KR20080030564A - 표적 컨쥬게이트에 적합한 분자 구조물 - Google Patents

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제임스 맥체스니
로저 램브
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Abstract

본 발명은 일반적으로 리간드와 컨쥬게이션 하기에 적합한 효과적인 약물-링커 구조물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 구조물을 펩타이드와 컨쥬게이션 시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성하는 방법을 기재한다. 이러한 방법은 임의의 하이드록실, 아민 또는 황 함유 생물학적 활성 분자로 용이하게 확대된다.

Description

표적 컨쥬게이트에 적합한 분자 구조물{MOLECULAR CONSTRUCTS SUITABLE FOR TARGETED CONJUGATES}
다양한 암의 치료를 위한 다수의 항암제가 현재 시판되고 있다. 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀이 유방암 및 난소암 치료에 전망이 좋은 두 항암제이고, 이는 피부암, 폐암, 두경부암과 같은 여러 기타 암의 치료에 유망하다. 기타 유망한 화학치료제가 상기한 암 및 기타 암의 치료를 위해 개발되고 또는 시험되고 있다. 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 기타 탁산, 캄프토텍신, 에포틸론 및 쿠아시노이드와 같은 화합물 뿐 아니라, 암 치료 효과를 지니는 기타 화합물이 상당한 관심을 받고 있다. 특히 관심을 받는 것은 인비트로 및 인비보에서 항암 활성을 나타내는 천연 생성물 약물 및 그의 합성 유사체이다.
그러나, 많은 확인된 항암 화합물은 화학요법 처방계획에 사용하기에 많은 장애를 가진다. 하나의 특정한 문제는 많은 항암 화합물이 수불용성이어서, 화학요법에 유용한 적절한 약학적 제형을 개발하는데 큰 문제를 야기한다는 점과 관련이 있다. 이러한 약물의 수용성을 증가시키기 위한 시도로, 다양한 담체 화합물과 종종 제형화된다. 그러나 이러한 담체 화합물은 제형으로 치료한 환자에게 종종 다양한 부작용을 야기한다. 예를 들어, 파클리탁셀, 및 캄프토텍신 및 그 유도체는 일반적으로 폴리에톡실화 피마자유 (Cremophor) 및 에탄올의 혼합 물과 제형화된다. 이러한 혼합물은, 호중구감소증, 점막염, 심장 및 신경 독성, 과민증, 히스타민 방출 및 중증 알레르기 반응을 포함하는 부작용을 야기한다고 임상실험결과 보고된다.
이러한 화학치료제를 암치료에 사용시 일어나는 또 다른 주요 문제점은, 정상의 건강한 조직에 부작용을 일으키지 않으면서 암 조직을 표적으로 하는 것이 어렵다는 것이다. 예를 들어, 파클리탁셀은 정상 세포에서보다 암세포에서 더 빈번하게 일어나는 세포 분열 과정 및 유사분열을 방해함으로써 그 항종양 활성을 발휘한다. 그럼에도 불구하고 화학요법 치료를 받는 환자는 정상의 건강한 세포의 유사분열을 방해함으로써 생기는 다양한 부작용을 경험할 수 있다.
체내 다른 세포를 해치지 않으면서 암세포를 선택적으로 죽일 수 있는 표적 암 치료는 임상 암치료에 주요한 개선을 의미할 것이다. 1958 년부터 항체를 사용한 표적 약물에 대한 보고가 문헌에 나타나기 시작했다. 암 세포로 선택적으로 운반하는 항체에 표적 약물을 컨쥬게이션시키는 것은 제한적으로 성공적이었는데, 그 이유는 큰 항체의 크기 (MW = 125 ~ 150 킬로달톤) 때문에 고체 종양을 침투하기가 비교적 불가능했기 때문이다.
대안적인 전략은, 종양 세포에만 있는, 또는 종양 세포에서 과발현되는 특이적 수용체를 인식하는 더 작은 표적 리간드 및 펩타이드를 표적 벡터로 사용하는 것을 포함한다. 이러한 구조물은 2 ~ 6 킬로달톤의 분자량을 가지므로 고체 종양을 쉽게 침투할 수 있다.
따라서, 암치료 처방계획에서 화학치료로 암을 직접적으로 표적으로하는 화 학적 화합물 및 방법을 개발하기가 매우 바람직해질 것이다. 따라서 담체 화합물로인한 독성 부작용의 감소 또는 제거, 표적 사이트로의 더 효과적인 약물의 운반, 및 약물의 투여량 감소를 야기하여, 건강한 세포에 대한 독성 및 화학요법 치료계획을 수행하는 비용을 감소하는 결과를 가져올 수 있다.
관심을 받는 한가지 특정 접근은 종양 인식 분자에 컨쥬게이트된 항암 약물 잔기를 사용하는 것이다. 예를 들어, Safavy 의 미국 특허 6,191,290 에서는 종양 세포 표면 수용체에 결합할 수 있는 수용체 리간드 펩타이드에 컨쥬게이트된 탁산 잔기의 형성 및 사용이 논의된다. Safavy 는 특히 이러한 수용체 리간드 펩타이드가 봄베신/가스트린-분비 펩타이드 (BBN/GRP) 수용체-인식 펩타이드 (BBN[7-13]), 소마토스타틴 수용체-인식 펩타이드, 표피 성장 인자 수용체-인식 펩타이드, 단클론 항체 또는 수용체-인식 탄수화물일 수 있음을 지적한다.
이러한 약물-리간드 컨쥬게이트의 합성의 중요한 측면은 이 두 단위를, 바람직한 특성 및 생물학적 활성을 제공하는 컨쥬게이트, 특히 더 수용성이고, 더 고도의 생물학적 활성을 가지고 더 낮은 독성을 가지는 컨쥬게이트를 제공하는 링커 또는 링커들로 연결하는 것이다. 한 측면에서, 리간드는 수용체 리간드이다. 생성된 컨쥬게이트는 표적 조직에 도달할 때까지 충분히 안정해야 하고, 따라서 정상의 건강한 조직에 독성을 줄이면서 표적 효과를 최대화하여야 한다.
본 발명의 요약
본 발명은 일반적으로 암치료에 사용하기 위하여 리간드와 컨쥬게이션 시키기 적합한 효과적인 약물-링커 구조물에 대한 것이다. 한 측면에서, 리간드는 수용체 리간드이다. 다른 측면에서, 리간드는 펩타이드, 단백질 또는 내재화시킨 또는 시키지 않은 표적 펩타이드이다. 본 발명은 또한 이러한 구조물을 펩타이드와 컨쥬게이션 시키는 방법을 기재한다. 이러한 방법은 용이하게 임의의 하이드록실, 아민 또는 황 함유 생물학적 활성 분자로 연장될 수 있다. 이러한 분자의 비제한적인 예는 탁산, 캄프토텍신, 에포틸론, 쿠쿠르비타신, 쿠아시노이드, 안트라시클린, 및 그 유사체 및 유도체이다. 또한 본원에 기재되는 것은 컨쥬게이트를 함유하는 조성물의 유효량을, 방사선치료 및 기타 화학치료제와의 공동 투여를 포함하는, 기타 치료학적 처리와 병용하여 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명은 포유류에서 암을 치료하기 위한, 예를 들어, 신규 HN-1-약물 컨쥬게이트, 및 트랜스퍼린-약물 컨쥬게이트를 포함하는 신규 분자 컨쥬게이트를 제공한다. 한 측면에서 포유류는 인간이다. 부가적으로 본 발명은 HN-1, 트랜스퍼린 또는 기타 분자와 같은 담체 분자에 생물학적 활성 분자를 연결시키는데 사용하는 신규한 중간생성물 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 펩타이드 및 단백질 컨쥬게이트에 적합한 다양한 분자 구조물을 제조하기 위해 신규 링커 및 링커의 조합의 제조 및 용도를 기재한다. 한 측면에서, 본 발명은 하이드록실-함유 및 아민-함유 생물학적 활성 분자, 예컨대 암치료 약물 및 그 유사체 및 유도체 뿐 아니라 그 전구체의 각각의 알데하이드, 에스테르 및 아미도 유도체를 제공하는데, 이는 트랜스퍼린 분자 또는 기타 단백질의 다양한 아미노 작용기와 에스테르 또는 아미드 연결의 알데하이드 작용기 사이의 쉬프 염기를 형성함으로써 인간 트랜스퍼 린 단백질과 같은 담체 분자에 연결될 수 있다. 임의로, 이러한 쉬프 염기는 각각의 2차 아민으로 추가 환원되어 증가된 가수분해 안정성을 가지는 결과 컨쥬게이트를 제공한다.
하나 이상의 치료 컨쥬게이트를 두번째 치료와 병용하여 투여함으로써 치료 혜택을 실현할 수 있을 수도 있다. 본 발명의 치료 컨쥬게이트는 또한 본원에 기재된 바와 같이 기타 치료와 병용하여 조합 치료학적 유효량을 제공할 수 있다. 본 발명의 치료법은 일반적으로, 정맥내 주사를 통하는 것과 같이 대상의 전신에 약학적으로 효과적인 조성물을 투여하는 것을 포함할 것이다. 그러나 본 발명의 치료 컨쥬게이트가 종양에 편재화되도록 하는 임의의 투여 경로가 효과적일 것이다.
본 발명은, 포유류에서 암 치료 용도인 신규 HN-1-약물 컨쥬게이트, 트랜스퍼린-약물 컨쥬게이트 및 기타 생물학적 활성 분자를 포함하는, 신규 분자 컨쥬게이트를 제공한다. 한 측면에서, 신규 분자 컨쥬게이트는 하이드록시, 아미노 또는 황 함유 약물의 분자 컨쥬게이트의 다양한 조성물은 제공한다. 본 방법으로 제조한 컨쥬게이트는 증강된 수용성 및 독성의 감소 또는 제거를 보인다. 특정 측면에서, 본 발명은 암 치료에 효과적인 탁산 유도체 및 유사체, 및 쿠아시노이드 유도체 및 유사체의 신규 분자 컨쥬게이트를 제공한다. 한 측면에서 컨쥬게이트는 암치료를 위한 화학치료제와의 병용 치료에 유용한 제제이다.
