TW201305115A - 新穎結晶形式 - Google Patents

Abstract

2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺之結晶形式、用以獲得其之方法、在其製造中所使用的醫藥中間物、包含其之醫藥組合物及其在醫學治療上的用途。

Description

新穎結晶形式 發明領域

本發明係關於一種新穎的固態藥物形式、包含其之醫藥組合物、用以獲得其之方法、及該新穎固態形式與包含其之組合物在醫學治療上的用途。

發明背景

在藥物組合物的調配物中，想要該藥品物質呈可方便處理及加工的形式。此係重要的，不僅從獲得商業可實行的製造方法之觀點來看，而且亦從隨後製造包含該活性化合物的醫藥調配物之觀點來看。特別是，經調配用於吸入給藥的醫藥組合物必需呈能夠使用適當的技術加工(諸如微粒化)，及能夠使用合適的傳遞裝置(例如，乾粉吸入器、計量供給劑量式吸入器、噴霧器或鼻傳遞裝置)傳遞之形式。

該活性成分的化學穩定性、固態穩定性及“閑置壽命”亦是非常重要的因子。藥品物質及包含其之組合物應該能有效地貯存一段相當可觀的時間且在該活性組分的物理化學特徵(例如，其化學組成物、密度、熔點、吸濕性及溶解度)上沒有顯示出明顯改變。

再者，想要能夠以儘可能化學純的形式提供藥物。

再者，已經顯示出結晶的藥物化合物在給藥至患者後能提供更可信賴及可再現的血漿濃度曲線。

再者，化合物的不同結晶形式可顯示出不同物理化學 性質，諸如熔點、溶解度及吸濕性。

再者，化合物的不同結晶形式可具有不同藥物動力學特徵，諸如總肺曝露、總肺積存、總血液曝露、血漿曝露波峰及口服生物效性。

額外想要的是，該藥品物質呈熱動力學穩定形式，以防止或最小化在製造或調配製程期間或在給藥至患者期間或後轉換成另一種可替代的形式之風險。

就這一點而言，非晶態或半非晶態物質會顯現出明顯問題。例如，此等物質典型難以處理及調配、提供不可信賴的溶解度及經常發現呈不穩定及化學不純。

熟練的人士將察知，若可找出呈穩定結晶形式的藥物時，可解決上述問題。

因此，在商業可實行及醫藥可接受的藥物組合物之製造中，無論什麼可能的情況，想要提供呈實質上結晶及穩定形式的藥物。

但是，要注意的是，此目標無法總是可達成。更確切來說，典型上無法單獨從分子結構預測化合物的結晶行為。此通常僅可經驗地決定。

國際專利申請案WO 2008/076048揭示出一些已經發現有用作為葡萄糖皮質素受體的調節劑之化合物，其中該調節劑係通式(I)及其醫藥可接受的鹽： (其中R¹、R^1a、R²、R³、R⁴、R^x、A、W、X、Y及Z具有在WO 2008/076048之說明中所提供的意義)。

WO 2008/076048亦揭示出(如為實施例6)特定化合物2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺(於此之後指為化合物(I))。藉由遵循在其中描述的程序所獲得之化合物(I)係非結晶。

發明概要

現在，我們已發現化合物(I)可製備成結晶形式，包括化合物(I)或其醫藥上可接受的鹽之新穎、熱動力學穩定的結晶形式。

因此，根據本發明的一個觀點，有提供化合物(I)或其醫藥上可接受的鹽之實質上結晶形式。

在本發明的另一個觀點中，有提供化合物(I)之實質上結晶形式。

在本發明的另一個觀點中，有提供化合物(I)之形式A。

在本發明的一個觀點中，化合物(I)之形式A係實質上結晶。

在本發明的另一個觀點中，化合物(I)之形式A係結晶。

在本發明的另一個觀點中，有提供化合物(I)之形式B。

在本發明的一個觀點中，化合物(I)之形式B係實質上結晶。

在本發明的另一個觀點中，化合物(I)之形式B係結晶。

此後，描述出化合物(I)之形式A及B的進一步細節。

在化合物(I)之任何結晶形式可存在如為溶劑化物的範圍內，此溶劑化物形成本發明的一部分。化合物(I)之溶劑化物包括水合物及醇化物(諸如丙醇及異丙醇溶劑化物)。

根據本發明的進一步觀點，有提供一種化合物(I)之實質上無水結晶物形式。在又進一步觀點中，化合物(I)不呈鹽形式。在更又進一步觀點中，化合物(I)不呈溶劑化物形式，即，其係“非溶劑化物”。因此，用語“無水物”包括“非溶劑化物”。

我們已發現可獲得本質上呈實質上結晶形式的化合物(I)。當於本文中對本發明之化合物的參照係結晶時，合適的結晶程度(如藉由X射線粉末繞射資料測量)係例如大於約60%，諸如大於約80%，特別是大於約90%，更特別的是大於約95%。在本發明的具體實例中，結晶程度(如藉由X射線粉末繞射資料測量)係大於約98%，其中結晶%指為結晶的總樣品主體之重量%。

在上文中描述出化合物(I)可製成結晶形式，其係無水物。藉此，我們意謂著該結晶形式包含少於10%的化合物(I)之水合物形式(例如，單水合物)。

在本發明的進一步觀點中，化合物(I)之形式A及形式B係無水物結晶形式。

化合物(I)之形式B

在另一個觀點中，化合物(I)之形式B係藉由X射線粉末繞射圖案標出特徵，其係使用波長1.5418埃的X射線測量，其在2-θ(以度計)9.2、17.4及21.5處具有波峰。

在進一步觀點中，化合物(I)之形式B係藉由X射線粉末繞射圖案標出特徵，其係使用波長1.5418埃的X射線測量，其在2-θ(以度計)9.2、11.8、15.7、17.4及21.5處具有波峰。

在更又進一步觀點中，化合物(I)之形式B係藉由X射線粉末繞射圖案標出特徵，其係使用波長1.5418埃的X射線測量，其在如顯示於此之後的表1中之2-θ(以度計)處具有波峰。

在更又進一步觀點中，化合物(I)之形式B係藉由X射線粉末繞射圖案標出特徵，因此當使用波長1.5418埃的X射線測量時，該形式之特徵可實質上如顯示在第1圖中。

在進一步觀點中，化合物(I)之形式B係藉由示差掃描卡計曲線，在每分鐘5℃的加熱速率下，於封閉的鋁杯中在氮大氣氛下標出特徵，其顯示出約109℃的熔化吸熱開始溫度。

在進一步觀點中，化合物(I)之形式B係藉由實質上如顯示在第2圖中之示差卡計曲線標出特徵。

在另一個觀點中，化合物(I)之形式B係藉由示差掃描卡計曲線，其在每分鐘5℃的加熱速率下，於封閉鋁杯中，在氮大氣氛下顯示出約109℃的熔化吸熱開始溫度；及/或藉由X射線粉末繞射圖案標出特徵，其使用波長1.5418埃的X射線測量，其在2-θ(以度計)9.2、11.8、15.7、17.4及21.5處具有波峰。

在另一個觀點中，化合物(I)之形式B係藉由實質上如顯示在第2圖中的示差卡計曲線及/或實質上如顯示在第1圖中的X射線粉末繞射圖案標出特徵。

根據本發明之化合物的合適結晶改進物實質上無該化合物的其它結晶改進物。例如在一個具體實例中，化合物(I)之形式B實質上無化合物(I)之形式A。合適的是，所描述之實質上無該化合物的其它結晶改進物之化合物(I)的結晶改進物包含少於例如20%、15%、10%、5%、3%或特別是少於1重量%的該化合物之其它結晶形式。

化合物(I)之無水結晶物可如於本文所描述般，藉由從一種以上的合適溶劑或其混合物結晶化合物(I)來製備。無水物可藉由從實質上無水的溶劑系統(其可已經乾燥及/或可在結晶過程期間乾燥)結晶而產生。溶劑可在結晶過程期間乾燥，例如藉由減少欲結晶的化合物在合適的有機溶劑/水性溶劑系統中之混合物的水含量(例如藉由增加所存在的有機溶劑量，及/或藉由形成共沸物伴隨著連續蒸發來移除水)。但是，亦可從水及/或水/醇混合物製備化合物(I)之無水結晶物。

本發明之化合物(其係無水物)典型包括不超過2%，特別是1%，更特別是0.5%及更特別是0.2%(w/w)的水，不論此水是否已鍵結(結晶水或其它方面)。

為了保證在缺乏其它結晶形式下製備如於本文中所描述的結晶形式，可藉由在缺乏其它結晶形式的晶核及/或種晶下播種想要的結晶形式之晶核及/或種晶來進行結晶。

熟練的人士將察知在欲結晶的化合物之溶液中的濃度及所使用的溶劑系統可影響結晶溫度及結晶時間。

不同結晶形式可在不同有機溶劑中於任何所提供的溫度下具有不同溶解度。在此方面上，可使用上述提及或其它溶劑作為“反溶劑”(即，本發明之化合物差地可溶，但是可與本發明之化合物更可溶的另一種溶劑溶混之溶劑)，因此可輔助該結晶過程。

如可由熟練的人士察知，所獲得的結晶形式依該結晶過程之動力學及熱動力學兩者而定。在某些熱動力學條件(溶劑系統、溫度、壓力及本發明之化合物濃度)下，一種結晶形式可比另一種(或更確切來說，任何其它)更安定。但是，比較上，其它結晶形式可具有相對低的熱動力學穩定性，可是具有動力學偏愛。因此，此外，動力學因子(諸如時間、雜質曲線、攪動、種晶之存在等等)亦可影響何種形式將顯露。因此，於本文中所討論的程序可由熟練的人士如適當地適應，以獲得化合物(I)的特別結晶形式。

本發明之化合物可使用標準技術乾燥。將由熟練的人士察知，乾燥溫度及乾燥時間可影響本發明之化合物的固態性質及/或固態形式。例如，可在低濕度及/或高溫及/或減壓下發生脫水。因此，本發明之化合物的無水結晶物亦可藉由水合物之脫水形成。

化合物(I)的結晶形式之製備

根據本發明的進一步觀點，有提供一種用以製造本發明之化合物的方法，其包括從化合物(I)與合適的溶劑系統 之溶液、懸浮液或料漿來結晶化合物(I)。在此方法中，重要的是讓該混合的溶液、懸浮液或料漿留下一段足夠的時間。時間長度依飽和程度而定，如此高度飽和的溶液可在數小時或1天或二天內結晶，然而較不飽和的溶液可需要較長(例如，一星期或更長)。

咸信合適的混合(例如，藉由攪拌)係重要的，大概因為其產生用於一級和二級成核之位置，因此加速該結晶過程。一旦可獲得，將欲結晶的形式之種晶加入至該溶液、懸浮液或料漿將加速該結晶過程，因為一級成核的時間然後將縮短。因此，本發明的進一步方法提供本發明之化合物的製造，其包括從該化合物與合適的溶劑之溶液、懸浮液或料漿，使用相關化合物的種晶來起始及/或促進結晶以結晶化合物(I)。合適的溶劑包括醇類(諸如乙醇、丙醇及異丙醇)、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、水性系統及其合適的混合物(例如，水/丙醇、水/異丙醇)。其它合適的溶劑包括似醚的溶劑(諸如甲基三級丁基醚)。亦可如適當地使用反溶劑(諸如，庚烷類)。本發明的特別方法包括使用有利於結晶團聚的二溶劑系統，即，使用好的溶劑及反溶劑，諸如該好的溶劑係1-丙醇及該反溶劑係正庚烷，或該好的溶劑係甲基三級丁基醚及該反溶劑係正庚烷。

化合物(I)之形式B可藉由在合適的溶劑系統中結晶呈非晶態形式之化合物(I)來製備。因此，在本發明的一個觀點中，在合適的溶劑系統中懸浮或漿體化(或部分溶解)呈非晶態形式之化合物(I)，之後加熱該懸浮液或料漿，然後允 許冷卻。在另一個觀點中，將該懸浮液或料漿加熱至足夠的溫度以在允許冷卻前獲得化合物(I)之溶解。在進一步觀點中，將該懸浮液或料漿加熱至至少75℃(諸如至少80℃，例如約87℃)。在另一個觀點中，該溶劑系統包括任何合適的溶劑，或溶劑混合物，其不會在室溫下造成化合物(I)之溶劑化物形成。在另一個觀點中，該溶劑系統可包括化合物(I)僅部分(或至少部分)可溶的那些。在進一步觀點中，該溶劑系統包含二溶劑系統，其包含一好溶劑及一反溶劑。在又進一步觀點中，該溶劑系統包含極性有機溶劑，例如醇類(諸如短鏈烷基醇，例如C_1-6醇，例如1-丙醇或異丙醇)或醋酸酯類(諸如醋酸異丙酯)；及烷基反溶劑，諸如庚烷類。在更進一步觀點中，該溶劑系統包含醋酸異丙酯及正庚烷。在又進一步觀點中，正庚烷構成在該溶劑系統中所使用的總溶劑之至少75w/w%(例如，至少85%，諸如約90%)。也就是說，該溶劑系統可包含最高25w/w%(例如，最高15%或約10%)的醋酸異丙酯。

