JP6473226B2 - 第３級アミン含有薬物物質の標的送達 - Google Patents

Description

関連出願の引用
本願は、米国出願第６２／０４９，２０６号（２０１４年９月１１日出願）、同第６２／０８７，２１８号（２０１４年１２月３日出願）、および同第６２／０８７，７５５号（２０１４年１２月４日出願）に対する優先権の利益を主張する。これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。

発明の背景
本発明は、所与の病態に伴う異常細胞への、またはこのような細胞の周辺への第３級アミン含有薬物の標的送達のためのリガンド−薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）に関する。このようなＬＤＣの標的化リガンドは、異常細胞から離れた正常細胞とは対照的に、異常細胞を第３級アミン含有薬物に選択的に曝露する。その選択的曝露は、ＬＤＣの標的化リガンドを、異常細胞に、またはその付近に結合させることによって、薬物を所望の作用部位に集中させることで達成される。その結果、離れた正常細胞の薬物に対する曝露は減少し、これにより、異常細胞の病態への寄与を減少させながら、所望しない副作用を減少させる。

一般的に、ＬＤＣの設計は、薬物が、薬物を標的化リガンドと結合させるリンカー部分への結合のための部位を有し、標的部位において薬物を放出することが可能であるという必要条件を含めた、様々な要因についての考慮を含む。第３級アミン含有化合物は、適切な結合部位を有さないかもしれないので、ＬＤＣのリンカー部分への結合のために親薬物を修飾する必要があり得る。そのような場合、放出される薬物は親薬物ではなく、修飾した薬物である。例えば、第３級アミン含有薬物は、そのアミン置換基のうちの１つを除去して、修飾することによって、第２級アミンを得ることができ、次いでカルボニル含有官能基を介して、この第２級アミンをＬＤＣに組み込むことができる。しかし、多くの場合、修飾した薬物は、親の第３級アミン含有薬物と比較して、生物学的活性が有意に減少しているか、他の薬理学的特性が望ましくない変化を受けることになる。

代替のコンジュゲーション部位を提供することが困難であり、第３級アミン含有薬物の最大生物学的活性を保持したいという要望のために、第３級アミン窒素をコンジュゲーション部位として使用することによって、完全に活性のある第３級アミン含有薬物の標的とされる作用部位での放出を可能にするＬＤＣに対する必要性が当技術分野で存在する。その窒素置換基のうちの１つの除去による第３級アミン含有薬物の変更を介した、生物学的活性の減少もしくは他の薬理学的特性の変化がたとえ許容される場合でも、または所望の生物学的活性に対して重篤な結果をもたらすことなく、代替のコンジュゲーション部位が利用可能もしくは導入可能な場合でも、第３級アミン窒素をコンジュゲーション部位として使用する必要性は当技術分野で依然として存在する。第３級アミン含有薬物により与えられ得る、潜在的なコンジュゲーション部位のうちのどの部位が、活性薬物の最も効率的な放出、したがって最も活性のあるＬＤＣを提供するかについては予測不可能であるため、そのような必要性が存在する。

発明の要旨
本発明の基本実施形態は、リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物であり、ＬＤＣ組成物は、式１の構造で表される。

（式中、「リガンド」は、標的部分に選択的に結合する標的化部分に由来し、Ｌ_ｂは、リガンド共有結合部分であり、Ｑ^１はＡ_ａ−Ｗ_ｗであり、Ａは、任意選択のストレッチャー単位であり、よって、Ａが不在の場合下付き文字ａは０であり、またはＡが存在する場合ａは１であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、Ｑ^２はＷ’_ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ^２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３に結合しており、Ｗ_ｗおよびＷ’_ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ^１のＷ_ｗは、血清プロテアーゼと比較して、調節性または細胞内プロテアーゼによる選択的切断が可能であり、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されるプロテアーゼにより選択的切断が可能であり、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより切断可能であり、または血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下での加水分解に対してさらに反応性があり、Ｑ^２のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、グリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であり、またはＷは、ｗが１の場合存在し、ｗ’は、０もしくは１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）であり、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ^２、もしくは−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ^２４）−であるが、

ただし、ｗが１の場合、Ｑ^２は不在であり、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、

ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ^２４がＱ^２であり、したがってＱ^２は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^２および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、

Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、Ｄ^＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、ｐは、１〜２４の範囲の数を有する平均薬物付加数であり、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断は、ＬＤＣ組成物のＬＤＣからのＤの排出をもたらす。

一部の態様では、標的化部分は抗体であり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、標的とされる部分は、結合しているＡＤＣの細胞内在化が可能である、標的とされる異常細胞の細胞表面抗原であり、この抗原は、正常細胞と比較して、異常細胞の表面に優先的に存在する。

一部の態様では、Ｑ^１のＷは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成され、この細胞内プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、Ｗに対するの細胞内プロテアーゼの作用は、ＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす。他の態様では、このペプチド結合は、正常細胞よりも、異常細胞によりさらに大きな程度で排出されるプロテアーゼにより切断可能である。

他の態様では、Ｗ’は、血清プロテアーゼと比較して、調節性プロテアーゼによる選択的切断が可能であり、調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよい。

他の態様では、Ｗ’は、血清プロテアーゼと比較して、リソソームプロテアーゼによる選択的切断が可能であり、このリソソームプロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよい。

他の態様では、Ｑ^２のＷ’は、グリコシド結合された炭水化物であり、Ｑ^２のＷ’−Ｅの中のグリコシド結合は、細胞内グリコシダーゼのための切断部位を提供し、Ｗ’−Ｅに対するグリコシダーゼの作用は、ＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こし、このグリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能である。

本発明の他の基本実施形態は、式２の構造を有する化合物を提供する：

（式中、Ｌ_ｂ’は、リンカー共有結合前駆体部分であり、Ｑ^１はＡ_ａ−Ｗ_ｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、任意選択で２、３または４つのサブユニットで構成され、Ｑ^２はＷ’−Ｅであり、Ｑ^２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３に結合しており、Ｗ_ｗおよびＷ’_ｗ’は、式１または式２の構造を組み込んでいる式Ｉの構造を有するＬＤＣの中で切断可能な切断可能単位であり、Ｑ^１のＷ_ｗは、調節性または細胞内プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成され、この調節性または細胞内プロテアーゼは、正常細胞と比較して、異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、異常細胞もしくは望ましくない細胞により優先的に排出されるプロテアーゼにより選択的に切断可能であり、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより切断可能であるジスルフィド部分で構成されており、または血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下で加水分解にさらに反応性があるヒドラゾン部分で構成され、Ｑ^２のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、グリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、Ｗは、ｗが１の場合存在し、またはＷは、ｗが０の場合不在であり、ｗ’は０もしくは１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１である（すなわち、１つのみのＷが存在する）、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は、水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは別の電子求引基、電子供与基、−Ｑ^２、もしくは−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であるが、ただし、ｗが１の場合、Ｑ^２は不在であり、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ^２４がＱ^２であり、したがってＱ^２は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^２および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、Ｄ^＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断は、式２の化合物から調製したＬＤＣからのＤ^＋からのＤの排出をもたらす）。

一部の態様では、本発明は、式１の化合物を、反応性のスルフヒドリル、アミノまたはアルデヒド部分を有する標的化部分と、適切な条件下で接触させることによって、この反応性部分と、式２の化合物のＬ_ｂ’部分（Ｌ_ｂ’は、前記接触の結果Ｌ_ｂへと変換される）の縮合を生じさせることによって調製されるＬＤＣコンジュゲート組成物を提供する。

一部の態様では、Ｌ_ｂ’は、

（式中、Ｒは、水素もしくはＣ_１〜Ｃ_６の任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は、水素もしくはハロゲンであるか、またはＲおよびＲ’は、独立して選択されるハロゲンであり、Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルもしくは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^５７であり、Ｘ^２は、Ｃ_１〜１０アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−アリーレン−、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環）−、−（Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−、−Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｕ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｕ−ＣＨ_２−であり、ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ^５７はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールである）のうちの１つの構造を有する。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式１：

［式中、
ＬＵはリンカー単位であり、
「リガンド」は標的化部分由来のリガンド単位（Ｌ）であり、Ｌは標的部分に選択的に結合し、
Ｌ _ｂ はリガンド共有結合部分であり、
Ｑ ^１ はＡ _ａ −Ｗ _ｗ であり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、
Ｑ ^２ はＷ’ _ｗ’ −Ｅ−であり、Ｑ ^２ は、存在する場合、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ またはＺ ^３ に結合しており、
Ｗ _ｗ およびＷ ^’ _ｗ’ は切断可能単位であり、
Ｑ ^１ のＷ _ｗ は、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ（すなわち、より酸性である）条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
Ｑ ^２ のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、
Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ およびＺ ^３ は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−であり、Ｒ ^２４ は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ _２ 、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ ^２ 、または−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ およびＺ ^３ のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ およびＺ ^３ のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−であり、
ただし、ｗが１の場合、Ｑ ^２ は不在であり、１つのみのＲ ^２４ が−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ であり、したがって−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ は、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、Ｚ ^３ のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−の場合に結合しており、Ｑ ^１ −Ｊ−および−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ 置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ ^２４ が−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ であり、したがって−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ は、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、Ｚ ^３ のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ ^２４ がＱ ^２ であり、したがってＱ ^２ は、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、Ｚ ^３ のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−の場合に結合しており、Ｑ ^２ および−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ 置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、
Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、−ＮＯ _２ 、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ ^３３ ）−であり、Ｒ ^３３ は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｄ ^＋ は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、
下付き文字ｐは、１〜２４の範囲の数を有する平均薬物付加数である］の構造で表されるリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物であって、
前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出をもたらす、ＬＤＣ組成物。
（項目２）
前記組成物の構造が、式２Ａまたは式２Ｂ：


の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３）
前記組成物の構造が、式３Ａまたは式３Ｂ：

の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４）
前記組成物が、式３Ｃまたは式３Ｄ：

の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５）
前記組成物の構造が、式３Ｅまたは式３Ｆ：


の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６）
前記標的化部分が抗体であり、これによって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、抗体リガンド単位の標的とされる部分が、結合しているＡＤＣの細胞内在化が可能な、標的とされる異常細胞または他の望ましくない細胞のアクセス可能な細胞表面抗原であり、前記抗原が、正常細胞と比較して、前記異常細胞または他の望ましくない細胞の表面に優先的に存在する、項目１から５のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目７）
前記標的化部分がアクセス可能な細胞表面受容体のリガンドであり、前記標的とされる部分がその細胞表面受容体であり、異常細胞の表面の標的とされる受容体が、結合しているＬＤＣを細胞内在化することができ、正常細胞と比較して、前記受容体が前記異常細胞の表面に優先的に存在する、項目１から５のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目８）
Ｑ ^１ のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能である、Ｊへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、前記調節性プロテアーゼのＷに対する作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、項目６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目９）
Ｑ ^２ のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ ^２ のグリコシド結合Ｗ’−Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’−Ｅに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、項目６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１０）
Ｗのペプチド部分が、式６：

［式中、Ｒ ^３４ は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _３ であるか、または

の構造を有し、Ｒ ^３５ は、メチル、−（ＣＨ _２ ） _４ −ＮＨ _２ 、−（ＣＨ _２ ） _３ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ 、−（ＣＨ _２ ） _３ ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ _２ 、または−（ＣＨ _２ ） _２ ＣＯ _２ Ｈであり、
前記ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式２Ａまたは２Ｂのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの、またはａが１の場合には、Ａもしくはそのサブユニットへの、または下付き文字ａが０の場合には、Ｌ _ｂ への共有結合を示し、前記ジペプチドのＪへの結合は、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である］の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、項目８に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１１）
Ｑ ^２ の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合した炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’−Ｅが、式７：

［式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、またはＺ ^３ のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）の場合に結合していることを表し、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ ^３３ ）−であり、Ｒ ^３３ は水素またはメチルであり、
Ｒ ^４５ は−ＣＨ _２ ＯＨまたは−ＣＯ _２ Ｈである］の構造を有する、項目９に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１２）
ａが１であり、
Ａ _Ｏ が不在の場合、式１の中の−Ｌ _ｂ −Ａ _ａ が−Ｌ _ｂ −Ａであるか、またはＡ _Ｏ が存在する場合、−Ｌ _ｂ −Ａが−Ｌ _ｂ −Ａ _１ −Ａ _Ｏ であり、したがってＡがＡ _１ −Ａ _Ｏ となり、
Ｌ _ｂ −Ａ _ａ −が、式８：

［式中、
−［Ｃ（Ｒ ^ｂ１ ）（Ｒ ^ｂ１ ）］ _ｍ −［ＨＥ］−部分は、ＡまたはＡ _１ であり、
ＲおよびＲ ^ａ２ は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ ^ａ１ は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、
ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、
下付き文字ｍは０〜６の範囲の整数であり、
各Ｒ ^ｂ１ は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ ^ｂ１ は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲ ^ｂ１ およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲ ^ｂ１ は、水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
ＢＵは−［Ｃ（Ｒ ^１ ）（Ｒ ^１ ）］−［Ｃ（Ｒ ^２ ）（Ｒ ^２ ）］ _ｎ −Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）の構造を有し、
下付き文字ｎは０、１、２または３であり、
各Ｒ ^１ は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ ^１ は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキルを構成し、各Ｒ ^２ は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ ^２ は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ ^１ および１つのＲ ^２ は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ ^１ およびＲ ^２ は定義されている通りであり、
Ｒ ^２２ およびＲ ^２３ は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｌ _ｂ のスクシンイミド環への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基由来の硫黄の共有結合を示し、他の波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＡ（またはＡ _１ ）の共有結合を示す］の構造を有する、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１３）
前記組成物の構造が、式９：

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｒ’は、水素または電子供与基であり、
Ｒ ^８ は水素であり、
Ｒ ^９ は水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ ^３４ はメチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _３ であり、
Ｒ ^３５ はメチル、−（ＣＨ _２ ） _３ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ または−（ＣＨ _２ ） _２ ＣＯ _２ Ｈであり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ ^３３ ）−であり、Ｒ ^３３ は、水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ ^１ は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］の構造で表される、項目１０に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１４）
前記組成物の構造が、式１０：

［式中、
Ｓは、抗体リガンド単位（Ａｂ−）の硫黄原子であり、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ _ｏ は、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ ^ｂ１ ）（Ｒ ^ｂ１ ）］ _ｍ −［ＨＥ］−は、Ａ _ｏ が不在の場合、Ａであり、Ａ _ｏ が存在する場合、Ａ _１ であり、したがってＡが−Ａ _１ −Ａ _ｏ −となり、
Ｒは−Ｈであり、
Ｒ ^ａ１ は−Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）の構造を有し、Ｒ ^２２ およびＲ ^２３ は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒ ^ａ２ は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒ ^ｂ１ は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ ^３４ はメチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _３ であり、
Ｒ ^３５ は−（ＣＨ _２ ） _３ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ 、または−（ＣＨ _２ ） _２ ＣＯ _２ Ｈであり、Ｊは−ＮＨ−であり、
Ｖ、Ｚ ^１ およびＺ ^２ は＝ＣＨ _２ −であり、
Ｒ’は水素または電子供与基であり、
Ｒ ^８ は水素であり、
Ｒ ^９ は水素またはメチルである］の構造で表される、項目１３に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１５）
前記組成物の構造が、式１１：

［式中、
Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ａ _１ およびＡ _ｏ は、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ _ｏ はＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡ _ｏ が不在の場合、Ａ _１ はＡとなり、Ａ _ｏ が存在する場合、Ａは−Ａ _１ −Ａ _ｏ −であり、
Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ ^３３ ）−であり、Ｒ ^３３ は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ ^３ は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒ ^８ は水素であり、
Ｒ ^９ は水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ ^４５ は−ＣＯ _２ Ｈであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目１１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１６）
前記組成物の構造が、式１２：

［式中、
Ｓは抗体リガンド単位Ａｂの硫黄原子であり、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ _１ およびＡ _ｏ は、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ _ｏ はＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ ^ｂ１ ）（Ｒ ^ｂ１ ）］ _ｍ −［ＨＥ］−は、Ａ _ｏ が不在の場合、Ａであり、Ａ _ｏ が存在し、したがってＡがＡ _１ −Ａ _ｏ となる場合、Ａ _１ であり、Ａ _ｏ は、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
Ｒは水素であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒ ^ａ１ は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ ^２２ およびＲ ^２３ は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒ ^ａ２ は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒ ^ｂ１ は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ ^４５ は−ＣＯ _２ Ｈであり、
Ｅは−Ｏ−であり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
ＶおよびＺ ^３ は＝ＣＨ _２ −であり、
Ｒ ^８ は水素であり、
Ｒ ^９ は水素またはメチルであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目１５に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１７）
存在する場合、Ａ _ｏ が、式１３または式１４：

［式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、Ａ _ｏ のＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、Ａ _ｏ のＡ _１ への結合点を表し、
ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ ^４１ およびＲ ^４２ またはＬに対するＲ ^４３ およびＲ ^４４ は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ ^４１ 、Ｒ ^４２ のうちの１つまたはＬに対するＲ ^４３ 、Ｒ ^４４ のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
ｑは０〜１２の範囲の整数であり、ｒは１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは、水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ ^Ｇ 、−ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯ _２ Ｒ ^Ｇ 、−ＮＨ _２ 、または−Ｎ（Ｒ ^Ｇ ）（Ｒ ^ＰＧ ）であり、−ＯＲ ^Ｇ 、ＣＯ _２ Ｒ ^Ｇ において、Ｒ ^Ｇ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲ ^ＰＲ であり、Ｒ ^ＰＲ は、適切な保護基であり、−Ｎ（Ｒ ^Ｇ ）（Ｒ ^ＰＧ ）において、独立して選択されるＲ ^Ｇ は、以前定義された通りであるか、または両方のＲ ^Ｇ は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲ ^ＰＲ が一緒になって、適切な保護基を形成し、
Ｒ ^３８ は、水素または任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、Ｒ ^３９ 〜Ｒ ^４４ は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル（任意選択で置換されている）、または任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ ^３９ 、Ｒ ^４０ の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキルを構成するか、またはＲ ^４１ 、Ｒ ^４２ は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ ^４３ 、Ｒ ^４４ は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキルを構成するか、あるいはＲ ^４０ とＲ ^４１ 、またはＲ ^４０ とＲ ^４３ 、またはＲ ^４１ とＲ ^４３ は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する］の構造を有するか、あるいは
Ａ _ｏ が、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、項目１５に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１８）
星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、項目１６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１９）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、独立して、式１６Ａまたは式１６Ｂ：

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｑ ^１’ はＡ _ｏ −Ｗ _ｗ であり、Ａ _ｏ はＡの任意選択のサブユニットであり、したがって−Ｑ ^１’ −は、Ａ _ｏ が不在の場合、−Ｗ _ｗ −であるか、またはＡ _ｏ が存在する場合、−Ａ _ｏ −Ｗ _Ｗ −であり、
−［Ｃ（Ｒ ^ｂ ）（Ｒ ^ｂ ）］ _ｍ −［ＨＥ］−は、Ａ _ｏ が不在の場合、Ａになるか、またはＡ _ｏ が存在する場合、Ａ _１ であり、
下付き文字ｗは、Ｑ ^２ が不在の場合、１であるか、またはｗが０であり、したがってＷは不在であり、Ｑ ^２ は存在し、
Ｒは水素であり、
Ｒ ^ａ１ は−ＨまたはＢＵであり、ＢＵは、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ ^２２ およびＲ ^２３ は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒ ^ａ２ は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒ ^ｂ１ は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
ＨＥは、不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｊは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ ^２ は、存在する場合、Ｗ−Ｅであり、Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
下付き文字ｐ’は１〜２４の範囲の整数である］の構造で表される、項目６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２０）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１７Ａまたは式１７Ｂ：


［式中、Ｊは−ＮＨ−であり、
Ｖ、Ｚ ^１ の一方は＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−であり、Ｒ ^２４ は水素、−Ｃｌまたは−ＮＯ _２ であり、他方のＶ、Ｚ ^１ およびＺ ^２ は＝ＣＨ _２ −であり、
Ｒ ^８ は水素であり、
Ｒ ^９ は水素またはメチルであり、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数である］の構造を有する、項目１９に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２１）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１８Ａまたは式１８Ｂ：


［式中、Ａ _ｏ は、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ ^ｂ１ ）（Ｒ ^ｂ１ ）］ _ｍ −［ＨＥ］−部分は、Ａ _ｏ が不在の場合、Ａであるか、または前記部分は、Ａ _ｏ が存在する場合、Ａ _１ であり、したがってＡが−Ａ _１ −Ａ _Ｏ −となり、
Ｒは−Ｈであり、
Ｒ ^ａ１ は−Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ ^２２ は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲ ^２２ の両方は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒ ^ａ２ は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒ ^ｂ１ は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ ^８ は水素であり、
Ｒ ^９ は水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
下付き文字ｐ’は、１〜２４の範囲の整数である］の構造を有する、項目１９に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２２）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１９Ａまたは式１９Ｂ：

［式中、
Ｒは水素であり、
Ｒ ^ａ１ は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ ^２２ およびＲ ^２３ は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒ ^ａ２ は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒ ^ｂ１ は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ ^４５ は−ＣＯ _２ Ｈであり、
Ｅは−Ｏ−であり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
ＶおよびＺ ^３ は＝ＣＨ _２ −であり、
Ｒ ^８ は水素であり、
Ｒ ^９ は水素またはメチルである］の構造を有する、項目２１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２３）
星印で示された（＊）炭素がキラルの場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、項目２２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２４）
−Ｄ ^＋ が４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、項目１から２３のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２５）
前記４級化チューブリン破壊薬物単位−Ｄ ^＋ が、４級化チューブリシン薬物単位である、項目２４に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２６）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、式Ｄ _Ｇ−１ ^’ または式Ｄ _Ｈ−１ ’：


［式中、丸は、５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、
Ｒ ^２Ａ は水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ ^２Ａ は、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ ^３ は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ ^４ 、Ｒ ^４Ａ 、Ｒ ^４Ｂ 、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ ^７Ａ は任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ ^８Ａ は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
波線は前記組成物構造の残りの部分へのＤ ^＋ の共有結合を示す］の構造を有する、項目２５に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２７）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

［式中、Ｚは、任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
Ｒ ^７Ｂ 置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、
各Ｒ ^７Ｂ は、独立して、水素およびＯ連結置換基からなる群から選択され、
波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ ^＋ の共有結合を示す］の構造を有する、項目２６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２８）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

［式中、Ｒ ^２Ａ は、水素もしくは任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであるか、またはＲ ^２ は、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ ^３ は、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
Ｒ ^５ およびＲ ^６ は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
−Ｎ（Ｒ ^７ ）（Ｒ ^７ ）は−ＮＨ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル）または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル） _２ であり、１つのみのＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルが、−ＣＯ _２ Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ ^＋ の共有結合を示す］の構造を有する、項目２６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２９）
−Ｎ（Ｒ ^７ ）（Ｒ ^７ ）が、−ＮＨ（ＣＨ _３ ）、−ＮＨＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ _２ −ＣＯ _２ Ｈ、−ＮＨＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈおよび−ＮＨＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈからなる群から選択される、項目２８に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３０）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

の構造を有する、項目２７に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３１）
前記Ｏ連結置換基−ＯＲ ^２Ａ が−ＯＨ以外である（すなわち、Ｒ ^２Ａ は水素ではない）、項目２６から３０のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３２）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

［式中、Ｒ ^４Ａ はメチルであり、
Ｒ ^３ はＨ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ _２ −ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^３Ａ 、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ ^３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３Ａ または−ＣＨ（Ｒ ^３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ^３Ａ であり、Ｒ ^３Ａ はＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、Ｒ ^３Ｂ はＨまたはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル（Ｒ ^３Ａ から独立して選択される）であり、
−ＯＲ ^２Ａ は、−ＯＲ ^２Ｂ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２Ｂ または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２Ｂ ）（Ｒ ^２Ｃ ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ ^２Ｂ およびＲ ^２Ｃ は、独立して、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルおよびＣ _２ 〜Ｃ _６ アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ ^７Ｂ は水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目３０に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３３）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

［式中、Ｒ ^２Ａ およびＲ ^３ は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルからなる群から選択され、
Ｒ ^２Ｂ はメチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルであるか、または−ＯＲ ^２Ａ は以前定義された通りであり、
Ｒ ^３ はメチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ ^７Ｂ は水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目３１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３４）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

［式中、Ｒ ^２Ｂ は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、３−メチル−プロパ−１−イル、３，３−ジメチル−プロパ−１−イル、またはビニルであり、
Ｒ ^３ はメチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ ^７Ｂ は水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目３１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３５）
Ｒ ^２Ｂ が−ＣＨ _３ であり、Ｒ ^３ が−ＣＨ _３ であり、Ｒ ^７Ｂ がＨまたは−ＯＨである、項目３４に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３６）
Ｒ ^２Ａ が−ＣＨ _２ ＣＨ３である、項目２６から３２のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３７）
Ｒ ^２Ｂ が−ＣＨ _３ であり、Ｒ ^３ が−ＣＨ _３ であり、Ｒ ^７Ｂ がＨまたは−ＯＨである、項目３３または３４に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３８）
前記組成物が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｒ ^３４ はイソプロピルであり、Ｒ ^３５ は、−ＣＨ _３ 、イソプロピル、−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ または−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈであり、
Ｒ ^７Ｂ は、水素または−ＯＨであり、
Ｒ ^２Ａ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルケニル、−ＯＣＨ _２ ＯＲ ^２Ｂ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２Ｂ または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ^２Ｂ であり、Ｒ ^２Ｂ は、水素、またはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３９）
Ｒ ^３４ がイソプロピルであり、Ｒ ^３５ が、−ＣＨ _３ 、または−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ であり、
Ｒ ^７Ｂ が、水素または−ＯＨであり、
Ｒ ^２Ａ が、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２Ｂ または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ^２Ｂ であり、Ｒ ^２Ｂ が低級アルキルであり、
下付き文字ｐが１〜８の範囲の数である、項目３８に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４０）
前記組成物が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｒ ^７Ｂ は、水素または−ＯＨであり、
Ｒ ^２Ａ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、−ＯＣＨ _２ ＯＲ ^２Ｂ −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２Ｂ または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ^２Ｂ であり、Ｒ ^２Ｂ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルまたはＣ _２ 〜Ｃ _６ アルケニルであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４１）
Ｒ ^７Ｂ が、水素または−ＯＨであり、
Ｒ ^２Ａ が、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２Ｂ または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ^２Ｂ であり、Ｒ ^２Ｂ が低級アルキルであり、
下付き文字ｐが１〜８の範囲の数である、項目４０に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４２）
前記組成物の構造が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目３８に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４３）
前記組成物の構造が、


［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目４０に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４４）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ｒ ^３４ はイソプロピルであり、Ｒ ^３５ は−ＣＨ _３ または−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ であり、
Ｒ ^７Ｂ は水素または−ＯＨであり、
Ｒ ^２Ａ は低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２Ｂ または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ^２Ｂ であり、Ｒ ^２Ｂ は低級アルキルであり、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４５）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ ^３ カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ｒ ^７Ｂ は、水素または−ＯＨであり、
Ｒ ^２Ａ は、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２Ｂ または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ^２Ｂ であり、Ｒ ^２Ｂ は低級アルキルであり、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数である］の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４６）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、

［式中、Ａｂは、抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ ^３ カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目４４に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４７）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ ^３ カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目４５に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４８）
Ａが、−ＣＨ _２ （ＣＨ _２ ） _４ （Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ _２ （ＣＨ _２ ） _４ （Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ _２ ＣＨ _２ （Ｃ＝Ｏ）−である、項目３７から４０、４３および４４のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４９）
Ｒ ^２Ａ が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ 、メチル、エチルまたはプロピルである、項目３８から４８のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５０）
−Ｄ ^＋ が、４級化アウリスタチン薬物単位または４級化ドラスタチン薬物単位である、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５１）
前記４級化ドラスタチン薬物単位が、４級化ドラスタチン１０または４級化ドラスタチン１５である、項目５１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５２）
前記４級化アウリスタチン薬物単位−Ｄ ^＋ が、Ｄ _Ｅ ’またはＤ _Ｆ ’：

［式中、Ｒ ^１０ およびＲ ^１１ は、独立してＣ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^１２ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル、アリール、−Ｘ ^１ −アリール、−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル）、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環または−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環）であり、
Ｒ ^１３ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル、アリール、−Ｘ ^１ −アリール、−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル）、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環および−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環）であり、
Ｒ ^１４ は、水素もしくはメチルであるか、
またはＲ ^１３ およびＲ ^１４ は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキルを構成し、
Ｒ ^１５ は、水素またはＣ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^１６ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル、アリール、−Ｘ ^１ −アリール、−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル）、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環および−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環）であり、
Ｒ ^１７ は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキルおよびＯ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル）であり、
Ｒ ^１８ は、独立して、水素またはＣ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^１９ は、−Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −アリール、−Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環）または−Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル）であり、Ｒ ^２１ は、アリールまたはＣ _３ 〜Ｃ _８ 複素環であり、Ｒ ^１９Ａ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキルまたは−ＯＨであり、
Ｒ ^２０ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _２０ アルキル、アリール、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環、−（Ｒ ^４７ Ｏ） _ｍ −Ｒ ^４８ 、および−（Ｒ ^４７ Ｏ） _ｍ −ＣＨ（Ｒ ^４９ ） _２ であり、
下付き文字ｍは１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ ^４７ はＣ _２ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^４８ は水素またはＣ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^４９ は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ _２ ） _ｎ −Ｎ（Ｒ ^５０ ） _２ 、−（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＳＯ _３ Ｈ、または−（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＳＯ _３ −Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^５０ は、独立して、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル、または−（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＣＯＯＨであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ ^４６ であり、Ｒ ^４６ はＣ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｘ ^１ はＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキレンであり、
下付き文字ｎは０〜６の範囲の整数であり、
波線は前記組成物構造の残りの部分へのＤ ^＋ の共有結合を示す］の構造を有する、項目５０に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５３）
前記組成物が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｒ ^３４ はイソプロピルであり、Ｒ ^３５ は、−ＣＨ _３ または−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５４）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ ^３ カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ｒ ^３４ はイソプロピルであり、Ｒ ^３５ は−ＣＨ _３ または−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ であり、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、項目５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５５）
前記組成物が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目５３に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５６）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ ^３ カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目５３に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５７）
前記組成物の構造が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５８）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ ^３ カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、項目５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５９）
前記式１の組成物の構造が、


［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目５７に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６０）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、


［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ ^３ カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、項目５８に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６１）
−Ｄ ^＋ が４級化フェナジンダイマーである、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６２）
前記４級化フェナジンダイマー−Ｄ ^＋ が、Ｄ _Ｉ ’：

［式中、環Ａおよび環Ｂは、環Ａ上で１、２もしくは３つのＲ ^Ａ 置換基で任意選択で置換されている、および／または環Ｂ上で１、２もしくは３つのＲ ^Ｂ 置換基で任意選択で置換されている、独立して選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、これらはフェナジン環系に縮合しており、一方のフェナジン環系は、１、２または３つの、独立して選択されるＲ ^Ｃ 置換基で任意選択で置換されており、他方のフェナジン環は１、２または３つの、独立して選択されるＲ ^Ｄ 置換基で任意選択で置換されており、Ｒ ^Ａ 、Ｒ ^Ｂ 、Ｒ ^Ｃ およびＲ ^Ｄ は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキルまたはＯ連結置換基であり、
Ｒ ^９Ａ およびＲ ^９Ｂ は、独立して選択される、任意選択の置換アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子およびこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、ｎ、ｓおよびｏは、独立して、２〜４の範囲の整数であり、
Ｎ ^＋ への波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ ^＋ の共有結合を示す］の構造を有する、項目６１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６３）
４級化フェナジンダイマー−Ｄ ^＋ が、

［式中、Ｒ ^Ａ およびＲ ^Ｂ は存在し、低級アルキルである］の構造を有する、項目６２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６４）
前記式１の組成物、または前記組成物の各ＬＤＣ化合物の構造がそれぞれ、

［式中、
Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ ^３ カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐは１〜２４の範囲の数であり、
下付き文字ｐ’は１〜２４の整数である］の構造で表される、項目６２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６５）
−Ｄ ^＋ が、イソキノリン部分構造を有する４級化ＭＤＲ阻害剤である、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６６）
前記組成物の構造または前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物の構造がそれぞれ、

［式中、
Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ ^３ カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐは１〜２４の範囲の数であり、
下付き文字ｐ’は１〜２４の範囲の整数である］の構造で表される、項目６５に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６７）
式Ｉ：

［式中
Ｌ’ _ｂ はリガンド共有結合部分前駆体であり、
Ｑ ^１ はＡ _ａ −Ｗ _ｗ であり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、
Ｑ ^２ はＷ’ _ｗ’ −Ｅ−であり、Ｑ ^２ は、存在する場合、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ またはＺ ^３ に結合しており、
Ｗ _ｗ およびＷ ^’ _ｗ’ は切断可能単位であり、
Ｑ ^１ のＷ _ｗ は、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ（すなわち、より酸性である）条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
Ｑ ^２ のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、
Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ およびＺ ^３ は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−であり、Ｒ ^２４ は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ _２ 、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ ^２ 、または−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ およびＺ ^３ のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ およびＺ ^３ のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−であり、
ただし、ｗが１の場合、Ｑ ^２ は不在であり、１つのみのＲ ^２４ が−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ であり、したがって−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ は、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、Ｚ ^３ のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−の場合に結合しており、Ｑ ^１ −Ｊ−および−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ 置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ ^２４ が、−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ であり、したがって−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ は、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、Ｚ ^３ のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ ^２４ がＱ ^２ であり、したがってＱ ^２ は、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、Ｚ ^３ のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）−の場合に結合しており、前記Ｑ ^２ および−Ｃ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）−Ｄ ^＋ 置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、
Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、−ＮＯ _２ 、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ ^３３ ）−であり、Ｒ ^３３ は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｄ ^＋ は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、
下付き文字ｐは１〜２４の範囲の数である］の構造を有する、薬物−リンカー化合物であって、
前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記薬物−リンカー化合物、またはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の排出をもたらす、薬物−リンカー化合物。
（項目６８）
前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：

の構造を有する、項目６７に記載の薬物リンカー化合物。
（項目６９）
前記化合物が、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：

の構造を有する、項目６７に記載の薬物リンカー化合物。
（項目７０）
前記化合物が、式ＩＩＩＣまたは式ＩＩＩＤ：

の構造を有する、項目１に記載の薬物リンカー化合物。
（項目７１）
前記化合物が、式ＩＩＩＥまたは式ＩＩＩＣ：

の構造を有する、項目１に記載の薬物リンカー化合物。
（項目７２）
Ｌ _ｂ ’−が、


［式中、Ｒは、水素またはＣ _１ 〜Ｃ _６ の任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ’は水素もしくはハロゲンであるか、またはＲおよびＲ’は、独立して選択されるハロゲンであり、
Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルもしくは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、
Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ^５７ であり、
Ｘ ^２ は、Ｃ _１〜１０ アルキレン、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 炭素環、−Ｏ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル）、−アリーレン−、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキレン、−Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ 炭素環）−、−（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 炭素環）−Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキレン−、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環、−Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ ヘテロシクロ）−、−Ｃ _３ 〜Ｃ _８ ヘテロシクロ）−Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキレン、−（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｕ 、または−ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｕ −ＣＨ _２ −であり、下付き文字ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ ^５７ はＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルまたはアリールである］からなる群から選択される構造を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７３）
下付き文字ａが１であり、したがってＱ ^１ の中のＡは式ＩのＬ’ _ｂ に結合しており、Ｌｂ’−Ａが一般式Ｍ ^１ −Ａ _１ −Ａ _Ｏ −［式中、Ｍ ^１ はマレイミド部分であり、Ａ _Ｏ はＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡは、Ａ _Ｏ が存在する場合、２つのサブユニットによるものであるか、またはＡ _Ｏ が不在の場合、単一の単位である］によるものである、項目６７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７４）
Ｍ ^１ −Ａ ^１ −Ａ _Ｏ −が、式ＶＩＩＩ：

［式中、
Ａ _Ｏ は、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ ^ｂ１ ）（Ｒ ^ｂ１ ）］ _ｍ −［ＨＥ］−は、Ａ _Ｏ が不在の場合、Ａであり、Ａ _ｏ が存在する場合、Ａ _１ であり、したがってＡが−Ａ _１ −Ａ _ｏ −となり、
ＲおよびＲ ^ａ２ は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ ^ａ１ は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、
ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、
ｍは０〜６の範囲の整数であり、
各Ｒ ^ｂ１ は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ ^ｂ１ は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲ ^ｂ１ およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲ ^ｂ１ は、水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ ^１ ）（Ｒ ^１ ）］−［Ｃ（Ｒ ^２ ）（Ｒ ^２ ）］ _ｎ −Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）、またはその酸付加塩の構造を有し、
下付き文字ｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ ^１ は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ ^１ は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキルを構成し、各Ｒ ^２ は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ ^２ は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ ^１ および１つのＲ ^２ は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ ^１ およびＲ ^２ は定義されている通りであり、
Ｒ ^２２ およびＲ ^２３ は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
波線は、前記式ＶＩＩＩ構造の残りの部分へのＡ（またはＡ _Ｏ ）の共有結合を示す］の構造を有する、項目７３に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７５）
式ＩのＭ ^１ −Ａ ^１ −Ａ _Ｏ −が、

またはその酸付加塩
［式中、Ｒ ^２２ およびＲ ^２３ は、それぞれ水素であるか、またはＲ ^２２ 、Ｒ ^２３ の一方が水素であり、他方が酸に不安定なカルバメート保護基であり、下付き文字ｍは、０〜４の範囲の整数である］の構造を有する、項目７３に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７６）
式ＩのＭ ^１ −Ａ _１ −Ａ _Ｏ −が、