본 발명은 또한, HN-1 또는 인간 트랜스퍼린 단백질과 같은 담체 분자에, 에스테르 또는 아미드 연결의 말레이미드 작용기와 펩타이드/단백질의 시스테인 사이의 티오에테르 연결의 형성을 통해, 또는 에스테르 또는 아미드 연결의 알데하이드 작용기와 트랜스퍼린 분자 또는 기타 단백질의 다양한 아미노 작용기 사이의 쉬프 염기 형성을 통해 연결될 수 있는, 하이드록실-, 아민- 및 황-함유 생물학적 활성 분자, 예컨대 암치료 약물 및 그 유사체 및 유도체뿐 아니라 그 전구체의 각각의 알데하이드, 에스테르 및 아미도 유도체를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 또한 리간드 또는 담체 분자 컨쥬게이트의 합성, 또는 하이드록실-함유, 아민-함유 또는 황-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 중간생성물의 합성의 효율적인 프로토콜을 제공한다. 일반화된 공정은 하이드록실-함유, 아미노-함유 또는 황-함유 생체분자와 아실화제 예컨대, 이중 결합, 바람직하게 말단 올레핀을 가지는 카르복실산 또는 산 할라이드의 커플링을 포함한다. 예를 들어 촉매 오스뮴 4산화물을 사용한 말단 올레핀 사이트의 산화 후, 생성된 디올을 알데하이드로 분열하여, 담체 분자 또는 리간드 또는 기타 분자 컨쥬게이트의 합성을 위한 적합한 전구체를 제공한다. 이러한 부가물의 합성순서에서의 최종 단계는 알데하이드를 담체 분자 또는 리간드, 예컨대 혈액 단백질 트랜스퍼린, 또는 HN-1 펩타이드로 처리하여 부착된 생체분자를 형성하는 것이고, 이는 증가된 생물학적 활성을 보인다. 이러한 쉬프 염기 컨쥬게이트는 각각의 2차 아민으로 추가 환원되어 가수분해에 대한 증가된 안정성을 가지는 해당 컨쥬게이트를 형성할 수 있다. 생성된 환원 생성물은, 특히 생물학적 활성 분자를 방출하는 쉬프 염기의 이민 작용기에서 컨쥬게이트의 분열이 일어나지 않도록 디자인된 화합물일 경우 특히 유리하다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 담체 분자 또는 리간드가 하나 이상의 접근가능한 아미노 작용기를 가지는 임의 분자를 포함하여 이를 통해 본원에 기재한 바와 같이 생물학적 활성 분자의 에스테르 및 아미도 링커 화합물의 알데하이드 작용기와 쉬프 염기가 형성될 수 있음을 크게 고려한다. 또 다른 측면에서 본 발명은 티오에테르 연결을 통해 리간드에 연결된 약물-에스테르-아미드 구조물을 컨쥬게이션하는데 적합한 링커 반응을 제공한다. 한 측면에서 이 공정은, 첫 번째로 디카르복실산 또는 산 할라이드와 같은 적절한 아실화제로 하이드록실-함유, 아민-함유 또는 황-함유 생체분자를 커플링 시킨 후, 말레이미드 함유 알코올과의 또 다른 커플링을 실시하여 달성될 수 있다. 말레이미드와 HNl, BBN 과 같은 요구되는 펩타이드/단백질의 시스테인 작용기를 이용한 티오에테르 형성은 개선된 생물학적 활성의 컨쥬게이트를 제공한다. 표적 사이트에 도착하면 이러한 컨쥬게이트는 요구되는 사이트에 활성제를 방출하여 정상의 건강한 조직에 야기되는 부작용을 감소시킨다.
본 발명의 내용이 암치료에 중점을 두고 있지만, 본 출원은 기타 적용에 생물학적 활성 분자와 본 발명에 따른 다양한 단백질 또는 기타 담체 분자의 컨쥬게이션을 고려한다.
정의:
"알킬" 은 사슬에 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 지방족기를 의미한다. "C1-n알킬" 이 거론되면, 예를 들어, 1 내지 n 은 사슬 내 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서 C1-6 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 사슬을 가지는 알킬을 포함하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-헥실, 비닐, 알릴, 프로파길 등과 같은 기를 포함한다. 각 알킬기는 비치환 탄화수소일 수 있거나, 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
"아미노" 2 개의 추가 치환체를 가지는 질소기이다. 대표 아미노기는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2Ph, -NHC(O)CH3 등을 포함한다. 특정 측면에서, 2 개의 치환체는 질소와 함께 고리를 형성할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 또는 중간 생성물의 특성에 따라 아미노기는 보호기로 치환될 수 있다.
"생물학적 활성 분자" 는 일반적으로 세포, 조직, 혈관 등에서 하나 이상의 생물학적 과정에 영향을 주거나 또는 과정에 포함되는 임의 분자를 포함한다. 이러한 생물학적 활성 분자는 약물, 항체, 항원, 렉틴, 색소, 염료, 트레이서, 또는 기타 이러한 분자를 포함할 수 있다. 특히, 본 발명에의 사용에 고려되는 하이드록실-함유, 아미노-함유 또는 황-함유 분자는 파클리탁셀, 도세탁셀 및 기타 탁산, 콜레스테롤, 로다민 123, 캄프토텍신, 에포틸론 예컨대, 에포틸론 B, 쿠쿠르비타신, 쿠아시노이드 예컨대, 글라우카루볼론, 브루사톨 및 브루세안틴, 안트라시클린 예컨대, 아드리아마이신, 다우노루비신 등, 및 그 유사체 및 유도체 뿐 아니라 기타 화합물도 포함한다.
"전자 공여기" 는 유발 효과 및/또는 공명 효과를 통해 전자를 공여할 수 있는 치환체 또는 기를 의미한다. 전자 공여기의 예는 -OH, -NH2, -NHCH3, 알킬기 등을 포함한다.
"전자 흡인기" 는 유발 효과 및/또는 공명 효과를 통해 전자를 흡인할 수 있는 치환체 또는 기를 의미한다. 전자 흡인기의 예는 -NO2, 염소, 브롬, 요오드, -COOH, -CN 등을 포함한다.
"리간드" 는 아미드, 아민, 에스테르, 에테르, 티오에테르 또는 아미드 쉬프 염기 연결을 통해 연결된 본 발명에 따른 임의의 담체 분자이다. 예로써, 리간드가 표적 수용체를 인식할 수 있을 때 "리간드" 는 "수용체 리간드" 일 수 있다. 본원에 제안된 이론에 구속되지 않으면서, 세포안에 내재화시키거나 시키지 않을 수 있는 리간드는 질병이 있는 조직 내의 생물학적 활성 분자의 농도를 증가시켜 수용체에 결합 또는 결합하지 않음으로써 기능을 하는 것을 제안된다.
본원에서 사용되는 "분자 컨쥬게이트" 또는 "컨쥬게이트" 는 본 발명에 따라 담체 분자에 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 아미드, 아민, 에테르, 에스테르, 아미드, 쉬프 염기 연결 등을 통해 연결되는 생물학적 활성 분자를 포함하는 임의의 화합물을 널리 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 "전구약물" 은 예를 들어 혈액 내에서 가수분해되어 본원에 기재된 부모 화합물로 인비보에서 빠르게 전환되는 화합물을 의미한다. 전구약물의 논의는 "T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series"; 및 "Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987" 에 제공되고, 두 문헌은 본원에 참고문헌으로 도입되어 있다. 전구약물은 화합물의 유사체 또는 유도체로 고려될 수도 있다.
"수용체 리간드" 는 내재화 시키거나 시키지 않고, 상기한 아미드, 아민, 에스테르, 에테르, 티오에테르, 아미드 쉬프 염기 연결 등을 통해 표적 수용체를 인식할 수 있는 임의의 담체 분자를 포함한다. 본 출원은 암치료를 포함하고, 또한 기타 적용을 목표로 할 수 있는 생물학적 활성 분자와 다양한 단백질 또는 기타 담체 분자를 상기한 바와 같이 컨쥬게이션 시키는 것을 고려한다.
"탁산" 및 "탁산들" 은 예를 들어 파클리탁셀 (일반적으로 Merck Index, Monograph No. 7117, 12th Ed. 1996 참고) 및 도세탁셀을 포함하는 탁산 및 그 유도체 및 탁소이드를 일반명칭으로 가지는 화합물의 부류를 포함한다.
본 발명을 수행하는데 사용할 수 있는 탁소이드의 예는 비제한적으로 미국 특허 6,835,746, 6,593,482, 6,500,858, 5,614,645, 6,028,206, 5,411,984 및 5,508,447 에 기재된 것을 포함한다.
본원에서 사용된 점선 결합을 가지는 것으로 표현된 화합물 또는 비환형 또는 환형기, 예컨대 점선을 가지는 고리는 방향족 고리, 부분 불포화 고리, 또는 완전 포화 고리일 수 있는 화합물 또는 고리를 표현하는 것을 의도한다. 하기 기들, 예를 들어 6-원 고리의 경우로 예시하였듯이, 이러한 표시는 치환 시클로헥산, 시클로헥센, 1,3-시클로헥사디엔, 1,4-시클로헥사디엔 및 그의 치환된 이성질체를 포함하는 것을 의도한다.
Figure 112007089468567-PCT00001
을 포함한다.
본 발명의 측면들:
한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ 을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112007089468567-PCT00002
[식 중, B 는 생물학적 활성제, 그 유사체 및 유도체이고;
L1 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
L2 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
L3 은 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
X 및 Y 는 각각 독립적으로 O, NR1 또는 S 이고;
RL 은 리간드이고;
R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고;
m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및 n 은 0, 1 또는 2 임].
상기한 것 중 한 변형예에서, 생물학적 활성제는 탁산, 캄프토텍신, 에포틸론, 쿠쿠르비타신, 쿠아시노이드, 안트라시클린, 및 그 유사체, 전구약물 및 유도체로 이루어진 군에서 선택된다. 상기한 것 중 한 변형예에서, 생물학적 활성제는 파클리탁셀, 도세탁셀 및 화합물(70) 또는 20-데하이드록실 캄프토텍신 또는 1, 3 또는 7-데하이드록실 에포틸론 또는 11 또는 12-데하이드록실 쿠아시노이드 및 그 유사체 및 그 유도체를 포함하는 2', 7 또는 10-데하이드록실 탁산이다. 본 원의 각 구현예 및 변형예에서, "링커" 또는 "링커 사슬" 는 비환형기, 환형기 둘다를 포함할 수 있고, 불포화, 부분 포화, 또는 포화, 및 이의 조합일 수 있다. 예를 들어, C7 알킬 링커는 헵틸렌 링커, 벤질렌 링커 또는 시클로헥실메틸렌 링커일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화학식 Ⅱ를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물임을 제공한다:
Figure 112007089468567-PCT00003
[식 중, B 는 생물학적 활성제, 그 유사체 및 유도체; RL 은 리간드이고; R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-4알킬 또는 C1-4알킬CO- 이고; L3 는 다음으로 이루어진 군에서 선택됨:
(1) 하나 이상의 페닐기로 임의 치환되는 C1-20알킬, 여기서 C1-20알킬은 O, N 또는 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자로 임의 개재됨; (2) 하나 이상의 C1-20알킬 또는 페닐기로 임의 치환되는 C3-20 시클로알킬기; 및 (3) 하나 이상의 C1 - 8알킬 또는 전자-흡인 또는 전자-공여기로 임의 치환되는 방향족기; X 는 O, NR1 또는 S 이고; q 는 1 ~ 5 임].
상기 화합물의 한 변형체에서, 생물학적 활성제는 암 치료에 유용한 약물이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 Ⅲ 을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112007089468567-PCT00004
[식 중, TQ 는 탁산 또는 쿠아시노이드 유도체이고; L1 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; L2 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; L3 은 C, N, O 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; Y 는 O, NR1 또는 S 이고; RL 은 리간드이고; R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-4알킬이고; m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및 n 은 0, 1 또는 2 임].
본 출원의 한 측면에서, 상기 화학식 Ⅲ 에 나타나는 산소 원자는 탁산 또는 쿠아시노이드 유도체의 원자를 이룬다. 따라서, 상기의 특정 측면에서, "TQ-" 으로 표현되는 탁산 또는 쿠아시노이드 유도체는 "데스-옥시" 탁산 유도체 또는 "데스-옥시" 쿠아시노이드 유도체로 지칭될 수 있다.
