MX2008008119A - Procesos para derivados de taxano y compuestos intermedios utiles en los mismos. - Google Patents

Abstract

La solicitud proporciona un proceso para la preparación de derivados de taxano y compuestos intermedios útiles en estos procesos.

Description

PROCESOS PARA DERIVADOS DE TAXANO Y COMPUESTOS INTERMEDIOS UTILES EN LOS MISMOS Campo de la Invención La presente solicitud se refiere en general a un proceso para la preparación de derivados de taxano útiles en el tratamiento de cáncer en pacientes y a compuestos intermedios útiles en estos procesos. De manera más particular, esta solicitud se refiere a procesos útiles inter alia en la preparación de paclitaxel, docetaxel y a ciertos análogos de 9 , 10-a, a-??-taxano que tienen un puente entre los grupos 7-OH y 9-OH.

Antecedentes de la Invención El paclitaxel y el docetaxel son agentes anticáncer bien establecidos para los cuales se conocen numerosos métodos de síntesis. Los métodos de síntesis de ciertos análogos de 9 , 10-a, a-OH- taxano se describen en la WO 2005/030152. Se describen otros métodos de síntesis en EP 1,228,759 A (Florida State University) , EP 1,285,920 A (Florida State University) , EP 1,148,055 A (Florida State University), WO 01/56564 A (Florida State University) , WO 01/57027 (Florida State University) , WO 94/10996 A (Florida State University) , FR 2,715,845 A (Rhone-Poulenc) , US 5,352,806 A, FR 2,707,293 A Ref.: 194290 (Rhone-Poulenc) , O 94/08984 A (Rhone-Poulenc) , WO 92/09589 A (Rhone-Poulenc) , WO 94/20485 A (Florida State University) , WO 93/21173 A (Abbott), Klein L L: "Synthesis of 9-Dihydrotaxol : A Novel Bioactive Taxane" Tetrahedron Letters., Elsevier, Amsterdam, NL, vol 34, no 13, 1993, pp 2047-2050, Datta A et al: "Synthesis of Novel C-9 and C-10 modified bioactive taxanes" Tetrahedron Letters, Elsevier, Amsterdam, NL, Vol 36, no 12, 20 de marzo de 1995, pp 1985-1988, Klein L L et al: Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society Washington, no 38, 1995, pp 1482-1492, J. Demattei et al: "an efficient synthesis of the taxane-derived anticancer agent abt-271", Journal of Organic Chemistry, vol 66, no 10, 2001, pp 3330-3337, Gunda I. Georg &t al: "the chemistry of the taxane diterpene: stereoselective reductions of taxanes" Journal of organic chemistry, vol 63, no 24, 1998, pp 8926-8934, patente de los Estados Unidos número 4,924,011, patente de los Estados Unidos número 5,015,744, patente de los Estados Unidos número 6,107,497, patente de los Estados Unidos número 5,770,745 y patente de los Estados Unidos número 5,750,737. Muchas síntesis de paclitaxel y docetaxel y otros derivados de taxano comprenden el uso de una ß-lactama para acilar el grupo 13-hidroxi de una 10-baccatina III o un derivado de 10-desacetilbaccatina III. Otros métodos han descrito el acoplamiento de un ácido carboxílico a 10-baccatina III o una 10-desacetilbaccatina III, por ejemplo con DCC. La WO 2005/03150 describe un proceso mejorado para acoplar ciertas cadenas laterales al grupo 13-hidroxi de las variantes de taxano al usar un fluoruro de acilo. La fórmula de paclitaxel es: La fórmula de docetaxel es : La fórmula de TPI287: El sistema de numeración de la estructura de taxano es Puesto que el paclitaxel parece promisorio como un agente quicioterapéutico, los químicos han pasado tiempo sustancial y han invertido recursos en intentar sintetizar paclitaxel y otros potentes análogos de taxano. La implementación directa de la síntesis parcial de paclitaxel u otros taxanos , requiere acceso conveniente a cadenas laterales, no racémicas, quirales, y derivados, una fuente natural abundante de baccatina III o sustancias diterpenoides cercanamente relacionadas, y un medio efectivo para unir las dos unidades. Quizá la síntesis más directa de paclitaxel es la condensación de Baccatina III y 10-desacetilbaccatina III de la fórmula: OCOPh 10-desacetilbaccatina III OCOPh Bccatina III con la cadena lateral OH Sin embargo, la esterxficación o acoplamiento de estas dos unidades difícil debido a que el grupo C-13 hidroxilo tanto de baccatina III como de 10-desacetilbaccatina III están localizados dentro de la región cóncava estéricamente impedida de la estructura hemiesférica esquelética del taxano. En varias patentes se han descrito métodos alternativos para acoplar la cadena lateral a una estructura de taxano para producir finalmente paclitaxel. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos número 4,929,011 emitida el 8 de mayo de 1990 de Denis et al., titulada "Proceso para Preparar Taxol", describe la semi-síntesis de paclitaxel a partir de la condensación de un ácido de cadena lateral (2R, 3S) de la fórmula general: CO2H en donde Pi es un grupo protector de hidroxilo, con un derivado de taxano de la fórmula general : en donde P2 es un grupo protector de hidroxilo. El producto de condensación se procesa de manera subsiguiente para remover los grupos protectores Pi y P2. En Denis et al., la cadena lateral C-13 de paclitaxel, el derivado de (2R, 3S) 3-fenilisoserina se protege con Pl para acoplamiento con una Baccatina III protegida. El grupo protector P2 en la estructura de baccatina III es, por ejemplo, un radical trimetilsililo o trialquisililo . En la patente de los Estados Unidos número 5,770,745 de Swindell et al., se describe una semi-sintesis alternativa de paclitaxel. Swindell et al., describe la semi-sintesis de paclitaxel a partir de una estructura de baccatina III por la condensación con una cadena lateral que tiene la fórmula general : en donde Ri es alquilo, olef nico o aromático o PhCH2 y Pi es un grupo protector de hidroxilo. En la patente de los Estados Unidos número 5,750,737 de Sisti et al., se encuentra otro método para la semi-sintesis de paclitaxel. En esta patente, C7-CBZ-baccatina III de la fórmula se esterifica con una cadena lateral de (2R, 3S)-3-fenilisoserina C3-N-CBZ-C2-0-protegida de la fórmula: seguida por desprotección, y la benzoilación con C3'N para producir paclitaxel. Como se señala anteriormente, el docetaxel es similar al paclitaxel excepto por el grupo t-butoxicarbonilo (t-Boc) en la posición de nitrógeno C3 ' de la cadena lateral de fenilisoserina y un grupo hidroxilo libre en la posición CIO. Similar a paclitaxel, la síntesis de docetaxel es difícil debido al hidroxilo C13 impedido en la estructura de baccatina III, que se localiza dentro de la región cóncava de la estructura esquelética hemiesférica de taxano. Se han reportado varias síntesis de docetaxel y compuestos relacionados en el Journal of Organic Chemistry: 1986, 51, 46; 1990, 55, 1957; 1991, 56, 1681; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387; y 993, 58, 225; también patente de los Estados Unidos número 5,015,744 emitida el 14 de mayo de 1991 a Holton describe esta síntesis. Las técnicas adicionales para la síntesis de docetaxel se analizan, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos número 5,688,977 de Sisti et al., y en la patente de los Estados Unidos número 6,107,497 de Sisti et al. En tanto que los procedimientos existentes para sintetizar paclitaxel, docetaxel y TPI 287 tienen mérito, aún existe la necesidad de procesos químicos mejorados para preparar estos compuestos anti-cancerígenos y sus derivados en buenos rendimientos. La presente solicitud se dirige a la satisfacción de estas necesidades.

