基)乙酸(50mg，0.27mmol)、NEt3(123mg，1.21mmol)和T3P(185mg，0.29mmol，50％纯度)在DCM(1mL)中的混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下向混合物中添加1-[5-[3-顺式-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]双环[1.1.1]戊-3-胺盐酸盐(8:1至10:1，有利于顺式非对映体)(70mg，0.24mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。向反应物中添加饱和NaHCO3水溶液(4mL)。将水相用DCM(5mL，3mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到标题化合物。
实施例2.化合物I形式A
在50℃下将化合物I(1.6kg)溶解于异丙醇(4.8L)中从而得到均匀溶液。在50℃下将正庚烷(12L)添加到反应混合物中。将溶液冷却至15℃～20℃并搅拌30min。将悬浮液在20℃下搅拌12小时。将悬浮液过滤，并将滤饼用预混溶液(异丙醇/正庚烷＝3/7.5，v/v，1.0v)和正庚烷(1.6L，1.0v)洗涤。将滤饼在50℃下真空干燥12小时，从而得到形式A(1.05kg)。
形式A还可通过可替代方法，诸如缓慢蒸发化合物I在溶剂(包括：MeOH、EtOH、IPA、IPAc、EtOAc、THF、MTBE、DCM、CHCl3、甲苯、2-MeTHF和EtOAc/丙酮(1:1)，和/或它们的任何组合)中的溶液、反溶剂添加、固体蒸气扩散、液体蒸气扩散、浆化、蒸发、缓慢冷却、聚合物诱导结晶、研磨和湿度诱导相变或其他合适的技术来生成。
在可替代方法中，将20mg形式D(无定形)溶解于0.1mL 2-甲氧基乙醇中。将含有如此制备的澄清溶液的小瓶置于含有水(水气氛)的较大小瓶中以允许在室温下蒸气扩散，这产生形式A固体。形式A也可由形式D经由庚烷蒸气扩散至形式D DCM溶液中或环己烷蒸气扩散至形式D1,4-二噁烷溶液中来制备。
形式A微粉化：进料速率＝约4-5kg/hr；文丘里管压力＝120psi；研磨压力＝60psi。根据上文列出的参数将未经微粉化的化合物1形式A(d90＝420.7um)微粉化。测量粒度分布，并发现d90为6.2μm。
通过XRPD、DSC、TGA、偏振光显微术(PLM)、DVS和单晶X射线衍射来表征化合物I形式A。XRPD与由单晶X射线衍射实验计算的理论XRPD一致。TGA指示低重量损失，并且DSC指示在约127℃处的单一急剧熔融。DVS显示形式A是非吸湿性的，在暴露于湿度后没有发生形式变化。通过PLM的检查指示不规则形状的板状颗粒。
从块状晶体中选择合适的单晶，并通过单晶X射线衍射仪对该单晶进行分析。
晶体生长程序
用于SCXRD表征的形式A的块状单晶通过液体蒸气扩散从DMAc(溶剂)和H2O(反溶剂)的溶剂混合物中结晶。
数据收集
从块状晶体样品中选择出具有良好衍射质量的合适单晶，并将该单晶用Paratone-N(油基冷冻保护剂)包裹。将该晶体以随机取向安装在密拉环(mylar loop)上并浸入119.99K的氮气流中。在Bruker D8Venture(CuKα辐射，)衍射仪上进行初步检查和数据收集，并用APEX3软件包进行分析。通过SAINT(Bruker，V8.37A，2013年后)软件，使用在3.983°<θ<66.686°范围内的9708个反射的设定角，检索和精修(最小二乘精修)用于数据收集的晶胞参数和取向矩阵。将数据收集到2.639°的最小衍射角(θ)和66.760°的最大衍射角(θ)。数据集是99.0％完整的，具有33.6的平均I/σ和的D min(Cu)。
数据还原
将数据帧(Frame)用SAINT(Bruker，V8.37A，在2013之后)整合。总共收集了58799个反射，其中7337个是独特的。使用SADABS-2014/5(Bruker，2014/5)进行多扫描吸收校正。该材料在该波长处的吸收系数μ为2.165mm-1，并且最小和最大透射率为0.6197和0.7528。基于强度，Rint值为4.54％。
单晶结构解析与精修