한 변형예에서, 탁산 유도체는 파클리탁셀, 도세탁셀, 화합물(70) 및 그 유도체, 유사체 또는 이의 전구약물로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 변형예에서, 탁산 유도체는 7-데하이드록실 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 10-데하이드록실 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 화합물(70), 2'-데하이드록실 파클리탁셀, 3'-데-벤즈아미도 파클리탁셀, 및 그 유사체, 전구약물 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 변형예에서, 탁산 유도체는 탁산 잔기의 2'-, 7- 또는 10-하이드록실 위치에서 링커 L1 에 부착된다. 또 다른 변형예에서, 탁산 유도체는 탁산 잔기의 2'-하이드록실 또는 7-하이드록실 위치에서 링커 L1 에 부착된다. 또 다른 변형예에서, 탁산 유도체는 탁산 잔기의 2'-하이드록실 위치에서 링커 L1 에 부착된다. 또 다른 변형예에서, 쿠아시노이드 유도체는 글라우카루볼론, 브루세안틴, 브루사톨 및 그 유도체, 유사체 및 이의 전구약물로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 또 다른 변형예에서, 리간드는 내재화되어 또는 내재화되지 않은채 종양을 표적하는, 내인성 펩타이드, HN-1 펩타이드, 봄베신/가스트린-분비 펩타이드 (BBN/GRP) 수용체-인식 펩타이드 (BBN[7-13]), 소마토스타틴 수용체 인식 펩타이드, LHRH 수용체 인식 펩타이드, 표피 성장 인자 수용체 인식 펩타이드, 단클론 항체, 수용체 인식 탄수화물 및 수용체 리간드 펩타이드로 이루어진 군에서 선택된다. HN-1 및 HN-J 는 참고 문헌으로 본 원에 도입된 참고 문헌 "Hong 등, Cancer Research, 60, 6551, 2000" 에 기재되어 있는 펩타이드이고; 본 발명에 따라 이러한 펩타이드는 링커를 가지는 말레이미드와 컨쥬게이션시키기 위한 부가적인 시스테인을 가진다.
특정 측면에서, 수용체 리간드는 펩타이드, 단백질, 트랜스퍼린, 항체, 렉스틴 및 세포의 표면에 부착되는 제제를 포함하는 담체 분자로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 화합물의 한 변형예에서, L1 은 하기 치환 또는 비치환 디카르보닐 화합물에서 선택되는 링커이다:
Figure 112007089468567-PCT00005
[식 중, m' 이 2 ~ 7 이고; 각 m" 는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임].
상기의 또 다른 변형예에서, L1 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택된다: -C(O)(CH2)2-5C(O)-, -C(O)CH2CH(CH3)CH2C(O)-, -C(O)CH2C(CH3)2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH(CH2CH3)CH2C(O)-, -C(O)CH2C(CH2CH3)2CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2-5CH(CH3)CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2C(CH3)2-CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2CH(CH2CH3)CH2C(O)- 및 -C(O)(CH2)2C(CH2CH3)2CH2C(O)-. 또 다른 변형예에서, L1 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택된다: -S(O)(CH2)2-5S(O)-, -S(O)CH2CH(CH3)CH2S(O)-, -S(O)CH2C(CH3)2CH2S(O)-, -S(O)CH2CH(CH2CH3)CH2S(O)-, -S(O)CH2C(CH2CH3)2CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5CH(CH3)CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5C(CH3)2CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5CH(CH2CH3)CH2S(O)- 및 -S(O)(CH2)2-5C(CH2CH3)2CH2S(O)-. 또 다른 변형예에서, L1 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택된다: -C(O)(CH2)2-5NHC(O)-, -C(O)NH(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)O(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)(CH2)2-5SC(O)- 및 -C(O)S(CH2)2-5OC(O)-. 또 다른 변형예에서, L1 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택된다: -S(O)(CH2)2-5NHS(O)-, -S(O)NH(CH2)2-5OS(O)-, -S(O)(CH2)2-5OS(O)- 및 -S(O)O(CH2)2-5OS(O)-. 상기의 한 변형예에서, 치환체는 카보닐, 설포닐, 설포아미드 또는 설폰기 중 하나에 대해 알파의 위치에 있다. 또 다른 변형예에서, 디카보닐, 디설포닐, 설폰 또는 설포아미드 화합물 상의 치환체는, 할로, 하이드록시, 시아노, 아릴옥시, 실릴옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-8알킬아미노, C6-10 아릴 및 C4-12헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체를 포함한다.
상기 화합물의 또 다른 측면에서, L2 는 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택된다: -(CH2)1-5-, -NH(CH2)1-5-, -NH(CH2)2-5O-, -0(CH2CH20)0-20(CH2)2O-, -NH(CH2)2(OCH2CH2)3NH-, -NH(CH2CH2O)3(CH2)2NHC(O)-, -NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH-, -NHCH2CH2(OCH2CH2)2NHC(O)-, -NH(CH2)2O(CH2)2NH-, -NH(CH2)2O(CH2)2NHC(O)-, -0(CH2CH2O)3(CH2)2NH-, -O(CH2CH2O)3(CH2)2NHC(O)-, -O(CH2CH2O)2(CH2)2NH-, -O(CH2CH2O)2(CH2)2NHC(O)-, -OCH2CH2O(CH2)2NH- 및 -O(CH2)2O(CH2)2NHC(O)-. 한 변형예에서, L2 는 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택된다: -OCH(CH3)C(O)-, -O(CH2)3-6-, -O(CH2)2-6NH-, -OCH2CH2O-, -O(CH2)3-6O-, -NH(CH2)2-6-, -NH(CH2)2-6NH- 및 -NH(CH2)2-6O-. 또 다른 변형예에서, L2 는 -C(O)CH(OR2)CH(OR3)C(O)- 이고, 여기서 R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이다.
상기 화합물의 한 측면에서, L3 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어지는 군에서 선택되는 잔기이다:
Figure 112007089468567-PCT00006
.
또 다른 변형예에서, L3 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어지는 군에서 선택되는 잔기:
Figure 112007089468567-PCT00007
,
또는 L3 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어지는 군에서 선택되는 잔기이다:
Figure 112007089468567-PCT00008
.
특별한 변형예에서, -O-L1-(L2)m-(L3)n- 으로 표시되는 기는 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어지는 군에서 선택되는 잔기이다:
Figure 112007089468567-PCT00009
[식 중, X 는 O, NR°및 S 로 이루어진 군에서 선택되고;
R°는 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬 및 C1 - 4알킬CO- 이고; 및 각각의 R4 및 R5 는 수소, 하이드록시, C1 - 4알킬, C1 -4 알콕시 및 할로로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나, R4 및 R5 는 함께 옥소임].
상기한 것 중 한 변형예에서, 각 치환체는 할로, 하이드록시, 시아노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 8알킬아미노, C6 - 10아릴 및 C4 - 12헤테로아릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체이다. 상기 화합물의 또 다른 변형예에서, Y 는 S 이다. 상기의 한 변형예에서, RL-Y- 는 시스테인 함유 HN-1 의 N-말단 시스테인 설프하이드릴기이다.
또 다른 변형예에서, -X-L1-(L2)m(L3)n- 또는 -X-L1- 으로 표시되는 기는 하기 화학식의 치환 또는 비치환 잔기이다:
Figure 112007089468567-PCT00010
[식 중, 각 X 는 O, S 및 NR1 으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
각 Z 는 N, C, O, 및 S 에서 독립적으로 선택되는데, 단 구조는 둘다 N, O 또는 S 인 두 개의 인접 Z 기를 형성하지 않으며;
R' 및 R" 는 각각 H, 하이드록시, 할로, 알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 각 비치환 또는 치환이고, 또는 R' 및 R" 는 함께 옥소이고;
R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-4알킬 또는 C1-4알킬CO- 임].
또 다른 측면에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure 112007089468567-PCT00011
[식 중, L1 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; L2 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; L3 은 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; Y 는 O, NR1 또는 S 이고; RL 은 리간드이고; R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고; m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및 n 은 0, 1 또는 2 임].
또 다른 측면에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure 112007089468567-PCT00012
[식 중, L1, L2 및 L3 는 각각 상기 각 측면 및 변형예에 정의되어 있고; Y 는 O, NR1 또는 S 이고; RL 은 리간드이고; R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고; m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및 n 은 0, 1 또는 2 임].
또 다른 측면에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure 112007089468567-PCT00013
[식 중, L1 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; L2 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; L3 은 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; Y 는 O, NR1 또는 S 이고; RL 은 리간드이고; R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고; m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및 n 은 0, 1 또는 2 임].
또 다른 측면에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure 112007089468567-PCT00014
[식 중, L1, L2 및 L3 는 각각 독립적으로 상기 각 변형예에 정의되어 있고; Y 는 O, NR1 또는 S 이고; RL 은 리간드이고; R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고; m 은 1, 2, 3, 4 또는 5; 및 n 은 0, 1 또는 2 임].
또 다른 측면에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112007089468567-PCT00015
Figure 112007089468567-PCT00016
Figure 112007089468567-PCT00017
Figure 112007089468567-PCT00018
.
본 발명의 한 측면에서, 약학적 조성물은 활성 성분으로서 상기한 것 중 임의의 화합물을 함유한다. 또 다른 측면에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 상기한 것의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방법을 제공된다. 또 다른 측면에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 상기의 조성물을, 단독으로 또는 암치료를 치료하기 위해 환자에게 통상 투여되는 기타 화학요법 치료와 병용하여 투여하는 것을 포함하는 종양 전이의 방지법이 제공된다. 또 다른 측면에서, 상기 조성물의 유효량을 투여하여 암을 치료하는 방법이 제공되는데, 여기서 투여는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화학치료제를 이용하여 수행된다: 알파 인터페론, COMP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 및 프레드니손), 에토포시드, mBACOD (메토트렉세이트, 블레오마이신, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 덱사메타손), PRO-MACE/MOPP (프레드니손, 메토트렉세이트, 독소루비신; 시클로포스파미드, 탁솔, 에토포시드/메클로르에타민, 빈크리스틴, 프레드니손 및 프로카르바진), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 앤지오인히빈, TNP-470, 펜토산 폴리설페이트, 혈소판 인자 4, 앤지오스타틴, LM-609, SU-101, CM-101, 테크갈란(Techgalan) 및 탈리도미드.
또 다른 측면에서, 상기 조성물의 유효량을 투여함으로 암을 치료하는 방법에 제공되는데, 여기서 투여는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화학치료제를 이용하여 수행된다: 알킬화제, 질소 머스타드, 메클로에타민, 멜판, 클로람부실, 시클로포스파미드 및 이포스파미드; 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토족신을 포함하는 니트로스우레아; 알킬 설포네이트, 부설판; 트리아진, 다카르바진; 에텐이민, 티오테파, 헥사메틸멜라민; 엽산 유사체, 메토트렉세이트; 피리미딘 유사체, 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노사이드; 퓨린 유사체, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌; 항종양 항생제, 악티노마이신 D; 안트라시클린, 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신 C, 메트라마이신; 호르몬 및 호르몬 안타고니스트, 타목시펜, 코르티오스테로이드; 시스플라틴 및 브레퀴나르.