Breve Descripción de la Invención Esta solicitud proporciona una síntesis efectiva de derivados de taxano al esterificar un grupo 13-OH de un derivado de taxano con un ácido de cadena lateral cíclicamente protegida y removiendo posteriormente los grupos protectores. De esta manera, se pueden representar los últimos dos pasos del proceso como un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (VIII): (VIII) que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IX) : en donde: Ri y R2 son independientemente H o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo insustituidos o sustituidos ; R3 es H o Pi, en donde Pi es un grupo de protección de amino; X es halógeno u OR4, en donde R4 es H, un alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, acilo, aciloxicarbonilo o ariloxicarbonilo sustituido o insustituido; X2 es alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; Y7 es R7 , P3 o Z7 ; Yg es H, OH, una cetona, 0R9, P4 o Z9 ; Yio es Rio , P5 O Zio ; R7 es H, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; Z7 es P3 y conjuntamente con Y9 forma una estructura cíclica cuando Yg es P4; Z9 es ya sea Rg y junto con Y7 forma una estructura cíclica cuando Y es P3; o Zio es P5 y junto con Y9 forma una estructura cíclica cuando Y9 es P4; P5 y junto con Y10 forma una estructura cíclica cuando Yi 0 es P4 ; R9 es un alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; Rio es H, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; P3 es un grupo protector de hidroxilo; P4 es un grupo protector de hidroxilo; y P5 es un grupo protector de hidroxilo Y remover posteriormente los grupos protectores de cadena lateral y opcionalmente otros grupos protectores para proporcionar un compuesto de la fórmula (XVI) : De manera ventajosa, si hay más de un grupo protector en el núcleo de taxano, se pueden remover simultáneamente, si se requiere. Aquí, si se desea, X es un halógeno; X2 es Ph; Y7 es P3; Yg es una cetona; Yi0 es P5; Ri es H; Pi es Boc; P2 es BOM; P3 es Cbz; y P5 es Cbz . De manera alternativa, X es flúor; X2 es Ph; Y7 es P3; Yg es una cetona; Y10 es P5; Ri es H; Pi es Cbz; P2 es BOM; P3 es Cbz; y P5 es Cbz. En otra alternativa, X es 0R4; X2 es isobutilo; Y7 es P3; Yg es una cetona; Y10 es P5; Ri es H; R4 es H; ?? es Boc; P2 es BOM; P3 es Cbz; y P5 es Cbz. En aún otra alternativa, X es un halógeno; X2 es isobutilo; Y7 es P3; Yg es una cetona; Y10 es P5; Ri y R2 son independientemente H o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; R3 es H; Pi es Boc; P2 es BOM; P3 es Cbz; y P5 es Cbz. El grupo benzoxicarbonilo frecuentemente es un grupo protector preferido para usar. La solicitud también proporciona ácidos de cadena lateral particularmente protegida para el uso en el proceso. Éstos son de la fórmula (I) : ) en donde Ai es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; A2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; A3 es BOC, Cbz o PhCO; R1 es alquilo o fenilo inferior, y R2 es un alquilo o un grupo arilo tal que la porción OCOR2 se desplaza fácilmente del compuesto de la fórmula (I) por un alcohol o un alcóxido. Como se usa anteriormente, y a todo lo largo de la descripción de la solicitud, los siguientes términos, a menos que se indique de otro modo, se deben entender que tienen los siguientes significados: El término "alquilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, denota grupos hidrocarburo, saturados, de cadena recta y ramificada, opcionalmente sustituidos, que tienen de manera preferente de 1 a 12 carbonos en la cadena normal . El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes , tal como, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterocilooxi , oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disustituidas en las cuales los 2 sustituyentes amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por ejemplo, SO2NH2) , sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo (por ejemplo, CONH2) , carbamilo sustituido (por ejemplo, CONH-alquilo, CONH-arilo, CONH-aralquilo o casos donde hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados de alquilo, arilo o aralquilo) , alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos , tal como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Donde se señala anteriormente donde el sustituyente está sustituido adicionalmente será con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo. Estos grupos insustituidos de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. Los sustituyentes de ejemplo pueden incluir uno o más de los siguientes grupos: halo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi o hidroxi protegido, carboxilo (-COOH) , alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , carbamoilo (NH2CO-), amino (-NH2), mono- o di-alquilamino , o tiol (-SH). El término "alquenilo", como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, denota grupos opcionalmente sustituidos como se describe por alquilo, que contienen además un doble enlace carbono a carbono. Los sustituyentes de ejemplo incluyen uno o más grupos alquilo como se describe anteriormente, y/o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes de alquilo. El término "arilo", como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, de manera preferente que contiene 1 ó 2 anillos y 6 a 12 carbonos de anillo. Estos grupos insustituidos de ejemplo incluyen fenilo, bifenilo, y naftilo. Los sustituyentes de ejemplo incluyen uno o más, de manera preferente tres o menos, grupos nitro, grupos alquilo como se describe anteriormente, y/o grupos descritos anteriormente como sustituyentes de alquilo. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes tal como alquilo; alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi , trifluorometilo , hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi , heterociclooxi , alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino , alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. Los sustituyentes se pueden sustituir adicionalmente por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo. El término "aralquilo", como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos alquilo como se analiza anteriormente que tienen un sustituyente arilo, tal como bencilo o fenetilo, o naftilpropilo, o un arilo como se define anteriormente. El término "acilo", como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, denota la porción formada por remoción del grupo hidroxilo del grupo -COOH de un ácido carboxílico orgánico. El grupo acilo puede ser específicamente PhCO o BnCO, a manera de ejemplo. El término "grupo protector de hidroxi (o de hidroxilo)", como se usa en la presente, denota cualquier grupo capaz de proteger un grupo hidroxilo libre que, subsiguiente a las reacciones para la cual se emplea, se puede remover sin destruir el resto de la molécula. Estos grupos, y la síntesis de los mismos, se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999), o Fieser & Fieser. Los grupos protectores de hidroxilo de ejemplo incluyen metoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metoxi-l-metiletilo, benciloximetilo, (P-trimetilsilil-etoxi)metilo, tetrahidropiranilo, benciloxicarbonilo , 2,2,2-tri-cloroetoxicarbonilo, t-butil (difenil) sililo, trialquilsililo, triclorometoxicarbonilo , y 2 , 2 , 2-tricloroetoximetilo . El término "grupo protector de amina" como se usa en la presente significa un grupo fácilmente removible que se conoce en la técnica que protege un grupo amino contra reacción indeseable durante los procedimientos de síntesis y que se puede remover de manera selectiva. El uso de grupos protectores de amina es bien conocido en la técnica para proteger grupos contra reacciones indeseables durante un procedimiento de síntesis y se conocen muchos de estos grupos protectores, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley S Sons, New York (1999), incorporado en la presente como referencia. Los grupos protectores de amina de ejemplo son acilo, incluyendo formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo , O-nitrofenilacetilo , o-nitrofenoxiacetilo , trifluoroacetilo, acetoacetilo , 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoilo , picolinoilo, acrilisotiocianato , aminocaproilo, benzoilo y similares, y aciloxi incluyendo metoxicarbonilo , 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo , t-butiloxicarbonilo (BOC) , 1 , 1-dimetilpropiniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , p-nitrobenciloxicarbonilo , 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, y similares. El término "halógeno" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, denota cloro, bromo, flúor, y yodo de los cuales se prefieren flúor y cloro.

Descripción Detallada de la Invención Esta solicitud proporciona los compuestos de la fórmula (I) ) en donde Ai es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; A2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; A3 es BOC, Cbz o PhCO; R' es metilo, etilo o alquilo inferior (Ci hasta Ce) R1 es alquilo inferior o grupo fenilo, y R2 es un grupo alquilo, aralquilo o arilo tal que la porción OCOR2 se desplaza fácilmente del compuesto de la fórmula (I) por un alcohol o un alcóxido. Los compuestos de la fórmula (I) se ha encontrado que son agentes particularmente efectivos para esterificar el grupo 13 -OH del núcleo de taxano. Adicionalmente, se ha encontrado que la remoción de la porción protectora después del acoplamiento se puede llevar a cabo sin provocar epimerizacion indeseada de la cadena lateral, por ejemplo por hidrogenación, por ejemplo empleando un catalizador de paladio o carbón vegetal . También es una ventaja que, por ejemplo en la síntesis de paclitaxel o docetaxel, que un grupo protector en el grupo 7-hidroxi y/o 10-hidroxi se puede remover de manera conveniente, por ejemplo si son un grupo Cbz u otro hidrogenolizable . El término "inferior" significa hasta 6 átomos de carbono, más adecuadamente hasta 4 átomos de carbono. Por lo tanto, alquilo inferior puede ser metilo o hexilo, más adecuadamente metilo, etilo, propilo o butilo y es preferentemente metilo. De manera similar, alcoxi inferior puede ser metoxi a hexiloxi, más adecuadamente metoxi a butoxi y de manera preferente metoxi . Los halógenos más adecuados son cloruro y flúor de los cuales se prefiere flúor. En los compuestos de la fórmula (I) , A2 es preferentemente un átomo de hidrógeno. En los compuestos de la fórmula (I) , Ai es favorablemente un grupo metoxi, especialmente un grupo 4- o 6-metoxi y de manera preferente un grupo 6-metoxi. En algunos compuestos de la fórmula (I), R1 es favorablemente un grupo iso-butilo, es decir, un grupo (CH3)2 CHCH2- . En otros compuestos de la fórmula (I), R1 es favorablemente un grupo fenilo. Por lo tanto, ciertos compuestos particularmente adecuados de la fórmula (I) son aquéllos de las fórmulas (II) , (III) , (IV) y (V) : En los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) , R2 es un grupo tal que OCOR2 sea fácilmente desplazable en la reacción con un grupo hidroxi o un grupo de alcóxido metálico. De esta manera el grupo 13-OH del derivado de taxano no se llega a acilar a ningún grado disipado por acilación por la porción C0R2 cuando el compuesto de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) se emplea como un agente de acilación. Un cloruro ácido o fluoruro ácido análogo a los compuestos mezclados anteriormente también se puede emplear pero esto se ha encontrado que es menos ventajoso que el uso de los anhídridos mezclados anteriores . Un grupo R2 particularmente preferido es el grupo t-butilo. Éste se puede preparar del correspondiente ácido y cloruro de pivaloilo (CH3)3CC0C1, por ejemplo in situ antes de la acilación del grupo 13-OH. Otros grupos R2 incluyen grupos alquilo inferior, aralquilo inferior y arilo. El grupo R2 es adecuadamente un grupo voluminoso, por ejemplo un grupo alquilo terciario o un grupo de retiro de electrones de modo que se estabilice el anión "OCOR2. De esta manera, aparte del grupo t-butilo, otros grupos R2 adecuados incluyen benzihidrilo, tritilo, fenilo, 2 , -diclorofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 2,6-di-ter-butil-fenilo, 4-nitrofenilo y similares. Los compuestos de la fórmula (VI) : (VI) son un ácido particularmente favorecido para el uso en la preparación de los compuestos de la fórmula (V) . Los ácidos que corresponden a los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por la oxidación de un compuesto de la fórmula (VII) : (Vil) en donde Ai, A2/ A3 y R1 son como se definen con relación a las fórmulas (I)-(V) . Esto se puede efectuar por reactivos convencionales de oxidación vin lica moderada, por ejemplo, Nal0 , OSO4, MO, TPAP, ozono, etc. El compuesto de la fórmula (VII) se puede preparar por la siguiente secuencia: (VII) La reacción de cloruro de vinil-magnesio con el aldehido en una mezcla de tetrahidrofurano conduce a una relación diastereomérica 4:1 de productos con el isómero deseado que predomina. Este isómero deseado se hace reaccionar de manera preferente con el benzaldehído sustituido para proporcionar el compuesto de la fórmula (VII). Este proceso es particularmente útil en la preparación del compuesto de la fórmula (VI) al usar 2,6-dimetoxibenzaldehido . El compuesto de la fórmula (VI) (y otros carboxil-ácidos como se refiere anteriormente) se pueden convertir en el cloruro de ácido o fluoruro de ácido de manera convencional . Un método particularmente favorecido para preparar un fluoruro de ácido es por la reacción con (CH3CH2 ) 2N-SF3 o desoxoflúor, por ejemplo, en piridina y diclorometano . Estos fluoruros de acilo se pueden hacer reaccionar con el grupo 13 -OH de un derivado de taxano en, por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano con una base, por ejemplo, DMAP, DBU, etc. (Sin embargo, como se indica anteriormente, se prefiere preparar y emplear un compuesto de la fórmula (I) in situ (es decir, sin aislamiento del compuesto de la fórmula (I) antes de su uso) para acilar el grupo 13-OH del derivado de taxano) . La preparación del compuesto de la fórmula (I) del ácido análogo se lleva a cabo en general bajo una atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno, a una temperatura no extrema, por ejemplo a temperatura ambiente de 15-25°C. Se emplea un solvente no hidroxílico, por ejemplo, tetrahidrofurano. Se emplea una amina terciaria, por ejemplo, N-metilmorfolina como el aceptador de protones . Después de disolver el derivado de taxano 13-OH y el ácido en el solvente, se adiciona cloruro de pivaloilo (u otro compuesto de la fórmula CICOR2) y la mezcla de la reacción se deja agitar a temperatura ambiente hasta terminar (como se indica por CLAR) . A fin de remover el grupo o grupos protectores, se emplean condiciones convencionales. De esta manera, por ejemplo, sólo se va a remover el grupo protector de cadena lateral, se puede emplear ácido diluido. De manera adecuada, la solución se puede enfriar a aproximadamente -18°C a -20°C y se emplea HCL 0.5N en metanol . La mezcla entonces se puede agitar a una temperatura menor, por ejemplo -15°C, hasta que se termine la desprotección (como se indica por CLAR) . La reacción entonces se puede extinguir, por ejemplo con solución de bicarbonato de sodio al 5 %) y se concentra por evaporación antes de producir el producto. De manera alternativa, también se desea remover un grupo protector de, por ejemplo, el grupo 7 -OH y (o 10-OH) de un derivado de taxano, entonces se pueden emplear métodos de desprotección que desprotegen tanto la cadena lateral como los grupos hidroxilo de la estructura. De esta manera, si se desea emplear desprotección ácida, entonces se pueden desproteger los grupos hidroxilo de la estructura al usar un grupo protector que sea fácilmente escindible con ácido, de modo que emplee un reactivo único de desprotección. También, los grupos hidroxilo de estructura se pueden proteger con un grupo fácilmente removible por hidrogenación, por ejemplo, un grupo Cbz . En estas circunstancias, se puede efectuar la hidrogenación de manera convencional, por ejemplo empleando catalizador de Pd al 10 %/C en un THF, un THF acuoso o solución metanólica, seguido por una acidificación, por ejemplo con ácido fórmico o acético, por ejemplo en metanol. Esta reacción de hidrogenación se puede emplear cuando A3 es un grupo Cbz de modo que se pueda producir un grupo amino primario desprotegido en la cadena lateral que se puede acilar posteriormente para proporcionar un grupo amino benzoil- o BOC-sustituido, si se desea. Se entenderá que los compuestos intermedios particularmente adecuados, aún si no se aislan de manera necesaria, proporcionados por esta solicitud, son de la fórmula (XVII) : (XVII) Los compuestos favorecidos de la fórmula (XVII) incluyen aquellos en donde A4 es un átomo de hidrógeno o es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de los grupos que consisten de grupo bencilo, Cbz o acetilo, de manera preferente un acetilo y A4 está en la configuración a, y A5 se une a A6 para formar una porción O-CH (CH=CH2) -O y A5 está en la configuración a- Los compuestos favorecidos adicionales de la fórmula (XVII) incluyen aquéllos en donde 0A4 está en la configuración ß y A4 es hidrógeno, Cbz o acetilo; A5 es un grupo oxo; y ¾ es hidrógeno o Cbz . Los compuestos de la fórmula (XVII) son particularmente adecuados para el uso en la preparación de paclitaxel, docetaxel o TPI287. Estos compuestos se pueden desproteger por acidificación. Estos compuestos que contienen un grupo Cbz se pueden desproteger por hidrogenación. Si esta hidrogenación reemplaza un grupo A3 que es Cbz por hidrógeno, este compuesto se puede acilar para producir uno que contiene un grupo PhCO o BOC, por ejemplo por reacción con el anhídrido o haluro de acilo apropiado. Se apreciará que en un aspecto amplio, esta solicitud proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula VIII: (VIII) que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IX) (IX) con un compuesto de la fórmula (X) : en donde Ri y R2 son independientemente H o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo insustituidos o sustituidos ; R3 es H o Pi, en donde Pi es un grupo de protección de amino ; X es halógeno u OR4, en donde R4 es H, un alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, acilo, aciloxicarbonilo o ariloxicarbonilo sustituido o insustituido; X2 es alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; Y7 es R7, P3 o Z7; Yg es H, OH, una cetona, ORg, P4 o Z9; Yio es Rio, P5 o Z10; R7 es H, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; Z7 es P3 y junto con Y9 forma una estructura cíclica cuando Y9 es P4; Z9 es ya sea Rg y junto con Y7 forma una estructura cíclica cuando Y7 es P3; o ??? es P5 y junto con Y9 forma una estructura cíclica cuando Yg es P4; P5 y junto con Yg forman una estructura cíclica cuando Y10 es P4; Rg es un alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; Rio es H, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; P3 es un grupo protector de hidroxilo; P4 es un grupo protector de hidroxilo; y P5 es un grupo protector de hidroxilo. Un experto en la técnica entenderá que la estereoquímica en los derivados de taxano se define como resultado de su fuente de productos naturales excepto por la estereoquímica de las posiciones 9 y 10 cuando se enmiendan de forma sintética. Por lo tanto, el compuesto de la fórmula (X) se muestra más completamente como: De manera similar, el experto en la técnica entenderá de la estereoquímica de la cadena lateral en paclitaxel, docetaxel y TPI287 que la estereoquímica del compuesto de la fórmula (IX) se muestra más completamente como : (IXa) De lo anterior, el experto entenderá que la estereoquímica de la fórmula (VIII) se muestra completamente como : (Villa) Un experto en la técnica apreciará que la estereoquímica del compuesto de la fórmula (XVI) se muestra más completamente como (XVIa) En este proceso, X puede ser flúor o cloro pero de manera preferente es OCOR2 como se define con relación a la fórmula (I), en particular un grupo OCOC(CH3)3. En ciertas aplicaciones, X puede ser un grupo saliente tal como bromo, azida, etc. En el proceso mencionado anteriormente, el compuesto de la fórmula (IX) es adecuadamente de la fórmula (XI) : (XI) en donde X2 es fenilo o CH2CH(CH3)2; R5 es (CH3)3CO, Ph o PhO; Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, fenilo o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor o cloro.

