ES2254921T3 - Procedimiento semisintetico para la produccion de n-debenzoilpaclitaxel. - Google Patents

Procedimiento semisintetico para la produccion de n-debenzoilpaclitaxel.

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ES2254921T3 ES03714874T ES03714874T ES2254921T3 ES 2254921 T3 ES2254921 T3 ES 2254921T3 ES 03714874 T ES03714874 T ES 03714874T ES 03714874 T ES03714874 T ES 03714874T ES 2254921 T3 ES2254921 T3 ES 2254921T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de N-debenzoilpaclitaxel (I) que comprende: (a) condensar un ácido carboxílico de fórmula general (II), o una sal o un derivado activado del mismo en el que R1 es un grupo arilo o heteroarilo, con un derivado de bacatina de fórmula general (III) en el que R2 es un grupo protector de hidroxilos que se puede eliminar mediante solubilización catalizada por ácidos, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) en el que R1 y R2 son como se definen anteriormente; (b) eliminar el grupo R2 y abrir el anillo de oxazolidina del compuesto de fórmula (IV) mediante solubilización catalizada por ácidos.

Description

Procedimiento semisintético para la producción de N-debenzoilpaclitaxel.
Revelación de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N-debenzoilpaclitaxel (I)
1
que es un precursor útil para moléculas conocidas que tienen actividad antitumoral.
El documento WO 98/08833 revela derivados de taxano de sulfenamida caracterizados porque el nitrógeno del C3' lleva uno o dos sustituyentes de azufre.
El documento WO 97/42167 revela un procedimiento para la preparación de taxol a través de novedosos isoserinatos (2R, 3S) de amino-3-fenilo como productos intermedios.
Según la presente invención, el derivado de la fórmula (I) se obtiene mediante la condensación de una oxazolidina de fórmula general (II) o de un derivado reactivo de la misma
2
en la que R1 es un grupo arilo o heteroarilo, con un derivado de bacatina de fórmula general (III)
3
en la que R2 es un grupo protector de hidroxilos que se puede eliminar mediante solubilización catalizada por ácidos para proporcionar un compuesto de fórmula general (IV)
4
en el que R1 y R2 son como se definen anteriormente, cuyo compuesto es sometido a condiciones ácidas controladas para proporcionar en una única etapa el compuesto de fórmula (I), un compuesto intermedio útil para la preparación de los compuestos antitumorales conocidos.
La presente invención es ventajosa con respecto a los procedimientos sintéticos de la técnica anterior, en que:
-
la oxazolidina de fórmula general (II) está sorprendentemente enriquecida en uno de los epímeros en el C2;
-
todos los grupos protectores de nitrógeno y oxígeno son simultáneamente eliminados mediante solubilización simple;
-
Las condiciones de reacción minimizan la formación de productos de isomerización o degradación.
R1 es preferiblemente fenilo o fenilo sustituido por uno o más alcoxilo(C_{1-3}), halógeno, alquilo(C_{1-3}), grupos halógeno-alquilo(C_{1-3}). Más preferiblemente, R1 es 2,4-dimetoxifenilo.
R2 puede ser cualquier grupo protector de hidroxilos que pueda ser eliminado mediante solubilización catalizada por ácidos. Los ejemplos de grupos protectores adecuados son acetales (particularmente, metoxipropilo), alcoxicarbonilos (tales como t-butoxicarbonilo), derivados de sulfenilo (tales como 2-nitrobencenosulfenilo). Se prefiere particularmente la protección con el grupo 2-nitrobencenosulfenilo.
Según la presente invención, el derivado de bacatina de fórmula general (III) es esterificado con un ácido, una sal o un derivado radiactivo de fórmula general (II) en presencia de un agente de condensación, por ejemplo, una carbodiimida tal como ciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y un agente de activación tal como 4-dimetilaminopiridina o N-metilimidazol, en disolventes orgánicos seleccionados entre éteres (particularmente, tetrahidrofurano), hidrocarburos (tal como tolueno o hexano), hidrocarburos halogenados (particularmente, diclorometano) o mezclas de los mismos a temperaturas que varían de 0 a 90ºC. Es particularmente ventajoso llevar a cabo la reacción en tolueno y diclorometano a una temperatura de aproximadamente 70ºC.
