JP6824931B2 - 第3級アミン含有薬物物質の標的送達 - Google Patents
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Description
本願は、米国出願第62/049,206号(2014年9月11日出願)、同第62/087,218号(2014年12月3日出願)、および同第62/087,755号(2014年12月4日出願)に対する優先権の利益を主張する。これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、所与の病態に伴う異常細胞への、またはこのような細胞の周辺への第3級アミン含有薬物の標的送達のためのリガンド−薬物コンジュゲート(LDC)に関する。このようなLDCの標的化リガンドは、異常細胞から離れた正常細胞とは対照的に、異常細胞を第3級アミン含有薬物に選択的に曝露する。その選択的曝露は、LDCの標的化リガンドを、異常細胞に、またはその付近に結合させることによって、薬物を所望の作用部位に集中させることで達成される。その結果、離れた正常細胞の薬物に対する曝露は減少し、これにより、異常細胞の病態への寄与を減少させながら、所望しない副作用を減少させる。
定義
特許請求の範囲では、1つまたは複数の特定された構成成分、要素またはステップを「含む」化合物、組成物、または方法について言及がなされている。発明の実施形態はまた、それらの特定された構成成分、要素またはステップであるか、これらからなるか、あるいはこれらから本質的になるような化合物、組成物、組成物または方法を具体的に含む。「〜で構成される」という用語は、「含む」という用語と交換可能なように使用され、同等の用語として述べられている。例えば、構成成分またはステップを「含む」開示された組成物、デバイス、製品または方法は、オープンであり、これらはこれらの組成物または方法プラス追加の構成成分(複数可)またはステップ(複数可)を含むかまたは示す。しかし、これらの用語は、開示された組成物、デバイス、製品または方法の、その意図した目的のための機能性を破壊するような記載されていない要素は包含しない。同様に、構成成分またはステップ「からなる」開示された組成物、デバイス、製品または方法は、クローズドであり、これらは、かなりの量の追加の構成成分(複数可)または追加のステップ(複数可)を有するような組成物または方法を含まない、または示さない。さらに、「含む」という用語ならびに「含む(include)」、「含む(includes)」および「含まれる」などの他の形態の使用は限定的ではない。最後に、「から本質的になる」という用語は、開示された組成物、デバイス、製品または方法の、その意図した目的のための機能性に対して重大な影響がない、記載されていない要素の包含を認め、さらに本明細書で定義されている。本明細書で使用されるセクションの表題は、単に組織的目的のためのものであり、記載されている対象を限定するものと解釈されてはならない。他に指摘されていない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技法および薬理学の従来の方法が利用される。
retaining)」などの用語は、本明細書で使用する場合、これの由来となる別の化合物
または組成物または部分の同じ活性、特徴または性質を検出可能な程度に変化させていない、または判定の実験誤差の範囲内である、化合物またはその組成物または部分の性質、特徴または活性を指す。
計学的に有意な差異であるとは解釈されない(すなわち、生物学的活性は本質的に保持されている)化合物またはその組成物または部分の物理的性質の測定値を指す。したがって、「実質的に保持する」という句は、化合物または組成物の物理的性質が、その性質に明示的に付随する生物学的活性に対して有する作用について言及している。
択で置換されているアルキル部分が存在すること、あるいは本明細書で定義されるような複素環または任意選択で置換されているアルケニル部分を含む、2、3、4、5もしくは6個の炭素のアルケニル、または3、4、5、6、7もしくは8個の炭素の部分が存在することを具体的に意味する。すべてのこのような数値的な記号表示は、個々の炭素原子団のすべてを開示することを明示的に意図し、したがって「任意選択で置換されているC1〜C4アルキル」は、置換または非置換に関わらず、これらの位置異性体のすべてを含めた、メチル、エチル、3つの炭素のアルキル、および4つの炭素のアルキルを含む。したがって、アルキル部分が置換されている場合、数値的な記号表示は、非置換のベース部分を指し、そのベース部分の置換基中に存在し得る炭素原子を含むことを意図しない。所与の範囲の炭素原子で特定された、本明細書で定義されるようなエステル、カーボネート、カルバメートおよびウレアについては、指定された範囲はそれぞれの官能基のカルボニル炭素を含む。したがって、C1エステルはギ酸エステルを指し、C2エステルは酢酸エステルを指し、非置換のC1ウレアはNH2(C=O)NH2を指す。
ある。したがって、アルキル置換基は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの飽和部分を含有し、シクロアルキル、不飽和アルキル、芳香族またはヘテロ芳香族の部分または基も含有し得る(すなわち、それらで置換され得る)。したがって、アルキル置換基は、1、2、3つまたはそれ超の独立して選択される二重結合、三重結合またはシクロアルキル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分またはこれらの何らかの組合せ、典型的には1つの二重結合、1つの三重結合を追加的に含むことができ(すなわち、1つのアルケニルもしくはアルキニル部分で置換されている)、または1つのシクロアルキル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されている。
が挙げられる。シクロアルキルとして、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがさらに挙げられる。その構造に応じて、シクロアルキル置換基は、シクロアルキル部分または基に対して上に記載されているような
モノラジカルであっても、ジラジカル(すなわち、シクロアルキレン、例えば、これらに限定されないが、シクロプロパン−1,1−ジイル、シクロブタン−1,1−ジイル、シクロペンタン−1,1−ジイル、シクロヘキサン−1,1−ジイル、シクロヘキサン−1,4−ジイル、シクロヘプタン−1,1−ジイルなど)であってもよい。
に結合している。アルケニル置換基の中の炭素原子の数は、それをアルケニル置換基と定義するアルケン官能基のsp2炭素原子の数およびこれらsp2炭素のそれぞれに付加している隣接する非芳香族炭素原子の総数により定義される。その数は変動してもよく、二重結合官能基がマーカッシュ構造内のエキソである場合、特に明記しない限り、1〜50の範囲、例えば、典型的には1〜30もしくは1〜20の範囲、さらに典型的には1〜8もしくは1〜6の範囲であってよく、または、二重結合官能基がマーカッシュ構造に対してエンドである場合、その数は変動してもよく、2〜50の範囲、典型的には2〜30または2〜20の範囲、より典型的には2〜8または2〜6の範囲であってよい。例えば、C2〜8アルケニルまたはC2〜8アルケニルは、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含有し、このうちの少なくとも2個が、互いに共役しているsp2炭素である、アルケニル部分を意味し、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルケニルは、2、3、4、5または6個の炭素原子を含有し、このうちの少なくとも2個が互いに共役しているsp2炭素である、アルケニル部分を意味する。典型的には、アルケニル置換基は互いに共役している2つのsp2炭素を有するC2〜C6またはC2〜C4アルケニル部分である。
る。その数は、変動してもよく、特に明記しない限り、2〜約50の範囲、典型的には2〜30または2〜20の範囲、またはより典型的には2〜8の範囲であってよく、例えば、C2〜8アルキニルは、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含有するアルキニル部分を意味する。アルキニル基は典型的には2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個の炭素原子を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」)基(例えば、ピリジン)の両方を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式の(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基を含む。
ているようなフェニル−1,2−エン、フェニル−1,3−エン、およびフェニル−1,4−エンが挙げられる:
を有する。複素環は、例として、ただしこれらに限定することなく、Paquette, Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W. A. Benjamin、New York、1968年)、特に第1、3、4、6、7、および9章、「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons、New York、1950年から現在まで)、特に13、14、16、19、および28巻ならびにJ. Am. Chem. Soc.、1960年、82巻:5545〜5473頁特に5566〜5573頁)により提供されているような、複素環、および芳香化された複素環であるヘテロアリールが挙げられる。
ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)。上記5,6−および6,6−二環式ヘテロ芳香族化合物に対して、括弧内の表現は、縮合芳香族環系のヘテロ原子組成を示す。構造に応じて、ヘテロアリール基はモノラジカルまたはジラジカル(すなわち、ヘテロアリーレン基)であってよい。
ル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾチオピラン、ベンゾトリアジン、イソオキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、トリアゾリルなどが挙げられる。単環式ヘテロアリールとして、例として、ただしこれらに限定することなく、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。
ゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−2−イル、ピロリン−3−イル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、すべての環形態の炭水化物(これらに限定されないが、単糖、二糖およびオリゴ糖を含めて)をさらに含む。
てよく、例えば、アリールオキシ(アリール−O−)、フェノキシ(Ph−O−)、ヘテロアリールオキシ(ヘテロアリール−O−)、シリルオキシ、(すなわち、R3SiO−(式中、Rは、独立して、任意選択で置換されているアルキルまたはアリールである))、および−ORPR(式中、RPRは以前に定義されたような保護基である)などの一価の基をさらに含み、またはO連結基は二価、すなわち、=Oまたは−X−(CH2)n−Y−(式中、XおよびYは、独立して、SおよびOであり、nは2〜3であり、XおよびYが結合している炭素と共にスピロ環系を形成する)であってよい。
および窒素などのヘテロ原子に対する保護基は、求電子性の化合物との望ましくないこれらの反応を最小限に抑えるまたは回避するために時々使用される。またある時には、保護基は、非保護のヘテロ原子の求核性および/または塩基性を減少させるまたは排除するために使用される。保護された酸素の非限定的例は、−ORPR(式中、RPRは、ヒドロキシルに対する保護基である)により与えられ、ヒドロキシルは典型的にはエステル(例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは安息香酸エステル)として保護される。ヒドロキシルに対する他の保護基は、有機金属試薬または他の極めて塩基性の試薬の求核性との干渉を回避し、ヒドロキシルは典型的には、アルキルまたはヘテロシクロアルキルエーテル(例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル)、アルコキシメチルエーテル(例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル)、任意選択で置換されているアリールエーテル、およびシリルエーテル(例えば、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBS/TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチルシリル(SEM))を含めたエーテルとして保護される。窒素保護基は、−NHRPRまたは−N(RPR)2−(式中、RPRの少なくとも1つが窒素原子保護基であるか、または両方のRPRが一緒になって保護基を構成する)などの第1級または第2級アミンに対するものを含む。
シュ構造の置換基または可変基である場合、その置換基はエステル官能基の一価の酸素原子を介してその構造に結合している。これらの場合、エステル官能基のカルボニル炭素に結合している有機部分は、本明細書に記載の有機基、例えば、C1〜20アルキル部分、C2〜20アルケニル部分、C2〜20アルキニル部分、C6〜C10アリール部分、C4〜8複素環または例えば、1、2、3、4つもしくはそれ超の置換基(各置換基は独立して選択される)を含むこれら有機基のいずれかの置換誘導体のうちの、いずれか1つを含む。例示的なエステルは、例として、ただしこれらに限定されないが、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステルまたは安息香酸エステルが挙げられる。
Chemistry of peptide synthesis CRC Press、Bodansky「Peptide synthesis: A practical textbook」(1988年)Springer-Verlag;Frinkin,M.ら、「Peptide Synthesis」Ann. Rev. Biochem.(1974年)43巻:419〜443頁において提
供されている。活性化したカルボン酸の調製に使用される試薬は、Hanら、「Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis」Tet.(2004
年)60巻:2447〜2476頁において提供されている。
LおよびVH)が一緒になって、抗原への結合の主な原因となる。軽鎖および重鎖の可変ドメインは、「相補性決定領域」または「CDR」とも呼ばれる3つの超可変領域により分断される枠組み領域からなる。定常領域が、免疫系により認識でき、免疫系と相互作用することができる(例えば、Janewayら、2001年、Immunol. Biology、第5版、Garland Publishing、New Yorkを参照されたい)。抗体は、任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、およびIgA)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)またはサブクラスのものであることができる。抗体は、任意の適切な種から誘導することができる。一部の実施形態では、抗体は、ヒトまたはネズミ起源ものである。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであってよい。抗体またはその抗体断片は、本発明のLDCに組み込まれた例示的なリガンド標的化部分である。
成物)の個々のLDC化合物である。他の場合、LDCという用語は、組成物の個々のメンバーに適用される。
およびLiu 「Methods for site-specific drug conjugation to antibodies」mAB(2014年)6巻(1号):46〜53頁により概説されている。
のその環系のその後の加水分解は、その系が自己安定化リンカー(LSS)部分の一部である場合、コハク酸−アミド(M3)部分をもたらし、これは、さらに本明細書に記載されているような例示的な自己安定化(LS)部分である。また第1次リンカー(LR部分)であるLbまたはLb’に共有結合しているのは、第2次リンカー(Lo)部分であり、これはさらにLDCの中の標的化部分と4級化薬物単位との間に介入し、エーテル、エステル、カーボネート、ウレア、ジスルフィド、アミドまたはカルバメート官能基の仲介を介して、より典型的にはエーテル、アミドまたはカルバメート官能基を介してLRに共有結合している。
(そのLDCへの組込み後にLb’から生じる)への共有結合を示す。aが0の場合、その波線は、Lb’またはLbの、構造(1)では切断可能単位Wへの共有結合、または構造(2)ではYへの共有結合を示す。
ド環系のあまり立体障害のないまたはさらに電子的に欠損した二重結合炭素(さらに優位な寄与に依存する)へのスルフヒドリル基の位置化学的に好ましい付加をもたらす。自己安定化リンカー(LSS)部分内に存在する場合、このような置換されたM1部分から誘導されたチオ置換スクシンイミド部分M2のスクシンイミド環系の制御された加水分解は、M1前駆体中に存在していた置換基(複数可)に起因するM2の2個のカルボニル炭素の反応性における差異により、自己安定化したリンカー(LS)部分内のコハク酸−アミド(M3)部分の位置化学的異性体を提供することが予想される。
またはM2−A1(BU)−は、M3−A(BU)またはM3−A1(BU)に変換される]を補助する。
分は、スクシンイミド部分M2、またはM2のスクシンイミド環加水分解からのコハク酸−アミド部分M3を表し、これらは、イミドまたは対応するアミド窒素においてストレッチャー単位のsp3−炭素で置換されている。波線は、その基のM1のマレイミド環系へのマイケル付加から生成した標的化部分由来のスルフヒドリル基の結合を示す。M2のスクシンイミド環系は、その標的化部分由来のチオ置換基により非対称的に置換されているので、遊離したカルボン酸基に対して位置が異なる、本明細書で定義されるようなコハク酸−アミド(M3)部分の位置化学異性体が、典型的にはM2加水分解から生じることになる。上記構造において、示されたストレッチャー単位のカルボニルは、このような単位の構造に組み込まれている、本明細書で定義されるような加水分解促進剤(HE)を例証している。
分により耐容できる制御された条件下での(pHが故意に増加される場合など)加水分解(すなわち、LDC含有−M2−A(BU)−部分のその対応する−M3−A(BU)−部分への変換)を可能にする。典型的には、HE単位は、ストレッチャー単位の、M2、またはそれから由来するM3に結合している末端から遠くに位置する、カルボニル部分(すなわち、ケトンもしくは−C(=O)−)またはカルボニル含有官能基であり、また第2次リンカーの残りの部分にこのストレッチャー単位を共有結合により結合させている。ケトン以外のカルボニル含有官能基として、エステル、カルバメート、カーボネートおよびウレアが挙げられる。HEがケトン以外のカルボニル含有官能基である場合、その官能基のカルボニル部分は、典型的にはAに結合している。BU置換基が存在しないような一部の態様では、HE単位は、ストレッチャー単位内で、このストレッチャー単位が共有結合したイミド窒素から十分に離れていてもよく、これによって、M2含有部分のスクシンイミドのカルボニル−窒素結合の加水分解性感度に対する識別できる作用は観察されない。
ブユニットである三官能性有機部分を指す。時には、AのサブユニットであるA1またはAOは、分枝単位として作用し、またある時には、この分枝単位はAの追加のサブユニットである。A1AOおよびBがAのサブユニットとして存在する場合、Bは、リガンド共有結合部分(Lb)またはその前駆体Lb’の近位のサブユニット(すなわち、−A1−AO−の前にある)であっても、Aの遠位のサブユニット(すなわち、−A1−AO−の後にある)であってもよい。分枝単位は、第2次リンカー単位(LO)に組み込まれるために、またはLoを第1次リンカー単位(LR)に連結するため、および可溶化単位(S)がリンカー単位(LU)の構成成分として存在する場合、この可溶化単位へ追加的に連結するために、三官能性である。Aが、1つのサブユニットが分枝単位である2つのサブユニットを有するような態様では、−Aa−Ww−Yy−またはAa−Yy(Ww)−などの部分で構成される薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートの中で下付き文字aは2であり、これらの場合では−A1−A2−としてのAaは、時には−A−B−または−B−A−と称される。Aが、1つのサブユニットが分枝単位である3または2つのサブユニットを有するような態様では、−Aa−Ww−Yy−またはAa−Yy(Ww)−などの部分で構成される薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートの中で下付き文字aは3であり、これらの場合では、−A1−A2−A3−としてのAaは、薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位中でのA1、AOおよびBの相対的順序付けに応じて、時には−A1−B−AOもしくは−B−A1−AO−または−A1−AO−B−と称される。
で、反応部位が作動する可能性が高くなる。異常細胞または望ましくない細胞の細胞膜上でLDCの標的化部分により認識される、標的とされる部分がより多くあるので、その内在化は、正常細胞と比較して、これらの細胞において発生する可能性がより高い。したがって、標的細胞は、そのLDCから遊離した活性薬物部分に細胞内で曝露される可能性が高い。切断可能単位は、標的部位のこれらの条件下で切断を受けやすい1つまたは複数の部位を含むことができるが、典型的にはこのような部位を1つのみ有する。
のSI単位の実施形態において定義されている)で表される。それらの変数は、標的とされた部位において、Wのプロセシングから放出された場合、Jの反応性が、SIから脱離した第3級アミンの反応性およびその脱離から生じたキノン−メチドタイプの中間体の安定性とのバランスがとれるように選択される。
delivery systems employing 1,4- or 1,6-elimination: poly(ethylene glycol) prodrugs of amine-containing compounds」J. Med. Chem.(1999年)42巻:3657〜3667頁;および米国特許第7,091,186号;同第7,754,681号;同第7,553,816号;および同第7,989,434号において提供されており、これらのすべては、これら全体が、本明細書で参照により組み込まれており、その中に提供されている構造および可変基は具体的に参照により組み込まれている。
発揮するLDCから誘導された化合物または代謝物を指す。一部の態様では、細胞分裂停止薬物は、これらの細胞に直接作用するか、あるいは過剰増殖するまたは他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の生存および/または成長を支持する異常な血管系に作用することによって間接的に作用するか、あるいは細胞毒性薬物は、浸潤性の過剰活性化免疫細胞の部位内で作用する。典型的には、細胞毒性薬物が作用する異常細胞または望ましくない細胞は、哺乳動物細胞、より典型的にはヒト細胞である。細胞分裂停止薬物に対する耐性を逆転させる多剤耐性阻害剤は、独立して細胞分裂停止性ではないが、これらは細胞分裂停止薬物として時には含まれている。
み込まれた第3級アミン含有薬物は、がんの処置に使用するのに適切である。一部の態様では、LDCのD+に組み込まれた第3級アミン含有薬物は細胞毒性または細胞分裂停止性化合物である。他の態様では、LDCのD+に組み込まれた第3級アミン含有薬物は、抗炎症性または免疫抑制性化合物である。また他の態様では、LDCのD+に組み込まれた第3級アミン含有薬物は多剤耐性阻害剤である。D+に組み込むことができる他の第3級アミン含有薬物は、第3級アミン含有薬物の定義によりさらに提供される。
ら結果として生じる、調節された免疫性もしくは炎症性応答に関係した、調整された細胞分裂を経験する細胞を指し、誘発された細胞分裂または免疫応答は、必要な維持、補充または病原菌クリアランスが完了した時点で終了する。正常細胞として正常に増殖する細胞、正常な静止状態の細胞および正常に活性化した免疫細胞を含む。
ヘテロ原子は、その部分のアノマー炭素原子を介して炭水化物部分で置換されている、自壊性部分に関して記載されている構造で表される。より典型的にはSu−O’−SIは、
いる疎水性置換基、典型的にはC1〜C6アルキル基を含有し、典型的にはアミンまたはカルボン酸官能基に対してアルファである炭素原子上にある。疎水性の天然アミノ酸に対して、アルファ炭素上の疎水性置換基は、バリン、アラニン、ロイシンまたはイソロイシンの疎水性置換基である。
アミン含有酸化合物である(すなわち、アルファ−アミノ含有酸であるが、R基が、天然アミノ酸には存在しないアルファ炭素に結合している)。
2年)89巻(20号):9367〜9371頁;およびNorwell、Trends Biotechnol.13巻(4号):132〜134頁(1995年)を参照されたい)。
プチドに典型的に見出されるアミド結合などの酵素的切断が可能なタンパク質を指す。プロテアーゼは、主要な6つのクラスに分類される:セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼ。これらは、その基質のカルボニル−窒素結合の切断の主な原因である活性部位内の触媒の残基に応じてこのように命名されている。プロテアーゼは、カルボニル−窒素結合のN末端および/またはC末端の側にある、および様々な分布にある残基のアイデンティティーに依存する様々な特異性により特徴付けられる。
のものである)により、このような細胞の付近で細胞外に優先的に分配されるプロテアーゼに方向づけられている場合、そのプロテアーゼは通常、メタロプロテアーゼである。典型的には、これらのプロテアーゼは組織リモデリングに関与しており、過剰増殖細胞の侵襲またはこのような細胞のさらなる補強をもたらす過剰活性化免疫細胞の所望しない蓄積を補助する。
ューブリシン構造(式中、R3は水素であり、他の可変基は、チューブリシンに関して記載されている通りである)を有する。プレチューブリシンおよびデスメチルチューブリシンは、チューブリシンの定義に任意選択で含まれている。
U」Synlett(2011年)2011巻(12号):1673〜6頁;Raghavan ら、J.