De manera adecuada en la fórmula (XI) , Ri es hidrógeno. De manera adecuada, R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. De manera preferente, R2 es un grupo de la fórmula en donde ?? y A2 son como se define anteriormente. En este proceso, el compuesto de la fórmula (X) es de manera adecuada de la fórmula (XII) o (XIII) : (XII) (XIII) en donde Yü es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, tal como un grupo Cbz e Yi2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector tal como un grupo Cbz o acetilo. En este proceso, Y es favorablemente un grupo removible por hidrogenación y es preferentemente un grupo Cbz . De los compuestos de acuerdo a la fórmula (VIII) de acuerdo a esta solicitud, los compuestos favorecidos son aquéllos de la fórmula (XIV) (XIV) en donde Ri, R2, R5, X2, Y e Yi2 son como se define anteriormente en la presente. Estos compuestos son útiles como compuestos intermedios en la síntesis de paclitaxel y docetaxel . Los compuestos de acuerdo a esta solicitud útiles en la síntesis de TPI287 incluyen aquéllos de la fórmula (XV) : (XV) en donde Ri, R2, R5 y X2 son como se define anteriormente. Esta solicitud también proporciona un proceso la preparación de los compuestos de la fórmula (XVI) (XVI) en donde X2, R3, Yi0, Y9 e Y7 son como se define con relación a la fórmula (VIII) que comprenden desprotección de la porción de cadena lateral en los compuestos de la fórmula (VIII) , de manera preferente por tratamiento con ácido, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético o HC1 acuoso en solución metanólica. El experto en la técnica apreciará la estereoquímica del compuesto de la fórmula (VIII) que se muestra más completamente como se expone anteriormente en la presente . De lo anterior, se apreciará que la presente solicitud proporciona una nueva y convergente síntesis para la preparación de derivados de taxano. Esto se ilustra con respecto a TPI287 (mostrado como 10 en la Esquema de reacción 1, otros compuestos con números subrayados también se refieren más adelante a los compuestos de la secuencia mostrada en la esquema de reacción 1) . El proceso proporciona los productos deseados en altos rendimientos totales, requiriendo bajos números de pasos de procesamiento químico y mecánico, proporciona los compuestos deseados en alta pureza química y evita la necesidad de purificación por fase inversa y purificación por fase normal. La desprotección de la cadena lateral usa hidrólisis con ácido suave y evita la pérdida de producto debido a la epimerización. Las secuencias adecuadas se muestran en las figuras 1, 2 y 3: ESQUEMA DE REACCION 1 ESQUEMA DE REACCION 2 ESQUEMA DE REACCION 3 En un aspecto como se muestra en la Esquema de reacción 2, el 9-ceto-alcohol 1 se oxida de manera selectiva para formar el 9,10-di-ceto 2. El di-ceto 2 se puede obtener como una mezcla del di-ceto, 2a y 2b. En una variación del proceso, los dos isómeros, 2a. y 2b, se pueden separar para dar 2a, o la mezcla se puede usar como está en el paso subsiguiente sin separación. La mezcla se puede derivatizar para formar el correspondiente alcohol protegido, y se describen varios grupos protectores de alcohol aplicables, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999) . En un método particular, la mezcla se derivatiza para formar el correspondiente silil-éter protegido, tal como el trietilsilil-éter, tal como al tratar la mezcla con TES-OTf ( trietilsililéster de ácido trifluorometanosulfónico) , piridina y solventes tal como NMP para formar el 7, 13 -di-silil-éter 3_. Si se desea, antes del paso de sililación, el isómero 2b indeseado se puede separar del isómero deseado 2a usando varios métodos conocidos en la técnica, que incluyen cromatografía en columna y cristalización. De manera alternativa, donde se use una mezcla de los isómeros 2a y 2b como la mezcla de inicio, los isómeros epiméricos del correspondiente di-silil-éter 3_ obtenido se pueden separar usando procedimientos normales conocidos en la técnica. Debido a que el isómero 2b forma el di-TES-éter a una menor velocidad que el isómero 2a, la condición de reacción se puede ajustar, por consiguiente, para favorecer la formación del isómero 2a. El di-silil-éter 3_ se puede reducir al correspondiente 9,10-di-ol Se puede realizar la reducción usando un agente reductor de hidruro, tal como usando NaBH4 en un solvente orgánico. En un método, se puede lograr la reducción de la di-cetona usando LiBH4 en un solvente o mezcla de solvente , tal como THF/EtOH para formar el di-ol 4 . La reacción se puede realizar a temperatura ambiente , o por abaj o de temperatura ambiente , o aproximadamente 20 °C a aproximadamente -10°C , de manera más preferente a aproximadamente 0°C . En la Esquema de reacción 3 , el di-ol i se convierte al correspondiente alcohol 5 10-acilado usando un agente de acilación tal como anhídrido acético , TEA, DMAP e IPAC , para formar el alcohol 5 10-acilado . Se puede lograr la hidrólisis selectiva de los grupos TES usando , por ej emplo , AcOH en MeOH/H20 , o usando IPAc/MeOH , para dar el tetra-ol 6 . La acetalización del 7 , 9 -di-ol del compuesto 6 , usando preferentemente acrolein-dietil-acetal en un solvente orgánico , tal como tolueno, y TFA en un baño de hielo, proporciona el alilideno-acetal 7 en buenos rendimientos . El acoplamiento del alilideno-acetal 7 con el ácido 8a da el producto acoplado 9a. La desprotección del compuesto 10 (TPI287) en buenos rendimientos . En otro aspecto, la reacción de acoplamiento del alilideno-acetal 7 con el ácido 8 forma el producto acoplado 9, que no se aisla, y el N, O- acetal se hidroliza in si tu, como se proporciona en la presente, da el producto, el compuesto 10 (TPI287) en buenos rendimientos . La hidrólisis se puede realizar usando un ácido en un alcohol a bajas temperaturas , tal como ácido clorhídrico en metanol a aproximadamente -25°C a 25°C, de manera preferente aproximadamente -15 °C. Este procedimiento general se puede emplear usando cualquiera del isómero 8a u 8b de inicio, que formar el isómero 9a o 9b correspondiente, respectivamente. Como se proporciona en la Esquema de reacción 3, cuando el ácido 8b se emplea en la reacción de acoplamiento con el compuesto 7, el producto resultante 9b se forma como el producto acoplado. El ?,?-acetal 8b se puede preparar de acuerdo a los procedimientos ilustrados en la Esquema de reacción 4 para proporcionar el producto deseado a un buen rendimiento. De manera similar, el isómero de ?,?-acetal 8a se puede preparar de acuerdo al procedimiento ilustrado en la Esquema de reacción 4 para proporcionar el producto en buen rendimiento. Un método que se puede adaptar para preparar los compuestos intermedios en la Esquema de reacción 4 se describe en el Journal of Organic Chemistry, 2001, 66, 3330-3337, la referencia de la cual se incorpora en la presente en su totalidad. 12 13 14 Dependiendo de la pureza deseada de los compuestos intermedios y de los parámetros de procesamiento que se usen en el proceso, los compuestos intermedios descritos en la presente se pueden mezclar y/o purificar en uno o más pasos de procesamiento antes de someterse al paso o pasos subsiguientes de reacción. En aspectos particulares del proceso, dependiendo de la pureza deseada, los reactivos empleados y las condiciones de reacción, el paso o pasos subsiguientes de reacción de un producto de reacción (o compuesto intermedio) se someten a una o más reacciones subsiguientes sin aislamiento y/o purificación hasta que se obtenga el compuesto 10 de producto final (TPI287) . Cuando se desea, la purificación de los compuestos intermedios y/o producto se puede realizar usando varios métodos bien conocidos en la técnica, se incluyen cromatografía en columna, cristalización, destilación y similares, o la combinación de los métodos. Los grupos protectores equivalentes que se pueden usar en los procedimientos citados anteriormente se conocen por el experto en la técnica de síntesis orgánica. Estos grupos protectores, y el uso de estos grupos en la síntesis, se pueden encontrar en varios textos, incluyendo T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999) . Son bien conocidos por el experto en la técnica los procedimientos normales y los métodos de transformación química y métodos relacionados, y estos métodos y procedimientos se han descrito, por ejemplo, en referencias normales tal como Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 2002; Organic Reactions, vols. 1-66, John Wiley and Sons, New York, NY, 2005; March J. : Advanced Organic Chemistry, 4th ed. , John Wiley and Sons, New York, NY; y R. C. Larock: Conprehensive Organic Transforations, Wiley-VCH Publishers, New York, 1999. Todos los textos y referencias citados en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.