またはその酸付加塩
［式中、下付き文字ｍは０または４であり、Ｒ ^２２ およびＲ ^２３ はそれぞれ水素であるか、またはＲ ^２２ 、Ｒ ^２３ の一方は水素であり、他方は−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕである］の構造を有する、項目７５に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７７）
Ｑ ^１ のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、Ｗに対する前記調節性プロテアーゼの作用が、前記薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、項目６７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７８）
Ｑ ^２ のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ ^２ のグリコシド結合Ｗ’−Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’−Ｅに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、項目６７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７９）
Ｗのペプチド部分が、式ＶＩ：

［式中、Ｒ ^３４ は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _３ であるか、または

の構造を有し、Ｒ ^３５ は、メチル、−（ＣＨ _２ ） _４ −ＮＨ _２ 、−（ＣＨ _２ ） _３ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ 、−（ＣＨ _２ ） _３ ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ _２ 、または−（ＣＨ _２ ） _２ ＣＯ _２ Ｈであり、
ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式ＩＩＡまたはＩＩＢのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの共有結合、または下付き文字ａが１の場合には、Ａ、またはそのサブユニットへの共有結合、またはａが０の場合には、Ｌ _ｂ への共有結合を示し、前記ジペプチドのＪへの結合は細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である］の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、項目７７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８０）
Ｑ ^２ の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合している炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内グリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’−Ｅが、式ＶＩＩ：

［式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、またはＺ ^３ のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ ^２４ ）の場合に結合していることを表し、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ ^３３ ）−であり、Ｒ ^３３ は水素またはメチルであり、
Ｒ ^４５ は−ＣＨ _２ ＯＨまたは−ＣＯ _２ Ｈである］の構造を有する、項目７９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８１）
前記化合物が、式ＩＸ：

［式中、Ｒ’は水素または電子供与基であり、
Ｒ ^８ は水素であり、
Ｒ ^９ は、水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ ^３４ は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _３ であり、
Ｒ ^３５ は、メチル、−（ＣＨ _２ ） _３ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ または−（ＣＨ _２ ） _２ ＣＯ _２ Ｈであり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ ^３３ ）−であり、Ｒ ^３３ は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ ^１ は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］の構造を有する、項目７９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８２）
前記化合物が、式Ｘ：

［式中、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ _Ｏ は、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ ^ｂ１ ）（Ｒ ^ｂ１ ）］ _ｍ −［ＨＥ］−は、Ａ _ｏ が不在の場合、Ａであり、Ａ _ｏ が存在し、したがってＡがＡ _１ −Ａ _ｏ となる場合、Ａ _１ であり、
Ｒは−Ｈであり、
Ｒ ^ａ１ は、−Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ ^２２ およびＲ ^２３ は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒ ^ａ２ は水素であり、
下付き文字ｍは０〜４の範囲の整数であり、
各Ｒ ^ｂ１ は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
ＨＥは、不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ ^３４ は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _３ であり、
Ｒ ^３５ は、−（ＣＨ _２ ） _３ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ または−（ＣＨ _２ ） _２ ＣＯ _２ Ｈであり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
Ｖ、Ｚ ^１ およびＺ ^２ は＝ＣＨ _２ −であり、
Ｒ’は、水素または電子供与基であり、
Ｒ ^８ は水素であり、
Ｒ ^９ は水素またはメチルである］の構造を有する、項目８０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８３）
前記化合物が、式ＸＩ：

［式中、
Ａ _１ およびＡ _Ｏ はＡの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ _Ｏ はＡの任意選択のサブユニットであり（すなわち、Ａ _１ は、Ａ _Ｏ が不在の場合、Ａとなり、Ａ _Ｏ が存在する場合、Ａは−Ａ _１ −Ａ _Ｏ −である）；
Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ ^３３ ）−であり、Ｒ ^３３ は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ ^３ は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒ ^８ は水素であり、
Ｒ ^９ は水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ ^４５ は−ＣＯ _２ Ｈまたは−ＣＨ _２ ＯＨである］の構造を有する、項目７９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８４）
前記化合物が、式ＸＩＩ：

［式中、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ _１ およびＡ _Ｏ は、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ _ｏ はＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ ^ｂ１ ）（Ｒ ^ｂ１ ）］ _ｍ −［ＨＥ］−は、Ａ _ｏ が不在の場合、Ａであり、Ａ _ｏ が存在し、したがってＡがＡ _１ −Ａ _ｏ となる場合、Ａ _１ であり、Ａ _Ｏ は、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
Ｒは水素であり、
Ｒ’は、水素または電子求引基であり、
Ｒ ^ａ１ は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ ^２２ およびＲ ^２３ は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒ ^ａ２ は水素であり、
下付き文字ｍは１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒ ^ｂ１ は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ ^４５ は−ＣＯ _２ Ｈまたは−ＣＨ _２ ＯＨであり、
Ｅは−Ｏ−であり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
ＶおよびＺ ^３ は＝ＣＨ _２ −であり、
Ｒ ^８ は水素であり、
Ｒ ^９ は水素またはメチルである］の構造を有する、項目８３に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８５）
存在する場合、Ａ _Ｏ が、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶ：

［式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、Ａ _Ｏ のＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、Ａ _ｏ のＡ _１ への結合点を表し、
ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ ^４１ およびＲ ^４２ またはＬに対するＲ ^４３ およびＲ ^４４ は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ ^４１ 、Ｒ ^４２ のうちの１つまたはＬに対するＲ ^４３ 、Ｒ ^４４ のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
下付き文字ｑは、０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字ｒは１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ ^Ｇ 、−ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯ _２ Ｒ ^Ｇ 、−ＮＨ _２ 、または−Ｎ（Ｒ ^Ｇ ）（Ｒ ^ＰＧ ）であり、−ＯＲ ^Ｇ 、ＣＯ _２ Ｒ ^Ｇ において、Ｒ ^Ｇ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲ ^ＰＲ であり、Ｒ ^ＰＲ は適切な保護基であり、−Ｎ（Ｒ ^Ｇ ）（Ｒ ^ＰＧ ）において、独立して選択されるＲ ^Ｇ は、以前定義された通りであるか、または両方のＲ ^Ｇ は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲ ^ＰＲ は一緒になって適切な保護基を形成し、
Ｒ ^３８ は水素または任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、Ｒ ^３９ 〜Ｒ ^４４ は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ ^３９ 、Ｒ ^４０ の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキルを構成するか、またはＲ ^４１ 、Ｒ ^４２ は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ ^４３ 、Ｒ ^４４ は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキルを構成するか、またはＲ ^４０ とＲ ^４１ 、またはＲ ^４０ とＲ ^４３ 、またはＲ ^４１ とＲ ^４３ は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する］の構造を有するか、あるいは
Ａ _Ｏ が、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、項目８１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８６）
星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、項目８４に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８７）
−Ｄ ^＋ が、４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、項目６９から８６のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８８）
前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ ^＋ が４級化チューブリシン薬物単位である、項目８７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８９）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、式Ｄ _Ｇ−１ ^’ または式Ｄ _Ｈ−１ ’：

［式中、丸は５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、Ｒ ^２Ａ は、水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ ^２Ａ は、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ ^３ は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ ^４ 、Ｒ ^４Ａ 、Ｒ ^４Ｂ 、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、任意選択で置換されているアルキル（独立して選択される）であり、
Ｒ ^７Ａ は任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ ^８Ａ は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
下付き文字ｍは０または１であり、
波線は、ＬＵ’へのＤ ^＋ の共有結合を示す］の構造を有する、項目８８に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９０）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

［式中、Ｚは任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
Ｒ ^７Ｂ 置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、
各Ｒ ^７Ｂ は、独立して、水素およびＯ連結置換基から選択され、
波線は、前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ ^＋ の共有結合を示す］の構造を有する、項目８８に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９１）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

［式中、Ｒ ^２Ａ は水素もしくは任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであるか、またはＲ ^２ は、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ ^３ は任意選択で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
Ｒ ^５ およびＲ ^６ は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
−Ｎ（Ｒ ^７ ）（Ｒ ^７ ）は、−ＮＨ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル）または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル） _２ であり、１つのみのＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルが、−ＣＯ _２ Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
波線は、前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ ^＋ の共有結合を示す］の構造を有する、項目８９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９２）
−Ｎ（Ｒ ^７ ）（Ｒ ^７ ）が、−ＮＨ（ＣＨ _３ ）、−ＮＨＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ _２ −ＣＯ _２ Ｈ、−ＮＨＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈおよび−ＮＨＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈからなる群から選択される、項目９１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９３）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

の構造を有する、項目９０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９４）
Ｏ連結置換基−ＯＲ ^２Ａ が、−ＯＨ以外である（すなわち、Ｒ ^２Ａ は水素ではない）、項目８９から９３のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９５）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

［式中、Ｒ ^４Ａ はメチルであり、
Ｒ ^３ は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ _２ −ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^３Ａ 、−ＣＨ _２ ＣＨ（Ｒ ^３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３Ａ または−ＣＨ（Ｒ ^３Ｂ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ^３Ａ であり、Ｒ ^３Ａ はＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、Ｒ ^３Ｂ はＨまたはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル（Ｒ ^３Ａ から独立して選択される）であり、
−ＯＲ ^２Ａ は、−ＯＲ ^２Ｂ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２Ｂ もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２Ｂ ）（Ｒ ^２Ｃ ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ ^２Ｂ およびＲ ^２Ｃ は、独立して、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルおよびＣ _２ 〜Ｃ _６ アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ ^７Ｂ は、水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目９３に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９６）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

［式中、Ｒ ^２Ａ およびＲ ^３ は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルからなる群から選択され、
Ｒ ^２Ｂ は、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルであるか、または−ＯＲ ^２Ａ は以前定義された通りであり、
Ｒ ^３ は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ ^７Ｂ は、水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目９５に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９７）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ ^＋ が、

［式中、Ｒ ^２Ｂ は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、３−メチル−プロパ−１−イル、３，３−ジメチル−プロパ−１−イル、またはビニルであり、
Ｒ ^３ は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ ^７Ｂ は、水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目９５に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９８）
Ｒ ^２Ｂ が−ＣＨ _３ であり、Ｒ ^３ が−ＣＨ _３ であり、Ｒ ^７Ｂ がＨまたは−ＯＨである、項目９７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９９）
Ｒ ^２Ａ が−ＣＨ _２ ＣＨ _３ である、項目８９から９６のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１００）
Ｒ ^２Ｂ が−ＣＨ _３ であり、Ｒ ^３ が−ＣＨ _３ であり、Ｒ ^７Ｂ がＨまたは−ＯＨである、項目９６または９７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０１）
前記化合物が、

［式中、
Ｒ ^３４ はイソプロピルであり、Ｒ ^３５ は、−ＣＨ _３ 、イソプロピル、−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ または−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈであり、
Ｒ ^７Ｂ は、水素または−ＯＨであり、
Ｒ ^２Ａ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルケニル、−ＯＣＨ _２ ＯＲ ^２Ｂ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２Ｂ または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ^２Ｂ であり、Ｒ ^２Ｂ は水素、またはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルである］の構造を有する、項目６７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０２）
Ｒ ^３４ がイソプロピルであり、Ｒ ^３５ が、−ＣＨ _３ 、または−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ であり、
Ｒ ^７Ｂ が、水素または−ＯＨであり、
Ｒ ^２Ａ が、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２Ｂ または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ^２Ｂ であり、Ｒ ^２Ｂ が低級アルキルである、項目１０１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０３）
前記化合物が、

［式中、
Ｒ ^７Ｂ は、水素または−ＯＨであり、
Ｒ ^２Ａ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルケニル、−ＯＣＨ _２ ＯＲ ^２Ｂ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２Ｂ または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ^２Ｂ であり、Ｒ ^２Ｂ は、水素、またはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
Ｒ ^４５ は、−ＣＯ _２ Ｈまたは−ＣＨ _２ ＯＨである］の構造を有する、項目６７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０４）
Ｒ ^３４ がイソプロピルであり、Ｒ ^３５ が、−ＣＨ _３ 、または−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ であり、
Ｒ ^７Ｂ が、水素または−ＯＨであり、
Ｒ ^２Ａ が、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２Ｂ または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ^２Ｂ であり、Ｒ ^２Ｂ が低級アルキルである、項目１０３に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０５）
前記化合物が、

の構造を有する、項目１０３または１０４に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０６）
Ａまたは−Ａ _１ −Ａ _Ｏ −が、−ＣＨ _２ （ＣＨ _２ ） _４ （Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ _２ （ＣＨ _２ ） _４ （Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ _２ ＣＨ _２ （Ｃ＝Ｏ）−である、項目８１、８２および１０１から１０４のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０７）
Ｒ ^２Ａ が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ 、メチル、エチルまたはプロピルである、項目８９から９５のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０８）
前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ ^＋ が４級化アウリスタチンまたはドラスタチン薬物単位である、項目８７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０９）
前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ ^＋ が、４級化ドラスタチン１０またはドラスタチン１５である、項目１０８に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１１０）
前記４級化アウリスタチン薬物単位−Ｄ ^＋ が、Ｄ _Ｅ ’またはＤ _Ｆ ’：

［式中、Ｒ ^１０ およびＲ ^１１ は、独立して、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^１２ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル、アリール、−Ｘ ^１ −アリール、−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル）、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環または−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環）であり、
Ｒ ^１３ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル、アリール、−Ｘ ^１ −アリール、−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル）、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環および−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環）であり、
Ｒ ^１４ は、水素もしくはメチルであるか、
またはＲ ^１３ およびＲ ^１４ は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキルを構成し、
Ｒ ^１５ は、水素またはＣ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^１６ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル、アリール、−Ｘ ^１ −アリール、−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル）、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環および−Ｘ ^１ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環）であり、
Ｒ ^１７ は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキルおよびＯ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル）であり、
Ｒ ^１８ は、水素またはＣ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^１９ は、−Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −アリール、−Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環）または−Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −Ｃ（Ｒ ^１９Ａ ） _２ −（Ｃ _３ 〜Ｃ _８ シクロアルキル）であり、Ｒ ^２１ はアリールまたはＣ _３ 〜Ｃ _８ 複素環であり、Ｒ ^１９Ａ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキルまたは−ＯＨであり、
Ｒ ^２０ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _２０ アルキル、アリール、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ 複素環、−（Ｒ ^４７ Ｏ） _ｍ −Ｒ ^４８ 、および−（Ｒ ^４７ Ｏ） _ｍ −ＣＨ（Ｒ ^４９ ） _２ であり、
下付き文字ｍは１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ ^４７ はＣ _２ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^４８ は水素またはＣ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^４９ は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ _２ ） _ｎ −Ｎ（Ｒ ^５０ ） _２ 、−（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＳＯ _３ Ｈ、または−（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＳＯ _３ −Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｒ ^５０ は、独立して、Ｃ _１ 〜Ｃ _８ アルキル、または−（ＣＨ _２ ） _ｎ −ＣＯＯＨであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ ^４６ であり、Ｒ ^４６ はＣ _１ 〜Ｃ _８ アルキルであり、
Ｘ ^１ はＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキレンであり、
下付き文字ｎは０〜６の範囲の整数であり、
波線は前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ ^＋ の共有結合を示す］の構造を有する、項目１０８に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１１１）
前記化合物が、

［式中、
Ｒ ^３４ はイソプロピルであり、Ｒ ^３５ は−ＣＨ _３ 、−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＯＯＨまたは−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２ である］の構造を有する、項目１１０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１１２）
前記化合物が、

［式中、下付き文字ｍは４である］の構造を有する、項目１１１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１１３）
前記化合物が、

［式中、Ｒ ^４５ は、−ＣＯ _２ ＨまたはＣＨ _２ ＯＨである］の構造を有する、項目１１０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１１４）
前記化合物が、


［式中、Ｒ ^４５ は−ＣＯ _２ Ｈまたは−ＣＨ _２ ＯＨであり、下付き文字ｍは４である］の構造を有する、項目１１３に記載の薬物−リンカー化合物。

デスメチル薬物（ＭＭＡＥ）を放出する対応するカルバメート連結した抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０−Ｃ）と比較した場合の、遊離第３級アミン含有薬物（アウリスタチンＥ）を放出するカテプシン切断可能単位を有する４級化連結アウリスタチン抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０−１４）を用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片の処置と、これらのそれぞれの非標的化対照コンジュゲートｈ００−１４およびｈ００−Ｃを用いた処置との対比。

デスメチル薬物（ＭＭＡＥ）を放出する対応するカルバメート連結した抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０−Ｂ）と比較した場合の、遊離第３級アミン含有薬物（アウリスタチンＥ）を放出するグルクロニダーゼ切断可能単位を有する４級化連結アウリスタチン抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０−８）を用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片の処置と、これらのそれぞれの非標的化対照コンジュゲートｈ００−８およびｈ００−Ｂを用いた処置との対比。

カテプシン切断可能単位またはグルクロニダーゼ切断可能単位を有する４級化連結アウリスタチンＬＤＣに対するｅｘ ｖｉｖｏでの血漿安定性。

４級化連結ＬＤＣモデル系からの遊離第３級アミン含有薬物（アウリスタチンＥ）の放出の動態。

ｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、４個のＤ^＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲの４級化チューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートを、０．３ｍｇ／Ｋｇおよび１ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．で用いたＫａｒｐａｓ２９９ ＡＬＣＬ異種移植片モデルの処置と、同一の４級化薬物−リンカーおよび同等の付加数の対照非標的化コンジュゲートを用いた処置との対比。

ｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、６個のＤ^＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲの、薬物−リンカー３２から調製した４級化チューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートを、０．３ｍｇ／Ｋｇおよび１ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置と、擬似の処置との対比。

実験１７日目、投薬後４日目の採血から、０．３ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇおよび３．０ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．でＬ５４０ｃｙ異種移植片に投与される、−Ｖａｌ−Ａｌａ−切断可能単位を有する４級化薬物−リンカー３２から調製され、コンジュゲートのｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、６個のＤ^＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲのチューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートのツブバリン構成成分からのアセテート損失と、対照コンジュゲートからのアセテート損失との対比させた評価。

実験１１日目、投薬後１０日目の採血から、０．３ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇおよび３．０ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．でＬ５４０ｃｙ異種移植片に投与される、４級化薬物−リンカー３２から調製され、コンジュゲートのｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、６個のＤ^＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲのチューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートのツブバリン構成成分からのアセテート損失と、対照コンジュゲートからのアセテート損失との対比させた評価。

リガンド薬物コンジュゲートを０．６ｍｇ／Ｋｇおよび２ｍｇ／Ｋｇ、単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置の比較。このコンジュゲートのｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とし、４個の４級化チューブリシン薬物単位／ｃＡＣ１０抗体リガンド単位を有し、これらのコンジュゲートは、−Ｖａｌ−Ａｌａ−切断可能単位を有する４級化チューブリシンＭを有する薬物リンカー化合物３２から調製されたもの、ならびにそれぞれ４級化Ｔｕｂｕ（ＯＥｔ）、Ｔｕｂｕ（Ｏ−Ｐｒ）およびチューブリシンＭ薬物単位を有する薬物リンカー化合物７９、８０および１０４から調製されたものであり、同一のグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。

抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とするｃＡＣ１０リガンド薬物コンジュゲートを、０．５ｍｇ／Ｋｇまたは０．６ｍｇ／Ｋｇおよび２ｍｇ／Ｋｇ、単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置の比較。１つのコンジュゲートが、８個の４級化アウリスタチンＦ薬物単位／リガンド単位を有し、薬物−リンカー化合物１８９から調製されたものと、薬物リンカー化合物７８から調製されたｃＡＣ１０抗体リガンド単位１個当たり４個の４級化Ｔｕｂｕ（Ｏ−ＣＨ_３）薬物単位を有する別のコンジュゲートとの対比であり、両方のコンジュゲートは同一のグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。

抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、４つの薬物−リンカー部分を有するｃＡＣ１０リガンド薬物コンジュゲートを、０．４ｍｇ／Ｋｇおよび０．８ｍｇ／Ｋｇ、単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置の比較。１つのコンジュゲートが、４級化ドラスタチン１０を有し、薬物−リンカー１７７から調製されたものと、薬物リンカー１８３から調製された非４級化ドラスタチン１０コンジュゲートとの対比であり、両方のコンジュゲートがグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。

非コンジュゲート抗体と比較した場合の、ラットに１ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ．投与された、ヒトＩｇＧリガンド単位を有する４の４級化薬物単位付加数のリガンド薬物コンジュゲートと、８の４級化薬物単位付加数のリガンド薬物コンジュゲートとの対比した薬物動態学的プロファイルであり、これらのコンジュゲートは、４級化チューブリシンＭ薬物単位およびカテプシン条件付き放出リンカー単位を有する薬物リンカー３２から調製されるものと、同様にチューブリシンＭ薬物単位を有するが、グルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する薬物リンカー１１３から調製されるものである。

ラットに１ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ．投与された、８の４級化薬物単位付加数を有し、非標的化抗体リガンド単位を有するリガンド薬物コンジュゲートの薬物動態学的プロファイルであり、このコンジュゲートは、４級化薬物単位が、チューブバレン（tubuvalene）構成成分のＯ連結しているアセテート部分がプロポキシで置き換えられたチューブリシンＭのエーテルバリアントの４級化薬物単位である、薬物−リンカー化合物８０から調製したものであり、グルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。

コンジュゲートが、４級化アウリスタチンＥ薬物単位およびカテプシン条件付き放出リンカー単位を有する薬物リンカー化合物８、４級化ドラスタチン１０薬物単位およびグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する薬物−リンカー１７７、ならびに非４級化ドラスタチン１０コンジュゲートを有し、グルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位もまた有する薬物リンカー化合物１８３から調製された、８の４級化薬物単位付加数を有するリガンド薬物コンジュゲートと、非コンジュゲート非標的化抗体とを対比した薬物動態学的プロファイル。

発明の詳細な説明
定義

本明細書で使用される場合、文脈において特に述べられているか、または黙示されていない限り、本明細書で使用される用語は、以下に定義される意味を有する。例えば、これらの定義において、および本明細書全体にわたり、相互に排他的な要素または選択の余地を含めることによって、特に禁忌を示すまたは黙示されていない限り、「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を意味し、「または」という用語は、文脈により可能な場合、および／またはを意味する。したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で他のことを明確に指示されていない限り、複数の指示対象を含む。

本発明の開示の様々な位置において、例えば、任意の開示された実施形態では、または特許請求の範囲では、１つまたは複数の特定された構成成分、要素またはステップを「含む」化合物、組成物、または方法について言及がなされている。発明の実施形態はまた、それらの特定された構成成分、要素またはステップであるか、これらからなるか、あるいはこれらから本質的になるような化合物、組成物、組成物または方法を具体的に含む。「〜で構成される」という用語は、「含む」という用語と交換可能なように使用され、同等の用語として述べられている。例えば、構成成分またはステップを「含む」開示された組成物、デバイス、製品または方法は、オープンであり、これらはこれらの組成物または方法プラス追加の構成成分（複数可）またはステップ（複数可）を含むかまたは示す。しかし、これらの用語は、開示された組成物、デバイス、製品または方法の、その意図した目的のための機能性を破壊するような記載されていない要素は包含しない。同様に、構成成分またはステップ「からなる」開示された組成物、デバイス、製品または方法は、クローズドであり、これらは、かなりの量の追加の構成成分（複数可）または追加のステップ（複数可）を有するような組成物または方法を含まない、または示さない。さらに、「含む」という用語ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる」などの他の形態の使用は限定的ではない。最後に、「から本質的になる」という用語は、開示された組成物、デバイス、製品または方法の、その意図した目的のための機能性に対して重大な影響がない、記載されていない要素の包含を認め、さらに本明細書で定義されている。本明細書で使用されるセクションの表題は、単に組織的目的のためのものであり、記載されている対象を限定するものと解釈されてはならない。他に指摘されていない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が利用される。

「約」は、本明細書で使用する場合、化合物または組成物の特定の性質を記載するために提供される数字の値または値の範囲に関連して使用される場合、値または値の範囲が、特定の性質を依然として説明しながら、当業者に妥当であるとみなされる程度まで逸脱し得ることを示している。妥当な偏差は、特定の性質の測定、判定または誘導に使用された装置（複数可）の精度または正確さの範囲内であるものを含む。具体的に、「約」という用語は、この状況において使用される場合、依然として特定の性質を説明しながら、数字の値または値の範囲が、記載された値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％または０．０１％、典型的に１０％〜０．５％、より典型的には５％〜１％の分だけ変動し得ることを示している。

「本質的に保持する（essentially retains）」、「本質的に保持する（essentially retaining）」などの用語は、本明細書で使用する場合、これの由来となる別の化合物または組成物または部分の同じ活性、特徴または性質を検出可能な程度に変化させていない、または判定の実験誤差の範囲内である、化合物またはその組成物または部分の性質、特徴または活性を指す。

「ごくわずかに」または「ごくわずかな」は、本明細書で使用する場合、ＨＰＬＣ分析による定量レベル未満の不純物の量であり、存在する場合、これが汚染する組成物の約０．５％〜約０．１ｗ／ｗ％を占める。文脈に応じて、これらの用語はまた、統計学的に有意な差異が測定値もしくは結果の間で観察されていない、またはこれらの値を得るために使用された装置類の実験誤差の範囲内であることも意味し得る。実験的に決定されたパラメーターの値におけるごくわずかな差異は、そのパラメーターにより特徴付けられた不純物が無視できる量で存在することを意味するわけではない。

「実質的に保持する」は、本明細書で使用する場合、これの由来となる別の化合物または組成物または部分の同じ物理的性質の判定は統計的に異なるが、このような差異は、その活性を評価するための適切な生物学的試験システムにおいて、生物学的活性における統計学的に有意な差異であるとは解釈されない（すなわち、生物学的活性は本質的に保持されている）化合物またはその組成物または部分の物理的性質の測定値を指す。したがって、「実質的に保持する」という句は、化合物または組成物の物理的性質が、その性質に明示的に付随する生物学的活性に対して有する作用について言及している。

「主に含有する」、「主に有する」などの用語は、混合物の主成分を指す。混合物が２つの構成成分を有する場合、その主成分は、この混合物の５０重量％超を占める。３つまたはそれ超の構成成分を有する混合物では、主要な構成成分は、この混合物中に最も大量に存在するものであり、混合物の質量の大部分を占めても、占めなくてもよい。

「電子求引基」という用語は、誘導的および／または共鳴のどちらかより優位な方を介して（すなわち、官能基または原子は、誘導的に電子求引性であってもよいが、全体的には共鳴を介して電子供与性であってよい）、それが結合している原子から電子密度を引き出し、アニオンまたは電子豊富な部分を安定化させる傾向にある、官能基または電気的陰性原子を指す。電子求引性作用は典型的には、誘導的に、ただし、減衰した形態で、電子求引基（ＥＷＧ）により電子不足にされた、結合した原子に結合している他の原子に伝達され、したがってさらに離れた反応性中心の求電子性に影響を与える。例示的な電子求引基として、これらに限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＸ_３、−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＲ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ_３）ＮＨＲ、−ＮＯ、および−ＮＲ_３ ^＋（式中、Ｘは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉであり、Ｒは、出現ごとに、独立して、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される）が挙げられる。例示的なＥＷＧとして、置換に応じて、アリール基（例えば、フェニル）およびある特定のヘテロアリール基（例えば、ピリジン）を挙げることもできる。したがって、「電子求引基」という用語はまた、電子求引基でさらに置換されているアリールまたはヘテロアリールも含む。典型的には、電子求引基は−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＸ_３、および−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）である。これらの置換基に応じて、不飽和のアルキル部分もまた電子求引基となり得る。

「電子供与基」という用語は、誘導的および／または共鳴のどちらかより優位な方を介して（すなわち、官能基または原子は共鳴を介して電子供与性であってよいが、全体的には誘導的に電子求引性であってよい）、それが結合している原子の電子密度を増加させ、カチオンまたは電子不足の系を安定化させる傾向にある、官能基または電気的陽性原子を指す。電子供与作用は典型的に、電子供与基（ＥＷＧ）により電子豊富となった、結合した原子に結合している他の原子に共鳴を介して伝達され、したがって、さらに離れた反応性中心の求核性に影響を与える。例示的電子供与基として、これらに限定されないが−ＯＨ、および−ＮＨ_２が挙げられる。これらの置換基に応じて、アリール、ヘテロアリールまたは不飽和のアルキル部分もまた電子供与基となり得る。

「部分」とは、本明細書で使用する場合、分子または化合物の特定されたセグメント、断片または官能基を意味する。化学部分は、時には、分子、化合物または化学式の中に包埋された、またはこれらに付加した化学成分（すなわち、置換基または可変基）として示される。

所与の範囲の炭素原子により本明細書に記載された任意の置換基または部分に対して、指定された範囲は、任意の個々の数の炭素原子が記載されていることを意味する。したがって、例えば、「任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル」、「任意選択で置換されているアルケニルＣ_２〜６アルケニル」、「任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_８複素環」への言及は、本明細書で定義されるような、１、２、３もしくは４個の炭素の任意選択で置換されているアルキル部分が存在すること、あるいは本明細書で定義されるような複素環または任意選択で置換されているアルケニル部分を含む、２、３、４、５もしくは６個の炭素のアルケニル、または３、４、５、６、７もしくは８個の炭素の部分が存在することを具体的に意味する。すべてのこのような数値的な記号表示は、個々の炭素原子団のすべてを開示することを明示的に意図し、したがって「任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル」は、置換または非置換に関わらず、これらの位置異性体のすべてを含めた、メチル、エチル、３つの炭素のアルキル、および４つの炭素のアルキルを含む。したがって、アルキル部分が置換されている場合、数値的な記号表示は、非置換のベース部分を指し、そのベース部分の置換基中に存在し得る炭素原子を含むことを意図しない。所与の範囲の炭素原子で特定された、本明細書で定義されるようなエステル、カーボネート、カルバメートおよびウレアについては、指定された範囲はそれぞれの官能基のカルボニル炭素を含む。したがって、Ｃ_１エステルはギ酸エステルを指し、Ｃ_２エステルは酢酸エステルを指し、非置換のＣ_１ウレアはＮＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２を指す。

本明細書に記載の有機の置換基、部分および基、ならびに本明細書に記載の他の任意の他の部分については通常、不安定な部分が、本明細書に記載の使用のうちの１つまたは複数のために、十分な化学的安定性を有する化合物を作製するために使用することができる一過性の種である場合を除いて、このような不安定部分を排除することになる。本明細書に提供されている定義を操作することにより、５価の炭素を有するものをもたらすような置換基、部分または基は、特に除外される。

「アルキル」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、メチル、あるいは、直鎖状、第２級、第３級または環状配置で、すなわち、直鎖、分枝、環状配置またはこれらの何らかの組合せで、共有結合により一緒に連結している炭素原子のうちの１個または複数が飽和されている（すなわち、１個または複数のｓｐ^３炭素で構成されている）炭素原子の一群を指す。隣接する飽和した炭素原子が環状配置にある場合、このようなアルキル部分は、時には本明細書で定義されるようなシクロアルキルと呼ばれる。飽和アルキル置換基は、飽和した炭素原子（すなわち、ｓｐ^３炭素）を含有し、芳香族、ｓｐ^２またはｓｐ炭素原子を含有しない（すなわち、不飽和、芳香族およびヘテロ芳香族部分で置換されていていない）。不飽和のアルキル置換基は、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分に関して本明細書に記載されているような部分で置換されているアルキル部分である。

したがって、他に指摘されていない限り、「アルキル」という用語は、１つまたは複数の、シクロアルキル、または不飽和の、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分またはこれらの何らかの組合せで任意選択で置換されている、飽和した非環式の炭化水素基であって、この飽和した炭化水素基は、示された数の共有結合により連結している飽和炭素原子を有するものを示す（例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の隣接する非環式の飽和した炭素原子を含有するアルキル部分または基を意味し、「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７または８個の隣接する飽和した非環式の炭素原子を有するアルキル部分または基を指す）。アルキル部分または基の中の飽和炭素原子の数は、変動してもよく、典型的には１〜５０、１〜３０または１〜２０であり、より典型的には１〜８または１〜６である。典型的には、アルキル置換基は、飽和Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル部分であるか、またはより典型的には、Ｃ_１〜Ｃ_６またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル部分であり、後者は、時には低級アルキルと呼ばれる。炭素原子の数が示されていない場合、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する。

アルキル部分または基をアルキル置換基と呼ぶ場合、それが付随するマーカッシュ構造または別の有機部分へのそのアルキル置換基は、このアルキル置換基のｓｐ^３炭素を介してその構造または部分に共有結合により結合している、その隣接する飽和炭素原子の鎖である。したがって、アルキル置換基は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの飽和部分を含有し、シクロアルキル、不飽和アルキル、芳香族またはヘテロ芳香族の部分または基も含有し得る（すなわち、それらで置換され得る）。したがって、アルキル置換基は、１、２、３つまたはそれ超の独立して選択される二重結合、三重結合またはシクロアルキル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分またはこれらの何らかの組合せ、典型的には１つの二重結合、１つの三重結合を追加的に含むことができ（すなわち、１つのアルケニルもしくはアルキニル部分で置換されている）、または１つのシクロアルキル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されている。

アルキル置換基、部分または基が特定されている場合、種は、親アルカンから水素原子を除去することから誘導されるもの（すなわち、一価である）を含み、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（イソ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミルならびに他の直鎖、環式および分枝鎖のアルキル部分を含んでもよい。

「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、単独で、または別の用語の一部として、炭素原子のうちの１個または複数が不飽和である（すなわち、１個または複数のｓｐ^３炭素で構成される）、述べられている数の炭素原子の、典型的には１〜１０個の炭素原子の、親アルカンの同じまたは２個の異なる飽和（すなわち、ｓｐ^３）炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２つのラジカル中心を有する（すなわち、二価である）、飽和した、分枝の、環式のまたは直鎖の炭化水素ジラジカル（置換または非置換）を指す。アルキレン部分は、アルキル基の飽和部分またはラジカル炭素から水素原子が除去されてジラジカルを形成する、本明細書に記載されているようなアルキル基をさらに含む。典型的には、アルキレン部分は、親アルキル部分の飽和炭素原子から水素原子を除去することから誘導される二価の部分、これらに限定されないが：メチレン（−ＣＨ_２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などのジラジカルを含む。典型的には、アルキレンは、典型的にｓｐ^３炭素のみを含有する分枝鎖または直鎖の炭化水素である（すなわち、ラジカル炭素原子にもかかわらず完全に飽和している）。

「シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単環式、二環式または三環式環系の基であって、環系を形成する原子のそれぞれ（すなわち、骨格の原子）は、炭素原子であり、環式環系の各環の中のこれらの炭素原子のうちの１個または複数は飽和している（すなわち、１個または複数のｓｐ^３炭素で構成される）ものである。したがって、シクロアルキルは飽和炭素の環状配置であるが、不飽和の炭素原子（複数可）もまた含有することができ、したがってその炭素環は、飽和または部分的に不飽和であってもよいし、または芳香族環と縮合していてもよく、シクロアルキルおよび芳香族環との縮合点は、シクロアルキル部分または基または置換基の隣接する不飽和炭素および芳香族環の隣接する芳香族炭素である。

特に明記しない限り、シクロアルキル部分、基または置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールなどに関して記載されている部分で置換されていてもよいし、または別のシクロアルキル部分で置換されていてもよい。シクロアルキル部分、基または置換基として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル（adamantly）または炭素原子のみを有する他の環式部分が挙げられる。シクロアルキルとして、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがさらに挙げられる。その構造に応じて、シクロアルキル置換基は、シクロアルキル部分または基に対して上に記載されているようなモノラジカルであっても、ジラジカル（すなわち、シクロアルキレン、例えば、これらに限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイルなど）であってもよい。

シクロアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、シクロアルキルは、シクロアルキル基の炭素環式の環系に含まれる炭素を介して、それが付随するマーカッシュ式（Markush formula）または別の有機部分に結合しているが、ただし、炭素は芳香族炭素ではないものとする。シクロアルキル置換基を含むアルケン部分の不飽和炭素が、それが付随するマーカッシュ式に結合している場合、そのシクロアルキルは、時にはシクロアルケニル置換基と呼ばれる。シクロアルキル置換基の中の炭素原子の数は環系の骨格原子の総数で定義される。その数は変動してもよく、典型的に３〜５０、１〜３０または１〜２０の範囲であり、より典型的には、特に明記しない限り、３〜８または３〜６の範囲であり、例えば、Ｃ_３〜８シクロアルキルは、３、４、５、６、７または８個の炭素環式炭素原子を含有するシクロアルキル置換基、部分または基を意味し、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、３、４、５または６個の炭素環式炭素原子を含有するシクロアルキル置換基、部分または基を意味する。したがって、シクロアルキル置換基、部分または基は通常、その炭素環式の環系に３、４、５、６、７、８個の炭素原子を有し、エキソもしくはエンドの環二重結合もしくはエンドの環三重結合または両方の組合せを含有してもよく、このエンドの環二重結合もしくは三重結合、または両方の組合せは、４ｎ＋２電子の環共役系を形成しない。二環式環系は、１個の（すなわち、スピロ環系）または２個の炭素原子を共有することができ、三環式環系は合計２、３または４個の炭素原子、典型的には２または３個の炭素原子を共有することができる。

「アルケニル」とは、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の二重結合部分（例えば、エンドおよびエキソ二重結合に対して、それぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは＝ＣＨ_２官能基）または１、２、３、４、５もしくは６個もしくはそれ超、典型的には１、２もしくは３個のこのような部分を含み、アルケニル置換基、部分または基がビニル部分（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２官能基）でない限り、ベンゼンなどのアリール部分もしくは基、または連結している直鎖状、第２級、第３級もしくは環式の炭素原子、すなわち、直鎖、分枝、環式のもしくはこれらの任意の組合せで置換されていてもよい、置換基、部分または基を意味する。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基または置換基は、１個または複数の間にある飽和炭素原子またはこれらの組合せと隣接して（すなわち、１，３ブタジエニル部分）または隣接せずに配置された二重結合を有することができるが、ただし、二重結合の環式の、隣接する配置は、４ｎ＋２電子の環共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。