Med. Chem.(2008年)51巻:1530〜3頁;Balasubramanian, R.ら、「Tubulysin analogs incorporating desmethyl and dimethyl tubuphenylalanine derivatives」Bioorg. Med. Chem. Lett.(2008年)18巻:2996〜9頁;およ
びRaghavanら「Cytotoxic simplified tubulysin analogues」J. Med. Chem.(2008年)51巻:1530〜3頁により提供される。
びこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、RA、RB、R11A、R11B、n、sおよびoは4級化第3級アミン含有薬物に関する実施形態において定義されている)を有する。
synthetic isoquinolino[5,4-ab]phenazines: inhibition toward topoisomerase
I, antitumor and DNA photo-cleaving activities」Bioorg. Med. Chem.(2
005年)13巻(21号):5909〜14頁;Gamageら「Structure-activity relationships for pyrido-, imidazo-, pyrazolo-, pyrazino-, and pyrrolophenazinecarboxamides as topoisomerase-targeted anticancer agents」J. Med. Chem.
(2002年)45巻(3号):740〜3頁;Vickerら「Novel angular benzophenazines: dual topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors as potential anticancer agents」J. Med. Chem.(2002年)45巻(3号):721〜39頁;Mekapatiら「QSAR of anticancer compounds: bis(11-oxo-11H-indeno[1,2-b]quinoline-6-carboxamides), bis(phenazine-1-carboxamides), and bis(naphthalimides)」Bioorg. Med. Chem.(2001年)9巻(11号):2757〜62頁;Gamange
ら「Dicationic bis(9-methylphenazine-1-carboxamides): relationship between biological activity and linker chain structure for a series of potent topoisomerase targeted anticancer agents」J. Med. Chem.(2001年)44巻:1407〜1415頁;およびSpicerら「Bis(phenazine-1-carboxamides): structure-activity relationships for a new class of dual topoisomerase I/II-directed anticancer drugs」J. Med. Chem.(2000年)43巻(7号):1350
〜8頁により提供される。
resistance modulators Tariquidar and Elacridar and their analogues with p-glycoprotein」Chem. Med. Chem. (2013年) doi: 10.1002/cmdc.20130023
3で提供されているようなその誘導体を含む。第3級アミン含有MDR阻害剤薬物は、独
立して細胞毒性でも細胞分裂停止性でもないが、これらは、本発明のLDCから放出される、第3級アミンを含有する細胞毒性または細胞分裂停止性の薬物への包含用にそのように分類される。
完全に阻止することを意味する。ADCにとっての過剰増殖細胞の増殖の阻害は、典型的には、細胞培養物(in vitroで)または異種移植片モデル(in vivoで)などの適切な試験系内で未処理の細胞(ビヒクルで擬似処理した)に対して決定される。典型的には、目的の過剰増殖細胞または活性化免疫刺激細胞に存在しない抗原への標的化部分で構成されるLDCは、陰性対照として使用される。
また、所望する場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含有することもできる。
、薬物製品が示さなければならない特性に依存し、この特性は、意図される投与経路(複数可)に応じた様々なpH値での十分な水性溶解度、取扱いならびに促進条件下(すなわち、40℃および75%相対湿度で保存した場合の分解または固体変化を判定するため)
で化学的および固体安定性を判定することによる必要とされる貯蔵寿命に適切な、流れ特性ならびに低い吸湿性(すなわち、水吸収対相対湿度)を有する、結晶化度を含む。
在しない正常細胞の環境と比較して、より大きな存在量で異常細胞または他の望ましくない細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する、標的部分に選択的に結合する標的化部分からのリガンド単位(2)第3級アミン含有薬物に対応する構造を組み込んだ4級化薬物単位、ならびに(3)D+をリガンド単位に連結し、リガンド単位により標的とされる異常細胞または望ましくない細胞内または細胞の付近に遊離第3級アミン含有薬物を条件付きで放出することが可能なリンカー単位。
識される。一部の実施形態では、R45が−CO2Hである場合のように、グリコシダーゼはグルクロニダーゼである。
−または−C1〜C30ヘテロアルキレン−である。一部の実施形態では、R13は、−C1〜C10アルキレン−、−(CH2CH2O)1〜10(−CH2)1〜3−、または−(CH2CH2NH)1〜10(−CH2)1〜3−である。一部の実施形態では、R13は、−C1〜C10アルキレン−ポリエチレングリコール、またはポリエチレンイミンである。
れている)、またはハロゲン、−NO2、−CN、もしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基、−Q2、もしくは−C(R8)(R9)−D+であるが、ただし、w’が1の場合、Q2は不在であり、1つのみのR24が−C(R8)(R9)−D+であり、したがって−C(R8)(R9)−D+がV、Z1、Z2、Z3のうちの1つに結合し、Q1−J−および−C(R8)(R9)−D+置換基が互いにオルトまたはパラにあるものとし、
)の構造を有する。
はBUであり、HEは、任意選択の加水分解促進剤(HE)単位であり、mは0〜6の範囲の整数であり、各Rb1は、独立して、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは2つのRb1は、それらが結合している炭素(複数可)と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のRb1およびHEは、それらが結合している炭素と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたは5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のRb1は水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、BUは、−[C(R1)(R1)]−[C(R2)(R2)]n−N(R22)(R23)の構造を有する塩基性単位であり、nは0、1、2または3であり、R1は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または2つのR1は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成し、R2は、独立して、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または2つのR2は、それらが結合している炭素(複数可)および間にある任意の炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを規定するか、または1つのR1および1つのR2は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルを構成し、残りのR1およびR2は定義されている通りであり、R22およびR23は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、またはR22およびR23は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、標的化部分のスルフヒドリル部分は、スクシンイミド部分への波線で示されている通りM2に結合しており、HEへの(またはHEが存在しない場合には、[C(Rb1)(Rb1)]mへの)波線は、Aの別のサブユニットへの、またはQ1が存在するような実施形態ではWへの、またはQ2が存在するような実施形態ではSI部分のV、Z1、Z2もしくはZ3への共有結合を示す)。
ン含有酸に対応する構造を好ましくは有し、したがって、ストレッチャー単位および塩基性単位の実施形態に関して本明細書に記載されているようなジアミノ含有酸である。アミン含有酸に構造において対応するAまたはA1部分を有する、M1を含有する部分、M2を含有する部分およびM3−を含有する部分において、このアミン含有酸のアミン窒素は、M1環系もしくはM2環系のイミン窒素またはM3部分のアミド窒素として組み込まれる。LSSまたはLS−を含有する部分の中で、ジアミノ含有酸のN末端アミン窒素は、M1環系もしくはM2環系のイミン窒素またはM3部分のアミド窒素として組み込まれている。好ましくは、上記M1を含有する部分、M2を含有する部分およびM3−を含有する部分またはLSSもしくはLS−を含有する部分のいずれか1つでは、アミン含有酸またはジアミノ含有酸のカルボン酸は、A1−Ao−で構成されるような部分ではAoに対する、または、Aoが存在しない場合、Aで構成される部分ではWに対するアミド官能基に組み込まれる。
枝単位は、可溶化単位で置換されている。
たは(4a)に関して先に定義された構造を有し、構造のいずれか1つのカルボニル部分への波線は、好ましくはアミド官能基を介したAoのJへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、好ましくはアミド官能基を形成する、A1のカルボニル含有官能基への結合点を表し、可変基は、Aを表す構造に関して先に定義された通りである。好ましい実施形態では、Lは不在(すなわち、qは0)であり、Gは水素、−CO2Hもしくは−NH2、またはアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然に存在するアミノ酸の側鎖である。他の好ましい実施形態では、LおよびKは炭素であり、R41、R42、R43およびR44は、出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態では、R38〜R44は、出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態は、Kが窒素であり、R41、R42の一方が不在であり、他方が水素である構造(3)を有する。他の好ましい実施形態は、rが1であり、Kが窒素であり、R41、R42の一方が不在であり、他方が水素である構造(4)を有する。他の好ましい実施形態では、構造(3)のpおよびqは0であるか、または構造(4)のqおよびrは0である。他の好ましい実施形態は、pおよびqが両方とも0であり、KはR41およびR42と一緒になって、−C(=O)−である構造(3)を有する。他の好ましい実施形態は、qが1であり、LはR43およびR44と一緒になって、−C(=O)−である構造(4)を有する。
1998年)8巻(4号):385〜8頁において提供されている。好ましい実施形態では、R10およびR11はメチルである。他の好ましい実施形態では、R18はt−ブチルである。他の好ましい実施形態では、Arは、任意選択で置換されているフェニルであるか、または独立して選択されるAr1および/もしくはAr2は任意選択で置換されているフェニルである。また他の好ましい実施形態では、Ar1はフェニルであり、Ar2は2−チアゾリルである。
ルを構成し、R15は、水素またはC1〜C8アルキルであり、R16は、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、−X1−アリール、−X1−(C3〜C8シクロアルキル)、C3〜C8複素環および−X1−(C3〜C8複素環)であり、R17は、独立して、水素、−OH、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキルおよびO−(C1〜C8アルキル)であり、R18は、水素またはC1〜C8アルキルであり、R19は、−C(R19A)2−C(R19A)2−アリール、−C(R19A)2−C(R19A)2−(C3〜C8複素環)または−C(R19A)2−C(R19A)2−(C3〜C8シクロアルキル)であり、各R19Aは、独立して、水素、C1〜C8アルキル、−OHまたは−O−C1〜C8アルキルであり、
ニルであり、V、Z1およびZ2は=CH−である。
−A部分、または好ましいM1−A1−、M2−A1もしくはM3−A1部分は、
−Lo−D+の薬物−リンカー化合物であり、
−N(R2B)−、−CH2−、−(C=O)N(R2B)−または−O(C=O)N(R2B)−であり、R2Bは水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであり、R2Aは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、もしくは−C(=O)RCであり、RCは、水素、任意選択で置換されているアルキル、もしくは任意選択で置換されているアリールであるか、またはR2は、O連結置換基であり、R3は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、R4、R4A、R4B、R5およびR6は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、一方のR7は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、他方のR7は、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルであり、mは0または1である)。他の実施形態では、4級化薬物は、構造DGで表されるチューブリシンであり、一方のR7は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、好ましくは低級アルキルであり、他方のR7は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、好ましくはC1〜C6アルキルであり、mは0または1、好ましくは1であり、式中、他の可変基は以前定義された通りである。
ている)であり、残りの可変基は、DGおよびDHに関して定義されている通りである)。
字nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、波線はDGまたはDHの残りの部分への結合点を示す)のうちの1つの構造を有する任意選択で置換されているアリールアルキルである。構造DGおよびDHのまた他の実施形態では、−N(R7)(R7)は、−NH(C1〜C6アルキル)であり、C1〜C6アルキルは、−CO2Hもしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されている。好ましい実施形態では、−N(R7)(R7)は、−NH(CH3)、−CH2CH2Ph、および−CH2−CO2H、−CH2CH2CO2Hおよび−CH2CH2CH2CO2Hからなる群から選択される。
の他の好ましい実施形態では、R4はメチルであるか、またはR4AおよびR4Bはメチルである。他の好ましい実施形態では、R7Aは任意選択で置換されているフェニルである。他の好ましい実施形態では、R8Aは(S)−立体配置におけるメチルである。また他の好ましい実施形態では、R2Aは、それが結合している酸素原子と共に、−OH以外のO連結置換基、より好ましくは、エステル、エーテルまたはO連結しているカルバメートを規定している。さらに好ましい実施形態では、丸は、二価のオキサゾールを有する、または特に好ましくはチアゾール部分を有する5員の窒素−ヘテロアリーレンを表す。他の好ましい実施形態では、R4はメチルであるか、またはR4AおよびR4Bはメチルである。他の好ましい実施形態では、R7は任意選択で置換されているアリールアルキルであり、アリールはフェニルであり、R7Aは任意選択で置換されているフェニルである。
DG、DG’、DG−1、DH、DH’またはDH−1の他の実施形態では、丸は、好ましくは、構造
である)がさらに好ましい。コンジュゲーション部位として、N末端第3級アミンを有するさらに好ましいチューブリシンは、以下の式のうちの1つの構造を有する:
有する。
合したスルフヒドリル基が抗体標的化部分由来のものである。
コンジュゲートは、抗原媒介性または受容体媒介性のエンドサイトーシスまたは他の内在化機序を介して腫瘍細胞またはがん細胞の内側に吸収され得る(内在化する)。抗原は、腫瘍細胞もしくはがん細胞に結合することができるか、または腫瘍細胞もしくはがん細胞に伴う細胞外マトリクスタンパク質であってよい。一度細胞の内側に入ると、リンカー系の構成成分に応じて酵素的または非酵素的切断可能な機序を介して、薬物が細胞内に放出される。代替の実施形態では、薬物または薬物単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に接近してリガンド−薬物コンジュゲートから切断され、続いて薬物または薬物単位は細胞に浸透する。
病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病「CML」、慢性リンパ球性白血病「CLL」、有毛細胞白血病、および多発性骨髄腫が挙げられる。
/kg〜約15mg/kg(対象の体重)の間である。一部の実施形態では、投与される投薬量は、約1mg/kg〜約10mg/kg(対象の体重)の間である。一部の実施形態では、投与される投薬量は、処置サイクルにわたり、約0.1〜4mg/kg、好ましくは0.1〜3.2mg/kg、またはより好ましくは0.1〜2.7mg/kg(対象の体重)である。
部分を表す。
スキーム13:
レッチャー単位Aはアルキレンであり、非4級化薬物単位DはTubM−NHNH−である)で構成される切断可能なコンジュゲートを表す。その薬物−リンカー化合物由来のリガンド薬物コンジュゲートは、一般式L−S−M2−A−W−Y−DまたはL−S−M2−A−W2−W1−PABC−D(式中、M2は、標的化部分チオールの、薬物リンカー化合物のM1への共役付加から結果として生じるスクシンイミド部分である)によるものである。Wにおいて文脈特定のタンパク質分解から放出される活性薬物部分は、TubM−NH−NH2−の構造を有する。
的な侵入を得る。
水素または電子供与基である。さらに好ましい実施形態では、V、Z1、Z2、Z3のうちの2つまたはそれ超は=C(R24)−であり、R24可変基は、出現するたびに水素であるか、または一方は電子供与基であり、他方は水素である。
4級化されている)、例えば、エラクリダルまたはタリキダルなどである、上記式2A、2B、2A−1、2B−1、2A−2、2B−2の構造のうちのいずれか1つである。
素に対して好ましくはオルトまたはパラである。他の好ましい実施形態では、V、Z1、Z2またはZ3可変基は=C(R24)−であり、そのR24は、Q2置換基を有する芳香族炭素に対してオルトにある電子求引基である。式2Bまたは2Fの構造を有する好ましい実施形態において、R’は好ましくは水素または電子求引基、例えば、−NO2または−Clなどである。
施形態のいずれか1つでは、またさらに好ましいのは、D+がDIの構造を有する4級化フェナジンダイマーであるものである。
VおよびZ1は、独立して、=CH−または=N−である)。
Jは−NH−であり、V、Z1およびZ2は=CH2−であり、R8は水素であり、
R9は水素またはメチルであり、Sは、抗体標的化部分由来のスルフヒドリル基の硫黄である)。
VおよびZ3は、独立して、=CH−または=N−であり、R8は水素であり、R9は、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、R45は−CO2Hである)。
Nの場合、Kに対するR41、R42のうちの1つまたはLに対するR43、R44のうちの1つは不在であるものとし、ただし、2つの隣接するLがN、O、またはSとして独立して選択されないものとし、qは0〜12の範囲の整数であり、rは1〜12の範囲の整数であり、Gは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、−OH、−ORG、−CO2H、CO2RG、−NH2、または−N(RG)(RG)であり、−ORG、CO2RGにおいて、RGは、C1〜C6アルキル、アリールもしくはヘテロアリール(任意選択で置換されている)、またはRPRであり、RPRは、適切な保護基であり、−N(RG)(RG)において、独立して選択されるRGは、以前定義された通りであるか、または両方のRGは、それらが結合している窒素と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成するか、またはRPRとしての両方のRGが一緒になって、適切な保護基を形成し、R38は、水素または任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり、R39〜R44は、独立して、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル(任意選択で置換されている)、または任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはR39、R40の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成するか、またはR41、R42は、KがCの場合、それらが結合しているKと一緒になって、またはR43、R44は、LがCの場合、それらが結合しているLと一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成するか、あるいはR40とR41、またはR40とR43、またはR41とR43は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および/またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する)を有するか、あるいはAoが、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、実施形態14、15または16に記載のLDC組成物。
ルキルである)。
O)NH2、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、または−(CH2)2CO2Hであり、R45は−CH2OHまたは−CO2Hである)。
あり、BUは−CH2−N(R22)(R23)の構造(式中、R22およびR23は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成する)を有し、Ra2は水素であり、mは1〜5の範囲の整数であり、Rb1は、独立して、水素または任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり、HEは不在または−C(=O)−であり、R45は−CO2Hであり、Eは−O−であり、Jは−NH−であり、V、Z1、Z2およびZ3はそれぞれ=CH2−であり、R8は水素であり、R9は水素またはメチルである)。
を有する、実施形態5Aに記載の化合物。
+置換基は互いにオルトまたはパラであり、R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル(任意選択で置換されている)、またはアリールもしくはヘテロアリール(任意選択で置換されている)であり、EおよびJは、独立して、−O−、−S−または−N(R33)−(式中、R33は水素または任意選択で置換されているアルキルである)であり、R’は水素であるか、またはハロゲン、−NO2、−CNもしくは他の電子求引基、または電子供与基であり、D+は、4級化第3級アミン含有薬物Dの構造を表し、pは、1〜24の範囲の数を有する平均薬物付加数である)で表されるリガンド薬物コンジュゲート(LDC)組成物であって、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、LDC組成物のLDCからのDの排出をもたらす、リガンド薬物コンジュゲート(LDC)組成物。