Ejemplo 1 Oxidación del Compuesto Vinílico (16) (8b) Oxidación del compuesto (16) al compuesto de la fórmula (8b) : En un matraz de fondo redondo, se agitó NMD (10.49 g, 75.2 mmol) con ACN (200 mL) para obtener una solución. Con agitación, a la solución se adicionó NaI04 acuoso al 10 % (165 mL, 76.4 mmol), ACN adicional (50 mL) y agua desyonizada (50 mL) . Se adicionó TPAP (504 mg, 1.4 mmol) después de lo cual se adicionó una solución de 16 (15.0 g, 38.3 mmol, 0.5 g/mL de ACN) durante el transcurso de aproximadamente 1 minuto bajo condiciones ambientes. Después de aproximadamente 50 minutos, se adicionaron ACN adicional (50 mL) , NMO (10.0 g, 71.7 mmol) y NaI04 acuoso al 10 % (82 mL, 38.0 mmol) a la mezcla de la reacción para activar la terminación. Después de que se terminó la reacción, a la mezcla de reacción en agitación se adicionó IPAc (300 mL) y agua (200 mL) . La mezcla se filtró al vacío para remover los reactivos precipitados, y luego se dividió. La fase acuosa se extrajo dos veces más, una vez con IPAc y luego con n-heptano/IPAc 2 : 1. Después de cada extracción, se combinaron las fases orgánicas . Después de asegurarse que la fase orgánica era ligeramente ácida, se lavó con Na2S203 acuoso al 15 %, seguido por agua y finalmente salmuera. La fase orgánica aislada se concentró por evaporación giratoria a 45°C para dar 9.82 g de 8b crudo. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna para dar 5.0 gm de 8b.

Ej emplo 2 Anhídrido Mezclado de Pival (8a) (8c) La sal sódica del ácido de la fórmula ( 8a) se puede obtener por el método de Bombardelli et al, WO 01 / 02407 por neutralización del compuesto del Ej emplo 1 . Una solución que contiene 55 . 00 g ( 127 . 5 mmol ) de cadena lateral , la sal sódica, en diclorometano (550 mL) se lavó con solución acuosa fría (0-5°C) 2N de HCl (2 x 460 mL) . La fase orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio al 12.5 % en peso (2 x 460 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo a peso constante para dar 50.35 g (96.5 %) de ácido libre, compuesto (8a) . A una solución al 0-5°C de 5.51 g (13.5 mmol) de compuesto de ácido libre (8a) en THF anhidro (50 mL) bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se adicionaron 1.78 mL (16.2 mmol) de 4-metilmorfolina al 99 % y 1.99 mL (16.2 mmol) de cloruro de trimetilacetilo al 99 %. El progreso de la reacción se monitorizó por CLAR (se extinguió una alícuota de reacción en MeOH) . Después de una hora, se adicionaron 0.20 mL (1.8 mmol, 0.2 eq) de 4-metilmorfolina al 99 % y 0.22 mL (1.8 mmol, 0.2 eq) de cloruro de trimetilacetilo al 99 %. Después de 30 minutos adicionales a 0-5°C, la conversión a la cadena lateral de anhídrido mezclado, compuesto (8c) se terminó.

Ejemplo 3 Anhídrido Mezclado de Pivaloilo y Uso El anhídrido mezclado de la fórmula (8c) se prepara y emplea in situ como sigue: Un matraz de fondo redondo de 10 mL con dos cuellos se calentó para eliminar agua, luego s-e dejó enfriar bajo atmósfera de N2. Al matraz se adicionó el compuesto 1_ (125 mg, 0.2 mmol) (como se muestra en la esquema de reacción 1) , THF (1.25 mL) , 4-metilmorfolina (40 µ?,, 0.36 mmol), DMAP (10.9 mg, 0.009 mmol), compuesto de la fórmula (III) (110 mg, 0.254 mmol) y finalmente cloruro de trimetilacetilo (40 µ]_?, 0.319 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó a 40°C bajo N2. Después de aproximadamente 2 horas, se adicionaron 4- metilmorfolina adicional (11 µ???, 0.01 mmol), 8b sal sódica (41 mg, 0.1 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (13 :[-, 0.1 mmol) para ayudar en la formación del compuesto intermedio de anhídrido que entonces se acopló a 7. Después de aproximadamente 2 horas adicionales, se adicionaron 4- metilmorfolina (11 µ?.·, 0.010 mmol), cloruro de trimetilacetilo (13 µ?.,, 0.104 mmol) y sal sódica 8b (42 mg, 0.1 mmol). Después de 1.5 horas más, la reacción se colocó en un congelador a -20°C durante la noche. La mañana siguiente, se resumió la agitación y la reacción se calentó a 45°C durante 2 horas. Se adicionaron 4-metilmorfolina (22 µL, 0.02 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (25 µL, 0.201 mmol) adicionales. 2 horas adicionales de agitación dieron por resultado que la reacción alcanzara aproximadamente 90 % de terminación. Para la extinción, la mezcla de la reacción se removió del calor y se dejó enfriar a temperatura ambiente. oc. En tanto que se agita, se adicionó MTBE (2 mL) seguido por agua (1 mL) . La mezcla se dividió y la fase orgánica se lavó con salmuera (40 L) . La fase orgánica se concentró a 40°C para obtener el producto crudo como una espuma rosa. La espuma rosa se disolvió en MTBE (500 L) y se adicionó gota a gota a n-heptano (5 mL) en agitación a aproximadamente -20°C para dar un precipitado rosa. La mezcla se filtró al vacío y los sólidos se secaron durante la noche en un horno al vacío a 40°C para producir el éster (82 mg) acoplado, deseado, como se indica por LC/MS. El éster acoplado 9b se purificó por cromatografía instantánea en sílice de fase normal, fluyendo con un sistema de IPAc/n-heptano de polaridad creciente. Se recuperaron aproximadamente 26 mg del éster acoplado purificado, como se confirma por LC/MS. El éster acoplado (15 mg, 0.001 mmol) se disolvió en THF (1 mL) . Una alícuota de 250 µL de la solución se diluyó 1:1 con THF. La solución se agitó en un baño de hielo a aproximadamente 0°C, después de lo cual se adicionó HC1 (0.5 N en MeOH, 25 µL) . La reacción se monitorizó por LC/MS, que indicó la formación de 10 (TPI287) . La estructura representada como se muestra es consistente por análisis de espectroscópico usando tecnologías tal como RM y espectroscopia de masas .