亦可藉由加入形式B之種晶(一旦可獲得)促進化合物(I)的形式B結晶。因此，在本發明的一個觀點中，有提供一種可藉由此播種方法獲得之結晶形式。為了藉由此方法獲得形式B，可將呈非晶態形式的化合物(I)懸浮在合適的溶劑系統(溶劑系統V)中或漿體化(或至少部分溶解)，之後，選擇性加入形式B之種晶(例如0.2至1.5w/w%，例如0.5至1.0w/w%，諸如0.5w/w%)，接著加入反溶劑(反溶劑W)。在本發明的進一步觀點中，溶劑系統V包括不會導致化合物(I) 的溶劑化物形成之任何合適的溶劑或溶劑混合物。在另一個觀點中，溶劑系統V可包括化合物(I)僅部分(或至少部分)可溶的那些。在進一步觀點中，該溶劑系統V包含二溶劑系統，其包含一好溶劑及一反溶劑。

在一個具體實例中，溶劑系統V包含極性有機溶劑，例如醇類(諸如短鏈烷基醇，例如C_1-6醇)；及烷基反溶劑，諸如庚烷類。在進一步觀點中，該溶劑系統V包含1-丙醇及正庚烷。在進一步觀點中，正庚烷構成在溶劑系統V中所使用的總溶劑系統之至少50w/w%(例如至少60%，諸如約70%)。也就是說，該溶劑系統V可包括最高50w/w%(例如，最高40%或約30%)的1-丙醇。在進一步觀點中，該反溶劑W係烷基反溶劑，諸如正庚烷。在本發明的又進一步觀點中，加熱該溶劑系統V，然後在加入種晶前冷卻，及在加入反溶劑W前允許進一步冷卻該混合物。在進一步觀點中，將該溶劑系統V加熱至至少55℃(諸如至少60℃，例如約65℃)，然後允許冷卻至40℃至50℃(諸如45℃至50℃，例如約50℃)，然後加入形式B之種晶(例如，0.2至1.5w/w%，例如，0.5至1.0w/w%，諸如0.5w/w%)，並將該混合物逐步冷卻至至少室溫(諸如至少25℃，例如至少15℃，諸如至少8℃)。

在本發明的進一步具體實例中，該溶劑系統V包含似醚的有機溶劑及烷基反溶劑(諸如庚烷)。在進一步觀點中，該溶劑系統V包含甲基三級丁基醚及正庚烷。在進一步觀點中，正庚烷構成在溶劑系統V中所使用的總溶劑系統之至少20w/w%(例如諸如約30%)。也就是說，該溶劑系統V可包括 最高80w/w%(例如，最高約70%)的甲基三級丁基醚。在進一步觀點中，該反溶劑W係烷基反溶劑，諸如正庚烷。在本發明的又進一步觀點中，加熱該溶劑系統V，然後在加入種晶前冷卻。在進一步觀點中，將該溶劑系統V加熱至至少30℃(諸如約35℃)，然後允許冷卻至20℃至25℃(諸如約21℃)，然後加入形式B的種晶。

在本發明的進一步具體實例中，於本文中所指出的化合物(I)之非晶態形式係經由在實施例1之步驟(ii)至(vii)中所描述的途徑合成。

用語“懸浮”及“漿體化”(或“部分溶解”)已由熟練的人士充分地了解。例如，為了形成懸浮液或料漿，加入過量固體物質(相對於在該溶劑中的溶解度)，如此在該溶劑系統中遍及“懸浮液”或“料漿化”程序皆有(不溶解的)固體。

化合物(I)之結晶形式B亦可藉由在化合物(I)之另一種形式(於此之後指為“形式A”)的懸浮液中，於溶劑系統中播種化合物(I)之形式B的種晶來製備。化合物(I)的形式A之製備描述在下列實施例4及實施例5中。形式A的特徵X射線粉末繞射圖案波峰表列在下列表2中，及X射線粉末繞射繞射圖顯示在下列第3圖中。化合物(I)之形式A的特徵示差卡計曲線顯示在下列第4圖中。

有進一步提供可藉由此(結晶)轉換方法獲得之化合物(I)的結晶形式。熟練的人士將了解懸浮液方法基本上係一種“料漿化”方法或一種包括至少部分(但不完全)溶解在溶劑系統中的方法。

因此，在本發明的觀點中，有提供將化合物(I)之一種結晶形式(例如，無水物形式)轉換成另一種。特別是，形式A可轉換成形式B。因此，有提供一種可藉由此(結晶)轉換方法獲得的結晶形式。

為了藉由此方法獲得化合物(I)之形式B，可將形式A懸浮在合適的溶劑系統中或漿體化(或至少部分溶解)，之後，加入形式B之種晶(例如，1.0至2.5w/w%，例如2w/w%)。在本發明的一個觀點中，使用來藉由懸浮或料漿化獲得化合物(I)之形式B(即，達成化合物(I)之形式A轉換成形式B)的溶劑系統包括不導致化合物(I)之溶劑化物形成的任何合適的溶劑或溶劑混合物。在另一個觀點中，該溶劑系統可包括化合物(I)僅部分(或至少部分)可溶的那些。在進一步觀點中，該溶劑系統包含二溶劑系統，其包含好溶劑及中等溶劑。在又進一步觀點中，該溶劑系統包含一極性有機溶劑(例如，醇類，諸如短鏈烷基醇，例如C_1-6醇)及水。在更進一步觀點中，該溶劑系統包含異丙醇及水。在進一步觀點中，水構成使用來獲得形式B的總溶劑系統之至少60w/w%(例如，至少75%，諸如約80%)。也就是說，該溶劑系統可包括最高40w/w%(例如，最高25%或約20%)的異丙醇。

在該溶劑系統中獲得化合物(I)之形式B的相轉換可花數小時或天(例如，4天，參見於此之後的實施例3)，但是時間的長度可依例如該方法的溫度(或其若在較低溫度下進行時可花較長的時間)或溶液濃度等等而減少。但是，熟練 的人士可容易地決定轉換成形式B所花之時間長度。

我們已發現當與化合物(I)的其它形式(其可已預先製備)比較(例如，與非晶態自由態鹼形式或與形式A比較)時，化合物(I)之形式B具有改善的物理性質。與可在包含本發明之化合物的調配物中有用之非晶態自由態鹼形式比較，化合物(I)之形式B具有例如不同的吸濕性曲線。再者，化合物(I)之形式B具有不同的溶解度曲線及/或溶解速率，與形式A比較(在多種溶劑中，例如經緩衝的水性系統或丙醇/庚烷系統)；及不同熔點，與形式A(其可在製造方法中及在包含本發明之化合物的調配物中有用)比較。再者，我們已發現藉由使用於本文中所描述的結晶或轉換方法，可製造出具有高化學純度的化合物(I)之形式B。

再者，我們已發現化合物(I)之形式A在本文所描述的轉換方法中轉換成形式B，其顯示出形式B係熱動力學更穩定的化合物(I)之形式(至少在相關聯的溫度範圍下)，及對使用作為藥劑可特別優良。

再者，我們已發現與化合物(I)之其它形式(諸如形式A)比較，化合物(I)之形式B具有不同藥物動力學性質。當與形式A比較時，化合物(I)之形式B具有增加的總肺曝露程度(以“在曲線下之面積”或AUC表示)。再者，當與形式A比較時，化合物(I)之形式B具有減低程度的血液波峰程度(以Cmax表示)。在藥物動力學性質上的差異可導致在藥物學效力上的差異及可提供改良的安全界限。

如於本文中所定義，用語“穩定性”包括化學穩定性及 固態穩定性。

“化學穩定性”包括該化合物可在正常儲存條件下，以分離的固體形式或以固體調配物形式(其可以含有醫藥可接受的載劑、稀釋劑或佐藥之混合物提供)貯存，而具有不明顯的化學變質或分解程度。

“固態穩定性”包括該化合物可在正常儲存條件下，以分離的固體形式或以固體調配物形式(其可以含有醫藥可接受的載劑、稀釋劑或佐藥混合物提供)貯存，而具有不明顯的固態轉換程度(例如結晶、再結晶、結晶性損失、固態相轉換、水合、脫水、溶劑化或去溶劑化)。

“正常儲存條件”的實施例包括溫度在負80至正50℃間(較佳為在0至40℃間及更佳為周溫，諸如在15至30℃間)，壓力在0.1至2巴間(較佳為大氣壓)及/或曝露至460勒克斯UV/可見光一段延長時間(即，大於或等於六個月)。在此條件下，可發現本發明之化合物如適當地有少於約15%(更佳為少於約10%，及特別是少於約5%)的化學降解/分解或固態轉換。熟練的人士將察知，上述提及的溫度及壓力之上及下限代表正常儲存條件的極端，及這些極端之某些組合將在正常儲存期間不會經歷(例如，溫度50℃及壓力0.1巴)。

用語“正常儲存條件”亦可包括相對濕度在5至95%間(較佳為10至60%)。但是，在根據本發明的某些結晶形式之情況中，可由於在正常溫度/壓力下延長曝露至某些極端的相對濕度而發生藉由水合及/或脫水改變構造或結晶結構。

雖然本發明之化合物(即，結晶形式)以不呈鹽形式為較 佳，但所提到的鹽可包括酸加成鹽及鹼加成鹽。

於此之後描述本發明之化合物的製備及特徵。本發明之化合物的不同結晶形式可容易地使用例如如於此之後所描述的X射線粉末繞射(XRPD)方法標出特徵。亦可使用標準DSC技術。

如亦可由熟練的人士察知，所獲得的結晶形式可由所進行來製造欲結晶的化合物之合成方法明顯地影響。特別是，諸如在任何先前步驟(及特別是在倒數第二及/或立即/緊接地進行步驟)中所使用的反應物本質、試劑本質、溶劑本質及純化技術(若有的話)本質等因素全部可影響所獲得的結晶形式。

我們已發現另一種用以製備化合物(I)的合成方法(未在WO 2008/076048中揭示)能夠可信賴地製造形式B。因此，在本發明的進一步具體實例中，有提供另一種用以製備化合物(I)的方法。

因此，在本發明的一個觀點中，有提供一種用以製備化合物(I)之形式B的方法。

化合物(I)之製備

在另一個觀點中，有提供一種用以製備化合物(I)的方法，其包括耦合式(II)之化合物與式(III)之醯化劑： 其中L¹係烷氧基或三氟乙醯氧基。在進一步觀點中，該醯化劑係三氟醋酸乙酯。在又進一步觀點中，化合物(II)係呈鹽酸鹽形式。

式(III)之化合物可商業購得或其可使用熟知的化學從可商業購得的起始材料製備。可使用來耦合式(II)與式(III)之化合物的方法在技藝中熟知。例如，該耦合反應可藉由在合適的溶劑(例如似醚的溶劑，諸如甲基三級丁基醚)中，於合適的鹼(例如有機鹼，諸如三乙基胺)存在下，在合適的溫度(例如周溫)下，混合式(II)及(III)之化合物一段合適的時間(例如24小時)而進行。

在進一步觀點中，有提供一種用以製備式(II)之化合物的方法，其包括去保護式(IV)之化合物： 其中R¹係烷基(未經取代或經矽基烷基取代)、二烷基胺基、芳基(未經取代或經一個以上的鹵素、鹵烷基、烷基或NO₂取代)或雜芳基(未經取代或經一個以上的鹵素、鹵烷基、烷基或NO₂取代)。在又進一步觀點中，R¹係芳基(未經取代或經一個以上的鹵素、鹵烷基、烷基或NO₂取代)。