한 측면에서, 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 암환자 치료법이 제공된다:
(i) 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅲ 의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 제 1 성분:
Figure 112007089468567-PCT00019
[식 중, B 는 생물학적 활성제, 그 유사체 및 유도체이고; TQ 는 탁산 또는 쿠아시노이드 유도체이고; L1 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; L2 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; L3 은 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고; X 및 Y 는 각각 독립적으로 O, NR1 또는 S 이고; RL 은 리간드이고; R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고; m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및 n 은 0, 1 또는 2 임];
여기서 화학식 Ⅰ의 화합물은 28 일 사이클의 제 1 일에서 시작하여 약 14 일까지 1일당 약 10 mg/m2 내지 약 500 mg/m2 의 양을 투여하며, 및
(ii) 활성 성분으로서 화학치료제를 함유하는 주사 용액으로 이루어지는 제 2 성분이고, 이는 28 일 사이클의 제 1 일에 1일당 약 10 mg/m2 내지 약 500 mg/m2 의 양이 투여되며, 종양이 제어하에 있는 한 28 일 사이클은 반복된다. 한 변형예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 1일당 약 10 mg/m2 내지 약 400 mg/m2 의 양, 1일당 약 10 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 의 양, 1일당 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 의 양, 또는 1일당 약 10 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 의 양으로 투여된다. 또 다른 변형예에서, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 1일당 약 100 mg/m2 내지 약 500 mg/m2 의 양, 1일당 약 200 mg/m2 내지 약 500 mg/m2 의 양, 1일당 약 300 mg/m2 내지 500 mg/m2 의 양, 또는 1일당 약 400 mg/m2 내지 약 500 mg/m2 의 양으로 투여된다. 특히 각 상기 복용량의 변형예에서, 화합물은 28 일 사이클의 제 1 일에 시작하여 3, 7, 10 또는 14 일까지 1일당 복용량을 투여되고, 제 2 성분은 상기 복용량을 순서변환 한것으로 투여되고 하루 사이클이 특정 암 및/또는 환자에게 효과적인 것을 고려한다. 상기 방법의 한 변형예에서, 암은 유방암, 난소암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 위암, 림프종, 백혈병, 피부암, 폐암, 두경부암으로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 변형예에서, 약학적 조성물은 주사 또는 정맥내 주입을 수단으로 투여된다. 상기 각 구현예, 측면 및 변형예에서, 리간드는 수용체 리간드이다. 상기의 또 다른 측면에서, 리간드는 내재화시키거나, 내재화시키지 않은 펩타이드, 단백질 또는 표적 펩타이드이다.
본 발명의 치료 컨쥬게이트는 순차적으로 복용하는 방식으로 동물 또는 인간에게 제 2 치료제와 함께 투여할 수 있다. 일반적으로 컨쥬게이트 및 제 2 치료제는, 컨쥬게이트 및 제 2 치료제가 각각의 해당 치료 효과를 발휘할 수 있도록 효과적으로 시간 간격을 두어 투여할 수 있다. 예를 들어 컨쥬게이트는 제 2 치료제 전에 동물 또는 인간에서 투여될 수 있고, 또는 본 발명의 컨쥬게이트 이후에 투여할 수 있다. 이러한 방법 및 고려사항은 당업자가 잘 알고 있을 것이다. 병용 암 치료를 제공하기 위한 이러한 방법 및 프로토콜은 본원에 도입된 예를 들어 미국 특허 6,548,531 에 이미 기재되어 있다.
본 발명에 기재된 각 구현예, 측면 및 변형예에 있어서, 본 발명의 화합물은 이온화 형태 및 용매화물을 명시하지 않아도 화합물의 약학적으로 허용되는 이온화 형태, 예컨대, 염 및 용매화물 모두를 포함하는데, 이는 약학제를 이온화 또는 용매화물 형태로 투여하는 것이 당업계에 잘 알려져 있기 때문이다. 또한 특정 입체화학이 상술되어 있지 않는한, 화합물의 설명 또는 도식적 표시는 모든 가능한 입체이성질체, 즉 거울상체 및 부분이성질체; 및 모든 공명 형태 및 그 토토머를 포함하는 것을 의도한다.
모든 측면을 포함하는 본원의 상기 각각의 측면에서 구현예 및 변형예 및 대표예는 적절하게 상호교환가능한 것을 의도하는데, 즉 다양한 측면, 구현예 및 변형예는 상호교환적으로 및 다른 순서로 조합될수 있다. 예를 들어 생물학적 활성제, 리간드 및 링커 L 을 함유하는 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ 의 화합물은 상이한 순서로 및 변형하여 조합될 수 있는데, 즉 예를 들어 특정 생물학적 활성제는 임의의 하나의 특정 리간드 및 임의의 하나의 특정 링커와 조합되어 본 원의 화합물을 형성할 수 있다. 따라서 상기 화학식에 존재하는 링커 예컨대 L1 은, 예를 들어 환형 시스템, 비환형 시스템을 함유하는 치환 또는 비치환 디카보닐 화합물일 수 있고, 또는 링커는 디설폭사이드, 설폰, 또는 설포아미드 링커일 수 있고, 그의 다양한 순서변형이 본원에 기재되는데, 이는 링커가 2가 링커이고, 임의의 다른 2가 링커와 용이하게 교환될 수 있기 때문이다.
본원에 기재된 교시의 혜택을 가지는 범위에서 본 발명의 다수의 대안적 변형, 구현예 및 측면이 당업자에게 당연할 것이다. 따라서 본 발명은 특정 구현예 또는 기재된 측면에 제한되지 않고, 다른 구현예 및 측면이 본 발명의 범위내에서 포함되는 것을 의도한다. 특정 용어들이 본 원에서 사용되는데, 이는 당업자에게 이해되는 일반적이고 묘사적인 의미로 사용될 뿐이고, 제한의 목적이 아니다.
분자 컨쥬게이트의 제조:
탁산 유도체와 같은 생물학적 활성 화합물과의 펩타이드 컨쥬게이트에 적합한 분자 구조물의 제조를 위한 하나의 수렴 방법을 보이는 일반적, 대표 도식을 하기에 나타내었다. TAX-OH, 탁산 유도체 또는 유리 하이드록실기를 가지는 유도체가 링커 유도체 ("L1") 와 축합되어 탁산-링커1 화합물을 형성할 수 있다. 유리 하이드록실기는 탁산 유도체 상의 2', 7 또는 10 위치를 포함한 임의의 이용가능한 위치에 있을 수 있다. 독립적으로, "P2" 보호된 링커 L2 는 링커 L3 과 커플링되어 L2-L3 링커를 형성할 수 있다. 필요하다고 간주되는 보호기 P2 및 기타 보호기는 필요시 이어진 탁산-링커1 과의 커플링 반응 전에 제거할 수 있다. L2-L3 링커는 탁산-링커1 과 축합 또는 커플링 되어 도식으로 표시되는 컨쥬게이트 화합물을 형성할 수 있다. 여기에서 보여지듯이, 링커 (L1, L2 및 L3) 는 인접기와 연결하기 위한 왼쪽 말단 및 오른쪽 말단을 가지는 2가기이다. 그러나, 이는 비대칭 링커에 대해 의도되는 것이고, 링커의 왼쪽 말단 및 오른쪽 말단은 연결기, 링커가 연결되는 보호기 및/또는 기의 특성에 따라 역으로 그리고 상호교환적으로 사용될 수 있다. 축합 또는 커플링 반응 전에 보호기를 사용하는 것 및 반응 후 보호기의 제거는, 사용되는 커플링제, 연결기 및 반응 조건에 따라 필요시 유기 합성 당업자에게 공지된 대로 적용될 것이다.
일반 도식에 보여지듯이, 커플링 또는 축합 반응은, 반응물, 연결기, 반응 조건 및 반응의 효율의 특성에 따라 수렴 전략, 선형 전략을 사용하여 수행될 수 있고, 또는 둘의 조합이 가장 효율적인 것으로 고려된다.
사용될 수 있는 보호기에는 당업자에게 공지된 것 및/또는 "T. W. Greene, Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999" 과 같은 표준 문헌에 기재되어 있는 것을 포함할 수 있다. 하이드록실 보호기는 예를 들어 실란 예컨대, tert-부틸 디메틸실릴기 (TBDMS) 또는 그의 다양한 유사체에서 유도된 것을 포함할 수 있고, 실릴 에테르 보호기의 제거는 플루오라이드를 사용하여 또는 산성 조건하, 예컨대 수성, 프로톤성 또는 비프로톤성 용매 또는 이의 혼합물 중 온화한 유기산에서 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 보호기는 반응 변환 중에 사용될 수 있고, 요구되는 생성물에서 제거될 수 있거나, 또한 "보호기" 는 최종 활성 컨쥬게이트의 구성요소 또는 성분을 구성할 수 있다.
반응은 유기 용매 또는 용매의 혼합물중 불활성 대기 내에서 수행되고, 필요시 물의 첨가를 포함할 수도 있다. 반응은 약 -78 ℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도까지의 범위에서 수행될 수 있다. 생성물 혼합물에서 생성물의 분리 및 정제는 유기 합성 분야에 공지된 다양한 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
도식: 탁산 펩타이드 컨쥬게이트 제조를 위한 일반적 공정:
Figure 112007089468567-PCT00020
더 구체적으로, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 화합물(70) 과 같은 탁산과 펩타이드의 컨쥬게이트의 제조는 링커를 합성하고, 링커를 탁산에 부착하고, 펩타이드를 링커-탁산 구조물에 커플링시키고, 최종적으로, 컨쥬게이트를 정제하여 제조할 수 있다. 컨쥬게이트는 해당 염으로 추가로 전환될 수 있다. 암치료에 사용하기 위한 트랜스퍼린-약물 컨쥬게이트의 관련 제조 방법은 미국 특허 6,825,166 에 기재되어 있고, 이의 내용은 본원에 참고 문헌으로 도입되어 있다.
다양한 탁산의 대표 형성 공정은 미국 특허 5,675,025; 5,684,175; 5,770,745; 5,939,566; 5,948,919; 6,048,990; 6,066,749; 6,072,060; 6,136,999; 6,143,902; 6,262,281; 6,307,088; 5,688,977 및 6,107,497 에 기재되어 있고, 이의 내용은 본원에 참고 문헌으로 도입되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약학적 조성물은 습윤제, 유화제 또는 가용화제, pH 완충제 등과 같은 보조 물질의 소량을 함유할 수 있으며, 이는 예를 들어 아세테이트, 소듐 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체 및 기타 관련 제제들을 포함한다. 투여 형태를 제조하는 다른 방법은 당업계에 공지되어 있거나 또는 당업자에게 명백하다. 참고 문헌의 예는 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. 를 포함한다.
장비 및 재료:
HPLC/LCMS: HPLC/LCMS 분석은 Hewlett Packard (HP) series 1100 장치와 UV 검출기 (Hewlett Packard Corp., Palo Alto, CA) 에서 수행하였다. 사용한 HPLC 방법은 하기와 같다: 방법 1: 컬럼: Phenomenex Luna (C18) 2mm; 컬럼 흐름: 0.5mL/분; 정지 시간: 14.00 분; 용매: 0 ~ 100% H2O/ ACN; Inj. Vol: 5 ㎕; m/z: 500-4000, 표적 2500; 컬럼 온도: 40.0 ℃; 방법 2: 컬럼: Luna mercury (C18) 2mm; 컬럼 흐름: 0.5mL/분; 정지 시간: 7.00 분; 용매: 0 ~ 100%; 0.01% 포름산/H2O/ ACN; Inj. Vol: 1 ㎕; m/z: 500-4000, 표적 2500; 컬럼 온도: 40.0 ℃; 방법 3: 컬럼: Phenomenex Proteo 150 mm × 4.6 mm × 4 mm; 컬럼 흐름: 1.0 mL/분; 정지 시간: 58 분; 용매: 0.1% TFA/H2O/ ACN (12-45-95% ; 0-22-32-47 분); Inj. Vol: 20 ㎕; 컬럼 온도: 40.0 ℃; 방법 4: 컬럼: Proteo 150 mm × 4.6 mm × 4 mm; 컬럼 흐름: l.O mL/분; 정지 시간: 12 분; 용매: 0.1% TFA/H2O/ ACN; Inj. Vol; lO ㎕; 컬럼 온도: 35.0 ℃; 방법 5: 컬럼: Proteo 250 mm × 4.6 mm × 4 mm; 컬럼 흐름: 1.5mL/분; 정지 시간: 16 분; 용매: 0.1% TFA/H2O/ ACN; Inj. Vol; lO ㎕; 컬럼 온도: 35.0 ℃. 분석 TLC 플레이트: EM Science (EM Industries, Inc., Gibbstown, NJ) 실리카겔 60 F254, 예비코팅 알루미늄 시트, Cat. No.5554/7, 200 ㎛. TLC 및 PLC 플레이트를 용리하고, 공기 건조되도록 정치시키고, UV-254 광 및/또는 요오드 하에서 시각화하였다. SPE 카트리지: Bakerbond SPE 옥타데실 (C 18), JT Baker, Cat. No. 7020-07, (Mallinckrodt Baker, Inc., Phillipsburg, NJ). GC/MS: Agilent 6890N 와 5973 MSD (Agilent, Palo Alto, CA), 분석은 GEN 방법으로 수행하였다. LCZMS: 분석은 Thermo Quest Finnegan LCQ Deca (San Jose, CA) 또는 Agilent 1100 Series LC/MSD Trap (Palo Alto, CA) 에서 상기 HPLC 방법을 사용하여 수행하였다.