用ShelXT结构解析程序使用固有定相法(Intrinsic Phasing)在空间群P21/c中解析结构，并用ShelXL(2017/1版)精修包使用OLEX2中包含的基于F2的全矩阵最小二乘法对该结构进行精修。对所有非氢原子进行各向异性精修。用几何学计算所有氢原子的位置，并使用骑乘模型对该位置进行精修。
计算的X射线粉末衍射(XRPD)图
使用Mercury程序和来自单晶结构的原子坐标、空间群和晶胞参数生成Cu辐射的计算XRPD图。
单晶结构图
晶体结构表示由OlEX2和Diamond生成。热椭球图由ORTEP-III生成。
理论XRPD图
使用Mercury程序和来自单晶结构的原子坐标、空间群和晶胞参数生成Cu辐射的理论XRPD图。
表1.化合物I形式A单晶的结构信息和精修参数
SCXRD表征和结构分析表明，该单晶的晶系为单斜晶系，并且空间群为P21/c，晶胞参数为： α＝90°，β＝96.816(2)°，γ＝90°，当Z＝8时，分子量为457.83g·mol-1，得到的计算密度为1.459g·cm-3。由单晶计算的化合物I形式A的XRPD图与实验XRPD图一致。
实施例3.化合物I形式B
通过将20mg溶解于0.2-1.0mL 1,4-二噁烷中直至获得澄清溶液来制备形式A的1,4-二噁烷溶液。然后，添加水，同时保持磁力搅拌直至出现沉淀。在室温下真空干燥后，形式B转化为形式A。在干燥之前在湿饼上获得XRPD数据。
由于形式B的不稳定性，仅通过XRPD对它进行了表征。基于制备方法，认为它是1,4-二噁烷溶剂化物。图4是化合物I形式B的X射线粉末衍射图。
实施例4.化合物I形式C
将200g的0.8mm氧化锆珠(研磨介质)装入DynoMill RL的研磨筒中。然后，将约50g形式A材料悬浮于400mL媒介物(含0.5％HPMC E5、0.5％ PVP K30、0.2％ SLS的水)中并添加到进料斗中。然后将悬浮液在3000rpm下研磨约3小时并在2000rpm下研磨约2小时，直到达到d90<500nm的PSD目标(纳米研磨)。然后将悬浮液从磨机中排出，并将磨机冲洗并用50mL媒介物再循环两次。然后将湿纳米悬浮液与甘露醇混合(1:1的甘露醇:形式A质量比)并使用ProCepT 4M8Trix根据以下参数进行喷雾干燥。然后将经喷雾干燥的粉末在30℃下真空干燥过夜。
参数 设置
仪器 Procept(4M8-Trix)
API浓度(mg/mL) 约100
喷嘴孔口尺寸(mm) 1
入口气体流量(m3/min) 0.40
设定入口温度(℃) 110
柱出口温度(℃) 51.3
气旋入口温度(Cyclone in Temp)(℃) 46.4
气旋气体压力(bar) 0.14
设定喷嘴气体压力(bar) 1.33
气旋大小 中
泵速(rpm) 85
液体流量(g/min) 3.5
产率(％) 约80
然后将2g上面制备的经喷雾干燥的纳米悬浮液(SDN)悬浮于5mL水中并在25℃下搅拌约18小时。然后将固体通过离心分离并用水冲洗5次，在40℃下真空干燥，并通过DSC和XRPD表征，DSC和XRPD揭示为形式C。
在如上所述通过对形式A进行纳米研磨获得形式C之后，形式C也可通过其他方法在先前已形成形式C的位置或在先前暴露于形式C的位置中获得。在此种环境中，还观察到形式C在多种条件下形成，该条件包括通过缓慢蒸发化合物I在MeOH、EtOH、nPrOH、IPA、丙酮、MIBK、EtOAc、IPAc、甲酸乙酯、甲酸丁酯、1,4-二噁烷、乙醚、MTBE、2-甲氧基乙醇、二甲氧基乙烷、乙腈、甲苯、DCM、氯仿和THF和/或它们的任何组合中的溶液，反溶剂添加，固体蒸气扩散，液体蒸气扩散，浆化，蒸发，缓慢冷却，聚合物诱导结晶，研磨和湿度诱导相变或其他合适的技术。
形式C的微粉化：当形式C是通过其他此类方法(包括引晶)获得时，任选地使用以下参数对形式C进行微粉化：进料速率＝约1.5kg/hr；进料压力＝6.0bar；研磨压力＝5.5bar。根据列出的这些参数将未经微粉化的化合物I形式C(d90＝90mm)微粉化并总共通过(pass)4次，以实现9μm的d90。第1次、第2次和第3次通过后的d90分别为19、13和10μm。微粉化方法是已知的，并且包括但不限于喷射研磨、高剪切湿磨和球磨。