可使用來去保護式(IV)之化合物的方法在技藝中熟知。例如，若R¹係芳基時，該去保護可藉由在合適的溶劑(例 如有機溶劑，諸如乙腈)中，於合適的鹼(例如無機鹼，諸如碳酸鉀)存在下，在合適的溫度(例如60-100℃，諸如75℃)下，混合式(IV)之化合物與合適的去保護劑(諸如硫醇親核劑，例如巰基乙酸)一段合適的時間(例如18小時)而進行。再者，該去保護可使用其它熟知的去保護劑進行，例如強酸(諸如氫溴酸或硫酸)、強還原劑(諸如研磨過的鎂、或在液體氨中的鈉、或萘鈉、或氫化三丁基錫)或碘化釤。另一種用以進行此去保護的方法描述在標準化學教科書中，例如格林尼(Greene)，T.W.及瓦刺(Wuts)，P.G.M.(2006)，有機合成中的格林尼保護基，威利-科學間(Wiley-Interscience)；或寇新斯基(Kocienski)，P.(2005)，保護基團，Thieme。

在更進一步觀點中，有提供一種用以製備式(II)之化合物的方法，其包括使用在技藝中熟知的方法(例如，上述及在本文的實施例中那些)對式(V)之化合物去保護。

在本發明的進一步觀點中，有提供一種用以製備式(IV)之化合物的方法，其包括從胺基-醇(VI)就地形成經保護的吖(X)，接著以羥基吲哚(XI)就地打開吖環： 其中R¹係烷基(未經取代或經矽基烷基取代)、二烷基胺基、芳基(未經取代或經一個以上的鹵素、鹵烷基、烷基或NO₂取代)或雜芳基(未經取代或經一個以上的鹵素、鹵烷基、烷基或NO₂取代)。在又進一步觀點中，R¹係芳基(未經取代或經一個以上的鹵素、鹵烷基、烷基或NO₂取代)。

至式(VI)之化合物的自由態鹼形式(即，非呈鹽形式)之方法描述在WO 2008/076048(實施例6b)中。式(VI)之化合物的鹽酸鹽之形成係描述在本文的實施例中。式(VII)的化合物可商業購得或可使用熟知的化學從可商業購得的起始材料製備。至式(XI)之化合物的方法描述在WO 2008/079073(實施例1)及在本文的實施例中。可使用來形成式(IV)之化合物的方法在技藝中熟知，例如在本文的實施例中所描述之那些。

在本發明的又進一步觀點中，有提供一種用以製備式(V)之化合物的方法，其包括從胺基-醇(VI)就地形成經保護的吖(XV)，接著以羥基吲哚(XI)就地打開吖環：

至式(VI)之化合物的自由態鹼形式(即，非呈鹽形式)之方法描述在WO 2008/076048(實施例6b)中。式(VI)之化合物的鹽酸鹽之形成描述在本文的實施例中。式(XII)之化合物可商業購得。至式(XI)之化合物的方法描述在WO 2008/079073(實施例1)及在本文的實施例中。

可使用來形成式(V)之化合物的方法在技藝中熟知。例如，式(XIII)之化合物可藉由在合適的溶劑(例如有機溶劑，諸如2-甲基四氫呋喃)中，於合適的鹼(例如有機鹼，諸如N-甲基嗎福啉)存在下，在合適的溫度(例如周溫)下，混合式(VI)及式(XII)之化合物一段合適的時間(例如1小時)來製備。式(XIV)之化合物可藉由在合適的溫度(例如40℃)下，將甲磺醯基氯直接加入至該包含式(XIII)之化合物與合適的鹼(例如有機鹼，諸如N-甲基嗎福啉)之反應混合物一段合適的時間(例如16小時)來製備。式(XV)之化合物可藉由在合適的溶劑(諸如有機溶劑，例如2-甲基四氫呋喃)中，於合適的溫度(例如周溫)下，將合適的鹼(諸如無機鹼，例如 氫氧化鈉)加入至式(XIV)之化合物來製備。再者，可在由熟習該項技術者所熟知逐步建立之方法後(例如，以酸性水溶液(諸如氫氯酸水溶液)洗滌，接著以水洗滌)，將合適的鹼(諸如無機鹼，例如氫氧化鈉)直接加入至包含式(XIV)之化合物的反應溶液。式(V)之化合物可藉由在合適的溫度(例如40℃)下，將式(XI)之化合物直接加入至包含式(XV)之化合物與合適的鹼(諸如無機鹼，例如氫氧化鈉)之反應混合物一段合適的時間(例如17小時)來製備。

在本發明的方法上及可由彼獲得的產物之進一步訊息描述在本文的實施例中。

在本發明的進一步具體實例中，有提供式(IV)之化合物： 其中R¹係烷基(未經取代或經矽基烷基取代)、二烷基胺基、芳基(未經取代或經一個以上的鹵素、鹵烷基、烷基或NO₂取代)或雜芳基(未經取代或經一個以上的鹵素、鹵烷基、烷基或NO₂取代)。在進一步觀點中，有提供化合物(IV)或其鹽(如於本文中所定義)之用途，其使用作為醫藥中間物。

在又進一步觀點中，R¹係芳基(未經取代或經一個以上的鹵素、鹵烷基、烷基或NO₂取代)。

在本發明的另一個具體實例中，有提供式(V)之化合物。在進一步觀點中，有提供化合物(V)或其鹽(如於本文中所定義)之用途，其使用作為醫藥中間物。

在本發明的進一步具體實例中，有提供呈鹽酸鹽形式的式(II)之化合物(化合物(XVI))。在進一步觀點中，有提供化合物(XVI)(如於本文中所定義)的用途，其使用作為醫藥中間物。

該烷基基團及部分係直鏈或分枝鏈及包含例如1至6(諸如1至4)個碳原子。該烷基的實施例有甲基、乙基、正丙基、異丙基或三級丁基。

該芳基基團及部分係單環或多環芳香族碳環化合物，其包含例如6至14(諸如6至10)個碳原子。該芳基的實施例有苯基或萘基。

二烷基胺基意謂著-N(烷基)₂，其中該烷基如上述所定 義。該二烷基胺基的實施例有二甲基胺基或二乙基胺基。

鹵烷基意謂著如上述所定義的烷基，其經一個以上的鹵原子取代。該鹵烷基的實施例有三氟甲基及三氟乙基。

矽基烷基意謂著-Si(烷基)₃，其中該烷基如上述所定義。該矽基烷基的實施例有三甲基矽基、三乙基矽基及三級丁基二甲基矽基。

我們已發現此對化合物(I)的新穎合成方法具有一些超過先前在WO 2008/076048中所描述的方法之優點。移除對大規模色層分析法的需求，避免明顯的時間、資源分配及純化成本。就地形成中間物而不需要額外的分離可對明顯逐步建立及反應混合物操縱減低需求。再者，避免在WO 2008/076048中所描述之相對低產率的銅促進耦合步驟，提供提高的氮選擇性(超過氧)及較好的整體反應控制。再者，我們已發現於本文中所描述的此新穎合成方法及結晶步驟可信賴地提供化合物(I)之形式B。

醫學用途

因為本發明之化合物其結合至葡萄糖皮質素受體的能力，其有用作為消炎藥，及亦可顯示出抗過敏性、免疫抑制性及抗增殖性作用。因此，本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽可使用作為藥劑用來治療或預防哺乳動物(諸如人類)之一種以上的下列病理症狀(疾病狀態)：

(i)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的肺病：

任何起因的慢性阻塞性肺疾病，主要有支氣管性氣喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)

不同起因的支氣管炎

成年呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性呼吸窘迫症候群

支氣管擴張症

全部形式的限制性肺病，主要有過敏性肺泡炎

全部形式的肺水腫，主要有中毒性肺水腫

類肉瘤病及肉芽腫，諸如伯克氏(Boeck’s)病

(ii)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的風濕性疾病/自體免疫性疾病/關節變性病：

全部形式的風濕性疾病，特別是類風濕性關節炎、急性風濕熱、風濕病性多肌痛、膠原性疾病(collagenoses)、貝賽特氏(Behcet’s)病

反應性關節炎

其它起因的炎性軟組織疾病

在關節變性病(關節病)中的關節炎性症狀

創傷性關節炎(arthritides)

其它起因的膠原症，例如全身性紅斑性狼瘡、盤狀紅斑性狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、結節性多動脈炎、顳動脈炎

休格倫氏(Sjögren’s)症候群、史帝爾(Still)症候群、費爾提氏(Felty’s)症候群

白斑病

軟組織風溼病

(iii)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的過敏症：

全部形式的過敏性反應，例如昆克氏(Quincke’s)水 腫、昆蟲咬、對醫藥品的過敏性反應、血液衍生物、對比媒質等等、過敏性休克、蕁痲疹、過敏性血管疾病

過敏性血管炎

炎性血管炎

(iv)血管炎症(系統性血管炎(vasculitides))

結節性多動脈炎(panarteritis nodosa)、顳動脈炎、結節性紅斑

多發性結節性動脈炎(polyarteritis nodosa)

韋格納氏(Wegner)肉芽腫

巨細胞動脈炎

(v)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的腎病：

腎病變症候群

全部腎炎，諸如例如，腎絲球腎炎

(vi)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的肝病：

急性肝細胞分解

不同起因的急性肝炎，例如病毒性、中毒性或藥品引起

慢性侵略性及/或慢性間歇性肝炎

(vii)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的胃腸病：

局部腸炎(克隆氏(Crohn’s)病)

胃炎

逆流性食道炎

潰瘍性結腸炎

其它起因的胃腸炎，例如本地型口炎性腹瀉(native sprue)

(viii)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的直腸性疾病：

肛門濕疹

裂隙

痔瘡

特發性直腸炎

(ix)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的眼睛疾病：

過敏性角膜炎、葡萄膜炎(uvenitis)、虹膜炎

結膜炎

眼瞼炎

視神經炎

脈絡膜炎(chorioiditis)

交感性眼炎

(x)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的耳鼻喉區域疾病：

過敏性鼻炎、花粉症

外耳炎，例如由接觸性皮膚炎、感染等等造成

中耳炎

(xi)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的神經疾病：

大腦水腫，主要有腫瘤引起的大腦水腫

多發性硬化

急性腦脊髓炎

不同形式的痙攣，例如嬰兒點頭狀痙攣

腦膜炎

脊髓損傷

中風

(xii)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的血液疾病：

後天性溶血性貧血

血小板減少症，諸如例如特發性血小板減少症

M.霍吉金氏(Hodgkins)或非霍吉金氏淋巴瘤

血小板增多症

紅血球過多症

(xiii)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的腫瘤疾病：

急性淋巴性白血病

惡性淋巴瘤

淋巴肉芽腫

淋巴肉瘤

廣泛轉移，主要在乳房及前列腺癌中

(xiv)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的內分泌疾病：

內分泌眼眶疾病

甲狀腺危症

奎汶氏甲狀腺炎

橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎

甲狀腺機能亢進

巴塞多氏病

肉芽腫性甲狀腺炎

淋疤瘤性甲狀腺腫(lymphadenoid goiter)

(xv)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的移植；

(xvi)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的嚴重休克症狀，例如過敏性休克；

(xvii)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的代替療法，其有：

內生性原發性腎上腺機能不全，例如先天性腎上腺性生殖器症候群

後天性原發性腎上腺機能不全，例如愛迪生氏病、自體免疫性腎上腺炎、傳染後、腫瘤、轉移等等

內生性繼發性腎上腺機能不全，例如先天性垂體機能減退

後天性繼發性腎上腺機能不全，例如傳染後、腫瘤等等

(xviii)與炎性、過敏性及/或增殖性過程同時發生的嘔吐：

例如，在細胞抑制劑引起的嘔吐中與5-HT₃-拮抗劑組合。

(xix)炎性起因的疼痛，例如，腰痛

在不影響前述下，本發明之化合物亦可使用來治療病症，諸如：糖尿病型式I(胰島素依賴型糖尿病)、格林-巴利(Guillain-Barré)症候群、在經皮管內血管成形術(percutaneous transluminal angioplasty)後之再狹窄、阿茲海默氏病、急性及慢性疼痛、動脈硬化、再灌注損傷、熱損傷、外傷性繼發多重器官損傷、急性化膿性腦膜炎、壞死性腸結腸炎及與血液透析、白細胞分離法(leukopheresis)、顆粒性細胞轉輸相關的症候群、康尼斯(Conies)症候群、原發性及繼發性高醛固酮症、增加鈉保留、增加鎂及鉀排泄 (利尿)、增加水保留、高血壓(孤立性收縮壓及雙性收縮/舒張壓)、節律不齊、心肌衰弱纖維變性、心肌梗塞、巴特氏(Bartter’s)症候群、與兒茶酚胺程度過量相關的病症、舒張及收縮性鬱血性心衰竭(CHF)、末稍血管疾病、糖尿病性腎病、硬變與水腫及腹水、食道靜脈曲張、肌無力、增加皮膚的黑色素色素沈著、體重減低、低血壓、血糖過低、庫欣氏(Cushing’s)症候群、肥胖、不耐葡萄糖症、高血糖症、糖尿病、骨質疏鬆、多尿症、劇渴、發炎、自體免疫疾病、與器官移植相關的組織排斥、惡性(諸如白血病及淋巴瘤)、風濕熱、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞株之抑制、免疫增生/細胞凋亡、HPA軸抑制及調節、腎上腺皮質醇增多症(hypercortisolemia)、Th1/Th2細胞素平衡之調節、慢性腎臟病、高鈣血症、急性腎上腺機能不全、慢性原發性腎上腺機能不全、繼發性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、利特氏(Little’s)症候群、全身性發炎、腸道發炎疾病、華格納氏(Wegener’s)肉芽腫病、巨細胞關節炎、骨關節炎、血管神經病性水腫、腱炎、黏液囊炎、自體免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化、脂層炎、發炎性囊腫、壞疽性膿皮病、嗜伊紅性肌膜炎、復發多軟骨炎、肉狀瘤病史威特氏疾病、型式1反應性痳瘋、微血管瘤、扁平苔癬、結節性紅斑痤瘡、多毛症、毒性表皮壞死溶解症、多形性紅斑、精神病、認知疾患(諸如記憶障礙)、情感疾患(諸如憂鬱及雙極性障礙)、焦慮症及人格障礙。