시약은 Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 에서 수득하였고; 달리 지시하지 않는 이상 순도는 모두 98 % 초과이다. 용매는 Burdick & Jackson, Muskegon, MI and EM Science, Gibbstown, NJ, and Van Waters & Rogers, Inc., Kirkland, WA 에서 수득하였다.
약어 및 정의:
ACN = 아세토니트릴
염수 = 염화 나트륨 포화 수용액
DCC = 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DCM = 디크롤로메탄
DCU = 디시클로헥실우레아
DEAD = 디에틸 아지도디카르복실레이트
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
EtOAc = 에틸 아세테이트
g = 그램
GC/MS = 기체 크로마토그래피와 질량 분석법
HF-피리딘 = 수소 플루오라이드 피리딘
LCMS = 액체 크로마토그래피와 질량 분석법
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
MTBE = 메틸-t부틸 에테르
NaHCO3 = 소듐 비카르보네이트
Na2SO4 = 소듐 설페이트
N2 = 건조 질소 기체
rt = 실온
TBDMS = t-부틸디메틸실릴옥시
THF = 테트라하이드로푸란
TPP = 트리페닐 포스핀
TPPO = 트리페닐 포스핀 옥사이드
대안적으로 연결된 파클리탁셀-HNl 펩타이드 구조물(60) 의 제조를 하기에 예시하였다:
-TBDMS-l-펜탄디올(10) 을 보호된 말레이미드, 5-TBDMS-l-(2,5 디옥소-2,5-디하이드로-피롤-l-일)펜탄(20) 으로 전환시켰다. 그 후 TBDMS 기를 제거하여 알코올-말레이미드 유도체(30) 를 제조하였다. 화합물(30) 을 파클리탁셀-2'-헤미숙시네이트(40) 와 축합시켜, 설프하이드릴을 함유하는 펩타이드에 컨쥬게이션 하기에 적합한 파클리탁셀 말레이미드 유도체(50) 을 형성하였다. 화합물(50) 을 시스테인 함유 HN-1 펩타이드의 N-말단 시스테인 설프하이드릴기에 컨쥬게이트시켜 펩타이드-링커-파클리탁셀 컨쥬게이트(60) 을 형성하였다.
도식 1. (60) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00021
공정:
N-(5-O-TBDMS 펜틸)-말레이미드(20) 의 합성:
도식 2. (20) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00022
TBDMS 알코올(10) (2.18 g, 10.0 mmol) 을 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣어 칭량하였다. 여기에 THF (50 mL) 을 넣고, N2 하에서 -78 ℃ (아세톤-드라이아이스) 으로 냉각시키면서 교반을 시작하였다. 15 mL 의 THF 중 TPP (2.62 g, 10.0 mmol) 의 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 이후 DEAD (1.84 g, 10.0 mmol) 및 말레이미드 (0.97 g, 10.0 mmol) 를 첨가하고, 고체를 순수하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 5 분 동안 교반하고, 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. GC/MS 는 생성물로의 전환이 발생하였음을 나타내었다. 반응 혼합물을 회전증발기에서 잔여물이 되도록 농축시키고, 50 mL MTBE 을 첨가하여 TPPO 를 침전시켰다. TPPO 고체를 여과하고, 여과물을 유성 잔여물로 농축시키고, 이를 3:1 헵탄/EtOAc 를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 TBDMS 말레이미드(20) 을 수득하였다.
N-(5-하이드록시펜틸)-말레이미드(30):
도식 3. (30) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00023
화합물(20) (0.594 g, 2.0 mmol) 을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣어 칭량하고, N2 하 교반하면서 실온에서 5 mL 의 THF 에 용해시켰다. THF-피리딘 (2 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서 정치시켰다. 6 시간 후, HPLC 는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 감압하 조 온도 25 ℃ 에서 회전증발기에서 증발시켰다. EtOAc (25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 25 mL 의 10 % NaHCO3, 25 mL 의 물 및 25 mL 의 염수로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 컬럼에서 플래시 크로마트그래피하여 정제하고, 3:1 헵탄/EtOAc 으로 용리하여 알코올(30) 을 수 득하였고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
파클리탁셀-2' 숙시닐-5-말레이미도 펜타노에이트(50):
도식 4. (50) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00024
말레이미드 알코올 유도체(30) (0.183 g, 1.0 mmol), 파클리탁셀-2'-헤미숙시네이트(40) (0.953 g, 1.0 mmol), 및 DMAP (0.122 g, 1.0 mmol) 를 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣어 칭량하였다. 건조 DCM (10 mL) 를 N2 하에서 교반하면서 첨가하였다. DCC (0.206 g, 1.0 mmol) 을 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. DCM 을 증발시키고; 50 mL 의 MTBE 를 첨가하고; 침전된 DCU 를 여과하였다. 농축된 여과물을 실리카겔상에서 플래시 크로마트그래피하여 정제하고, 60:40 EtOAc/헵탄으로 용리하여, 600 mg 의 생성물(50) 균질물을 HPLC 으로 수득하였다.
파클리탁셀 펩타이드 컨쥬게이트(60) 의 합성:
도식 5. (60) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00025
펩타이드, Cys-HN-1 (0.014 g, ~ 0.01 mmol, Global Peptide, Ft. Collins, CO) 를 10 mL 배(pear)모양 플라스크에 넣어 칭랑하였다. 증류수 (1 mL) 를 첨가한 후, THF (11 mg /10 mL THF) 중 파클리탁셀-2' 숙시닐-5-말레이미도 펜타노에이트(50) 의 용액 2 mL 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, LC/MS (방법 1) 으로 특징규명하여 생성물이 컨쥬게이트(60) 에 해당하는 MW 2540 을 가짐을 보였다. 용매를 회전증발기에서 감압하에 증발시켜 슬러리 로 만들었다. 아세토니트릴을 소량 첨가하여 이 혼합물을 물에 용해시키고, 고체상 분리 카트리지 (Sep Pak C-18) 에 적용하고; 5 mL 부분씩의 90:10, 80:20, 70:30, 및 50:50 물/아세토니트릴로 용리시켰다. 생성물(60) 은 70:30 분획에서 용리되었다. 고진공하에서 농축시키고, 건조시켜 약 8 mg 의 생성물 균질물을 HPLC 로 수득하였다.
탁산 70 의 그 2'-헤미숙시네이트 탁산 화합물(80) 로 전환:
도식 6. (80) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00026
DCM (0.5 mL) 중 화합물(70) 에 숙신산 무수물 (20 mg, 1.7 eq), DIPEA (45 ㎕, 2.2 eq) 및 DMAP (5 mg, 0.36 eq) 을 첨가하였다. LCMS 로 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 1.5 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응을 10 % 시트르산 용액 (0.5 mL) 로 켄치시키고, DCM (5 mL) 및 물 (5 mL) 으로 희석시켜 분액하였다. 유기층을 염수 (5 mL) 및 물 (5 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 건조되도록 농축시켜 0.1029 g 의 화합물(80) 을 수득하였다.
2'-헤미숙시네이트 탁산(80) 의 2'-숙신아미도에틸말레이미드 탁산 화합 물(90) 으로의 전환:
도식 7. (90) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00027
아세토니트릴 (1 mL) 중 숙시네이트 유도체(80) (100 mg) 에 DIPEA (40 ㎕, 2 eq), 및 BOP 시약 (115 mg) 을 첨가하였다. LC/MS 는 첫번째 샘플 포인트 (~ 5 분) 에서 출발 물질이 존재하지 않음을 보였다. 2 개의 중간 생성물을 형성하였다. N-(2-아미노에틸)말레이미드 트리플루오로아세트산 염 (32 mg, 1.2 eq, Toronto Research chemicals, Inc.) 및 DIPEA (20 ㎕, 1 eq) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 1 시간 후 LC/MS 로 중간생성물이 없음을 확인하였다. 반응 혼합물을 IPAc 및 물사이에 분액 조작하였다. 이를 실리카 플러그로 정제하고, 농축시키고, 건조시켜 0.0736 g 의 숙시네이트-말레이미드 유도체(90) 을 수득하였 다.
탁산 펩타이드 컨쥬게이트(100) 의 합성:
도식 8. (100) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00028
milli-Q 물 (8.0 mL) 중 Cys-HN-1 펩타이드 (1.30 g, 0.913 mmol) 의 용액을 실온에서 테트라하이드로푸란 (24.0 mL) 중 (90) (0.630 g, 0.5768 mmol) 의 용액에 첨가하고, LC/MS (방법-2) 로 종결이 보여지는 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔여물을 초음파 분해한 물 10 mL 중 5% 아세토니트릴에 용해시키고, 역상 컬럼 (C-18) 에 적재하였다. 미반응 펩타이드를 물 중 15 % CH3CN 을 사용하여 컬럼에서 씻어내었다. 생성물을 물 중 50 % CH3CN 을 사용하여 컬럼에서 용리하였다. 분획을 LC-MS (방법-2) 으로 분석하고 순수한 분획을 모으고, 농축시키고 잔여물을 동결건조시켜 순수한 생성물(100) 을 수득하였다.
파클리탁셀-2'-헤미글루타레이트(110) 의 합성:
도식 9. (110) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00029
파클리탁셀 (5.0 g, 5.855 mmol), DMAP (0.143 g, 1.17 mmol), 글루타르산 무수물 (0.735 g, 6.44 mmol) 및 무수 CH2Cl2 (60 mL) 을 순차적으로 둥근 바닥 플라스크에 실온 질소 플랭킷하에서 교반하면서 첨가하였다. 그 후, DIPEA (2.24 mL, 12.88 mmol) 을 반응 혼합물에, 실온에서 5 분 동안 시린지로 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을, TLC (습윤 산성화 EBAC, 즉, IBAC 중 1 % H2O, 1 % AcOH) 로 관찰한 결과 종결되는 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 으로 희석시키고 10 % w/v 수성 시트르산 용액 (30 mL) 로 켄치시켰다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 (25 mL), 염수 (30 mL) 로 세정하고, MgSO4 (10 g) 로 건조시키고, 로토-스트립하여 6.5 g 의 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 아세톤 및 물로부터 재결정시켰다. 생성물을 여과하고 물 (10 mL) 로 세정하고 진공에서 밤새 건조시켜 5.28 g 의 (110) 을 수득하였다 (93.16% 이론적 수율). 용융점 = 190 ~ 192 ℃.
파클리탁셀-2'-헤미글루타레이트(110) 의 그 아미노에틸말레이미드 유도체(120) 로의 전환:
도식 10. (120) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00030
N-(2-아미노에틸)-말레이미드 TFA 염 (0.131 g, 0.516 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.032 mmol) 및 BOP 시약 (0.230 g, 0.516 mmol) 을 실온 질소 대기하에서 무수 DMF (2.5 mL) 중 (110) (0.500 g, 0.516 mmol) 의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (5 mL) 을 첨가하여 반응을 켄치시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (2 x 20 mL), 염수 (1 x 10 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4, 5 g), 로토-스트립하여 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카 플러그로 정제하여 순수 한 말레이미드 유도체(120) 를 수득하였다.