アルケニル部分、基または置換基が特定されている場合、種は、例として、ただしこれらに限定されることなく、メチレン（＝ＣＨ_２）、メチルメチレン（＝ＣＨ−ＣＨ_３）、エチルメチレン（＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_３）、＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３を含む、エキソまたは１つもしくは複数のエンド二重結合と、親アルケン化合物のｓｐ２炭素から水素原子を除去することから誘導される一価の部分とを有する、本明細書に記載のアルキルまたはシクロアルキルの基、部分、または置換基のいずれかを挙げられる。このような一価の部分として、典型的にはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、ならびに少なくとも１つの二重結合を含有する他の直鎖、環式および分枝鎖の全てが炭素含有である部分が挙げられる。アルケニルがマーカッシュ群として使用される（すなわち、置換基である）場合、アルケニルは、アルケニル部分または基の二重結合した炭素（すなわち、ｓｐ^２炭素）を介してそれが付随するマーカッシュ式または別の有機部分に結合している。アルケニル置換基の中の炭素原子の数は、それをアルケニル置換基と定義するアルケン官能基のｓｐ^２炭素原子の数およびこれらｓｐ^２炭素のそれぞれに付加している隣接する非芳香族炭素原子の総数により定義される。その数は変動してもよく、二重結合官能基がマーカッシュ構造内のエキソである場合、特に明記しない限り、１〜５０の範囲、例えば、典型的には１〜３０もしくは１〜２０の範囲、さらに典型的には１〜８もしくは１〜６の範囲であってよく、または、二重結合官能基がマーカッシュ構造に対してエンドである場合、その数は変動してもよく、２〜５０の範囲、典型的には２〜３０または２〜２０の範囲、より典型的には２〜８または２〜６の範囲であってよい。例えば、Ｃ_２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルケニルは、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有し、このうちの少なくとも２個が、互いに共役しているｓｐ^２炭素である、アルケニル部分を意味し、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルケニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有し、このうちの少なくとも２個が互いに共役しているｓｐ^２炭素である、アルケニル部分を意味する。典型的には、アルケニル置換基は互いに共役している２つのｓｐ^２炭素を有するＣ_２〜Ｃ_６またはＣ_２〜Ｃ_４アルケニル部分である。

「アルケニレン」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、アルケニルに関して先に記載されたような１つまたは複数の二重結合部分を含み、二重結合官能基がより大きな部分に対してエキソである場合、述べられている数の炭素原子の、典型的には１〜１０個の炭素原子の、または二重結合官能基がアルケニレン部分の中のエンドである場合、２〜１０個の炭素原子の、親アルケンの中の二重結合部分の同じまたは２個の異なるｓｐ^２炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２つのラジカル中心を有する、置換基、部分または基を指す。アルケニレン部分は、アルケニル基の二重結合部分の同じもしくは異なるｓｐ^２炭素原子から水素原子が除去されてジラジカルを形成するか、または異なる二重結合した部分からのｓｐ^２炭素から水素原子が除去されて別のラジカル炭素を与える、本明細書に記載されているようなアルケニル基をさらに含む。典型的には、アルケニレン部分は、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−Ｘ^１−Ｃ＝Ｃ−（式中、Ｘ^１は不在であるか、または本明細書で定義されるようなアルキレンである）の構造を有するジラジカルを含む。

「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の三重結合部分（すなわち、−Ｃ≡Ｃ−官能基）、例えば、１、２、３、４、５、６つまたはそれ超、典型的には１または２つの三重結合を含み、１、２、３、４、５、６またはそれ超の二重結合を任意選択で含み（すなわち、アルケニル部分で任意選択で置換されている）、残りの結合（存在する場合）が単結合であり、アルキニル部分がエチニルでない限り、連結している直鎖状、第２級、第３級または環式の炭素原子でさらに構成され得る、すなわち、直鎖、分枝、環式のまたはこれらのいずれかの組合せであってよい、置換基、部分または基を意味する。

アルキニル部分または基が特定されている場合、種は、例として、ただしこれらに限定することなく、１つまたは複数の二重結合を有する本明細書に記載のアルキル部分、基または置換基のいずれか、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソ−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、１−ペンチニル、シクロペンチニル、１−メチル−シクロペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、シクロヘキシニル、ならびに少なくとも１つの三重結合を含有する、他の直鎖、環式のおよび分枝鎖の全てが炭素含有である部分が挙げられる。アルキニルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アルキニルは、アルキニル官能基のｓｐ炭素のうちの１つを介してそれが付随するマーカッシュ式に結合している。アルキニル置換基の中の炭素原子の数は、それをアルキニル置換基と定義するアルキン官能基の２個のｓｐ炭素原子、およびマーカッシュ構造で置換されていていないｓｐ炭素に付加している隣接する非環式の、非芳香族炭素原子の総数により定義される。その数は、変動してもよく、特に明記しない限り、２〜約５０の範囲、典型的には２〜３０または２〜２０の範囲、またはより典型的には２〜８の範囲であってよく、例えば、Ｃ_２〜８アルキニルは、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルキニル部分を意味する。アルキニル基は典型的には２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する。

「アルキニレン」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、アルキニルに関して先に記載されたように、１つまたは複数の三重結合部分を含み、述べられている数の炭素原子の、典型的には２〜１０個の炭素原子の、親アルキンの中の三重結合部分の２個の異なるｓｐ炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２つのラジカル中心を有する置換基、部分または基を指す。アルキニレン部分は、アセチレンまたは２つの三重結合部分の２個のｓｐ炭素原子から２個の水素原子が除去されてジラジカルを形成する、本明細書に記載されているようなアルキニル基をさらに含む。典型的には、アルキニレン部分は、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−Ｘ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ｘは、本明細書で定義されるようなアルキレン、アルケニレンまたはアリーレン部分である）の構造を有するジラジカルを含む。

「芳香族」、「芳香族環系」などの用語は、本明細書で使用する場合、４ｎ＋２個のπ電子（式中、ｎは正の整数である）を含有する、非局在化したπ電子系を有する平面環を指す。芳香族環は、５、６、７、８、９、１０、または１０超の原子から形成することができる。芳香族は、任意選択で置換されている。「芳香族」という用語は、炭素環式（carboxcylic）アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式の（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）基を含む。

「アリール」は、ここで使用される場合、環ヘテロ原子を有さない、１、２、３または４〜６つの環、典型的には１〜３つの環を含む、芳香族環系または縮合環系により定義される有機の部分、置換基または基であって、この環が、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）、典型的には６、１０または１４個の電子の環共役系に関与している炭素原子のみで構成され、そのうちのいくつかが、ヘテロ原子との環外の共役に追加的に関与してもよい（交差共役（例えば、キノン））ものを意味する。アリール置換基、部分または基は典型的には、６、８、１０またはそれ超の芳香族炭素原子で形成される。アリール置換基、部分または基は任意選択で置換されている。例示的なアリールとして、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、例えば、フェニルおよびナフタレニルおよびフェナントリルなどが挙げられる。中性アリール部分の芳香族性は偶数の電子を必要とするので、その部分に対する所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を有する種を包含しないことを理解されたい。アリールがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールは、アリール基の芳香族炭素を介してそれが付随するマーカッシュ式または別の有機部分に結合している。

構造に応じて、アリール基は、モノラジカル（すなわち、一価）であってもジラジカル（すなわち、二価である、本明細書に記載されているようなアリーレン基）であってもよい。

「アリーレン」または「ヘテロアリーレン」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、より大きな部分内に２つの共有結合（すなわち、それは二価である）を形成する、本明細書で定義されるようなアリールまたはヘテロアリールの部分、基または置換基であり、オルト、メタ、またはパラ立体配置または芳香族ジラジカル部分であってよい。例示的アリーレンとして、これらに限定されないが、以下の構造に示されているようなフェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、およびフェニル−１，４−エンが挙げられる：

「アリールアルキル」は、本明細書で使用する場合、アリール部分がアルキル部分に結合している置換基、部分または基、すなわち、−アルキル−アリール（アルキルおよびアリール基は上に記載されている通りである）、例えば、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５または−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_６Ｈ_５を意味する。アリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールアルキルのアルキル部分は、アルキル部分のｓｐ^３炭素を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合している。

「アルキルアリール」は、本明細書で使用する場合、アルキル部分がアリール部分に結合している置換基、部分または基、すなわち、−アリール−アルキル（アリールおよびアルキル基は上に記載されている通りである）、例えば、−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３または−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）を意味する。アルキルアリールがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アルキルアリールのアリール部分は、アリール部分のｓｐ^２炭素を介してそれが付随するマーカッシュ式に結合している。

「任意選択で置換されているアルキル」、「任意選択で置換されているアルケニル」、「任意選択で置換されているアルキニル」、「任意選択で置換されているアルキルアリール」、「任意選択で置換されているアリールアルキル」、「任意選択で置換されている複素環」、「任意選択で置換されているアリール」、「任意選択で置換されているヘテロアリール」、「任意選択で置換されているアルキルヘテロアリール」、「任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル」などの用語は、本明細書で定義または開示されているようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または他の置換基、部分または基であって、その置換基、部分もしくは基の水素原子（複数可）が、異なる部分（複数可）もしくは基（複数可）で任意選択で置き換えられているか、またはこれらの置換基、部分もしくは基のうちの１つを構成する脂環式炭素鎖が、その鎖の炭素原子（複数可）が異なる部分（複数可）もしくは基（複数可）で置き換えられることによって分断されているものを指す。

前述の置換基、部分または基のいずれか１つにおいて水素（複数可）を置き換えている任意選択の置換基には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンからなる群から独立して選択されるもの、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（すなわち、ＣＯ_２Ｈ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル（すなわち、ＣＯ_２−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ（＝Ｏ）_２アルキルからなる群から選択されるものが含まれる。

典型的には、前述の置換基、部分または基のいずれか１つにおいて、水素（複数可）を置き換えている任意選択の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ならびに一置換、二置換および三置換されたアミノ基を含むアミノ、ならびに保護されたその誘導体からなる群から選択されるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、および−ＯＣＦ_３からなる群から選択される。典型的には、１つまたは複数のその水素を置き換えることによって任意選択で置換されている前述の置換基、部分または基のいずれか１つは、その水素（複数可）が、前の任意選択の置換基のうちの１もしくは２つで、またはより典型的には、前の任意選択の置換基のうちの１つで置き換えられている。非環式または環式環の系内の飽和脂肪族炭素原子上の任意選択の置換基はオキソ（＝Ｏ）をさらに含む。フェニルまたは６員のヘテロアリール部分に対して、芳香族またはヘテロ芳香環上に存在する任意の２つの置換基の配置は、オルト（ｏ）、メタ（ｍ）、またはパラ（ｐ）であってよい。

典型的には、非環式炭素鎖の炭素を置き換えている任意選択の置換基は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される。

典型的には、１つまたは複数の脂環式炭素原子を置き換えることによって任意選択で置換されている前述の置換基、部分または基のいずれか１つは、炭素原子（複数可）が、前の任意選択の置換基のうちの１もしくは２つ、またはより典型的には、前の任意選択の置換基のうちの１つで置き換えられている。

「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用する場合、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはこれらの縮合した組合せを含む、親の一価の炭素環式部分、置換基または基であって、親炭素環式部分の環内の骨格炭素原子のうちの１つまたは複数（ただしすべてではない）は、可能であれば任意選択で置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、Ｐを含むヘテロ原子で独立して置き換えられており、２個またはそれ超のヘテロ原子は、互いに隣接していてもよいし、または同じ環系内の１個もしくは複数の炭素原子、典型的には１〜３個の原子により分離されていてもよいものを意味する。これらのヘテロ原子は典型的にはＮ、ＯまたはＳを含む。したがって、複素環は、いずれかが炭素環式、アリールまたはヘテロアリール部分と縮合し得、フェニル（すなわち、ベンゾ）縮合したヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール部分を含む、ヘテロ芳香環（またヘテロアリールとしても公知）またはヘテロシクロアルキル環を有するものを含むが、ただし、ヘテロアリール部分がヘテロシクロアルキルまたは炭素環式部分に縮合している場合（すなわち、縮合環系の複素環式部分が一価である場合）、得られる縮合環系はヘテロアリールとして分類され、ヘテロシクロアルキル部分が炭素環式部分に縮合している場合（すなわち、縮合環系の炭素環式部分が一価である場合）、得られる縮合環系はヘテロシクロアルキルとして分類される。

複素環は典型的には、環（複数可）内に合計１〜４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、複素環式部分の中のいずれの１つの環系も、その骨格原子のすべてがヘテロ原子ではないものとし、環（複数可）内の各ヘテロ原子（可能であれば任意選択で置換されている）は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択され、複素環式基は、その単環式または縮合環系内に合計４〜１０個の原子を有し、ただし、いずれの１つの環も２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しないことを条件とする。ヘテロシクロアルキルは、これらの環系内に少なくとも３個の原子を有し、ヘテロアリール基は、これらの環系内に少なくとも５個の原子を有する。複素環は、例として、ただしこれらに限定することなく、Paquette, Leo A.；「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」（W. A. Benjamin、New York、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、および９章、「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」（John Wiley & Sons、New York、１９５０年から現在まで）、特に１３、１４、１６、１９、および２８巻ならびにJ. Am. Chem. Soc.、１９６０年、８２巻：５５４５〜５４７３頁特に５５６６〜５５７３頁）により提供されているような、複素環、および芳香化された複素環であるヘテロアリールが挙げられる。

ヘテロアリールは典型的には、ヘテロアリール環系の環（複数可）内に合計１〜４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、複素環式部分の中のいずれの１つの環系も、その骨格原子のすべてがヘテロ原子（可能であれば任意選択で置換されている）であるわけではなく、０〜１個のＯ原子または０〜１個のＳ原子と共に０〜３個のＮ原子、１〜３個のＮ原子または０〜３個のＮ原子を有するが、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が存在するものとする。ヘテロアリールは、単環式または二環式であってよい。ヘテロアリール環の環系は典型的には、１〜９個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール）。単環式のヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_５ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、５員または６員の環系を有するものを含む。５員ヘテロアリールは、ヘテロ芳香環系内に１〜４個の炭素原子および必要な数のヘテロ原子を含有するＣ_１〜Ｃ_４ヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、ヘテロ芳香環系内に１〜５個の炭素原子および必要な数のヘテロ原子を含有する、Ｃ_１〜Ｃ_５ヘテロアリールである。５員であるヘテロアリールとして、４、３、２または１個の芳香族ヘテロ原子（複数可）をそれぞれ有するＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３およびＣ_４ヘテロアリールが挙げられ、６員であるヘテロアリールとして、４、３、２または１個の芳香族ヘテロ原子（複数可）をそれぞれ有するＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４およびＣ_５ヘテロアリールが挙げられる。５員であるＣ_１〜Ｃ_４ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または芳香族ヘテロ原子から（可能であれば、以下の親複素環化合物から）電子を除去することにより誘導される一価の部分で例示される：ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール。６員であるＣ_２〜Ｃ_４ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または芳香族ヘテロ原子から（可能であれば、以下の親複素環化合物から）電子を除去することにより誘導される一価の部分により例示される：ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジン。二環式ヘテロアリール（すなわち、少なくとも１つがヘテロ芳香族である縮合芳香族環を有するヘテロアリール）は、Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロアリールを含む（すなわち、合計６〜９個の芳香族炭素原子および少なくとも１個の芳香族ヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族部分）。いくつかの二環式のヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または可能であれば、以下の親６，５−二環式複素環化合物のヘテロ芳香環の芳香族ヘテロ原子から電子を除去することにより誘導される一価の部分により例示される：ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）、ベンゾイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）。他の二環式ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または（可能であれば、以下の親６，６−二環式複素環化合物のヘテロ芳香環の）芳香族ヘテロ原子から電子を除去することにより誘導される一価の部分により例示される：クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）。上記５，６−および６，６−二環式ヘテロ芳香族化合物に対して、括弧内の表現は、縮合芳香族環系のヘテロ原子組成を示す。構造に応じて、ヘテロアリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であってよい。

より典型的には、ヘテロアリールは、親アリール部分の芳香族環（複数可）の炭素原子のうちの１、２または３個が、可能であれば任意選択で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳを含むヘテロ原子で置き換えられているアリール部分であるが、ただし、アリール部分の中のいずれの１つの芳香族環系も、そのすべての骨格原子がヘテロ原子で置き換えられているわけではないものとし、より典型的には、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）窒素（＝Ｎ−）または−ＮＲ−で置き換えられており（式中、Ｒは、−Ｈ、保護基もしくはアルキル、アリールであるか、または環共役系を保持する方式で別の有機部分で置換されている窒素である）、この窒素、硫黄または酸素のヘテロ原子は、環系内の隣接する原子とのπ結合またはヘテロ原子上の孤立電子対のいずれかを介して共役系に関与している。

ヘテロアリールの非限定的例として、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、プリニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル（isoindoyl）、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾチオピラン、ベンゾトリアジン、イソオキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、トリアゾリルなどが挙げられる。単環式ヘテロアリールとして、例として、ただしこれらに限定することなく、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。

ヘテロアリールではない複素環の非限定的例として、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、インドレニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニルおよびオキサゾリジニルが挙げられる。

典型的には、ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル鎖の１、２または３個の炭素が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル基、部分または置換基であり、Ｃ_２〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、より典型的にはＣ_４〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。非限定的なヘテロシクロアルキルは、０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子または０〜１個のＳ原子またはこれらの何らかの組合せを含有することができるが、ただし、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、環式の環系内に存在するものとし、ピロリジン−２−オンの場合のように、１つのまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよい。より典型的には、ヘテロシクロアルキルとして、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニルおよび単糖（monosaccharaides）が挙げられる。

ヘテロシクロアルキルは、例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、すべての環形態の炭水化物（これらに限定されないが、単糖、二糖およびオリゴ糖を含めて）をさらに含む。

複素環がマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、複素環は、複素環の炭素またはヘテロ原子を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合しており、このような結合は、その炭素またはヘテロ原子の不安定なまたは許可されないような形式的な酸化状態を生じない。Ｃ連結している複素環は、炭素原子を介して分子に結合しており、時にはこれは、−Ｃ＜複素環（Ｃ＜は複素環内の炭素原子を表す）として記載されている。Ｎ連結している複素環は、複素環の窒素に結合している窒素含有複素環であり、時にはこれは−Ｎ＜複素環（Ｎ＜は複素環内の窒素原子を表す）として記載されている。したがって、窒素含有複素環は、Ｃ連結していても、またはＮ連結していてもよく、ピロール置換基（ピロール−１−イル（Ｎ連結）またはピロール−３−イル（Ｃ連結）であってよい）、イミダゾール置換基（イミダゾール−１−イルもしくはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ連結）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イル（これらすべてがＣ連結）であってよい）を含む。

「５員の窒素ヘテロアリール」は、その芳香族環系内に少なくとも１個の窒素原子を含有する５員のヘテロ芳香族部分であり、単環式ヘテロアリールであるか、またはアリールもしくは別のヘテロアリール環系に縮合しており、１個または複数の、他の独立して選択されるヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳなどを含有していてもよい。例示的な５員のヘテロアリールとして、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、インドール、およびイソインドールが挙げられる。

「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール部分がアルキル部分と結合している置換基、部分または基、すなわち、−アルキル−ヘテロアリール（アルキルおよびヘテロアリール基は上に記載されている通りである）を意味する。ヘテロアリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、アルキル部分のｓｐ^３炭素を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合している。

「アルキルヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール部分がアルキル部分に結合している置換基、部分または基、すなわち、−ヘテロアリール−アルキル（ヘテロアリールおよびアルキル基は上に記載されている通りである）を意味する。ヘテロアリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、アルキル部分のｓｐ^２炭素またはヘテロ原子を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合している。

「Ｏ連結部分」、「Ｏ連結置換基」などの用語は、本明細書で使用する場合、基または置換基の酸素原子を直接介して部分に結合している基または置換基を指す。Ｏ連結基は、−ＯＨ、アセトキシ（すなわち、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、アシルオキシ（すなわち、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ（式中、Ｒ^ａは、−Ｈ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されている複素環））などの基を含む一価であってよく、例えば、アリールオキシ（アリール−Ｏ−）、フェノキシ（Ｐｈ−Ｏ−）、ヘテロアリールオキシ（ヘテロアリール−Ｏ−）、シリルオキシ、（すなわち、Ｒ_３ＳｉＯ−（式中、Ｒは、独立して、任意選択で置換されているアルキルまたはアリールである））、および−ＯＲ^ＰＲ（式中、Ｒ^ＰＲは以前に定義されたような保護基である）などの一価の基をさらに含み、またはＯ連結基は二価、すなわち、＝Ｏまたは−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ−（式中、ＸおよびＹは、独立して、ＳおよびＯであり、ｎは２〜３であり、ＸおよびＹが結合している炭素と共にスピロ環系を形成する）であってよい。

「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、典型的には−Ｆまたは−Ｃｌである。

「保護基」は、ここで使用される場合、それが連結している原子または官能基の、望ましくない反応への参加能力を阻止するまたは減少させる部分を意味する。原子または官能基に対する典型的な保護基は、Greene（１９９９年）、「Protective groups in organic synthesis、第３版」、Wiley Interscienceにおいて提供されている。酸素、硫黄および窒素などのヘテロ原子に対する保護基は、求電子性の化合物との望ましくないこれらの反応を最小限に抑えるまたは回避するために時々使用される。またある時には、保護基は、非保護のヘテロ原子の求核性および／または塩基性を減少させるまたは排除するために使用される。保護された酸素の非限定的例は、−ＯＲ^ＰＲ（式中、Ｒ^ＰＲは、ヒドロキシルに対する保護基である）により与えられ、ヒドロキシルは典型的にはエステル（例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは安息香酸エステル）として保護される。ヒドロキシルに対する他の保護基は、有機金属試薬または他の極めて塩基性の試薬の求核性との干渉を回避し、ヒドロキシルは典型的には、アルキルまたはヘテロシクロアルキルエーテル（例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、任意選択で置換されているアリールエーテル、およびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルシリル（ＳＥＭ））を含めたエーテルとして保護される。窒素保護基は、−ＮＨＲ^ＰＲまたは−Ｎ（Ｒ^ＰＲ）_２−（式中、Ｒ^ＰＲの少なくとも１つが窒素原子保護基であるか、または両方のＲ^ＰＲが一緒になって保護基を構成する）などの第１級または第２級アミンに対するものを含む。

保護基は、分子内の他の箇所で、および所望する場合、新しく形成された分子の精製中に所望の化学転換を生じさせるために必要とされる反応条件下で、望ましくない副反応または保護基の早期の損失を阻止または回避することが可能であり、その新しく形成された分子の構造または立体化学的統合性に悪影響を及ぼさない条件下で除去することができる場合、適切な保護基である。例として、ただしこれらに限定することはないが、適切な保護基は、官能基の保護に対して以前に記述されたものを含み得る。適切な保護基は典型的には、ペプチドカップリング反応に使用される保護基である。

「エステル」は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造（すなわち、エステル官能基）を含有する置換基、部分または基を意味し、この構造の炭素原子は別のヘテロ原子に直接連結しておらず、−Ｈまたは有機部分の別の炭素原子に直接連結しており、一価の酸素原子が、同じ有機部分に結合して、ラクトンまたは異なる有機部分を提供する。典型的には、エステルは、１〜５０個の炭素原子、典型的には１〜２０個の炭素原子またはより典型的には１〜８個の炭素原子を含有する有機部分と、０〜１０個、典型的には０〜２個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、ただし、通常Ｏ、ＳおよびＮ）を含むかまたはこれらから構成され、有機部分が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造を介して（すなわち、エステル官能基を介して）結合されている。エステルがマーカッシュ構造の置換基または可変基である場合、その置換基はエステル官能基の一価の酸素原子を介してその構造に結合している。これらの場合、エステル官能基のカルボニル炭素に結合している有機部分は、本明細書に記載の有機基、例えば、Ｃ_１〜２０アルキル部分、Ｃ_２〜２０アルケニル部分、Ｃ_２〜２０アルキニル部分、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール部分、Ｃ_４〜８複素環または例えば、１、２、３、４つもしくはそれ超の置換基（各置換基は独立して選択される）を含むこれら有機基のいずれかの置換誘導体のうちの、いずれか１つを含む。例示的なエステルは、例として、ただしこれらに限定されないが、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステルまたは安息香酸エステルが挙げられる。

「エーテル」は、本明細書で使用する場合、カルボニル部分（複数可）に結合していない１、２、３、４つまたはそれ超の−Ｏ−（すなわち、オキシ）部分、通常１または２つの部分を含む有機の部分、基または置換基を意味し、２つの−Ｏ−部分が互いに直ちに隣接している（すなわち、直接結合している）ことはない。典型的には、エーテル構造は、式−Ｏ−の有機部分で構成されるかまたはこの有機部分からなり、有機部分は、有機部分に関して記載されているように、エステル官能基に結合している。より典型的には、エーテル部分、基または置換基は、−Ｏ−有機部分の式を有し、この有機部分は、任意選択で置換されているアルキル基に関して本明細書に記載されている通りである。エーテルがマーカッシュ群（すなわち、エーテル置換基）として使用される場合、エーテル官能基の酸素は、それが付随するマーカッシュ式に結合している。エーテルがマーカッシュ群の置換基として使用される場合、これは時には「アルコキシ」基と命名される。アルコキシとして、Ｃ_１〜Ｃ_４エーテル置換基、例えば、例として、これらに限定することなく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシおよびブトキシが挙げられる。

「アミド」または「カルボキサミド」は、ここで使用される場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２またはＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−構造（すなわち、それぞれカルボキサミドまたはアミド官能基）を含有する部分を意味し、他のヘテロ原子はこの構造のカルボニル炭素に直接結合しておらず、独立して選択されるＲは、水素、保護基または有機部分であり、この有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、典型的には任意選択で置換されているアルキル基である。典型的には、水素、または有機部分（Ｒから独立して選択される）は、カルボキサミドまたはアミド官能基に結合しており、この有機部分はまた同様に、有機部分に関して本明細書に記載されているように、エステル官能基に結合している。有機部分と結合した場合、得られる構造は、有機部分−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、またはＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−有機部分で表される。マーカッシュ構造に対してアミドが変数として記載される場合、アミド窒素がその構造に結合している。カルボキサミド置換基に対して、アミド官能基のカルボニル炭素がマーカッシュ構造に結合している。アミドおよびカルボキサミドは、典型的には、酸塩化物などの酸ハロゲン化物と、第１級または第２級アミンを含有する分子とを縮合させることによって調製される。代わりに、多くの場合、カルボン酸含有分子の活性化したエステルを介して進行する、ペプチド合成の技術分野で周知のアミドカップリング反応が使用される。ペプチドカップリング方法を介したアミド結合の例示的な調製が、Benoiton（２００６年） Chemistry of peptide synthesis CRC Press、Bodansky「Peptide synthesis: A practical textbook」（１９８８年）Springer-Verlag；Frinkin,M.ら、「Peptide Synthesis」Ann. Rev. Biochem.（１９７４年）４３巻：４１９〜４４３頁において提供されている。活性化したカルボン酸の調製に使用される試薬は、Hanら、「Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis」Tet.（２００４年）６０巻：２４４７〜２４７６頁において提供されている。

「カーボネート」は、ここで使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造（すなわち、カーボネート官能基）を含有する置換基、部分または基を意味する。典型的には、カーボネート基は、ここで使用される場合、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造を介して結合している有機部分（例えば、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）を含むか、またはこの有機部分からなる。カーボネートがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、カーボネート官能基の単結合した酸素原子のうちの１個は、それが付随するマーカッシュ式に結合しており、他方が、エステル官能基に結合している有機部分に関して先に記載されているように、有機部分の炭素原子に結合している。

「カルバメート」または「ウレタン」は、ここで使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（すなわち、カルバメート官能基）または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意選択で置換されているアルキル）または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（任意選択で置換されているアルキル）_２（すなわち、例示的なカルバメート置換基）で表される構造を含有する置換基、部分または基を意味し、Ｒ^ａおよび任意選択で置換されているアルキルは、独立して選択され、独立して選択されるＲ^ａは、水素、保護基または有機部分であり、この有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、典型的には任意選択で置換されているアルキルである。典型的には、カルバメート基は、本明細書で使用する場合、Ｒ^ａから独立して選択される有機部分を含むかまたはこの有機部分からなり、この有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−構造を介して結合しており、得られる構造は有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−有機部分の式を有する。カルバメートがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、カルバメート官能基の単結合した酸素（Ｏ連結している）または窒素（Ｎ連結している）が、それが付随するマーカッシュ式に結合している。カルバメート置換基の連結は、明示的に述べられている（ＮもしくはＯ連結している）か、またはこの置換基が参照される文脈において暗示されているかのいずれかである。

「ウレア」は、ここで使用される場合、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（すなわち、ウレア官能基）で表される、典型的には−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意選択で置換されているアルキル）または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（任意選択で置換されているアルキル）_２−（すなわち、任意選択で置換されているアルキルは例示的ウレア置換基である）で表される構造を含有する置換基、部分または基を意味し、Ｒ^ａおよび任意選択で置換されているアルキルは、独立して選択され、各Ｒ^ａは、独立して、−Ｈ、保護基、またはエステル官能基に結合している有機部分に関して記載されているような有機部分である。有機部分がウレア官能基を介して結合している場合、得られる構造は、有機部分−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−または−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−有機部分で表される。ウレアがマーカッシュ群（すなわち、置換基として）として使用される場合、ウレア官能基の単結合した窒素が、それが付随するマーカッシュ式に結合している一方で、他の単結合した窒素は非置換であるか、または１もしくは２つの、他の独立して選択される有機部分で一置換もしくは二置換されており、その有機部分（複数可）は、エステル官能基エステルに結合している有機部分に関して本明細書に記載されるとおりである。

「抗体」は、本明細書で使用する場合、最も幅広い意味で使用され、インタクトのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性の抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物学的活性を示す抗体断片を具体的に網羅するが、ただし、抗体断片は、薬物−リンカーのために必要な数の結合部位を有するものとする。天然の形態の抗体は、テトラマーであり、各対が１つの軽鎖および１つの重鎖を有する、２つの同一の対のイムノグロブリン鎖からなる。各対において、軽鎖および重鎖の可変領域（ＶＬおよびＶＨ）が一緒になって、抗原への結合の主な原因となる。軽鎖および重鎖の可変ドメインは、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域により分断される枠組み領域からなる。定常領域が、免疫系により認識でき、免疫系と相互作用することができる（例えば、Janewayら、２００１年、Immunol. Biology、第５版、Garland Publishing、New Yorkを参照されたい）。抗体は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであることができる。抗体は、任意の適切な種から誘導することができる。一部の実施形態では、抗体は、ヒトまたはネズミ起源ものである。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであってよい。抗体またはその抗体断片は、本発明のＬＤＣに組み込まれた例示的なリガンド標的化部分である。

一部の態様では、抗体は、過剰増殖細胞または過剰刺激された哺乳動物細胞（すなわち、異常細胞）上のエピトープに選択的および特異的に結合し、エピトープは、正常細胞とは対照的に、異常細胞により優先的に提示されるか、もしくは異常細胞でより特徴的であり、または、異常細胞に局在しない正常細胞とは対照的に、異常細胞の付近の正常細胞により優先的に提示されるか、もしくは異常細胞の付近の正常細胞でより特徴的である。これらの態様では、哺乳動物細胞は典型的にはヒト細胞である。

「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用する場合、実質的に均質な抗体の集団から得た抗体を指し、すなわち、微量に存在し得る、起こり得る天然由来の突然変異を除いて、集団をなす個々の抗体は同一である。モノクローナル抗体は、極めて特異的であり、単一の抗原性部位に方向づけられている。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得たものであるという抗体の性質を示し、任意の特定の方法による抗体の産生が必要とされると解釈されてはならない。

「細胞毒性活性」は、本明細書で使用する場合、薬物、リガンド−薬物コンジュゲート、またはリガンド−薬物コンジュゲートの細胞内代謝物の細胞死滅作用を指す。細胞毒性活性はＩＣ_５０値として表現され、このＩＣ_５０値は、細胞の半分が生存する、単位体積当たりの濃度（モルまたは質量）である。

「細胞分裂停止活性」とは、本明細書で使用する場合、薬物、リガンド−薬物コンジュゲート、またはリガンド−薬物コンジュゲートの細胞内代謝物の抗増殖性作用を指し、これは、細胞死滅に依存せず、その作用は、過剰増殖細胞、過剰刺激された免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の細胞分裂の阻害によるものである。

「特異結合」および「特異的に結合する」という用語は、標的化部分としての抗体またはＬＤＣ内の抗体が、極めて選択的な方式で、その対応する標的抗原と結合可能であり、多数の他の抗原とは結合可能ではないことを意味する。典型的には、抗体または抗体誘導体は、少なくとも約１×１０^−７Ｍ、および好ましくは１０^−８Ｍ〜１０^−９Ｍ、１０^−１０Ｍ、１０^−１１Ｍ、または１０^−１２Ｍの親和性で結合し、既定の抗原とは、密接に関係する抗原に対する結合以外の、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対するその親和性の少なくとも２倍を超える親和性で結合する。

「リガンド薬物コンジュゲート」または「ＬＤＣ」は、この用語が本明細書で使用される場合、リンカー単位を介して互いに結合している、標的化部分からのリガンド単位と、第３級アミン含有薬物に構造において対応する４級化第３級アミン含有薬物単位（Ｄ^＋）とで構成される構造体を指し、ＬＤＣは、そのリガンド単位を介して標的部分に選択的に結合する。ある場合には、ＬＤＣという用語は、各リガンド単位に結合したＤ^＋単位の数またはＤ＋単位が結合しているリガンド単位上の位置が主に異なる、複数（すなわち、組成物）の個々のＬＤＣ化合物である。他の場合、ＬＤＣという用語は、組成物の個々のメンバーに適用される。

「標的化部分」とは、この用語が本明細書で使用される場合、過剰増殖細胞、過剰刺激された免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する他の部分と比較して、これらの異常細胞または望ましくない細胞の表面、細胞内、または細胞付近に典型的には存在する標的部分に選択的に結合するＬＤＣ中にリガンド単位として組み込まれた部分である。時には、標的部分は、正常細胞、または異常細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、より大きな存在量で、異常細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する。ある場合には、標的化部分は、異常細胞に特徴的なアクセス可能な抗原に特異的に結合する抗体またはこれらの細胞が見出される周辺の環境に特有のアクセス可能な抗原である。他の場合には、標的化部分は、異常細胞または他の望ましくない細胞に特徴的な、またはより大きな存在量で存在する、アクセス可能な受容体と特異的に結合するリガンドであるか、あるいは、異常細胞が見出される周辺環境の細胞に特有のアクセス可能な受容体である。典型的には、標的化部分は、異常または望ましくない哺乳動物細胞の標的部分、より典型的には異常または望ましくないヒト細胞の標的部分に選択的に結合する、本明細書で定義されるような抗体である。

「標的細胞」とは、この用語が本明細書で使用される場合、ＬＤＣが、目標とする細胞の増殖または他の望ましくない活性を阻害するためにそれらと相互作用するように設計された、目標とする細胞（すなわち、異常細胞または他の望ましくない細胞）である。ある場合には、標的細胞は、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞であり、これらは、例示的な異常細胞である。典型的には、これらの異常細胞は、哺乳動物細胞であり、より典型的にはヒト細胞である。他の場合には、標的細胞は、異常細胞または望ましくない細胞に接近することによって、近くの細胞に対するＬＤＣの作用が、異常細胞または望ましくない細胞に対して目標とする効果を有するようにする。例えば、近くの細胞は、腫瘍の異常な血管系に特徴的な上皮細胞であってもよい。ＬＤＣがこれらの血管系細胞を標的とすることによって、これらの細胞に対する細胞毒性または細胞分裂停止作用が働くことになり、これは、腫瘍の異常細胞への栄養素送達を阻害して、異常細胞に対する細胞毒性もしくは細胞分裂停止の作用を間接的に有し、そして／またはこれらの細胞の付近に活性薬物部分を放出することによって、異常細胞に対して細胞毒性もしくは細胞分裂停止の作用を直接的に有することになる。

「標的部分」とは、この用語が本明細書で使用される場合、標的化部分またはその標的化部分からのリガンド薬物コンジュゲートのリガンド単位により優先的に認識され（すなわち、リガンド単位に選択的に結合される）、標的細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する部分である。時には、標的部分は、抗体による選択的結合のためにアクセス可能な抗原であり、これは、リガンド単位としてＬＤＣに組み込まれている例示的な標的化部分である。これらの場合、このような抗原は、異常細胞もしくは他の望ましくない細胞の表面に存在する、または異常もしくは望ましくない細胞が見出される周辺環境、例えば、腫瘍内の過剰増殖細胞の環境に特徴的な血管系細胞などに特有の細胞の表面に存在する、細胞表面タンパク質である。より典型的には、抗原は、その同族の標的化リガンドとの結合により内在化が可能な異常細胞または他の望ましくない細胞の細胞表面タンパク質である。他の場合には、標的化部分は、標的化部分の結合により内在化され得る、または細胞表面受容体を標的とするＬＤＣの受動的もしくは促進性輸送が可能である細胞外でアクセス可能な細胞膜受容体に対するリガンドである。一部の態様では、標的部分は、異常な哺乳動物細胞またはこのような異常細胞の環境に特徴的な哺乳動物細胞の表面に存在する。