Entre los derivados ácidos de fórmula (II), se prefiere particularmente el uso de una sal de amonio de fórmula (V)
5
en la que R1 es como se define anteriormente, y R3, R4 y R5, que pueden ser iguales o distintos, son un grupo alquilo(C_{1-6}), en concreto, etilo, arilo o arilalquilo, y preferiblemente, bencilo. El uso de la sal de amonio proporciona unas condiciones de reacción menos drásticas y una mejor estabilidad de los productos que participan en ella.
En principio, en el procedimiento de la invención, se puede usar cualquier derivado de ácido carboxílico activado (III), tal como anhídridos mezclados, haluros de acilo, éster de pentafluorofenilo, tioésteres, según procedimientos conocidos.
Los grupos protectores de oxígeno y nitrógeno son eliminados en una única etapa mediante solubilización catalizada por ácidos, preferiblemente, mediante un tratamiento con metanol y ácido p-toluenosulfónico, a una temperatura que varía de -20 a 50ºC.
Se puede obtener el ácido de fórmula (II) mediante la hidrólisis de un éster de fórmula (VI)
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6
para dar una sal de fórmula (VII)
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7
en la que M es un metal que tiene una carga y que varía de 1 a 2, y n es un número entero siempre igual que y.
Habitualmente, la hidrólisis se lleva a cabo en un medio alcalino por medio de bases inorgánicas, tales como hidróxidos metálicos o carbonatos metálicos, en un medio hidro-alcohólico a una temperatura que varía de 0 a 40ºC.
Las sales de trietilamonio de fórmula (VIII)
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8
pueden obtenerse tratando las sales de fórmula (VII) con una solución metanólica de cloruro de trietilamonio en un intervalo amplio de temperaturas.
Se puede obtener el éster (VI) en el que R1 es 2,4-dimetoxifenilo haciendo reaccionar dimetilacetal de 2,4-dimetoxibenzaldehído (X) con N-(2-nitrobencenosulfenil)-3-fenilisoserina de fórmula (IX)
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9
en un disolvente orgánico inerte, o en mezclas de disolventes orgánicos inertes, en presencia de un catalizador ácido suave tal como p-toluenosulfonato de piridinio a una temperatura que varía de 0ºC a la temperatura de ebullición de la mezcla. Los disolventes adecuados son hidrocarburos aromáticos.
El compuesto de fórmula (IX) puede ser preparado haciendo reaccionar metil éster de clorhidrato de 3-fenilisoserina con cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo en una mezcla difásica constituida por un disolvente orgánico inerte inmiscible en agua (preferiblemente, acetato de etilo o diclorometano) y un tampón básico acuoso (tal como una solución saturada de bicarbonato de sodio) a una temperatura que varía de 4 a 50ºC.
La 7-(2-Nitrobencenosulfenil)-bacatina III puede ser fácilmente preparada haciendo reaccionar bacatina III con cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo en disolventes inertes, particularmente, éteres o hidrocarburos halogenados, en presencia de una base orgánica o inorgánica a temperaturas que varían de -10 a 40ºC.
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Los compuestos:
-
7-(2-nitrobencenosulfenil)-bacatina III;
-
13-[N-(2-nitrobencenosulfenil)-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-3-fenilisoserinoil]-7-(2-nitrobencenosulfenil)-bacatina III;
-
ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4-fenil-5-oxazo-lidinocarboxílico, y las sales y ésteres de alquilo(C_{1-3}) del mismo, en concreto, la sales de sodio y trietilamonio, y el metil éster;
-
N-(2-nitrobencenosulfenil)-3-fenilisoserina, son novedosos y útiles productos intermedios, y constituyen otro objeto más de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.