、R50は、独立して、C1〜C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり、ZはO、S、NH、またはNR46であり、R46はC1〜C8アルキルであり、X1はC1〜C10アルキレンであり、nは0〜6の範囲の整数であり、N+への波線は、式1の構造の残りの部分へのD+の共有結合を示す)。
構造で表される、実施形態5Cに記載のLDC組成物。
数であり、N+への波線は、式1構造の残りの部分へのD+の共有結合を示す)。
のみの他のR24がQ2であり、したがってQ2は、V、Z1、Z2、Z3のうちの別の1つに、その可変基が=C(R24)−の場合に結合しており、Q2および−C(R8)(R9)−D+置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル(任意選択で置換されている)、またはアリールもしくはヘテロアリール(任意選択で置換されている)であり、R’は水素であるかまたはハロゲン、−NO2、−CNもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、EおよびJは、独立して、−O−、−S−または−N(R33)−であり、R33は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、D+は4級化第3級アミン含有薬物の構造を表し、下付き文字pは1〜24の範囲の数である)の構造を有する、薬物−リンカー化合物であって、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、薬物−リンカー化合物、またはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するN−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第3級アミン含有薬物(D)の排出をもたらす、薬物−リンカー化合物。
グリコシダーゼの作用が、薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するN−アセチル−システインコンジュゲートからの第3級アミン含有薬物(D)の放出を引き起こす、実施形態1D〜10Dのいずれか1つに記載の薬物−リンカー化合物。
疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、−N(R7)(R7)は、−NH(C1〜C6アルキル)または−NH−N(C1〜C6アルキル)2であり、1つのみのC1〜C6アルキルが、−CO2H、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、波線は、薬物−リンカー化合物の残りの部分へのD+の共有結合を示す)の構造を有する、実施形態24Dに記載の薬物−リンカー化合物。
)であり、R17は、独立して、水素、−OH、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキルおよびO−(C1〜C8アルキル)であり、R18は、独立して、水素またはC1〜C8アルキルであり、R19は、−C(R19A)2−C(R19A)2−アリール、−C(R19A)2−C(R19A)2−(C3〜C8複素環)または−C(R19A)2−C(R19A)2−(C3〜C8シクロアルキル)であり、R21はアリールまたはC3〜C8複素環であり、R19Aは、水素、C1〜C8アルキルまたは−OHであり、R20は、水素、C1〜C20アルキル、アリール、C3〜C8複素環、−(R47O)m−R48、および−(R47O)m−CH(R49)2であり、下付き文字mは1〜1000の範囲の整数であり、R47はC2〜C8アルキルであり、R48は水素またはC1〜C8アルキルであり、R49は、独立して、−COOH、−(CH2)n−N(R50)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1〜C8アルキルであり、R50は、独立して、C1〜C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり、Zは、O、S、NH、またはNR46であり、R46はC1〜C8アルキルであり、X1はC1〜C10アルキレンであり、下付き文字nは0〜6の範囲の整数であり、波線は薬物−リンカー化合物の残りの部分へのD+の共有結合を示す)の構造を有する、請求項42Dに記載の薬物−リンカー化合物。
HCH2CH2(C=O)−である、実施形態1Fまたは2Fのいずれか1つに記載のLDC組成物。
細胞をプレーティングした。cOKT9−5023(8薬物/Ab)を1μg/mLで培養物に加え、これらを37℃で、5%CO2で24時間インキュベートした。懸濁細胞に対して、既知の容量の細胞培養物を遠心分離(500×g、5min、4℃)で収集し、培地のアリコートを取り出し、質量スペクトル分析のために、保存した(−20℃)。接着細胞に対しては、培養液を慎重に除去し(質量スペクトル分析用に保存したアリコート)、トリプシン−EDTAで細胞を浮かせ、続いて遠心分離(500×g、5分、4℃)して、細胞ペレットを収集した。懸濁細胞と接着細胞の両方に対して、収集した細胞ペレットを氷冷したPBS中に再懸濁させ、Vi−Cell XR2.03細胞生存度分析器(Beckman Coulter、Fullerton、CA)を使用した、平均細胞直径の列挙および判定のためにアリコートを取り出した。残りの細胞懸濁液をペレット化し(500×g、5min)、次いで1mLの氷冷したPBSでもう一度洗浄した。生成したペレットを−20℃で保存した。
(2S,3R,4S,5S,6S)−2−(2−(3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパンアミド)−4−(ブロモメチル)フェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(2):
2006年、17巻、831〜840頁)グルクロニドリンカーフラグメント(1、210mg、281μmol)を充填した。N2下、溶液を室温で撹拌した。トリフェニルホスフィン(111mg、421.5μmol)およびN−ブロモスクシンイミド(75mg、421.5μmol)を順次加え、溶液を2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、Biotageカラム(ヘキサン/EtOAc、30%〜50%〜70%)を介してシリカで精製することによって、2を得た(222mg、97%)。分析用UPLC−MS(システム1):tr=2.36min、m/z(ES+)実測値:811.34。
(S)−N−(3−(3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)−1−(((S)−1−(((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジ
ン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−N,N,3−トリメチル−1−オキソブタン−2−アミニウム(4):
(S)−N−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)−1−(((S)−1−(((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−N,N,3−トリメチル−1−オキソブタン−2−アミニウム(5):フラスコに、THF(1.3mL)およびMeOH(1.3mL)中グルクロニド−AE(4、113mg、77μmol)を充填した。N2下でこの溶液を撹拌し、0℃に冷却した。LiOH・H2O(19mg、462μmol)をH2O(1.3mL)中で可溶化し、次いで滴下添加した。反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。次いで、反応を酢酸(26μL、462μmol)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のDMSO中に溶解させ、分取LCで精製することによって、5を得た(34mg、40%)。分析用UPLC−MS(システム1):tr=1.20min、m/z(ES+)実測値:1100.51。
(S)−N−(3−(3−((S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド)プロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)−1−(((S)−1−(((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−N,N,3−トリメチル−1−オキソブタン−2−アミニウム(7):
(S)−N−(3−(3−((S)−3−アミノ−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド)プロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)−1−(((S)−1−(((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−N,N,3−トリメチル−1−オキソブタン−2−アミニウム(8):
(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−1−(((S)−1−((4−(ブロモメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(10):
(S)−N−(4−((S)−2−((S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)−1−(((S)−1−(((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−N,N,3−トリメチル−1−オキソブタン−2−アミニウム(11):
(S)−N−(4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)−1−(((S)−1−(((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−N,N,3−トリメチル−1−オキソブタン−2−アミニウム(12):
(S)−N−(4−((7S,10S,13S)−7−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−10−イソプロピル−2,2−ジメチル−4,8,11−トリオキソ−13−(3−ウレイドプロピル)−3−オキサ−5,9,12−トリアザテトラデカンアミド)ベンジル)−1−(((S)−1−(((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−N,N,3−トリメチル−1−オキソブタン−2−アミニウム(13):
(S)−N−(4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−アミノ−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)−1−(((S)−1−(((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−N,N,3−トリメチル−1−オキソブタン−2−アミニウム(14):
99%)。分析用UPLC−MS(システム1):tr=1.30min、m/z(ES+)実測値:1259.69。分析HPLC−MS(システム2):tr=9.22min、m/z(ES+)実測値:1259.78。
N−(3−(3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−プロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)−N−メチル−3−(メチル(2−(9−メチルフェナジン−1−カルボキサミド)エチル)アミノ)−N−(2−(9−メチルフェナジン−1−カルボキサミド)エチル)プロパン−1−アミニウム(16):
407頁)(19mg、30μmol)を無水ブタノン(0.48mL)および無水ジメチルホルムアミド(0.48mL)に溶解した。反応物を窒素でパージし、18時間封管内で80℃に加熱した。LC/MS分析は、出発物質およびビス−アルキル化した副生成物の存在下での生成物を明らかにした。次いで、粗材料を濃縮し、分取HPLCで精製することによって、第4級アミン16を得た(8.5mg、21%)。分析HPLC−MS(システム1):tr=12.52min、m/z(ES+)実測値:1359.19。
N−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)−N−メチル−3−(メチル(2−(9−メチルフェナジン−1−カルボキサミド)エチル)アミノ)−N−(2−(9−メチルフェナジン−1−カルボキサミド)エチル)プロパン−1−アミニウム(17):
N−(4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)プロパンアミド)ベンジル)−N−メチル−3−(メチル(2−(9−メチルフェナジン−1−カルボキサミド)エチル)アミノ)−N−(2−(9−メチルフェナジン−1−カルボキサミド)エチル)プロパン−1−アミニウム(19):
1.2mg、4.0μmol)を、無水ジメチルホルムアミド(0.18mL)中の溶液として加え、続いてジイソプロピルエチルアミド(3.8μL)を加えた。窒素下で、室温で1時間反応物を撹拌した後、追加の18(0.6mg)を90μLのジメチルホルムアミド中で加え、続いて90μLのジメチルスルホキシドを加えて、すべての反応物質の溶解を促進させた。窒素下で、反応物を室温でさらに2時間撹拌し、次いで、複数回の分取HPLC注入により精製することによって、残存する18を生成物である第4級アミン−フェナジンダイマーリンカー19から除去した(2.1mg、45%)。分析HPLC−MS(システム1):tr=10.76min、m/z(ES+)実測値:1190.35。
(S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−プロパン酸(22):
tert−ブチル((S)−1−(((S)−1−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(24):
tert−ブチル((S)−1−(((S)−1−((4−(ブロモメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(25):
(2S,4R)−tert−ブチル4−(2−((1R,3R)−1−アセトキシ−3−
((2S,3S)−N,3−ジメチル−2−((R)−1−メチルピペリジン−2−カルボキサミド)ペンタンアミド)−4−メチルペンチル)チアゾール−4−カルボキサミド)−2−メチル−5−フェニルペンタノエート(27):
(2R)−2−(((2S,3S)−1−(((1R,3R)−1−アセトキシ−1−(4−(((2R,4S)−5−(tert−ブトキシ)−4−メチル−5−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)カルバモイル)チアゾール−2−イル)−4−メチルペンタン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバモイル)−1−(4−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシ−カルボニル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル)−1−メチルピペリジン−1−イウム(28):
(2R)−2−(((2S,3S)−1−(((1R,3R)−1−アセトキシ−1−(4−(((2R,4S)−4−カルボキシ−1−フェニルペンタン−2−イル)カルバモイル)チアゾール−2−イル)−4−メチルペンタン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバモイル)−1−(4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル)−1−メチルピペリジン−1−イウム(29):
(2R)−2−(((2S,3S)−1−(((1R,3R)−1−アセトキシ−1−(4−(((2R,4S)−4−カルボキシ−1−フェニルペンタン−2−イル)カルバモイル)チアゾール−2−イル)−4−メチルペンタン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバモイル)−1−(4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−
イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル)−1−メチルピペリジン−1−イウム(30):
(2R)−2−(((2S,3S)−1−(((1R,3R)−1−アセトキシ−1−(4−(((2R,4S)−4−カルボキシ−1−フェニルペンタン−2−イル)カルバモイル)チアゾール−2−イル)−4−メチルペンタン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバモイル)−1−(4−((7S,10S,13S)−7−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−10−イソプロピル−2,2,13−トリメチル−4,8,11−トリオキソ−3−オキサ−5,9,12−トリアザテトラデカンアミド)−ベンジル)−1−メチルピペリジン−1−イウム(31):
(2R)−2−(((2S,3S)−1−(((1R,3R)−1−アセトキシ−1−(4−(((2R,4S)−4−カルボキシ−1−フェニルペンタン−2−イル)カルバモイル)チアゾール−2−イル)−4−メチルペンタン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバモイル)−1−(4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−アミノ−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル)−1−メチルピペリジン−1−イウム(32):
2−(3−(3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパンアミド)−4−(((3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)−2−(4−(4,5−ジメトキシ−2−(キノリン−3−カルボキサミド)ベン
ズアミド)フェネチル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イウム(34):
2−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)−2−(4−(4,5−ジメトキシ−2−(キノリン−3−カルボキサミド)ベンズアミド)フェネチル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イウム(35):
2−(3−(3−((S)−3−アミノ−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド)プロパンアミド)−4−(((3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)−2−(4−(4,5−ジメトキシ−2−(キノリン−3−カルボキサミド)ベンズアミド)−フェネチル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イウム(36):
的収量)。分析用UPLC−MS(システム1):tr=1.30min、m/z(ES+)実測値:1181.64。分析HPLC−MS(システム2):tr=8.95min、m/z(ES+)実測値:1181.41。
ツブバリンエーテル中間体を調製するための一般的手順
中間体41を充填し、これに、18−クラウン−6(2.0当量)を加え、−78℃に冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド(1.5当量)を、テトラヒドロフラン中1M溶液として滴下添加し、次いで反応物を、窒素下で、−78℃で1時間撹拌する。次いで、ヨードアルカン(2〜5当量)を加え、反応物をゆっくりと室温に温め、続いてUPLC/MSを用いる。一度出発物質が消費されたら、反応物を氷上で冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン(10容量)中で希釈する。有機層を0.1M HClで洗浄し、生成した水相をジクロロメタンで2回抽出する。次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗製のBOC保護したO−アルキル化エチルエステル生成物(BOC−Tuv(O−エーテル)−OEt)の精製を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより達成する。化合物42、43および44(スキーム7)を調製して、一般的手順を例証した。
3H), 1.47 (回転異性体による2つのs, 9H), 1.64 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 8.14 (回転異性体による2つのs, 1H).
温まで温め、UPLC/MSでモニターする。出発物質が遊離酸に変換されたら、反応を氷酢酸(2〜3当量)でクエンチし、回転蒸発で濃縮する。次いで、粗製のカルボン酸を分取HPLCで精製する。化合物45、46および47(スキーム7)を化合物42、43および44からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。
(ppm) 0.87 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 3H), 1.49 (回転異性体による2つのs, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.85 (m, 1H),
2.01 (m, 1H), 2.70 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.36 (第1の回転異性体, dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 0.5H), 4.48 (第2の回転異性体, d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 8.28 (回転異性体による2つのs, 1H).
転異性体の2つのs, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.69
(m, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.43 (第1の回転異性体, dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 0.5H), 4.54 (第2の回転異性体, d, J = 7.0 Hz, 0.5H),
8.24 (回転異性体による2つのs, 1H).
アミドカップリングによるツブフェニルアラニン構成成分の導入のための一般的手順。
05〜1607頁)に加え、次いで反応物を窒素下、周囲温度で撹拌し、UPLC/MSで進行をモニターする。反応が完了したら、氷酢酸(14当量)を加え、生成物(BOC−Tuv(O−エーテル)−Tup−O−アリル)を分取HPLCで精製する。化合物48、49および50(スキーム7)を化合物45、46および47からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。
2.03 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.41 (m,
2H), 4.07 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 5.25
(m, 2H), 5.88 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 8.05 (回転異性体の2つのs, 1H).