Ejemplo 4 Preparación de TPI287 ESQUEMA DE REACCION 1 I. Oxidación de 10 DAB III 1: Un matraz de fondo redondo de 3L (RBF) equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 10 DAB III (25 g) . Se adicionaron EtOAc (700 mL) y EtOH (700 mL) , con agitación, hasta que se presentó la disolución. Se adicionó MgS04 y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de asentamiento durante la noche, la mezcla se filtró a través de celita (10 g) y la celita/MgS04 se lavó con una solución de EtOAc/EtOH 1:1 (200 mL) . El filtrado combinado se concentró a un sólido y se colocó en un horno al vacío a 45°C durante 24 horas para dar 10 DAB III secuencia Un matraz de fondo redondo de 3L (RBF) , equipado con una barra de agitación magnética y termopar y mantenido bajo nitrógeno, se cargó con 10 DAB III seco (56.88 g, 104.85 mmol) seguido por EtOH (710 mL, 12.5 mL/g) y EtOAc (570 mL, 10 mL/g) . Se adicionó CuCl2 a la suspensión y el matraz se colocó en un enfriador NESLABMR. La mezcla de la reacción se agitó y se enfrió a -13 °C. Se cargó lentamente una solución de TEA (51 mL, 366.97 mmol, 3.5 eq) en EtOAc (144 mL, 2.5 mL/g) al matraz en tanto que se mantiene la temperatura de la reacción a < -8°C. La agitación y enfriamiento (=-13°C) continuó hasta que se terminó la reacción como se indica por CLAR. La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (156 mL) y EtOAc (600 mL) y se discontinuó el enfriamiento. Se adicionó hidróxido de amonio (2M, 250 mL) y la mezcla de la reacción se lavó en un embudo de separación 4L con agua (250 mL) y EtOAc (300 mL) . La mezcla se diluyó adicionalmente con agua (250 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (250 mL) y las capas orgánicas se combinaron y lavaron con cloruro de amonio saturado (3 x 250 mL) . La capa orgánica entonces se lavó con agua (3x) y se concentró. Se adicionó metanol (250 mL) , la mezcla se agitó en tanto que se calienta a 50°C durante 1 hora. La mezcla entonces se refrigeró durante 2 horas, y se filtró. Los sólidos se recolectaron y lavaron con metanol y se secaron en un horno al vacío (45°C) para dar 41.78 g de 2. Rendimiento en % en peso = 63.9 %. Como se proporciona en la presente, el producto aislado comprende aproximadamente 10:1 a 20:1 de 2a a 2b.

II. Tesilación de 2a para formar 3_: Un matraz de fondo redondo de 2L equipado con una barra de agitación magnética, un termopar y burbujeador de nitrógeno se cargó con 2a (45.0 g, 82.94 mmol) e IPAc (450 mL, 10 mL/g) . La suspensión se concentró a sólidos en un rotoevaporador a 45°C. A los sólidos se adicionaron 1-metil-2-pirrolidinona (270 mL, 6 mL/g) . La mezcla se colocó en un baño de hielo/metanol y se enfrió a -11°C. Se adicionó piridina (40 mL, 6 eq) a la mezcla de la reacción y luego se enfrió a -20°C. Se adicionó lentamente trifluorometanosulfonato de trietilsililo (TES-OTf) para mantener la temperatura interna a <-5°C. Después de que se terminó la adición, el matraz se removió del baño de hielo. Entonces se colocó en un baño con agua caliente y la mezcla de la reacción se calentó a 40°C durante aproximadamente 6 horas. El matraz se transfirió de regreso a un baño de agua con hielo, se enfrió a 5°C y se adicionó agua (100 mL) gota a gota para extinguir la reacción. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 2L y se diluyó con IPAc, heptano y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se re-extrajo con IPAc y heptano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con CuS04 al 10 %, dos veces con agua y luego con salmuera. La mezcla se filtró, se concentró y se re-disolvió en n-heptano. Esta solución se concentró a sólidos. Se adicionó n-heptano a los sólidos y la suspensión se concentró en el roto-evaporador, la mezcla se enfrió en el refrigerador, se filtró y se secó en un horno al vacio (45°C) para dar 48.27 g de 3^ como un sólido blanco. Rendimiento en % en peso = 79.5 %.

III. Reducción de 3_ para preparar 4: Un matraz de fondo redondo de 1L equipado con una barra de agitación magnética y termopar y mantenido bajo nitrógeno se cargó con THF (240 mL, 5 mL/g) y EtOH (240 mL, 5 mL/g) seguido por 3_ (48.0 g, 62.25 mmol) . La mezcla de la reacción se enfrió en un baño de hielo/metanol a -13.9°C. Se adicionó lentamente una solución 2M de LiBH4 en THF (62 mL, 2 eq) a un matraz en tanto que se enfría y agita para mantener una temperatura de = 23 °C. Se detuvo el enfriamiento y la reacción continuó agitándose a temperatura ambiente hasta que se terminó la reacción como se indica por CLAR. El matraz de reacción se colocó nuevamente en un baño de hielo/agua y se enfrió a aproximadamente 2.5°C y se adicionó lentamente NH4OAc al 10 % en EtOH (200 mL) . Se adicionó ácido acético (0.5 mL) y la solución se concentró en un rotoevaporador. La solución concentrada se disolvió en metanol (200 mL) y se adicionó gota a gota a agua en agitación. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno al vacío para dar 46.34 g de 4 como un sólido blanco. Rendimiento en % en peso = 72.4 %.

IV. Acetilación de 4^ para preparar 5_: Un matraz de fondo redondo de 1L equipado con una barra de agitación magnética y termopar se cargó con IPAc (230 mL, 5 mL/g) seguido por 4 (46.00 g, 59.34 mmol) . La solución se concentró a un aceite en un rotoevaporador , para remover trazas de agua. El aceite residual se re-disolvió en IPAc (200 mL) y se adicionaron DMAP (2.90 g, 0.4 eq) , TEA (58 mL; 7 eq) y anhídrido acético (34 mL, 6 eq) . La mezcla de la reacción se agitó bajo nitrógeno a 36°C hasta que se termina la reacción como se indica por CLAR. Se adicionó agua (200 mL) para extinguir la reacción y se separaron las capas. La capa acuosa se re-extrajo con IPAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar 49.05 g de 5_ como espuma. Rendimiento en % en peso = 83.5 %.

V. Desprotección de 5_ para preparar 6>: Un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética y termopar se cargó con metanol (360 mL, 10 mL/g) seguido por 5 (36.5 g, 44.67 mmol) . Se adicionó ácido acético (75 mL, 2 mL/g) seguido por la adición gota a gota de agua (70 mL, 2 mL/g) . El matraz de reacción se colocó en un baño de agua caliente para disolver los sólidos que se formaron cuando se adicionó agua y la reacción se agitó hasta que se termina como se indica por CLAR. Al término, la reacción se removió del baño de agua caliente y se transfirió a un matraz de recuperación RB de 2L. Se realizaron una serie de intercambios de solventes con n-heptano (2x) , n-heptano/IPAc 1:1 (3x) y heptano. La solución final concentrada se aplicó a una almohadilla de sílice y se eluyó bajo vacío con IPAc/heptano 1:1, IPAc y finalmente con EtOAc para dar 28 g de 6 como espuma, que se disolvió en tolueno (1L) a 50°C. La solución se concentró a aproximadamente 150 mL y se colocó en un refrigerador durante la noche. Los sólidos se filtraron, se lavaron con tolueno (aproximadamente 60 mL) y se secaron en un horno al vacío a 40°C para dar 21.3 g de 6 por un rendimiento de 74.9 %.

VI . Formación de acetal : de 6 a 7: Un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética y termopar, se colocó en un enfriador NESLAB* a 0°C y se cargó con 6 (700 mg, 1.885 mmol) y tolueno (11 mL) . Se adicionaron TFA (274.6 L, 3.0 eq) y acrolein-dietil-acetal (365 µL, 2.0 eq) al matraz y la reacción se agitó hasta el término como se indica por CLAR. Se adicionaron IPAc (11 mL, 15 mL/g) y NaHC03 al 5 % en solución (6 mL) con agitación para extinguir la reacción. La mezcla de la reacción se transfirió en embudo de separación y se separaron las capas. La capa orgánica se hizo pasar sobre almohadilla de sílice de fase normal (1.5 g, 2 g/g) . La almohadilla de sílice se eluyó con IPAc. El filtrado combinado se concentró a sequedad. El aceite residual se re-disolvió en MTBE (3.5 mL) . Se adicionó heptano (aproximadamente 3 mL) y la mezcla se concentró para dar 640 mg de 7. Rendimiento: 78 %.

VII. Preparación del Compuesto 10 (TPI287) a partir de 7: Un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética y termopar y mantenido bajo nitrógeno a temperatura ambiente se cargó con 7 (3.042 g, 4.859 mmol) , 8a (2.304 g, 1.1 eq) , N-metilmorfolina (1.20 mL, 2.25 eq) , DMAP (0.118 g, 0.2 eq) y THF anhidro (50 mL) . Se adicionó cloruro de pivaloilo (1.2 mL, 2.0 eq) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se agitó hasta el término de la reacción de acoplamiento como se indica por CLAR. La solución se enfrió en un enfriador NESLABMR (-18°C a -20°C) y se adicionó HC1 0.5N en metanol (20 mL) . La mezcla se agitó a aproximadamente -15°C hasta que se terminó la desprotección como se indica por CLAR. Al término, la mezcla de la reacción se extinguió con solución de bicarbonato de sodio al 5 % (15 mL) y se concentró a un aceite en un rotoevaporador . El aceite residual se disolvió en metanol (4 mL) y se adicionó gota a gota a agua para precipitar 10 como sólidos. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron en el horno de vacío durante la noche para dar 4.0 g de 10. Rendimiento = 94 %.

Ejemplo 5 Primero, se preparó una solución que contiene 7.96 g (18.4 mmol, 3.0 eq) de cadena lateral, la sal sódica del ácido (8a) y 2.25 g (18.4 mmol) de 4-DMAP al 99 % en diclorometano anhidro -(80 mL) . A esta solución, se adicionaron 1.70 mL (19.1 mmol, 3.1 eq) cloruro de oxalilo al 98 % (puro) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, se adicionó cloruro de oxalilo al 98 % (0.5 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El análisis por CLAR indicó conversión a cadena lateral de cloruro de ácido, el compuesto (iv) estuvo completo (se extinguió una alícuota de reacción en metanol y se analizó como éster metílico) . La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con diclorometano anhidro (30 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida y el aceite se concentró adicionalmente in vacuo bajo alto vacío durante 25 minutos.

El aceite resultante se re-disolvió en diclorometano anhidro (30 mL) produciendo de este modo una solución que contiene cadena lateral de cloruro de ácido del compuesto (iv) .