파클리탁셀 펩타이드 컨쥬게이트 (130) 의 합성:
도식 11. (130) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00031
milli-Q 물 (0.35 mL) 중 Cys-HN-1 펩타이드 (0.0326 g, 0.0229 mmol) 의 용액을 실온에서 메탄올 (0.75 mL) 중 1% 포름산 중 (120) (0.025 g> 0.0229 mmol) 의 용액에 첨가하고, LC/MS 가 종결을 나타내는 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔여물을 초음파 분해시키면서 물 1 mL 에 용해시키고, SPE 카트리지 (C-18) 에 적재시켰다. 카트리지를 두 컬럼 부피의 물로 세정하고 모든 미반응 펩타이드를 제거한 후, 0.1 % 포름산을 함유하는, 물 중 25 % CH3CN (세 컬럼 부피) 로 세정하였다. 분획을 HPLC (방법 3) 으로 분석하고 순수한 분획을 모으고, 농축시키고, 잔여물을 1.5 mL 물에 초음파 분해시키면서 용해시켰다. 용액을 동결건조시켜 ~ 39 mg 의 백색 박편 고체 (130) 을 수득하 였다. HPLC 면적% = 99.3%.
동일한 실험 조건을 사용하여 Cys-HN-J 펩타이드와 2'글루타릴말레이미도 및 2'숙시닐말레이미도 파클리탁셀 유도체를 컨쥬게이트하여 (130) 의 HN-J 유사체 및 (180) 의 HN-J 유사체를 각각 수득하였다.
도식 12. (180) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00032
2'-(4-Cbz-아미노부티릴) 파클리탁셀의 합성:
Figure 112007089468567-PCT00033
파클리탁셀 5.0 gm ,(5.86 mmol) 을 50 ml 의 DCM 에 용해시키고, N-CBZ-감마-아미노-N-부티르산 1.39 gms (5.86 mmol), 이어서 DCC 1.21 gms (5.86 mmol), 최종적으로 DMAP 0.071 gms (0.586 mmol) 을 질소하 교반하면서 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하면서 정치하였다. 15 시간 후 60% EtOAc/헵탄을 이용한 TLC 는 출발 물질이 생성물로 전환되었음을 보였다 (패스트 스팟). 용액을 50 ml DCM 으로 세정하고, 100 ml 포화 비카르보네이트, 100 ml 물로 세정하고 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. DCU 를 50 mL 의 MTBE 로 침전시키고, 침전물을 여과, 여과물을 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 60% EtOAc/헵탄을 이용하여 실리카겔 컬럼에서 정제하여 4.3 gm 의 순수한 생성물을 수 득하였다.
2'-감마-아미노부티릴-파클리탁셀의 합성:
Figure 112007089468567-PCT00034
2'-(4-Cbz-아미노부티릴) 파클리탁셀 1.5 gm(1.4 mmol) 을 20 mL 의 THF 에 용해시켰다. TFA 0.175 ml (1.53 mmol) 를 첨가한 후, 0.1 gm 10% Pd/C 를 첨가하였다. 100 ml 플라스크를 수소로 퍼지시키고 20 시간 동안 이중 풍선의 수소하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고 THF 를 증발시켰다. 고체 포말 (TFA 염) 을 냉동장치에 저장하고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
2'-(cis-아코니틸-감마-아미노부티릴)파클리탁셀의 합성:
Figure 112007089468567-PCT00035
0.2 gm (0.19 mmol) 의 2'-감마-아미노부티릴-파클리탁셀 TFA 염을 20mL 의 THF 에 용해시키고, 10mL 의 물을 첨가하여 교반하고, 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 5mL 의 포화 비카르보네이트를 첨가하고, cis-아코니트산 무수물 0.38 gms(2.4 mmol) 를 세 부분으로 첨가하였다. 15 분 후, 반응을 얼음조에서 제거하였다. 약 55 분 동안 실온에서 용액이 흐려질때까지 교반을 계속하였다. THF 및 물 각각의 10 ml 를 첨가한 후, 200 mg 의 cis-아코니트산 무수물을 첨가하였다. 또 10 분 동안 교반한 후, THF 를 회전증발기에서 또는 25 ℃ 에서 증발시켰다. 수용액을 먼저 진한 HCl 로 산성화한 후, 1N HCl 로 -2.5 ~ 3.0 로 만들었다 (pH 를 모니터하기 위해 pH 종이를 사용함). 침전된 포말을 여과하고, 진공에서 건조시켜 160 mg 의 생성물을 수득하였고, 이를 트랜스퍼린과 펩타이드의 커플링에 직접 사용하였다.
Figure 112007089468567-PCT00036
기타 펩타이드 및 단백질 컨쥬게이트를 하기 도식에 보여지는 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112007089468567-PCT00037
Figure 112007089468567-PCT00038
Figure 112007089468567-PCT00039
Figure 112007089468567-PCT00040
Figure 112007089468567-PCT00041
쿠아시노이드 펩타이드 컨쥬게이트의 합성:
1-글루타릴 쿠아시노이드 화합물(300) 의 합성:
Figure 112007089468567-PCT00042
글루타르산 무수물 (0.061 g, 0.54 mmol), DMAP (0.012 g, 0.098 mmol) 및 DIPEA (0.18mL) 를 순차적으로 무수 CH2Cl2 중 화합물 (290) (0.268 g, 0.488 mmol) 의 용액에 실온, N2 대기하에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. TLC 로 반응의 완결을 확인하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 로 희석시키고 10% 시트르산 용액 (5 mL) 으로 실온에서 켄치시켰다. 유기층을 분리하고 물 (10 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축시켜 조생성물을 수득한 후, 이를 아세톤/물에서 침전시켜 깨끗한 생성물 (0.245 g, 75.7 %) 을 수득하였다.
1-글루타르아미도에틸 말레이미드 쿠아시노이드 (310) 의 합성:
도식 14. (310) 의 합성
Figure 112007089468567-PCT00043
실온, N2 대기하에서 무수 CH3CN (6 mL) 중 출발 물질 화합물(300) (0.116 g, 0.175 mmol) 의 용액에 BOP 시약 (0.78 g, 0.175 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol), 및 N-(2-아미노에틸)말레이미드 TFA 염 (0.45 g, .0.175 mmol) 을 첨가하고, 밤새 교반하였다. TLC 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 반응 혼합물을 IPAC (30 mL) 으로 희석시키고, 물 (2 x 15 mL), 염수 (1 x 10 mL) 로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 로토스트립하고, 실리카 플러그 (CH2Cl2- 중 15 % 메탄올로 용리) 에서 정제하여, 깨끗한 생성물 (0.127 g) 을 수득하였다.
펩타이드 쿠아시노이드 컨쥬게이트의 합성:
THF (4 mL) 중 (310) (0.083 g, 0.105 mmol) 의 용액에 Cys-HN-1 펩타이드 (0.210 g, 0.147 mmol) 의 용액을 실온에서 첨가하고 밤새 교반하였다. LC-MS 분석 (CM2-0OX 방법, 즉 방법-2) 으로 반응의 완결을 확인하였다. 반응 혼합물을 회전증발기에서 증발시켜 건조하고, 잔여물을 물 중 5% 아세토니트릴에 초음속 분해하면서 용해시켰다. 용액을 SPE 카트리지 (C-18) 에 적재하고, 물 및 아세토니트릴을 사용한 구배 용매 시스템으로 정제하여 깨끗한 컨쥬게이트를 수득하였다.
본 발명에 따라 제조한 컨쥬게이트는 동결건조시켜 용이하게 가공하여 안정한 분말을 형성할 수 있고, 또는 안정한 API 를 형성하도록 가공할 수 있다.
본 발명의 컨쥬게이트는 컨쥬게이트되지 않은 생물학적 활성 화합물, 예컨대 탁산, 그 유도체 및 유사체와 비교하여 개선된 독성 프로파일을 제공한다. 본원에 제안된 어떤 이론에 구속되지 않으면서, 컨쥬게이트가 컨쥬게이트되지 않은 유사체보다 더 용이하게 세포막을 침투하고, 덜 빠르게 대사되고, 생물학적 활성 화합물이 인비보에서 가수분해되어 활성 화합물을 방출하기 때문에 증가된 능력을 가진다.
재료 및 방법:
FaDu 인간 두경부 종양 이종이식 모델
모델 정보 - 5 내지 6 주령이고 약 20 g 인 암컷 누드 마우스 (nu/nu) 를 Harlan, Inc. (Madison, WI) 에서 수득했다. American Type Culture Collection (ATCC) 에서 수득한 FaDu 는 56 세 백인 남성에게서 얻은 하인두 종양의 펀치 생검에서 유래된 두경부 종양세포주이다. 누드 마우스 호스트에서 성장하는 SC 종양에서 수득한 FaDu 의 절편을 투관침으로 동물의 피하 (SC) 에 임플란트하였다. 종양이 약 84 mg 크기로 성장했을 때 (임플란트 12 일 후), 동물을 종양 크기로 짝을 지어 치료 및 대조군으로 나누고; 각 군에 8 마리를 넣었다. 동물에 귀에 태그를 붙이고, 실험전체에 걸쳐 개별적으로 추적했다.
투여량 - 초기 투여량은 짝을 지은 후 제 1 일 에 주어졌다. 비히클 내 화합물(180) 62, 125, 및 250 mg/kg 을 제 1, 8, 15 및 22 일에 IV 투여하였다. 파클리탁셀 20 mg/kg (제 1, 8, 15, 및 22 일) 을 IV 주사, 또는 15 mg/kg (제 1~ 5 일) 를 복강내(IP) 주사하였다. 시스플라틴 (American Pharmaceutical Partners) 4 mg/kg 을 제 1 ~ 5 일에 투여 (IP) 하였다. 네가티브 대조군은 살균수를 비히클로하여 화합물(180) 을 제 1,8,15, 및 22 에 IV 투여하였고, 12.5% Cremophor EL, 12.5% EtOH 및 75% 염수를 비히클로하여 제 1 ~ 5 일에 IP 투여하였 다.
[도 Ⅰ]
Figure 112007089468567-PCT00044
[도 Ⅱ]
Figure 112007089468567-PCT00045
[도 Ⅲa]
Figure 112007089468567-PCT00046
[도 Ⅲb]
Figure 112007089468567-PCT00047
[도 Ⅲc]
Figure 112007089468567-PCT00048
인비보에서의 화합물(180) 의 항종양 활성: 화합물(180) 대 Taxol®의 항종양 효과는, 격일 (qod) 로 FaDu 이종이식에 Taxol® 24 mg/kg 또는 화합물 (180) 82.8 및 124 mg/kg 을 투여하여 확인하였다. 2xlO6 FaDu 세포를 누드 마우스의 옆구리에 s.c.주사하였다. 감지되고 측정가능한 종양혹이 형성된 후 (임플란트 약 10 일 후), 마우스를 무작위로 10 마리씩 치료군으로 배정하였다. 종양 부피가 약 20 mm3 가 되는 제 0 일에 치료를 시작하였다. Taxol® 및 화합물(180) 을 상기한 투여량으로 정맥내 주사하였다. 대조군에는 100 ㎕ 의 염수를 i.v. 투여하였다. 종양 크기 및 체중을 측정하고, 제 0 일에 시작하여 한 주에 2 회 모니터하였다. 종양 부피를 한 주에 2 회 측정하였고, 체중, 종양 부피 및 생존률 곡선을 계산하고 Prism 4.0 소프트웨어로 계산 및 플로팅하여 도 Ⅲa, b 및 c 를 각각 나타내었다.