O−アルキル化ツブバリン−ツブフェニルアラニンアルキルエステルジペプチドと、Fmoc保護されたL−イソロイシンとのアミドカップリングのための一般的手順。
れ、スキーム7に対して示されているような他のアミノ酸またはアミン含有酸投入物で置き換えることによって、実施例26〜28の一般的手順に従い、類似のトリ−ペプチドを調製する。適切に保護されたツブフェニルアラニンを置き換える代わりにまたはこれに加えて、FMOC−L−イソロイシンを、FMOC−L−ロイシンなどの疎水性側鎖を有する他の適切に保護されたアミノ酸に置き換えることによって、他のトリペプチドを得る。
チューブリシンN末端構成成分の導入のための、イソロイシン−ツブバリン(O−エーテル)−ツブフェニルアラニンアリルエステルトリペプチドと、第3級アミン含有酸とのアミドカップリングのための一般的手順。
−ジメチル−2−((R)−1−メチルピペリジン−2−カルボキサミド)ペンタンアミド)−1−メトキシ−4−メチルペンチル)チアゾール−4−カルボキサミド)−2−メチル−5−フェニルペンタノエート(61):UPLC−MS(システム1):tr=1.29min、m/z(ES+)計算値:762.42(M+Na)+、実測値:762.32。
LSS前駆体(S)−パーフルオロフェニル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(68)の調製。
2巻、1059〜1062頁)67(500mg、1.76mmol)を充填し、これに、ペンタフルオロフェノール(324mg、1.76mmol)のDMF(8.8mL)中の溶液を加え、続いて1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(371mg、1.93mmol)を固体として加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで、H2O中の50mLの飽和したNH4Clおよび50mLのH2Oでクエンチした。水層をDCMで2回抽出し、次いで有機物をブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得た(589mg、74%)。分析用UPLC−MS(システム2):tr=1.51min、m/z(ES+)計算値:473.07(M+Na)+、実測値:473.14。
チューブリシン(O−エーテル)−アリルエステルからのグルクロン酸放出機序を取り込んだ薬物−リンカー化合物中間体を調製するための一般的手順。
小量のDMSO中に溶解させて、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得る。化合物69、70および71(スキーム8)をそれぞれ化合物61、62および63、ならびに化合物2からを調製することによって、一般的手順を例証した。
カルバモイル)チアゾール−2−イル)−1−メトキシ−4−メチルペンタン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバモイル)−1−メチルピペリジン−1−イウム(72):Fmoc−GlucQ−Tub(OMe)−Oアリル69(17mg、12μmol)を上記のように脱保護して、72(4.3mg、34%)を得た。分析用UPLC−MS(システム1):tr=1.08min、m/z(ES+)計算値:1068.53(M)+、実測値:1068.66。
LSS−ストレッチャーサブユニット前駆体と、グルクロニド単位および4級化チューブリシン(O−エーテル)薬物単位で構成される薬物−リンカー中間体とのアミドカップリングによる薬物リンカー化合物の調製のための一般的手順。
M)+、実測値:1234.65。
イソロイシン−ツブバリン(OAc)−ツブフェニルアラニンアリルエステルの調製
ルボニル)(メチル)アミノ)−4−メチルペンチル)チアゾール−4−カルボキサミド)−2−メチル−5−フェニルペンタノエート(92)を得た(スキーム9)(33mg、65%)。分析用UPLC−MS(システム2):tr=1.75min、m/z(ES+)計算値:630.32(M+H)+、実測値:630.42。
遊離チューブリシン薬物のN末端部分に対応する4級化窒素ヘテロシクロアルキルの調製。
LのDCMで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、(R)−tert−ブチル1−メチルピペリジン−2−カルボキシレート(97)を得た(516mg、96%)。分析用UPLC−MS(システム2):tr=0.53min、m/z(ES+)計算値:200.17(M+H)+、実測値:200.21。BOC−D−Mep−OtBuと呼ばれる化合物97(スキーム10)を、さらに精製せずに持ち越して、以下の方式で、実施例1の臭素化ストレッチャー−グルクロニド単位中間体2に縮合した。
ツブバリン−(O−アシル)部分を有するチューブリシントリペプチド中間体の、遊離チューブリシン薬物に対応する4級化窒素ヘテロシクロアルキルへのアミドカップリングによる薬物−リンカー化合物中間体の調製。FMOC−Gluc(O−アリル)Q−D−Mep−OtBuと略記される、実施例34の化合物99(スキーム10)を、t−ブチルエステル保護基を除去して脱保護することによって、化合物100を得、次いで、これを、以下の方法を介してペプチド結合の形成により、実施例33のイソロイシン−ツブバリン(OAc)−ツブフェニルアラニンアリルエステル(化合物95)にカップリングした。
た。反応物を減圧下で濃縮し、最小量のDMSO中に溶解させ、分取HPLCで精製することによって、25mg(64%)の(2R)−1−(3−(3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−((アリルオキシ)カルボニル)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)−2−カルボキシ−1−メチルピペリジン−1−イウム(100)を得た。分析用UPLC−MS(システム2):tr=1.05min、m/z(ES+)計算値:774.32(M)+、実測値:774.42。
ューブリシン薬物(D)を放出するための自壊可能なPABスペーサー単位、およびグルクロン酸部分で構成され、D+は4級化チューブリシンMである)の例示的な薬物−リンカー化合物中間体である。化合物95に対応するH−Ile−Tuv(O−アシル)−Tup−O−アリルを調製するために、BOC−Tuv(O−Ac)−Tup(OEt)(90)のアセテート部分が実施例33の一般式BOC−Tuv(O−アシル)−Tup(OEt)の化合物で置き換えられている、ツブバリン(O−アシル)構成成分投入物を含有する代替の4級化チューブリシンを有する類似の薬物リンカー化合物中間体を調製するため。次いで、実施例34および35に従いその中間体を持ち越すことによって、化合物102の薬物−リンカー化合物中間体に対応する、H−GlucQ−Tub(O−アシル)−OHとさらに略記される、一般式H−GlucQ−D−Mep−Ile−Tuv(O−アシル)−Tup−OHの化合物を得る。
LSS−ストレッチャーサブユニット前駆体と、グルクロニド単位および4級化チューブリシン(O−アシル)薬物単位で構成される薬物−リンカー中間体とのアミドカップリングによる薬物リンカー化合物の調製。
のBOC保護基を以下の通り除去して、チオール含有標的化部分との縮合によるリガンド薬物コンジュゲートの調製に適切な薬物−リンカー化合物を調製する。
4級化チューブリシン(O−アシル)薬物単位を有するペプチド放出機序を組み込んでいる薬物−リンカー化合物中間体を調製するための一般的手順。
中間体である)の適切に保護されたペプチド−スペーサー単位中間体は、最初にBOC保護されたW2をH−W1−PAB−OHとペプチド結合カップリングさせ、続いてベンジル炭素を臭素化させて、ペプチド−スペーサー単位中間体BOC−W2−W1−PAB−Brを得ることによって調製する。次いで、例えばアリルエステルのように、C末端の構成成分で適切に保護されたチューブリシンは、その第3級アミン含有構成成分の4級化のためにペプチド−スペーサー単位中間体に縮合させて、全体的脱保護後に、式H−W−Y−D+(すなわち、H−W2−W1−PAB−D+)の薬物リンカー化合物中間体を得る。その反応順序の生成物は、H−Val−Glu−PAB4−TubM−OH(スキーム11)の以下の調製により例示され、この中でジペプチド残基−Val−Glu−は−W2−W1に対応する。
1607頁)(109、45mg、59μmol)を充填したフラスコを、N2でフラッシュした。ブタノン(1.17mL)を加え、反応物を、撹拌しながら60℃に加熱した。18時間後、反応物を濃縮乾燥させ、最小量のDCM中に溶解させ、Biotage(0〜20%DCM/MeOH)を介して精製することによって、62mg(85%)の(2R)−2−(((2S,3S)−1−(((1R,3R)−1−アセトキシ−1−(4−(((2R,4S)−5−(アリルオキシ)−4−メチル−5−オキソ−1−フェニルペンタン−2−イル)カルバモイル)チアゾール−2−イル)−4−メチルペンタン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバモイル)−1−(4−((S)−5−(tert−ブトキシ)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−5−オキソペンタンアミド)ベンジル)−1−メチルピペリジン−1−イウム(110)を得た。分析用UPLC−MS(システム2):tr=1.47min、m/z(ES+)計算値:1257.72(M)+、実測値:1257.85。
O)NH2、(CH2)3NH(C=NH)NH2、または−(CH2)2CO2Hであり、ジペプチドN末端における波線は、Aへの、またはLbもしくはLb’への共有結合を示し、ジペプチドC末端における波線は、SI部分のJへの共有結合を示している)の構造を有するようにする。
LSS前駆体部分を、4級化チューブリシン(O−アシル)薬物単位を有するペプチド放出機序を組み込んだ薬物−リンカー化合物中間体へ導入することにより薬物−リンカー化合物を調製するための一般的手順。
ツブバリン構成成分中のアセテートの代わりに代替のアシルオキシ部分を有するチューブリシン中間体化合物の調製。
1607頁)122(225mg、560μmol)を充填し、次いで氷浴内で、窒素下で0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物(71mg、1680μmol)を水(5ml)に溶解し、この溶液を反応フラスコに滴下添加した。次いで、UPLC/MSが、生成物への変換が完了したことを明らかにするまで、反応物を室温で撹拌した。次いで、材料をジクロロメタンで希釈し、0.1M HClで洗浄した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、200mg(定量的収量)の遊離酸化合物2−((1R,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)チアゾール−4−カルボン酸(123)を得た。分析用UPLC−MS(システム1):tr=1.33min、m/z(ES+)計算値:359.17(M+H)+、実測値359.14。
07年、9巻、1605〜1607頁)に加え、次いで、進行をUPLC/MSでモニターしながら、反応物を窒素下、周囲温度で撹拌した。反応が完了したら、氷酢酸(14当量)を加え、生成物を分取HPLCで精製することによって、272mg(83%)のTuv(OH)−Tup−Oアリルジペプチドである(2S,4R)−アリル4−(2−((1R,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)チアゾール−4−カルボキサミド)−2−メチル−5−フェニルペンタノエート(124)を得た。分析用UPLC−MS(システム1):tr=1.84min、m/z(ES+)計算値:588.31(M+H)+、実測値588.29。
HPLCで精製することによって、17mg(61%)のBOC−Tuv(プロピオニルオキシ)−Tup−O−アリル生成物である(2S,4R)−アリル4−(2−((1R,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−4−メチル−1−(プロピオニルオキシ)ペンチル)チアゾール−4−カルボキサミド)−2−メチル−5−フェニルペンタノエート(127)を得た。分析用UPLC−MS(システム1):tr=1.99min、m/z(ES+)計算値:644.34(M+H)+、実測値644.26。
r=1.91min、m/z(ES+)計算値:672.37(M+H)+,実測値:672.46。
イソロイシンとツブバリン(O−アシル)−ツブフェニルアラニンアリルエステルジ−ペプチドとのアミドカップリングのための一般的手順
10−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−2−メチル−5−フェニルペンタノエート(143):UPLC−MS(システム2):tr=2.06min、m/z(ES+)計算値:907.47(M+H)+、実測値:907.58。
チューブリシンN末端構成成分の導入のための、イソロイシン−ツブバリン(O−O−アシル)−ツブフェニルアラニンアリルエステルトリペプチドと第3級アミン含有酸とのアミドカップリングのための一般的手順。
MS(システム2):tr=1.35min、m/z(ES+)計算値:810.49(M+H)+、実測値:810.59。
0)を置き換えているアミノ酸もしくはアミン含有酸投入物、および/または実施例40のFMOC−アミノ酸投入物(FMOC−Ile)において変化形(S)を有するものを含む追加のチューブリシンO−アシル化合物が、D−Mepを他のN−アルキル化ピペコリン酸投入物またはN−アルキル化アゼチジニル−2−カルボン酸、N−アルキル化−D−プロリンもしくはN,N−ジアルキルアミノ酸、例えばN,N−ジメチルグリシンなどで置き換えることによって調製される。
ストレッチャー単位へのN末端結合を有する切断不可能なチューブリシン薬物単位を有する薬物−リンカー化合物の調製。
)を得た:分析用UPLC−MS(システム1):tr=1.80min、m/z(ES+)計算値:786.45(M+H)+、実測値:786.67
グルクロニド単位を組み込んでいる4級化ドラスタチン10を有する薬物−リンカー化合物の調製。
オキソブタン−2−イル)アミノ)−N,N,3−トリメチル−1−オキソブタン−2−アミニウム(174)を得た。分析用UPLC−MS(システム2):tr=1.42min、m/z(ES+)計算値:1515.74(M)+、実測値:1515.91。
ル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−N,N,3−トリメチル−1−オキソブタン−2−アミニウム(177)を得た。分析用UPLC−MS:tr=0.95min、m/z(ES+)計算値:1319.66(M)+、実測値:1319.81。
グルクロニド単位へのカルバメート結合を有するドラスタチン10を有する薬物−リンカー化合物の調製
(178、60mg、66μmol)およびモノメチルドラスタチン10(179、46mg、60μmol)を充填し、これにピリジン(0.24mL)を加え、続いてHOBt(3.2mg、24μmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製することによって、54mg(59%)の(2S,3R,4S,5S,6S)−2−(2−(3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−0プロパンアミド)−4−((5S,8S,11S,12R)−11−((S)−sec−ブチル)−5,8−ジイソプロピル−12−(2−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−4,10−ジメチル−3,6,9−トリオキソ−2,13−ジオキサ−4,7,10−トリアザテトラデシル)−フェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(180)を得た。分析用UPLC−MS(システム2):tr=1.65min、m/z(ES+)計算値:1545.71(M+H)+、実測値:1545.98。
−((S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド)プロパンアミド)−4−((5S,8S,11S,12R)−11−((S)−sec−ブチル)−5,8−ジイソプロピル−12−(2−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−4,10−ジメチル−3,6,9−トリオキソ−2,13−ジオキサ−4,7,10−トリアザテトラデシル)フェノキシ)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸(182)を得た。分析用UPLC−MS(システム2):tr=1.40min、m/z(ES+)計算値:1449.69(M+H)+、実測値:1449.80。
グルクロニド単位を組み込んだ4級化アウリスタチンFを有する薬物−リンカー化合物の調製
の(S)−アリル2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパノエート(185)を生成した。分析用UPLC−MS(システム2):tr=1.1min、m/z(ES+)計算値:786.54(M+H)+、実測値:786.72。
,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−N,N,3−トリメチル−1−オキソブタン−2−アミニウム(188)を生成した。分析用UPLC−MS(システム2):tr=1.12min、m/z(ES+)計算値:1380.72(M)+、実測値:1380.87。
ストレッチャー単位へのC末端結合を有する条件付きで放出可能なチューブリシン薬物単位を有する薬物−リンカー化合物の調製。
ヒドラジド官能基を介してチューブリシン薬物単位に結合している自壊性スペーサー単位としてのPAB部分である)の切断可能なMC−Val−Cit−PABN−D薬物−リンカー化合物を、ヒドラジド窒素と、PNPで活性化した薬物−リンカー化合物中間体4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カーボネート(191)とを、ジイソプロピルエチルアミン、ヒドロキシベンゾトリアゾール、および共溶媒としてのピリジンの存在下で、反応させることによって調製し、薬物−リンカー化合物4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル2−((2S,4R)−4−(2−((1R,3R)−1−アセトキシ−3−((2S,3S)−N,3−ジメチル−2−((R)−1−メチルピペリジン−2−カルボキサミド)ペンタンアミド)−4−メチルペンチル)チアゾール−4−カルボキサミド)−2−メチル−5−フェニルペンタノイル)ヒドラジンカルボキシレート(192)を、チューブリシンM−ヒドラジド(190)から33%収率で生成した。
4級化Tub(O−アシル)薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのツブバリン(O−アシル)構成成分の脱アシル化の評価。
片イオンへの転移を測定し、試料および標準物質中の各分析物に対するピーク面積をもたらす。標準ピーク面積を、薬物濃度の関数としてプロットし、試料から測定したピーク面積を、標準曲線により決定された線の方程式を使用して定量した。
D+部分として4級化チューブリシンを有するリガンド薬物コンジュゲートのin vitroでの細胞毒性。
がヒドラジドに変換して、そのTup残基を介して同じPAB自壊性部分にチューブリシンMを結合(また、カルバメート官能基を介した)させたら、薬物リンカー化合物MC−Val−Cit−PABC−NHNH−Tub M(表3ではvcPABN(ヒドラジド)と略記)から調製したコンジュゲートは、4級化薬物リンカー化合物MC−Val−Ala−PAB4−TubM(vaPAB4と略記)から調製したコンジュゲートと比較して、有意な活性を失ったことが判明した。その結果は、チューブリシンMの細胞毒性のための遊離カルボン酸の重要性を裏付けており(放出された薬物が、その位置でヒドラジドとして修飾されているので)、CD71抗原を標的とするcOKT9コンジュゲートに関して表3に要約されている。表3では、遊離チューブリシンMを放出するcOKT9−vaPAB4(主体となる8の付加数を有する)は、表2のcAC10コンジュゲート(cAC10標的化部分は、置き換えられたcOKT9である)に構造において対応している。表3の6.7のDARを有するcOKT9−vcPABN(ヒドラジド)は、チューブリシンMに対応するカルバメート連結チューブリシン構造体であり、放出されたチューブリシンは、上に記載されているようにTup残基において修飾されている。両方の組成物中の突出したLDCは、1つの抗体当たり結合した8個の薬物(または8個の4級化薬物単位)を有する。
D+部分として4級化アウリスタチンを有するリガンド薬物コンジュゲートのin vitroでの細胞毒性
遊離薬物としてのチューブリシン(O−エーテル)化合物のin vitroでの細胞毒性。
遊離薬物としてのチューブリシン(O−アシル)化合物のin vitroでの細胞毒性。
CD30+リンパ腫細胞を標的とする4級化チューブリシン(O−エーテル)薬物単位を有する他のリガンド薬物コンジュゲートのin vitroでの細胞毒性
CD30+リンパ腫細胞またはCD33+白血病細胞を標的とする4級化チューブリシンM薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのin vitroでの細胞毒性。
異なるリンカー単位疎水性を有する4級化チューブリシンM薬物単位を有する、CD30+リンパ腫細胞を標的とするリガンド薬物コンジュゲートのin vitroでの細胞毒性。
有するコンジュゲート、および遊離チューブリシンMの条件付きグルクロニダーゼ放出を提供する親水性グルクロニド単位を組み込んでいる薬物リンカー104から調製したコンジュゲートは、カテプシン条件付き遊離薬物の放出のための薬物−リンカー32から調製した−Val−Ala−対照コンジュゲートと等しい効力を有することを示している。すべてのコンジュゲートは、高度の免疫学的特異性を示し、抗原陰性のHep3B肝細胞癌細胞に対してIC50>1000ng/mlであった。
チューブリシン由来の化合物のN末端構成成分を介してリンカー単位に結合している非4級化薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのin vitroでの細胞毒性
D+部分として4級化アウリスタチンを有するリガンド薬物コンジュゲートのin vivoでの細胞毒性。
ンジュゲートは、腫瘍の完全な除去を引き起こし、実験の残りの期間中にリバウンドは生じなかった。
D+部分として4級化チューブリシン、およびペプチド切断可能単位を有する、リガンド薬物コンジュゲートのin vivoでの細胞毒性
グルクロニド単位を介して結合しているD+部分として4級化チューブリシン(O−エー
テル)を有するリガンド薬物コンジュゲートのin vivoでの細胞毒性
グルクロニド単位を介して結合しているD+部分として、代替の4級化アウリスタチンを有するリガンド薬物コンジュゲートのin vivoでの細胞毒性
完全な退行を誘発させ、4/5の治癒であったカルバメート連結モノメチルドラスタチン10(183)と比較して、第4級アミン連結ドラスタチン10(177)は5/5が治癒した。試験した最大用量(0.8mg/kg)において、短い腫瘍成長遅延を示した第4級アミン連結ドラスタチン10と比較して、カルバメート連結ドラスタチン10を保持する非結合h00対照は、一過性の腫瘍退縮を示した。最終的に、両方のADC構造体は、免疫学的特異性を示した。
リガンド薬物コンジュゲートの中の4級化薬物単位からの遊離第3級アミン含有薬物の細胞内放出。
4級化薬物単位からの酵素的薬物放出の速度
4級化アウリスタチン薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのex vivoでの安定性。
モデル系もまた同じ実験条件下に曝した。これらの事例でも同様に、遊離薬物の早期放出はなかった。
4級化チューブリシン(O−アシル)薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのin vivoでの安定性。
540cy異種移植片実験からの血漿試料をすべてのマウスから投薬の4および10日後(それぞれ実験日第11および17日目)に収集して、チューブリシンM脱アセチル化の程度を評価した。ツブバリンアセテートの損失は、チューブリシンの脱活性化をもたらすことが公知である。例えば、チューブリシンVを形成するチューブリシンUの脱アセチル化は、効力の>100倍損失をもたらした(J. Med. Chem.、2009年、52巻、2
38〜240頁)。投薬の4および10日後の実施例56のL540cy異種移植片からの血漿試料を処理して、ADCを獲得し、薬物を酵素により放出せ、そして脱アセチル化の程度を質量分析法で定量した。注入の4日後(図7)、コンジュゲートしたチューブリシン薬物弾頭はすべての3つの用量レベルの全体で>40%脱アセチル化されていた。投薬の10日後(図8)、脱アセチル化の程度はすべての用量レベルの全体で>70%であった。これらの発見は、循環しているADCにおいて、時間の関数として、弾頭効力の損失が生じており、おそらくin vivo活性を減衰させることを示唆している。
薬物単位D+として4級化チューブリシンを有するリガンド薬物コンジュゲートの薬物動態学的(PK)評価。
のADC(hIgG−32(8)と指定)では、ADCはずっと急速に血液循環から排除された。薬物リンカー化合物113から調製した、切断可能単位の中のアラニン残基がグルタメートで置換されているDAR8での対応するADC(hIgG−113(8)と指定)は、曝露の増加をもたらさなかった。hIgG−32(8)の疎水性のジペプチド切断可能単位がさらに極性のグルクロニド単位で置き換えられている、薬物リンカー化合物104から調製したhIgG ADC(hIgG−104(8)と指定)では、クリアランスにおけるわずかな改善が観察された。
遊離薬物としてのチューブリシンM−ヒドラジドと、チューブリシンM薬物ヒドラジドとのin vitroでの細胞毒性のin vitroでの比較。
4級化Val−Ala−PAB4チューブリシンMと比較した、非4級化Val−Cit−PABNカルバメートヒドラジド薬物リンカー部分としてのチューブリシンMのin vitroでの比較。
グルクロニド第4級アミンリンカーを介して連結しているアウリスタチンFのin vi
troでの評価。
した。結果は表13に示されている。
がん細胞を標的とする4級化フェナジンダイマーリガンド薬物コンジュゲートの細胞毒性。
(項1)
式1:
[式中、
LUはリンカー単位であり、