Ejemplo 6 Preparación de TPI287 Oxidación de 1: Un matraz de reacción de 4L, enjuagado con EtOAc seco (300 mL) y mantenido bajo N2, se cargó con EtOAc seco (1250 mL) . La agitación se empezó y se adicionó 1 seco (100.04 g, 0.1837 mol). Siguió la adición de EtOH USP (800 mL) y la mezcla de la reacción se enfrió a -1.3°C (temperatura interna). Se adicionó CuCl2 anhidro (86.4 g, 3.5 eq) y se lavaron los sólidos de los lados del matraz en la mezcla con EtOH anhidro (450 mL) . La mezcla de la reacción se enfrió a -17.6°C. Para mantener la temperatura interna de la reacción a < -13°C, se adicionó lentamente TEA anhidro (90 mL, 3.5 eq) . La reacción se monitorizó por CLAR/TLC. A 1 hora, la reacción se juzgó completa.

Se adicionó TFA (36 mL) para extinguir la reacción y la agitación se continuó durante 15 minutos. La mezcla de la reacción se transfirió en un matraz rotoevaporador de 10 L. Se adicionaron EtOAc (500 mL) y EtOH (300 mL) al matraz de reacción, se agitó durante 2 minutos y el enjuague se adicionó a los contenidos del matraz rotoevaporador, que se evaporó en el rotoevaporador a 40°C hasta que no se presentó destilación adicional (80 min) . Se adicionó etanol acidificado (300 mL) al residuo y la suspensión espesa resultante se transfirió a un matraz rotoevaporador de 2L. El primer matraz rotoevaporador se enjuagó en el segundo con EtOH acidificado (400 mL) . Nuevamente, la mezcla se evaporó en el rotoevaporador a 40°C hasta que no se presentó destilación adicional (1 hora) . Se adicionó etanol acidificado (305 mL) al matraz rotoevaporador y la mezcla se agitó en el rotoevaporador a 40°C durante 10 minutos. Los contenidos del matraz entonces se enfriaron a 5°C y se filtraron. El matraz rotoevaporador se enjuagó (2X) con etanol acidificado frío (2°C) (300 mL) y el enjuago se transfirió completamente al filtro para lavar los sólidos. Los sólidos se secaron en el horno de vacío durante la noche a 45°C para dar 2_ . % de área por CLAR = 91.3 %. Rendimiento = 96.72 g.

Protección con TES de 2: A 2 (96.72 g, 0.1783 mmol) en un matraz rotoevaporador de 10L se adicionó acetato de etilo (3000 mL, 30 mL/g) . La solución se evaporó en el rotoevaporador a 40°C a aproximadamente la mitad del volumen original (volumen destilado = 1680 mL) . Se adicionó tolueno (1000 mL, 10 mL/g) a la solución restante y se evaporó en el rotoevaporador a 40°C hasta que se obtuvieron los sólidos (45 minutos) . Los sólidos se suspendieron en tolueno (1000 mL, 10 mL/g) y la suspensión se evaporó en el rotoevaporador a 40°C (aproximadamente 1 hora) para secar los sólidos. Los sólidos se transfirieron a un matraz de 2L equipado con un agitador mecánico, termopar, embudo de adición y corriente de N2 (anteriormente purgado durante 5 minutos) . Los sólidos en el matraz rotoevaporador se enjuagaron en el matraz de reacción con piridina anhidra (292 mL, 3 mL/g) y se empezó la agitación. En la disolución, se continuó la agitación y los contenidos del matraz se enfriaron a -20°C. Se adicionó lentamente trifluorometanosulfonato de trietilsililo (120.9 mL, 3.0 eq) a la mezcla de la reacción para mantener la temperatura interna de la reacción a =-0°C. Después de que se terminó la adición de TES-OTf , la mezcla de la reacción se dejó calentar a -5.8°C y se continuó la agitación. Treinta minutos después de la adición de TES-OTf, se empezó el muestreo y continuó en intervalos de treinta minutos para CLAR/TLC. La reacción se juzgó completa a 2 horas cuando CLAR/TLC indicó < 2 % de monoTES-2 que permanece. La mezcla de reacción se enfrió a -17.5°C. Se adicionó metanol (19.3 mL, 0.2 mL/g) para extinguir la reacción y la mezcla de la reacción se agitó durante 5 minutos. En tanto que se deja que la mezcla se caliente a temperatura ambiente, se adicionó lentamente MTBE (500 mL) con agitación y la mezcla se transfirió a un embudo de separación. Se lavaron los residuos que permanecen en el matraz de reacción en el embudo de separación con MTBE adicional (200 mL, 2 mL/g) , luego se adicionaron agua (250 mL, 2.5 mL/g) y solución saturada de NH4Cl (250 mL, 2.5 mL/g). La mezcla se agitó y las capas se separaron. La capa orgánica se transfirió a un recipiente limpio. Se adicionó MTBE (250 mL, 2 mL/g) a la capa acuosa. Se agitó y las capas se separaron. La segunda capa orgánica se lavó en la primera capa orgánica con MTBE (100 mL) y agua (200 mL, 2 mL/g) se adicionó a las capas combinadas. Esta mezcla se agitó y las capas se separaron. La capa orgánica se transfirió a un matraz rotoevaporador de 2L y se evaporó a un residuo a 40°C. Se adicionó n-heptano (500 mL, 5 mL/g) a este residuo y la solución se evaporó nuevamente a un residuo a 40°C. Se adicionó n-heptano (1000 mL, 10 mL/g) y la solución se evaporó a ½ de su volumen (volumen destilado = 375 mL) . Se adicionó n-heptano (300 mL, 2.5 mL/g) y la solución se agitó durante 35 minutos en el rotoevaporador a 40°C. La solución se enfrió entonces a -15.7°C en tanto que se continuó la agitación durante aproximadamente 2.5 horas. La solución se filtra. Los sólidos que permanecen en el matraz se enjuagan en el embudo de filtración con n-heptano frío (< 5°C) (100 mL) y todos los sólidos se recolectaron y secaron durante la noche en el horno de vacío para dar 111.22 g de 3_. % de pureza de área por CLAR = 93.4 % Reducción de 3_ A THF (560 mL, 5 mL/g) , en agitación, y mantenido bajo N2 en un matraz de reacción de 4L se adicionó 3_ (111.0 g, 0.144 mol) seguido por etanol anhidro (560 mL, 5 mL/g) . La mezcla se agitó para disolver los sólidos y luego se enfrió a -12°C. Se adicionó LiBH4 2M en THF (72 mL, 1.0 molecular, 4 eq. químico) lentamente para controlar la temperatura de reacción (temperatura = -11.9 a -9.7°C) . La mezcla de la reacción se agitó y muestreó para CLAR/TLC en intervalos de 30 minutos. Se introdujo lentamente LiBH4 2M adicional en THF (72 mL, 1.0 eq) al matraz de reacción (temperatura = -9.6°C a -7.1°C) y la agitación se continuó durante 30 minutos. Una tercera adición de LiBH4 2M en THF (36 mL, 0.5 eq) se hizo de la misma manera como las adiciones anteriores (temperatura = -7.6°C a 6.7°C), pero la temperatura del baño se ajustó a 15°C después de la adición de la solución de LiBH4 y a 12.5°C diez minutos más tarde. A 1 hora después de la adición final de LiBH4, la reacción se juzgó completa. La mezcla de la reacción se enfrió a -10.8°C y se adicionó lentamente acetato de amonio al 10 % en EtOH (560 mL) y cuidadosamente para permitir que la espuma se asentara y para controlar la temperatura de la solución = -3°C. La mezcla de la reacción se transfirió a un matraz rotoevaporador de 2L y cualquier residuo en el matraz de reacción se enjuagó en el matraz rotoevaporador con EtOH (250 mL) y los contenidos del matraz rotoevaporador se evaporaron en el rotoevaporador a 40°C a un aceite. Se adicionó al residuo metanol (560 mL) . Se adicionó agua (1700 mL) a un matraz de 5L equipado con un embudo de adición y agitador mecánico y se agitó vigorosamente. Para precipitar el producto, la solución de metanol de la mezcla de la reacción (748 mL) se adicionó lentamente al matraz que contiene agua. La mezcla resultante se filtró y los sólidos se lavaron con agua (650 mL) . Se usó una porción del agua para lavar los sólidos que permanecen en el matraz de precipitación en el embudo de filtración. Los sólidos se colocaron en el horno de vacío durante la noche a 45°C para dar 139.53 g del producto 4 ligeramente húmedo. % de pureza de área por CLAR = 92.8 % Acetilación de 4: A 4 (137.77 g, 0.178 mol) en un matraz rotoevaporador de 2L se adicionó IPAc (1400 mL, 10 mL/g) . La solución se evaporó en el rotoevaporador a 40°C a un aceite (1.5 h) . El procedimiento se repitió. Entonces se adicionó IPAc seco (550 mL) al aceite residual y los contenidos del matraz rotoevaporador se transfirieron a un matraz de reacción de 1L, equipado con un agitador mecánico, embudo de adición, termopar y una corriente de N2. El matraz rotoevaporador se lavó en el matraz de reacción con IPAc (140 mL) . Se adicionaron DMAP (8.72 g, 0.4 eq) , TEA anhidro (170 mL, 7 eq) y anhídrido acético (100.6 mL, 6 eq) a los contenidos del matraz de reacción y la mezcla se agitó y calentó a 35°C. En tanto que se continuó la agitación y el calentamiento a 35°C, la reacción se monitorizó por CLAR/TLC a intervalos de 1 hora. Al término de la reacción, como se indica por la ausencia de 4^ (tiempo total de reacción de 3 horas) , la mezcla de la reacción se enfrió a 19.7°C y se adicionó solución saturada de cloruro de amonio (552 mL) . Después de la agitación durante 15 minutos, la mezcla se transfirió a un embudo de separación, las capas se separaron y la capa acuosa se removió. Se adicionó agua (280 mL) a la capa orgánica y la mezcla se agitó durante 4 minutos. Las capas se separaron nuevamente y se removió la capa acuosa. La capa orgánica se transfirió a un matraz rotoevaporador de 2L y el contenido restante del embudo de separación se lavó en el matraz rotoevaporador con IPAc (200 mL) . La mezcla se evaporó a sequedad en el rotoevaporador a 40°C para dar aproximadamente 124 g de 5 como una espuma aceitosa amarillo pálido.