「抗体−薬物コンジュゲート」または「ＡＤＣ」は、この用語が本明細書で使用される場合、標的化部分が抗体であり、この抗体が典型的には間にあるリンカー単位を介して４級化薬物単位（Ｄ^＋）と共有結合により結合しているＬＤＣを指す。多くの場合この用語は、同じ抗体、薬物単位、およびリンカー単位を有するが、各抗体に対するリンカー−薬物部分の可変の付加数または分布を有する（例えば、複数のこのような構造体の中の任意の２つのＡＤＣ中のＤ^＋の数は同じであるが、これらの部位の標的化部分への結合位置は異なる場合）コンジュゲートの収集物（すなわち、集団または多数のもの）を指す。これらの場合、ＡＤＣは、コンジュゲートの平均された薬物付加数により記載されている。本明細書に記載の方法から得たＡＤＣは、一般的構造Ａｂ−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋を有し、Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏはリンカー単位を規定し、Ｌ_ｂは、時には第１次リンカー（Ｌ_Ｒ）リンカーと呼ばれるリガンド共有結合部分であり（その部分は、ＡＤＣのリガンド単位内に存在する必要があるのでこのように命名されている）、Ｌ_ｏは、酵素的（例えば、プロテアーゼもしくはグリコシダーゼ）または非酵素的（例えば、還元性もしくは加水分解性の）切断を受けやすい第２次リンカーである。ある場合にはその切断は異常な環境で増強されるか、またはＡＤＣの標的化抗体のその同族抗原への結合後のＡＤＣの細胞内への内在化の後で起こる。Ｄ^＋は、４級化第３級アミンを含有する薬物単位Ｄであり、Ｄは、Ｌ_ｏに対するその酵素的または非酵素的作用の結果放出される。

ＡＤＣ組成物中の抗体、またはそのフラグメント１つ当たりのリガンド単位の平均数（すなわち、その集団内に存在するＡＤＣのそれぞれにおけるコンジュゲートされた薬物単位の数またはこれらの位置が異なるＡＤＣコンジュゲートの集団に対して平均した数）は、ｐと表示されるか、またはリンカーが分枝でない場合には、ｐは薬物−リンカー部分の平均数である。その文脈において、ｐは約２〜約２０の範囲の数であり、典型的には約２、約４、または約８である。他の文脈では、ｐは、ＡＤＣのそれぞれの中のコンジュゲートされたリンカー−薬物単位の数または位置が異なる抗体−薬物コンジュゲートの集団内でＡＤＣの単一の抗体と共有結合している薬物単位、またはリンカーが分枝していない場合リンカー薬物単位の数を表し、これはｐ’と表示される。その内容で、ｐ’は、１〜２０、典型的には１〜１２、１〜１０、およびより典型的には１〜８の範囲の整数である。

コンジュゲーション反応物からの調製物中の１つのリガンド単位当たりの薬物単位の平均数は、従来の手段、例えば、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＨＩＣおよび／またはＨＰＬＣなどにより特徴付けることができる。ｐという観点からの薬物−リンカー−リガンドコンジュゲートの定量的分布もまた判定し得る。ある場合には、ｐが、他の薬物付加数を有するリガンド−薬物コンジュゲートからのある特定の値である、同種のリガンド−薬物コンジュゲートの分離、精製、および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段により達成することができる。

「抗原」とは、非コンジュゲート抗体もしくはそのフラグメント、または抗体もしくはそのフラグメントからのリガンド単位を含むＡＤＣへの選択的結合が可能な実体である。一部の態様では、抗原は、正常細胞と比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞により優先的に提示される、細胞外でアクセス可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物である。ある場合には、抗原を有する望ましくない細胞は、哺乳動物における過剰増殖細胞である。他の場合には、抗原を有する望ましくない細胞は、哺乳動物における過剰活性化免疫細胞である。他の態様では、特異的に結合した抗原は、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の不在下で正常細胞により典型的に経験される環境とは対照的に、哺乳動物においてこのような異常細胞の特定の環境に存在する。また他の態様では、ＡＤＣの選択的結合後に内在化が可能な細胞表面抗原は、過剰増殖するまたは過剰刺激された免疫細胞がこのような異常細胞の不在下で見出される環境に特有である細胞に伴う。抗原は、ＬＤＣの例示的な標的とされる部分であり、標的化部分からのそのリガンド単位は、選択的結合を介してその抗原を優先的に認識する抗体である。

ＡＤＣに細胞表面がアクセス可能である過剰増殖細胞に伴う抗原は、例として、これらに限定されないが、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＮＴＢ−Ａ、αｖβ６、およびＣＤ１２３が挙げられる。

「リガンド共有結合部分の前駆体」は、リンカー単位、またはリンカー単位の調製に使用されるその部分構造の部分であり、ＬＤＣの調製中に標的化部分に共有結合することが可能であり、ＬＤＣの調製の際にリガンド結合部分前駆体（Ｌ_ｂ’）がリガンド共有結合部分（Ｌ_ｂ）に変換される。一部の態様では、Ｌ_ｂ’部分は、典型的には、抗体もしくはそのフラグメントに対して固有であるか、また化学転換もしくは遺伝子操作により抗体に導入される、求核剤または求電子剤と反応することが可能な官能基を有する。いくつかの態様では、求核剤は、抗体を構成するペプチドのＮ末端アミノ基、またはリシン残基のエプシロンアミノ基である。他の態様では、求核剤は、遺伝子操作により、または抗体の鎖間ジスルフィドの化学的な還元により導入されるシステイン残基のスルフヒドリル基である。一部の態様では、求電子剤は、抗体の炭水化物部分の選択的酸化により導入されるアルデヒドであるか、または遺伝子操作されたｔＲＮＡ／ｔＲＮＡ合成酵素対を使用して抗体に導入された非天然アミノ酸由来のケトンである。これらおよび他の方法は、BehrensおよびLiu 「Methods for site-specific drug conjugation to antibodies」mAB（２０１４年）６巻（１号）：４６〜５３頁により概説されている。

「リガンド共有結合部分」とは、リガンド単位前駆体の中の対応するＬ_ｂ’と標的化部分との反応から誘導される部分である。例えば、Ｌ_ｂ’がマレイミド部分で構成される場合、その部分と、標的化部分の反応性スルフヒドリル基の反応は、Ｌ_ｂ’を、Ｌ_ｂ（チオ置換スクシンイミド部分で構成される）に変換する。別の例では、Ｌ_ｂ’が活性化したカルボン酸官能基で構成される場合、その官能基と、標的化部分内のリシンのエプシロンアミノ基との反応は、この官能基をアミド（そのアミドは結合したリガンド単位のＬ_ｂ部分を構成する）へと変換する。他のＬ_ｂ部分およびこれらのＬ_ｂ’含有部分からの変換は、本発明の実施形態に記載されている。ある場合には、標的化部分は二官能性分子で誘導体化することによって、リガンド共有結合前駆体部分と縮合した中間体を提供する。その縮合の結果、このように形成されたＬ_ｂ部分は、二官能性分子およびＬ_ｂ’に帰属され得る原子を有する。

「リンカー単位」は、この用語が本明細書で使用される場合、４級化薬物単位（Ｄ^＋）と、標的化部分からのリガンド単位との間に介入し、共有結合により結合しているリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）の有機部分を指す。典型的には、リンカー単位（ＬＵ）は、リガンド共有結合（Ｌ_ｂ）部分またはリガンド共有結合前駆体（Ｌ_ｂ’）部分および本明細書に記載されているような第２次リンカー部分で構成される。一部の態様では、リガンド共有結合前駆体はマレイミド（Ｍ^１）部分を含有する。Ｍ^１を介した標的化部分の結合は、Ｍ^１のマレイミド環系へのスルフヒドリル基のマイケル付加により、標的化部分のシステインスルフヒドリル基を介して起こる。その付加の結果、硫黄置換スクシンイミド環系を有するスクシンイミド（Ｍ^２）部分が得られる。自然にまたは制御された条件下でのその環系のその後の加水分解は、その系が自己安定化リンカー（Ｌ_ＳＳ）部分の一部である場合、コハク酸−アミド（Ｍ^３）部分をもたらし、これは、さらに本明細書に記載されているような例示的な自己安定化（Ｌ_Ｓ）部分である。また第１次リンカー（Ｌ_Ｒ部分）であるＬ_ｂまたはＬ_ｂ’に共有結合しているのは、第２次リンカー（Ｌ_ｏ）部分であり、これはさらにＬＤＣの中の標的化部分と４級化薬物単位との間に介入し、エーテル、エステル、カーボネート、ウレア、ジスルフィド、アミドまたはカルバメート官能基の仲介を介して、より典型的にはエーテル、アミドまたはカルバメート官能基を介してＬ_Ｒに共有結合している。

使用されているような「第１次リンカー」は、リガンド共有結合部分（Ｌ_ｂ）またはリガンド共有結合部分前駆体（Ｌ_ｂ’）であり、ＬＤＣのリンカー単位の構成成分として、またはＬ_ｂ’含有部分の構成成分、例えば、Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏもしくはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋などとして存在する。Ｌ_ｂ’第１次リンカーは、標的化部分の求電子性または求核性官能基と反応することが可能な反応性官能基で構成される。その反応の結果、標的化部分は、Ｌ_ｂ’の反応性官能基から誘導された官能基を介して、リガンド単位としてＬ_ｂ第１次リンカーに共有結合する。

「第２次リンカー」部分は、本明細書で使用する場合、第２次リンカー（Ｌ_ｏ）が、Ｌ_ｂまたはＬ_ｂ’部分と、４級化薬物単位が共有結合により結合されていてもよいリンカー単位の残りの部分との間で、官能基の仲介を介して、Ｌ_ｂまたはＬ_ｂ’部分（すなわち、第１次リンカー単位）に共有結合により結合している、リンカー単位内の有機部分を指す。ＬＤＣにおいて、第２次リンカーはまた、スペーサー単位を構成するＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置を介して４級化薬物単位（Ｄ^＋）に共有結合により結合している。スペーサー単位（Ｙ）に加えて、第２次リンカーは、切断可能な（Ｗ）で構成され、Ｗ、ＹおよびＤ^＋は、直線的または直角のいずれかの関係で配置され、ストレッチャー単位（Ａ）でさらに構成され得る。存在する場合、Ａは時にはサブユニットＡ_１で構成され、このサブユニットＡ_１は、Ｌ_ｂ’の反応性官能基、またはそれから誘導されるＬ_ｂの官能基と、第２次リンカーの残りの部分とを相互接続するスキャフォールド部分である。

ＬＤＣにおいて、Ｌ_ｏは、正常細胞またはこれらの正常な環境と比較して、異常細胞により、または異常細胞の付近で経験される可能性がより高い条件下でのＷの切断により、自壊部分の自己破壊が起き、同時にＤが放出されるように、切断可能な部分単位（Ｗ）に共有結合により結合している自壊部分（ＳＩ）を含有するスペーサー単位（Ｙ）で構成される。典型的には、その自己破壊は、本明細書に記載されているようなＳＩ部分の１，６−脱離を介して起こる。これらの場合、ＳＩは、その薬物の第３級アミン窒素の４級化により第３級アミン含有薬物に結合している。

第２次リンカー（Ｌ_ｏ）は、Ｄ^＋と結合した場合、典型的には（１）または（２）の構造で表される：

（式中、Ａ_ａはストレッチャー単位であり、Ｗ_ｗおよびＷ’ｗ’は切断可能単位であり、Ｙ_ｙはスペーサー単位であり、ａは０または１であり、ｗまたはｗ’は１であり、ｙは１である）。ａが１の場合、Ａ_ａの前の波線は、そのＬ_ｏサブユニットのＬ_ｂ’またはＬ_ｂ（そのＬＤＣへの組込み後にＬ_ｂ’から生じる）への共有結合を示す。ａが０の場合、その波線は、Ｌ_ｂ’またはＬ_ｂの、構造（１）では切断可能単位Ｗへの共有結合、または構造（２）ではＹへの共有結合を示す。

本発明の一部の態様では、構造（１）内のＹは、ＷおよびＤ^＋で置換されている、本明細書に記載されているような自壊性（ＳＩ）部分で構成されるかまたは自壊性（ＳＩ）部分からなる。本発明の他の態様では、構造（２）のＹは、第４級アミン窒素を介してＤ^＋で置換されている、本明細書に記載されているような自壊部分で構成されるかまたは自壊部分からなり、Ｗおよびリガンド−Ｌ_ｂ−Ａ−またはＬ_ｂ’−Ａ−（式中、Ａは、任意選択で存在する（すなわち、ＡはＡが存在する場合、ＹのＳＩに結合しているか、またはＡが不在の場合、Ｌ_ｂもしくはＬ_ｂ’がＹのＳＩに結合している））でさらに置換されている。

典型的には、構造（１）を有する第２次リンカーは、

で表され、構造（２）を有する第２次リンカーは、

で表される（式中、Ｙは、ＳＩからなり、Ｅ、Ｊ、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ’、Ｒ^８およびＲ^９は、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊性単位に関する実施形態において定義されている通りである）。

「マレイミド部分」は、本明細書で使用する場合、マレイミド環系を有するリガンド共有結合前駆体部分である。マレイミド部分（Ｍ^１）は、ＬＤＣ内のリンカー単位に存在することになる、本明細書に記載されているようなチオ置換スクシンイミド（Ｍ^２）部分を得るための、標的化部分由来のスルフヒドリル基のマイケル付加（すなわち、１，４−共役付加）に参加することが可能である。Ｍ^１部分は、チオ置換スクシンイミド部分へのその変換前にそのイミド窒素を介して、リンカー単位の残りの部分に結合している。イミド窒素以外には、Ｍ^１部分は典型的には無置換であるが、そのマレイミド環系の環二重結合において、非対称的に置換されていてもよい。このような置換は、典型的には、マレイミド環系のあまり立体障害のないまたはさらに電子的に欠損した二重結合炭素（さらに優位な寄与に依存する）へのスルフヒドリル基の位置化学的に好ましい付加をもたらす。自己安定化リンカー（Ｌ_ＳＳ）部分内に存在する場合、このような置換されたＭ^１部分から誘導されたチオ置換スクシンイミド部分Ｍ^２のスクシンイミド環系の制御された加水分解は、Ｍ^１前駆体中に存在していた置換基（複数可）に起因するＭ^２の２個のカルボニル炭素の反応性における差異により、自己安定化したリンカー（Ｌ_Ｓ）部分内のコハク酸−アミド（Ｍ^３）部分の位置化学的異性体を提供することが予想される。

「スクシンイミド部分」は、本明細書で使用する場合、ＡＤＣにおいてリンカー単位を構成する有機部分であり、マレイミド部分（Ｍ^１）のマレイミド環系への抗体由来のスルフヒドリル基のマイケル付加から生じる。したがって、スクシンイミド（Ｍ^２）部分は、チオ置換スクシンイミド環系で構成され、リンカー単位の残りの部分で置換されているそのイミド窒素を有し、Ｍ^１前駆体上に存在していた置換基（複数可）で任意選択で置換されている。典型的には、Ａが存在する場合、イミド窒素は、本明細書に記載されているようなストレッチャー部分（Ａ）またはそのサブユニット（すなわち、Ａ_１）に共有結合により結合している。時にはＭ^２−Ａ（またはＭ^２−Ａ_１）は、本明細書に記載されているような自己安定化リンカー（Ｌ_ＳＳ）部分を提供する。

「コハク酸−アミド部分」は、本明細書で使用する場合、加水分解により、そのカルボニル−窒素結合のうちの１つが破損されたスクシンイミド部分Ｍ^２のチオ置換スクシンイミド環系から生じたアミド置換基を有するコハク酸を指す。コハク酸−アミド（Ｍ^３）部分をもたらす加水分解は、抗体チオ置換基の脱離を介して、このＭ^３部分を有するＬＤＣにおいて、抗体の早期損失を被る可能性が低いリンカー単位を提供する。自己安定化リンカー（Ｌ_ＳＳ）部分の中に存在する場合、このような置換されたＭ^１部分から誘導されたチオ置換スクシンイミド部分Ｍ^２のスクシンイミド環系の制御された加水分解は、Ｍ^１前駆体中に存在していた置換基（複数可）に起因するＭ^２の２個のカルボニル炭素の反応性の差異による、Ｍ^３部分の位置化学的異性体（個々にＭ^３ＡおよびＭ^３Ｂと呼ばれる）を提供することが予想される。

「自己安定化リンカー」は、本明細書で使用する場合、自己安定化（Ｌ_ＳＳ）部分で最初は構成されていたＬＤＣが、標的化部分のＬＤＣからの早期損失に対してさらに耐性になるように、制御された条件下で、自己安定化したリンカー部分（Ｌ_Ｓ）へと化学転換し得る、ＬＤＣのリンカー単位のＬ_ｂ含有部分、またはその前駆体（すなわち、Ｌ_ｂ’含有部分）である。通常、Ｌ_ｂまたはＬ_ｂ’部分に加えてＬ_ＳＳ部分は、ストレッチャー単位またはそのサブユニットで構成される。Ｌ_ＳＳ、ＷおよびＹを直線的配置で有するいくつかのそのような事例において、Ｌ_ＳＳは、ストレッチャー単位またはその別のサブユニットを介して切断可能単位（Ｗ）に共有結合により結合している。Ｌ_ＳＳ−Ｙに対して直角のＷを有するような他の事例において、Ｌ_ＳＳはストレッチャー単位またはその別のサブユニットを介してＹに共有結合により結合している。しかし、時には間にあるＡは存在せず、Ｌ_ＳＳ、ＷおよびＹリンカー構成成分の相対配置に応じて、Ｌ_ＳＳは、ＷまたはＹに直接共有結合により結合している。一部の態様では、Ｌ_ＳＳは、ＬＤＣへのその組込み前に、マレイミド（Ｍ^１）部分をＬ_ｂ’部分（標的化部分はこれを介して結合することになっている）として含有し、そしてストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニット（すなわち、Ａ_１）を含有し、これはＭ^１−ＡまたはＭ^１−Ａ_１の式で表される。ＬＤＣへの組込み後（すなわち、マイケル付加を介した、標的化部分のマレイミド部分への結合後）、Ｌ_ＳＳのＭ^１−Ａ（またはＭ^１−Ａ_１）部分は、その対応するチオ置換スクシンイミド部分Ｍ^２−Ａ（またはＭ_２−Ａ_１）に変換される。通常、Ｌ_ＳＳはまた、Ｍ^２またはそのＭ^１前駆体に結合しているストレッチャー単位の置換基として、本明細書に記載されているような塩基性単位（ＢＵ）で構成される。これらの態様では、ＢＵは、Ｍ^２のスクシンイミド部分の、その対応する開環形態Ｍ^３への加水分解［すなわち、Ｍ^２−Ａ（ＢＵ）−またはＭ^２−Ａ_１（ＢＵ）−は、Ｍ^３−Ａ（ＢＵ）またはＭ^３−Ａ_１（ＢＵ）に変換される］を補助する。

「自己安定化リンカー」は、典型的には制御された条件下で加水分解を受けたＬＤＣのＬ_ＳＳ部分から誘導される有機部分であり（両方ともＬ_ｂ含有部分である）、元のＬ_ｂ含有部分を提供したＬ_ｂ’含有部分との、標的化部分の縮合反応を逆転する可能性が低い新規Ｌ_ｂ含有部分を提供する。通常、自己安定化リンカー（Ｌ_Ｓ）は、スクシンイミド部分（Ｍ^２）（スクシンイミド部分（Ｍ^２）は、標的化部分のスルフヒドリル基の、Ｍ^１のマレイミド環系へのマイケル付加から生成したチオ置換スクシンイミド環系を有する）の、そのＭ^２由来の部分が、Ｍ^２中の対応する置換基と比較して、そのチオ置換基の脱離に対して減少した反応性を有する別の部分への変換から得た部分に、共有結合により結合しているストレッチャー単位またはそのサブユニットで構成される。これらの態様では、Ｍ^２由来の部分は、Ｍ^２に対応する（Ｍ^２は、そのスクシンイミド環系のそのカルボニル−窒素結合のうちの１つの加水分解を受けている）コハク酸−アミド（Ｍ^３）部分の構造を有する。その加水分解は、自然に起こり得るか、またはより典型的には、Ｍ^２に結合しているストレッチャー単位に共有結合により結合しており、その結合の結果として、カルボニル−窒素の断裂を補助するために適当に近接しているＢＵの塩基性官能基により触媒される。したがって、その加水分解の生成物は、カルボン酸官能基、および上述のストレッチャー単位の構造によりそのアミド窒素（Ｍ^２含有Ｌ_ＳＳ前駆体中のイミド窒素に対応する）において置換されているアミド官能基を有する。典型的には、その塩基性の官能基は、塩基−触媒される加水分解に対するその反応性がｐＨで制御されるアミノ基である。したがって、自己安定化リンカー（Ｌ_Ｓ）は、典型的には、スキャフォールド単位またはそのサブユニットに共有結合し、ひいては第２次リンカーＬ_ｏ（Ｌ_ｏ’）の残りの部分に直線的配置で共有結合しているＭ^３構造を有し、塩基性単位は、Ｌ_ｏに対して直角のＭ^３結合したストレッチャー単位に共有結合により結合している。Ｍ^３、Ａ、ＢＵおよびＬ_ｏが示された方式で配置されたＬ_Ｓは、Ｍ^３−Ａ（ＢＵ）−Ｌ_ｏ’またはＭ^３−Ａ_１（ＢＵ）−Ｌ_ｏ’の式で表される。

加水分解後、生成した自己安定化リンカー（Ｌ_Ｓ）は、典型的には、ＢＵ置換されたストレッチャー単位に共有結合したＭ^３の構造（Ｍ^３−Ａ（Ｂｕ）−またはＭ^３Ａ_１（ＢＵ）−）を有する。そのストレッチャー単位は、ひいてはＬ_ｏ（Ｌ_ｏ’）の残りの部分に直線的配置で共有結合しており、塩基性単位は、Ｍ^３および他のＬ_ｏ構成成分単位に対して直角に配置されている。Ｍ^２またはＭ^３、Ａ（ＢＵ）［またはＡ_１（ＢＵ）］およびＬ_ｏ ^’が示された方式で配置されているＬ_ＳＳおよびＬ_Ｓ部分の例示的構造が、限定ではなく、例として示されている：

（式中、示されたＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）部分は、Ｍ^２またはＭ^３のアミド窒素のイミドに共有結合しているストレッチャー単位、またはそのサブユニットの構造であり、−ＣＨ_２ＮＨ_２部分はそのストレッチャー単位のＢＵ置換基である）。構造の残りの部分は、スクシンイミド部分Ｍ^２、またはＭ^２のスクシンイミド環加水分解からのコハク酸−アミド部分Ｍ^３を表し、これらは、イミドまたは対応するアミド窒素においてストレッチャー単位のｓｐ^３−炭素で置換されている。波線は、その基のＭ^１のマレイミド環系へのマイケル付加から生成した標的化部分由来のスルフヒドリル基の結合を示す。Ｍ^２のスクシンイミド環系は、その標的化部分由来のチオ置換基により非対称的に置換されているので、遊離したカルボン酸基に対して位置が異なる、本明細書で定義されるようなコハク酸−アミド（Ｍ^３）部分の位置化学異性体が、典型的にはＭ^２加水分解から生じることになる。上記構造において、示されたストレッチャー単位のカルボニルは、このような単位の構造に組み込まれている、本明細書で定義されるような加水分解促進剤（ＨＥ）を例証している。

Ｍ^３−Ａ（ＢＵ）は、これらの構造は、Ｌ_ＳＳ部分の対応するＭ^２−Ａ（ＢＵ）構造と比較して、標的化部分のチオ置換基を脱離させる可能性が低く、したがって、その部分の損失を引き起こす可能性が低いので、自己安定化リンカー（Ｌ_Ｓ）部分の例示的構造を表している。その増加した安定性は、Ｍ^２と比較して、Ｍ^３のより大きな立体配座柔軟性から生じ、これによって、Ｅ２脱離のために好ましい構造にチオ置換基が抑圧されることはもはやない。

「塩基性単位」とは、本明細書で使用する場合、Ｌ_ＳＳを含むＭ^２部分内でスクシンイミド環系の塩基補助された加水分解へ参加することによって（すなわち、水分子の、スクシンイミドのカルボニル−窒素結合のうちの１つへの水添加を触媒する）対応するＬ_Ｓ部分へと移行することができ、Ｌ_ＳＳに結合している標的化部分により耐容性がある制御された条件下で開始することができる、本明細書に記載されているような自己安定化リンカー（Ｌ_ＳＳ）部分内の有機部分である。その目的のため、塩基性単位（ＢＵ）の塩基性官能基およびそのＭ^２構成成分に対するＬ_ＳＳにおけるその相対位置は、その求電子性、したがって水攻撃に対するその感受性を有効に増加させる、Ｍ^２のカルボニル基へ水素結合するその能力により選択される。代わりに、ＢＵの塩基性官能基への水素結合によりその求核性が増加する水分子が、Ｍ^２カルボニル基に方向づけられるように、これらの変数が選択される。典型的には、いずれかの機序を介して作用するＢＵは、それが結合しているＬ_ＳＳ部分へ、その塩基性アミノ基を連結する１〜６個の隣接する炭素原子で構成される。水素結合によりＭ^２カルボニルの求電子性を増加させるために、ＢＵは、その塩基性官能基として第１級または第２級アミンを有することが必要とされるが、一方で、上に記載されている方式で水求核性を増加することは、第１級、第２級または第３級アミンを塩基性官能基として用いて行うことができる。いずれかの機序による、スクシンイミド部分Ｍ^２のその対応する開環カルボン酸アミドＭ^３への加水分解を補助するために必要なだけ、塩基性アミンが近接するためには、アミンを保持するＢＵの炭素鎖は、典型的には、Ｍ^２のスクシンイミド窒素（したがって、その対応するＭ^１−ＡまたはＭ^１−Ａ_１構造のマレイミド窒素）へのＡ（またはＡ_１）の結合点に対して、その部分のアルファ炭素において、Ｌ_ＳＳのストレッチャー部分に結合している。典型的には、そのアルファ炭素は（Ｓ）立体化学的配置を有する。

「加水分解促進剤単位」は、本明細書で使用する場合、Ｌ_ＳＳ部分を構成するストレッチャー単位の任意選択の置換基である電子求引基または部分である。存在する場合、加水分解促進剤単位（ＨＥ）は通常、その電子求引性作用が、Ｍ^２部分内のスクシンイミドのカルボニル基の求電子性を増加させるように、このＭ^２部分のイミド窒素に結合したストレッチャー単位に組み込まれる。ストレッチャー単位がＢＵ置換基をも有する場合、カルボニル基に対するＨＥの作用は、ＢＵの作用（ＢＵ塩基性官能基の塩基性およびそのようなカルボニルに対するその官能基の距離に依存）と連結して、バランスがとれているので、Ｍ^１−Ａ（ＢＵ）−の構造を有するＬ_ＳＳ前駆体からのＬＤＣの調製中にＭ^１もしくはＭ^２のＭ^３への早期加水分解が起こらず、またはごくわずかとなるが、結合した標的化部分により耐容できる制御された条件下での（ｐＨが故意に増加される場合など）加水分解（すなわち、ＬＤＣ含有−Ｍ^２−Ａ（ＢＵ）−部分のその対応する−Ｍ^３−Ａ（ＢＵ）−部分への変換）を可能にする。典型的には、ＨＥ単位は、ストレッチャー単位の、Ｍ^２、またはそれから由来するＭ^３に結合している末端から遠くに位置する、カルボニル部分（すなわち、ケトンもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−）またはカルボニル含有官能基であり、また第２次リンカーの残りの部分にこのストレッチャー単位を共有結合により結合させている。ケトン以外のカルボニル含有官能基として、エステル、カルバメート、カーボネートおよびウレアが挙げられる。ＨＥがケトン以外のカルボニル含有官能基である場合、その官能基のカルボニル部分は、典型的にはＡに結合している。ＢＵ置換基が存在しないような一部の態様では、ＨＥ単位は、ストレッチャー単位内で、このストレッチャー単位が共有結合したイミド窒素から十分に離れていてもよく、これによって、Ｍ^２含有部分のスクシンイミドのカルボニル−窒素結合の加水分解性感度に対する識別できる作用は観察されない。

「ストレッチャー単位」とは、この用語が本明細書で使用される場合、ストレッチャー単位の遠くにある、リンカー単位の他の間にある構成成分、例えば、切断可能単位および／またはスペーサー単位などから標的化部分を物理的に分離する、第２次リンカー内の有機部分を指す。ストレッチャー単位は通常、ＬＤＣのＬ_ｂ部分が、Ｄ^＋に組み込んだ第３級アミン含有薬物の放出を可能とするような、Ｗにおけるリンカー単位のプロセシングを可能にする程十分な立体的軽減を提供しない場合に必要とされる。ストレッチャー単位（Ａ）は、本明細書に記載されているような１つまたは複数のストレッチャー基またはサブユニットを含むことができる。ＬＤＣへの組込み前に、Ａは、Ｌ_ｂ’をある特定のリンカー構造体内の切断可能単位（Ｗ）（Ａ、ＷおよびＹが直線的配置にある場合など）または他のリンカー構造体内のスペーサー単位（Ｙ）（ＷがＡ−Ｙに対して直角の場合など）に共有結合させることが可能な官能基を有する。本発明の一部の態様では、ストレッチャー単位は、例えば、Ａがデンドリマーまたは他の多官能性の分枝構造を表す場合などのように１つより多くの切断可能単位、スペーサー単位、および／または薬物単位に結合することが可能である。本発明の一部の態様では、第２次リンカーは、そのストレッチャーサブユニットのうちの１つを介してＬ_ｂまたはＬ_ｂ’部分に結合している一方で、別のまたはそのサブユニットは、第２次リンカーの残りの部分に共有結合している。

ストレッチャー単位（Ａ）は、ＬＤＣ内に存在する場合、リガンド共有結合部分またはリガンド共有結合部分前駆体および別の第２次リンカー単位に共有結合により結合している有機部分であり、２、３つまたはそれ超のサブユニットを含んでもこれらのサブユニットからなってもよい。典型的には、Ａは１つの識別できる単位であるか、またはＡ_１およびＡ_ｏと呼ばれる２つの異なるサブユニットを有する。Ａが２つのサブユニットを有するような態様では、−Ａ_１−Ａ_２−は、時には−Ａ_１−Ａ_Ｏ−と称されるので、−Ａ_ａ−Ｗ_ｗ−Ｙ_ｙ−またはＡ_ａ−Ｙ_ｙ（Ｗ_ｗ）−およびＡ_ａなどの部分で構成される薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートにおいて、下付き文字ａは２である。ストレッチャー単位内の隣接する原子の数は、共有結合のリガンド結合部分、ストレッチャー単位および切断可能単位で構成されるＬＤＣのＷの遊離第３級アミン含有薬物の放出（異常細胞内またはこの部位でのプロセシングから生成される）を妨げる、リガンド共有結合部分で対処されていないリガンド部分からの立体干渉を緩和するように選択される。典型的には、ストレッチャー単位またはそのサブユニットは、リガンド共有結合部分またはリガンド共有結合部分前駆体と、ストレッチャー単位Ａを、第２次リンカーの切断可能単位（Ｗ）もしくはスペーサー単位（Ｙ）に、またはＡの別のサブユニットに共有結合により結合させる官能基との間にある１〜６個の隣接する炭素原子を有する。一部の態様ではその官能基はまた、加水分解促進（ＨＥ）単位としての役目も果たし得る。

「分枝単位」は、本明細書で使用する場合、ストレッチャー単位（Ａ）の任意選択のサブユニットである三官能性有機部分を指す。時には、ＡのサブユニットであるＡ_１またはＡ_Ｏは、分枝単位として作用し、またある時には、この分枝単位はＡの追加のサブユニットである。Ａ_１Ａ_ＯおよびＢがＡのサブユニットとして存在する場合、Ｂは、リガンド共有結合部分（Ｌ_ｂ）またはその前駆体Ｌ_ｂ’の近位のサブユニット（すなわち、−Ａ_１−Ａ_Ｏ−の前にある）であっても、Ａの遠位のサブユニット（すなわち、−Ａ_１−Ａ_Ｏ−の後にある）であってもよい。分枝単位は、第２次リンカー単位（Ｌ_Ｏ）に組み込まれるために、またはＬｏを第１次リンカー単位（Ｌ_Ｒ）に連結するため、および可溶化単位（Ｓ）がリンカー単位（ＬＵ）の構成成分として存在する場合、この可溶化単位へ追加的に連結するために、三官能性である。Ａが、１つのサブユニットが分枝単位である２つのサブユニットを有するような態様では、−Ａ_ａ−Ｗ_ｗ−Ｙ_ｙ−またはＡ_ａ−Ｙ_ｙ（Ｗ_ｗ）−などの部分で構成される薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートの中で下付き文字ａは２であり、これらの場合では−Ａ_１−Ａ_２−としてのＡ_ａは、時には−Ａ−Ｂ−または−Ｂ−Ａ−と称される。Ａが、１つのサブユニットが分枝単位である３または２つのサブユニットを有するような態様では、−Ａ_ａ−Ｗ_ｗ−Ｙ_ｙ−またはＡ_ａ−Ｙ_ｙ（Ｗ_ｗ）−などの部分で構成される薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートの中で下付き文字ａは３であり、これらの場合では、−Ａ_１−Ａ_２−Ａ_３−としてのＡ_ａは、薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位中でのＡ_１、Ａ_ＯおよびＢの相対的順序付けに応じて、時には−Ａ_１−Ｂ−Ａ_Ｏもしくは−Ｂ−Ａ_１−Ａ_Ｏ−または−Ａ_１−Ａ_Ｏ−Ｂ−と称される。

一部の態様では、官能化した側鎖を有する天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸または他のアミン含有酸化合物は、分枝単位としての機能を果たす。典型的には、分枝単位（Ｂ）および可溶化単位（Ｓ）がリンカー単位の構成成分である場合、Ｂの官能化した側鎖は、ＬＵの残りの部分にＳを連結している。Ｂに対する例示的構造は、Ａの他のサブユニット（例えば、Ａ_１、Ａ_Ｏ）に関して本明細書で記載されたものであるが、ただし、この構造は、必要とされる上述の三官能性を有するものとする。一部の態様ではＢは、エプシロン−アミノ、ガンマ−カルボン酸もしくはベータ−カルボン酸官能基がそれぞれ、可溶化単位をＬＵの残りの部分に連結しているＬ立体配置またはＤ立体配置のリシン、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸部分である。

「可溶化単位」は、本明細書で使用する場合、親水性である有機部分を指す。可溶化単位（Ｓ）は、存在する場合、分枝単位に共有結合により結合しており、薬物単位の疎水性が、そのリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）の薬物平均付加数を限定してしまう場合、薬物単位の疎水性に対して、少なくとも部分的に、反作用する働きをする。疎水性薬物のコンジュゲーションにおけるその限定は、典型的には、ＡＤＣ組成物中の個々のＡＤＣ化合物の疎水性媒介性凝集から生じる。適当な可溶化剤の組込みは、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）で測定した場合、可溶化単位を欠いている適当な対照ＡＤＣと比較して、凝集体種の検出可能な減少をもたらす。

「切断可能単位」は、定義されている通り、その部位に対する反応性が、正常細胞と比較して、過剰増殖細胞または過剰刺激された免疫細胞（すなわち、異常細胞）内またはその周辺でより大きく、よって、その部位での作用が、異常細胞の、第３級アミン含有薬物への優先的な曝露をもたらすような反応部位を提供する。その曝露は、その切断可能単位を有するＬＤＣからの遊離薬物の最終的放出から生じる。本発明の一部の態様では、Ｗは、活性または存在量が、過剰増殖する、免疫刺激するまたは他の異常細胞もしくは望ましくない細胞内で、または周辺でより大きいような酵素により切断可能な反応部位で構成される（すなわち、Ｗは、酵素基質で構成される）。他の態様では、Ｗは、異常細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、標的部位の異常細胞内、または周辺の環境で動作可能である可能性がより高い他の機序（すなわち、非酵素的）により切断可能な反応部位で構成される。本発明のまた他の態様では、ＬＤＣの異常細胞への細胞内在化の後で、反応部位が作動する可能性が高くなる。異常細胞または望ましくない細胞の細胞膜上でＬＤＣの標的化部分により認識される、標的とされる部分がより多くあるので、その内在化は、正常細胞と比較して、これらの細胞において発生する可能性がより高い。したがって、標的細胞は、そのＬＤＣから遊離した活性薬物部分に細胞内で曝露される可能性が高い。切断可能単位は、標的部位のこれらの条件下で切断を受けやすい１つまたは複数の部位を含むことができるが、典型的にはこのような部位を１つのみ有する。

本発明の一部の態様では、切断可能単位は、標的とする細胞の細胞内に位置する調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼに対する基質（すなわち、Ｗの反応部位は、調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼにより切断可能なペプチド結合またはグリコシド結合である）であり、ペプチドまたはグリコシド結合は、血清のプロテアーゼ、ヒドロラーゼ、またはグリコシダーゼと比較して、調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、この調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼもしくはグリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞により、より多量に排出されるプロテアーゼ、ヒドロラーゼもしくはグリコシダーゼにより選択的切断が可能である。代わりに、Ｗは、ＬＤＣに組み込まれた際に、ＬＤＣが異常細胞に優先的に内在化される場合にはリゾチームの酸性の環境により、または異常細胞が通常存在しない正常細胞の環境と比較して、これらの細胞内もしくは周りのより還元性の環境により影響を受けやすい官能基であって、遊離第３級アミン含有薬物の放出により、正常細胞と比較して異常細胞がその薬物に優先的に曝露されるような官能基を提供する。

切断可能単位（Ｗ）は、ＬＤＣへのその組込み前に、スペーサー単位（Ｙ）に連結可能である。ＬＤＣへの組込み後、Ｗは、過剰増殖細胞もしくは過剰活性化免疫細胞内に存在するか、またはこれらの異常細胞もしくは望ましくない細胞の直近の環境に特徴的な酵素による作用によるか、あるいは正常細胞と比較して、過剰増殖細胞が経験する可能性がより高い条件による非酵素的作用によって、遊離第３級アミン含有薬物を放出する、切断可能な結合（すなわち、反応部位）を提供する。代わりに、Ｗは、正常細胞と比較して、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞への優先的な侵入によりこのような細胞の細胞内で作用する可能性がより高い切断可能な結合を提供する。典型的には、ＡＤＣ中のＷは、Ｗに対する酵素的作用により、Ｙ−Ｄ^＋内の自壊部分の自己破壊が引き起こされ、遊離Ｄが放出されるように、自壊部分で構成されるかまたは自壊部分からなるスペーサー単位（Ｙ）に共有結合により結合している。