通过XRPD、单晶X射线衍射、TGA、DSC、PLM和DVS表征形式C。XRPD揭示为结晶结构，并且计算的XRPD图与实验数据一致。TGA指示低重量损失，并且DSC显示出在约133℃处的单一急剧熔融。DVS研究显示在暴露于湿度后没有重量变化并且没有多晶型变化。PLM显示出棒状颗粒形态。数据与以无水物形式存在的形式C一致。
晶体生长程序
在制备饱和形式A IPA/水溶液的过程中，在冷却溶液后获得具有高结晶度的形式C晶体。通过冷却IPA/水溶液制备的晶体的熔点为约133.8℃。通过此方法获得的晶体是具有高结晶度的形式C。将尺寸为0.1×0.08×0.05mm的一个晶体用于SCXRD。
单晶X射线衍射法(SCXRD)
使用Rigaku SuperNova衍射仪收集SCXRD。X射线源是在50kV和0.8mA下运转的Cu管。选择合适的单晶并将其安装在玻璃纤维上。在数据收集期间将晶体保持在223K的稳定温度下。使用ω每帧1.0°扫描2.0/8.0s来测量数据。使用CrysAlisPro软件包进行初步检查和数据收集并进行分析。通过CrysAlisPro软件，使用在4.3550°<θ<75.9450°范围内的8555个反射的设定角，检索和精修(最小二乘精修)用于数据收集的晶胞参数和取向矩阵。将数据收集到4.37°的最小衍射角(θ)和76.05°的最大衍射角(θ)。最终数据完整度为97.50％，具有20.3的平均I/σ和的D min(Cu)。
数据还原
将数据帧用CrysAlisPro(Rigaku OD，2018)整合。总共收集了17775个反射，其中8457个是独特的。使用如在SCALE3 ABSPACK中实现的球面谐波执行多扫描吸收校正。此材料的吸收系数μ为2.170mm-1，并且最小和最大透射率为0.82248和1.00000。基于强度，Rint值为3.95％。
单晶结构解析与精修
在空间群P21/c中用XS(Sheldrick，2008)结构解析程序使用直接解析方法并通过使用Olex2(Dolomanov等人，2009)作为图形界面来解析该结构。使用基于F2最小化的全矩阵最小二乘法，用XH版本(Sheldrick，2008)对模型进行精修。对所有非氢原子进行各向异性精修。用几何学计算所有氢原子的位置，并使用骑乘模型对该位置进行精修。
单晶结构图
由Diamond生成晶体结构表示和热椭球图。
理论XRPD图
使用Mercury程序和来自单晶结构的原子坐标、空间群和晶胞参数生成Cu辐射的理论XRPD图。
表2.化合物I形式C单晶的结构信息和精修参数
成功地确定了形式C的单晶的结构。该单晶的晶系为单斜晶系，并且空间群为P21/c，晶胞参数为：c＝10.28331(18)A，α＝90°，β＝111.735(2)°，γ＝90°， 当Z＝8时，分子量为457.83g·mol-1。在不对称单元中观察到的分子与式I的化学结构一致，并且在不对称单元中有两个式I分子。由单晶结构计算的理论XRPD与形式C的实验XRPD一致。
应当注意，在标准条件XRPD中，低于10°2θ的衍射峰不是明显的，但它们可在长时间XRPD测量中被清楚地观察到。所观察到的低角度衍射峰得到了理论XRPD的验证。
实施例5.化合物I形式D
将形式A保持在150℃的烘箱中直至所有固体熔融。将熔体在150℃下保持5分钟，并然后从烘箱中取出并冷却至室温。形式D在5℃下储存时稳定7天，但在RT-60℃下转化为形式C。
通过XRPD和DSC表征了形式D。XRPD迹线(图9)揭示了没有明显衍射峰的特征性无定形晕圈(halo)。来自热-冷-热DSC循环的DSC显示形式D的玻璃化转变温度为约27℃(图8)。这些数据表明形式D是无定形和非结晶的。
实施例6.化合物I的形式之间的互变
形式A和C是稳定的无水结晶形式，而形式B和D是亚稳态形式。
形式B只能在严格排除形式C的位置中制备，否则用于制备形式B的条件(如上所述)将产生形式C，形式C是确定的热力学最稳定的形式。当形式C已被排除时，形式B在真空干燥后去溶剂化为形式A。
在室温或高于室温(例如，25℃-50℃)下静置几天后，形式D将转化为形式C。
在形式C晶种存在下，形式A浆液转化为形式C。例如，将形式A(10mg)和形式C(10mg)在饱和IPA/水和MeCN/水中在5-60℃范围的温度下搅拌。6-8天后，通过XRPD和DSC分析固体，并且结果显示仅存在形式C。这些结果表明在5-60℃的温度下形式C比形式A在热力学上更稳定。还进行了相反的实验，该实验显示形式C是更稳定的形式——即，通过在已经制备形式C的位置用形式A对化合物I溶液进行引晶不能获得形式A。形式A仅可在未被形式C污染的位置(例如，先前不存在形式C的位置)中制备。