Desprotección de _5: Al matraz rotoevaporador que contiene 5 (124.00 g) se adicionó metanol (970 mL, 7 mL/g) . Se empezó el muestreo para CLAR/ LC y se continuó en intervalos de 1 hora. La solución de 5/metanol se transfirió a un matraz de reacción en 3L y se empezó la agitación. El contenido restante del matraz rotoevaporador se lavó en el matraz de reacción con metanol (400 mL) . Se adicionaron ácido acético 410 mL, 3 mL/g) y agua (275 mL, 2 mL/g) y la mezcla de la reacción se calentó a 50°C y se agitó. Con la temperatura mantenida entre 50°C y 55°C, la reacción se monitorizó por CLAR/TLC a intervalos de 1 hora para la desaparición del material de inicio, formación y desaparición del compuesto intermedio de mono-TES y formación del producto §_. Al término (aproximadamente 9 horas) , la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un matraz rotoevaporador de 10L. Los intercambios de solvente a n-heptano (2 x 1370 mL, 1 x 1000 mL) e IPAc (2 x 1370 mL, 1 x 1500 mL) se realizaron. Entonces, se adicionaron IPAc (280 mL, 2 mL/g) y sílice (140 g, 1 g/g) al matraz rotoevaporador y los contenidos se evaporaron en el rotoevaporador a 40°C hasta que no se presentó destilación adicional y se obtuvieron sólidos fluidos. La mezcla de sílice seca se cargó sobre una almohadilla de sílice (columna de 7 cm, 280 g de sílice) , acondicionada con n-heptano/IPAc 2:1 (500 mL, 2 mL/g de sílice) y se lavó (4X) con n-heptano/IPAc 2:1 (2 mL/g de sílice, 3400 mL en total) . Cada lavado (aproximadamente 860 mL) se recolectó como una fracción separada y se analizó por TLC. La almohadilla de sílice se lavó nuevamente (4X) con n-heptano/IPAc 1:1 (3020 mL en total, 2 mL/g de sílice) hasta que se removieron todas las impurezas como se indica por TLC. Cada lavado (aproximadamente 840 mL) se recolectó como una fracción separada y se analizó por TLC como antes. La almohadilla de sílice entonces se lavó (5X) con waEtOAc (1% de agua, 1% de AcOH en EtOAc) (3950 mL en total, 2 mL/g de sílice) y con MeOH/EtOAc 1:1 y cada lavado (aproximadamente 840 mL) se recolectó como una fracción separada. El producto eluyó con fracciones 11-15. Las fracciones que contienen 6 puro como se indica por CLAR/TLC se combinaron, se transfirieron a un matraz rotoevaporador y se evaporaron a sequedad en el rotoevaporador a 40°C. El residuo en el matraz se disolvió y se evaporó a sequedad: primero con IPAc (1055 mL) y n-heptano (550 mL) y una segunda vez con IPAc (830 mL) y n-heptano (410 mL) . Entonces se adicionó IPAc (500 mL) al residuo, la solución se transfirió a un matraz de fondo redondo de 2L y se adicionó n-heptano (140 mL) . La solución resultante se evaporó en el rotoevaporador y se secó en el horno de vacío a 40°C para dar 6 como espuma. Para disolver la espuma, se adicionó IPAc (160 mL) al matraz seguido por tolueno (800 mL) . La solución se evaporó en el rotoevaporador bajo vacío a 50°C hasta que se removió la mitad del solvente y se estaban formando los sólidos. Los contenidos de matraz se agitaron y enfriaron a 21°C durante 1.5 horas. Los sólidos se filtraron en un embudo de filtración de 90 cm en papel filtro Whatman #54 y se lavaron con tolueno (165 mL) , se transfirieron al horno de vacío y se secaron a 40°C para dar 62.63 g de 6. % de área por CLAR = 96.9%.

Formación con acetal de 6^ Se adicionó tolueno (375 mL) a 6 (25 g, 0.0424 mol) y se enfrió a aproximadamente -15°C. Se adicionó lentamente TFA (9.8 mL, 3.0 eq) cuando llegó a ser clara la suspensión espesa. Se adicionó el acrolein-dietil-acetal (10.3 mL, 2.0 eq) y la reacción se monitorizó cada 30 minutos. La reacción se juzgó completa cuando < 3% de (5 permaneció. Se adicionó sílice hidratado 1 g/g (25% de agua) para extinguir la reacción a < aproximadamente -5°C. Se adicionó sílice básica a la mezcla de la reacción después de 30-45 minutos en tanto que se mantiene la temperatura de reacción < aproximadamente -5°C. El pH de la reacción debe ser aproximadamente 5 por papel pH húmedo. Después de agitar aproximadamente 15 minutos, la sílice se filtró y se lavó con aproximadamente 20 mL/g de tolueno. Los filtrados se combinaron y concentraron a aproximadamente 1 mL/g de volumen. La cristalización se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas y los sólidos se filtraron y lavaron con cantidades mínimas de tolueno : heptano 80:20 para proporcionar 17.6 g de área por CLAR 98%.

Acoplamiento de 1_ y desprotección: A THF (300 mL, 8 mL/g) que se agita en un matraz de reacción de 1L (enjuagado con THF (500 mL) ) se adicionó 1_ (35.73 g, 0.0570 mol). Se adicionó 8a purificado (30.96 g, 1.25 eq) a la mezcla de la reacción seguido por la adición de MM (11.5 mL, 1.8 eq) , DMAP (2.77 g, 0.4 eq) y THF (75 mL, 2 mL/g). La mezcla se agitó. Entonces se adicionó lentamente cloruro de pivaloilo (11.5 mL, 1.6 eq) a la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se calentó y la temperatura se mantuvo a 38°C ± 4°C en tanto que la agitación que se continuó y N2 continuó siendo burbujeado desde el fondo del matraz. La mezcla de la reacción se analizó por CLAR/TLC para consumo de material de inicio y formación del éster acoplado, 9a, a intervalos de 30 minutos empezando 30 minutos después de la adición del cloruro de pivaloilo. Después de 1 hora, la reacción se juzgó completa y la mezcla de la reacción se enfrió a 2°C. Se adicionó HC1 0.5N en MeOH (280 mL, 20 mL/mL de NMM usado) para mantener el pH de la mezcla de la reacción = 1.5-1.9. La mezcla de la reacción se agitó a 2°C ± 2°C y se monitorizó por CLAR/TLC a intervalos de 30 minutos para consumo de 9a y formación de 10. Al término en 2 horas, la reacción se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (300 mL) y se adicionó IPAc (185 mL, 5 mL/g) . La mezcla de la reacción se transfirió a un matraz rotoevaporador de 2L y el matraz de reacción se enjuagó en el matraz rotoevaporador 2X con 60 mL de IPAc. La mezcla se evaporó bajo vacío a 40°C hasta que se obtuvo una mezcla de aceite y agua. Se adicionó IPAc (200 mL) a la mezcla de aceite y agua y los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo de separación. El matraz de reacción se enjuagó en el embudo de separación con IPAc (100 mL) y los contenidos del embudo de separación se agitaron y las capas se separaron. La capa acuosa se removió. Se adicionó agua (70 mL) a la capa orgánica, y después de la agitación, las capas se separaron y se removió la capa acuosa. La capa orgánica se transfirió a un matraz rotoevaporador y se evaporó bajo vacío a 40°C a una espuma, que se secó en el horno de vacío para dar 64.76 g del producto crudo 10_. % de pureza de área por CLAR = 45.5%. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice con n-heptano :MTBE acidificado húmedo 65:35 para dar 41.74 g de TPI287. % de área de CLAR = 99.4%.

Ejemplo 7 Reacción de acoplamiento Se adicionaron 40 g de sulfato de sodio anhidro a una solución de C7, CIO di-Cbz 10-desacetilbaccatina III 5.00 g (6.15 mmol, 1.0 eq) , en 150 mL de diclorometano. Después de tres horas, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La C7 , CIO di-Cbz 10-desacetilbaccatina III se re-disolvió en diclorometano anhidro (50 mL) a temperatura ambiente, y subsiguientemente se adicionaron 2.25 g (18.4 mmol, 3.0 eq) de 4-DMAP al 99% y la solución se colocó bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. Una solución de la cadena lateral, el cloruro de ácido del Ejemplo 5, en diclorometano, se adicionó a la solución resultante a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó por CLAR (se extinguió una alícuota de reacción en metanol) . Después de la agitación durante la noche, la solución se concentró a sequedad y el producto crudo se cromatografió instantáneamente sobre gel de sílice usando EtOAc-heptano 2/1 (v/v) como el eluyente . Se mezclaron las fracciones apropiadas y se concentraron in vacuo a peso constante para dar 7.31 g (98.7%) de producto acoplado, como un sólido blanquecino; 84.5 de AP (230 nm) .

Ejemplo 8 Reacción de acoplamiento Una solución del anhídrido mezclado del Ejemplo 2 (5.5 g, 13.47 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a 0°C con un baño de agua con hielo y se adicionaron 0.20 mL (1.8 mmol) de 4-metilmorfolina al 99% y 0.22 mL (1.8 mmol, 0.2 eq) de trimetilacetilcloruro al 99% (cloruro de pivaloilo) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A esta mezcla de la reacción entonces se adicionó una solución que contiene 1.76 g (14.4 mmol, 1.60 eq) de 4-DMAP al 99% y 7.30 g (8.98 mmol, 1.0 eq) de C7 , CIO di-Cbz 10-desacetilbaccatina III, y la reacción se calentó suavemente bajo reflujo durante aproximadamente dieciséis (16) horas bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se concentró a sequedad y se reconstituyó en EtOAc (60 mL) . Después de la agitación durante aproximadamente diez minutos, se removieron los sólidos por filtración. El filtrado se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (60 mL) , agua (60 mL) y salmuera (60 mL) . La fase orgánica se concentró a sequedad para dar 14.52 g (> 100%) del producto acoplado crudo. Este material crudo se disolvió en cinco volúmenes de MeOH y se adicionó gota a gota (lentamente) en agua (10 volúmenes) con buena agitación. Los sólidos se filtraron y se secaron a peso constante in vacuo a aproximadamente 45°C para producir 10.84 g (100% del producto acoplado, como un sólido blanco; 74.2 AP (230 nm) . La reacción se repite al reemplazar el anhídrido mezclado del Ejemplo 2 con aquél del Ejemplo 3.

Ejemplo 9 Acoplamiento y desprotección El procedimiento del Ejemplo 6, acoplamiento y desprotección, se repite usando el compuesto 8b.