切断可能な結合を提供する官能基は、例として、ただしこれらに限定されないが、以下が挙げられる（ａ）正常細胞と比較して、異常細胞のより還元性の条件、またはこのような細胞により経験される低酸素条件下で生成される過剰のグルタチオンの影響を受けやすいジスルフィド結合を形成する、スルフヒドリル基、（ｂ）この切断可能な結合を有するリンカー単位を有するＬＤＣの、正常細胞への内在化と比較して異常細胞への選択的内在化により、リゾチームの酸性条件の影響を受けやすいシッフ塩基またはヒドラゾン官能基を形成する、アルデヒド、ケトン、またはヒドラジン基、（ｃ）正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成もしくは排出されるプロテアーゼによる、または標的とされる細胞内の調節性プロテアーゼによる、酵素的切断の影響を受けやすいアミド結合を、ペプチド結合の場合のように形成する、カルボン酸基またはアミノ基、（ｄ）正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成または排出されるヒドロラーゼまたはエステラーゼによる酵素的切断の影響を受けやすい、ある特定のウレアもしくはカルバメート基を形成するアミノもしくはヒドロキシル基、またはエステルもしくはカーボネート基を形成するカルボン酸基またはヒドロキシ基。

切断可能な結合を提供するまた他の官能基が、正常細胞と比較して、異常細胞により時には優先的に生成され得るグリコシドに対する基質であるグリコシド連結を有する糖または炭水化物に見出される。代わりに、活性のある第３級アミン含有薬物を放出するためのリンカー単位のプロセシングに必要とされるプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼ酵素は、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成される必要がないが、ただし、プロセシング酵素は、遊離薬物の早期放出から所望しない副作用を引き起こす程には、正常細胞により排出されないものとする。他の場合には、必要とされるプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼ酵素は排出されてもよいが、薬物の所望しない早期放出を回避するため、プロセシング酵素は、異常細胞により生成されたか、または異常細胞により引き起こされた異常な環境に応答して近くの正常細胞により生成されたかに関わらず、異常細胞の付近で排出され、その環境に局在したままであることが好ましい。その点で、Ｗは、自由に循環している酵素とは対照的に、異常細胞の中で、またはその環境内でプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼにより優先的に作用されるように選択される。それらの場合、ＬＤＣは、正常細胞の付近で第３級アミン含有薬物を放出する可能性が低く、または、選択された酵素を確かに生成するが、排出しない正常細胞には内在化しない。これは、このような細胞は、ＬＤＣによる侵入のために必要とされる標的とされる部分を提示する可能性が低いからである。

一部の態様では、Ｗは、異常細胞内に存在するかまたはこれらの異常細胞の環境に局在するプロテアーゼに対する基質を提供するアミノ酸で構成されるか、またはアミノ酸の１つもしくは複数の配列で構成されるかもしくはからなる。したがって、Ｗは、ＹのＳＩへのアミド結合を介してリンカー単位に組み込まれたジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチド部分で構成されてもこれらからなっていてもよく、その部分は、そのプロテアーゼに対する認識配列である。他の態様では、Ｗは、異常細胞により優先的に生成されるか、またはＳＩおよび炭水化物部分で構成されるＬＤＣが、異常細胞の表面の標的とされる部分の存在に起因して選択的に侵入するこのような細胞の中に見出されるグリコシダーゼにより切断可能である、グリコシド結合により、ＹのＳＩに結合している炭水化物部分で構成されるかまたはこの炭水化物部分からなる。

「スペーサー単位」とは、本明細書で使用する場合、互いに対する立体配置に応じて切断可能単位（Ｗ）またはストレッチャー単位（Ａ）（または、Ａが不在の場合、Ｌ_ｂもしくはＬ_ｂ’）に共有結合している、リンカー単位内の第２次リンカー（Ｌ_ｏ）の有機部分である。典型的には、１つの立体配置において、４級化薬物単位（Ｄ^＋）とＷは両方ともＹに共有結合し、このＹは次に、Ａ（または、Ａが不在の場合、Ｌ_ｂもしくはＬ_ｂ’）に結合しており、これによって、Ｗは、Ｌ_ｏの残りの部分に対して直角であり、これに対して、別の立体配置では、Ｗ、Ｙ、ＤはＤ^＋がＹに結合している直線的立体配置で配置されている。いずれかの配置でも、Ｙは、Ｄ^＋から切断部位Ｗを分離して、Ｗの切断が酵素的作用を介して実施される際にはいつでも、Ｗの切断を妨げるＤ^＋の単位からの立体相互作用を回避する働きをする。

典型的には、スペーサー単位は、本明細書で定義されるような自壊部分（ＳＩ）で構成されるかまたは自壊部分（ＳＩ）からなり、その部分が切断単位（Ｗ）に共有結合することによって、Ｗのｉｎ ｖｉｖｏでのプロセシングがＳＩを活性化して自己破壊させ、したがって遊離第３級アミン含有薬物を放出させる。多くの場合、ＹのＳＩは、アミド（またはアニリド）官能基を介してＷに結合しており、ＹはまたＳＩを介してＤ^＋の第４級アミン窒素に共有結合することによってＳＩの自己破壊が、遊離第３級アミン含有薬物の放出をもたらす。

「自壊部分」とは、本明細書で使用する場合、第１と第２の官能基部分の間に介入し、活性化しない限り、これらの部分を通常安定した三部構成の分子に共有結合により組み込む有機部分を有するスペーサー単位（Ｙ）内の二官能性部分を指す。第１の官能基部分への共有結合が切断された際の活性化により、第２の官能基部分は、ＳＩ部分の残りの部分の自己破壊により三部構成の分子から自然に分離する。活性化によるその自己破壊は、遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）を放出する。一部の態様では、その自己破壊は、Ｄ^＋と、リンカー単位のＹの中に自壊（ＳＩ）を有するリンカー単位とを含むＬＤＣの細胞内在化後に起こる。自壊（ＳＩ）部分の官能基部分の間にある有機部分は、時には、遊離第３級アミン含有薬物の同時放出と共に、１，４−脱離または１，６−脱離によりキノンメチドまたは関係する構造を形成するためのフラグメント化を経験することが可能なアリーレンまたはヘテロアリーレン部分である。このようなＳＩ部分は、任意選択で置換されているｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）部分、オルト−アミノベンジルアセタールもしくはパラ−アミノベンジルアセタール、またはＰＡＢ基と電子的に同様である（すなわち、ＰＡＢタイプ）芳香族化合物、例えば、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体など（例えば、Hayら、１９９９年、Bioorg. Med. Chem. Lett.９巻：２２３７頁を参照されたい）および本明細書に記載されているような他のヘテロアリールにより例示される。

典型的には、ＳＩ部分の中の官能基部分のうちの１つに対して、リンカー単位に組み込まれるＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分のアリーレンまたはヘテロアリーレン基の芳香族炭素は、ヘテロ原子を含む官能基を介してＷの切断部位に結合している電子供与性（ＥＤＧ）ヘテロ原子で置換されており、そのヘテロ原子は、その電子供与能力が減衰するように官能化されている（すなわち、ＥＤＧは、ＹのＳＩをリンカー単位に組み込むことによって遮蔽されている）。第２の官能基を提供する他の置換基は、第４級アミン置換基を有するベンジル炭素であり、第３級アミン含有薬物を含む第４級アミンは、中央のアリーレンまたはヘテロアリーレン基の別の芳香族炭素原子に結合しているベンジル炭素を介して結合しており、減衰した電子供与性ヘテロ原子を保持するこの芳香族炭素は、ベンジル炭素原子に隣接している（すなわち、１，２−の関係）、またはさらに２つ離れた位置にある（すなわち、１，４−の関係）。ＥＤＧは、Ｗの切断部位のプロセシングが、遮蔽されたＥＤＧの電子供与能力を修復し、したがって、ベンジル第４級アミン置換基から第３級アミン含有薬物を排出させるため、１，４−脱離または１，６−脱離を引き起こすように選択される。

例示的なＰＡＢまたはＰＡＢに関係するＳＩ部分は、これらが、４級化薬物部分からＤを放出するための１，４−フラグメント化または１，６−フラグメント化を可能にする必要な置換１，２または１，４置換パターンを有するアリーレンまたはヘテロアリーレンを有する構造（１）の第２次リンカー−Ｄ＋部分の中に存在する場合、

（式中、Ｄ^＋は、上述のベンジル炭素に共有結合した第４級アミン窒素を介して−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋において結合しており、Ｊは、遮蔽されたＥＤＧであり、Ｊを含む減衰性官能基を介してＷに結合しているＪは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^３３）−、または−Ｓ−であり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^３３、Ｒ’、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３は、ＰＡＢおよびＰＡＢタイプのＳＩ単位の実施形態において定義されている）で表される。それらの変数は、標的とされた部位において、Ｗのプロセシングから放出された場合、Ｊの反応性が、ＳＩから脱離した第３級アミンの反応性およびその脱離から生じたキノン−メチドタイプの中間体の安定性とのバランスがとれるように選択される。

構造（１）の第２次リンカー−Ｄ^＋部分に関する一部の態様では、Ｄ^＋に結合しているＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分は、

の構造を有する。

構造（１）の第２次リンカー−Ｄ^＋部分の中にＳＩ部分を組み込んでいる他の構造およびこれらの可変基の定義は、実施形態により提供される。

構造（２）の第２次リンカーに関する一部の態様では、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分は、構造（２）の第２次リンカーの中に存在する場合、

（式中、Ｊへの波線は、ａが０の場合、リガンド−Ｌ_ｂ−またはＬ_ｂ’−への共有結合の安定した共有結合（すなわち、標的とされた部位においてプロセシングされていない）を示し、またはａが１の場合、Ａまたはそのサブユニットを介した共有結合を示し、Ｊは、Ｌ_ｂ、Ｌ_ｂ’、ＡまたはＡのサブユニットに直接、またはＪを含む官能基を介して結合している−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^３３）−、または−Ｓ−であり、Ｒ’、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、式１に定義されている通りであり、Ｊから独立して選択されるＥは、電子供与基、例えば、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^３３）−、または−Ｓ−などであり、Ｅの電子供与能力は、Ｗ’への結合により減衰し、Ｗ’−Ｅは、グリコシダーゼのための切断部位を提供し、Ｅおよび−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋部分のベンジル炭素は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３により定義された位置でアリーレンまたはヘテロアリーレン基に結合することによって、Ｅおよび−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋部分が、第３級アミン含有薬物の放出をもたらす１，４−フラグメント化または１，６−フラグメント化を可能にするように１，２または１，４の関係にある）の構造を有する。

構造（２）の第２次リンカー−Ｄ^＋部分に関する一部の態様では、Ｄ^＋に結合しているＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分は、

の構造を有する。

構造（２）の第２次リンカー−Ｄ^＋部分の中にＳＩ部分を組み込んでいる他の構造およびこれらの可変基の定義は、実施形態により提供される。

ＳＩ部分のアリーレンまたはヘテロアリーレンは、Ｄの放出をモジュレートするため、またはこれが組み込まれるリガンド薬物コンジュゲートの生理化学的特性を改善する（例えば、疎水性を減少させる）ために、１，２−脱離または１，４−脱離の動態に影響を与えるようにさらに置換されてもよい。

ベンジル第４級アミン置換基を受け入れるように修飾されているＳＩ構造の例示的な非限定的例は、Blencoweら、「Self-immolative linkers in polymeric delivery systems」Polym. Chem. （２０１１年）２巻：７７３〜７９０頁；Greenwald ら、「Drug delivery systems employing 1,4- or 1,6-elimination: poly(ethylene glycol) prodrugs of amine-containing compounds」J. Med. Chem.（１９９９年）４２巻：３６５７〜３６６７頁；および米国特許第７，０９１，１８６号；同第７，７５４，６８１号；同第７，５５３，８１６号；および同第７，９８９，４３４号において提供されており、これらのすべては、これら全体が、本明細書で参照により組み込まれており、その中に提供されている構造および可変基は具体的に参照により組み込まれている。

「細胞毒性薬物」とは、本明細書で使用する場合、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞に対して抗生存作用を発揮する、ＬＤＣから誘導された化合物または代謝物を指す。一部の態様では、細胞毒性薬物は、それらの細胞に直接作用するか、あるいは過剰増殖するまたは他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の生存および／または成長を支持する異常な血管系に作用することによって間接的に作用するか、あるいは細胞毒性薬物は、浸潤性の過剰活性化免疫細胞の部位内で作用する。典型的には、細胞毒性薬物が作用する異常細胞または望ましくない細胞は、哺乳動物細胞、より典型的にはヒト細胞である。細胞毒性薬物の細胞毒性活性は、ＩＣ_５０値として表現することができ、これは、この値において、ｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞モデル系の中で、細胞毒性剤に曝露されたがん細胞の半分が生存する、有効濃度、典型的には単位体積当たりのモル量である。したがって、ＩＣ_５０値はモデル依存性である。典型的には、ＬＤＣに組み込まれた細胞毒性剤は、過剰増殖細胞で構成されるｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞モデルにおいて１００ｎＭ〜０．１ｐＭの間、またはより典型的には約１０ｎＭ〜１ｐＭの間のＩＣ_５０値を有する。極めて有毒性の細胞毒性薬物は、典型的にはこのようなモデルにおいて、約１００ｐＭまたはそれ未満のＩＣ_５０値を有する。細胞毒性薬物に対する耐性を逆転させる多剤耐性阻害剤は、独立して細胞毒性ではないが、これらは細胞毒性薬物として時には含まれている。

「細胞分裂停止薬物」とは、本明細書で使用する場合、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の成長および増殖に対して阻害作用を発揮するＬＤＣから誘導された化合物または代謝物を指す。一部の態様では、細胞分裂停止薬物は、これらの細胞に直接作用するか、あるいは過剰増殖するまたは他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の生存および／または成長を支持する異常な血管系に作用することによって間接的に作用するか、あるいは細胞毒性薬物は、浸潤性の過剰活性化免疫細胞の部位内で作用する。典型的には、細胞毒性薬物が作用する異常細胞または望ましくない細胞は、哺乳動物細胞、より典型的にはヒト細胞である。細胞分裂停止薬物に対する耐性を逆転させる多剤耐性阻害剤は、独立して細胞分裂停止性ではないが、これらは細胞分裂停止薬物として時には含まれている。

「血液悪性腫瘍」とは、この用語が本明細書で使用される場合、リンパ系または骨髄性由来の細胞を起源とする血液細胞腫瘍を指し、「液体腫瘍」という用語と同じ意味である。血液悪性腫瘍は、緩慢性、適度に侵攻性または極めて侵攻性であると分類することができる。

「リンパ腫」とは、本明細書で使用する場合、リンパ系由来の過剰増殖細胞から通常発生する血液悪性腫瘍である。リンパ腫は、時には２つの主要なタイプに分類される：ホジキンリンパ腫（ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）。リンパ腫はまた、表現型、分子または細胞発生マーカーに従い、がん細胞に最も類似している、正常細胞タイプに従い分類することもできる。その分類下のリンパ腫サブタイプとして、限定はされないが成熟Ｂ細胞新生物、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、ホジキンリンパ腫および免疫不全に伴うリンパ増殖性障害が挙げられる。リンパ腫サブタイプとして、前駆体Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球は骨髄内で生成されるので、時にはリンパ芽球性白血病と呼ばれる）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫（末梢血の関与に起因して、時には白血病と呼ばれる）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫およびそのさらに侵攻性のバリアントであるセザリー症候群、他に特定されていない末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫の結節性硬化症、および混合細胞型サブタイプのホジキンリンパ腫が挙げられる。

「白血病」は、この用語が本明細書で使用される場合、骨髄性由来の過剰増殖細胞から通常発生する血液悪性腫瘍であり、限定はされないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性単球性白血病（monocyctic leukemia）（ＡＭｏＬ）が挙げられる。他の白血病として、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病および成人Ｔ細胞白血病が挙げられる。

「４級化薬物単位」とは、本明細書で使用する場合、その対応する第４級アミン塩（Ｄ^＋）としてＬＤＣに組み込まれた、典型的には哺乳動物細胞に対して細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の性質を有する、任意の第３級アミン含有化合物（Ｄ）であってよい。「薬物」という用語は、過剰増殖もしくは過剰免疫刺激された疾患もしくは状態を有する対象の処置における使用に対して監督官庁により認可されているだけの化合物、またはＬＤＣという文脈外のいずれかのこのような目的に適切である化合物を暗示しない。したがって、Ｄ^＋はまた、非コンジュゲート（すなわち、第３級アミン含有の「遊離」の形態であり、ＬＤＣ中に存在しない）では、対象への投与に対して不適切である４級化化合物を包含する。例えば、第３級アミン含有薬物（Ｄ）は、Ｄ^＋としてＬＤＣに組み込まれた場合、必要とされる治療量では耐えられない全身毒性があるので、対象においてがんを処置するのに不適当な細胞毒性化合物となり得る。一部の態様では、４級化薬物は、第３級アミン含有薬物の第３級アミン窒素を、適切な脱離基を有する第２次リンカーＬ_ｏに縮合させることによって得られる。一部の態様では、Ｄ^＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は、がんの処置に使用するのに適切となろう。他の態様では、Ｄ^＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は、がんの処置に使用するのに適切である。一部の態様では、ＬＤＣのＤ^＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は細胞毒性または細胞分裂停止性化合物である。他の態様では、ＬＤＣのＤ^＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は、抗炎症性または免疫抑制性化合物である。また他の態様では、ＬＤＣのＤ^＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は多剤耐性阻害剤である。Ｄ^＋に組み込むことができる他の第３級アミン含有薬物は、第３級アミン含有薬物の定義によりさらに提供される。

「第３級アミン含有薬物」は、本明細書で使用する場合、細胞毒性、細胞分裂停止性または抗炎症性の活性を有し、ＬＤＣの標的化部分がその同族の標的とされる部分に結合した後、ＬＤＣのその対応する第４級アミン（Ｄ^＋）部分から放出可能である脂肪族第３級アミン部分（Ｄ）により特徴付けられるような化合物である。多くの場合、第３級アミン含有化合物は、それが最初にＬ_ｂ含有部分またはＬ_ｂ’含有部分に組み込まれた際に、その４級化形態へと変換される。しかし、時には、第２級アミン含有前駆体または第１級アミン含有前駆体がＬ_ｂ含有部分またはＬ_ｂ’含有部分に組み込まれ、次いで４級化されて、Ｄ^＋部分を形成し、これからは、第３級アミン含有薬物の放出が可能である。したがって、Ｌ−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋およびＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋などの構造は、Ｄ^＋が形成される特定の方法を意味せず、その形成に使用される反応物質が第３級アミン含有薬物である必要はない。

本発明のＬＤＣから放出される第３級アミン含有薬物のクラスとして、例えば、限定はされないが、がんまたは自己免疫疾患の処置に有用である第３級アミン官能基を有する化合物が挙げられる。これらの化合物として、微小管破壊剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、化学療法感作剤およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、チューブリシン、アウリスタチン、フェナジンダイマー）、ある特定の多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤およびニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤が挙げられる。

「過剰増殖細胞」は、本明細書で使用する場合、周辺の正常組織のものと関係のないまたは協調性のない、望ましくない細胞増殖、または異常に高い速度もしくは持続状態の細胞分裂により特徴付けられる細胞を指す。典型的には、過剰増殖細胞は哺乳動物細胞である。一部の態様では、過剰増殖細胞は、本明細書で定義されるような過剰刺激された免疫細胞であり、これらの細胞分裂が持続する状態は、これらの細胞分裂における変化を最初に誘起した可能性のある刺激の停止後に起こる。他の態様では、過剰増殖細胞は、変換した正常細胞またはがん細胞であり、これらの無制御なおよび進行性の細胞増殖の状態は、良性、潜在的に悪性（前悪性）または実際悪性である腫瘍をもたらし得る。変換した正常細胞またはがん細胞から結果として生じる過剰増殖の状態として、これらに限定されないが、前がん、過形成、異形成、腺腫、肉腫、芽細胞腫、癌腫、リンパ腫、白血病またはパピローマにより特徴付けられるものが挙げられる。前がんは通常、がん発症の危険性の増加に伴い、そして時には、がんを特徴付ける分子および表現型の特性をすべてではないとしても、いくつか有する組織学的変化を示す病変として定義される。ホルモンに伴うまたはホルモン感応性の前がんとして、前立腺の上皮内新生物（ＰＩＮ）、特に高悪性度のＰＩＮ（ＨＧＰＩＮ）、異型小腺房増殖（ＡＳＡＰ）、子宮頸部異形成および非浸潤性乳管癌が挙げられる。過形成は、器官全体の拡大または良性腫瘍の形成または成長をもたらし得る、普通観察されるものを超えた器官または組織内での細胞増殖を一般的に指す。過形成としてこれらに限定されないが子宮内膜形成不全（子宮内膜症）、良性前立腺肥大および導管過形成が挙げられる。

「正常細胞」とは、本明細書で使用する場合、正常な組織の細胞の統合性の維持、または調節された細胞の代謝回転により必要とされる循環するリンパ性もしくは血液細胞の補充、または損傷により必要とされる組織修復、病原菌への曝露もしくは他の細胞の侵襲から結果として生じる、調節された免疫性もしくは炎症性応答に関係した、調整された細胞分裂を経験する細胞を指し、誘発された細胞分裂または免疫応答は、必要な維持、補充または病原菌クリアランスが完了した時点で終了する。正常細胞として正常に増殖する細胞、正常な静止状態の細胞および正常に活性化した免疫細胞を含む。

「正常な静止状態の細胞」は、これらの静止のＧ_ｏ状態の非がんの細胞であり、ストレスもしくはマイトジェンにより刺激されていないか、または通常不活性であるか、もしくは炎症誘発性サイトカイン曝露により活性化されていない免疫細胞である。

「過剰刺激された免疫細胞」は、この用語が本明細書で使用される場合、増殖もしくは刺激における変化を最初に誘起した可能性のある刺激の停止後に起こる、またはいずれの外部の侵襲も不在で起こる、異常な持続性増殖または不適当な刺激の状態により特徴付けられる先天性免疫または適応免疫に関与している細胞を指す。多くの場合、持続性増殖または不適当な刺激の状態は、病態または状態に特徴的な慢性状態の炎症をもたらす。いくつかの場合、増殖または刺激における変化を最初に誘起した可能性のある刺激は、外部の侵襲に起因せず、自己免疫疾患の場合のように内部に由来する。一部の態様では、過剰刺激された免疫細胞は、慢性の炎症誘発性サイトカインの曝露を介して過剰活性化された炎症誘発性免疫細胞である。

本発明の一部の態様では、ＬＤＣは、異常に増殖するまたは不適切に活性化する炎症誘発性免疫細胞により優先的に提示される抗原に結合する。これらの免疫細胞として、古典的活性化マクロファージまたは１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）細胞が挙げられ、これらは、インターフェロン−ガンマ（ＩＮＦ−γ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）、すなわち、マクロファージおよびＣＤ８^＋Ｔ細胞活性化に関与しているサイトカインを生成する。

「グリコシダーゼ」は、本明細書で使用する場合、グリコシド結合の酵素的切断が可能なタンパク質を指す。典型的には、切断されるグリコシド結合は、ＬＤＣの切断可能単位（Ｗ）内に存在する。時には、ＬＤＣに作用するグリコシダーゼは、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の細胞内に存在し、これらの細胞に対して、ＬＤＣは、リガンド結合の構成成分（すなわち、リガンド単位）の標的能力に起因して、正常細胞と比較して優先的なアクセスを有する。時には、グリコシドは、異常細胞もしくは望ましくない細胞に対してより特異的であるか、または正常細胞と比較して、異常細胞もしくは望ましくない細胞により優先的に排出されるか、または血清量と比較して、異常細胞もしくは望ましくない細胞の付近により多量に存在する。多くの場合、グリコシダーゼの作用を受ける、Ｗにおけるグリコシド結合は、炭水化物部分（Ｓｕ）のアノマー炭素を、ストレッチャー単位（Ｙ）を構成する自壊（ＳＩ）部分のフェノール系酸素に結合させて、この結合のグリコシド切断が、ＳＩのベンジル位置に結合した第４級アミン部分から第３級アミン含有薬物の１，４−脱離または１，６−脱離を引き起こすようにする。

−Ａａ−Ｙ_ｙ（Ｗ_ｗ）−Ｄ^＋（式中、下付き文字ｗおよびｙは、それぞれ１である）などの部分で構成される薬物リンカー化合物またはリガンド薬物コンジュゲートにおいて、−Ｙ（Ｗ）−は、典型的には、本明細書で定義されるようなＳｕ−Ｏ’−ＳＩ部分であり、グリコシダーゼによる作用により遊離第３級アミン含有薬物の自壊性放出を可能にする方式で、Ａ、ＷおよびＤがＳＩに結合している。このような−Ｙ（Ｗ）−部分は、時にはグルクロニド単位と呼ばれ、Ｓｕはグルクロン酸に限定されない。

典型的には、Ｓｕ−Ｏ’−ＳＩ部分（式中、−Ｏ’−は、グリコシド結合の酸素を表し、Ｓｕは炭水化物部分である）は、ＳＩのアリール部分に結合したＥは酸素であり、そのヘテロ原子は、その部分のアノマー炭素原子を介して炭水化物部分で置換されている、自壊性部分に関して記載されている構造で表される。より典型的にはＳｕ−Ｏ’−ＳＩは、

の構造を有する。

式中、Ｒ^２４Ａ、Ｒ^２４ＢおよびＲ^２４Ｃは、発明の概要においてＲ^２４に関して定義されている通りであり、グリコシド結合から放出されるフェノールの−ＯＨの電子供与能力、炭水化物部分Ｓｕへのグリコシド結合の所望のグリコシダーゼによる選択的切断に対する感度、およびフラグメント化の際のキノンメチド中間体の安定性が、第３級アミンの脱離能力とバランスがとれるように選択されることによって、１，４−脱離または１，６−脱離を介した、Ｄ^＋からのＤの効率的放出が起こるようになっている。これらのＳｕ−Ｏ’−ＳＩ構造は代表的なグルクロニド単位である。グリコシド結合がグルクロン酸に対するものである場合、そのグリコシド結合の酵素的切断が可能なグリコシダーゼはグルクロニダーゼである。「炭水化物部分」は、本明細書で使用する場合、Ｃ_ｍ（Ｈ_２Ｏ）_ｎの実験式（式中、ｎはｍと等しい）を有し、そのヘミアセタールまたはその誘導体の形態でアルデヒド部分を含有する単糖を指し、この式の中のＣＨ_２ＯＨ部分は、カルボン酸（例えば、グルコース中のＣＨ_２ＯＨ基の酸化からのグルクロン酸）へと酸化されている。典型的には、炭水化物部分（Ｓｕ）は、ピラノースなどの環式ヘキソース、またはフラノースなどの環式ペントースである。通常、ピラノースは、β−Ｄ構造にあるグルクロニドまたはヘキソースである。ある場合には、ピラノースはβ−Ｄ−グルクロニド部分（すなわち、β−グルクロニダーゼにより切断可能なグリコシド結合を介して自壊性部分−ＳＩ−に連結しているβ−Ｄ−グルクロン酸）である。多くの場合、炭水化物部分は非置換である（例えば、天然に存在する環式ヘキソースまたは環式ペントース）。またある時には、炭水化物部分は、置換されているβ−Ｄ−グルクロニド（すなわち、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、硫黄、窒素または低級アルキルなどの１つまたは複数の基で置換されているグルクロン酸）であってよい。

「アミノ酸」は、本明細書で使用する場合、カルボン酸および脂肪族アミン官能基を含有する有機部分であり、典型的には、ペプチド合成の技術分野で周知の標準的なペプチド結合形成反応を介して、別の有機部分とアミド結合を形成することが可能な第１級または第２級アミン（aminne）官能基である。アミノ酸として、本明細書で定義されるような天然アミノ酸、非天然アミノ酸、および非古典的アミノ酸が挙げられる。疎水性アミノ酸は、カルボン（carboylic）酸とアミン官能基の間にある原子の鎖内の炭素原子に結合している疎水性置換基、典型的にはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を含有し、典型的にはアミンまたはカルボン酸官能基に対してアルファである炭素原子上にある。疎水性の天然アミノ酸に対して、アルファ炭素上の疎水性置換基は、バリン、アラニン、ロイシンまたはイソロイシンの疎水性置換基である。

「天然に存在するアミノ酸」とは、文脈により特に指摘されていない限り、ＬまたはＤ立体配置にある、天然アミノ酸であるアルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リシン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシン、およびバリンを指す。

「非天然アミノ酸」は、本明細書で使用する場合、天然アミノ酸の基本的構造を有するアミン含有酸化合物である（すなわち、アルファ−アミノ含有酸であるが、Ｒ基が、天然アミノ酸には存在しないアルファ炭素に結合している）。

「非古典的アミノ酸」とは、本明細書で使用する場合、そのアミン置換基が、カルボン酸に対してアルファである炭素に結合していないアミン含有酸化合物である（すなわち、アルファ−アミノ酸ではない）。非古典的アミノ酸として、メチレンが、天然アミノ酸または非天然アミノ酸において、カルボン（craboxylic）酸とアミノ官能基の間に挿入されているβ−アミノ酸が挙げられる。

「ペプチド」とは、本明細書で使用する場合、１つのアミノ酸のカルボン酸基が、このペプチド配列における隣のアミノ酸のアルファ−アミノ基と共にアミド結合を形成している２つまたはそれ超のアミノ酸のポリマーを指す。ポリペプチド中にアミド結合を調製するための方法は、アミドの定義においてさらに提供される。

ペプチドは、Ｌ立体配置もしくはＤ立体配置の天然に存在するアミノ酸、または非天然アミノ酸もしくは非古典的アミノ酸で構成されていてもよく、これらとして、これらに限定されないが、オルニチン、シトルリン、ジアミノ酪酸、ノルロイシン、ピリルアラニン、チエニルアラニン、ナフチルアラニンおよびフェニルグリシンが挙げられる。天然に存在しないアミノ酸および非古典的アミノ酸の他の例は、アルファ＊およびアルファ−二置換＊アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸＊、乳酸＊、天然アミノ酸のハロゲン化物誘導体（例えば、トリフルオロチロシン＊、ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニン＊、ｐ−Ｂｒ−フェニルアラニン＊、ｐ−Ｆ−フェニルアラニン＊）、Ｌ−アリル−グリシン＊、ベータ−アラニン＊、Ｌ−アルファ−アミノ酪酸＊、Ｌ−ガンマ−アミノ酪酸＊、Ｌ−アルファ−アミノイソ酪酸＊、Ｌ−エプシロン−アミノカプロン酸＃、７−アミノヘプタン酸＊、Ｌ−メチオニンスルホン＊、Ｌ−ノルロイシン＊、Ｌ−ノルバリン＊、ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン＊、Ｌ−ヒドロキシプロリン＃、Ｌ−チオプロリン＊、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）のメチル誘導体（例えば、４−メチル−Ｐｈｅ＊、ペンタメチル−Ｐｈｅ＊）、Ｌ−Ｐｈｅ（４−アミノ）＃、Ｌ−Ｔｙｒ（メチル）＊、Ｌ−Ｐｈｅ（４−イソプロピル）＊、Ｌ−Ｔｉｃ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシル酸）＊、Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−Ｐｈｅ（４−ベンジル）＊、２，４−ジアミノ酪酸、４−アミノ酪酸（ガンマ−Ａｂｕ）、２−アミノ酪酸（アルファ−Ａｂｕ）、６−アミノヘキサン酸（エプシロン−Ａｈｘ）、２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、３−アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フルオロアミノ酸、ベータ−メチルアミノ酸、Ｃアルファ−メチルアミノ酸、Ｎ−メチルアミノ酸、ナフチルアラニンなどである。記号＊は、疎水性の特徴を有する誘導体を示し、＃は、親水性の特徴を有する誘導体を示し、＃＊は、両親媒性の特徴を有する誘導体を示す。

ペプチドにおける変異体アミノ酸配列は、グリシンまたはβ−アラニン残基などのアミノ酸スペーサーに加えて、メチル、エチルまたはプロピル基などのアルキル基を含む配列の任意の２つのアミノ酸残基の間に挿入される適切なスペーサー基を時には含み得る。また、ペプチドは、ペプトイドを含んでもペプトイドからなってもよい。「ペプトイド」という用語は、アルファ−炭素置換基がアルファ−炭素ではなく、骨格窒素原子上にある変異形のアミノ酸構造を指す。ペプトイド形態のペプチドを調製するための方法は、当技術分野で公知である（例えば、Simonら、Proc. Nat'l. Acad. Sci.（ＵＳＡ）（１９９２年）８９巻（２０号）：９３６７〜９３７１頁；およびNorwell、Trends Biotechnol.１３巻（４号）：１３２〜１３４頁（１９９５年）を参照されたい）。

「プロテアーゼ」は、本明細書で定義される場合、カルボニル−窒素結合、例えば、ペプチドに典型的に見出されるアミド結合などの酵素的切断が可能なタンパク質を指す。プロテアーゼは、主要な６つのクラスに分類される：セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼ。これらは、その基質のカルボニル−窒素結合の切断の主な原因である活性部位内の触媒の残基に応じてこのように命名されている。プロテアーゼは、カルボニル−窒素結合のＮ末端および／またはＣ末端の側にある、および様々な分布にある残基のアイデンティティーに依存する様々な特異性により特徴付けられる。

Ｗが、プロテアーゼにより切断可能なアミドまたは他のカルボニル−窒素含有官能基で構成される場合、その切断部位は、多くの場合、過剰増殖細胞もしくは過剰刺激された免疫細胞内に、または過剰増殖細胞もしくは過剰刺激された免疫細胞が存在する環境に特有の細胞内に見出されるプロテアーゼで認識されるものに限定される。これらの場合、ＬＤＣは、標的化部分を優先的に有していない細胞へはあまりアクセスが良くないので、プロテアーゼは必ずしも、ＬＤＣが標的とする細胞内に優先的に存在したりより大きな存在量で見出されたりする必要はない。またある時には、プロテアーゼは、異常細胞により、または正常細胞と比較して、それらの異常細胞が見出される環境もしくはそれらの正常細胞が異常細胞の不在下で見出される典型的な環境内の細胞により、優先的に排出される。したがって、プロテアーゼが排出されるような場合、プロテアーゼは、正常細胞のものと比較して、ＬＤＣが標的とする細胞付近に優先的に存在するかまたはより大きな存在量が見出されることが必ず必要となる。

ＬＤＣに組み込まれた場合、Ｗを構成するペプチドは、Ｗ中のカルボニル−窒素結合を切断し、リンカー単位のフラグメント化を生じることでＤ^＋からの第３級アミン含有薬物の放出を引き起こすプロテアーゼに対する認識配列を提供する。時には、認識配列は、ＬＤＣが異常細胞を標的とすることにより、正常細胞と比較して、これら異常細胞に対して好ましいアクセスを有する異常細胞内に存在する細胞内プロテアーゼによってより選択的に認識されるか、または所望の作用部位へ薬物を適切に送達するという目的で、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成される。通常、ペプチドは、第３級アミン含有薬物の早期排出を最小限に抑えるために循環しているプロテアーゼに耐性があり、したがって、薬物への望ましくない全身暴露を最小限に抑える。典型的には、ペプチドは、その配列順序に１つまたは複数の非天然アミノ酸または非古典的アミノ酸を有することによって、その耐性を有することになる。多くの場合、異常細胞により生成されるプロテアーゼによって特異的に切断されるアミド結合は、アニリドであり、このアニリドの窒素は、以前に定義された構造を有するＳＩ部分の新生電子供与性ヘテロ原子（すなわち、Ｊ）である。したがって、Ｗ中のこのようなペプチド配列に対するプロテアーゼ作用は、ＳＩのアリーレン部分を介しての１，４−脱離または１，６−脱離により、リンカーフラグメントから薬物放出をもたらす。

調節性プロテアーゼは、典型的には細胞内に位置し、異常細胞または他の望ましくない細胞内で時には異常または調節不全となる細胞の活性の調節のために必要とされる。さらに、ある場合には、Ｗが細胞内に優先的な分布を有するプロテアーゼに方向づけられている場合、そのプロテアーゼは調節性プロテアーゼであり、細胞の維持または増殖に関与している。ある場合には、これらのプロテアーゼは、カテプシンを含む。カテプシンとして、セリンプロテアーゼ、カテプシンＡ、カテプシンＧ、アスパラギン酸プロテアーゼカテプシンＤ、カテプシンＥ、およびシステインプロテアーゼ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＫ、カテプシンＬ１、カテプシンＬ２、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＷならびにカテプシンＺが挙げられる。

他の場合、Ｗが、過剰増殖するもしくは過剰刺激された免疫細胞または近隣の細胞による優先的な排出（この排出は、過剰増殖するまたは過剰刺激された免疫細胞の環境に特有のものである）により、このような細胞の付近で細胞外に優先的に分配されるプロテアーゼに方向づけられている場合、そのプロテアーゼは通常、メタロプロテアーゼである。典型的には、これらのプロテアーゼは組織リモデリングに関与しており、過剰増殖細胞の侵襲またはこのような細胞のさらなる補強をもたらす過剰活性化免疫細胞の所望しない蓄積を補助する。

「チューブリン破壊剤」は、本明細書で使用する場合、チューブリンまたはそのサブユニットに結合し、その結果、特に過剰増殖するまたは過剰刺激された免疫細胞においてチューブリンダイナミクスに負に影響するチューブリン伸長またはチューブリン重合を阻害する細胞毒性または細胞分裂停止性化合物を指す。抗チューブリン薬剤（すなわち、チューブリン破壊剤）の例として、これらに限定されないが、タキサン、ビンカアルカロイド、マイタンシンおよびマイタンシノイド、ドラスタチンおよびアウリスタチンが挙げられる。第３級アミン含有チューブリン破壊剤は、第３級アミン官能基を含有する、または含有するように修飾することができる、本明細書で定義されるようなチューブリン破壊剤である。