如於本文中所使用，用語“鬱血性心衰竭”(CHF)或“鬱血 性心臟病”指為心血管系統的疾病狀態，藉此心臟無法有效率地泵出足夠體積的血液來滿足身體組織及器官系統之需求。典型來說，CHF的特徵為左心室衰竭(收縮功能障礙)及液體累積在肺中，其基本原因歸因於一種以上的心臟或心血管疾病狀態，包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、高血壓、糖尿病、心臟瓣膜疾病及心肌病。用語“舒張性鬱血性心衰竭”指為特徵為心臟適當地放鬆及填充血液的能力損傷之CHF狀態。相反地，用語“收縮性鬱血性心衰竭”指為特徵為心臟適當地收縮及噴出血液的能力損傷之CHF狀態。如將由熟知技藝之人士察知，生理失調可呈現如為“慢性”症狀或“急性”發作。如於本文中所使用，用語“慢性”意謂著慢慢發展及長持續性的症狀。就此而論，慢性症狀當其經診斷時就治療，且治療遍及該疾病的病程持續。相反地，用語“急性”意謂著轉劇的事件或發作，短病程，接著一段緩解時期。因此，生理失調的治療考慮到急性事件及慢性症狀兩者。在急性事件中，化合物在症狀開始時給藥及當症狀消失時中斷。

在另一個觀點中，本發明提供一種本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係使用於治療(諸如上述的治療)。

在更另一個觀點中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其使用來製造用於治療葡萄糖皮質素受體媒介性疾病狀態(諸如上述的疾病狀態)之藥劑。

在進一步觀點中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其使用來製造使用於炎性症狀(諸如關節炎)之治療的藥劑。

在進一步觀點中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其使用來製造用於呼吸症狀(例如如上所述的肺病)之治療的藥劑。

在又進一步觀點中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其使用來製造用於氣喘之治療的藥劑。

在另一個觀點中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其使用來製造用於COPD治療的藥劑。

在另一個觀點中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其使用來製造用於過敏性鼻炎治療的藥劑。

在另一個觀點中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其使用來製造用於刺激性腸症候群治療的藥劑。

在另一個觀點中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其使用來治療炎性症狀、氣喘、COPD、過敏性鼻炎或刺激性腸症候群。

在更另一個觀點中，本發明提供一種治療哺乳動物(諸如人類)的葡萄糖皮質素受體媒介性疾病狀態(諸如上述的疾病狀態)之方法，其包括將有效量的本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至需要此治療的哺乳動物。

在另一個觀點中，本發明提供一種治療哺乳動物(諸如人類)的炎性症狀(諸如關節炎)之方法，其包括將有效量的本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至需要此治療 的哺乳動物。

在另一個觀點中，本發明提供一種治療哺乳動物(諸如人類)的呼吸症狀(諸如上述的肺病)之方法，其包括將有效量的本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至需要此治療之哺乳動物。

在又進一步觀點中，本發明提供一種治療哺乳動物(諸如人類)的氣喘之方法，其包括將有效量的本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至需要此治療之哺乳動物。

在又進一步觀點中，本發明提供一種治療哺乳動物(諸如人類)的COPD之方法，其包括將有效量的本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至需要此治療之哺乳動物。

在又進一步觀點中，本發明提供一種治療哺乳動物(諸如人類)的過敏性鼻炎之方法，其包括將有效量的本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至需要此治療之哺乳動物。

在又進一步觀點中，本發明提供一種治療哺乳動物(諸如人類)的刺激性腸症候群之方法，其包括將有效量的本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至需要此治療的哺乳動物。

本發明進一步提供一種治療哺乳動物(諸如人類)的葡萄糖皮質素受體媒介性疾病狀態(諸如上述的疾病狀態)、炎性症狀、氣喘、COPD、過敏性鼻炎及/或刺激性腸症候群之方法，其包括將有效量的本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至需要此治療的哺乳動物。

在本專利說明書的上下文中，用語“療法”及“治療”亦 包括預防及防止，除非有相反的特定指示。用語“治療”及“治療地”應該相應地解釋。

在此專利說明書中，除非其它方面有描述，否則用語“抑制劑”及“拮抗劑”意謂著藉由任何方法部分或完全地阻斷由同效劑導致反應產生的轉導路徑之化合物。該同效劑可為完全或部分同效劑。

除非其它方面有描述，否則用語“病症”意謂著與葡萄糖皮質素受體活性相關的任何症狀及疾病。

醫藥組合物

為了將本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽使用來治療性處理哺乳動物，該活性成分正常根據標準醫藥實行調配成醫藥組合物。

因此，在另一個觀點中，本發明提供一種包含本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽(活性成分)、及醫藥可接受的佐藥、稀釋劑或載劑之醫藥組合物。一個具體實例係關於包含本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組合物的用途，其使用來治療葡萄糖皮質素受體媒介性疾病狀態(諸如上述的疾病狀態)、炎性症狀、氣喘及/或COPD。

進一步觀點，本發明提供一種用於製備該組合物的方法，其包括混合該活性成分與醫藥可接受的佐藥、稀釋劑或載劑。依給藥模式而定，該醫藥組合物可包含0.05至99w%(重量百分比)的活性成分，例如0.05至80w%，諸如0.10至70w%(例如，0.10至50w%)，全部的重量百分比皆以總組合物為基準。

本發明之醫藥組合物可以標準方式對想要治療的疾病症狀給藥，例如藉由局部(諸如至肺及/或氣道或至皮膚)、口服、直腸或非經腸式給藥。因此，可將本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽調配成下列形式：例如，噴霧劑、粉末(例如，乾燥或可分散)、錠劑、膠囊、糖漿、顆粒、水性或油狀溶液或懸浮液、(脂質)乳液、栓劑、軟膏、乳膏、滴劑、或無菌可注射之水性或油狀溶液或懸浮液。

本發明之合適的醫藥組合物係一種合適於以單位劑形口服給藥的組合物，例如包含在0.1毫克至10克間之活性成分的錠劑或膠囊。

在另一個觀點中，本發明之醫藥組合物係一種合適於靜脈內、皮下、關節內或肌肉內注射的組合物。

在一個具體實例中，本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽係口服給藥。

在另一個具體實例中，本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽係藉由吸入給藥。

在另一個具體實例中，本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽係鼻給藥。

當治療呼吸性疾病(諸如慢性阻塞性肺疾(COPD)或氣喘)時，吸入(特別是口腔吸入)對給藥本發明之化合物(或其醫藥上可接受的鹽)來說係特別有用的方法。當藉由口腔吸入給藥時，本發明之化合物(或其醫藥上可接受的鹽)可在每日劑量下，於微克範圍(例如，最高500微克，諸如0.1至50微克，0.1至40微克，0.1至30微克，0.1至20微克，或0.1至 10微克)的本發明之化合物(或其醫藥上可接受的鹽)作為活性成分下有效地使用。

本發明之醫藥組合物可藉由口腔吸入，以任何合適的形式及使用任何合適的吸入器裝置給藥。合適的吸入器裝置由熟知該技藝之人士已知及可為手動或呼吸驅動。該醫藥組合物可調配成乾粉、懸浮液(在液體或氣體中)或溶液(在液體中)，用以藉由口腔吸入，藉由合適的吸入器裝置給藥。

合適於肺給藥的吸入器裝置包括計量供給劑量式吸入器(MDIs)、乾粉吸入器(DPIs)、噴霧器及軟霧吸入器。可使用多艙裝置，以允許用來傳遞本發明之化合物(或其醫藥上可接受的鹽)及一種以上的進一步活性成分(當存在時)。

較佳的計量供給劑量式吸入器裝置係一種加壓計量供給劑量式吸入器(pMDI)。

使用於pMDI的醫藥組合物可以包含活性成分與一種以上的賦形劑之溶液或懸浮液形式提供，該賦形劑包括在其中溶解或分散活性成分的合適推進劑。合適的推進劑由熟知該技藝之人士已知及包括烴、氟氯碳化物及氫氟烷推進劑，或任何此等推進劑的混合物。推進劑的實施例有1,1,1,2-四氟乙烷(HFA或HFC 134a)及1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA或HFC 227)，其每種可單獨使用或與其它推進劑及/或其它賦形劑組合。

pMDI裝置包括在加壓容器中的醫藥組合物。該活性成分係藉由開動該pMDI裝置的容器閥而輸送。該驅動可手動或呼吸驅動。在手動驅動的pMDI中，該裝置係藉由使用者 當他們吸入時驅動，例如藉由壓下在pMDI裝置上的合適釋放機制。呼吸驅動的pMDI裝置係當使用者經由pMDI的口吸入時自動驅動。該pMDI裝置的實施例包括例如拉批候樂(Rapihaler)^®、伐那爾(Vannair)^®、凡托林(Ventolin)^®HFA、艾弗哈樂(Evohaler)^®、馬沙爾(Maxair)^®、歐托哈樂(Autohaler)^®及伊希-布雷斯(Easi-Breathe)^®。

計量供給劑量式吸入器裝置(諸如pMDI)可與間隔器裝置組合著使用。合適的間隔器裝置由熟知該技藝之人士熟知及包括內布錢伯(Nebuchamber)^®或伐魯美帝克(Volumatic)^®。

使用於乾粉吸入器裝置之醫藥組合物以包含活性成分及一種以上的賦形劑之乾粉形式提供，該賦形劑典型包括合適的載劑及/或稀釋劑及/或塗佈劑。該活性成分以可吸入的形式提供，及較佳為該活性成分之顆粒具有質量中位空氣動力學直徑小於約10微米，更佳為小於約5微米，例如1至5微米。熟知該技藝之人士可使用由其已知的標準技術來測量質量中位空氣動力學直徑。該活性成分的可吸入形式可藉由多種技術製備，包括噴灑乾燥、冷凍乾燥及微粒化。

該乾粉組合物可採用粉末團聚物或規則混合物(ordered mixture)形式。

當該乾粉組合物採用規則混合物形式時，該混合物可包含可吸入的活性成分顆粒，其經調配含有輔助從乾粉吸入器裝置流入肺中之載體顆粒。該活性成分顆粒黏附至載體顆粒以形成規則(交互作用)的粉末混合物。用於內含在此 乾粉組合物中的合適載體顆粒已知，及包括糖類，例如，乳糖、葡萄糖、蜜三糖、落葉松糖、乳糖醇、麥芽糖醇、漏蘆糖、蔗糖、甘露醇及澱粉。合適的載體有乳糖顆粒及它們可具有大於90微米的質量中位空氣動力學直徑。

當該乾粉組合物採用粉末團聚物形式時，該團聚物可包含呈微顆粒形式的活性成分，其經調配含有一種以上的稀釋劑。合適的稀釋劑包括糖類，例如乳糖、甘露醇及蔗糖。

在用於吸入的粉末組合物中所使用之活性成分及/或賦形劑可在調配前、期間或後調理。該調理可在例如恢復結晶性及維持顆粒的空氣動力學性質上有用。該調理方法熟知及包括讓顆粒曝露至經控制的溫度及濕度/溶劑蒸氣。該調理方法的實施例包括在WO 92/018110及WO 95/05805中所描述的那些。