화합물 (180) 로부터의 파클리탁셀 (TX) 의 방출은 인비트로 마우스 혈장 및 인간 혈청에서, LC/UV/MS 로 일정한 간격으로 알려진 농도의 샘플을 분석함으로써, 연구하였다. 이 결과는 다음에 플로팅하였다 (도 Ⅳa 및 Ⅳb).
[도 Ⅳa]
Figure 112007089468567-PCT00049
[도 Ⅳb]
Figure 112007089468567-PCT00050
병용 치료:
본 발명에 따라, 본 발명의 컨쥬게이트 화합물 및 두번째 화학치료제 두 성분을 동시에 또는 순차적으로 투여하면, 단일치료에서 각 성분을 독립적으로 투여했을 경우와 비교하여 암치료를 상승적으로 증강시킨다. 상승효과는 독성은 허용되는 수준에 머물면서 제제를 단독으로 사용했을 경우와 비교하여 개선된 치료 지수를 야기한다. 바람직하게, 컨쥬게이트 화합물은 경구 단위 투여 형태로, 더 바람직하게 캡슐 또는 정제 형태로 환자에게 투여된다. 두번째 화학치료제는 본 원에 기재한 바와 같이 비경구, 바람직하게 정맥내 투여로 본 발명의 컨쥬게이트 화합물을 투여한다. 첫번째 화학치료제 및 본 발명에 따른 두번째 컨쥬게이트 화합물은 종양 크기를 유지 또는 감소시키는데 효과적인 임의의 기간 동안 임의의 양을 투여한다.
본 발명의 컨쥬게이트는 다양한 암에서 유래된 7 가지의 상이한 종양 세포주에서 테트라졸륨 염료 어세이를 사용하여 인비트로에서 두번째 화학치료제와 조합이 평가된다. 그 결과는 MDA-MB-435 (유방), H460a (폐), MES-SA/Dx5 (자궁), LS513 (결장), MTLn3 (유방), LS1034 (결장), 및 MDA-MB-231 (유방) 종양 세포에서 연구하여 본 발명의 컨쥬게이트와 두번째 화학치료제의 조합이, 동일한 농도에서 각 화합물이 단독으로 만들어내는 것보다 통계적으로 유의하게 더 큰 성장 억제 효과를 만들어 낸다는 것을 확인하였다.
MDA-MB-435 세포에서 그 결과가 가장 컸는데, 여기서 단독 제제로 10 ~ 15 % 성정 억제를 제공했던 투여량을 조합하였을 때는 80 % 초과의 억제를 보였다. 인비트로 연구는 두번째 화학치료제와의 컨쥬게이트의 투여량 조합이 단일요법에서 이러한 동일한 제제의 해당 투여량과 비교하였을 때 더 우수한 항증식 활성을 제공하는 것을 확인하였다.
본 발명의 범위 또는 정신에서 벗어나지 않는 한, 본 발명의 교시를 바탕으로 상기한 화합물의 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 본 발명은 첨부된 청구항 및 그 동등물의 범위내에 있는 본 발명의 이러한 수정 및 변형을 포함하는 것을 의도한다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 을 포함하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
    Figure 112007089468567-PCT00051
    [식 중, B 는 생물학적 활성제, 그 유사체 및 유도체이고;
    L1 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    L2 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    L3 은 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    X 및 Y 는 각각 독립적으로 O, NR1 또는 S 이고;
    RL 은 리간드이고;
    R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-4알킬 또는 C1-4알킬CO- 이고;
    m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및 n 은 0, 1 또는 2 임].
  2. 하기 화학식 Ⅱ 를 포함하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
    Figure 112007089468567-PCT00052
    [식 중, B 는 생물학적 활성제, 그 유사체 및 유도체;
    RL 은 리간드이고;
    R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고; L3 는 다음으로 이루어진 군에서 선택됨:
    (1) 하나 이상의 페닐기로 임의 치환되는 C1-20알킬, 여기서 C1-20알킬은 O, N 또는 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자로 임의 개재됨; (2) 하나 이상의 C1-20알킬 또는 페닐기로 임의 치환되는 C3-20 시클로알킬기; 및 (3) 하나 이상의 C1 - 8알킬 또는 전자-흡인 또는 전자-공여기로 임의 치환되는 방향족기;
    X 는 O, NR1 또는 S 이고; q 는 1 ~ 5 임].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 생물학적 활성제는 탁산, 캄프토텍신, 에포 틸론, 쿠쿠르비타신, 쿠아시노이드, 안트라시클린, 및 그 유사체 및 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 생물학적 활성제는 암 치료에 유용한 약물인 화합물.
  5. 하기 화학식 Ⅲ 을 포함하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
    Figure 112007089468567-PCT00053
    [식 중, TQ 는 탁산 또는 쿠아시노이드 유도체이고;
    L1 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    L2 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    L3 은 C, N, O 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    Y 는 O, NR1 또는 S 이고;
    RL 은 리간드이고;
    R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬이고;
    m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및 n 은 0, 1 또는 2 임].
  6. 제 5 항에 있어서, 탁산 유도체는 파클리탁셀, 도세탁셀, 화합물(70) 및 그 유도체, 유사체 또는 이의 전구약물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, 탁산 유도체는 7-데하이드록실 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 10-데하이드록실 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 화합물(70), 2'-데하이드록실 파클리탁셀, 3'-데-벤즈아미도 파클리탁셀, 및 그 유사체, 전구약물 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산 유도체는 탁산 잔기의 2'-, 1- , 7- 또는 10-하이드록실 위치에서 링커 L1 에 부착되는 화합물.
  9. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산 유도체는 탁산 잔기의 2'-하이드록실 또는 7-하이드록실 위치에서 링커 L1 에 부착되는 화합물.
  10. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산 유도체는 탁산 잔기의 2'-하이드록실 위치에서 링커 L1 에 부착되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드는 내재화되어 또는 내재화되지 않은채 종양을 표적하는, 내인성 펩타이드, HN-1 펩타이드, 봄베신/가스트린-분비 펩타이드 (BBN/GRP) 수용체-인식 펩타이드 (BBN[7-13]), 소마토스타틴 수용체 인식 펩타이드, LHRH 수용체 인식 펩타이드, 표피 성장 인자 수용체 인식 펩타이드, 단클론 항체, 수용체 인식 탄수화물 및 수용체 리간드 펩타이드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드는 펩타이드, 단백질, 트랜스퍼린, 항체, 렉스틴 및 세포의 표면에 부착되는 제제를 포함하는 담체 분자로 이루어진 군에서 선택되는 수용체 리간드인 화합물.
  13. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, L1 은 하기에서 선택되는 치환 또는 비치환 디카르보닐 화합물인 화합물:
    Figure 112007089468567-PCT00054
    [식 중, m' 은 2 ~ 7 이고; 각 m" 는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임].
  14. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, L1 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물: -C(O)(CH2)2-5C(O)-, -C(O)CH2CH(CH3)CH2C(O)-, -C(O)CH2C(CH3)2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH(CH2CH3)CH2C(O)-, -C(O)CH2C(CH2CH3)2CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2-5CH(CH3)CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2-5C(CH3)2CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2-5CH(CH2CH3)CH2C(O)- 및 -C(O)(CH2)2-5C(CH2CH3)2CH2C(O)-.
  15. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, L1 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물: -S(O)(CH2)2-5S(O)-, -S(O)CH2CH(CH3)CH2S(O)-, -S(O)CH2C(CH3)2CH2S(O)-, -S(O)CH2CH(CH2CH3)CH2S(O)-, -S(O)CH2C(CH2CH3)2CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5CH(CH3)CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5C(CH3)2CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5CH(CH2CH3)CH2S(O)- 및 -S(O)(CH2)2-5C(CH2CH3)2CH2S(O)-.
  16. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, L1 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물: -C(O)(CH2)2-5NHC(O)-, -C(O)NH(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)O(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)(CH2)2-5SC(O)- 및 -C(O)S(CH2)2-5OC(O)-.
  17. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, L1 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물: -S(O)(CH2)2-5NHS(O)-, -S(O)NH(CH2)2-5OS(O)-, -S(O)(CH2)2-5OS(O)- 및 -S(O)O(CH2)2-5OS(O)-.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 치환체가 카보닐, 설포닐, 설포아미드 또는 설폰기 중 하나에 대해 알파의 위치에 있는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, 치환체가 디카보닐, 디설포닐, 설폰 또는 설포아미드 화합물 상의 치환체는, 할로, 하이드록시, 시아노, 아릴옥시, 실릴옥시, C1 - 4알킬, C1-4알콕시, C1-8알킬아미노, C6-10 아릴 및 C4-12헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체를 포함하는 화합물.
  20. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, L2 는 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물: -(CH2)1-5-, -NH(CH2)1-5-, -NH(CH2)2-5O-, -0(CH2CH20)0-20(CH2)2O-, -NH(CH2)2(OCH2CH2)3NH-, -NH(CH2CH2O)3(CH2)2NHC(O)-, -NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH-, -NHCH2CH2(OCH2CH2)2NHC(O)-, -NH(CH2)2O(CH2)2NH-, -NH(CH2)2O(CH2)2NHC(O)-, -0(CH2CH2O)3(CH2)2NH-, -O(CH2CH2O)3(CH2)2NHC(O)-, -O(CH2CH2O)2(CH2)2NH-, -O(CH2CH2O)2(CH2)2NHC(O)-, -OCH2CH2O(CH2)2NH- 및 -O(CH2)2O(CH2)2NHC(O)-.
  21. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, L2 는 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물: -OCH(CH3)C(O)-, -O(CH2)2-6-, -O(CH2)2-6NH-, -OCH2CH2O-, -O(CH2)3-6O-, -NH(CH2)2-6-, -NH(CH2)2-6NH- 및 -NH(CH2)2-6O-.
  22. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, L2 는 -C(O)CH(OR2)CH(OR3)C(O)- 이고, 여기서 R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4알킬인 화합물.
  23. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, L3 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 치환 또는 비치환 잔기인 화합물:
    Figure 112007089468567-PCT00055
    .
  24. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, L3 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어지는 군에서 선택되는 잔기인 화합물:
    Figure 112007089468567-PCT00056
    .
  25. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, L3 은 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어지는 군에서 선택되는 잔기인 화합물:
    Figure 112007089468567-PCT00057
    .
  26. 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, -O-L1-(L2)m-(L3)n- 으로 표시되는 기는 치환 또는 비치환된 하기의 기로 이루어지는 군에서 선택되는 잔기인 화합물:
    Figure 112007089468567-PCT00058
    .
    [식 중, X 는 O, NR°및 S 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R°는 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬 및 C1 - 4알킬CO- 이고; 및
    각각의 R4 및 R5 는 수소, 하이드록시, C1 - 4알킬, C1 -4 알콕시 및 할로로 이루 어지는 군에서 독립적으로 선택되거나, R4 및 R5 는 함께 옥소임].
  27. 제 26 항에 있어서, 각 치환체는 할로, 하이드록시, 시아노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 8알킬아미노, C6 - 10아릴 및 C4 - 12헤테로아릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환체인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, Y 는 S 인 화합물.
  29. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, RL-Y- 는 시스테인 함유 HN-1 의 N-말단 시스테인 설프하이드릴기인 화합물.
  30. 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
    Figure 112007089468567-PCT00059
    [식 중, L1 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원 자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    L2 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    L3 은 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    Y 는 O, NR1 또는 S 이고;
    RL 은 리간드이고;
    R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고;
    m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및
    n 은 0, 1 또는 2 임].