「リガンド」は標的化部分由来のリガンド単位(L)であり、Lは標的部分に選択的に結合し、
L b はリガンド共有結合部分であり、
Q 1 はA a −W w であり、Aは、下付き文字aが、Aが不在の場合0であるか、またはAが存在する場合1であるような任意選択のストレッチャー単位であり、2、3または4つのサブユニットで任意選択で構成され、
Q 2 はW’ w’ −E−であり、Q 2 は、存在する場合、V、Z 1 、Z 2 またはZ 3 に結合しており、
W w およびW ’ w’ は切断可能単位であり、
Q 1 のW w は、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的pHと比較して、リソソーム内に存在するより低いpH(すなわち、より酸性である)条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
Q 2 のW’−Eは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
下付き文字wは0または1であり、したがってWは、wが0の場合不在であるか、またはWは、wが1の場合存在し、下付き文字w’は0または1であり、W’−Eは、w’が0の場合不在であるか、またはW’−Eは、w’が1の場合存在し、w+w’は1であり(すなわち、W、W’のうちの1つのみが存在する)、
V、Z 1 、Z 2 およびZ 3 は=N−または=C(R 24 )−であり、R 24 は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル(任意選択で置換されている)、またはハロゲン、−NO 2 、−CNもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Q 2 、または−C(R 8 )(R 9 )−D + であり、wが1の場合、V、Z 1 、Z 2 およびZ 3 のうちの少なくとも1つは、=C(R 24 )−であり、w’が1の場合、V、Z 1 、Z 2 およびZ 3 のうちの少なくとも2つは、=C(R 24 )−であり、
ただし、wが1の場合、Q 2 は不在であり、1つのみのR 24 が−C(R 8 )(R 9 )−D + であり、したがって−C(R 8 )(R 9 )−D + は、V、Z 1 、Z 2 、Z 3 のうちの1つに、その可変基が=C(R 24 )−の場合に結合しており、Q 1 −J−および−C(R 8 )(R 9 )−D + 置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、w’が1の場合、1つのみのR 24 が−C(R 8 )(R 9 )−D + であり、したがって−C(R 8 )(R 9 )−D + は、V、Z 1 、Z 2 、Z 3 のうちの1つに、その可変基が=C(R 24 )−の場合に結合しており、1つのみの他のR 24 がQ 2 であり、したがってQ 2 は、V、Z 1 、Z 2 、Z 3 のうちの別の1つに、その可変基が=C(R 24 )−の場合に結合しており、Q 2 および−C(R 8 )(R 9 )−D + 置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
R 8 およびR 9 は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル(任意選択で置換されている)、またはアリールもしくはヘテロアリール(任意選択で置換されている)であり、
R’は水素であるかまたはハロゲン、−NO 2 、−CNもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
EおよびJは、独立して、−O−、−S−または−N(R 33 )−であり、R 33 は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
D + は4級化第3級アミン含有薬物の構造を表し、
下付き文字pは、1〜24の範囲の数を有する平均薬物付加数である]の構造で表されるリガンド薬物コンジュゲート(LDC)組成物であって、
前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第3級アミン含有薬物(D)の放出をもたらす、LDC組成物。
(項2)
前記組成物の構造が、式2Aまたは式2B:
の構造で表される、上記項1に記載のLDC組成物。
(項3)
前記組成物の構造が、式3Aまたは式3B:
の構造で表される、上記項1に記載のLDC組成物。
(項4)
前記組成物が、式3Cまたは式3D:
の構造で表される、上記項1に記載のLDC組成物。
(項5)
前記組成物の構造が、式3Eまたは式3F:
の構造で表される、上記項1に記載のLDC組成物。
(項6)
前記標的化部分が抗体であり、これによって、抗体薬物コンジュゲート(ADC)を規定し、抗体リガンド単位の標的とされる部分が、結合しているADCの細胞内在化が可能な、標的とされる異常細胞または他の望ましくない細胞のアクセス可能な細胞表面抗原であり、前記抗原が、正常細胞と比較して、前記異常細胞または他の望ましくない細胞の表面に優先的に存在する、上記項1から5のいずれか一項に記載のLDC組成物。
(項7)
前記標的化部分がアクセス可能な細胞表面受容体のリガンドであり、前記標的とされる部分がその細胞表面受容体であり、異常細胞の表面の標的とされる受容体が、結合しているLDCを細胞内在化することができ、正常細胞と比較して、前記受容体が前記異常細胞の表面に優先的に存在する、上記項1から5のいずれか一項に記載のLDC組成物。
(項8)
Q 1 のWが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能である、Jへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、前記調節性プロテアーゼのWに対する作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第3級アミン含有薬物(D)の放出を引き起こす、上記項6に記載のLDC組成物。
(項9)
Q 2 のW’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Q 2 のグリコシド結合W’−Eが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、W’−Eに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第3級アミン含有薬物(D)の放出を引き起こす、上記項6に記載のLDC組成物。
(項10)
Wのペプチド部分が、式6:
[式中、R 34 は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、−CH(OH)CH 3 であるか、または
の構造を有し、R 35 は、メチル、−(CH 2 ) 4 −NH 2 、−(CH 2 ) 3 NH(C=O)NH 2 、−(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 、または−(CH 2 ) 2 CO 2 Hであり、
前記ジペプチドのC末端への波線の結合は、式2Aまたは2Bのアリーレン部分のJへの共有結合を示し、前記ジペプチドのN末端への波線の結合は、何らかのWの残りが存在する場合には、前記Wの残りへの、またはaが1の場合には、Aもしくはそのサブユニットへの、または下付き文字aが0の場合には、L b への共有結合を示し、前記ジペプチドのJへの結合は、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である]の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、上記項8に記載のLDC組成物。
(項11)
Q 2 の中のW’が、Eにグリコシド結合した炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能であり、W’−Eが、式7:
[式中、波線は、Eが、V、Z 1 、Z 2 、またはZ 3 のうちの1つに、その可変基が=C(R 24 )の場合に結合していることを表し、Eは、−O−、−S−、または−N(R 33 )−であり、R 33 は水素またはメチルであり、
R 45 は−CH 2 OHまたは−CO 2 Hである]の構造を有する、上記項9に記載のLDC組成物。
(項12)
aが1であり、
A O が不在の場合、式1の中の−L b −A a が−L b −Aであるか、またはA O が存在する場合、−L b −Aが−L b −A 1 −A O であり、したがってAがA 1 −A O となり、
L b −A a −が、式8:
[式中、
−[C(R b1 )(R b1 )] m −[HE]−部分は、AまたはA 1 であり、
RおよびR a2 は、独立して、水素またはメチルであり、
R a1 は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位(BU)であり、
HEは任意選択の加水分解促進剤(HE)単位であり、
下付き文字mは0〜6の範囲の整数であり、
各R b1 は、独立して、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは2つのR b1 は、それらが結合している炭素(複数可)と一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のR b1 およびHEは、それらが結合している炭素と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたは5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のR b1 は、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
BUは−[C(R 1 )(R 1 )]−[C(R 2 )(R 2 )] n −N(R 22 )(R 23 )の構造を有し、
下付き文字nは0、1、2または3であり、
各R 1 は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または2つのR 1 は、それらが結合している炭素と一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを構成し、各R 2 は、独立して、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または2つのR 2 は、それらが結合している炭素(複数可)および間にある任意の炭素と一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを規定するか、または1つのR 1 および1つのR 2 は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルを構成し、残りのR 1 およびR 2 は定義されている通りであり、
R 22 およびR 23 は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、
L b のスクシンイミド環への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基由来の硫黄の共有結合を示し、他の波線は、前記組成物構造の残りの部分へのA(またはA 1 )の共有結合を示す]の構造を有する、上記項1に記載のLDC組成物。
(項13)
前記組成物の構造が、式9:
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
R’は、水素または電子供与基であり、
R 8 は水素であり、
R 9 は水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
R 34 はメチル、イソプロピルまたは−CH(OH)CH 3 であり、
R 35 はメチル、−(CH 2 ) 3 NH(C=O)NH 2 または−(CH 2 ) 2 CO 2 Hであり、
Jは−N(R 33 )−であり、R 33 は、水素またはメチルであり、
VおよびZ 1 は、独立して、=CH−または=N−である]の構造で表される、上記項10に記載のLDC組成物。
(項14)
前記組成物の構造が、式10:
[式中、
Sは、抗体リガンド単位(Ab−)の硫黄原子であり、
アスタリスク(*)は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、A o は、Aの任意選択のサブユニットであり、−[C(R b1 )(R b1 )] m −[HE]−は、A o が不在の場合、Aであり、A o が存在する場合、A 1 であり、したがってAが−A 1 −A o −となり、
Rは−Hであり、
R a1 は−Hまたは塩基性単位(BU)であり、BUは−CH 2 −N(R 22 )(R 23 )の構造を有し、R 22 およびR 23 は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、
R a2 は水素であり、
下付き文字mは、HEが存在する場合、0〜5の範囲の整数であるか、またはHEが不在の場合、1〜5の範囲の整数であり、
各R b1 は、独立して、水素または任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
HEは不在または−C(=O)−であり、
R 34 はメチル、イソプロピルまたは−CH(OH)CH 3 であり、
R 35 は−(CH 2 ) 3 NH(C=O)NH 2 、または−(CH 2 ) 2 CO 2 Hであり、Jは−NH−であり、
V、Z 1 およびZ 2 は=CH 2 −であり、
R’は水素または電子供与基であり、
R 8 は水素であり、
R 9 は水素またはメチルである]の構造で表される、上記項13に記載のLDC組成物。
(項15)
前記組成物の構造が、式11:
[式中、
Abは抗体リガンド単位であり、
A 1 およびA o は、Aの独立して選択されるサブユニットであり、A o はAの任意選択のサブユニットであり、したがってA o が不在の場合、A 1 はAとなり、A o が存在する場合、Aは−A 1 −A o −であり、
Eは−O−または−NH−であり、
Jは−N(R 33 )−であり、R 33 は水素またはメチルであり、
VおよびZ 3 は、独立して、=CH−または=N−であり、
R’は水素または電子求引基であり、
R 8 は水素であり、
R 9 は水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
R 45 は−CO 2 Hであり、
下付き文字pは1〜8の範囲の数である]の構造で表される、上記項11に記載のLDC組成物。
(項16)
前記組成物の構造が、式12:
[式中、
Sは抗体リガンド単位Abの硫黄原子であり、
アスタリスク(*)は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、A 1 およびA o は、Aの独立して選択されるサブユニットであり、A o はAの任意選択のサブユニットであり、−[C(R b1 )(R b1 )] m −[HE]−は、A o が不在の場合、Aであり、A o が存在し、したがってAがA 1 −A o となる場合、A 1 であり、A o は、存在する場合、アミン含有酸のC末端カルボニルを介してJに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
Rは水素であり、
R’は水素または電子求引基であり、
R a1 は水素または塩基性単位(BU)であり、BUは、−CH 2 −N(R 22 )(R 23 )、またはその酸付加塩の構造を有し、R 22 およびR 23 は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、
R a2 は水素であり、
下付き文字mは、HEが存在する場合、0〜5の範囲の整数であるか、またはHEが不在の場合、1〜5の範囲の整数であり、
各R b1 は、独立して、水素または任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
HEは不在または−C(=O)−であり、
R 45 は−CO 2 Hであり、
Eは−O−であり、
Jは−NH−であり、
VおよびZ 3 は=CH 2 −であり、
R 8 は水素であり、
R 9 は水素またはメチルであり、
下付き文字pは1〜8の範囲の数である]の構造で表される、上記項15に記載のLDC組成物。
(項17)
存在する場合、A o が、式13または式14:
[式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、A o のWへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、A o のA 1 への結合点を表し、
KおよびLは、独立して、C、N、OまたはSであるが、ただし、KまたはLがOまたはSの場合、Kに対するR 41 およびR 42 またはLに対するR 43 およびR 44 は不在であり、KまたはLがNの場合、Kに対するR 41 、R 42 のうちの1つまたはLに対するR 43 、R 44 のうちの1つは不在であるものとし、ただし、2つの隣接するLがN、O、またはSとして独立して選択されないものとし、
qは0〜12の範囲の整数であり、rは1〜12の範囲の整数であり、
Gは、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、−OH、−OR G 、−CO 2 H、CO 2 R G 、−NH 2 、または−N(R G )(R PG )であり、−OR G 、CO 2 R G において、R G は、C 1 〜C 6 アルキル、アリールもしくはヘテロアリール(任意選択で置換されている)、またはR PR であり、R PR は、適切な保護基であり、−N(R G )(R PG )において、独立して選択されるR G は、以前定義された通りであるか、または両方のR G は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のR PR が一緒になって、適切な保護基を形成し、
R 38 は、水素または任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、R 39 〜R 44 は、独立して、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル(任意選択で置換されている)、または任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはR 39 、R 40 の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを構成するか、またはR 41 、R 42 は、KがCの場合、それらが結合しているKと一緒になって、またはR 43 、R 44 は、LがCの場合、それらが結合しているLと一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを構成するか、あるいはR 40 とR 41 、またはR 40 とR 43 、またはR 41 とR 43 は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および/またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する]の構造を有するか、あるいは
A o が、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、上記項15に記載のLDC組成物。
(項18)
星印で示された(*)炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にL−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、上記項16に記載のLDC組成物。
(項19)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、独立して、式16Aまたは式16B:
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Q 1’ はA o −W w であり、A o はAの任意選択のサブユニットであり、したがって−Q 1’ −は、A o が不在の場合、−W w −であるか、またはA o が存在する場合、−A o −W W −であり、
−[C(R b )(R b )] m −[HE]−は、A o が不在の場合、Aであるか、またはA o が存在する場合、A 1 であり、
下付き文字wは、Q 2 が不在の場合、1であるか、またはwが0であり、したがってWは不在であり、Q 2 は存在し、
Rは水素であり、
R a1 は−HまたはBUであり、BUは、−CH 2 −N(R 22 )(R 23 )、またはその酸付加塩の構造を有し、R 22 およびR 23 は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、
R a2 は水素であり、
下付き文字mは、HEが存在する場合、0〜5の範囲の整数であるか、またはHEが不在の場合、1〜5の範囲の整数であり、
各R b1 は、独立して、水素または任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
HEは、不在または−C(=O)−であり、
Jは−O−または−NH−であり、
Q 2 は、存在する場合、W−Eであり、Eは−O−または−NH−であり、
下付き文字p’は1〜24の範囲の整数である]の構造で表される、上記項6に記載のLDC組成物。
(項20)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式17Aまたは式17B:
[式中、Jは−NH−であり、
V、Z 1 の一方は=C(R 24 )−であり、R 24 は水素、−Clまたは−NO 2 であり、他方のV、Z 1 およびZ 2 は=CH 2 −であり、
R 8 は水素であり、
R 9 は水素またはメチルであり、
下付き文字p’は1〜8の範囲の整数である]の構造を有する、上記項19に記載のLDC組成物。
(項21)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式18Aまたは式18B:
[式中、A o は、Aの任意選択のサブユニットであり、−[C(R b1 )(R b1 )] m −[HE]−部分は、A o が不在の場合、Aであるか、または前記部分は、A o が存在する場合、A 1 であり、したがってAが−A 1 −A O −となり、
Rは−Hであり、
R a1 は−Hまたは塩基性単位(BU)であり、BUは、−CH 2 −N(R 22 )(R 23 )、またはその酸付加塩の構造を有し、R 22 は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはR 22 の両方は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、
R a2 は水素であり、
下付き文字mは、HEが存在する場合、0〜5の範囲の整数であるか、またはHEが不在の場合、1〜5の範囲の整数であり、
各R b1 は、独立して、水素または任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
HEは不在または−C(=O)−であり、
R 8 は水素であり、
R 9 は水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
下付き文字p’は、1〜24の範囲の整数である]の構造を有する、上記項19に記載のLDC組成物。
(項22)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式19Aまたは式19B:
[式中、
Rは水素であり、
R a1 は水素または塩基性単位(BU)であり、BUは、−CH 2 −N(R 22 )(R 23 )、またはその酸付加塩の構造を有し、R 22 およびR 23 は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、
R a2 は水素であり、
下付き文字mは、HEが存在する場合、0〜5の範囲の整数であるか、またはHEが不在の場合、1〜5の範囲の整数であり、
各R b1 は、独立して、水素または任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
HEは不在または−C(=O)−であり、
R 45 は−CO 2 Hであり、
Eは−O−であり、
Jは−NH−であり、
VおよびZ 3 は=CH 2 −であり、
R 8 は水素であり、
R 9 は水素またはメチルである]の構造を有する、上記項21に記載のLDC組成物。
(項23)
星印で示された(*)炭素がキラルの場合、その示された炭素が、主にL−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、上記項22に記載のLDC組成物。
(項24)
−D + が4級化第3級アミン含有チューブリン破壊剤である、上記項1から23のいずれか一項に記載のLDC組成物。
(項25)
前記4級化チューブリン破壊薬物単位−D + が、4級化チューブリシン薬物単位である、上記項24に記載のLDC組成物。
(項26)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、式D G−1 ’ または式D H−1 ’:
[式中、丸は、5員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに1,3−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、
R 2A は水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはR 2A は、それが結合している酸素原子と共に、−OH以外のO連結置換基を規定し、
R 3 は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
R 4 、R 4A 、R 4B 、R 5 およびR 6 は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、
R 7A は任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
R 8A は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
波線は前記組成物構造の残りの部分へのD + の共有結合を示す]の構造を有する、上記項25に記載のLDC組成物。