乾粉吸入器裝置可為單一劑量、多單位劑量或多劑量(貯存器)吸入器，及可使用乾粉或包含粉末的膠囊。

在單一劑量乾粉吸入器裝置中，提供各別劑量(通常在膠囊(諸如凝膠膠囊)中)，及在使用前負載進入裝置中。這些裝置的實施例包括史賓侯勒(Spinhaler)^®、羅塔侯勒(Rotahaler)^®、愛若利蛇(Aeroliser)^TM、因侯拉特(Inhalator)^®及伊克麗普斯(Eclipse)裝置。多單位劑量乾粉吸入器裝置包括一些各別包裝的劑量，如為多膠囊(諸如凝膠膠囊)或在泡殼包裝中。這些裝置的實施例包括狄斯克侯勒(Diskhaler)^®、狄斯克斯(Diskus)^®及艾若侯勒(Aerohaler)^®裝置，及具有多腔安排在盤或環中用於粉末之呼吸驅動的乾 粉吸入器裝置，諸如在WO 2005/002654、WO 2012/010877或WO 2012/010878中所揭示者。在多劑量(貯存器)乾粉吸入器裝置中，該活性成分貯存在可計量供給各別劑量的巨大粉末貯存器中。這些裝置的實施例包括都保好啦(Turbuhaler)^®、伊日侯勒(Easyhaler)^®、諾弗里惹(Novolizer)^®、克里克侯勒(Clickhaler)^®、史畢洛馬克斯(Spiromax)^®、也爾馬克斯(Airmax)^®及普爾文諾(Pulvinal)^®裝置。

可例如使用噴霧器裝置來給藥該活性成分，其中該活性成分如為水性懸浮液或較佳為溶液，含或不含合適的pH及/或張力調整，如為單位劑量或多劑量調配物。合適的噴霧器由熟知該技藝之人士熟知及包括伊浮洛(eFlow)^®。

可藉由從合適的鼻傳遞裝置(諸如噴灑泵或MDI鼻傳遞裝置，例如，雷諾考特水(Rhinocort Aqua)^®)噴灑來提供本發明之化合物(或其醫藥上可接受的鹽)來鼻給藥。再者，本發明之化合物(或其醫藥上可接受的鹽)可使用合適的DPI裝置(例如，雷諾考特^®或都保好啦^®)，如為粉末鼻給藥。

用以使用在噴灑泵或MDI鼻傳遞裝置中的醫藥組合物可包含本發明之化合物(或其醫藥上可接受的鹽)，其已分散或較佳為溶解在合適的水性媒質中。若想要限制該活性成分滲透進入肺中及將活性成分保留在鼻腔中時，可需要使用具有平均質量空氣動力學直徑大於約10微米(例如，10微米至50微米)的活性成分顆粒。

可使用緩衝劑、醫藥可接受的共溶劑(諸如聚乙二醇、 聚丙二醇、甘油或乙醇)或錯合劑(諸如羥基-丙基β-環糊精)來輔助調配物。

上述調配物可藉由在醫藥技藝中熟知的習知程序獲得。錠劑可藉由習知方法進行腸內塗佈，例如提供醋酞纖維素塗層。

本發明進一步關於治療或組合物組合，其中本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽，或包含本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組合物，與一種以上用來治療任何上述疾病狀態的試劑同時(可能在相同組合物中)或相繼地給藥。

例如，為了治療類風濕性關節炎、骨關節炎、COPD、氣喘、刺激性腸症候群或過敏性鼻炎，本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽可與一種以上用來治療此症狀的試劑結合。若此組合欲藉由吸入給藥時，則該一種以上的試劑係選自於包含下列之表列：．PDE4抑制劑，包括異構型PDE4D之抑制劑；．選擇性β₂腎上腺素受體同效劑，諸如間羥異丙腎上腺素、異丙基腎上腺素、異丙[去甲]腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、舒喘靈(salbutamol)、弗摩特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、間羥舒喘寧(terbutaline)、羥喘、雙甲苯苄醇甲磺酸鹽、吡布特羅(pirbuterol)、印達特羅(indacaterol)、歐羅達特羅(olodaterol)、米微特羅(milveterol)或微蘭特羅(vilanterol)；．毒蕈鹼性受體拮抗劑(例如M1、M2或M3拮抗劑，諸 如選擇性M3拮抗劑)，諸如溴化異丙托品、托溴銨(tiotropium bromide)、溴乙東莨菪鹼、派侖西平(pirenzepine)、替侖西平(telenzepine)、阿地溴銨(aclidinium bromide)或甘羅溴銨(glycopyrronium bromide)；．類固醇，諸如可滅喘(budesonide)；．化學激素受體功能的調節劑，諸如CCR1受體拮抗劑；．p38激酶功能的抑制劑；．間質金屬蛋白酶類的抑制劑，最佳的標的為MMP-2、-9或MMP-12；或．嗜中性白血球絲胺酸蛋白酶的抑制劑，最佳為嗜中性白血球彈性蛋白酶或蛋白酶3。

在本發明的另一個具體實例(於此該組合係用於COPD、氣喘或過敏性鼻炎之治療)中，本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽可藉由吸入或藉由口服途徑給藥，及其它試劑(例如，黃嘌呤，諸如胺苯鹼或茶鹼)可藉由吸入或藉由口服途徑給藥。本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽及其它試劑(例如，黃嘌呤)可一起給藥。它們可相繼地給藥。或它們可分別地給藥。

較佳實施例之詳細說明 實施例

本發明藉由下列實施例闡明且伴隨著參照附加的圖 形，但是決非限制。

可使用下列縮寫：

一般程序

在根據標準方法所製備的樣品上進行X射線粉末繞射分析(XRPD)，例如描述在下列中的那些：吉阿夠伐肉(Giacovazzo)，C.等人(1995)，基礎結晶學，牛津大學出版社(Oxford University Press)；珍金斯(Jenkins)，R.及史尼德(Snyder)，R.L.(1996)，X射線粉末繞射儀介紹，約翰威利及宋斯(John Wiley & Sons)，紐約；邦(Bunn)，C.W.(1948)，化學結晶學，克雷倫登出版社(Clarendon Press)，倫敦；或克拉格(Klug)，H.P.及阿雷山德(Alexander)，L.E.(1974)，X射線繞射程序，約翰威利及宋斯，紐約。使用Panalytical X'Pert PRO MPD裝置，以下列參數進行X射線分析：

．CuKα(1.5418埃)

．45千伏及40毫安培

．2°≦2θ≦40°

．4°/分鐘，0.016°漸增

．旋轉矽晶圓

．周圍條件

．將大約2毫克的試驗樣品放置在樣品支架上，及使用平坦鐵弗龍(Teflon)棒抹平在矽表面上。

在技藝中已知可獲得的X射線粉末繞射圖案具有一種以上的測量誤差，端視測量條件(諸如設備、樣品製備或所使用的機器)而定。特別是，通常已知在X射線粉末繞射圖案中的強度可依測量條件及樣品製備而變動。例如，熟知X射線粉末繞射技藝之人士將了解波峰的相對強度可根據樣品在測試下之取向及所使用的裝置之型式及設定而變化。熟練的人士將亦了解反射位置可受樣品座落在繞射儀中的精確高度及繞射儀的零校正影響。該樣品的表面平面性亦可具有小的影響。因此，熟知此技藝者將察知顯現在本文中的繞射圖案資料不欲推斷為絕對，及提供實質上與於本文所揭示的那些相同之粉末繞射圖案的任何結晶形式皆落在本揭示的範圍內。通常來說，在X射線粉末繞射圖案中的繞射角度之測量誤差約5%或較少，典型為加或減0.2° 2-θ。

藉由示差掃描卡計(DSC)，使用標準方法測量熔點，例如在侯內(Höhne)，G.W.H.等人(1996)，示差掃描卡計，史普林爵(Springer)，柏林(Berlin)中所描述的那些。使用TA裝置Q2000調整溫度式示差掃描卡計(MTDSC)，使用在40 秒區間內±0.50℃的調整及每分鐘5℃的跳躍速率來研究測試樣品對增加溫度的卡計反應。在氮大氣氛下，將大約1毫克的試驗樣品放在含有杯蓋(無捲邊)的鋁杯中。若引用熔點時，其指為熔化吸熱的開始溫度。

熟知此技藝者將察知可由於樣品純度、樣品製備及測量條件(例如，加熱速率)的變化發生熔點的稍微變化(藉由DSC測量)。將察知可藉由其它型式的設備或藉由使用與於此之後所描述的那些不同之條件提供另一個熔點讀取值。因此，於本文中所引用的熔點及吸熱圖形不欲採取作為絕對值，及當解釋DSC資料時，欲考慮到此測量誤差。典型來說，使用DSC的測量誤差可變化±0.5℃或較少。但是，如熟練的人士將了解，熔點可隨著樣品純度及樣品的結晶程度變化。甚至低雜質程度可影響所測量的熔點。因此，於本文所揭示的熔點可從於本文所引用的值變化±5℃，及對具有“約”的物質熔點之參考欲解釋為具有所引用之值±5℃的值。要瞭解對於本文所揭示的熔點之參考指為熔化吸熱的開始溫度。熟知此技藝者可使用例行的最佳化/校正來設定用於示差掃描卡計的裝置參數，以便可收集可與顯現於本文的資料比較之資料。

熟知此技藝者將進一步察知可由於樣品純度、多形體純度、樣品製備及測量條件(例如溫度、時間及攪動程度)，在本文的實施例中所提供之溶解度測量上發生稍微變化。將察知可藉由使用與於此之後所描述的那些不同之條件提供另一種溶解度測量。因此，於本文中所引用的溶解度測 量不欲採取作為絕對值。

將由熟知此技藝者進一步察知，可由於樣品純度、多形體純度、樣品製備及測量條件(例如，所使用的設備及參數)，在本文的實施例中所提供之吸濕性測量上發生稍微變化。將察知可藉由使用與於此之後所描述的那些不同之條件提供另一種吸濕性測量。因此，於本文中所引用的吸濕性測量不欲採取作為絕對值。

質子(¹H)核磁共振(NMR)光譜係使用瓦里安(Varian)(因諾瓦(Inova)400MHz)或布魯克(Bruker)(阿凡斯(Avance)500或DPX 300)光譜儀，在25℃或300 K下獲得。樣品製備成在合適的氘化溶劑(d₆-DMSO-d_6-二甲亞碸、CDCl₃-d-氯仿、或d₆-丙酮)中之溶液，選擇性包含三甲基矽烷(TMS)。樣品溶液亦可對分析測定包含內部標準(馬來酸或2,3,5,6-四氯硝基苯)及/或加入三氟醋酸，以從分析物共振中移除可交換的質子訊號(例如從馬來酸)。以化學位移(δ，在ppm計)之表列報導光譜資料，其中每個訊號使用標準縮寫說明(s=單峰，d=雙峰，m=多峰，t=三峰，q=四峰，br=寬廣等等)。相對於TMS(δ=0.00 ppm)、d₅-DMSO(δ=2.50 ppm)、氯仿(δ=7.24 ppm)或d₅-丙酮(δ=2.05 ppm)參照光譜。在共振之描述中列出J-耦合常數(若有測量的話)。如在技藝中熟知，可由於在樣品製備上的變化(諸如分析物濃度變化及包括或省略添加劑，例如NMR分析標準物或三氟醋酸)發生化學位移及J-耦合常數的稍微變化。

使用美透樂托雷多(Mettler Toledo)HR83水分分析儀或博 精(Perkin-Elmer)TGA7熱解重量分析儀進行乾燥失重分析。

在安裝有熱傳遞外罩及提供有適當附屬設備之玻璃襯裏的鋼反應器中進行大規模反應。使用裝備有動態軸向壓縮管柱(內徑15公分)之諾瓦賽普(Novasep)LC150製備型HPLC系統進行大規模製備型色層分析法。標準實驗室玻璃器皿及設備使用於小規模製程。起始材料、溶劑及試劑可商業上購買及如所提供般使用。

在填充鍵結有十八烷基或苯基的二氧化矽之逆相管柱上進行液相層析法(LC)。使用裝備有UV偵測器(λ=230奈米，除非其它方面有描述)的安捷侖(Agilent)1100 HPLC裝置。使用合適於特定分析的靜相顆粒尺寸、管柱尺寸、動相(乙腈及水，以三氟醋酸或甲酸銨/氨調整pH)、梯度時間表、流速及溫度。在大約0.5毫克毫升^-1的主要分析物濃度下，使用合適的稀釋劑來製備樣品溶液。