表3.用于由形式A制备形式C的浆化条件
溶剂体系 温度(℃) 浆化时间(天) 结果
IPA/水(1:1) 22 8 形式C
ACN/水(1:2) 22 8 形式C
IPA/水(1:1) 60 6 形式C
ACN/水(1:2) 60 6 形式C
IPA/水(1:1) 5 8 形式C
ACN/水(1:2) 5 8 形式C
形式A可在不引晶的情况下转化为形式C，诸如在预先制备形式C的实验室中。例如，将形式A(3g)悬浮于1:1IPA:庚烷(24mL)中并加热至60-65℃以实现完全溶解。将溶液冷却至约55℃，并缓慢添加庚烷(24mL)。将所得浆液冷却至0-5℃并通过过滤分离。通过DSC分析发现所得固体为形式C。当用形式A(0.1％)对上述溶液进行引晶时，仍然得到形式C晶体。下表4提供了本文所述的化合物I形式的总结。
表4.化合物I形式的总结
实施例7.形式A和C的生物相关介质溶解度
在37℃下研究形式A和C在水、SGF、FaSSIF和FeSSIF中的生物相关介质溶解度。将10-20mg的形式A或C称量到2-3mL玻璃小瓶中并添加介质以实现约5mg/mL的固体载量。将每种浆液在37℃下以750-1000rpm磁力搅拌，经由离心过滤，并且通过HPLC分析上清液以确定溶解度。在所有情况下，通过过滤的固体的XRPD分析没有观察到多晶型形式变化。结果总结于下表5中。形式C的溶解度低于形式A。形式C还具有较高的熔融温度，表明形式C在热力学上比形式A更受偏爱。
表5.生物相关介质中的溶解度
实施例8.形式A和C的稳定性
为了评价固体形式的稳定性，将形式A和C在25℃/60％ RH(开放)、40℃/75％ RH(开放)和60℃下储存长达4周。通过XRPD、TGA、DSC和HPLC纯度分析样品。如下表6所示，对于形式A或C固体，没有观察到形式变化、重量增加或纯度变化。
表6.形式A和形式C的稳定性
实施例9.猴中形式A(经微粉化和未经微粉化)与形式C(经微粉化)相比的血浆药代动力学(PK)研究
在此研究中使用非未接受过治疗的雄性食蟹猴，在给药前具有至少7天的清除期。通过以15mg/kg单次经口施用向动物施用胶囊中的经微粉化的形式A、未经微粉化的形式A，或经微粉化的形式C粉末。在给药日根据动物体重制备胶囊。在给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24、48和72小时收集血液样品。通过LC/MS/MS确定血浆样品中化合物I的浓度，并且数据提供于下表中。
经微粉化的形式A和形式C在以15mg/kg给药的食蟹猴中提供了相当的暴露和PK曲线。与经微粉化的形式A相比，未经微粉化的形式A显示出相对较低的AUC和Cmax。
实施例10.形式A和形式C在大鼠中的血浆药代动力学(PK)研究
以25mg/kg单次经口施用向Wistar Han大鼠施用形式A或形式C的纳米悬浮液。通过将经纳米研磨的形式A或形式C悬浮于去离子水(2.5mg/mL)中以获得不透明的均匀悬浮液来制备纳米悬浮液。在给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24、48和72小时收集血液样品。通过LC/MS/MS确定血浆样品中化合物I的浓度。
由于热力学稳定性和降低的溶解度可导致降低的生物利用度，令人惊奇地发现形式C通过具有更好的稳定性同时还具有相当的全身暴露(AUC和Cmax)而优于形式A。
实施例11.形式A和形式C在猴中的血浆药代动力学(PK)研究
在此研究中使用非未接受过治疗的雄性食蟹猴，在给药前具有至少7天的清除期。以25mg/kg单次经口施用向动物施用形式C的纳米悬浮液。通过将经纳米研磨的形式C悬浮于去离子水(5mg/mL)中以获得不透明的均匀悬浮液来制备纳米悬浮液。在给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24、48和72小时收集血液样品。通过LC/MS/MS确定血浆样品中化合物I的浓度。
对形式A的纳米悬浮液进行单独的研究。
下表中提供了形式C和形式A猴研究的结果。