(項27)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
[式中、Zは、任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
R 7B 置換基の数を示している下付き文字qは、1、2または3であり、
各R 7B は、独立して、水素およびO連結置換基からなる群から選択され、
波線は、前記組成物構造の残りの部分へのD + の共有結合を示す]の構造を有する、上記項26に記載のLDC組成物。
(項28)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
[式中、R 2A は、水素もしくは任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであるか、またはR 2 は、それが結合している酸素原子と共に、−OH以外のO連結置換基を規定し、
R 3 は、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 5 およびR 6 は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
−N(R 7 )(R 7 )は−NH(C 1 〜C 6 アルキル)または−NH−N(C 1 〜C 6 アルキル) 2 であり、1つのみのC 1 〜C 6 アルキルが、−CO 2 H、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
波線は、前記組成物構造の残りの部分へのD + の共有結合を示す]の構造を有する、上記項26に記載のLDC組成物。
(項29)
−N(R 7 )(R 7 )が、−NH(CH 3 )、−NHCH 2 CH 2 Ph、および−NHCH 2 −CO 2 H、−NHCH 2 CH 2 CO 2 Hおよび−NHCH 2 CH 2 CH 2 CO 2 Hからなる群から選択される、上記項28に記載のLDC組成物。
(項30)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
の構造を有する、上記項27に記載のLDC組成物。
(項31)
前記O連結置換基−OR 2A が−OH以外である(すなわち、R 2A は水素ではない)、上記項26から30のいずれか一項に記載のLDC組成物。
(項32)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
[式中、R 4A はメチルであり、
R 3 はH、メチル、エチル、プロピル、−CH 2 −OC(O)R 3A 、−CH2CH(R 3B )C(O)R 3A または−CH(R 3B )C(O)NHR 3A であり、R 3A はC 1 〜C 6 アルキルであり、R 3B はHまたはC 1 〜C 6 アルキル(R 3A から独立して選択される)であり、
−OR 2A は、−OR 2B 、−OC(O)R 2B または−OC(O)N(R 2B )(R 2C )からなる群から選択されるO連結置換基であり、R 2B およびR 2C は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキルおよびC 2 〜C 6 アルケニルからなる群から選択され、
R 7B は水素または−OHである]の構造を有する、上記項30に記載のLDC組成物。
(項33)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
[式中、R 2A およびR 3 は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルからなる群から選択され、
R 2B はメチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルであるか、または−OR 2A は以前定義された通りであり、
R 3 はメチル、エチルまたはプロピルであり、
R 7B は水素または−OHである]の構造を有する、上記項31に記載のLDC組成物。
(項34)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
[式中、R 2B は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、3−メチル−プロパ−1−イル、3,3−ジメチル−プロパ−1−イル、またはビニルであり、
R 3 はメチル、エチルまたはプロピルであり、
R 7B は水素または−OHである]の構造を有する、上記項31に記載のLDC組成物。
(項35)
R 2B が−CH 3 であり、R 3 が−CH 3 であり、R 7B がHまたは−OHである、上記項34に記載のLDC組成物。
(項36)
R 2A が−CH 2 CH3である、上記項26から32のいずれか一項に記載のLDC組成物。
(項37)
R 2B が−CH 3 であり、R 3 が−CH 3 であり、R 7B がHまたは−OHである、上記項33または34に記載のLDC組成物。
(項38)
前記組成物が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
R 34 はイソプロピルであり、R 35 は、−CH 3 、イソプロピル、−CH 2 CH 2 CH 2 NH(C=O)NH 2 または−CH 2 CH 2 CO 2 Hであり、
R 7B は、水素または−OHであり、
R 2A は、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、−OCH 2 OR 2B 、−C(=O)R 2B または−C(=O)NHR 2B であり、R 2B は、水素、またはC 1 〜C 6 アルキルであり、
下付き文字pは1〜8の範囲の数である]の構造で表される、上記項1に記載のLDC組成物。
(項39)
R 34 がイソプロピルであり、R 35 が、−CH 3 、または−CH 2 CH 2 CH 2 NH(C=O)NH 2 であり、
R 7B が、水素または−OHであり、
R 2A が、低級アルキル、−C(=O)R 2B または−C(=O)NHR 2B であり、R 2B が低級アルキルであり、
下付き文字pが1〜8の範囲の数である、上記項38に記載のLDC組成物。
(項40)
前記組成物が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、R 7B は、水素または−OHであり、
R 2A は、C 1 〜C 6 アルキル、−OCH 2 OR 2B −C(=O)R 2B または−C(=O)NHR 2B であり、R 2B は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 2 〜C 6 アルケニルであり、
下付き文字pは1〜8の範囲の数である]の構造で表される、上記項1に記載のLDC組成物。
(項41)
R 7B が、水素または−OHであり、
R 2A が、低級アルキル、−C(=O)R 2B または−C(=O)NHR 2B であり、R 2B が低級アルキルであり、
下付き文字pが1〜8の範囲の数である、上記項40に記載のLDC組成物。
(項42)
前記組成物の構造が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字pは1〜8の範囲の数であり、
下付き文字mは4である]の構造で表される、上記項38に記載のLDC組成物。
(項43)
前記組成物の構造が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字pは1〜8の範囲の数であり、
下付き文字mは4である]の構造で表される、上記項40に記載のLDC組成物。
(項44)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ab−S−部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
R 34 はイソプロピルであり、R 35 は−CH 3 または−CH 2 CH 2 CH 2 NH(C=O)NH 2 であり、
R 7B は水素または−OHであり、
R 2A は低級アルキル、−C(=O)R 2B または−C(=O)NHR 2B であり、R 2B は低級アルキルであり、
下付き文字p’は1から8の範囲の整数である]の構造で表される、上記項1に記載のLDC組成物。
(項45)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ab−S−部分は、M 3 カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
R 7B は、水素または−OHであり、
R 2A は、低級アルキル、−C(=O)R 2B または−C(=O)NHR 2B であり、R 2B は低級アルキルであり、
下付き文字p’は1〜8の範囲の整数である]の構造で表される、上記項1に記載のLDC組成物。
(項46)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
[式中、Abは、抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ab−S−部分は、M 3 カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字p’は1〜8の範囲の整数であり、
下付き文字mは4である]の構造で表される、上記項44に記載のLDC組成物。
(項47)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ab−S−部分は、M 3 カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字p’は1〜8の範囲の整数であり、
下付き文字mは4である]の構造で表される、上記項45に記載のLDC組成物。
(項48)
Aが、−CH 2 (CH 2 ) 4 (C=O)−または−CH 2 (CH 2 ) 4 (C=O)NHCH 2 CH 2 (C=O)−である、上記項37から40、43および44のいずれか一項に記載のLDC組成物。
(項49)
R 2A が、−C(O)CH 3 、メチル、エチルまたはプロピルである、上記項38から48のいずれか一項に記載のLDC組成物。
(項50)
−D + が、4級化アウリスタチン薬物単位または4級化ドラスタチン薬物単位である、上記項1に記載のLDC組成物。
(項51)
前記4級化ドラスタチン薬物単位が、4級化ドラスタチン10または4級化ドラスタチン15である、上記項51に記載のLDC組成物。
(項52)
前記4級化アウリスタチン薬物単位−D + が、D E ’またはD F ’:
[式中、R 10 およびR 11 は、独立してC 1 〜C 8 アルキルであり、
R 12 は、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、−X 1 −アリール、−X 1 −(C 3 〜C 8 シクロアルキル)、C 3 〜C 8 複素環または−X 1 −(C 3 〜C 8 複素環)であり、
R 13 は、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、−X 1 −アリール、−X 1 −(C 3 〜C 8 シクロアルキル)、C 3 〜C 8 複素環および−X 1 −(C 3 〜C 8 複素環)であり、
R 14 は、水素もしくはメチルであるか、
またはR 13 およびR 14 は、それらが結合している炭素と一緒になって、C 3 〜C 8 シクロアルキルを構成し、
R 15 は、水素またはC 1 〜C 8 アルキルであり、
R 16 は、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、−X 1 −アリール、−X 1 −(C 3 〜C 8 シクロアルキル)、C 3 〜C 8 複素環および−X 1 −(C 3 〜C 8 複素環)であり、
R 17 は、独立して、水素、−OH、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルおよびO−(C 1 〜C 8 アルキル)であり、
R 18 は、独立して、水素またはC 1 〜C 8 アルキルであり、
R 19 は、−C(R 19A ) 2 −C(R 19A ) 2 −アリール、−C(R 19A ) 2 −C(R 19A ) 2 −(C 3 〜C 8 複素環)または−C(R 19A ) 2 −C(R 19A ) 2 −(C 3 〜C 8 シクロアルキル)であり、R 21 は、アリールまたはC 3 〜C 8 複素環であり、R 19A は、水素、C 1 〜C 8 アルキルまたは−OHであり、
R 20 は、水素、C 1 〜C 20 アルキル、アリール、C 3 〜C 8 複素環、−(R 47 O) m −R 48 、および−(R 47 O) m −CH(R 49 ) 2 であり、
下付き文字mは1〜1000の範囲の整数であり、
R 47 はC 2 〜C 8 アルキルであり、
R 48 は水素またはC 1 〜C 8 アルキルであり、
R 49 は、独立して、−COOH、−(CH 2 ) n −N(R 50 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 H、または−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 〜C 8 アルキルであり、
R 50 は、独立して、C 1 〜C 8 アルキル、または−(CH 2 ) n −COOHであり、
Zは、O、S、NH、またはNR 46 であり、R 46 はC 1 〜C 8 アルキルであり、
X 1 はC 1 〜C 10 アルキレンであり、
下付き文字nは0〜6の範囲の整数であり、
波線は前記組成物構造の残りの部分へのD + の共有結合を示す]の構造を有する、上記項50に記載のLDC組成物。
(項53)
前記組成物が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
R 34 はイソプロピルであり、R 35 は、−CH 3 または−CH 2 CH 2 CH 2 NH(C=O)NH 2 であり、
下付き文字pは1〜8の範囲の数である]の構造で表される、上記項52に記載のLDC組成物。
(項54)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ab−S−部分は、M 3 カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
R 34 はイソプロピルであり、R 35 は−CH 3 または−CH 2 CH 2 CH 2 NH(C=O)NH 2 であり、
下付き文字p’は1から8の範囲の整数である]の構造で表される、上記項52に記載のLDC組成物。
(項55)
前記組成物が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字pは1〜8の範囲の数であり、
下付き文字mは4である]の構造で表される、上記項53に記載のLDC組成物。
(項56)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ab−S−部分はM 3 カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字p’は1から8の範囲の整数であり、
下付き文字mは4である]の構造で表される、上記項53に記載のLDC組成物。
(項57)
前記組成物の構造が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字pは1〜8の範囲の数である]の構造で表される、上記項52に記載のLDC組成物。
(項58)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ab−S−部分はM 3 カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字p’は1から8の範囲の整数である]の構造で表される、上記項52に記載のLDC組成物。
(項59)
前記式1の組成物の構造が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字pは1〜8の範囲の数である]の構造で表される、上記項57に記載のLDC組成物。
(項60)
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
[式中、Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ab−S−部分はM 3 カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字p’は1から8の範囲の整数である]の構造で表される、上記項58に記載のLDC組成物。
(項61)
−D + が4級化フェナジンダイマーである、上記項1に記載のLDC組成物。
(項62)
前記4級化フェナジンダイマー−D + が、D I ’:
[式中、環Aおよび環Bは、環A上で1、2もしくは3つのR A 置換基で任意選択で置換されている、および/または環B上で1、2もしくは3つのR B 置換基で任意選択で置換されている、独立して選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、これらはフェナジン環系に縮合しており、一方のフェナジン環系は、1、2または3つの、独立して選択されるR C 置換基で任意選択で置換されており、他方のフェナジン環は1、2または3つの、独立して選択されるR D 置換基で任意選択で置換されており、R A 、R B 、R C およびR D は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキルまたはO連結置換基であり、
R 9A およびR 9B は、独立して選択される、任意選択の置換アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子およびこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、n、sおよびoは、独立して、2〜4の範囲の整数であり、
N + への波線は、前記組成物構造の残りの部分へのD + の共有結合を示す]の構造を有する、上記項61に記載のLDC組成物。
(項63)
4級化フェナジンダイマー−D + が、
[式中、R A およびR B は存在し、低級アルキルである]の構造を有する、上記項62に記載のLDC組成物。
(項64)
前記式1の組成物、または前記組成物の各LDC化合物の構造がそれぞれ、
[式中、
Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ab−S−部分はM 3 カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字pは1〜24の範囲の数であり、
下付き文字p’は1〜24の整数である]の構造で表される、上記項62に記載のLDC組成物。
(項65)
−D + が、イソキノリン部分構造を有する4級化MDR阻害剤である、上記項1に記載のLDC組成物。
(項66)
前記組成物の構造または前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物の構造がそれぞれ、
[式中、
Abは抗体リガンド単位であり、
Sは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ab−S−部分はM 3 カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字pは1〜24の範囲の数であり、
下付き文字p’は1〜24の範囲の整数である]の構造で表される、上記項65に記載のLDC組成物。
(項67)
式I:
[式中
L’ b はリガンド共有結合部分前駆体であり、
Q 1 はA a −W w であり、Aは、下付き文字aが、Aが不在の場合0であるか、またはAが存在する場合1であるような任意選択のストレッチャー単位であり、2、3または4つのサブユニットで任意選択で構成され、
Q 2 はW’ w’ −E−であり、Q 2 は、存在する場合、V、Z 1 、Z 2 またはZ 3 に結合しており、
W w およびW ’ w’ は切断可能単位であり、
Q 1 のW w は、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的pHと比較して、リソソーム内に存在するより低いpH(すなわち、より酸性である)条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
Q 2 のW’−Eは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
下付き文字wは0または1であり、したがってWは、wが0の場合不在であるか、またはWは、wが1の場合存在し、下付き文字w’は0または1であり、W’−Eは、w’が0の場合不在であるか、またはW’−Eは、w’が1の場合存在し、w+w’は1であり(すなわち、W、W’のうちの1つのみが存在する)、
V、Z 1 、Z 2 およびZ 3 は=N−または=C(R 24 )−であり、R 24 は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル(任意選択で置換されている)、またはハロゲン、−NO 2 、−CNもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Q 2 、または−C(R 8 )(R 9 )−D + であり、wが1の場合、V、Z 1 、Z 2 およびZ 3 のうちの少なくとも1つは、=C(R 24 )−であり、w’が1の場合、V、Z 1 、Z 2 およびZ 3 のうちの少なくとも2つは、=C(R 24 )−であり、
ただし、wが1の場合、Q 2 は不在であり、1つのみのR 24 が−C(R 8 )(R 9 )−D + であり、したがって−C(R 8 )(R 9 )−D + は、V、Z 1 、Z 2 、Z 3 のうちの1つに、その可変基が=C(R 24 )−の場合に結合しており、Q 1 −J−および−C(R 8 )(R 9 )−D + 置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、w’が1の場合、1つのみのR 24 が、−C(R 8 )(R 9 )−D + であり、したがって−C(R 8 )(R 9 )−D + は、V、Z 1 、Z 2 、Z 3 のうちの1つに、その可変基が=C(R 24 )−の場合に結合しており、1つのみの他のR 24 がQ 2 であり、したがってQ 2 は、V、Z 1 、Z 2 、Z 3 のうちの別の1つに、その可変基が=C(R 24 )−の場合に結合しており、前記Q 2 および−C(R 8 )(R 9 )−D + 置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
R 8 およびR 9 は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル(任意選択で置換されている)、またはアリールもしくはヘテロアリール(任意選択で置換されている)であり、
R’は水素であるかまたはハロゲン、−NO 2 、−CNもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
EおよびJは、独立して、−O−、−S−または−N(R 33 )−であり、R 33 は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
D + は4級化第3級アミン含有薬物の構造を表し、
下付き文字pは1〜24の範囲の数である]の構造を有する、薬物−リンカー化合物であって、
前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記薬物−リンカー化合物、またはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するN−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第3級アミン含有薬物(D)の排出をもたらす、薬物−リンカー化合物。
(項68)
前記化合物が、式IIAまたは式IIB:
の構造を有する、上記項67に記載の薬物リンカー化合物。
(項69)
前記化合物が、式IIIAまたは式IIIB:
の構造を有する、上記項67に記載の薬物リンカー化合物。
(項70)
前記化合物が、式IIICまたは式IIID:
の構造を有する、上記項1に記載の薬物リンカー化合物。
(項71)
前記化合物が、式IIIEまたは式IIIC:
の構造を有する、上記項1に記載の薬物リンカー化合物。
(項72)
L b ’−が、
[式中、Rは、水素またはC 1 〜C 6 の任意選択で置換されているアルキルであり、
R’は水素もしくはハロゲンであるか、またはRおよびR’は、独立して選択されるハロゲンであり、
Tは、−Cl、−Br、−I、−O−メシルもしくは−O−トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、
Uは、−F、−Cl、−Br、−I、−O−N−スクシンイミド、−O−(4−ニトロフェニル)、−O−ペンタフルオロフェニル、−O−テトラフルオロフェニルまたは−O−C(=O)−OR 57 であり、
X 2 は、C 1〜10 アルキレン、C 3 〜C 8 炭素環、−O−(C 1 〜C 6 アルキル)、−アリーレン−、C 1 〜C 10 アルキレン−アリーレン、−アリーレン−C 1 〜C 10 アルキレン、−C 1 〜C 10 アルキレン−(C 3 〜C 6 炭素環)−、−(C 3 〜C 8 炭素環)−C 1 〜C 10 アルキレン−、C 3 〜C 8 複素環、−C 1 〜C 10 アルキレン−(C 3 〜C 8 ヘテロシクロ)−、−C 3 〜C 8 ヘテロシクロ)−C 1 〜C 10 アルキレン、−(CH 2 CH 2 O) u 、または−CH 2 CH 2 O) u −CH 2 −であり、下付き文字uは、1〜10の範囲の整数であり、R 57 はC 1 〜C 6 アルキルまたはアリールである]からなる群から選択される構造を有する、上記項1から5のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
(項73)
下付き文字aが1であり、したがってQ 1 の中のAは式IのL’ b に結合しており、Lb’−Aが一般式M 1 −A 1 −A O −[式中、M 1 はマレイミド部分であり、A O はAの任意選択のサブユニットであり、したがってAは、A O が存在する場合、2つのサブユニットによるものであるか、またはA O が不在の場合、単一の単位である]によるものである、上記項67に記載の薬物−リンカー化合物。
(項74)