  31. 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물:
    Figure 112007089468567-PCT00060
    [식 중, L1 은 하기의 하기로 이루어진 군에서 선택되는 링커이고:
    치환 또는 비치환 디카르보닐 화합물:
    Figure 112007089468567-PCT00061
    (식 중, m' 은 2 ~ 7 이고; 각 m" 는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임),
    치환 또는 비치환 -C(O)(CH2)2-5C(O)-, -C(O)CH2CH(CH3)CH2C(O)-, -C(O)CH2C(CH3)2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH(CH2CH3)CH2C(O)-, -C(O)CH2C(CH2CH3)2CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2-5CH(CH3)CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2-5C(CH3)2-CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2-5CH(CH2CH3)CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2-5C(CH2CH3)2CH2C(O)-; -S(O)(CH2)2-5S(O)-, -S(O)CH2CH(CH3)CH2S(O)-, -S(O)CH2C(CH3)2CH2S(O)-, -S(O)CH2CH(CH2CH3)CH2S(O)-, -S(O)CH2C(CH2CH3)2CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5CH(CH3)CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5C(CH3)2CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5CH(CH2CH3)CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5C(CH2CH3)2CH2S(O)-; -C(O)(CH2)2-5NHC(O)-, -C(O)NH(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)O(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)(CH2)2-5SC(O)-, -C(O)S(CH2)2-5OC(O)-; -S(O)(CH2)2-5NHS(O)-, -S(O)NH(CH2)2-5OS(O)-, -S(O)(CH2)2-5OS(O)- 및 -S(O)O(CH2)2-5OS(O)- 이고;
    L2 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 링커이고: 치환 또는 비치환 -(CH2)1-5-, -NH(CH2)1-5-, -NH(CH2)2-5O-, -0(CH2CH20)0-20(CH2)2O-, -NH(CH2)2(OCH2CH2)3NH-, -NH(CH2CH2O)3(CH2)2NHC(O)-, -NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH-, -NHCH2CH2(OCH2CH2)2NHC(O)-, -NH(CH2)2O(CH2)2NH-, -NH(CH2)2O(CH2)2NHC(O)-, -0(CH2CH2O)3(CH2)2NH-, -O(CH2CH2O)3(CH2)2NHC(O)-, -O(CH2CH2O)2(CH2)2NH-, -O(CH2CH2O)2(CH2)2NHC(O)-, -OCH2CH2O(CH2)2NH-, -O(CH2)2O(CH2)2NHC(O)-; -OCH(CH3)C(O)-, -O(CH2)2-6-, -O(CH2)2-6NH-, -OCH2CH2O-, -O(CH2)3-6O-, -NH(CH2)2-6-, -NH(CH2)2-6NH-, -NH(CH2)2-6O-; 및 -C(O)CH(OR2)CH(OR3)C(O)-(식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬임)
    L3 은 하기의 치환 또는 비치환 잔기로 이루어지는 군에서 선택되는 링커이고:
    Figure 112007089468567-PCT00062
    ;
    Figure 112007089468567-PCT00063
    Y 는 O, NR1 또는 S 이고;
    RL 은 리간드이고;
    R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고;
    m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및
    n 은 0, 1 또는 2 임].
  32. 하기 학식으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허 용되는 염 또는 전구약물:
    Figure 112007089468567-PCT00064
    Figure 112007089468567-PCT00065
    _
    Figure 112007089468567-PCT00066
    .
  33. 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
    Figure 112007089468567-PCT00067
    [식 중, L1 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    L2 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    L3 은 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    Y 는 O, NR1 또는 S 이고;
    RL 은 리간드이고;
    R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고;
    m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및 n 은 0, 1 또는 2 임].
  34. 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물:
    Figure 112007089468567-PCT00068
    [식 중, L1 은 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 링커이고:
    하기의 치환 또는 비치환 디카르보닐 화합물:
    Figure 112007089468567-PCT00069
    (식 중, m' 은 2 ~ 7 이고; 각 m" 는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 임),
    치환 또는 비치환 -C(O)(CH2)2-5C(O)-, -C(O)CH2CH(CH3)CH2C(O)-, -C(O)CH2C(CH3)2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH(CH2CH3)CH2C(O)-, -C(O)CH2C(CH2CH3)2CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2-5CH(CH3)CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2C(CH3)2-CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2CH(CH2CH3)CH2C(O)-, -C(O)(CH2)2C(CH2CH3)2CH2C(O)-; -S(O)(CH2)2-5S(O)-, -S(O)CH2CH(CH3)CH2S(O)-, -S(O)CH2C(CH3)2CH2S(O)-, -S(O)CH2CH(CH2CH3)CH2S(O)-, -S(O)CH2C(CH2CH3)2CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5CH(CH3)CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2- 5C(CH3)2CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5CH(CH2CH3)CH2S(O)-, -S(O)(CH2)2-5C(CH2CH3)2CH2S(O)-; -C(O)(CH2)2-5NHC(O)-, -C(O)NH(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)O(CH2)2-5OC(O)-, -C(O)(CH2)2-5SC(O)-, -C(O)S(CH2)2-5OC(O)-; -S(O)(CH2)2-5NHS(O)-, -S(O)NH(CH2)2-5OS(O)-, -S(O)(CH2)2-5OS(O)- 및 -S(O)O(CH2)2-5OS(O)-;
    L2 는 하기의 치환 또는 비치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 링커이고: -(CH2)1-5-, -NH(CH2)1-5-, -NH(CH2)2-5O-, -0(CH2CH20)0-20(CH2)2O-, -NH(CH2)2(OCH2CH2)3NH-, -NH(CH2CH2O)3(CH2)2NHC(O)-, -NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH-, -NHCH2CH2(OCH2CH2)2NHC(O)-, -NH(CH2)2O(CH2)2NH-, -NH(CH2)2O(CH2)2NHC(O)-, -0(CH2CH2O)3(CH2)2NH-, -O(CH2CH2O)3(CH2)2NHC(O)-, -O(CH2CH2O)2(CH2)2NH-, -O(CH2CH2O)2(CH2)2NHC(O)-, -OCH2CH2O(CH2)2NH-, -O(CH2)2O(CH2)2NHC(O)-; -OCH(CH3)C(O)-, -O(CH2)3-6-, -O(CH2)2-6NH-, -OCH2CH2O-, -O(CH2)3-6O-, -NH(CH2)2-6-, -NH(CH2)2-6NH-, -NH(CH2)2-6O-; 및 -C(O)CH(OR2)CH(OR3)C(O)-(식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬임);
    L3 은 하기 치환 또는 비치환 잔기로 이루어지는 군에서 선택되는 링커이고:
    Figure 112007089468567-PCT00070
    ;
    Figure 112007089468567-PCT00071
    Y 는 O, NR1 또는 S 이고;
    RL 은 리간드이고;
    R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고;
    m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및
    n 은 0, 1 또는 2 임].
  35. 제 30 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드는 내재화되어 또는 내재화되지 않은채 종양을 표적하는, 내인성 펩타이드, HN-1 펩타이드, 봄베신/가스트린-분비 펩타이드 (BBN/GRP) 수용체-인식 펩타이드 (BBN[7-13]), 소마토스타틴 수용체 인식 펩타이드, LHRH 수용체 인식 펩타이드, 표피 성장 인자 수용체 인식 펩타이드, 단클론 항체, 수용체 인식 탄수화물 및 수용체 리간드 펩타이드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  36. 하기 화학식으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
    Figure 112007089468567-PCT00072
    Figure 112007089468567-PCT00074
    및
    Figure 112007089468567-PCT00075
    .
  37. 제 1 항에 있어서, -X-L1-(L2)m(L3)n- 또는 -X-L1- 으로 표시되는 기는 하기 화학식의 치환 또는 비치환 잔기인 화합물:
    Figure 112007089468567-PCT00076
    [식 중, 각 X 는 O, S 및 NR1 으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기이고;
    각 Z 는 N, C, O, 및 S 에서 독립적으로 선택되는데, 단 상기 구조는 둘다 N, O 또는 S 인 두 개의 인접 Z 기를 형성하지 않으며;
    R' 및 R" 는 각각 H, 하이드록시, 할로, 알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 각 비치환 또는 치환이고, 또는 R' 및 R" 는 함께 옥소이고;
    R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-4알킬 또는 C1-4알킬CO- 임].
  38. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
  39. 치료가 필요한 환자에게 제 38 항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 투여 하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방법.
  40. 치료가 필요한 환자에게 제 38 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는 종양 전이의 예방법으로서, 이는 단독으로 사용되거나 또는 암치료를 위해 통상적으로 투여되는 방사선요법 및/또는 화학요법 치료와 병용하여 사용되는 예방법.
  41. 제 38 항에 따른 조성물의 유효량을 투여하여 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 투여는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화학치료제를 이용하여 수행되는 방법: 알파 인터페론, COMP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 및 프레드니손), 에토포시드, mBACOD (메토트렉세이트, 블레오마이신, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 덱사메타손), PRO-MACE/MOPP (프레드니손, 메토트렉세이트, 독소루비신; 시클로포스파미드, 탁솔, 에토포시드/메클로르에타민, 빈크리스틴, 프레드니손 및 프로카르바진), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 앤지오인히빈, TNP-470, 펜토산 폴리설페이트, 혈소판 인자 4, 앤지오스타틴, LM-609, SU-101, CM-101, 테크갈란(Techgalan) 및 탈리도미드.
  42. 제 38 항에 따른 조성물의 유효량을 투여하여 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 투여는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화학치료제를 이용하여 수행되는 방법: 알킬화제, 질소 머스타드, 메클로에타민, 멜판, 클로람부실, 시클로포스파미드 및 이포스파미드; 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토족신을 포함하는 니트로스우레아; 알킬 설포네이트, 부설판; 트리아진, 다카르바진; 에텐이민, 티오테파, 헥사메틸멜라민; 엽산 유사체, 메토트렉세이트; 피리미딘 유사체, 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노사이드; 퓨린 유사체, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌; 항종양 항생제, 악티노마이신 D; 안트라시클린, 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신 C, 메트라마이신; 호르몬 및 호르몬 안타고니스트, 타목시펜, 코르티오스테로이드; 시스플라틴 및 브레퀴나르.
  43. 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 암환자 치료법:
    (i) 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅲ 의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 제 1 성분:
    Figure 112007089468567-PCT00077
    [식 중, B 는 생물학적 활성제, 그 유사체 및 유도체이고;
    TQ 는 탁산 또는 쿠아시노이드 유도체이고;
    L1 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링 커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    L2 은 C, N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    L3 은 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되는 2 개 이상의 원자를 링커 사슬 내에 함유하는 링커이고;
    X 및 Y 는 각각 독립적으로 O, NR1 또는 S 이고;
    RL 은 리간드이고;
    R1 은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬CO- 이고;
    m 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 및 n 은 0, 1 또는 2 임];
    여기서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 28 일 사이클의 제 1 일에서 시작하여 약 14 일까지 1일당 약 10 mg/m2 내지 약 500 mg/m2 의 양을 투여하며, 및
    (ii) 활성 성분으로서 화학치료제를 함유하는 주사 용액으로 이루어지는 제 2 성분으로서, 이는 28 일 사이클의 제 1 일에 1일당 약 10 mg/m2 내지 약 500 mg/m2 의 양이 투여되며, 28 일 사이클은 종양이 제어하에 있는 한 반복됨.
  44. 제 39 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 방법: 유방암, 난소암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 위암, 림프종, 백혈병, 피부암, 폐암 및 두경부암.
  45. 제 44 항에 있어서, 약학적 조성물이 주사 또는 정맥내 주입을 통해 투여되는 방법.
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