Ejemplo 101 Preparación del compuesto vinílico 16 Con agitación magnética, se disolvió 14 (90.0 g, 369.9 mmol) en DCM (15 mL/g) y se adicionó CSA (8.87 g, 36.99 mmol). Finalmente, se disolvió 2 , 6-dimetoxibenzaldehído (124.18 g, 747.1 mmol) en la mezcla de la reacción. El matraz se purgó con N2 durante varios minutos y luego la mezcla de la reacción se puso a reflujo durante varias horas hasta que está completa, como se determina por TLC. La mezcla de la reacción se removió del calor y se extinguió por la adición de NaHC03 acuoso al 15% (300 mL) . La mezcla se dividió y la capa orgánica se lavó con agua (100 mL) . A la capa orgánica se adicionó heptanos (1000 mL) . Usando un evaporador giratorio, con mezclado, la solución del producto se puso a 45°C bajo ligero vacío para remover el DCM. Conforme se destiló el DCM, se empezó a formar un precipitado. La solución se colocó en un congelador a -20°C durante la noche, continuando la precipitación. La mezcla se filtró al vacío para recuperar 2 , 6-dimetoxibenzaldehído sin reaccionar. La torta del filtro se enjuagó con un volumen mínimo de heptanos. El filtrado se extrajo a 45°C para dar el producto crudo en aceite amarillo, 16 (118.77 g) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (45)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede , se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1 . Compuesto de la fórmula ( I ) : ) caracterizado porque Ai es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior- A2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; A3 es BOC, Cbz o PhCO; R' es metilo, etilo o alquilo inferior (Ci hasta C6) ; R1 es alquilo inferior o fenilo, y R2 es un grupo alquilo o arilo tal que la porción OCOR2 se desplaza fácilmente del compuesto de la fórmula (I) por un alcohol o un alcóxido .
2. 2 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R' es -OCH3.
3. 3. Conpuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ai es un grupo CH30, adecuadamente un grupo 4- o 6-CH3O y preferentemente un grupo 6-CH30.
4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A2 es hidrógeno.
5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula (II) o (III), caracterizado porque A3 es BOC o Cbz: (III)
6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula (IV) o (V) : caracterizado porque A3 es BOC o Cbz: (IV) (V)
7. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 es un grupo C(CH3 ) 3 . 8. Compuesto, caracterizado porque es de la fórmula (VI) :
8. (VI)
9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque A3 se selecciona del grupo que consiste de BOC, Cbz y PhCO y R1 es fenilo.
10. 10. Fluoruro de ácido o cloruro de ácido de un compuesto, caracterizado porque de conformidad con la reivindicación 7.
11. 11. Compuesto de la fórmula (I) : ( caracterizado porque Ai es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; A2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; A3 es BOC, Cbz o PhCO; R' es metilo, etilo o alquilo inferior (Ci hasta C6) ; R1 es un grupo alquilo inferior o fenilo, y X es un haluro seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br e I.
12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque A2 es un 4-alcoxi y A3 es 6-alcoxi.
13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque A2 es 4-metoxi y A3 es 6-metoxi.
14. 14. Uso de un compuesto es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la acilación de un grupo 13-hidroxi en un derivado de taxano.
15. 15. Compuesto de la fórmula (IA) : (IA) caracterizado porque es BOC, Cbz o PhCO; P es un grupo protector de hidroxilo; R1 es un grupo alquilo inferior o fenilo, y X es un haluro seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br e I.
16. 16. Compuesto de la fórmula (VII) : (VII) caracterizado porque A1, A2, A3 y R1 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, A4 es un átomo de hidrógeno o es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de los grupos que consisten de grupo bencilo, Cbz y acetilo; A5 es (i) está ausente cuando la línea punteada representa un segundo enlace al átomo de oxígeno de modo que OA5 es un grupo oxo, o (ii) un átomo de hidrógeno, o (iii) un grupo Cbz, o (iv) unido a A6 para formar un grupo OCH(CH=CH2)0.
17. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, de la fórmula (VII) , caracterizado porque: A4 es acetilo y OA4 está en la configuración a, y A5 se une a A6 y 0A5 está en la configuración a.
18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque OA4 tiene una configuración ß y A4 es hidrógeno, Cbz o acetilo, OA5 es un grupo oxo; y A6 es hidrógeno o Cbz .
19. 19. Proceso para la preparación de paclitaxel, docetaxel o TPI287, caracterizado porque comprende la hidrogenación de un compuesto correspondiente de la fórmula VII es de conformidad con la reivindicación 16.
20. 20. Proceso para la preparación de un compuesto es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el ácido carboxílico correspondiente se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R2C0C1 o R2COF.
21. 21. Proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque emplea (CH3)3CC0C1.
22. 22. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula VIII: caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto la fórmula (IX) : (X) en donde : Ri y R2 son independientemente H o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; R3 es H o Pi, en donde Pi es un grupo de protección de amino; X es halógeno u OR4, donde R4 es H, un alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, acilo, aciloxicarbonilo o ariloxicarbonilo sustituido o insustituido; X2 es alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; Y7 es R7, P3 o Z7; Y9 es H, OH, una cetona, OR9, P4 o Z9; Yio es Rio , P5 o Z10 ; R7 es H, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; Z7 es P3 y junto con Y9 forma una estructura cíclica cuando Y9 es P4; Z9 es ya sea R9 y junto con Y7 forma una estructura cíclica cuando Y7 es P3; o Zio es P5 y junto con Y9 forma una estructura cíclica cuando Y9 es P4; P5 y junto con Y9 forma una estructura cíclica cuando Yi0 es P ; R9 es un alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; Rio es H, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o acilo sustituido o insustituido; P3 es un grupo protector de hidroxilo; P4 es un grupo protector de hidroxilo; y P5 es un grupo protector de hidroxilo.
23. 23. Proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque X es flúor o cloro, de manera preferente flúor .
24. 24. Proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque X es OCOR2 , en donde R2 es de conformidad con la reivindicación 1.
25. 25. Proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque X es un grupo OCOC(CH3)3.
26. 26 . Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 -24 , caracterizado porque el compuesto de la fórmula (IX) es de la fórmula (XI) : (XI) en donde X2 es fenilo o CH2CH (CH3) 2 ; R5 es (CH3)3CO, Ph o PhCH20; Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, fenilo o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor o cloro .
27. 27 . Proceso de conformidad con la reivindicación 26 , caracterizado porque Ri es hidrógeno.
28. 28 . Proceso de conformidad con la reivindicación 26 ó 27 , caracterizado porque R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido .
29. 29 . Proceso de conformidad con la reivindicación 28 , caracterizado porque R2 es de la fórmula: en donde Ai y A2 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
30. 30. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-29, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (X) es de la fórmula (XII) : (XII)
31. 31. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-29, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (X) es de la fórmula (XIII) : (XIII) en donde Yn es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo e Yí2 es hidrógeno, acetilo o un grupo protector de hidroxilo.
32. 32. Proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque Yn es un grupo protector removible por hidrogenación, de manera preferente un grupo Cbz, e Y12 es un grupo acetilo o un grupo protector de hidroxilo o un grupo protector removible por hidrogenación, de manera preferente un grupo Cbz; o en donde Yu e Y12 son independientemente grupos protectores que se pueden escindir por métodos no de hidrogenólisis .
33. 33. Compuesto de la fórmula VII, caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 22.
34. 34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, de la fórmula (XIV) : caracterizado porque Ri, R2, R5 y X2 son de conformidad con las reivindicaciones 26 a 29, e Y e Y12 son es de conformidad con la reivindicación 31 ó 32.
35. 35. Compuesto de la fórmula (XV) : (XV) caracterizado porque ¾, R2, R5 y X2 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29.
36. 36. Uso de un compuesto de la fórmula VIII, XIV o XV son de conformidad con las reivindicaciones22 , 34 ó 35 como un compuesto intermedio en la elaboración de un derivado de taxano.
37. 37. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (XVI) : (xvi) caracterizado porque X2, R3, Yi0, Y9 e Y7 son de conformidad con la reivindicación 22, que comprende desproteger los grupos protectores en un compuesto de la fórmula (VIII) .
38. 38. Proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (VII) es un compuesto de la fórmula (XIV) o (XV) son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 ó 35.
39. 39. Proceso para la preparación de un cortpuesto de TPI287, caracterizado porque comprende: a) oxidación selectiva del ceto-alcohol 1 para dar el cortpuesto 2a; b) protección del cortpuesto 2a de 7, 13-di-hidroxi para dar el compuesto 3; c) reducción selectiva del compuesto 3 para proporcionar el di-ol 4; d) derivatización del di-ol 4 para formar el éster 5; e) desprotección de los éteres protegidos para formar tetra-ol 6; f) acetalizacion de tetra-ol 6 para formar el compuesto 7 de acetal; g) acoplamiento del cortpuesto 7 con el corrpuesto 8a para dar el cortpuesto 9a; y h) desprotección del conpuesto 9a para formar el corrpuesto 10 (TPI287) como se muestra en la Esquema de reacción 1, a continuación: ESQUEMA DE REACCION 1
40. 40. Proceso para la preparación de TPI287, caracterizado porque comprende: a) oxidación selectiva de ceto-alcohol 1 para dar el compuesto 2; b) protección del compuesto 2 de 7, 13-di-hidroxi para dar el compuesto 3; c) reducción selectiva para proporcionar el di-ol 4; d) derivatización del di-ol 4 para formar el éster 5; e) desprotección de los éteres silílicos para formar el tetra-ol 6^· f) acetalización de tetra-ol 6 para formar el compuesto _; g) acoplamiento del compuesto 1_ con el compuesto 8a para dar el compuesto 9a; y h) desprotección del compuesto 9a para formar TPI287, compuesto 10, como se muestra en las figuras 2 y 3 ; ESQUEMA DE REACCION 2 ESQUEMA DE REACCION 3
41. 41. Proceso para la preparación de un compuesto fórmula (XVI) : (XVI) caracterizado porque Ri es un alquilo inferior o fenilo y A3 es BOC o Cbz que comprende la oxidación de un compuesto de la fórmula (XVII) : (XVII)
42. 42. Compuesto de la fórmula (XVII) caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 41.
43. 43. Proceso para la preparación del compuesto 8b, caracterizado porque es como se describe en la Esquema de reacción 4. ESQUEMA DE REACCION 4
44. 44. Proceso análogo a aquél de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto de 2,4-dimetoxi se usa en lugar del compuesto 15 de 2, 6-dimetoxi.
45. 45. Proceso para la preparación del compuesto 9b, caracterizado porque es como se muestra en la Esquema de reacción 5: ESQUEMA DE REACCION 5