Ejemplos Ejemplo I N-(2-nitrobencenosulfenil)-3-fenilisoserina
Se mezclan 5 g de metil éster de fenilisoserina disueltos en 100 ml de acetato de etilo y 130 ml de una solución saturada de NaHCO_{3} en un matraz de fondo redondo de 500 ml. Se mantiene la mezcla difásica en agitación vigorosa y se añaden 5 g de cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo a la misma en 30 minutos. Se deja la mezcla en agitación durante 30 min, luego se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo una presión reducida. Se purifica el aceite residual amarillo mediante cromatografía (sílice, hexano - acetato de etilo, gradiente del 25 al 50% de acetato de etilo) para dar el producto deseado con un rendimiento del 74%.
Ejemplo II Metil éster de ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico
Se añade una solución caliente de 6,6 g de N-(2-nitrobencenosulfenil)-3-fenilisoserina en 100 ml de benceno seco con 0,5 g de p-toluenosulfonato de piridinio y 5,3 g de dimetilacetal de 2,4-dimetoxibenzaldehído. Se somete a reflujo la solución durante 4 horas, luego se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. Tras ello, se añaden 10 ml de una solución saturada de NaHCO_{3} y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y se secan las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, para evaporarlas bajo una presión reducida. Se purifica el aceite residual amarillo mediante cromatografía (sílice, hexano - acetato de etilo 5:1 con un trietilamina al 2%) para dar el producto deseado con un rendimiento del 74%.
Ejemplo III 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobenceno-sulfenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato de sodio
Se añade una solución de 5 g de metil éster de ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico en 150 ml de metanol a 22 ml de hidróxido de sodio al 2%. Se somete la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se destila el disolvente y se seca el residuo a 40ºC al vacío durante toda la noche.
Ejemplo IV 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato de trietilamonio
Se añade una solución de 13 mmoles de la sal anteriormente descrita en 20 ml de metanol seco a 1,83 g de cloruro de trietilamonio. Se mantiene la mezcla en agitación durante 3 horas, y luego se diluye con 150 ml de tolueno. Se filtra la suspensión resultante con succión, y se dejan evaporar los licores madre hasta proporcionar el producto deseado en un rendimiento casi cuantitativo. Se usa el producto sin purificación adicional.
Ejemplo V 7-(2-nitrobencenosulfenil)-bacatina III
Se disuelven 8,8 g de bacatina III y 3,13 g de cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo en 100 ml de cloruro de metileno seco en un matraz de fondo redondo de 500 ml. Tras enfriar la solución a 0ºC, se añaden gota a gota a la solución 5 ml de piridina a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de los 5ºC. Se mantiene luego la mezcla en agitación a 0ºC durante 30 min, luego se diluye con 50 ml de cloruro de metileno y se lava con NaHCO_{3} al 5% y luego con agua salada. Tras secar sobre sulfato de magnesio, se evapora la fase orgánica bajo una presión reducida. Se purifica el crudo resultante mediante cromatografía (sílice, hexano - acetato de etilo 6:4) hasta proporcionar 5,4 g del producto deseado.
Ejemplo VI 13-[N-(2-nitrobencenosulfenil)-N,O-(2,4-dimetoxi-bencilideno)-3-fenilisoserinoil]-7-(2-nitrobencenosulfenil)-bacatina III
Se añade una mezcla de 2,9 g de 7-(2-nitrobencenosulfenil)-bacatina III, 2,9 g de 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato de trietilamonio en 15 ml de cloruro de metileno y 30 ml de tolueno seco a 1,5 g de diciclohexilcarbodiimida y 0,24 g de 4-dimetilaminopiridina. Se somete la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas, y luego se deja en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtra la fase orgánica con succión, luego se lava con 30 ml de carbonato de hidrógeno de sodio saturado, luego con agua salada y se evapora bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía (sílice, hexano - acetato de etilo 7:3) para proporcionar el producto deseado en un rendimiento del 75%.