由于热力学稳定性和降低的溶解度可导致降低的生物利用度，令人惊奇地发现形式C通过具有更好的稳定性同时还具有相当的全身暴露(AUC和Cmax)而优于形式A。
专利说明书中引用的所有专利和其他参考文献指示本公开所属领域的技术人员的技能水平，并且以引用方式全文(包括任何表格和附图)并入，其程度如同每个参考文献单独地以引用方式全文并入。
本领域技术人员将容易理解，本公开很好地适于获得所提及的以及其中固有的那些目的和优点。本文描述为目前代表性实施方案的方法、变型和组合物是示例性的并且不旨在限制本公开的范围。本领域技术人员将想到其中的变化和其他用途，其涵盖在本公开的精神内，由权利要求的范围限定。

Claims (33)

1.2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺的形式C多晶型物，其表现出具有位于18.5、23.3、25.1和25.8处的以±0.2度2-θ表示的峰的X射线粉末衍射图，其中所述X射线粉末衍射图是使用CuKα辐射制得的。
2.如权利要求1所述的形式C多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自17.3、17.9和20.2的一个或多个以±0.2度2-θ表示的峰。
3.如权利要求1-2中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自14.4、17.3、17.9、20.2和20.6的两个或更多个以±0.2度2-θ表示的峰。
4.如权利要求1-3中任一项所述的形式C多晶型物，其具有基本上没有位于16.4、16.9、22.2、22.6和22.9±0.05°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
5.如权利要求1-4中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述衍射图基本上如图5所示。
6.如权利要求1-5中任一项所述的形式C多晶型物，其特征在于显示出位于约132.3℃的吸热起始的差示扫描量热法(DSC)曲线。
7.如权利要求1-6中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述差示扫描量热法(DSC)曲线基本上如图6所示。
8.如权利要求1-7中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述动态蒸气吸附(DVS)等温线基本上如图7所示。
9.如权利要求1-8中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述多晶型物是无水物。
10.如权利要求1-9中任一项所述的形式C多晶型物，其中所述多晶型物具有约1.02微克/毫升的水溶解度。
11.如权利要求1-10中任一项所述的形式C多晶型物，其通过使2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺的形式A多晶型物经受高能研磨而产生，所述形式A多晶型物表现出具有位于22.2、22.6和22.9处的以±0.2度2-θ表示的峰的X射线粉末衍射图，其中所述X射线粉末衍射图是使用CuKα辐射制得。
12.2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺的形式A多晶型物，其表现出具有位于22.2、22.6和22.9处的以±0.2度2-θ表示的峰的X射线粉末衍射图，其中所述X射线粉末衍射图是使用CuKα辐射制得的，其中所述化合物被微粉化。
13.如权利要求12所述的形式A多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自17.8、20.0、20.8和21.0的一个或多个以±0.2度2-θ表示的峰。
14.如权利要求12所述的形式A多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自17.8、20.0、20.8、21.0和26.7的两个或更多个以±0.2度2-θ表示的峰。