使用氦作為載體氣體，在DB-624毛細管柱上進行氣相層析法(GC)。使用裝備有火焰離子化偵測器的安捷侖6890GC裝置。

藉由庫侖法卡爾-費雪(Karl-Fischer)滴定法，使用邁通(Metrohm)756 KF電量計進行水分析。

化合物(I)之形式A及形式B的XRPD分析之總整理

藉由XRPD分析如於本文所描述般獲得的化合物(I)形式A及形式B之結晶，及結果表列在下列(RI代表相對強度)及顯示在各別圖形中。

表1顯示出在化合物(I)之形式B結晶的XRPD繞射圖中 大部分的有效波峰。表2顯示出在化合物之形式A結晶的XRPD繞射圖中大部分的有效波峰。

一些弱及非常弱的波峰已經省略。由於較佳取向的影響，某些弱被省略的波峰可變成更明顯。

圖式簡單說明

第1圖顯示出化合物(I)之形式B結晶的XRPD繞射圖。

第2圖顯示出化合物(I)之形式B結晶的示差掃描卡計曲線。

第3圖顯示出化合物(I)之形式A結晶的XRPD繞射圖。

第4圖顯示出化合物(I)之形式A結晶的示差掃描卡計曲線。

實施例1：化合物(I)之形式B的製備

(i)2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺(形式B)

從實施例1的步驟(ii)所獲得之溶液進一步以1-丙醇(17.0公斤)稀釋及調整至60℃。逐步充入正庚烷(50.4公斤)，同時將溫度維持在60℃。將該溶液冷卻至50℃，充入化合物(I)之形式B的種晶(50克)以起始結晶，且逐步冷卻至8℃。在藉由XRPD分析經過濾的結晶樣品證實係形式B結晶前，在20分鐘內充入額外的正庚烷(25.5公斤)。以二個粗略相等部分過濾該批次，在過濾前，以進一步額外的正庚烷(3.5公斤)稀釋該第二部分。以1-丙醇(7.2公斤)與正庚烷(18.0公斤)的冷混合物清洗濾餅及在真空下乾燥。產生9.15公斤(18.7莫耳，77%)。99.8%分析物(NMR)及0.2%LOD，兩者皆以質量計。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.50(d，J=8.5赫茲，1H)，8.17(d，J=0.8赫茲，1H)，7.73(m，2H)，7.69(d，J=9.1赫茲，1H)，7.39(m，2H)，7.26(dd，J=8.2，7.7赫茲，1H)，7.20(dd，J=9.1，2.4赫茲，1H)，7.13(d，J=2.4赫茲，1H)，6.98(d，J=7.7赫茲，1H)，6.95(m，1H)，6.83(dd，J=8.2，2.6赫茲，1H)，5.27(d，J=6.4赫茲，1H)，4.25(m，1H)，3.72(s，3H)，1.33(d，J=6.8赫茲，3H)。

由實施例1所獲得的化合物(I)之形式(形式B)的XRPD繞射圖顯示在下列第1圖中及表列在上述表1中。

由實施例1所獲得的化合物(I)之形式(形式B)的DSC曲線顯示在下列第2圖中。該化合物具有109℃的熔化吸熱開始溫度。

如下製備在步驟(i)中使用的起始材料。

(ii)2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺

將三氟醋酸乙酯(14.3公斤，101莫耳)接著甲基三級丁基醚(11.2公斤)線清洗充入至在甲基三級丁基醚(35.9公斤)與三乙基胺(7.6公斤，75莫耳)中之攪拌的(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺鹽酸(14.15公斤，25.1莫耳；分析物=75.9質量%)懸浮液。在22℃下攪拌該混合物24小時，此時，LC分析顯示出有0.8%的殘餘起始材料。

充入氫氧化鈉水溶液(53公斤，45莫耳)，攪拌該混合物30分鐘(在此時間期間，過量三氟醋酸乙酯水解成三氟醋酸)，然後在摒棄下層(水性)相前，允許分離成數層。連續地以鹽酸水溶液(50公斤，50莫耳)，然後水(54公斤)清洗上 層(有機)相，然後篩洗過0.6微米過濾器進入乾淨的容器中。

藉由在<70℃(大氣壓)下蒸發掉溶劑(31公斤)濃縮該溶液。在<70℃下，於減壓(900-100毫巴)下進一步蒸發掉溶劑(37公斤)，同時連續地以1-丙醇(35公斤)置換。分析顯示出有11.8公斤(24.2莫耳)的2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺及7.1公斤1-丙醇，與<0.05%甲基三級丁基醚及<0.1%水(以體積計)。該溶液直接使用在結晶步驟中。產率96%。

(iii)(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺鹽酸

將N-[(1S,2R)-2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]-4-硝基-苯磺醯胺(23.3公斤，35.6莫耳；分析物=88.1質量%)及碳酸鉀(19.90公斤，144莫耳；325篩孔篩選等級)加入至攪拌的乙腈(322公斤)。在噴灑該反應混合物以移除氧一個小時後，在加熱至75℃前加入巰基乙酸(7.10公斤，77.1莫耳)。在24小時後，充入額外的巰基乙酸(1.75公斤，19.0莫耳)及碳酸鉀(4.92公斤，35.6莫耳)。在另外18小時後，LC分析藉由面積顯示出4-硝基-苯磺醯胺起始材料有98.7%轉換成胺產物。

充入水(203.6公斤)，然後，藉由在大氣壓下蒸發掉溶劑(126.9公斤)濃縮該混合物。充入甲基三級丁基醚(165.8公斤)，及在允許該混合物澄清成數層後，移除下層(水性)相。連續地以1M氫氧化鈉(235.6公斤，225莫耳)、1M鹽酸(229.7公斤，240莫耳)及最後飽和氯化鈉水溶液(229.6公斤)清洗有機相。

在藉由於大氣壓下蒸發掉溶劑(151.9公斤)濃縮該溶液後，以甲基三級丁基醚(328.1公斤)稀釋，再濃縮(蒸發掉327.8公斤溶劑)及再次在40℃下以更多甲基三級丁基醚(123.9公斤)稀釋。(所得的混合物之水含量經測量如為21克升^-1)。將該料漿冷卻至2℃，以另外甲基三級丁基醚(152.2公斤)稀釋，然後過濾。以甲基三級丁基醚(34.6公斤)清洗固體，然後在50℃下於真空中乾燥(最後LOD分析0.2%)。產率14.3公斤(25.4莫耳，71莫耳%)。75.9%分析物及2.5%殘餘甲基三級丁基醚，兩者皆以質量計(NMR)。殘餘主體的主要部分為氯化鈉。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.09(s，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.35-7.29(m，2H)，7.30(dd，J=2.4，9.1赫茲，1H)，7.27(t，J=7.8赫茲，1H)，7.12(d，J=2.3赫茲，1H)，6.96-6.92(m，2H)，6.84(dd，J=2.4，8.3赫茲，1H)，5.62(d，J=3.1赫茲，1H)，3.67(s，3H)，3.66(qd，J=3.1，6.8赫茲，1H)，1.17(d，J=6.8赫茲，3H)。在所記錄的光譜中三個可交換的銨質子與馬來酸(加入至該NMR樣品)之可交換的質子及水聚結。

(iv)N-[(1S,2R)-2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]-4-硝基-苯磺醯胺

將(1R,2S)-2-胺基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-醇鹽酸(12.25公斤，55.9莫耳；99.4%分析物，以質量計)及4-硝基苯碸基氯(13.6公斤，61.4莫耳)在2-甲基四氫呋喃(260公斤)中之料漿加熱至40℃。在30分鐘內加入N-甲基嗎福啉(28.4公斤，280莫耳)與2-甲基四氫呋喃(23.9公斤)之混合物，接著2-甲基四氫呋喃(12.5公斤)線清洗。在攪拌一小時後，LC分析藉由面積(λ=254奈米)顯示出胺起始材料有99.9%轉換成N-[(1S,2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]-4-硝基-苯磺醯胺。

在40℃下，於10分鐘內加入甲磺醯基氯(12.6公斤，110莫耳)，接著2-甲基四氫呋喃(12.5公斤)線清洗。在40℃下攪拌該反應混合物16小時，以提供[(1R,2S)-1-(3-甲氧基苯基)-2-[(4-硝基苯基)碸基胺基]丙基]甲磺酸酯。

在相繼地以5M鹽酸(61.1公斤，283莫耳)然後水(56.2公斤)清洗後，加入10M氫氧化鈉(30.4公斤，223莫耳)，接著以水(12.4公斤)線清洗，以形成(2S,3S)-2-(3-甲氧基苯基)-3- 甲基-1-(4-硝基苯基)碸基-吖。

加入1-(4-氟苯基)吲唑-5-醇(14.32公斤，61.2莫耳；97.5%分析物，以質量計)，及在40℃下攪拌該反應混合物17小時以形成該副標題化合物。(LC分析藉由面積λ=254奈米顯示出0.8%殘餘的吖中間物。)

在允許該混合物澄清後，移除下層液相，然後相繼地以5M鹽酸(60.7公斤，284莫耳)然後水(56.5公斤)清洗上層(有機)相。在大氣壓下蒸發掉溶劑(200公斤)，然後加入甲苯(129.2公斤)，同時蒸發掉另外溶劑(122.0公斤)，且甲苯加入速率與蒸發速率相稱。(然後，溶液的GC分析顯示出5.8%2-甲基四氫呋喃，以體積計)。

以甲苯(109.1公斤)稀釋溶液，冷卻至50℃，播種(大約2-5克副標題化合物，在甲苯中漿體化)及進一步冷卻至0℃。最後，過濾出固體，以甲苯(50.5公斤)清洗及在40℃下於真空中乾燥(最後LOD分析0.6%)。產生23.30公斤(35.6莫耳，64莫耳%)。88.1%分析物及12.8%甲苯，兩者皆以質量計(NMR)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.47(d，J=8.3赫茲，1H)，8.08(d，J=8.8赫茲，2H)，8.02(s，1H)，7.93(d，J=8.9赫茲，2H)，7.74-7.68(m，2H)，7.60(d，J=9.1赫茲，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)^＊，7.08(dd，J=2.4，9.1赫茲，1H)，6.84(d，J=7.7赫茲，1H)，6.76-6.72(m，3H)，5.01(d，J=4.5赫茲，1H)，3.72(dqd，J=4.5，6.8，8.3赫茲，1H)，3.65(s，3H)，1.09(d，J=6.8赫茲，3H)。所指示出(^＊) 的共振由甲苯訊號遮蔽。

(v)1-(4-氟苯基)吲唑-5-醇

製備5-羥基-1H-吲唑(12.4公斤，91.5莫耳；分析物99質量%)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.44公斤，1.57莫耳)及2-雙三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(1.35公斤，3.18莫耳)在2-甲基四氫呋喃(42.5公斤)中的料漿。相繼地將在2-甲基四氫呋喃(53.5公斤)中的三級丁醇鈉(17.45公斤，182莫耳)溶液、1-氯-4-氟苯(12.45公斤，95.4莫耳)、然後2-甲基四氫呋喃(10.50公斤)線清洗充入至該攪拌的混合物。在73℃下加熱該料漿15小時(然後，LC分析藉由面積與λ=222奈米顯示出0.4%的殘餘5-羥基-1H-吲唑)。

然後，在冷卻至50℃後，充入水(73.5公斤)、庚烷(18.9公斤)、10M鹽酸(8.8公斤，77莫耳)及水(12.3公斤)線清洗。在相分離後，以二部分的氫氧化鈉水溶液(91.5公斤在0.7M，62莫耳；然後51.3公斤在1.0M，48莫耳)從有機相中萃取出副標題化合物。以乙醇(74.6公斤)、醋酸(4.8公斤，80莫耳)，然後，逐步地在45分鐘內，在乙醇(19.5公斤)中的醋酸(5.5公斤，92莫耳)溶液稀釋結合的氫氧化鈉萃取物。在冷卻至-10℃後，過濾出固體，以水(37.1公斤)與乙醇(19.8公斤)之混合物清洗及在40℃下於真空中乾燥(最後 LOD分析0.3%)。產率15.40公斤(65.8莫耳，72莫耳%)。97.5%分析物，以質量計(NMR)。

¹H NMR(500MHz，d₆-丙酮)δ8.31(s，1H)，8.08(s，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.68(d，J=9.0赫茲，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.20(d，J=2.0赫茲，1H)，7.10(dd，J=2.0，9.0赫茲，1H)。

(vi)(1R,2S)-2-胺基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-醇鹽酸

在甲苯(86公斤)與異丙醇(53.5公斤，890莫耳)中的N-[(1S)-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯(24.54公斤，87.8莫耳)溶液中，加入異丙氧化鋁(3.7公斤，18莫耳)。將該反應加熱至最高50℃及攪拌13小時，以提供N-[(1S,2R)-2-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸三級丁酯。