Ejemplo VII N-debenzoilpaclitaxel
Se disuelven 4,4 g de 13-[N-(2-nitrobencenosulfenil)-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-3-fenilisoserinoil]-7-(2-nitrobencenosulfenil)-bacatina III y 1,4 g de ácido p-toluenosulfónico en 15 ml de metanol seco a 0ºC. Se deja la solución en agitación a 0ºC durante 3-8 horas. Se monitoriza la reacción mediante CCF. Entonces se añaden 15 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con agua y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente y la purificación sobre una columna (cloruro de metileno - metanol 95:5) proporciona el producto deseado en un rendimiento del 80%.

Claims (11)

1. Un procedimiento para la preparación de N-debenzoilpaclitaxel (I)
10
que comprende:
(a)
condensar un ácido carboxílico de fórmula general (II), o una sal o un derivado activado del mismo
11
en el que R1 es un grupo arilo o heteroarilo, con un derivado de bacatina de fórmula general (III)
12
en el que R2 es un grupo protector de hidroxilos que se puede eliminar mediante solubilización catalizada por ácidos, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV)
13
en el que R1 y R2 son como se definen anteriormente;
(b)
eliminar el grupo R2 y abrir el anillo de oxazolidina del compuesto de fórmula (IV) mediante solubilización catalizada por ácidos.
2. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1, en el que R1 es 2,4-dimetoxifenilo y R2 es 2-nitrobencenosulfenilo.
3. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa a) es llevada a cabo en presencia de un agente de condensación y de un agente de activación en disolventes orgánicos seleccionados entre éteres, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados o mezclas de los mismos a temperaturas que varían de 0 a 90ºC.
4. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 3, en el que el disolvente es una mezcla de tolueno y diclorometano, y la temperatura de reacción es de aproximadamente 70ºC.
5. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se hace reaccionar el compuesto (III) con una sal de amonio de fórmula (V)
14
en la que R1 es como se define anteriormente y R3, R4 y R5 son un grupo arilalquilo, arilo o alquilo(C_{1-6}).
6. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los grupos protectores de oxígeno y nitrógeno son eliminados en una única etapa mediante el tratamiento con metanol y ácido p-toluenosulfónico, a una temperatura que varía de -20 a 50ºC.
7. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (II), que comprende:
a)
preparación del metil éster de N-(2-nitrobencenosulfenil)-3-fenilisoserina de fórmula (IX);
15
b)
tratamiento del compuesto (IX) con un dimetilacetal de alfehído para proporcionar un compuesto de fórmula (VI)
16
en el que R1 es definido como anteriormente;
c)
hidrólisis del éster de fórmula (VI) para proporcionar una sal de fórmula (VII)
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17
en la que R1 es como se define en la reivindicación 1, M es un metal con una carga positiva y que varía de 1 a 2, y n es un número entero que siempre es igual que y;
d)
acidificación de la sal de fórmula (VII) para proporcionar el compuesto de fórmula (II).
8. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 7, en el que la hidrólisis es llevada a cabo en un medio alcalino por medio de hidróxidos metálicos o carbonatos metálicos en un medio hidro-alcohólico a una temperatura que varía de 0 a 40ºC.
9. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 7, en el que la etapa b) es llevada a cabo calentando el compuesto (IX) con dimetilacetal de 2,4-dimetoxibenzaldehído en un disolvente orgánico inerte, o en mezclas de disolventes orgánicos inertes, en presencia de un catalizador ácido suave, a una temperatura que varía de 0ºC a la temperatura de ebullición de la mezcla.
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (V), en el que R3, R4 y R5 son etilo, mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (VII) como se define en la reivindicación 7, en el que M es preferiblemente sodio, con una solución metanólica de cloruro de trietilamonio.
11. Un compuesto seleccionado entre:
-
7-(2-nitrobencenosulfenil)-bacatina III;
-
13-[N-(2-nitrobencenosulfenil)-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-3-fenilisoserinoil]-7-(2-nitrobencenosulfenil)-bacatina III;
-
Ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico, y las sales y ésteres alquilo(C_{1-3}) del mismo, en particular, las sales de sodio y trietilamonio, así como el metil éster;
-
N-(2-nitrobencenosulfenil)-3-fenilisoserina.
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