M 1 −A 1 −A O −が、式VIII:
[式中、
A O は、Aの任意選択のサブユニットであり、−[C(R b1 )(R b1 )] m −[HE]−は、A O が不在の場合、Aであり、A o が存在する場合、A 1 であり、したがってAが−A 1 −A o −となり、
RおよびR a2 は、独立して、水素またはメチルであり、
R a1 は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位(BU)であり、
HEは任意選択の加水分解促進剤(HE)単位であり、
mは0〜6の範囲の整数であり、
各R b1 は、独立して、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは2つのR b1 は、それらが結合している炭素(複数可)と一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のR b1 およびHEは、それらが結合している炭素と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたは5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のR b1 は、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
BUは、−[C(R 1 )(R 1 )]−[C(R 2 )(R 2 )] n −N(R 22 )(R 23 )、またはその酸付加塩の構造を有し、
下付き文字nは、0、1、2または3であり、
各R 1 は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または2つのR 1 は、それらが結合している炭素と一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを構成し、各R 2 は、独立して、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または2つのR 2 は、それらが結合している炭素(複数可)および間にある任意の炭素と一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを規定するか、または1つのR 1 および1つのR 2 は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルを構成し、残りのR 1 およびR 2 は定義されている通りであり、
R 22 およびR 23 は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、
波線は、前記式VIII構造の残りの部分へのA(またはA O )の共有結合を示す]の構造を有する、上記項73に記載の薬物−リンカー化合物。
(項75)
式IのM 1 −A 1 −A O −が、
またはその酸付加塩
[式中、R 22 およびR 23 は、それぞれ水素であるか、またはR 22 、R 23 の一方が水素であり、他方が酸に不安定なカルバメート保護基であり、下付き文字mは、0〜4の範囲の整数である]の構造を有する、上記項73に記載の薬物−リンカー化合物。
(項76)
式IのM 1 −A 1 −A O −が、
またはその酸付加塩
[式中、下付き文字mは0または4であり、R 22 およびR 23 はそれぞれ水素であるか、またはR 22 、R 23 の一方は水素であり、他方は−C(O)Ot−Buである]の構造を有する、上記項75に記載の薬物−リンカー化合物。
(項77)
Q 1 のWが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるJへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、Wに対する前記調節性プロテアーゼの作用が、前記薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するN−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第3級アミン含有薬物(D)の放出を引き起こす、上記項67に記載の薬物−リンカー化合物。
(項78)
Q 2 のW’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Q 2 のグリコシド結合W’−Eが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、W’−Eに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するN−アセチル−システインコンジュゲートからの第3級アミン含有薬物(D)の放出を引き起こす、上記項67に記載の薬物−リンカー化合物。
(項79)
Wのペプチド部分が、式VI:
[式中、R 34 は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、−CH(OH)CH 3 であるか、または
の構造を有し、R 35 は、メチル、−(CH 2 ) 4 −NH 2 、−(CH 2 ) 3 NH(C=O)NH 2 、−(CH 2 ) 3 NH(C=NH)NH 2 、または−(CH 2 ) 2 CO 2 Hであり、
ジペプチドのC末端への波線の結合は、式IIAまたはIIBのアリーレン部分のJへの共有結合を示し、前記ジペプチドのN末端への波線の結合は、何らかのWの残りが存在する場合には、前記Wの残りへの共有結合、または下付き文字aが1の場合には、A、またはそのサブユニットへの共有結合、またはaが0の場合には、L b への共有結合を示し、前記ジペプチドのJへの結合は細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である]の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、上記項77に記載の薬物−リンカー化合物。
(項80)
Q 2 の中のW’が、Eにグリコシド結合している炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内グリコシダーゼにより切断可能であり、W’−Eが、式VII:
[式中、波線は、Eが、V、Z 1 、Z 2 、またはZ 3 のうちの1つに、その可変基が=C(R 24 )の場合に結合していることを表し、Eは−O−、−S−、または−N(R 33 )−であり、R 33 は水素またはメチルであり、
R 45 は−CH 2 OHまたは−CO 2 Hである]の構造を有する、上記項79に記載の薬物−リンカー化合物。
(項81)
前記化合物が、式IX:
[式中、R’は水素または電子供与基であり、
R 8 は水素であり、
R 9 は、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
R 34 は、メチル、イソプロピルまたは−CH(OH)CH 3 であり、
R 35 は、メチル、−(CH 2 ) 3 NH(C=O)NH 2 または−(CH 2 ) 2 CO 2 Hであり、
Jは−N(R 33 )−であり、R 33 は水素またはメチルであり、
VおよびZ 1 は、独立して、=CH−または=N−である]の構造を有する、上記項79に記載の薬物−リンカー化合物。
(項82)
前記化合物が、式X:
[式中、
アスタリスク(*)は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、A O は、Aの任意選択のサブユニットであり、−[C(R b1 )(R b1 )] m −[HE]−は、A o が不在の場合、Aであり、A o が存在し、したがってAがA 1 −A o となる場合、A 1 であり、
Rは−Hであり、
R a1 は、−Hまたは塩基性単位(BU)であり、BUは、−CH 2 −N(R 22 )(R 23 )、またはその酸付加塩の構造を有し、R 22 およびR 23 は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、
R a2 は水素であり、
下付き文字mは0〜4の範囲の整数であり、
各R b1 は、独立して、水素または任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
HEは、不在または−C(=O)−であり、
R 34 は、メチル、イソプロピルまたは−CH(OH)CH 3 であり、
R 35 は、−(CH 2 ) 3 NH(C=O)NH 2 または−(CH 2 ) 2 CO 2 Hであり、Jは−NH−であり、
V、Z 1 およびZ 2 は=CH 2 −であり、
R’は、水素または電子供与基であり、
R 8 は水素であり、
R 9 は水素またはメチルである]の構造を有する、上記項80に記載の薬物−リンカー化合物。
(項83)
前記化合物が、式XI:
[式中、
A 1 およびA O はAの独立して選択されるサブユニットであり、A O はAの任意選択のサブユニットであり(すなわち、A 1 は、A O が不在の場合、Aとなり、A O が存在する場合、Aは−A 1 −A O −である);
Eは−O−または−NH−であり、
Jは−N(R 33 )−であり、R 33 は水素またはメチルであり、
VおよびZ 3 は、独立して、=CH−または=N−であり、
R’は水素または電子求引基であり、
R 8 は水素であり、
R 9 は水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
R 45 は−CO 2 Hまたは−CH 2 OHである]の構造を有する、上記項79に記載の薬物−リンカー化合物。
(項84)
前記化合物が、式XII:
[式中、
アスタリスク(*)は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、A 1 およびA O は、Aの独立して選択されるサブユニットであり、A o はAの任意選択のサブユニットであり、−[C(R b1 )(R b1 )] m −[HE]−は、A o が不在の場合、Aであり、A o が存在し、したがってAがA 1 −A o となる場合、A 1 であり、A O は、存在する場合、アミン含有酸のC末端カルボニルを介してJに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
Rは水素であり、
R’は、水素または電子求引基であり、
R a1 は、水素または塩基性単位(BU)であり、BUは、−CH 2 −N(R 22 )(R 23 )、またはその酸付加塩の構造を有し、R 22 およびR 23 は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、
R a2 は水素であり、
下付き文字mは1〜5の範囲の整数であり、
各R b1 は、独立して、水素または任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
HEは不在または−C(=O)−であり、
R 45 は−CO 2 Hまたは−CH 2 OHであり、
Eは−O−であり、
Jは−NH−であり、
VおよびZ 3 は=CH 2 −であり、
R 8 は水素であり、
R 9 は水素またはメチルである]の構造を有する、上記項83に記載の薬物−リンカー化合物。
(項85)
存在する場合、A O が、式XIIIまたは式XIV:
[式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、A O のWへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、A o のA 1 への結合点を表し、
KおよびLは、独立して、C、N、OまたはSであるが、ただし、KまたはLがOまたはSの場合、Kに対するR 41 およびR 42 またはLに対するR 43 およびR 44 は不在であり、KまたはLがNの場合、Kに対するR 41 、R 42 のうちの1つまたはLに対するR 43 、R 44 のうちの1つは不在であるものとし、ただし、2つの隣接するLがN、O、またはSとして独立して選択されないものとし、
下付き文字qは、0〜12の範囲の整数であり、下付き文字rは1〜12の範囲の整数であり、
Gは水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、−OH、−OR G 、−CO 2 H、CO 2 R G 、−NH 2 、または−N(R G )(R PG )であり、−OR G 、CO 2 R G において、R G は、C 1 〜C 6 アルキル、アリールもしくはヘテロアリール(任意選択で置換されている)、またはR PR であり、R PR は適切な保護基であり、−N(R G )(R PG )において、独立して選択されるR G は、以前定義された通りであるか、または両方のR G は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のR PR は一緒になって適切な保護基を形成し、R 38 は水素または任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、R 39 〜R 44 は、独立して、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはR 39 、R 40 の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを構成するか、またはR 41 、R 42 は、KがCの場合、それらが結合しているKと一緒になって、またはR 43 、R 44 は、LがCの場合、それらが結合しているLと一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを構成するか、またはR 40 とR 41 、またはR 40 とR 43 、またはR 41 とR 43 は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および/またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する]の構造を有するか、あるいは
A O が、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、上記項81に記載の薬物−リンカー化合物。
(項86)
星印で示された(*)炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にL−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、上記項84に記載の薬物−リンカー化合物。
(項87)
−D + が、4級化第3級アミン含有チューブリン破壊剤である、上記項69から86のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
(項88)
前記4級化チューブリン破壊剤−D + が4級化チューブリシン薬物単位である、上記項87に記載の薬物−リンカー化合物。
(項89)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、式D G−1 ’ または式D H−1 ’:
[式中、丸は5員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに1,3−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、R 2A は、水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはR 2A は、それが結合している酸素原子と共に、−OH以外のO連結置換基を規定し、
R 3 は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
R 4 、R 4A 、R 4B 、R 5 およびR 6 は、任意選択で置換されているアルキル(独立して選択される)であり、
R 7A は任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
R 8A は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
下付き文字mは0または1であり、
波線は、LU’へのD + の共有結合を示す]の構造を有する、上記項88に記載の薬物−リンカー化合物。
(項90)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
[式中、Zは任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
R 7B 置換基の数を示している下付き文字qは、1、2または3であり、
各R 7B は、独立して、水素およびO連結置換基から選択され、
波線は、前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのD + の共有結合を示す]の構造を有する、上記項88に記載の薬物−リンカー化合物。
(項91)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
[式中、R 2A は水素もしくは任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであるか、またはR 2 は、それが結合している酸素原子と共に、−OH以外のO連結置換基を規定し、
R 3 は任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 5 およびR 6 は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
−N(R 7 )(R 7 )は、−NH(C 1 〜C 6 アルキル)または−NH−N(C 1 〜C 6 アルキル) 2 であり、1つのみのC 1 〜C 6 アルキルが、−CO 2 H、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
波線は、前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのD + の共有結合を示す]の構造を有する、上記項89に記載の薬物−リンカー化合物。
(項92)
−N(R 7 )(R 7 )が、−NH(CH 3 )、−NHCH 2 CH 2 Ph、および−NHCH 2 −CO 2 H、−NHCH 2 CH 2 CO 2 Hおよび−NHCH 2 CH 2 CH 2 CO 2 Hからなる群から選択される、上記項91に記載の薬物−リンカー化合物。
(項93)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
の構造を有する、上記項90に記載の薬物−リンカー化合物。
(項94)
O連結置換基−OR 2A が、−OH以外である(すなわち、R 2A は水素ではない)、上記項89から93のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
(項95)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
[式中、R 4A はメチルであり、
R 3 は、H、メチル、エチル、プロピル、−CH 2 −OC(O)R 3A 、−CH 2 CH(R 3B )C(O)R 3A または−CH(R 3B )C(O)NHR 3A であり、R 3A はC 1 〜C 6 アルキルであり、R 3B はHまたはC 1 〜C 6 アルキル(R 3A から独立して選択される)であり、
−OR 2A は、−OR 2B 、−OC(O)R 2B もしくは−OC(O)N(R 2B )(R 2C )からなる群から選択されるO連結置換基であり、R 2B およびR 2C は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキルおよびC 2 〜C 6 アルケニルからなる群から選択され、
R 7B は、水素または−OHである]の構造を有する、上記項93に記載の薬物−リンカー化合物。
(項96)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
[式中、R 2A およびR 3 は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルからなる群から選択され、
R 2B は、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルであるか、または−OR 2A は以前定義された通りであり、
R 3 は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
R 7B は、水素または−OHである]の構造を有する、上記項95に記載の薬物−リンカー化合物。
(項97)
前記4級化チューブリシン薬物単位−D + が、
[式中、R 2B は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、3−メチル−プロパ−1−イル、3,3−ジメチル−プロパ−1−イル、またはビニルであり、
R 3 は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
R 7B は、水素または−OHである]の構造を有する、上記項95に記載の薬物−リンカー化合物。
(項98)
R 2B が−CH 3 であり、R 3 が−CH 3 であり、R 7B がHまたは−OHである、上記項97に記載の薬物−リンカー化合物。
(項99)
R 2A が−CH 2 CH 3 である、上記項89から96のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
(項100)
R 2B が−CH 3 であり、R 3 が−CH 3 であり、R 7B がHまたは−OHである、上記項96または97に記載の薬物−リンカー化合物。
(項101)
前記化合物が、
[式中、
R 34 はイソプロピルであり、R 35 は、−CH 3 、イソプロピル、−CH 2 CH 2 CH 2 NH(C=O)NH 2 または−CH 2 CH 2 CO 2 Hであり、
R 7B は、水素または−OHであり、
R 2A は、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、−OCH 2 OR 2B 、−C(=O)R 2B または−C(=O)NHR 2B であり、R 2B は水素、またはC 1 〜C 6 アルキルである]の構造を有する、上記項67に記載の薬物−リンカー化合物。
(項102)
R 34 がイソプロピルであり、R 35 が、−CH 3 、または−CH 2 CH 2 CH 2 NH(C=O)NH 2 であり、
R 7B が、水素または−OHであり、
R 2A が、低級アルキル、−C(=O)R 2B または−C(=O)NHR 2B であり、R 2B が低級アルキルである、上記項101に記載の薬物−リンカー化合物。
(項103)
前記化合物が、
[式中、
R 7B は、水素または−OHであり、
R 2A は、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、−OCH 2 OR 2B 、−C(=O)R 2B または−C(=O)NHR 2B であり、R 2B は、水素、またはC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 45 は、−CO 2 Hまたは−CH 2 OHである]の構造を有する、上記項67に記載の薬物−リンカー化合物。
(項104)
R 34 がイソプロピルであり、R 35 が、−CH 3 、または−CH 2 CH 2 CH 2 NH(C=O)NH 2 であり、
R 7B が、水素または−OHであり、
R 2A が、低級アルキル、−C(=O)R 2B または−C(=O)NHR 2B であり、R 2B が低級アルキルである、上記項103に記載の薬物−リンカー化合物。
(項105)
前記化合物が、
の構造を有する、上記項103または104に記載の薬物−リンカー化合物。
(項106)
Aまたは−A 1 −A O −が、−CH 2 (CH 2 ) 4 (C=O)−または−CH 2 (CH 2 ) 4 (C=O)NHCH 2 CH 2 (C=O)−である、上記項81、82および101から104のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
(項107)
R 2A が、−C(O)CH 3 、メチル、エチルまたはプロピルである、上記項89から95のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
(項108)
前記4級化チューブリン破壊剤−D + が4級化アウリスタチンまたはドラスタチン薬物単位である、上記項87に記載の薬物−リンカー化合物。
(項109)
前記4級化チューブリン破壊剤−D + が、4級化ドラスタチン10またはドラスタチン15である、上記項108に記載の薬物−リンカー化合物。
(項110)
前記4級化アウリスタチン薬物単位−D + が、D E ’またはD F ’:
[式中、R 10 およびR 11 は、独立して、C 1 〜C 8 アルキルであり、
R 12 は、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、−X 1 −アリール、−X 1 −(C 3 〜C 8 シクロアルキル)、C 3 〜C 8 複素環または−X 1 −(C 3 〜C 8 複素環)であり、
R 13 は、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、−X 1 −アリール、−X 1 −(C 3 〜C 8 シクロアルキル)、C 3 〜C 8 複素環および−X 1 −(C 3 〜C 8 複素環)であり、
R 14 は、水素もしくはメチルであるか、
またはR 13 およびR 14 は、それらが結合している炭素と一緒になって、C 3 〜C 8 シクロアルキルを構成し、
R 15 は、水素またはC 1 〜C 8 アルキルであり、
R 16 は、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、−X 1 −アリール、−X 1 −(C 3 〜C 8 シクロアルキル)、C 3 〜C 8 複素環および−X 1 −(C 3 〜C 8 複素環)であり、
R 17 は、独立して、水素、−OH、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルおよびO−(C 1 〜C 8 アルキル)であり、
R 18 は、水素またはC 1 〜C 8 アルキルであり、