在1小時內加入1M鹽酸(50.6公斤，50莫耳)，將溫度維持在15-25℃間，接著水沖洗(2公斤)。在相分離後，以二部分的醋酸乙酯(每部分34公斤)萃取水層。以飽和碳酸氫鈉(50.3公斤)及飽和氯化鈉水溶液(50.3公斤)清洗結合的有機物。

在真空中將該有機溶液濃縮成油並充入醋酸乙酯(110公斤)。在真空中將該有機溶液濃縮成油並充入醋酸乙酯(110公斤)。

在4小時內充入氯化氫氣體(9.7公斤，266莫耳)，將溫度維持在0-5℃間。將反應內容物加熱至15℃及攪拌12小時。

加入甲基三級丁基醚(90公斤)並將容器內容物冷卻至0℃。在0℃下攪拌該料漿2小時及在真空下過濾。以甲基三級丁基醚(72公斤)漿化清洗該潮溼塊餅，在真空下過濾前，於0℃下攪拌30分鐘。以甲基三級丁基醚(20公斤)清洗濾餅，然後在真空烤箱中於50℃下乾燥。產生16.3公斤(74.2莫耳，85莫耳%)。99.1%分析物，以質量計(NMR)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.09(s，3H)，7.28(t，J=8.0赫茲，1H)，6.94-6.91(m，2H)，6.87-6.83(m，1H)，6.03(d，J=4.2赫茲，1H)，4.91(t，J=3.5赫茲，1H)，3.75(s，3H)，3.38(qd，J=3.0，6.7赫茲，1H)，0.94(d，J=6.7赫茲，3H)。

(vii)N-[(1S)-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯

在二氯甲烷(596.5公斤)中之冷卻(0-5℃)的N-(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸(45.0公斤，238莫耳)溶液中，於3小時內加入1,1-羰基二咪唑(52.5公斤，324莫耳)，並將所產生的溶液維持在0-5℃下30分鐘。在1小時30分鐘內加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸(31.5公斤，323莫耳)，且將所產生的溶液維持在0-5℃下30分鐘。

在15℃下攪拌14小時後，相繼地以二部分1M鹽酸(164.5公斤，163莫耳及166公斤，164莫耳)、10%碳酸氫鈉水溶液(164.5公斤)、然後20%氯化鈉水溶液(199公斤)清洗該反應混合物，以提供N-[(1S)-2-(甲氧基(甲基)胺基)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺基甲酸三級丁酯(606公斤)之有機相溶液。該溶液的一半(303公斤)藉由蒸發溶劑交換成四氫呋喃(220公斤)。

將該溶液冷卻至低於10℃，及在1小時20分鐘內加入在四氫呋喃中的氯化異丙基鎂1.91M(54公斤，約114莫耳)，將溫度維持在10-15℃間，接著四氫呋喃沖洗(3公斤)。逐步加入在THF中的溴化3-甲氧基苯基鎂0.86M(203公斤，約202莫耳)，將溫度維持在10-15℃間，接著四氫呋喃沖洗(3公斤)。

在加熱至20℃後，加入20%醋酸水溶液(101公斤)，將溫度維持低於30℃，接著水沖洗(5公斤)。在相分離後，以醋酸乙酯(91公斤)反萃取水層。以飽和碳酸氫鈉水溶液(101公斤)然後飽和氯化鈉水溶液(100公斤)清洗結合的有機層。

藉由蒸發將有機層溶劑交換成庚烷(80公斤)，然後充入甲基三級丁基醚(6.3公斤)及在20℃下攪拌該料漿6小時。然後，過濾出固體，以庚烷(15.75公斤)與甲基三級丁基醚(4.25公斤)之混合物清洗，及在50℃真空烤箱中乾燥。產生26.2公斤(93.8莫耳，79莫耳%)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.55(m，2H)，7.38(t，J=7.8赫茲，1H)，7.13(m，1H)，5.61(m，1H)，5.27(m，1H)，3.85(s，3H)，1.39-1.46(m，12H)。

實施例2：化合物(I)之形式B的種晶之製備

將呈非晶態形式的2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺(7.5克)(如描述在下列的實施例4步驟(i)至(iv)般製備，但是沒有在步驟(i)中的結晶步驟)充入至9：1(v：v)的庚烷：醋酸異丙酯溶液(75毫升)。將該溶液加熱至87℃以給予溶解。允許該溶液冷卻至15℃。過濾出所產生的產物及在40℃的真空烤箱中乾燥至固定重量。產生6.40克(85%)。XRPD繞射圖與形式B參考一致(表1及第1圖)。DSC曲線與形式B參考一致(第2圖)。

實施例3：化合物(I)之形式A轉換成形式B

(i)化合物(I)之形式A轉換成化合物(I)之形式B

將化合物(I)之形式B種晶(28.4克)充入至在水(101升)與2-丙醇(22.5升)中的化合物(I)之形式A(1.45公斤)的攪拌料漿。在20-25℃下攪拌該料漿4天，在此時，XRPD分析顯 示出至形式B的轉換完成。過濾出形式B產物及在40℃的真空烤箱中乾燥至固定重量。產生1.41公斤(97%)。98.8%分析物(NMR)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.50(d，J=8.5赫茲，1H)，8.18(d，J=0.9赫茲，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.70(d，J=9.1赫茲，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.27(t，J=7.9赫茲，1H)，7.23(dd，J=2.4，9.1赫茲，1H)，7.15(d，J=2.2赫茲，1H)，7.01(d，J=7.8赫茲，1H)，7.00-6.98(m，1H)，6.85(ddd，J=0.8，2.6，8.3赫茲，1H)，5.30(d，J=6.4赫茲，1H)，4.28(dqd，J=6.4，6.8，8.5赫茲，1H)，3.74(s，3H)，1.36(d，J=6.8赫茲，3H)。

實施例4：化合物(I)之形式A的製備

(i)2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺(形式A)

在45分鐘內，將三氟醋酸酐(1.141，8.14莫耳)充入至20℃在甲基三級丁基醚(9.30升)與三乙基胺(2.80升，20.1莫耳)中之(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺鹽酸(2.58公斤，5.42莫耳；90%分析物，以質量計)的攪拌懸浮液，將溫度保持低於40℃。在5分鐘後，LC分析藉由面積顯示出殘餘<0.05%的胺起始材料。

連續地以水(9.28升)、1M鹽酸(9.28升，9.28莫耳)、7%碳酸氫鈉水溶液(9.28升，8.03莫耳)及水(9.30升)清洗該反應混合物。在40-50℃下，於減壓(500毫巴)下蒸發有機相，溶解在2-丙醇(9.30升)中及再次在40-50℃，50-500毫巴下蒸發。

將殘餘物溶解在2-丙醇(18.6升)中，篩洗過1微米過濾器進入乾淨的容器中，然後充入水直到溶液變混濁(需要11.3升)。移出二部分的混濁溶液(0.325及1.30升)，且第一在乾淨燒瓶中與2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺的形式A晶種(1.1克)攪拌直到產生濃料漿，然後加入第二部分，連續攪拌直到該料漿再一次變濃。在冷卻回至25℃前，將主結晶容器加熱至約60℃以再溶解某些非晶態固體的小沈積物。為了有較好的移動率，將該晶種料漿升溫至約35℃，然後充入至該主結晶容器。在3小時攪拌期間，將該料漿升溫至30℃以減低黏度。然後，在15分鐘內充入水(5.70升)及連續攪拌16小時，然而在範圍30-38℃內慢慢改變溫度。過濾該30℃料漿及以2-丙醇(2.30升)與水(3.50升)之混合物清洗。在40℃及減壓下乾燥該固體至固定質量。產生2.45公斤(93%)。99.4%分析物(NMR)，0.04%水，0.1%2-丙醇(全部皆以質量計)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.52(d，J=8.4赫茲，1H)，8.18(s，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.70(d，J=9.1赫茲，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.27(t，J=7.9赫茲，1H)，7.21(dd，J=2.4，9.1赫茲，1H)，7.14(d，J=2.3赫茲，1H)，6.99(d，J=7.8赫茲，1H)，6.97-6.95(m，1H)，6.84(dd，J=2.3，8.1赫茲，1H)， 5.28(d，J=6.3赫茲，1H)，4.26(dqd，J=6.3，6.8，8.4赫茲，1H)，3.73(s，3H)，1.34(d，J=6.8赫茲，3H)。

由實施例4所獲得的化合物(I)之形式(化合物(I)之形式A)的XRPD繞射圖顯示在下列第3圖中。

由實施例4所獲得的化合物(I)之形式A(化合物(I)之形式A)的DSC曲線顯示在下列第4圖中。該化合物具有83℃的熔化吸熱開始溫度。

如下製備(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺鹽酸起始材料。

(ii)(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺鹽酸

將使用下列實施例4步驟(iii)的方法所獲得之(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺溶液(37.8公斤，7.89莫耳；8.2%分析物，以質量計)蒸發至黏稠的油，然後再溶解於醋酸乙酯(15.5升)。以1M鹽酸(15.4升，15.4莫耳)，然後氯化鈉水溶液(15.5升；10%分析物，以質量計)清洗該溶液。在40℃之減壓下將該溶液蒸發至黏稠的油並再溶解於乙醇(6.2升)中。

在50℃下充入甲基三級丁基醚(21.6升)，然後將該溶液 冷卻至0℃。過濾出結晶的(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺鹽酸，以四部分甲基三級丁基醚(每部分6.2升)清洗及在40℃下乾燥至固定質量。產生2.98公斤(6.27莫耳，79莫耳%)。90.0%分析物，以質量計(NMR)。包括殘餘的甲基三級丁基醚。99.9%LC純度。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.60(s，3H)，8.21(d，J=0.9赫茲，1H)，7.79-7.73(m，3H)，7.44-7.38(m，2H)，7.36(dd，J=2.4，9.2赫茲，1H)，7.33(t，J=7.2赫茲，1H)，7.18(d，J=2.3赫茲，1H)，7.02-6.99(m，2H)，6.91-6.88(m，1H)，5.79(d，J=3.0赫茲，1H)，3.75(s，3H)，3.68(qd，J=3.0，6.8赫茲，1H)，1.22(d，J=6.8赫茲，3H)。

(iii)(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺

藉由在大氣壓下共沸蒸發，從在丁腈中的1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(2.20公斤，4.40莫耳；67.6%分析物，以質量計)溶液(8.5升)移除水，移除於蒸餾液中的水相，但是讓有機相返回容器。(之後，該水含量經測量係1.3克升^-1)。充入碳酸銫(4.65公斤，14.3莫耳)及(1R,2S)-2-胺基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-醇鹽酸(1.17公斤，5.29莫耳；98.4%分析物，以 質量計)，及在50-60℃下將氮噴入該混合物60分鐘。然後，充入分別製備在丁腈中已經在80℃下噴入氮氣40分鐘之碘化銅(I)(0.21公斤，1.10莫耳)、N,N-二甲基甘胺酸(0.23公斤，2.23莫耳)及三乙基胺(0.31升，2.22莫耳)溶液(6.6升)。在105℃下加熱該反應混合物18小時。

在冷卻至25℃後，以水(二部分，每部分11升)及1M鹽酸(11升，11莫耳)清洗該反應混合物。在60℃下，藉由在減壓下蒸發溶劑將有機層濃縮至黏稠的油。加入醋酸乙酯(11升)，然後在40℃下，藉由在減壓下蒸發溶劑來濃縮該混合物，以提供(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺鹽酸粗產物。藉由相同方法，從另外的1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(2.14公斤，4.38莫耳；69.3%分析物，以質量計)製備額外批次的粗產物，且將該二批次溶解在醋酸乙酯(21.6升)中。以0.01N乙二胺四醋酸二鈉(EDTA二鈉)水溶液(21.6升)與氯化鈉水溶液(3.6升；20%分析物，以質量計)之混合物清洗該溶液，然後以醋酸乙酯(1.0升)稀釋。以0.1N EDTA二鈉水溶液(每部分21.6升)與氯化鈉(每部分3.6升；20%分析物，以質量計)之混合物清洗該溶液兩次，然後以碳酸氫鈉水溶液(21.6升；7.0%分析物，以質量計)，然後以氯化鈉水溶液(21.6升；10%分析物，以質量計)。