15.如权利要求12-14中任一项所述的形式A多晶型物，其具有基本上没有位于16.4、16.9、18.5、23.3、25.1和25.8±0.05度2-θ±0.05°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
16.如权利要求12-15中任一项所述的形式A多晶型物，其中所述衍射图基本上如图1所示。
17.如权利要求12-16中任一项所述的形式A多晶型物，其特征在于显示出位于约126.5℃的吸热起始的差示扫描量热法(DSC)曲线。
18.如权利要求12-17中任一项所述的形式A多晶型物，其中所述DSC曲线基本上如图2所示。
19.如权利要求12-18中任一项所述的形式A多晶型物，其中所述动态蒸气吸附(DVS)等温线基本上如图3所示。
20.如权利要求12-19中任一项所述的形式A多晶型物，其中所述形式A是无水物。
21.如权利要求12-20中任一项所述的形式A多晶型物，其中所述形式A具有约9.7微克/毫升的水溶解度。
22.如权利要求12-21中任一项所述的形式A多晶型物，其通过在室温下使反溶剂的蒸气扩散到2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺的溶液上而产生。
23.如权利要求1-22中任一项所述的多晶型物，其中所述多晶型物是基本上纯的形式。
24.一种药物组合物，其包含权利要求1至23中任一项所述的多晶型物和一种或多种药学上可接受的载体。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中至少99％的所述2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺呈结晶形式。
26.如权利要求24所述的药物组合物，其中至少95％的所述2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺呈结晶形式。
27.一种用于治疗至少部分由真核起始因子2B介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1至23中任一项所述的结晶化合物或权利要求24至26中任一项所述的药物组合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病或疾患是神经退行性疾病。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病是亚历山大病、阿尔珀病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、共济失调性毛细血管扩张症、贝敦氏病(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万氏病、柯凱因氏综合征、皮质基底节变性、克-雅二氏病、额颞叶痴呆、消失性白质病、格斯特曼-斯特劳斯勒-申克综合征、亨廷顿病、HIV相关痴呆、肯尼迪病、克拉培氏病、库鲁病、路易体痴呆、马-约二氏病(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化、多系统萎缩、发作性睡病、神经型疏螺旋体症、帕金森病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒疾病、雷夫苏姆氏病、山德霍夫氏病、谢尔德氏病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏病、胰岛素抗性或脊髓痨。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默病、ALS、帕金森病或痴呆。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述痴呆是额颞叶痴呆(FTD)。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述疾病是ALS。
33.一种用于增强认知记忆的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1至23中任一项所述的结晶化合物或权利要求24-26中任一项所述的药物组合物。
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