R 19 は、−C(R 19A ) 2 −C(R 19A ) 2 −アリール、−C(R 19A ) 2 −C(R 19A ) 2 −(C 3 〜C 8 複素環)または−C(R 19A ) 2 −C(R 19A ) 2 −(C 3 〜C 8 シクロアルキル)であり、R 21 はアリールまたはC 3 〜C 8 複素環であり、R 19A は、水素、C 1 〜C 8 アルキルまたは−OHであり、
R 20 は、水素、C 1 〜C 20 アルキル、アリール、C 3 〜C 8 複素環、−(R 47 O) m −R 48 、および−(R 47 O) m −CH(R 49 ) 2 であり、
下付き文字mは1〜1000の範囲の整数であり、
R 47 はC 2 〜C 8 アルキルであり、
R 48 は水素またはC 1 〜C 8 アルキルであり、
R 49 は、独立して、−COOH、−(CH 2 ) n −N(R 50 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 H、または−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 〜C 8 アルキルであり、
R 50 は、独立して、C 1 〜C 8 アルキル、または−(CH 2 ) n −COOHであり、
Zは、O、S、NH、またはNR 46 であり、R 46 はC 1 〜C 8 アルキルであり、
X 1 はC 1 〜C 10 アルキレンであり、
下付き文字nは0〜6の範囲の整数であり、
波線は前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのD + の共有結合を示す]の構造を有する、上記項108に記載の薬物−リンカー化合物。
(項111)
前記化合物が、
[式中、
R 34 はイソプロピルであり、R 35 は−CH 3 、−CH 2 CH 2 COOHまたは−CH 2 CH 2 CH 2 NH(C=O)NH 2 である]の構造を有する、上記項110に記載の薬物−リンカー化合物。
(項112)
前記化合物が、
[式中、下付き文字mは4である]の構造を有する、上記項111に記載の薬物−リンカー化合物。
(項113)
前記化合物が、
[式中、R 45 は、−CO 2 HまたはCH 2 OHである]の構造を有する、上記項110に記載の薬物−リンカー化合物。
(項114)
前記化合物が、
[式中、R 45 は−CO 2 Hまたは−CH 2 OHであり、下付き文字mは4である]の構造を有する、上記項113に記載の薬物−リンカー化合物。
Claims (21)
- 薬学的に許容される担体および有効量のリガンド薬物コンジュゲート組成物で構成される医薬組成物であって、
ここで、前記医薬組成物は、抗原の発現を伴う障害の処置のための、対象への非経口投与のための液体の形態であり;
ここで、前記担体は、無菌の等張の水性緩衝液であり;
ここで、前記リガンド薬物コンジュゲート組成物は、式3F:
ここで、
「リガンド」は、抗体であり、それにより、抗体薬物コンジュゲート(ADC)の抗体リガンド単位を規定し、ここで、前記抗体リガンド単位は、抗原に選択的に結合することができ、ここで、前記抗原は、正常細胞と比較して、前記障害を伴う異常細胞上に優先的に存在し、そして、結合しているADCの細胞内在化が可能であり;
Lbは、第1次リンカーであり;
Aは、任意のストレッチャー単位であり、その結果、下付き文字aは、Aが不在の場合は0であり、またはAが存在する場合は1であり、そして、任意で、2、3または4つのサブユニットで構成され;
Q2は、W’w’−E−であり、ここで、下付き文字wは、1でありそしてWは、炭水化物部分であり、ここで、前記W−E結合は、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合であり、
ここで、W’−E−は、式7:
ここで、波線は、前記式3F構造への共有結合を表し;
Eは、−O−であり;そして
R45は、−CH2OHまたは−CO2Hであり;
そしてここで、
VおよびZ3は、=C(R24)−であり、ここで、R24は、水素、ハロゲン、−NO2、−CNまたは他の電子求引基であり;
R8およびR9は独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で置換されており、またはアリールまたはヘテロアリールであり、任意で置換されており;
R’は、水素であるかまたはハロゲン、−NO2、−CNまたは他の電子求引基であり;
Eは、−N(R33)−であり、ここで、R33は、水素であり;
下付き文字pは、1〜8の範囲の数字であり;
D+は、4級化第3級アミン含有薬物の構造を表し、ここで、前記4級化第3級アミン含有薬物の4級化第3級アミン窒素はコンジュゲーション部位であり;そして
ここで、前記グリコシダーゼ切断は、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物から第3級アミン含有薬物の放出をもたらし、
ここで、前記第3級アミン含有薬物は、式DG−3または式DG−4:
前記チューブリシン化合物が4級化薬物単位(D+)としてLDCに組み込まれる場合、前記示された窒素(†)が4級化の部位であり;
下付き文字mは、1であり;
R3は、メチル、エチルまたはプロピルであり;
R2Bは、−Hであり、またはC1−C6アルキルまたは−C2−C6アルケニルであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキルおよび−C 2 −C 6 アルケニルは任意で置換されており;そして
R7Bは、水素または−OHである、
医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、
下付き文字aは、1であり;そして
−Lb−A−または−Lb−A1−(ここで、A1は、Aのサブユニットである)は、式8:
ここで、
前記−[C(Rb1)(Rb1)]m−[HE]−部分は、AまたはA1(これは、Aのサブユニットである)であり;
RおよびRa2は、独立して、水素またはメチルであり;
Ra1は水素、メチル、エチルでありまたはRa1は塩基性単位(BU)でありそして前記スクシンイミド環は、加水分解された形態であり;
HEは、任意の加水分解促進剤(HE)単位であり;
下付き文字mは、0〜6の範囲の整数であり;
各Rb1は、独立して、水素、任意で置換されているC1−C6アルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであるか、または2つのRb1は、それらが結合している炭素(複数可)と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成するか、または一方のRb1およびHEは、それらが結合している炭素と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたは5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、そして他方のRb1は、水素、任意で置換されているC1〜C6アルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
BUは、−[C(R1)(R1)]−[C(R2)(R2)]n−N(R22)(R23)の構造を有し、
ここで、下付き文字nは、0、1、2または3であり;
各R1は、独立して、水素または低級アルキルであるか、または2つのR1は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成し、そして各R2は、独立して、水素、任意で置換されているC1〜C6アルキル、任意で置換されているアリールもしくは任意で置換されているヘテロアリールであるか、または2つのR2は、それらが結合している炭素(複数可)および間にある任意の炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを規定するか、または1つのR1および1つのR2は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルを構成し、そして残りのR1およびR2は定義されている通りであり;
R22およびR23は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し;そして
ここで、Lbのスクシンイミド環への波線は、前記抗体リガンド単位の硫黄原子の共有結合を示し、そして他の波線は、前記リガンド薬物コンジュゲート組成物構造の残りの部分へのA(またはA1)の共有結合を示す、
医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、前記組成物の前記構造は、式12:
ここで、Sは、前記抗体リガンド単位(Ab)の硫黄原子であり;
アスタリスク(*)は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し;
A1およびAOは、独立して選択されるAのサブユニットであり、ここで、AOは、Aの任意のサブユニットであり、ここで、−[C(Rb1)(Rb1)]m−[HE]−は、Aoが不在の場合、Aであり、そしてAoが存在する場合、A1であり、その結果、Aが−A1−Ao−となり;ここで、Aoは、存在する場合、アミン含有酸のC末端カルボニルを介してJに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し;
Rは、水素であり;
R’は、水素または電子求引基であり;
Ra1は水素であるかまたはRa1は塩基性単位(BU)でありそして前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、ここで、BUは、−CH2−N(R22)(R23)、またはその酸付加塩の構造を有し、ここで、R22およびR23は、独立して、水素、メチルまたはエチルであるかまたはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し;
Ra2は、水素であり;
下付き文字mは、HEが存在する場合、0〜5の範囲の整数であり、またはHEが不在の場合、1〜5の範囲の整数であり;
各Rb1は、独立して、水素または任意で置換されているC1−C6アルキルであり;
HEは、不在であるかまたは−C(=O)−であり;
R45は、−CO2Hであり;
VおよびZ3は、=CH2−であり;
R8は、水素であり;そして
R9は、水素またはメチルである、
医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、前記リガンド薬物コンジュゲート組成物は、式19Aおよび式19B:
ここで、
Rは、水素であり;
Ra1は、塩基性単位(BU)であり、ここで、BUは、−CH2−N(R22)(R23)、またはその酸付加塩の構造を有し、ここで、R22およびR23は、独立して、水素もしくはメチルであるか、または両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し;
Ra2は、水素であり;
下付き文字mは、HEが存在する場合、0〜5の範囲の整数であり、またはHEが不在の場合、1〜5の範囲の整数であり;
各Rb1は、独立して、水素または任意で置換されているC1〜C6アルキルであり;
HEは不在または−C(=O)−であり;
R45は−CO2Hであり;
Eは−O−であり;
Jは−NH−であり;
VおよびZ3は=CH2−であり;
R8は、水素であり;そして
R9は、水素またはメチルである、
医薬組成物。 - 星印で示された(*)炭素がキラルの場合、その示された炭素が、主にL−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- 請求項3、4または5に記載の医薬組成物であって、ここで、AOは、存在する場合、式13または式14:
ここで、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、AoのWへの結合点を表し、そしてここで、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、AoのA1への結合点を表し、
ここで、KおよびLは、独立して、C、N、OまたはSであるが、ただし、KまたはLがOまたはSの場合、Kに対するR41およびR42またはLに対するR43およびR44は不在であり、そしてKまたはLがNの場合、Kに対するR41、R42のうちの1つまたはLに対するR43、R44のうちの1つは不在であるものとし、ただし、2つの隣接するLがN、O、またはSとして独立して選択されないものとし;
ここで、qは0〜12の範囲の整数であり、そしてrは1〜12の範囲の整数であり;
ここで、Gは、水素、任意で置換されているC1〜C6アルキル、−OH、−ORG、−CO2H、CO2RG、−NH2、または−N(RG)(RPG)であり、−ORG、CO2RGにおいて、RGは、C1〜C6アルキル、アリールもしくはヘテロアリール(任意で置換されている)、またはRPRであり、ここで、RPRは、適切な保護基であり、−N(RG)(RPG)において、独立して選択されるRGは、以前定義された通りであるか、または両方のRGは、それらが結合している窒素と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のRPRが一緒になって、適切な保護基を形成し;
ここで、R38は、水素または任意で置換されているC1〜C6アルキルであり;R39〜R44は、独立して、水素、任意で置換されているC1〜C6アルキル(任意で置換されている)、または任意で置換されているヘテロアリールであるか、またはR39、R40の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成するか、またはR41、R42は、KがCの場合、それらが結合しているKと一緒になって、またはR43、R44は、LがCの場合、それらが結合しているLと一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成するか、あるいはR40とR41、またはR40とR43、またはR41とR43は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および/またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成するか、あるいは
ここで、AOは、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは他のアミン含有酸に対応する構造を有する、
医薬組成物。 - R2Bは、−CH3である、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- 非経口投与は、静脈内注射によるものである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記有効量の前記リガンド薬物コンジュゲート組成物は、前記医薬組成物の少なくとも0.01重量%である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記非経口投与は、約0.01mg/対象の体重のkg〜約15mg/対象の体重のkgである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- リガンド薬物コンジュゲート組成物の、対象におけるがんの処置のための薬品の調製における使用であって、
ここで、前記リガンド薬物コンジュゲート組成物は、式3F:
ここで、
「リガンド」は、抗体であり、それにより、抗体薬物コンジュゲート(ADC)の抗体リガンド単位を規定し、ここで、前記抗体リガンド単位は、抗原に選択的に結合することができ、ここで、前記抗原は、正常細胞と比較して、前記障害を伴う異常細胞上に優先的に存在し、そして、結合しているADCの細胞内在化が可能であり;
Lbは、第1次リンカーであり;
Aは、任意のストレッチャー単位であり、その結果、下付き文字aは、Aが不在の場合は0であり、またはAが存在する場合は1であり、そして、任意で、2、3または4つのサブユニットで構成され;
Q2は、W’w’−E−であり、ここで、下付き文字wは、1でありそしてWは、炭水化物部分であり、ここで、前記W−E結合は、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合であり、
ここで、W’−E−は、式7:
ここで、波線は、前記式3F構造への共有結合を表し;
Eは、−O−であり;そして
R45は、−CH2OHまたは−CO2Hであり;
そしてここで、
VおよびZ3は、=C(R24)−であり、ここで、R24は、水素、ハロゲン、−NO2、−CNまたは他の電子求引基であり;
R8およびR9は独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で置換されており、またはアリールまたはヘテロアリールであり、任意で置換されており;
R’は、水素であるかまたはハロゲン、−NO2、−CNまたは他の電子求引基であり;
Eは、−N(R33)−であり、ここで、R33は、水素であり;
下付き文字pは、1〜8の範囲の平均薬物付加数であり;
D+は、4級化第3級アミン含有薬物の構造を表し、ここで、前記4級化第3級アミン含有薬物の4級化第3級アミン窒素はコンジュゲーション部位であり;そして
ここで、前記グリコシダーゼ切断は、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物から第3級アミン含有薬物の放出をもたらし、
ここで、前記第3級アミン含有薬物は、式DG−3または式DG−4:
前記チューブリシン化合物が4級化薬物単位(D+)としてLDCに組み込まれる場合、前記示された窒素(†)が4級化の部位であり;
下付き文字mは、1であり;
R3は、メチル、エチルまたはプロピルであり;
R2Bは、−H、またはC1−C6アルキルまたは−C2−C6アルケニルであり、ここで、前記C 1 −C 6 アルキルおよび−C 2 −C 6 アルケニルは任意で置換されており;そして
R7Bは、水素または−OHである、
使用。 - 請求項13に記載の使用であって、ここで、
下付き文字aは、1であり;そして
−Lb−A−または−Lb−A1−(ここで、A1は、Aのサブユニットである)は、式8:
ここで、
前記−[C(Rb1)(Rb1)]m−[HE]−部分は、AまたはA1(これは、Aのサブユニットである)であり;
RおよびRa2は、独立して、水素またはメチルであり;
Ra1は水素、メチル、エチルでありまたはRa1は塩基性単位(BU)でありそして前記スクシンイミド環は、加水分解された形態であり;
HEは、任意の加水分解促進剤(HE)単位であり;
下付き文字mは、0〜6の範囲の整数であり;
各Rb1は、独立して、水素、任意で置換されているC1−C6アルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであるか、または2つのRb1は、それらが結合している炭素(複数可)と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成するか、または一方のRb1およびHEは、それらが結合している炭素と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたは5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し、そして他方のRb1は、水素、任意で置換されているC1〜C6アルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
BUは、−[C(R1)(R1)]−[C(R2)(R2)]n−N(R22)(R23)の構造を有し、
ここで、下付き文字nは、0、1、2または3であり;
各R1は、独立して、水素または低級アルキルであるか、または2つのR1は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成し、そして各R2は、独立して、水素、任意で置換されているC1〜C6アルキル、任意で置換されているアリールもしくは任意で置換されているヘテロアリールであるか、または2つのR2は、それらが結合している炭素(複数可)および間にある任意の炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを規定するか、または1つのR1および1つのR2は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルを構成し、そして残りのR1およびR2は定義されている通りであり;
R22およびR23は、独立して、水素もしくは任意で置換されているC1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し;そして
ここで、Lbのスクシンイミド環への波線は、前記抗体リガンド単位の硫黄原子の共有結合を示し、そして他の波線は、前記リガンド薬物コンジュゲート組成物構造の残りの部分へのA(またはA1)の共有結合を示す、
使用。 - 請求項13に記載の使用であって、ここで、前記組成物の構造は、式12:
ここで、Sは、前記抗体リガンド単位(Ab)の硫黄原子であり;
アスタリスク(*)は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し;
A1およびAOは、独立して選択されるAのサブユニットであり、ここで、AOは、Aの任意のサブユニットであり、ここで、−[C(Rb1)(Rb1)]m−[HE]−は、Aoが不在の場合、Aであり、そしてAoが存在する場合、A1であり、その結果、Aが−A1−Ao−となり;ここで、Aoは、存在する場合、アミン含有酸のC末端カルボニルを介してJに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し;
Rは、水素であり;
R’は、水素または電子求引基であり;
Ra1は、水素であるかまたはRa1は塩基性単位(BU)でありそして前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、ここで、BUは、−CH2−N(R22)(R23)、またはその酸付加塩の構造を有し、ここで、R22およびR23は、独立して、水素、メチルまたはエチルであるかまたは両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し;
Ra2は、水素であり;
下付き文字mは、HEが存在する場合、0〜5の範囲の整数であり、またはHEが不在の場合、1〜5の範囲の整数であり;
各Rb1は、独立して、水素または任意で置換されているC1−C6アルキルであり;
HEは、不在であるかまたは−C(=O)−であり;
R45は、−CO2Hであり;
VおよびZ3は、=CH2−であり;
R8は、水素であり;そして
R9は、水素またはメチルである、
使用。 - 請求項13に記載の使用であって、ここで、前記リガンド薬物コンジュゲート組成物は、式19Aおよび式19B:
ここで、
Rは、水素であり;
Ra1は、塩基性単位(BU)であり、ここで、BUは、−CH2−N(R22)(R23)、またはその酸付加塩の構造を有し、ここで、R22およびR23は、独立して、水素もしくはメチルであるか、または両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成し;
Ra2は、水素であり;
下付き文字mは、HEが存在する場合、0〜5の範囲の整数であり、またはHEが不在の場合、1〜5の範囲の整数であり;
各Rb1は、独立して、水素または任意で置換されているC1〜C6アルキルであり;
HEは不在または−C(=O)−であり;
R45は−CO2Hであり;
Eは−O−であり;
Jは−NH−であり;
VおよびZ3は=CH2−であり;
R8は、水素であり;そして
R9は、水素である、
使用。 - 星印で示された(*)炭素がキラルの場合、その示された炭素が、主にL−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、請求項15または16に記載の使用。
- 請求項15、16または17に記載の使用であって、ここで、AOは、存在する場合、式13または式14:
ここで、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、AoのWへの結合点を表し、そしてここで、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、AoのA1への結合点を表し、
ここで、KおよびLは、独立して、C、N、OまたはSであるが、ただし、KまたはLがOまたはSの場合、Kに対するR41およびR42またはLに対するR43およびR44は不在であり、そしてKまたはLがNの場合、Kに対するR41、R42のうちの1つまたはLに対するR43、R44のうちの1つは不在であるものとし、ただし、2つの隣接するLがN、O、またはSとして独立して選択されないものとし;
ここで、qは0〜12の範囲の整数であり、そしてrは1〜12の範囲の整数であり;
ここで、Gは、水素、任意で置換されているC1〜C6アルキル、−OH、−ORG、−CO2H、CO2RG、−NH2、または−N(RG)(RPG)であり、−ORG、CO2RGにおいて、RGは、C1〜C6アルキル、アリールもしくはヘテロアリール(任意で置換されている)、またはRPRであり、ここで、RPRは、適切な保護基であり、−N(RG)(RPG)において、独立して選択されるRGは、以前定義された通りであるか、または両方のRGは、それらが結合している窒素と一緒になって、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のRPRが一緒になって、適切な保護基を形成し;
ここで、R38は、水素または任意で置換されているC1〜C6アルキルであり;R39〜R44は、独立して、水素、任意で置換されているC1〜C6アルキル(任意で置換されている)、または任意で置換されているヘテロアリールであるか、またはR39、R40の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成するか、またはR41、R42は、KがCの場合、それらが結合しているKと一緒になって、またはR43、R44は、LがCの場合、それらが結合しているLと一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを構成するか、あるいはR40とR41、またはR40とR43、またはR41とR43は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および/またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成するか、あるいは
ここで、AOは、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは他のアミン含有酸に対応する構造を有する、
使用。 - R2Bは、−CH3である、請求項19または20に記載の使用。
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