「ドラスタチン薬物」は、この用語が本明細書で使用される場合、細胞毒性活性を有する海の供給源からチューブリン破壊剤として単離したペンタペプチドである。ドラスタチン１０およびドラスタチン１５は、第３級アミン含有ドラスタチンを例証し、以下の構造：

を有する。

いくつかの例示的ドラスタチンは、フェニルおよびチアゾール置換基が独立して選択されたアリールまたはヘテロアリール部分で置き換えられているドラスタチン１０に関係している。他の例示的なドラスタチンは、Ｃ末端エステル部分が、アミド（アミド窒素がアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（hetereoarylalkyl）部分で置換されている）で置き換えられているドラスタチン１５に関係している。これらの構造および他の例示的第３級アミン含有ドラスタチンの構造ならびにＬＤＣへのこれらの組込み方式は、４級化薬物単位の実施形態において提供される。

「アウリスタチン薬物」は、この用語が本明細書で使用される場合、ドラスタチン１０に関係したペプチジルベースのチューブリン破壊剤である。いくつかの第３級アミン含有アウリスタチンは、Ｄ_ＥまたはＤ_Ｆの構造を有する：

（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^１９）−であり、Ｒ^１０〜Ｒ^２１は、４級化第３級アミン含有アウリスタチン薬物に関する実施形態において定義されている通りである）。ＬＤＣまたはその前駆体に組み込まれる場合、第３級アミン部分の（†）で示された窒素は、Ｌ_ｏへの、またはＬ_ｏで構成されるＬ_ｂもしくはＬ_ｂ’含有部分のＬ_ｏへの共有結合により４級化されている。典型的には、Ｄ^＋のその４級化部分は、Ｌ_ｏ中の自壊性スペーサー単位（Ｙ）単位が構成されるかまたはこの自壊性スペーサー単位（Ｙ）単位をなす、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプ部分のベンジル炭素への第３級アミン部分の共有結合から生じる。他の例示的な第３級アミン含有アウリスタチンの構造およびこのような薬物のＬＤＣへのこれらの組込み方式は、アウリスタチンベースの４級化薬物単位の実施形態において提供され、アウリスタチンＥおよびアウリスタチン（Auriststin）Ｆを含む。

使用されている「チューブリシン薬物」は、細胞毒性活性を有するペプチドベースのチューブリン破壊剤であり、１つの天然アミノ酸または非天然アミノ酸構成成分と、３つの他の非天然アミノ酸構成成分で構成され、これらの構成成分のうちの１つは、中央の５員のまたは６員のヘテロアリーレン部分により特徴付けられ、別の構成成分は、４級化薬物単位への組込みのための第３級アミンを提供する。

いくつかの第３級アミン含有チューブリシンは、Ｄ_ＧまたはＤ_Ｈの構造：

を有し、他の第３級アミン含有チューブリシンは、Ｄ_Ｇ−１またはＤ_Ｈ−１の構造：

を有する

（式中、丸は、５員または６員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールへの示された必要とされる置換基は、互いに１，３−またはメタの関係にあり、残りの位置において任意選択で置換されており、Ｒ^４、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^８Ａは、それぞれ、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^７は、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^７Ａは、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択のヘテロアリールであり、Ｒ^２は、二価のＯ連結置換基であるか（すなわち、二重結合は存在するか、もしくはその可変基を有する炭素は、Ｒ^２の単一の事例により二置換されている）、または二重結合は不在であるか（すなわち、Ｒ^２は、その可変基を有する炭素に単結合している）、またはＲ^２は、水素、任意選択で置換されているアルキル、もしくは一価のＯ連結置換基であり、ｍは０または１であり、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、チューブリシンベースの４級化第３級アミン含有薬物に関する実施形態において定義されている通りである）。

天然に存在するチューブリシンは、

の構造を有し、破線の垂直の線により示されている通り４つのアミノ酸サブユニットに好都合に分割されており、これらは、Ｎ−メチル−ピペコリン酸（Ｍｅｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ツブバリン（Ｔｕｖ）、およびツブフェニルアラニン（Ｒ^７Ａが水素の場合、Ｔｕｐ）もしくはツブチロシン（Ｒ^７Ａが−ＯＨの場合、Ｔｕｔ）のいずれかと命名されている。チューブリシンＡ−Ｉ、チューブリシンＵ、チューブリシンＶおよびチューブリシンＺと命名された、現在公知の約１０数種の天然に存在するチューブリシンが存在し、その構造は、チューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態において定義された構造Ｄ_Ｇ−６に対する可変基により示されている。

プレチューブリシンは、構造Ｄ_ＧまたはＤ_Ｈ（式中、Ｒ^３は−ＣＨ_３であり、Ｒ^２は水素である）を有し、デスメチルチューブリシンはＤ_Ｇ、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｇ−６、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ−１の構造およびチューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態で与えられる他のチューブリシン構造（式中、Ｒ^３は水素であり、他の可変基は、チューブリシンに関して記載されている通りである）を有する。プレチューブリシンおよびデスメチルチューブリシンは、チューブリシンの定義に任意選択で含まれている。

Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｇ−６、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ−１の構造およびチューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態において本明細書に記載の他のチューブリシン構造において、示された（†）窒素は、このような構造がＬＤＣまたはその前駆体に組み込まれる場合の４級化の部位である。ＬＤＣまたはその前駆体に組み込まれる場合、その窒素は、Ｌ_ｏに、またはＬ_ｏで構成されるＬ_ｂもしくはＬ_ｂ’含有部分のＬ_ｏに共有結合することによって４級化される。典型的には、Ｄ^＋のその４級化部分は、Ｌ_ｏ中のＹ単位が構成されるかまたはこのＹ単位をなす、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプ部分のベンジル炭素への第３級アミン部分の共有結合による結合から生じる。他の例示的な第３級アミン含有チューブリシンおよびプレチューブリシンの構造ならびにＬＤＣへのこれらの組込みの方式は、チューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態において提供されている。

チューブリシン薬物を調製する例示的な方法および構造−活性関係は、Shankarら、「Synthesis and structure-activity relationship studies of novel tubulysin U analogs-effect on cytotoxicity of structural variations in the tubuvaline fragment」Org. Biomol. Chem.（２０１３年）１１巻：２２７３〜２２８７頁；Xiangmingら、「Recent advances in the synthesis of tubulysins」Mini-Rev. Med. Chem.（２０１３年）１３巻：１５７２〜８頁；Shankarら、「Synthesis and cytotoxic evaluation of diastereomers and N-terminal analogs of Tubulysin-U」Tet. Lett.（２０１３年）５４巻：６１３７〜６１４１頁；Shankarら、「Total synthesis and cytotoxicity evaluation of an oxazole analogue of Tubulysin U」Synlett（２０１１年）２０１１巻（１２号）：１６７３〜６頁；Raghavan ら、J. Med. Chem.（２００８年）５１巻：１５３０〜３頁；Balasubramanian, R.ら、「Tubulysin analogs incorporating desmethyl and dimethyl tubuphenylalanine derivatives」Bioorg. Med. Chem. Lett.（２００８年）１８巻：２９９６〜９頁；およびRaghavanら「Cytotoxic simplified tubulysin analogues」J. Med. Chem.（２００８年）５１巻：１５３０〜３頁により提供される。

「フェナジンダイマー薬物」は、本明細書で使用する場合、これらのＣ−１位置で、カルボキサミド官能基を介して一緒に連結されている２つのアリール縮合フェナジン環系を有する第３級アミン含有化合物であり、この連結部分は、本発明のＬＤＣの中にＤ^＋として組み込まれる際に４級化される第３級アミン含有部分で構成される。いくつかの第３級アミン含有フェナジンダイマーは、Ｄ_Ｉの構造：

（式中、環Ａおよび環Ｂは、独立して選択された、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、１、２または３つの独立して選択されたＲ^Ａおよび／またはＲ^Ｂ置換基で、任意選択で置換されているフェナジン環系に縮合しており、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、独立して選択される、任意選択の置換アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子およびこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^１１Ａ、Ｒ^１１Ｂ、ｎ、ｓおよびｏは４級化第３級アミン含有薬物に関する実施形態において定義されている）を有する。

いくつかの例示的な第３級アミン含有フェナジンダイマー、または構造Ｄ_Ｉのフェナジンダイマーを構成する縮合したアリールもしくはヘテロアリールを有するフェナジンは、Moorthyら「Fused aryl-phenazines: scaffold for the development of bioactive molecules」Curr. Drug Targets（２０１４年）１５巻（７号）：６８１〜８頁；Zhuoら、「Synthesis and biological evaluation of benzo[a]phenazine derivatives as a dual inhibitor of topoisomerase I and II」Org. Biomol. Chem.（２０１３年）１１巻（２４号）：３９８９〜４００５頁；Kondratyukら「Novel marine phenazines as potential cancer chemopreventive and anti-inflammatory agents」Marine Drugs （２０１２年）１０巻（２号）：４５１〜６４頁；Gamageら「Phenazine-1-carboxamides: structure-cytotoxicity relationships for 9-substituents and changes in the H-bonding pattern of the cationic side chain」Bioorg. Med. Chem.（２００６年）１４巻（４号）：１１６０〜８頁；Yangら「Novel synthetic isoquinolino[5,4-ab]phenazines: inhibition toward topoisomerase I, antitumor and DNA photo-cleaving activities」Bioorg. Med. Chem.（２００５年）１３巻（２１号）：５９０９〜１４頁；Gamageら「Structure-activity relationships for pyrido-, imidazo-, pyrazolo-, pyrazino-, and pyrrolophenazinecarboxamides as topoisomerase-targeted anticancer agents」J. Med. Chem.（２００２年）４５巻（３号）：７４０〜３頁；Vickerら「Novel angular benzophenazines: dual topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors as potential anticancer agents」J. Med. Chem.（２００２年）４５巻（３号）：７２１〜３９頁；Mekapatiら「QSAR of anticancer compounds: bis(11-oxo-11H-indeno[1,2-b]quinoline-6-carboxamides), bis(phenazine-1-carboxamides), and bis(naphthalimides)」Bioorg. Med. Chem.（２００１年）９巻（１１号）：２７５７〜６２頁；Gamangeら「Dicationic bis(9-methylphenazine-1-carboxamides): relationship between biological activity and linker chain structure for a series of potent topoisomerase targeted anticancer agents」J. Med. Chem.（２００１年）４４巻：１４０７〜１４１５頁；およびSpicerら「Bis(phenazine-1-carboxamides): structure-activity relationships for a new class of dual topoisomerase I/II-directed anticancer drugs」J. Med. Chem.（２０００年）４３巻（７号）：１３５０〜８頁により提供される。

「ＭＤＲ阻害剤薬物」とは、本明細書で使用する場合、疎水性細胞毒性、細胞分裂停止性または抗炎症性の薬物のトランスポーター媒介性排出に起因する多剤耐性を逆転するまたは減弱させる第３級アミン含有化合物であり、これらの化合物の作用に対する過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の耐性を付与する。それらのトランスポーターは、典型的にはＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターファミリーに属し、Ｐ−糖タンパク質、乳がん耐性タンパク質、および多剤耐性関連タンパク質１を含む。ＭＤＲを付与する他のＡＢＣトランスポーターは、XiaおよびSmith「Drug efflux and multidrug resistance in acute leukemia: therapeutic impact and novel approaches to mediation」Mol. Pharmacol.（２０１２年）８２巻（６号）：１００８〜１０２１頁に記載されている。例示的な第３級アミン含有ＭＤＲ阻害剤薬物は、Zinziら「Small and innovative molecules as new strategy to revert MDR」Front. Oncol.（２０１４年）doi:10.3389/onc.2014.00002によって提供され、Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ（商標）およびＥｌａｃｒｉｄａｒ（商標）ならびにPalevaら「Interactions of the multidrug resistance modulators Tariquidar and Elacridar and their analogues with p-glycoprotein」Chem. Med. Chem. (２０１３年) doi: 10.1002/cmdc.201300233で提供されているようなその誘導体を含む。第３級アミン含有ＭＤＲ阻害剤薬物は、独立して細胞毒性でも細胞分裂停止性でもないが、これらは、本発明のＬＤＣから放出される、第３級アミンを含有する細胞毒性または細胞分裂停止性の薬物への包含用にそのように分類される。

４級化薬物単位に組み込まれている第３級アミンを有する例示的なＭＤＲ阻害剤薬物は、４級化第３級アミン含有薬物に関する実施形態において提供されている。典型的には、これらの薬物は、ＬＤＣに組み込まれる際にその窒素が４級化の部位となるイソキノリン部分構造により特徴付けられる。したがって、いくつかの例示的なＭＤＲ阻害剤は、構造：

（式中、Ａｒは、任意選択で置換されているアリールである）を有し、Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ（商標）およびＥｌａｃｒｉｄａｒ（商標）を含む。

「予防する」、「予防すること」などの用語は、本明細書で使用する場合、医学的技術におけるその通常の従来通りの意味を採用し、したがってこの用語が指す各事例が確実に回避されることを必要としない。

「細胞内代謝物」は、本明細書で使用する場合、細胞内でのＬＤＣに対する代謝プロセスまたは反応から結果として生じる化合物を指す。代謝プロセスまたは反応は、酵素的プロセス、例えば、ＬＤＣのペプチドリンカーのタンパク質分解の切断などであってよい。細胞内代謝物は、これらに限定されないが、標的とされる細胞への侵入、拡散、取り込みまたは輸送後、細胞内の切断を経験した標的化部分および遊離薬物を含む。

「細胞内切断された」、「細胞内切断」などの用語は、本明細書で使用される場合、細胞内でのＬＤＣなどに対する代謝プロセスまたは反応であって、これによって、第４級アミンと抗体の間の共有による結合、例えばリンカーが破壊され、細胞内の標的化部分から分離した、コンジュゲートの遊離第３級アミン含有薬物または他の代謝物をもたらす、代謝プロセスまたは反応を指す。したがって、ＬＤＣの切断した部分は細胞内代謝物である。

「バイオアベイラビリティー」は、本明細書で使用する場合、患者に投与される薬物の所与の量の全身性利用の可能性（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティーは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方の測定を示す絶対的用語である。

「対象」とは、本明細書で使用する場合、ＬＤＣの有効量を投与することから恩恵を受ける、過剰増殖、炎症性もしくは免疫障害を有する、またはこのような障害を起こす傾向がある、ヒト、非ヒト霊長類または哺乳動物を指す。対象の非限定的例として、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリおよび家禽が挙げられる。典型的には、対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウスまたはイヌである。

「阻害する」または「〜の阻害」という用語は、測定可能な量だけ減少させる、または完全に阻止することを意味する。ＡＤＣにとっての過剰増殖細胞の増殖の阻害は、典型的には、細胞培養物（ｉｎ ｖｉｔｒｏで）または異種移植片モデル（ｉｎ ｖｉｖｏで）などの適切な試験系内で未処理の細胞（ビヒクルで擬似処理した）に対して決定される。典型的には、目的の過剰増殖細胞または活性化免疫刺激細胞に存在しない抗原への標的化部分で構成されるＬＤＣは、陰性対照として使用される。

「治療有効量」という用語は、哺乳動物において疾患または障害を処置するのに有効な薬物の量を指す。がんの場合、薬物の治療有効量は、がん細胞の数を減少させること、腫瘍の大きさを減少させること、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度進行を遅らせ、好ましくは停止する）こと、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度進行を遅らせ、好ましくは停止する）こと、腫瘍の成長をある程度阻害すること、および／またはがんに伴う症状のうちの１つもしくは複数をある程度緩和することができる。薬物が、既存のがん細胞の成長を阻害するおよび／または死滅させ得る範囲内で、それは、細胞分裂停止性および／または細胞毒性であってよい。がん療法に対して、効力は、例えば、疾患進行に対する時間（ＴＴＰ）を評価するおよび／または応答率（ＲＲ）を判定することによって測定することができる。

過剰刺激された免疫細胞から結果として生じる免疫障害の場合、薬物の治療有効量は、過剰刺激された免疫細胞の数、これらの刺激の程度および／またはその他の点では正常な組織への浸潤を減少させること、ならびに／あるいは過剰刺激された免疫細胞に起因する調節不全の免疫系に伴う症状のうちの１つもしくは複数をある程度緩和することができる。過剰刺激された免疫細胞に起因する免疫障害に対して、効力は、例えば、１つもしくは複数のサイトカインレベル、例えば、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＮＦγおよびＭＣＰ−１に対するサイトカインレベル、または古典的に活性化したマクロファージの数を含む、１つもしくは複数の炎症性の代用物を評価することによって測定することができる。

本発明の一部の態様では、リガンド薬物コンジュゲートは、標的細胞（すなわち、過剰増殖細胞または過剰刺激された免疫細胞）の表面で抗原と会合し、次いで、リガンド薬物コンジュゲートは、受容体媒介性エンドサイトーシスを介して標的細胞内に吸収される。一度細胞の内側に入ると、リンカー単位内の１つまたは複数の切断単位が切断され、第３級アミン含有薬物の放出をもたらす。次いで、放出された第３級アミン含有薬物は、サイトゾル内を自由に移動し、細胞毒性もしくは細胞分裂停止性活性を誘発するか、または過剰刺激された免疫細胞の場合には、代わりに炎症誘発性シグナル伝達を阻害することができる。本発明の別の態様では、薬物は、標的細胞の外側で、ただし標的細胞に接近した範囲内でリガンド−薬物コンジュゲートから切断されることによって、放出された第３級アミン含有単位はこれに続いて、遠位の部位で放出されるのではなく、細胞に浸透する。

「担体」とは、この用語が本明細書で使用される場合、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を指す。このような薬学的担体は、水および油（石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含めて）などの液体であってよい。担体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状のシリカ、ウレアであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与される場合、化合物または組成物および薬学的に許容される担体は無菌である。化合物が静脈内に投与される場合、水は例示的担体である。生理食塩水溶液および水性ブドウ糖およびグリセロール溶液もまた、特に注射溶液に対して液体担体として利用できる。適切な薬学的担体として、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなども挙げられる。本発明の組成物はまた、所望する場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。

「処置する」、「処置」などの用語は、文脈により特に指摘されていない限り、再発を予防するための治療的処置および予防的対処を指し、この目的は、所望しない生理学的変化または障害、例えば、がんの発症もしくは拡散または慢性炎症から生じる組織損傷などを阻害するまたは減速させる（軽減する）ことにある。典型的には、このような治療的処置の有益なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、検出可能または検出不能に関わらず、症状の軽減、疾患の程度の減退、安定化した（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行を遅延させるまたは遅らせる、病態の回復または緩和、および寛解（部分的であれ全部であれ）が挙げられる。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存または生活の質と比較して、生存または生活の質を長引かせることを意味することもできる。処置を必要とする人たちとして、状態または障害をすでに有する人たち、ならびにこれらの状態または障害を起こす傾向がある人たちが挙げられる。

がん、または慢性炎症に関係した病態との関連で、「処置する」という用語は、腫瘍細胞、がん細胞、もしくは腫瘍の成長を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の複製を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の播殖を阻害すること、全身腫瘍組織量を和らげるもしくはがん性細胞の数を低減させること、炎症誘発性免疫細胞の複製もしくは刺激を阻害すること、調節不全の免疫系の慢性の炎症性状態を阻害もしくは低減すること、または自己免疫性の状態もしくは疾患を有する対象が経験する発赤の強度および／もしくは頻度を低減させること、あるいはがんまたは過剰免疫で刺激された疾患もしくは状態に伴う１つまたは複数の症状を回復させることのうちのいずれかまたはすべてを含む。

「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。化合物は、典型的には少なくとも１つのアミノ基を含有し、したがってこのアミノ基を用いて酸付加塩を形成することができる。例示的な塩として、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチレート、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。

薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの包含を含み得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する有機部分または無機部分のいずれかであってよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に１個より多くの帯電した原子を有することができる。複数の帯電した原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１個または複数の帯電した原子および／あるいは１つまたは複数の対イオンを有することができる。

典型的には、薬学的に許容される塩は、P. H. StahlおよびC. G. Wermuth（編）Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use、Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA、２００２年に記載されているものから選択される。塩の選択は、薬物製品が示さなければならない特性に依存し、この特性は、意図される投与経路（複数可）に応じた様々なｐＨ値での十分な水性溶解度、取扱いならびに促進条件下（すなわち、４０℃および７５％相対湿度で保存した場合の分解または固体変化を判定するため）で化学的および固体安定性を判定することによる必要とされる貯蔵寿命に適切な、流れ特性ならびに低い吸湿性（すなわち、水吸収対相対湿度）を有する、結晶化度を含む。

「付加数」、「薬物付加数」、「ペイロード付加数」などの用語は、ＬＤＣの集団（すなわち、同じまたは異なる結合位置を有するが、その他の点では本質的に同一構造である、結合しているＤ^＋単位の数が異なるＬＤＣの組成物）内のペイロード（「ペイロード（単数）」および「ペイロード（複数）」は、本明細書で「薬物（単数）」および「薬物（複数）」と交換可能なように使用される）の平均数を表すまたは指す。薬物付加数は、標的化部分１つ当たり１〜２４個の薬物の範囲となり得る。これは、時にはＤＡＲ、すなわち薬物対標的化部分の比と呼ばれる。本明細書に記載のＬＤＣの組成物は、典型的には、１〜２４のＤＡＲ、一部の態様では１〜８、２〜８、２〜６、２〜５および２〜４のＤＡＲを有する。典型的なＤＡＲ値は、約２、約４、約６および約８である。抗体１つ当たりの薬物の平均数、すなわちＤＡＲ値は、ＵＶ／可視分光法、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣなどの従来の手段により特徴付けることができる。定量的ＤＡＲ値もまた決定することができる。ある場合には、特定のＤＡＲ値を有する均質なＬＤＣの分離、精製、および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段で達成することができる。ＤＡＲは、標的化部分上の結合部位の数により限定され得る。

例えば、標的化部分が抗体であり、結合部位がシステインチオールである場合、抗体は、Ｌ_ｂ’含有部分と反応する十分に反応性のあるチオール基を１つのみまたはいくつか有することができる。時には、システインチオールは、鎖間のジスルフィド結合に参加したシステイン残基から誘導されたチオール基である。またある時には、システインチオールは、鎖間のジスルフィド結合に参加しなかったが、遺伝子操作を介して導入されたシステイン残基のチオール基である。典型的には、Ｄ^＋部分の理論的最大値未満が、コンジュゲーション反応中に抗体にコンジュゲートする。例えば、抗体は、最も反応性のあるリシン基のみがＬ_ｂ’含有部分と反応し得るので、このＬ_ｂ’含有部分と反応しない多くのリシン残基を含有し得る。

「抗生剤」は、本明細書で定義される場合、哺乳動物細胞と比較して、原核細胞（例えば、細菌）に対して主にまたは選択的にその作用を発揮する天然の、半合成または合成由来の化合物を意味する。抗生剤は典型的には、この抗生剤を投与されるヒトまたは動物に対する有意な毒性なしに、微生物の成長を阻害する。抗生剤として、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、およびアンサマイシン（ansamysins）が挙げられる。抗生剤は、主に感染症の処置に使用される。本発明に対して想定される薬物は抗生剤ではない。

Ｉ．実施形態

第３級アミン含有薬物の、正常細胞と、もしくは異常細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、過剰増殖細胞もしくは過剰活性化免疫細胞への、またはこのような異常細胞の近隣への、優先的な送達が可能である、これらの異常細胞により特徴付けられる疾患および状態を処置するのに有用な、リガンド−薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）が本明細書に提供されている。

１．１ 概要：

ＬＤＣは、３つの主成分を有する：（１）異常細胞または望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する他の部分と比較して、これらの異常細胞または他の望ましくない細胞の細胞表面、細胞内、または細胞付近に存在する、あるいは、正常細胞、または異常細胞もしくは望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、より大きな存在量で異常細胞または他の望ましくない細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する、標的部分に選択的に結合する標的化部分からのリガンド単位（２）第３級アミン含有薬物に対応する構造を組み込んだ４級化薬物単位、ならびに（３）Ｄ^＋をリガンド単位に連結し、リガンド単位により標的とされる異常細胞または望ましくない細胞内または細胞の付近に遊離第３級アミン含有薬物を条件付きで放出することが可能なリンカー単位。

本発明に使用されるべき第３級アミン含有薬物は、原核細胞と比較して哺乳動物細胞に、主にまたは選択的にその作用（例えば、細胞毒性、細胞分裂停止性作用）を発揮する薬物である。一部の態様では、標的部分は、正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細胞の表面に優先的に見出される、細胞外提示された膜タンパク質のエピトープである。

一部の態様では、第３級アミン基を有する細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の薬物単位（Ｄ）は、４級化薬物単位（Ｄ^＋）としてＬＤＣに組み込まれ、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常なまたは所望しない細胞に対して細胞内活性を有し、「遊離」形態（すなわち、ＤはＤ^＋から放出される）では、これらの細胞に対して特異的であってもなくてもよい。したがって、Ｄは、異常細胞または望ましくない細胞を伴わない正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細胞に対して、選択的または非特異的な細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性活性を有し得る。いずれの状況でも、異常細胞または望ましくない細胞（すなわち、標的とされる細胞）に対する特異性は、Ｄが組み込まれているＬＤＣのリガンド単位（Ｌ）から生じる。ＬおよびＤ^＋に加えて、異常細胞または望ましくない細胞を標的とするＬＤＣは、典型的には、４級化薬物単位をリガンド単位に共有結合により結合させるリンカー単位を有する。一部の態様では、リガンド単位は、例示的な標的化部分である抗体由来のものであり、これが異常な哺乳動物細胞を認識する。

一部の態様では、リガンド単位により認識される標的部分は、正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細胞の表面に優先的に見出される、細胞外提示された膜タンパク質のエピトープである。これらの態様のいくつかにおいて、さらなる必要条件として、結合した細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の薬物の有効量が優先的に異常細胞に細胞内送達されるためには、リガンド単位が標的とする膜タンパク質は、十分なコピー数を有し、ＬＤＣの結合により内在化されなければならない。これらの制限により、Ｄ^＋から放出される薬物は典型的に、所望の作用部位から離れたまたはその周辺の正常細胞の破壊、損傷または望ましくない阻害により生じる耐えられない副作用のため、典型的には独立した薬物として対象に投与され得ない、高活性化合物である。

有害な周辺の作用を有する第３級アミン含有薬物が、そのＬＤＣにより選択的に送達される必要があるとすると、ＬＤＣのリンカー単位は、標的化部分と、第３級アミン含有薬物がそこから放出されるＤ^＋との間で架橋としての機能を果たす単なる受動的構造ではなく、ＬＤＣの投与の部位から標的とされる部位へのその送達まで安定性を有するように慎重に操作され、次いで活性薬物部分を効率的に放出しなければならない。その作業課題を遂行するために、標的化部分は、Ｌ_ｂ’含有部分と反応して、Ｌ_ｂ含有部分を形成する。こうして形成されたＬ_ｂ含有部分がＬＤＣである場合、このような化合物は、典型的にはリガンド単位の形態の標的化部分、第１次リンカー（Ｌ_Ｒ）とも呼ばれるリガンド結合部分（Ｌ_ｂ）、４級化第３級アミン含有薬物（Ｄ^＋）およびＬ_ｂとＤ^＋の間にある第２次リンカー（Ｌ_ｏ）で構成される。

１．１ 第１次リンカー（Ｌ_Ｒ）：

第１次リンカー（Ｌ_Ｒ）は、リガンド結合部分（Ｌ_ｂ）またはリガンド結合部分前駆体（Ｌ_ｂ’）であり、典型的には、ＬＤＣのリンカー単位の構成成分またはＬ_ｂ’含有部分、例えば、Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏまたはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋などとして存在する。Ｌ_ｂ’含有部分の第１次リンカーは、標的化部分の求電子性または求核性官能基と反応することが可能な官能基で構成される。その反応の結果、標的化部分は、Ｌ_ｂを介して第１次リンカーに共有結合し、この第１次リンカーは、ここでＬ_ｂ’から誘導された官能基を有するＬ_ｂとなる。

一部の実施形態では、Ｌ_ｂ’含有部分中のＬ_ｂ’は、以下のうちの１つの構造を有する

（式中、Ｒは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６の任意選択で置換されているアルキルであり、Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシル、−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^５７であり、Ｘ^２は、Ｃ_１〜１０アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−アリーレン−、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環）−、−（Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−、−Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｕ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｕ−ＣＨ_２−であり、ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ^５７はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールであり、波線は、Ｌ_ｏのサブユニットへの共有結合を示す）。

標的化部分の求電子剤または求核剤との相互作用により、Ｌ_ｂ ^’は、以下に例示されているようなリガンド−Ｌ_ｂ部分に変換され、ここで１つのこのような相互作用が生じる：

（式中、示された（＃）原子は、リガンドの反応性部分から誘導され、Ｘ^２は定義されている通りである）。

１．２ 第２次リンカー（Ｌ_ｏ）：

ＬＤＣまたはＬ_ｂ’を含有するその前駆体の中の第２次リンカーは、第１次リンカー（Ｌ_Ｒ）と４級化薬物単位（Ｄ^＋）との間に位置する有機部分であり、ＬＤＣが標的とする過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在するその同族の標的部分にＬＤＣの標的化部分が選択的に結合した後、ＬＤＣのリンカー単位内の切断可能単位のプロセシングを提供する。一部の実施形態では、Ｗは、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞内に存在するプロテアーゼに対する基質を提供する。そのＬＤＣからの早期放出によって起こる、標的のない薬物放出もしくは第３級アミン含有薬物への全身暴露を最小限に抑えるために、典型的には過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の存在下にない正常細胞により排出されるプロテアーゼで認識されないか、または全身循環を有するプロテアーゼに対する基質である切断単位が好ましい。調節性プロテアーゼまたはリソソームに見出されるプロテアーゼであるプロテアーゼがさらに好ましく、リソソームは、ＬＤＣが特異的に結合した膜表面受容体の内在化によりＬＤＣが送達される細胞の区画である。調節性プロテアーゼおよびリソソームプロテアーゼは例示的な細胞内プロテアーゼである。

一実施形態では、第２次リンカー内のＷは、構造：

（式中Ｒ^２９は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であるか、または

の構造を有し、Ｒ^３０はメチル、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、または、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈである）を有するジペプチド部分で構成されるかまたは前記ジペプチド部分からなり、このジペプチド部分は、調節性プロテアーゼまたはリソソームプロテアーゼのための認識部位を提供する。

好ましい実施形態では、ジペプチドはバリン−アラニン（ｖａｌ−ａｌａ）である。別の実施形態では、Ｗは、ジペプチドバリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）で構成されるかまたはこれからなる。別の実施形態では、Ｗは、ジペプチドトレオニン−グルタミン酸（ｔｈｒ−ｇｌｕ）で構成されるかまたはこれからなる。これらの実施形態のいくつかでは、ジペプチド部分は、アラニンもしくはシトルリンカルボン酸官能基またはグルタメートのアルファカルボン酸官能基と、ＳＩのアリールまたはヘテロアリールアミノ基との間で形成されるアミド結合を介して、ＹのＳＩ単位に共有結合により結合している。したがって、これらの実施形態では、ＳＩはアリールアミンまたはヘテロアリールアミン部分で構成され、ジペプチド部分の上述のカルボン酸官能基は、そのアリールアミン部分のアミノ窒素とアニリド結合を形成する。

別の実施形態では、第２次リンカー内のＷは、細胞内に位置するグリコシダーゼのための認識部位を有するグリコシド結合した炭水化物部分で構成される。これらの実施形態では、ＷはＥに結合した炭水化物部分であり、Ｗ−Ｅは、ＥからのＷの切断のための認識部位を提供し、ＷとＥの間の結合はグリコシド結合である。これらの実施形態では、Ｗ−Ｅは、典型的には、構造

（式中、Ｒ^４５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈであり、Ｅは、炭水化物部分に、およびＹの自壊性部分（波線で示されている通り）に結合したヘテロ原子部分、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、炭水化物部分への結合は、グリコシダーゼのための認識部位を提供する）を有する。好ましくはその部位は、リソソームグリコシダーゼにより認識される。一部の実施形態では、Ｒ^４５が−ＣＯ_２Ｈである場合のように、グリコシダーゼはグルクロニダーゼである。

Ｗに加えて、第２次リンカーはまたスペーサー（Ｙ）単位で構成され、Ｗに関して、

によりそれぞれ表される直線的または直角の関係で配置されたストレッチャー（Ａ）単位でさらに構成されてもよい

（式中、下付き文字ｗは１であり、ｙは１であり、下付き文字ａは０または１であり、

Ｙへの波線は、ＹのＤ^＋への共有結合を示し、両方の構造において、ａが１の場合にはＡへの波線、またはａが０の場合には、Ｙ−Ｄ^＋との直線的配置ではＷへの波線、もしくはＷがＹ−Ｄ^＋と直角の配置にある場合にはＹへの破線は、Ａ、ＷまたはＹの、それぞれ、Ｌ_ｂまたはＬ_ｂ’のＳｃへの共有結合を示す）。好ましい実施形態では、ａ、ｗおよびｙはそれぞれ１である。

Ｌ_ｏの中のいくつかの例示的なＡ、ＷおよびＹ部分、ならびにこれらの置換基の構造は、本明細書に参照により組み込まれているＷＯ２００４／０１０９５７、ＷＯ２００７／０３８６５８、米国特許第６，２１４，３４５号、同第７，４９８，２９８号、同第７，９６８，６８７号および同第８，１６３，８８８号、および米国特許公開第２００９−０１１１７５６号、同第２００９−００１８０８６号および同第２００９−０２７４７１３号に記載されている。

一部の実施形態では、Ａ部分またはそのサブユニット（例えば、Ａ_１、Ａ_ｏ）は、

（式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、Ａに対して直線的に配置されたＷを構成するジペプチド部分のアミノ末端への結合点、またはＷがＹに結合し、Ａに対して直角に配置されている本明細書に記載のＹの中のＳＩの自壊部分への結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、Ｌ_ｂまたはＬ_ｂ’の中のＳｃのカルボニル含有官能基への結合点を表し、

ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ^４１およびＲ^４２、またはＬに対するＲ^４３およびＲ^４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ^４１、Ｒ^４２のうちの１つまたはＬに対するＲ^４２、Ｒ^４３のうちの１つは不在であるが、ただし、２つの隣接するＬはＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、

ｑは０〜１２の範囲の整数であり、ｒは１〜１２の範囲の整数であり、

Ｇは、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^ＰＲ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^ＰＲ（ここでＲ^ＰＲは、適切な保護する）、−Ｎ（Ｒ^ＰＲ）（Ｒ^ＰＲ）（ここでＲ^ＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲ^ＰＲは、適切な保護基を一緒に形成する）であるか、または−Ｎ（Ｒ^４５）（Ｒ^４６）であり、Ｒ^４５、Ｒ^４６の一方は水素またはＲ^ＰＲであり、Ｒ^ＰＲは適切な保護基であり、他方は水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、

Ｒ^３８は、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^３９〜Ｒ^４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリール、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ^３９、Ｒ^４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、またはＲ^４１、Ｒ^４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ^４３、Ｒ^４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、またはＲ^４０とＲ^４１、もしくはＲ^４０とＲ^４３、もしくはＲ^４１とＲ^４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子と、ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成するが、ただし、ＫがＯまたはＳの場合、Ｒ^４１およびＲ^４２は不在であり、ＫがＮの場合、Ｒ^４１、Ｒ^４２のうちの１つは不在であり、ＬがＯまたはＳの場合、Ｒ^４３およびＲ^４４は不在であり、ＬがＮの場合、Ｒ^４３、Ｒ^４４のうちの１つは不在である）の構造を有する。

一部の実施形態では、Ｒ^３８は水素である。他の実施形態では、−Ｋ（Ｒ^４１）（Ｒ^４２）は−（ＣＨ_２）−である。ｐが０でない場合の他の実施形態では、Ｒ^３９およびＲ^４０は出現するたびに水素である。ｑが０でない場合の他の実施形態では、−Ｌ（Ｒ^４３）（Ｒ^４４）−は出現するたびに−ＣＨ_２−である。

好ましい実施形態では、Ｇは−ＣＯ_２Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ｋおよび／またはＬはＣである。他の好ましい実施形態ではｑまたはｐは０である。また他の好ましい実施形態では、ｐ＋ｑは１〜４の範囲の整数である。

一部の実施形態ではＡまたはそのサブユニットは、−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクロ）（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（アリーレン−）−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＮＨ−（Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ−）Ｃ（＝Ｏ）の構造を有する。

他の実施形態では、Ａまたはそのサブユニットは、

（式中、Ｒ^１３は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−、−Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキレン−、−Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ−、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクロ）−、−（Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクロ）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（−ＣＨ_２）_１〜３−、または−（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ）_１〜１０（−ＣＨ_２）_１〜３−である）の構造を有する。一部の実施形態では、Ｒ^１３は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−または−Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキレン−である。一部の実施形態では、Ｒ^１３は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（−ＣＨ_２）_１〜３−、または−（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ）_１〜１０（−ＣＨ_２）_１〜３−である。一部の実施形態では、Ｒ^１３は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−ポリエチレングリコール、またはポリエチレンイミンである。

さらに好ましい実施形態では、Ａまたはそのサブユニットは、構造において、アルファ−アミノ酸−、ベータ−アミノ酸部分、または他のアミン含有酸に対応する。ＡおよびサブユニットＡ_１およびＡ_ｏの他の実施形態は、リンカー単位としてのＬ_Ｒ−Ｌ_ｏに関する実施形態において記載されている。