在克羅馬西爾(Kromasil)60埃10微米二氧化矽(2.0公斤)上逐部分層析該溶液(每循環0.2升，59循環)，以包含1%二乙胺之15：85(v：v)乙醇：異己烷沖提(每循環20升)。在每個循環結束時，以1：1的乙醇：醋酸乙酯(3升)清洗管柱， 然後以15：85(v：v)乙醇：異己烷(4升)平衡；兩者溶液皆包含1%二乙胺。在減壓下濃縮所選擇的餾分以提供包含1.21公斤(3.09莫耳)的(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺溶液。產率35%，92.5%LC純度，藉由面積(λ=254奈米)。

(iv)1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑

在20℃下，攪拌2-氟-5-碘苯甲醛(3.70公斤，14.2莫耳；96.1%分析物，以質量計)與4-氟苯基肼鹽酸(2.50公斤，14.2莫耳；92.4%分析物以質量計)在N-甲基吡咯烷酮(25升)中之混合物5小時。

充入碳酸銫(13.89公斤，42.6莫耳)及在115℃下攪拌該混合物3.5小時。在將反應溫度調整至80℃後充入水(18.3升)，一旦固體溶解，允許該混合物分離成數層。丟棄下層。

將上層及N-甲基吡咯烷酮(2升)沖洗轉移進攪拌的水(11.3升)中，遍及該加入維持在62℃。在冷卻至20℃後，過濾出1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑，以二部分水(16.0升及17.5升)接著2-甲基戊烷(16.5升)清洗，及在20℃下抽濾乾燥約18小時。產生6.28公斤(11.9莫耳，84莫耳%)。64%分析物(LC)，20%水，兩者皆以質量計。98.6%LC純度(λ=254奈米)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.31(d，J=0.9赫茲，1H)， 8.28(dd，J=0.7，1.6赫茲，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.70(dd，J=1.6，8.8赫茲，1H)，7.61(ddd，J=0.7，0.9，8.9赫茲，1H)，7.45-7.38(m，2H)。

實施例5：化合物(I)之形式A種晶之製備

將非晶態形式的2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺(125毫克)(如在上述實施例4中所描述般製備，但是沒有在步驟(i)中的結晶步驟)溶解在二氯甲烷(3毫升)中，及將40微升的此溶液轉移至LC小玻瓶。然後，將80微升的有機溶劑混合物(醋酸乙酯：庚烷(1：99%))加入至該LC小玻瓶，且在40℃下攪拌所得的混合物7天。經由XRPD分析所產生的結晶。XRPD繞射圖與形式A參考一致(第3圖)。DSC曲線與形式A參考一致(第4圖)。

實施例6：化合物(I)之形式B的另一種結晶程序

根據實施例1的步驟(ii)至(vii)製備2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺，但是沒有在步驟(ii)中的溶劑交換(即，沒有蒸發掉甲基三級丁基醚及之後以1-丙醇置換)。

反而，緊接在實施例1的步驟(ii)之過濾步驟後，透過 加入進一步甲基三級丁基醚，將該甲基三級丁基醚溶液的濃度調整至5.5毫升溶液/克之2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺。在此點處，慢慢加入2.2毫升正庚烷/克及將該溶液加熱至35℃。然後，將該溶液冷卻至21℃。對該溶液播種形式B結晶。攪拌所形成的結晶料漿過夜。加入5毫升正庚烷/克及在攪拌5小時後過濾出結晶。以0.4毫升甲基三級丁基醚/克與0.6毫升正庚烷/克之混合物清洗該結晶。在40℃真空中乾燥結晶。結晶產率：86%。XRPD繞射圖與形式B參考一致(表1及第1圖)。DSC曲線與形式B參考一致(第2圖)。

實施例7：化合物(I)之形式B的溶解度

製備二種在包含1.2 mM檸檬酸緩衝液、0.05%PS80及9毫克/克氯化鈉的溶液中之2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺的形式B懸浮液，其濃度係0.5毫克/克及0.05毫克/克且pH係3.8(以氫氧化鈉調整)。將該懸浮液遺留在5℃下靜置二個月，然後允許加熱至室溫並轉移至5毫升小玻璃瓶。離心每種懸浮液兩次(西格瑪(Sigma)2-16KCH，8000 rpm，25℃)，及在每次離心後將上層液轉移至新玻瓶。在室溫下使用HPLC(安捷侖科技1100)測量上層液的溶解度。

形式B的溶解度=7微克/毫升。

實施例8：化合物(I)之形式B的吸濕性

使用DVS優良(DVS Advantage)(表面測量系統(Surface Measurement Systems))重量蒸氣吸收(GVS)裝置來測量2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺的形式B對濕度變化之重量反應。使用下列條件評估大約10毫克的樣品：在乾燥條件下120分鐘，接著乾燥至90%相對溼度，然後，隨後以10%的步階減少濕度程度。

形式B在80%相對溼度的濕度吸收=0.07%。

實施例9：吸入化合物(I)之形式A及形式B在大白鼠肺及大白鼠血液中的藥物動力學性質

使用下列方法測量化合物(I)之形式A及形式B當經由吸入途徑給藥時的總肺及血液曝露的程度(表示為“在曲線下之面積”或AUC)及血液波峰程度的程度(表示為Cmax)。

1.吸入

使用僅“流過”鼻的曝露艙(明斯特(Münster)AG，瑞士(Switzerland))來進行藉由吸入途徑的曝露。將化合物(I)之形式A及B以乾粉吸入(DPI)給藥至大白鼠(10分鐘曝露)，及在給藥後測量化合物在血漿中的濃度最高24小時。

吸入系統之校正。

使用小動物吸入系統(MIVIS)來輸送及度量該吸入劑量。使用光散射裝置(卡塞拉(Casella)950 AMS，倫敦，英國)來度量該噴霧劑濃度。在曝露前，藉由取用過濾器樣品(AP40微孔(Millipore)，n=2+2)估計該物質相關因子。當連接動物時，以相同方式將過濾器配置在吸入系統中。藉由HPLC分析在過濾器上的化合物(I)形式A及B之量。將該相 關因子使用在劑量測量程式中，其中使用顆粒濃度及潮氣容積來估計該吸入的劑量。在卡塞拉上的目標濃度為1.5毫克/立方公尺(卡塞拉編號：034022，範圍：0-2000)。該校正藉由在0.25升/分鐘的流動下過濾器取樣(2+2)生效。

顆粒尺寸測量。

使用梅西(Mercer)七階段衝擊式破碎機(因-塔克斯(In-Tox)產品美國)(n=7+1過濾器，流速0.25升/分鐘)測量接近吸入邊的顆粒尺寸。類似於先前對大白鼠的報導考慮吸入顆粒的沈積機率(拉貝(Raabe)OG，葉(Yeh)HC，牛頓GJ，菲冷(Phalen)RF，維拉史奎斯(Velasques)DJ。吸入的單分散噴霧劑在小齧齒目動物中之沈積。在：窩吞(Walton)WH，作者。吸入顆粒IV。紐約：佩加蒙出版社(Pergamon Press)；1977。p3-21)中。

測試系統(DPI)。

將微粒化的化合物(I)形式A及B(30%API，70%乳糖)壓入中粉塵容器(壓力=1.2巴)中，及藉由經修改的萊特粉塵進料(Wright Dust Feed)(WDF)在10分鐘期間藉由從該經加壓的錠劑削刮該物質產生噴霧劑。藉由摩托美帝克(Motomatic)II控制在WDF上的速度(1200-1400rpm)及通過WDF之流係8.0升/分鐘。供應至每個動物埠的空氣為0.3升/分鐘，其係210克大白鼠的每分鐘呼吸量大約二倍及視為足以涵蓋動物的氧需求(克羅斯菲爾(Crosfill)ML，維帝康比(Widdicombe)JG。胸及肺的生理特徵及在不同哺乳動物物種中的呼吸功。J Physiol 1961；158(1)：1-14)。在吸入期 間監視呼吸體積及顆粒濃度。

治療。

目標肺劑量為50微克/公斤(10分鐘吸入)。在早晨進行給藥。在實驗期間及在給藥後最高至少2小時連續觀察大白鼠。

吸入劑量(ID)之計算

吸入劑量=((艙濃度^＊曝露時間^＊每分鐘呼吸量)/體重(以公斤計))

身體劑量(BD)之計算

身體劑量=吸入劑量^＊沈積在身體中的部分

肺劑量(LD)之計算

肺劑量=吸入劑量^＊沈積在肺中的部分

2.終止

在吸入化合物後，在24小時期間定期地終止動物。以腹膜內(ip)提供戊巴比妥(60毫克/毫升，10毫升/公斤)過度給予來進行麻醉。稱重動物及採取終止血液樣品。打開胸腔及解剖肺及氣管。稱重所解剖的器官。

3.生物分析

血液樣品藉由冷、經酸化、包含體積標誌的乙腈析出蛋白質。在離心後，將上層液稀釋至與動相相配及使用LC-MS/MS定量該萃取物。製備用於分析的肺樣品：藉由首先在液態氮中磨碎，然後在侖爵氏(Ringer)溶液中藉由適合的聚焦式聲學能量(寇發麗斯(Covaris))均質化。該均漿藉由冷、經酸化、包含體積標誌的乙腈析出蛋白質，及在離心後，將該上層液稀釋至與動相相配，用於LC-MS/MS(安捷 侖6460三段四極桿(triple quadropole)與安捷侖1200二元泵及CTC自動取樣器)分析。

4.計算

藉由LC-MS/MS分析來自實驗的肺及血液樣品。藉由分室模型(compartmental modelling)(2室)，使用溫諾林(WinNonlin)來分析濃度對時間曲線。以此方式獲得使用來計算波峰面積(AUC)及Cmax的參數。

經由本方法所獲得的化合物(I)之形式A及形式B的總肺曝露值(肺AUC)、血液波峰程度(血液Cmax)及總血液曝露(血液AUC)表列在下列表3中。

第1圖顯示出化合物(I)之形式B結晶的XRPD繞射圖。

第2圖顯示出化合物(I)之形式B結晶的示差掃描卡計曲線。

第3圖顯示出化合物(I)之形式A結晶的XRPD繞射圖。

第4圖顯示出化合物(I)之形式A結晶的示差掃描卡計曲線。

Claims (13)

1. 一種結晶形式，其係2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙醯胺形式B(“化合物(I)之形式B”)。
2. 如申請專利範圍第1項之化合物(I)的形式B，其特徵在於，使用波長1.5418埃的X射線測量之X射線粉末繞射圖案在2-θ(以度計)9.2、17.4及21.5處具有波峰。
3. 如申請專利範圍第1項之化合物(I)的形式B，其特徵在於，使用波長1.5418埃的X射線測量之X射線粉末繞射圖案在2-θ(以度計)9.2、11.8、15.7、17.4及21.5處具有波峰。
4. 如申請專利範圍第1項之化合物(I)的形式B，其特徵為該形式具有實質上如第1圖中所示的X射線粉末繞射圖案。
5. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至4項之任何一項的化合物(I)之形式B及藥學上可接受的佐藥、稀釋劑或載劑。
6. 如申請專利範圍第1至4項之任何一項的化合物(I)之形式B，其係使用於治療。
7. 一種如申請專利範圍第1至4項之任何一項的化合物(I)之形式B用來製造用於治療呼吸症狀之藥劑的用途。
8. 一種如申請專利範圍第1至4項之任何一項的化合物(I)之形式B用來製造用於治療COPD之藥劑的用途。
9. 一種如申請專利範圍第1至4項之任何一項的化合物(I)之形式B用來製造用於治療氣喘之藥劑的用途。
10. 一種治療哺乳動物(諸如人類)的呼吸症狀之方法，其包括將有效量之如申請專利範圍第1至4項之任何一項的化合物(I)之形式B投藥至需要此治療的哺乳動物。
11. 一種治療哺乳動物(諸如人類)的COPD之方法，其包括將有效量之如申請專利範圍第1至4項之任何一項的化合物(I)之形式B投藥至需要此治療的哺乳動物。
12. 一種治療哺乳動物(諸如人類)的氣喘之方法，其包括將有效量之如申請專利範圍第1至4項之任何一項的化合物(I)之形式B投藥至需要此治療的哺乳動物。
13. 一種如申請專利範圍第1至4項之任何一項的化合物(I)之形式B與一或多種選自於包含下列試劑之組合：．PDE4抑制劑；．選擇性的β₂腎上腺素受體促效劑；．毒蕈鹼性受體拮抗劑；．類固醇；．化學激素受體功能之調節劑；．p38激酶功能之抑制劑；．間質金屬蛋白酶類之抑制劑，最佳係以MMP-2、-9或MMP-12為標的；或．嗜中性白血球絲胺酸蛋白酶之抑制劑，最佳為嗜中性白血球彈性蛋白酶或蛋白酶3。