一部の実施形態では、Ｙ部分は、Ｙに共有結合したＷの酵素的プロセスの後で、１，４−脱離反応または１，６−脱離反応を経験することが可能である（すなわち、ＹはＳＩで構成される）。一部の実施形態では、Ｌ_ｏにおいて直線的に配置されたＹのＳＩは、

（式中、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、独立して、−Ｃ（Ｒ^２４）＝または−Ｎ＝であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^２５）−であり、

Ｒ^２４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ^２５、−ＳＲ^２６、−Ｎ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ（Ｒ^２９）＝Ｃ（Ｒ^３０）−Ｒ^３１であり、Ｒ^２５は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ^２６は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ^２７およびＲ^２８は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ^２７およびＲ^２８の両方は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を構成し、Ｒ^２９およびＲ^３０は、独立して、水素、または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^３１は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２であり、Ｒ^３２は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であるが、

ただし、Ｒ^２４のうちの２つ以下は、水素以外とし、

Ｊは、−Ｏ−、Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、

Ｅへの波線は、１，４−脱離または１，６−脱離に対してＳＩのアリーレン部分を安定化するために十分にＥの電子供与能力を阻害するＷの官能基へのＥの共有結合を表し、Ｗの酵素プロセシングが、Ｙに結合した活性薬物部分を放出する脱離を引き起こすその能力の脱阻害をもたらし（例えば、Ｅが、Ｗのカルボニル含有官能基のカルボニル部分に結合している場合）

１，４−脱離または１，６−脱離により、Ｄ^＋内の第３級アミン含有化合物が放出される）の構造を有する。

ＳＩがＬ_ｏの中でＷおよびＤ^＋に関して直線的に配置された場合の好ましい実施形態では、ＳＩは、

の構造を有する。

好ましい実施形態では、−Ｊ−は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｖ、Ｚ^１またはＺ^２は＝Ｃ（Ｒ^２４）であり、Ｒ^２４は水素または電子供与基である。他の好ましい実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は水素であり、Ｖ、Ｚ^１またはＺ^２は＝ＣＨ−である。他の好ましい実施形態では、−Ｊ−は−ＮＨであり、Ｖ、Ｚ^１またはＺ^２は＝ＣＨ−であり、Ｒ’は水素または電子供与基である。

他の実施形態では、Ｗ−Ｙは、Ｌ_ｏにおいて直角に配置され（すなわち、リンカー単位内で−Ｙ（Ｗ）−である）、ＹのＳＩは、グリコシダーゼのための認識部位を有するグリコシド結合した炭水化物部分に結合しており、ＳＩを含めた直角の配置は、典型的には、

（式中、Ｅは、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^３のうちの１つに結合しているが、ただし、他のＶ、Ｚ^１、Ｚ^２（すなわち、Ｅに結合していないもの）は＝Ｃ（Ｒ^２４）−もしくは＝Ｎ−で定義される）の構造で表されるか、またはＳＩは、

（式中、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^３は、独立して、−Ｃ（Ｒ^２４）＝または−Ｎ＝であり、Ｒ^２４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ^２５、−ＳＲ^２６、−Ｎ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）、−Ｃ（Ｒ^２９）＝Ｃ（Ｒ^３０）−Ｒ^３１または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６であり、

Ｒ^２５は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ^２６は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ^２７およびＲ^２８は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ^２７およびＲ^２８の両方は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を構成し、Ｒ^２９およびＲ^３０は、独立して、水素、または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^３１は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２であり、Ｒ^３２は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、

Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子求引基であり、Ｒ^４５は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈであり、Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｄ^＋は、４級化薬物単位に関して記載されている実施形態において定義されている通りである）の構造で表される。

Ｗ−ＹがＬ_ｏにおいて直角に配置されている場合の好ましい実施形態では、ＹのＳＩは、

の構造を有する。

好ましい実施形態では、−Ｅ−は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ＶまたはＺ^３は＝Ｃ（Ｒ^２４）であり、Ｒ^２４は水素または電子求引基である。他の好ましい実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は水素であり、Ｖ、Ｚ^１またはＺ^２は＝ＣＨ−である。他の好ましい実施形態では−Ｊ−は−ＮＨであり、Ｖ、Ｚ^１またはＺ^２は＝ＣＨ−であり、Ｒ’は水素または電子求引基である。

１．３ リンカー単位としてのＬ_Ｒ−Ｌ_ｏ

本明細書で開示されている上記ＳＩ部分のいずれかに結合している第４級薬物単位（Ｄ^＋）は、第３級アミン部分を有する任意の４級化された細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の薬物（すなわち、Ｄ^＋は４級化第３級アミン含有薬物である）を表すことができ、その４級化窒素は、ＳＩ部分のベンジル位置に結合している。

一部の実施形態では−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

（式中、Ｌ_ｂへの波線は、ＬＤＣの標的化部分への共有結合を示し、Ｑ^１はＡ_ａ−Ｗ_ｗであり、Ａは、２、３または４つのサブユニットで、任意選択で構成される、任意選択のストレッチャー単位であり、下付き文字ａは０または１であり、Ｑ^２はＷ’_ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ^２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３に結合しており、Ｗ_ｗおよびＷ’_ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ^１のＷ_ｗは、循環している血清プロテアーゼと比較して、標的化部分の標的となる異常細胞により生成されるプロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下で、加水分解に対してさらに反応性があり、Ｑ^２のＷ−Ｅは、グリコシダーゼにより切断可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、ｗ’は０または１であり、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、１つのみのＷが存在する）、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、もしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基、−Ｑ^２、もしくは−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であるが、ただし、ｗ’が１の場合、Ｑ^２は不在であり、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋がＶ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに結合し、Ｑ^１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基が互いにオルトまたはパラにあるものとし、

ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋が、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに結合し、１つのみの他のＲ^２４がＱ^２であり、したがってＱ^２は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの別の１つに結合することとなり、Ｑ^２および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は互いにオルトまたはパラであり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｄ^＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、ｐは、１〜２４の範囲の数であり、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、加水分解またはグリコシダーゼ切断は、ＤのＤ^＋からの排出をもたらす）の構造を有する。

好ましい実施形態では、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

（式中、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、独立して選択されるＲ^２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３３）であり、Ｒ^３３は水素または低級アルキルである）の構造を有する。

他の好ましい実施形態では、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

（式中、Ｖ、Ｚ^２およびＺ^３は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、独立して選択されるＲ^２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３３）であり、Ｒ^３３は水素または低級アルキルである）の構造を有する。

他の好ましい実施形態では、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

（式中、Ｖは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子求引基であり、Ｚ^１は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３３）であり、Ｒ^３３は、水素または低級アルキルである）の構造を有する。

Ｑ^２で構成される上記−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋構造のさらに好ましい実施形態では、Ｖは＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素、ハロゲンまたは−ＮＯ_２である。

他の好ましい実施形態では、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

（式中、ＶおよびＺ^１は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、独立して選択されるＲ^２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３３）であり、Ｒ^３３は、水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、水素または電子求引基である）の構造を有する。

他の好ましい実施形態では、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

（式中、Ｚ^１は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｚ^３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子求引基であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３３）であり、Ｒ^３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子供与基である）の構造を有する。

Ｑ^２で構成される上記−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋構造のさらに好ましい実施形態では、Ｚ^３は＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素、ハロゲンまたは−ＮＯ_２である。

他の好ましい実施形態では、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

（式中、ＶおよびＺ^３は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、独立して選択されるＲ^２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３３）であり、Ｒ^３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、水素または電子求引基である）の構造を有する。

一部の実施形態では、Ｌ_Ｒ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋（すなわち、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋）は、

（式中、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、独立して選択されるＲ^２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３３）であり、Ｒ^３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子供与基である）の構造を有する。

好ましい実施形態では、上記Ｌ_Ｒ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋（すなわち、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋およびＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋）の構造のうちのいずれか１つの中のＶ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの少なくとも１つは−ＣＨ＝であり、すなわち＝Ｎ−ではない。

さらに好ましい実施形態では、Ｌ_Ｒ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋（すなわち、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋）は、

（式中、Ｖ、Ｚ^１またはＺ^３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、独立して選択されるＲ^２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３３）であり、Ｒ^３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子求引基である）の構造を有する。

さらに好ましい実施形態では、Ｑ^１で構成される上記Ｌ_Ｒ−Ｌ_ｏの構造のうちのいずれか１つの中のＲ^８およびＲ^９は水素である。Ｑ^１で構成される上記Ｌ_Ｒ−Ｌ_ｏの構造のうちのいずれか１つの中の他のさらに好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ^１またはＺ^２は＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素または電子供与基である。したがって、これらのさらに好ましい実施形態のいくつかは、

の構造を有する。

他のさらに好ましい実施形態では、Ｑ^１の中のＡは、Ｑ^１で構成される上記Ｌ_Ｒ−Ｌ_ｏの構造のうちのいずれか１つの中のＡが存在する場合（すなわち、ａが１）、アミン含有酸のカルボン酸末端がエステルまたはアミドとしてＪに結合し、そのＮ末端がカルボニル含有官能基を介してＬ_ｂまたはＬ_ｂ’に結合しているアミン含有酸に構造において対応する。

他の実施形態ではＬ_Ｒ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋（すなわち、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋）は、

（式中、Ｖ、Ｚ^１またはＺ^３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、独立して選択されるＲ^２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３３）であり、Ｒ^３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子求引基である）の構造を有する。

さらに好ましい実施形態では、Ｑ^２で構成される上記Ｌ_Ｒ−Ｌ_ｏの構造のうちのいずれか１つの中のＲ^８およびＲ^９は水素である。他のさらに好ましい実施形態では、ＶまたはＺ^３は＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素または電子供与基である。したがって、これらのさらに好ましい実施形態のいくつかは、

の構造を有する。

他のさらに好ましい実施形態では、Ａは、Ｑ^２で構成される上記Ｌ_Ｒ−Ｌ_ｏの構造のうちのいずれか１つの中のＡが存在する場合、アミン含有酸のカルボン酸末端がエステルまたはアミドとしてＪに結合し、そのＮ末端がカルボニル含有官能基を介してＬ_ｂまたはＬ_ｂ’に結合しているアミン含有酸に構造において対応する。特に好ましい実施形態では、上記−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋、Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_Ｒ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋の実施形態のいずれか１つの中の−Ｌ_ｂ−Ａ−またはＬ_ｂ’−Ａは、


で表されるＭ^１−Ａ、Ｍ^１−Ａ_１−Ａ_ｏ−、Ｍ^２−ＡまたはＭ^２−Ａ_１−Ａ_ｏ−の構造を有する

（式中、Ａ_１およびＡ_ｏはＡのサブユニットであり、Ｌ_ｂはスクシンイミド（Ｍ^２）部分であり、Ｌ_ｂ’はマレイミド部分（Ｍ^１）であり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−はＡまたはＡのサブユニット（Ａ_１）であり、ＲおよびＲ^ａ２は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^ａ１は、水素、低級アルキルまたはＢＵであり、ＨＥは、任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ^ｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲ^ｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲ^ｂ１は水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^１）］−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^２）］_ｎ−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造を有する塩基性単位であり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ^１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ^１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成し、Ｒ^２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ^２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ^１および１つのＲ^２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ^１およびＲ^２は定義されている通りであり、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、標的化部分のスルフヒドリル部分は、スクシンイミド部分への波線で示されている通りＭ^２に結合しており、ＨＥへの（またはＨＥが存在しない場合には、［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍへの）波線は、Ａの別のサブユニットへの、またはＱ_１が存在するような実施形態ではＷへの、またはＱ_２が存在するような実施形態ではＳＩ部分のＶ、Ｚ^１、Ｚ^２もしくはＺ^３への共有結合を示す）。

それらの実施形態では、−Ｌ_ｂおよびＬ_ｂ’は、スクシンイミド（Ｍ^２）部分と呼ばれ、これらに対応する−Ｌ_ｂ−Ａ−、Ｌ_ｂ’−Ａ、−Ｌ_ｂ−Ａ_１−またはＬ_ｂ’−Ａ_１は、スクシンイミド含有部分と呼ばれ、これらは、代表的なＬ_ＳＳ部分である。

他の特に好ましい実施形態では、上記Ｌ_ｂ−を含有する実施形態のいずれか１つの中の−Ｌ_ｂ−Ａ−または−Ｌ_ｂ−Ａ_１−Ａ_ｏは、

（式中、Ａ_１およびＡ_ｏはＡのサブユニットであり、Ｍ^３ＡおよびＭ^３ＢはＭ^３の位置異性体であり、標的化部分およびＨＥ（または［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ）のスルフヒドリル基への可変基および結合性は、すぐ上に示されている対応するスクシンイミド含有部分に関して定義されている通りである）で表されるＭ^３−ＡまたはＭ^３−Ａ_１−Ａ_ｏの構造を有する。本発明の実施形態では、Ｌ_ｂはコハク酸−アミド（Ｍ^３）部分と呼ばれ、−Ｌ_ｂ−Ａ−、Ｌ_ｂ’−Ａ、−Ｌ_ｂ−Ａ_１−またはＬ_ｂ’−Ａ_１はコハク酸−アミド含有部分と呼ばれ、これらは代表的なＬ_Ｓ部分である。

これらの−Ｌ_ｂ−Ａ−、Ｌ_ｂ’−Ａ、−Ｌ_ｂ−Ａ_１−およびＬ_ｂ’−Ａ_１またはＭ^１−Ａ、Ｍ^１−Ａ_１−Ａ_ｏ−、Ｍ^２−Ａ、Ｍ^２−Ａ_１−Ａ_ｏ−、Ｍ^３−ＡおよびＭ^３−Ａ_１−Ａ_ｏの実施形態のいずれか１つでは、各Ｒ^ｂは、独立して、好ましくは水素または低級アルキルであり、ｍは０または１であり、Ｒ^ａ１は好ましくは水素、低級アルキルもしくはＢＵであるか、またはＲ^ａ２は好ましくは水素である。

Ｑ^１がＡまたはＡ_１−Ａ_ｏで構成される、Ｑ^１で構成される上記実施形態のいずれか１つでは、好ましい実施形態は、Ｑ^１のＷがアミド官能基を介してＡまたはＡ_ｏに結合しているものである。それらの実施形態では、好ましくはＡ、Ａ_１およびＡ_ｏは、ストレッチャー単位の実施形態に関して本明細書に記載されているようなアミン含有酸に対応する、独立して選択される構造を有する。ＡまたはＡ_１で構成される上記−Ｌ_ｂ−Ａ−、Ｌ_ｂ’−Ａ、−Ｌ_ｂ−Ａ_１−およびＬ_ｂ’−Ａ_１の実施形態のいずれか１つでは、ＡおよびＡ_１は、ストレッチャー単位の実施形態（Ａは、Ｗに結合しているか、またはＡ_１はアミド官能基を介してＡ_ｏに結合している）に関して本明細書に記載されているようなアミン含有酸に対応する構造を好ましくは有する。上記Ｍ^１−Ａ、Ｍ^１−Ａ_１−Ａ_ｏ−、Ｍ^２−Ａ、Ｍ^２−Ａ_１−Ａ_ｏ−、Ｍ^３−ＡおよびＭ^３−Ａ_１−Ａ_ｏの実施形態のいずれか１つでは、好ましくはＡ、Ａ_１およびＡ_ｏは、ストレッチャー単位ＡおよびサブユニットＡ_ｏの実施形態に関して本明細書に記載されているようなアミン含有酸に対応する、独立して選択される構造を有する。−Ａ（ＢＵ）−または−Ａ_１（ＢＵ）−部分で構成される上記Ｌ_ＳＳまたはＬ_Ｓの実施形態のいずれか１つでは、ＡおよびＡ_１は、ＢＵで置換されているアミン含有酸に対応する構造を好ましくは有し、したがって、ストレッチャー単位および塩基性単位の実施形態に関して本明細書に記載されているようなジアミノ含有酸である。アミン含有酸に構造において対応するＡまたはＡ_１部分を有する、Ｍ^１を含有する部分、Ｍ^２を含有する部分およびＭ^３−を含有する部分において、このアミン含有酸のアミン窒素は、Ｍ^１環系もしくはＭ^２環系のイミン窒素またはＭ^３部分のアミド窒素として組み込まれる。Ｌ_ＳＳまたはＬ_Ｓ−を含有する部分の中で、ジアミノ含有酸のＮ末端アミン窒素は、Ｍ^１環系もしくはＭ^２環系のイミン窒素またはＭ^３部分のアミド窒素として組み込まれている。好ましくは、上記Ｍ^１を含有する部分、Ｍ^２を含有する部分およびＭ^３−を含有する部分またはＬ_ＳＳもしくはＬ_Ｓ−を含有する部分のいずれか１つでは、アミン含有酸またはジアミノ含有酸のカルボン酸は、Ａ_１−Ａ_ｏ−で構成されるような部分ではＡ_ｏに対する、または、Ａ_ｏが存在しない場合、Ａで構成される部分ではＷに対するアミド官能基に組み込まれる。

他の好ましい実施形態では、Ｗは、カテプシンプロテアーゼにより認識されるジペプチドで構成され、このジペプチドは、別のアミド官能基を介してＳＩのＪに結合しており、このカテプシンは、ＳＩへのＷのアミド結合を切断して、ＳＩのフラグメント化を引き起こすことによって、ＳＩに結合したＤ^＋からＤを放出することが可能である。

ＨＥで構成されるこれらの実施形態および上記実施形態のいずれか１つでは、ＨＥは好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｑ_１のＷがカテプシンプロテアーゼにより認識されるジペプチドで構成される上記実施形態のいずれか１つでは、好ましいジペプチドは、

（式中、Ｒ^３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であるか、または

の構造を有し、Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、ジペプチドＮ末端の波線は、ＡまたはＬ_ｂもしくはＬ_ｂ’への共有結合を示し、ジペプチドＣ末端の波線は、ＳＩ部分のＪへの共有結合を示す）の構造を有する。

Ｑ^１で構成される好ましい実施形態では、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

（式中、Ａ_１およびＡ_ｏはＡのサブユニットであり、Ａ_ｏは任意選択のサブユニットであり（すなわち、Ａ_ｏが不在の場合、Ａ_１はＡとなる）、Ｒ^３４は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、Ｒ’、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｊ、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は、式Ｉに関して先に定義された通りである）の構造を有する。さらに好ましい実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は水素である。他のさらに好ましい実施形態では、Ｊは−ＮＨ−である。また他のさらに好ましい実施形態では、Ｊ、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ−ＣＨ＝である。またさらに好ましいのは、Ｌ_ｂ’がマレイミド部分（Ｍ^１）の構造を有するか、またはＬ_ｂが、スクシンイミド部分（Ｍ^２）もしくはコハク酸−アミド（Ｍ^３）部分の構造を有する実施形態である。

Ｑ^１で構成される他の好ましい実施形態では、式Ｌ_Ｒ−Ｌ_Ｏ−Ｄ^＋のリガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物は、

（式中、下付き文字ｗは、１、２、３、またはそれ超であり、好ましくは２であり、Ｗは、ジペプチドからなるかまたは構成され、このジペプチドは、Ｗ_ｗの連続的なアミノ酸サブユニットであり、このジペプチドサブユニットは、Ｗ_ｗの遠位末端にあり（すなわち、このジペプチドは、−Ｗ_２−Ｗ_１−の式を有する）、示された結合は、自由に循環している血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼにより特異的に切断可能なアミド結合である）の構造を有する。下付き文字ａが１の場合の一部の実施形態では、ストレッチャー単位（Ａ）は分枝単位である。Ａ_ａが分枝単位（Ｂ）で構成され、そして下付き文字ａが２またはそれ超の場合の他の実施形態では、Ｂは、好ましくはＡ_ａの遠位のサブユニットにある。他の実施形態ではＢは好ましくはＷ_ｗの近位末端に連結しており、Ｂは好ましくはＡ_ａの遠位末端にある（例えば、Ａ_ａが−Ａ_１−Ａ_Ｏ−の場合にＢがＡ_Ｏであるか、またはＡ_ａが−Ａ_１−Ａ_Ｏ−Ｂ−である）。これらの実施形態のいずれか１つでは、分枝単位は、可溶化単位で置換されている。

さらに好ましい実施形態では、Ａまたは−Ａ_１−Ａ_Ｏ−の中のＡ_１およびＡ_ｏは、独立して構造（３）または（４）で表される：

（式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、好ましくはアミド官能基を介した、ＡもしくはＡ_ｏのＷへの、またはＡ_１のＡ_ｏへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡもしくはＡ_１のＬ_ｂもしくはＬ_ｂ’への、またはアミド官能基を好ましくは形成するＡ_１のカルボニル含有官能基への結合点を表し、可変基はＡを表す構造に関して先に定義された通りである）。好ましい実施形態では、Ｌは不在（すなわち、ｑは０）であり、Ｇは水素、ＢＵ、−ＣＯ_２Ｈもしくは−ＮＨ_２、またはアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然に存在するアミノ酸の側鎖である。他の好ましい実施形態では、ＬおよびＫは炭素であり、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３およびＲ^４４は出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ^３８〜Ｒ^４４は、出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態は、Ｋが窒素であり、Ｒ^４１、Ｒ^４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｒが１であり、Ｋが窒素であり、Ｒ^４１、Ｒ^４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（４）を有する。他の好ましい実施形態では、構造（３）のｐおよびｑは０であるか、または構造（４）のｑおよびｒは０である。他の好ましい実施形態は、ｐおよびｑが両方とも０であり、Ｋは、Ｒ^４１およびＲ^４２と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｑが１であり、Ｌは、Ｒ^４３およびＲ^４４と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（４）を有する。

構造（３）および（４）はまた、−Ｗ_３−Ｗ_２−Ｗ_１−の中のＷ_２に対して好ましい実施形態を表し、後者のケースにおいて提供される分枝単位Ｇは−ＣＯ_２Ｈもしくは−ＮＨ_２またはアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然に存在するアミノ酸の側鎖である。

さらに好ましい実施形態では、Ａ、Ａ_１またはＡ_ｏは、（３ａ）または（４ａ）

（式中、ｐまたはｑは０または１である）の構造を有する。

Ｌ_ＳＳまたはＬ_Ｓ部分がＡまたはＡ_１で構成される場合、好ましいＡまたはＡ_１構造は、（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）に対して示されているものに対応し、Ｒ^３８は不在であり、Ｇは塩基性単位（ＢＵ）であり、Ｎ末端窒素は、Ｍ^１もしくはＭ^２部分の環系のイミン窒素としてこのＭ^１もしくはＭ^２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミドのアミド窒素としてＭ^３部分に組み込まれる。

他のさらに好ましい実施形態では、ＡまたはＡのＡ_１およびＡ_ｏは、構造において、独立して、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸に対応する。Ｌ_ＳＳまたはＬ_Ｓ部分がＡまたはＡ_１で構成される場合、好ましいＡまたはＡ_１部分は、構造において、ＢＵで置換されている、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸（すなわち、ジアミノ含有酸）に対応し、ＢＵで置換されたアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸（Ａ（ＢＵ）またはＡ_１（ＢＵ）で表される）のＮ末端窒素は、Ｍ^１もしくはＭ^２部分の環系のイミン窒素としてこのＭ^１もしくはＭ^２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミド部分のアミド窒素としてＭ^３に組み込まれる。

これらの実施形態では、特に好ましいＡ（ＢＵ）またはＡ_１（ＢＵ）は、（３）もしくは（３ａ）の構造（式中、ｐは０であり、ＧはＢＵである）を有するか、または（４）もしくは（４ａ）の構造（式中、ｑは１であり、ＧはＢＵである）を有する。Ｑ^１（式中、Ａ_ｏは存在する）で構成される実施形態では、Ａ_ｏに対応する特に好ましいアミン含有酸は、ε−アミノ−カプロン酸およびβ−アミノ−プロピオン酸を含む、−ＮＨ_２−Ｘ^１−ＣＯ_２Ｈの構造（式中、Ｘ^１は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６−アルキレンである）を有する。

好ましい実施形態では、ＬＤＣおよびこれらの薬物−リンカー前駆体のリンカー単位は、グリコシダーゼのための認識部位を有するグリコシド結合された炭水化物を提供するＱ_２で構成される。Ｑ_２で構成される他の好ましい実施形態では、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

（式中、Ａ_１およびＡ_ｏは、Ａのサブユニットであり、Ａ_ｏは、任意選択のサブユニットであり（すなわち、Ａ_ｏが不在の場合、Ａ_１はＡとなる）、Ｒ^４５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｖ、Ｚ^３、ＥおよびＪは以前に定義された通りである）の構造を有する。さらに好ましい実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は水素である。他のさらに好ましい実施形態では、Ｅは−Ｏ−である。他のさらに好ましい実施形態では、Ｊは−ＮＨ−である。他のさらに好ましい実施形態では、ＶおよびＺ^３のうちの１つまたは両方が−ＣＨ＝である。またさらに好ましいのは、Ｌ_ｂ’がマレイミド部分（Ｍ^１）の構造を有する実施形態、またはＬ_ｂがスクシンイミド部分（Ｍ^２）もしくはコハク酸−アミド部分（Ｍ^３）の構造を有する実施形態である。さらに好ましいのは、Ｌ_ｂ’−Ａ_１がＭ^１−Ａ_１の構造を有するか、またはＬ_ｂ−Ａ_１がＭ^２−Ａ_１もしくはＭ^３−Ａ_１に対して上記に与えられた構造を有する実施形態である。これらの実施形態のいずれか１つでは、

Ｑ_２で構成される好ましい実施形態では、Ａ_ｏは存在し、（３）、（３ａ）、（４）または（４ａ）に関して先に定義された構造を有し、構造のいずれか１つのカルボニル部分への波線は、好ましくはアミド官能基を介したＡ_ｏのＪへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、好ましくはアミド官能基を形成する、Ａ_１のカルボニル含有官能基への結合点を表し、可変基は、Ａを表す構造に関して先に定義された通りである。好ましい実施形態では、Ｌは不在（すなわち、ｑは０）であり、Ｇは水素、−ＣＯ_２Ｈもしくは−ＮＨ_２、またはアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然に存在するアミノ酸の側鎖である。他の好ましい実施形態では、ＬおよびＫは炭素であり、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３およびＲ^４４は、出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ^３８〜Ｒ^４４は、出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態は、Ｋが窒素であり、Ｒ^４１、Ｒ^４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｒが１であり、Ｋが窒素であり、Ｒ^４１、Ｒ^４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（４）を有する。他の好ましい実施形態では、構造（３）のｐおよびｑは０であるか、または構造（４）のｑおよびｒは０である。他の好ましい実施形態は、ｐおよびｑが両方とも０であり、ＫはＲ^４１およびＲ^４２と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｑが１であり、ＬはＲ^４３およびＲ^４４と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（４）を有する。

さらに好ましい実施形態では、ＡまたはＡのＡ_１およびＡ_ｏは、独立して、構造においてアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸に対応する。Ｌ_ＳＳまたはＬ_Ｓ部分を有する他のさらに好ましい実施形態では、この部分は、（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）に対して示されているものに対応する好ましい構造を有するＡまたはＡ_１で構成され、Ｒ^３８は不在であり、Ｇは塩基性単位（ＢＵ）であり、Ｎ末端窒素は、その部分の環系のイミン窒素としてＭ^１もしくはＭ^２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミドのアミド窒素としてＭ^３部分に組み込まれる。Ｌ_ＳＳまたはＬ_Ｓに対する他の好ましいＡまたはＡ_１部分は、構造において、ＢＵで置換されているアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸（すなわち、ジアミノ含有酸）に対応し、ＢＵ置換アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸（Ａ（ＢＵ）またはＡ_１（ＢＵ）で表される）のＮ末端窒素は、その部分の環系のイミン窒素としてＭ^１もしくはＭ^２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミド部分のアミド窒素としてＭ^３に組み込まれる。

Ａ_ｏが存在するＱ^２で構成される実施形態では、Ａ_ｏに対応する特に好ましいアミン含有酸は、ε−アミノカプロン酸およびβ−アミノ−プロピオン酸を含む−ＮＨ_２−Ｘ^１−ＣＯ_２Ｈの構造（式中、Ｘ^１は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６−アルキレンである）を有する。

特に好ましいのは、Ｌ_ｂに結合している標的化部分が抗体である上記Ｌ_ｂ−を含有する実施形態のいずれか１つである。

１．４ ４級化薬物単位

有用なクラスの第３級アミン含有薬物としては、例として、ただしこれらに限定することなく、異常細胞または異常細胞の付近の正常細胞（すなわち、腫瘍関連細胞）に対して細胞分裂停止性もしくは細胞毒性活性を有するものが挙げられる。一部の実施形態では、第３級アミン含有薬物は、過剰刺激された免疫細胞に対して細胞分裂停止性または細胞毒性活性を有する。他の実施形態では、第３級アミン含有薬物は、腫瘍細胞または腫瘍関連細胞に対して細胞分裂停止性または細胞毒性活性を有する。このような第３級アミン含有薬物として、Ｎ末端第３級アミン部分を有するチューブリシン、ドラスタチンおよびアウリスタチン、フェナジンダイマー、ならびにテトラヒドロキノリンベースのＭＤＲ阻害剤が挙げられる。

１．４．１ ４級化ドラスタチンおよびアウリスタチン

一部の実施形態では、抗増殖性の４級化第３級アミン含有薬物は、ドラスタチン１０、ドラスタチン１５および関係する化合物を含めた第３級アミン含有ドラスタチンであり、ドラスタチン１０およびドラスタチン１５に対する例示されている、示された窒素（†）は、Ｌ_ｏの中のＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置に共有結合することによって４級化されている。

ドラスタチン１０に関係した実施形態では、例示的ドラスタチンは、ドラスタチン１０のフェニルおよびチアゾール置換基が独立して選択されたアリールまたはヘテロアリール部分で置き換えられているドラスタチンである。他の例示的なドラスタチンは、Ｃ末端エステル部分が、アミド官能基（その官能基のアミド窒素はアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（hetereoarylalkyl）部分で置換されている）で置き換えられているドラスタチン１５に関係している。

他のドラスタチンベースのチューブリン破壊剤に対する構造は、示された窒素（†）が、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置へ共有結合することにより４級化されている以下である：

（式中、各Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１８は、独立して選択される、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、独立して選択されるＡｒまたはＡｒ_１およびＡｒ_２は、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールである）。４級化が可能な第３級アミンを有するドラスタチンの他のペプトイド模倣剤は、Schmittら「Synthesis of dolastatin 15 peptoids」Bioorg. Med. Chem. Lett.（１９９８年）８巻（４号）：３８５〜８頁において提供されている。好ましい実施形態では、Ｒ^１０およびＲ^１１はメチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ^１８はｔ−ブチルである。他の好ましい実施形態では、Ａｒは、任意選択で置換されているフェニルであるか、または独立して選択されるＡｒ_１および／もしくはＡｒ_２は任意選択で置換されているフェニルである。また他の好ましい実施形態では、Ａｒ_１はフェニルであり、Ａｒ_２は２−チアゾリルである。

一部の実施形態では、４級化薬物は、その窒素がＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置への共有結合により４級化されているＮ末端第３級アミンを有するアウリスタチンである。Ｎ末端第３級アミンを有するアウリスタチンの合成および構造は、それぞれがその全体においておよびすべての目的のため参照により組み込まれている、米国特許出願公報第２００３−００８３２６３号、同第２００５−０２３８６４９号、同第２００５−０００９７５１号、同第２００９−０１１１７５６号、および同第２０１１−００２０３４３号；国際特許公開ＷＯ０４／０１０９５７、国際特許公開ＷＯ０２／０８８１７２、および米国特許第７，６５９，２４１号および同第８，３４３，９２８号に記載されている。特に、それらの特許文献において開示された４級化が可能な第３級アミンを有するアウリスタチン構造およびそれらの可変基は、具体的に参照により組み込まれているそれらの開示されたアウリスタチン構造および合成と共に、参照により本明細書に組み込まれている。本発明のＬＤＣから放出される、例示的な第３級アミン含有アウリスタチンは、チューブリンに結合し、その結合の結果、所望の細胞（すなわち、標的細胞）に対して細胞毒性または細胞分裂停止性作用を発揮する。

Ｎ末端第３級アミンを有する例示的アウリスタチンは、以下の式で表され、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ^＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：

式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環または−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環および−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１４は水素もしくはメチルであるか、またはＲ^１３およびＲ^１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを構成し、Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環および−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１７は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよびＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）であり、Ｒ^１８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１９は、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−アリール、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）または−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）であり、各Ｒ^１９Ａは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、

Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環、−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−Ｒ^４８、および−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−ＣＨ（Ｒ^４９）_２であり、Ｒ^２１は、−ＣＨ_２Ｐｈを含むアリールアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＨを含むヒドロキシルアルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８複素環であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ^４６であり、Ｒ^４６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ｍは、１〜１０００の範囲の整数であり、Ｒ^４７は、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^４８は水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^４９は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^５０）_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^５０は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨであり、ｎは、０〜６の範囲の整数であり、Ｘ^１はＣ_１〜Ｃ_１０アルキレンである）。

Ｎ末端第３級アミンを有するいくつかの好ましいアウリスタチンは、以下の式で表され、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ^＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｄ_Ｅ−１、Ｄ_Ｅ−２およびＤ_Ｆ−１の構造内のＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｄ_Ｅ−１またはＤ_Ｅ−２内のＡｒは、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｄ_Ｆ−１内でＺは、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ^２１は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルである）。

さらに好ましい実施形態では、Ｒ^１０およびＲ^１１はメチルである。Ｄ_Ｅ−１またはＤ_Ｅ−２における他のさらに好ましい実施形態では、Ａｒは、任意選択で置換されているフェニルまたは任意選択で置換されている２−ピリジルである。Ｄ_Ｆ−１における他のさらに好ましい実施形態では、Ｒ^２１はＸ^１−Ｓ−Ｒ^２１ａまたはＸ^１−Ａｒであり、Ｘ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり、Ｒ^２１ａは低級アルキルであり、Ａｒは、任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールである。他の好ましい実施形態では、−Ｚ−は−Ｏ−であり、Ｒ^２０は低級アルキルである。他の好ましい実施形態では、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｒ^２０は、任意選択で置換されているフェニルまたは任意選択で置換されているヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ^２１は−Ｘ^１−Ａｒであり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ^２０はＡｒであり、独立して選択されるＸ^１およびＡｒは、Ｒ^２１に関して先に定義された通りである。

Ｎ末端第３級アミンを有するいくつかの好ましいアウリスタチンは、以下の式で表され、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ^＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１はメチルであり、Ｒ^１３はイソプロピルまたは−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^１９Ｂは−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ_２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであるか、またはＲ^１９Ｂは、

の構造を有する）。

４級化薬物単位に組み込まれる特に好ましい第３級アミン含有アウリスタチンとして、これらに限定されないが、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＰＥ、アウリスタチンＰＨＥ、アウリスタチンＰＹＥ、アウリスタチンＥＦＰ、アウリスタチンＥＢおよびアウリスタチンＥＶＢが挙げられる。

一部の実施形態では、Ｎ末端第３級アミンを有するドラスタチンまたはアウリスタチンを組み込む、Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋部分は、

（式中、Ｌ_ｂ’はマレイミド部分（Ｍ^１）であり、Ａ、Ｗ、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は、式１に関して先に定義された通りであり、Ａｒ、Ａｒ_１、Ａｒ_２、およびＲ^１９は、第３級アミン含有ドラスタチンおよびアウリスタチンに関して本明細書で以前定義された通りであり、ＳＩ（スペーサー単位Ｙをなす）のアニリン窒素は、アニリド官能基のカルボニルを介してＷに結合している）の構造を有する。好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２のうちの１、２つまたはすべてが＝ＣＨ−である。他の好ましい実施形態では、ＡｒまたはＡｒ_１およびＡｒ_２は、独立して、任意選択で置換されているフェニルである。さらに好ましい実施形態では、Ａｒはフェニルであるか、またはＡｒ_１およびＡｒ_２は両方ともフェニルであり、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は＝ＣＨ−である。

他の好ましい実施形態では、Ｄ^＋が４級化アウリスタチンであるペプチド切断可能単位を有する式Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋の薬物−リンカー化合物は、以下のうちの１つの構造を有する：

４級化アウリスタチン薬物単位で構成される上記実施形態のいずれか１つでは、好ましい実施形態は、Ｌ_ｂ’（すなわち、Ｍ^１）がＬ_ｂ部分に置き換えられているものであり、このＬ_ｂ部分はまた標的化部分に結合することによってＬＤＣを提供し、このＬＤＣ内で、Ｌ_ｂ部分はＭ^２またはＭ^３部分であり、および／またはＡは−Ａ_１−Ａ_ｏ、（式中Ａ_１およびＡ_ｏはＡのサブユニットである）で置き換えられている。

構造においてＤ_Ｅ、Ｄ_Ｆ、Ｄ_Ｆ−１、Ｄ_Ｅ−１、Ｄ_Ｅ−２またはＤ_{Ｆ／Ｅ−３}に対応する４級化アウリスタチン薬物単位で構成される上記Ｌ_ｂまたはＬ_ｂ’−を含有する部分のいずれか１つでは、好ましい切断可能単位（Ｗ）は、ＷをＳＩに共有結合により結合させているアニリド結合を切断可能なカテプシンプロテアーゼにより認識されるジペプチドで構成される。さらに好ましい実施形態では、Ｗは、

（式中、Ｒ^３４およびＲ^３５、ならびにＡ（またはそのサブユニット）およびＹ単位への波線で示された結合は以前定義された通りである）の構造を有するジペプチドで構成される。特に好ましい実施形態では、Ｒ^３４は−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^３５は−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ_２であるか、またはＲ^３４は−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^３５は−ＣＨ_３であり、Ｒ^３４およびＲ^３５に対するアルファ炭素は、Ｌ−アミノ酸と同じ絶対立体配置にある。

４級化アウリスタチン薬物単位で構成される上記Ｌ_ｂまたはＬ_ｂ’−を含有する部分のいずれか１つでは、好ましいストレッチャー単位Ａまたはそのサブユニット（すなわち、Ａ_１）は、アルファアミノ酸、ベータアミノ酸または他のアミン含有酸、例えば、ＮＨ_２−Ｘ^１−ＣＯ_２Ｈの式（式中、Ｘ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキレンである）を有するアミン含有酸などに構造において対応し、このアミン含有酸のＮ末端窒素は、Ｍ^１もしくはＭ^２部分のマレイミドもしくはスクシンイミドのイミド窒素またはコハク酸−アミド（Ｍ^３）部分のアミド窒素に対応し、カルボニル基は、アミド官能基を介してＷに結合している、アミン含有酸のＣ末端に対応する。したがって、好ましいＭ^１−Ａ−、Ｍ^２−ＡもしくはＭ^３−Ａ部分、または好ましいＭ^１−Ａ_１−、Ｍ^２−Ａ_１もしくはＭ^３−Ａ_１部分は、

の構造を有する。

さらに好ましいのは、β−アミノプロピオン酸、γ−アミノ酪酸またはε−アミノカプロン酸に対応するまたはこれらから誘導されたＡ単位またはそのサブユニットである。他の好ましいＡまたはＡ_１部分は、ＮＨ_２−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの式（式中、Ｒ^ａ１は、−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^１）］−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^２）］_ｎ−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の式を有し、可変基は、Ａ（ＢＵ）−およびＡ_１（ＢＵ）−部分に関して先に定義された通りである）を有するジアミノ含有酸に、構造において対応するか、またはこれらから誘導される。さらに好ましいのは、Ｒ^ａ１が−ＣＨ_２ＮＨ_２であるＡまたはＡ_１部分である。したがって、好ましい−Ａ−またはＡ_１は、−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−の構造を有する。

さらに好ましい実施形態において、Ｄ＋が４級化アウリスタチンであるペプチド切断可能単位Ｗを有する式Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋の薬物−リンカー化合物は、

の構造を有する。

一部の実施形態では、さらに好ましいのは、Ｄ^＋が４級化アウリスタチンであり、ストレッチャー単位がＭ^１およびＸ^１で構成される、ペプチド切断可能単位を有する式Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋の薬物−リンカー化合物であり、

の構造を有する。

構造においてＤ_Ｅ、Ｄ_Ｆ、Ｄ_Ｆ−１、Ｄ_Ｅ−１、Ｄ_Ｅ−２またはＤ_{Ｆ／Ｅ−３}に対応する４級化アウリスタチン薬物単位で構成される上記Ｌ_ｂまたはＬ_ｂ’−を含有する部分のいずれか１つでは、Ａは、上記構造内で−Ａ−が−Ａ_１−Ａ_ｏ−（式中、Ａ_１はＡに関して上で定義されたような構造を有し、Ａ_ｏは、構造において別のアミン含有酸に対応する）で置き換えられている２つのサブユニットを含有し得る。−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−Ａ_ｏ−の式（式中、Ｒ^ａ１は−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^１）］−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^２）］_ｎ−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の式を有し、Ａ_ｏはＷに結合し、Ａ_１はアミド官能基を介してＡ_ｏに結合し、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２置換基を有する炭素は、Ｍ^１もしくはＭ^２部分のイミド窒素またはアミド−酸Ｍ^３部分のアミド窒素に結合している）を有する−Ａ_１−Ａ_ｏ−部分が好ましい。さらに好ましい実施形態では、−Ａ_１−Ａ_ｏ−は、−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ’−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−（ＣＨ_２）_ｍ’−１−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ’−１−ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−の式を有し、ｍは、０〜５の範囲の整数であり、ｍ’は、１〜５の範囲の整数であり、他の可変基はＡに関して定義されている通りである。構造においてＤ_Ｅ、Ｄ_Ｆ、Ｄ_Ｅ−１、Ｄ_Ｅ−２またはＤ_Ｆ、Ｄ_Ｆ１もしくはＤ_{Ｆ／Ｅ−３}に対応する４級化アウリスタチン薬物単位で構成される上記Ｌ_ｂ−Ａ−またはＬ_ｂ’−Ａ−を含有する部分のいずれか１つでは_、特に好ましいのは、Ｌ_ｂ’がＭ^１であり、Ｌ_ｂがＭ^２であるか、またはＬ_ｂがＭ^３ＡまたはＭ^３Ｂであり、Ｍ^３ＡおよびＭ^３Ｂは、Ｍ^２の加水分解性開環によるコハク酸−アミド部分Ｍ^３の位置異性体であり、Ｍ^１−Ａ−、Ｍ^２−Ａ−、Ｍ^３Ａ−Ａ−、Ｍ^３Ｂ−Ａ、Ｍ^１−Ａ_１−Ａ_ｏ、Ｍ^２−Ａ_１−Ａ_ｏ、Ｍ^３Ａ−Ａ_１−Ａ_ｏまたはＭ^３Ｂ−Ａ_１−Ａ_ｏは、

（式中、カルボニル部分への波線は、Ｗへの共有結合を示し、他の波線は標的化部分のスルフヒドリル基への共有結合を示す）の構造を有するものである。

Ｌ_ｂ’がＭ^１であり、Ｄ^＋が４級化アウリスタチンであり、−Ａ_１−Ａ_Ｏ−が構造−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ’−Ｃ（＝Ｏ）−を有する、薬物リンカー化合物の好ましい実施形態は、


の構造を有する。

他の実施形態では、式Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋の薬物−リンカー化合物は、４級化ドラスタチンまたはアウリスタチン薬物単位、およびグリコシダーゼにより切断可能なＷ’単位で構成され、そのＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋部分は、

（式中、Ｌ_ｂ’は、マレイミド部分（Ｍ^１）であり、Ａ、ＶおよびＺ^３は、式１およびＳＩ単位の実施形態に関して先に定義された通りであり、Ａｒ、Ａｒ_１、Ａｒ_２およびＲ^１８は、アウリスタチンベースの４級化薬物単位に関して先に定義された通りであり、Ｒ^４５は−ＣＯ_２ＨまたはＣＨ_２ＯＨであり、スペーサー単位ＹとしてのＳＩのアニリン窒素は、アニリド官能基のカルボニルを介してＡに結合している）の構造を有する。好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ^３のうちの１つまたは両方は＝ＣＨ−である。

４級化アウリスタチン薬物およびグリコシダーゼ切断可能単位（すなわち、グルクロニド単位）としてのＷ’で構成される、上記Ｌ_ｂまたはＬ_ｂ’−を含有する部分のいずれか１つでは、Ａは２つのサブユニットを含有することができ、上記構造内で−Ａ−は−Ａ_１−Ａ_ｏ−で置き換えられており、Ａ_１は、Ａに関して上で定義されたような構造を有し、Ａ_ｏは、別のアミン含有酸に構造において対応する。さらに好ましい実施形態では、４級化ドラスタチンまたはアウリスタチン薬物単位で構成されるＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋部分は、

の構造を有する。

他の好ましい実施形態では、Ｌ_ｂ’（すなわち、Ｍ^１）は、標的化部分とまた結合することによって、Ｌ_ｂ部分がＭ^２またはＭ^３部分であるＬＤＣを得る、Ｌ_ｂ部分で置き換えられている。さらに好ましい実施形態では、グリコシド結合を介してＳＩに共有結合により結合している炭水化物部分は、β立体配置においてそのアノマー炭素を有する。他のさらに好ましい実施形態では、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈである。

ストレッチャー単位およびグルクロニド単位を有する実施形態では、さらに好ましいのは：


の構造のものである。

Ｍ^１およびＸ^１で構成されるストレッチャー単位、ならびにグルクロニド単位を有する実施形態では、さらに好ましいのは：

（式中、Ｒ^４５は好ましくは−ＣＯ_２Ｈであり、下付き文字ｍは４である）の構造のものである。

他の好ましい実施形態では、上記実施形態のいずれか１つの中のＡは、４級化アウリスタチン薬物単位およびプロテアーゼ切断可能なＷ単位で構成される、Ｌ_ｂ含有部分またはＬ_ｂ’含有部分に関して本明細書で定義されるような−Ａ_１−Ａ_ｏ−で置き換えられており、−Ａ_１−Ａ_ｏ−は、−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ’−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）］_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−（ＣＨ_２）_ｍ’−１−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ’−１−ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−の式を有する。他の好ましい−Ａ_１−Ａ_ｏ−部分は、対応する４級化チューブリシン薬物単位に関して記載されている通りである。

それらの実施形態では、好ましい薬物リンカー化合物は、

の構造を有する。

１．４．１ ４級化チューブリシン

実施形態の１つの群では、４級化薬物は、Ｎ末端（その第３級アミンの窒素が４級化薬物単位に組み込まれている）で第３級アミンを有するチューブリシンに構造において対応している。

一部の実施形態では、４級化薬物は、以下の式の構造で表されるチューブリシンであり、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ^＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：

（式中、丸は、５員または６員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールへの示された必要とされる置換基は、互いに１，３−またはメタの関係にあり、残りの位置において任意選択で置換されており、Ｒ^２はＸ^Ａ−Ｒ^２Ａであり、Ｘ^Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２Ｂ）−、−ＣＨ_２−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^２Ｂ）−または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^２Ｂ）−であり、Ｒ^２Ｂは水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^２Ａは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｃであり、Ｒ^Ｃは、水素、任意選択で置換されているアルキル、もしくは任意選択で置換されているアリールであるか、またはＲ^２は、Ｏ連結置換基であり、Ｒ^３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、一方のＲ^７は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、他方のＲ^７は、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルであり、ｍは０または１である）。他の実施形態では、４級化薬物は、構造Ｄ_Ｇで表されるチューブリシンであり、一方のＲ^７は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、好ましくは低級アルキルであり、他方のＲ^７は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｍは０または１、好ましくは１であり、式中、他の可変基は以前定義された通りである。

一部の態様では、Ｒ^２はＸ^Ａ−Ｒ^２Ａであり、式中、Ｘ^Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２Ｂ）−、−ＣＨ_２−、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^２Ｂ）−であり、Ｒ^２Ｂは、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^２Ａは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｃであり、Ｒ^Ｃは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ^２はＯ連結置換基である。

一部の態様では、Ｒ^２はＸ^Ａ−Ｒ^２Ａであり、式中、Ｘ^Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２Ｂ）−または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^２Ｂ）−であり、Ｒ^２ＡおよびＲ^２Ｂは、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであるか、あるいはＲ^２はＯ連結置換基である。

他の態様では、Ｄ_ＧまたはＤ_Ｈ中の−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）を、−Ｎ（Ｒ^７）−ＣＨ（Ｒ^１０）（ＣＨ_２Ｒ^１１）で置き換えて、式Ｄ_Ｈ’およびＤ_Ｇ’の４級化チューブリシン薬物を規定している：

（式中、Ｒ^１０は、−ＣＯ_２Ｈで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはそのエステルであり、Ｒ^７は、水素であるか、もしくはＲ^１０から独立して選択されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^７およびＲ^１０は、それらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を規定し、Ｒ^１１は、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール（ハロゲン、低級アルキル、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくは−Ｆ、−ＣＨ_３、および−ＯＣＨ_３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の、好ましくは１または２つの、より好ましくは１つの置換基で任意選択で置換されている）であり、残りの可変基は、Ｄ_ＧおよびＤ_Ｈに関して定義されている通りである）。

また他の態様では、Ｄ_ＧまたはＤ_Ｈの中の−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）中の一方のＲ^７は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、他方のＲ^７は、−ＣＯ_２Ｈもしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されている、独立して選択されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

構造Ｄ_ＧおよびＤ_Ｈの一部の実施形態では、一方のＲ^７は水素であり、他方のＲ^７は、

（式中、Ｒ^７Ｂは水素またはＯ連結置換基であり、好ましくはパラ位の水素または−ＯＨであり、Ｒ^８Ａは水素もしくは低級アルキル、好ましくはメチルであり、波線はＤ_ＧまたはＤ_Ｈの残りの部分への結合点を示す）の構造を有する任意選択で置換されているアリールアルキルである。

構造Ｄ_ＧまたはＤ_Ｈの好ましい実施形態では、一方のＲ^７は水素であり、他方のＲ^７は、

（式中、Ｒ^７Ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、波線はＤ_ＧまたはＤ_Ｈの残りの部分への結合点を示す）の構造を有する任意選択で置換されているアリールアルキルである。

構造Ｄ_ＧおよびＤ_Ｈの他の実施形態では、一方のＲ^７は、水素または低級アルキルであり、好ましくは水素またはメチルであり、より好ましくは水素であり、他方のＲ^７は、

（式中、Ｚは、任意選択で置換されているアルキレンまたは任意選択で置換されているアルケニレンであり、Ｒ^７Ｂは、水素またはＯ連結置換基、好ましくはパラ位の水素または−ＯＨであり、Ｒ^８Ａは、水素または低級アルキル、好ましくはメチルであり、下付き文字ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、波線はＤ_ＧまたはＤ_Ｈの残りの部分への結合点を示す）のうちの１つの構造を有する任意選択で置換されているアリールアルキルである。構造Ｄ_ＧおよびＤ_Ｈのまた他の実施形態では、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）は、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、−ＣＯ_２Ｈもしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されている。好ましい実施形態では、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）は、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、および−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される。

構造Ｄ_Ｇ’およびＤ_Ｈ’の一部の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^１０は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている５員もしくは６員の複素環を規定し、−Ｎ（Ｒ^７）−ＣＨ（Ｒ^１０）（ＣＨ_２Ｒ^１１）が、

（式中、波線は、Ｄ_Ｇ’またはＤ_Ｈ’の残りの部分への結合点を示している）の構造を有する。

いくつかの好ましいチューブリシンは、以下の式で表され、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ^＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：

（式中、丸は、５員または６員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールへの示された必要とされる置換基は、互いに１，３−またはメタの関係にあり、残りの位置で任意選択で置換されており、Ｒ^２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ^２Ａは、それが結合している酸素原子と共にＯ連結置換基を規定し、Ｒ^３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^７Ａは、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ^８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、ｍは０または１である）。

構造Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｈ、またはＤ_Ｈ−１のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ^４はメチルであるか、またはＲ^４ＡおよびＲ^４Ｂはメチルである。構造Ｄ_Ｇ’またはＤ_Ｈ’の他の好ましい実施形態では、Ｒ^４はメチルであるか、またはＲ^４ＡおよびＲ^４Ｂはメチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ^７Ａは任意選択で置換されているフェニルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ^８Ａは（Ｓ）−立体配置におけるメチルである。また他の好ましい実施形態では、Ｒ^２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基、より好ましくは、エステル、エーテルまたはＯ連結しているカルバメートを規定している。さらに好ましい実施形態では、丸は、二価のオキサゾールを有する、または特に好ましくはチアゾール部分を有する５員の窒素−ヘテロアリーレンを表す。他の好ましい実施形態では、Ｒ^４はメチルであるか、またはＲ^４ＡおよびＲ^４Ｂはメチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ^７は任意選択で置換されているアリールアルキルであり、アリールはフェニルであり、Ｒ^７Ａは任意選択で置換されているフェニルである。
Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ’、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ’またはＤ_Ｈ−１の他の実施形態では、丸は、好ましくは、構造

（式中、Ｘ^ＢはＯ、Ｓ、またはＮ−Ｒ^Ｂであり、Ｒ^Ｂは水素または低級アルキルである）で表される５員の窒素ヘテロアリーレンを表す。好ましくは、４級化薬物は、構造Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ’またはＤ_Ｇ−１（式中、ｍは１である）で表されるチューブリシンである。ｍが１であり、丸が任意選択で置換されている二価のチアゾール部分を表す、構造Ｄ_Ｇで表されるチューブリシンがさらに好ましい。

他の好ましいチューブリシンは、以下の式で表され、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ^＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：

（式中、Ｒ^２Ａは、それが結合している酸素原子と共にＯ連結置換基、好ましくはエステル、エーテルまたはＯ連結しているカルバメートを規定し、Ｒ^３は低級アルキルまたは−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３Ａ（式中、Ｒ^３Ａは任意選択で置換されている低級アルキルである）であり、Ｒ^７Ｂは水素またはＯ連結置換基であり、好ましくはパラ位にある）。さらに好ましい実施形態では、Ｒ^３はメチルであるか、またはＲ^３Ａはメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチルまたは−ＣＨ_２Ｃ＝（ＣＨ_３）_２である。他の好ましい実施形態では、Ｒ^２Ａはメチル、エチル、プロピル（すなわち、−ＯＲ^２Ａはエーテルである）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂ（すなわち、−ＯＲ^２Ａはエステルである）であり、Ｒ^２Ｂは低級アルキルであり、Ｒ^２Ｂはメチル（すなわち、−ＯＲ^２Ａは酢酸エステルである）がさらに好ましい。コンジュゲーション部位として、Ｎ末端第３級アミンを有するさらに好ましいチューブリシンは、以下の式のうちの１つの構造を有する：

（式中、Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨであり、Ｒ^３は低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、Ｒ^２ＢおよびＲ^２Ｃは、独立して水素または低級アルキルである）。構造Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｇ−２、Ｄ_Ｇ−３、Ｄ_Ｇ−４、Ｄ_Ｇ−５、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ−１およびＤ_Ｈ−２のいずれか１つのいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ^３はメチルであるか、または−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３Ａであり、Ｒ^３Ａは任意選択で置換されているアルキルである。構造Ｄ_Ｇ’およびＤ_Ｈ’のいずれか１つの他の好ましい実施形態では、Ｒ^３はメチルであるか、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３Ａであり、Ｒ^３Ａは任意選択で置換されているアルキルである。これらの構造のうちのいずれか１つの他の好ましい実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ（Ｒ^３Ａ）（Ｒ^３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ^Ｃであり、Ｘ^Ｃは−ＯＲ^３Ｂまたは−Ｎ（Ｒ^３Ｃ）（Ｒ^３Ｃ）であり、各Ｒ^３Ａ、Ｒ^３ＢおよびＲ^３Ｃは、独立して、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｒ^３Ａ）（Ｒ^３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３Ｃ）（Ｒ^３Ｃ）であり、各Ｒ^３Ａは水素であり、一方のＲ^３Ｃは水素であり、他方のＲ^３Ｃはｎ−ブチルまたはイソプロピルがさらに好ましい。

構造Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ’Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｇ−２、Ｄ_Ｇ−３、Ｄ_Ｇ−４、Ｄ_Ｇ−５、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ’、Ｄ_Ｈ−１およびＤ_Ｈ−２のいずれか１つの他の好ましい実施形態では、Ｒ^３はエチルまたはプロピルである。

構造Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｇ−２、Ｄ_Ｇ−３、Ｄ_Ｇ−４、Ｄ_Ｇ−５、Ｄ_Ｇ−６、Ｄ_Ｈ−１およびＤ_Ｈ−２のいずれか１つの他の好ましい実施形態では、チアゾールコア複素環

は、

で置き換えられている。

構造Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｇ−２、Ｄ_Ｇ−３、Ｄ_Ｇ−４、Ｄ_Ｇ−５、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ−１、Ｄ_Ｈ−２、Ｄ_Ｈ−３およびＤ_Ｈ−４のいずれか１つのいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ^３はメチルであるか、または−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３Ａであり、Ｒ^３Ａは任意選択で置換されているアルキルである。これらの構造のうちのいずれか１つの他の好ましい実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ（Ｒ^３Ａ）（Ｒ^３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ^Ｃ（式中、Ｘ^Ｃは−ＯＲ^３Ｂまたは−Ｎ（Ｒ^３Ｃ）（Ｒ^３Ｃ）であり、各Ｒ^３Ａ、Ｒ^３ＢおよびＲ^３Ｃは、独立して、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルである）である。好ましくは、Ｒ^３は−Ｃ（Ｒ^３Ａ）（Ｒ^３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３Ｃ）（Ｒ^３Ｃ）であり、各Ｒ^３Ａは水素であり、一方のＲ^３Ｃは水素であり、他方のＲ^３Ｃはｎ−ブチルまたはイソプロピルであるのがさらに好ましい。

構造Ｄ_Ｇ−３、Ｄ_Ｇ−４、Ｄ_Ｇ−５、Ｄ_Ｈ−３およびＤ_Ｈ−４のいずれか１つの他の好ましい実施形態では、チアゾールコア複素環

は、

で置き換えられている。

さらに好ましい実施形態では、チューブリシンは構造Ｄ_Ｇ−３またはＤ_Ｇ−４を有し、ｍは１であり、Ｒ^３は任意選択で置換されているメチル、エチルまたはプロピルであり、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。

特に好ましい実施形態では、チューブリシンは構造Ｄ_Ｇ−３を有し、ｍは１であり、Ｒ^３はメチル、エチルまたはプロピルであり、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｂは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−ＯＣ_２〜Ｃ_６アルケニル（任意選択で置換されている）であり、好ましくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２である。

他の特に好ましい実施形態では、チューブリシンは構造Ｄ_Ｇ−４を有し、ｍは１であり、Ｒ^３はメチル、エチルまたはプロピルであり、−ＯＣＨ_２Ｒ^２Ｂは−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

コンジュゲーション部位としてＮ末端第３級アミンを有する特に好ましいチューブリシンは、

（式中、Ｒ^２Ｂは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３であり、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ^＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる）の構造を有する。

他の、コンジュゲーション部位としてＮ末端第３級アミンを有する特に好ましいチューブリシンは、

（式中、Ｒ^２Ｂは、水素、メチルまたは−ＯＣＨ_３である（すなわち、−ＯＣＨ_２Ｒ^２Ｂはメチルエーテル エチルエーテル、メトキシメチルエーテル置換基である）)の構造を有する。

他の好ましい実施形態では、ＬＤＣ内にＤ^＋として組み込まれるチューブリシンは、チューブリシンＡ、チューブリシンＢ、チューブリシンＣ、チューブリシンＤ、チューブリシンＥ、チューブリシンＦ、チューブリシンＧ、チューブリシンＨ、チューブリシンＩ、チューブリシンＵ、チューブリシンＶ、チューブリシンＷ、チューブリシンＸまたはチューブリシンＺを含む、天然に存在するチューブリシンであり、これらの構造は、以下の構造および可変基の定義により与えられ、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ^＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）は４級化の部位となる：

構造Ｄ_Ｇ−６の特に好ましい実施形態では、４級化チューブリシンは、Ｒ^３が−ＣＨ_３であり、Ｒ^２がＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^７Ｂが水素であるチューブリシンＭである。

一部の実施形態では、Ｌ_ｏおよびＤ^＋で構成されるＬ_ｂ−、またはそのＬ_ｂ’−を含有する前駆体は、チューブリシン薬物を第４級アミン単位に組み込んでおり、Ｌ_ｂ−、またはそのＬ_ｂ’−を含有する前駆体は、Ｄ^＋が４級化アウリスタチン薬物である、本明細書に記載の−Ｌ_Ｒ−Ｄ^＋、Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋、Ｌ_ＳＳ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋、Ｌ_Ｓ−Ｄ^＋、Ｍ^１−Ａ、Ｍ^２−Ａ、Ｍ^３−Ａ、Ｍ^１−Ａ_１、Ｍ^２−Ａ_１、Ｍ^３−Ａ_１、Ｍ^１−Ａ（ＢＵ）、Ｍ^２−Ａ（ＢＵ）、Ｍ^３−Ａ（ＢＵ）、Ｍ^１−Ａ_１（ＢＵ）、Ｍ^２−Ａ_１（ＢＵ）またはＭ^３−Ａ_１（ＢＵ）部分のいずれか１つに対応する構造を有する。好ましい実施形態では、Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｇ−２、Ｄ_Ｇ−３、Ｄ_Ｇ−４、Ｄ_Ｇ−５、Ｄ_Ｇ−６、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ−１、Ｄ_Ｈ−２、Ｄ_Ｈ−３またはＤ_Ｈ−４の構造を有するチューブリシンは、示された（†）第３級アミン窒素においてそのアウリスタチン構造を有する各実施形態の中のＤ_Ｅ、Ｄ_Ｅ−１、Ｄ_Ｅ−２、Ｄ_Ｆ、Ｄ_Ｆ−１またはＤ_{Ｆ／Ｇ−３}を置き換えている。

したがって、一部の好ましい−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋の実施形態は、

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｄ_ＧおよびＤ_Ｈにより遊離形態のチューブリシン薬物に関して記載されている通りであり、Ｌ_ｂ、Ｌ_ｂ’、Ｑ_１、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は、４級化アウリスタチン薬物単位で構成されるＬ_ｂおよびＬ_ｂ’−を含有する部分の実施形態に関して、先に記載されている通りであり、Ｌ_ｏおよびそのＹ単位は、ＳＩ単位で構成されるかまたはＳＩ単位からなり、Ｊは−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素または任意選択で置換されているアルキルである）の構造を有する。

他の好ましい−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋の実施形態は、

（式中、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７ＡおよびＲ^８Ａは、Ｄ_Ｇ−１およびＤ_Ｈ−１により遊離形態のチューブリシン薬物に関して記載されている通りであり、Ｌ_ｂ、Ｌ_ｂ’、Ｑ_１、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は、４級化アウリスタチン薬物単位で構成されるＬ_ｂおよびＬ_ｂ’含有部分、ならびにＳＩ単位で構成されるかまたはＳＩ単位からなるＬ_ｏおよびそのＹ単位の実施形態に関して先に記載されている通りであり、Ｊは−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素または任意選択で置換されているアルキルである）の構造を有する。

さらに好ましい実施形態では、Ｒ^７Ａは、−ＯＨで任意選択で置換されているフェニルであり、またはＲ^８Ａはメチルである。他のさらに好ましい実施形態では、Ｒ^４またはＲ^４ＡおよびＲ^４Ｂはメチルである。また他の好ましい実施形態では、Ｊは−Ｏ−である。

他の好ましい実施形態では、−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

の構造を有する。

さらに好ましい実施形態では、Ｒ^７Ａはパラ位の水素または−ＯＨである。

４級化チューブリシン薬物単位で構成される上記Ｌ_ｂ含有部分またはＬ_ｂ’含有部分のいずれか１つでは、Ｌ_ｂ’はマレイミド部分（Ｍ^１）であるか、またはＬ^ｂはスクシンイミド（Ｍ^２）もしくはコハク酸−アミド（Ｍ^３）部分である。

４級化チューブリシン薬物で構成される上記Ｌ_ｂ含有部分またはＬ_ｂ’含有部分のいずれか１つの好ましい実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は水素である。他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は＝ＣＨ−である。さらに好ましい実施形態では、−ＯＲ^２はエステルであるか、またはＲ^３は低級アルキルである。他のさらに好ましい実施形態では、Ｊは−ＮＨ−である。またさらに好ましい実施形態では、Ｑ^１は、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能なアミド官能基を介してＪに共有結合したジペプチドで構成されるので、その基のタンパク質分解は、１，６−フラグメント化が可能なＳＩを放出する。

４級化チューブリシン薬物単位で構成される上記実施形態のいずれか１つの中で、さらに好ましい実施形態は、Ｌ_ｂ’（すなわち、Ｍ^１）がＬ_ｂ部分で置き換えられ、これがさらに標的化部分に結合することによって、このＬ_ｂ部分がＭ^２またはＭ^３部分であるＬＤＣを与えるものである。

したがって、Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋のさらに好ましい実施形態は、

（式中、波線は、Ｍ^２またはＭ^３部分の標的化部分のスルフヒドリル基への共有結合を示す）のうちの１つの構造を有する。好ましい実施形態では、−ＯＲ^２ＡはＣ_２〜Ｃ_６エステルであるか、またはＲ^３は低級アルキルであり、Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨである。他のさらに好ましい実施形態では、−Ｒ^２Ａは任意選択で置換されている低級アルキルであり、Ｒ^３は、Ｒ^２Ａから独立して選択される低級アルキルであり、Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨである。特に好ましい実施形態では、Ｒ^３はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ^２Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピルまたは−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

他の好ましい実施形態ではＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋またはＬ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

（式中、Ｒ^２、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７ＡおよびＲ^８Ａは、構造Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ’、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ’またはＤ_Ｈ−１の中の遊離形態のチューブリシン薬物に関して記載されている通りであり、Ｌ_ｂ、Ｌ_ｂ’、Ａ、ＶおよびＺ^３は、４級化アウリスタチン薬物単位で構成される対応するＬ_ｂおよびＬ_ｂ’含有部分に関して先に記載されている通りであり、Ｌ_ｏおよびそのＹ単位は、ＳＩ単位で構成されるかまたはＳＩ単位からなり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^３３）であり、Ｒ^３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^４５はＣＯ_２ＨまたはＣＨ_２ＯＨである）の構造を有する。さらに好ましい実施形態では、Ｊは−ＮＨ−である。他の好ましい実施形態ではＥは−Ｏ−である。

Ｌ_ｂ’がマレイミド（Ｍ^１）部分であるか、またはＬ^ｂがスクシンイミド（Ｍ^２）もしくはアミド−酸（Ｍ^３）部分である実施形態がさらに好ましい。

他のさらに好ましい実施形態では、Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋は、

（式中、Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４５、Ｒ^７ＢおよびＲ^４５は以前定義された通りである）の構造を有する。さらに好ましい実施形態ではＶ、Ｚ^３のうちの１つまたは両方は＝ＣＨ−である。

さらに好ましい実施形態では、４級化チューブリシンで構成される薬物単位Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋または−Ｌ_ｂ−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋部分は、

（式中、波線は、標的化部分のスルフヒドリル基への共有結合を示す）の構造を有する。さらに好ましい実施形態では、ＳＩにグリコシド結合を介して共有結合により結合している炭水化物部分は、β立体配置でそのアノマー炭素を有する。他のさらに好ましい実施形態では、Ｒ^４５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈである。

４級化チューブリシン薬物で構成されるＬ_ｂ含有部分、Ｌ_ｂ’含有部分、Ｍ^１含有部分、Ｍ^２含有部分またはＭ^３含有部分に関する上記実施形態のいずれか１つでは、Ｒ^３は好ましくはメチルであり、またはＲ^２は好ましくはアセテートであり、またはｍは好ましくは１である。また、このようなＬ_ｂ含有部分、Ｌ_ｂ’含有部分、Ｍ^１含有部分、Ｍ^２含有部分またはＭ^３含有部分に対して好ましいのは、Ｒ^３がメチル、エチルまたはプロピルであり、−ＯＲ^２Ａが−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であるものである。

特に好ましい実施形態は、

（式中、波線は、標的化部分のスルフヒドリル基への共有結合を示し、Ｒ^３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であるか、または

の構造を有し、Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨである）の構造を有する。

他の特に好ましい実施形態は、

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、メチル、エチルもしくはプロピルであるか、またはＲ^２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^３はメチル、エチルもしくはプロピルである）の構造を有する。

４級化チューブリシン薬物で構成されるＬ_ｂ含有部分のいずれか１つの中で、特に好ましいのは、結合した標的化部分が抗体であるものであり、４級化チューブリシン薬物で構成されるＭ^２含有部分またはＭ^３含有部分のいずれか１つの中で、特に好ましいのは、結合したスルフヒドリル基が抗体標的化部分由来のものである。

Ａで構成されるＬ_ｂ含有部分またはＬ_ｂ’含有部分についての構造のいずれか１つでは、Ａは、−Ａ_１−Ａ_ｏ−で置き換えられており、Ａのそれらのサブユニットは、４級化アウリスタチン薬物単位およびストレッチャー単位を有するＬ_ｏで構成される対応するＬ_ｂ含有部分またはＬ_ｂ’含有部分中に存在する場合、このような部分について記載されている通りである。他のこのような部分は、Ｍ^１−Ａ、Ｍ^２−Ａ、Ｍ^３Ａ−ＡおよびＭ^３Ｂの中のストレッチャー単位に関してさらに以下に記載されている。

４級化チューブリシン薬物で構成されるＬ_ｂ含有部分、Ｌ_ｂ’含有部分、Ｍ^１含有部分、Ｍ^２含有部分またはＭ^３含有部分のうちの１つのいずれかに対して、好ましいストレッチャー基は、本明細書で定義されるようなアミン含有酸に構造において対応し、γ−アミノカプロン酸がさらに好ましい。したがって、１つの好ましいストレッチャー単位は−（ＣＨ_２）_５−Ｃ（＝Ｏ）−の構造を有する。他の好ましいストレッチャー基は、−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ’−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−（ＣＨ_２）_ｍ’−１−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ^ａ１）（Ｒ^ａ２）−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ’−１−ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−の式を有し、ｍは０〜５の範囲の整数であり、ｍ’は１〜５の範囲の整数であり、Ｒ^ａ１は水素であるか、または−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^１）］−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^２）］_ｎ−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の式を有し、他の可変基は以前定義された通りである。それらのストレッチャー単位に対して、Ｒ^ａ１が−ＣＨ_２ＮＨ_２であるものが好ましい。

さらに好ましいのは、


の構造を有するＭ^１−Ａ、Ｍ^２−Ａ、Ｍ^３Ａ−ＡおよびＭ^３Ｂ部分を提供するストレッチャー単位である。

他のさらに好ましいストレッチャー単位は、

の構造を有するＭ^１−Ａ_１−Ａ_ｏ−、Ｍ^２−Ａ_１−Ａｏ、Ｍ^３Ａ−Ａ_１−Ａ_ｏ−およびＭ^３Ｂ−Ａ_１−Ａ_ｏ−部分を提供するものである。

また他のさらに好ましいストレッチャー単位は、

の構造を有するＭ^１−Ａ_１−Ａ_ｏ−、Ｍ^２−Ａ_１−Ａ_ｏ、Ｍ^３Ａ−Ａ_１−Ａ_ｏ−およびＭ^３Ｂ−Ａ_１−Ａ_ｏ−部分を提供するものである。

１．６ 過剰増殖状態の処置

リガンド−薬物コンジュゲートは、腫瘍細胞またはがん細胞の増殖を阻害するため、腫瘍またはがん細胞にアポトーシスを引き起こすため、または患者においてがんを処置するために有用である。したがって、リガンド−薬物コンジュゲートは、様々な環境においてがんの処置のために使用することができる。リガンド−薬物コンジュゲートを使用して、腫瘍細胞またはがん細胞に薬物を送達することができる。理論に束縛されることなく、一実施形態では、リガンド−薬物コンジュゲートのリガンド単位は、細胞表面のがん細胞または腫瘍細胞に伴う抗原または受容体に結合または会合し、結合により、リガンド−薬物コンジュゲートは、抗原媒介性または受容体媒介性のエンドサイトーシスまたは他の内在化機序を介して腫瘍細胞またはがん細胞の内側に吸収され得る（内在化する）。抗原は、腫瘍細胞もしくはがん細胞に結合することができるか、または腫瘍細胞もしくはがん細胞に伴う細胞外マトリクスタンパク質であってよい。一度細胞の内側に入ると、リンカー系の構成成分に応じて酵素的または非酵素的切断可能な機序を介して、薬物が細胞内に放出される。代替の実施形態では、薬物または薬物単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に接近してリガンド−薬物コンジュゲートから切断され、続いて薬物または薬物単位は細胞に浸透する。

リガンド薬物コンジュゲートは、コンジュゲーション特異的な腫瘍またはがんの薬物標的化を提供し得、したがって薬物の全般的毒性を減少させることができる。

一部の実施形態では、リンカー単位は血中のリガンド−薬物コンジュゲートを安定化させるが、このリガンド−薬物コンジュゲートが一度細胞の内側に入ると、薬物を遊離させることが可能である。

一実施形態では、リガンド単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に結合する。

別の実施形態では、リガンド単位は、腫瘍細胞またはがん細胞の表面上にある腫瘍細胞抗原またはがん細胞抗原に結合する。

別の実施形態では、リガンド単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に伴う細胞外マトリクスタンパク質である腫瘍細胞抗原またはがん細胞抗原に結合する。

特定の腫瘍細胞またはがん細胞に対するリガンド単位の特異性は、最も有効に処理されるこれらの腫瘍またはがんを判定するのに重要となり得る。例えば、ＢＲ９６リガンド単位を有するリガンド薬物コンジュゲートは、肺、乳房、結腸、卵巣、および膵臓のものを含む、抗原陽性の癌を処置するのに有用となり得る。抗ＣＤ３０または抗ＣＤ７０結合リガンド単位を有するリガンド−薬物コンジュゲートは、血液悪性腫瘍を処置するのに有用となり得る。

リガンド薬物コンジュゲートで処置することができる他の特定のタイプのがんとして、これらに限定されないが、以下の固形腫瘍、血液由来のがん、急性および慢性白血病、ならびにリンパ腫が挙げられる。

固形腫瘍として、これらに限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、悪性滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、直腸結腸がん、腎臓がん、膵がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口のがん、鼻腔がん、咽喉がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎臓胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、Ｗｉｌｍｓ’腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、膀胱癌、肺がん、上皮癌、グリア細胞腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、髄膜腫、皮膚がん、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽腫が挙げられる。

血液由来のがんとして、これらに限定されないが急性リンパ芽球性白血病「ＡＬＬ」、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「ＡＭＬ」、急性前骨髄球性白血病「ＡＰＬ」、急性単球性白血病、急性赤血白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性（nonlymphocyctic）白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病「ＣＭＬ」、慢性リンパ球性白血病「ＣＬＬ」、有毛細胞白血病、および多発性骨髄腫が挙げられる。

急性および慢性白血病として、これらに限定されないが、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、および骨髄性の白血病が挙げられる。

リンパ腫として、これらに限定されないがホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、および真性赤血球増加症が挙げられる。

ＡＤＣ組成物の投与により、これらに限定されないが、腫瘍、転移、または過剰増殖細胞により特徴付けられる他の疾患もしくは障害を含むがんを処置することができるか、またはその進行を阻害することができる。

他の実施形態では、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ＬＤＣ組成物および化学療法剤の有効量を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ＬＤＣと併用して化学療法で処置されることになるがんは、この化学療法剤に不応性でないことが判明している。別の実施形態では、ＡＤＣと併用して化学療法で処置されることになるがんは、この化学療法剤に不応性である。ＬＤＣ組成物は、がんに対する処置として手術も経験した患者に投与することができる。

一部の実施形態では、患者はまた、放射線療法などの追加の処置も受ける。特定の実施形態では、リガンド−薬物コンジュゲートは、化学療法剤または放射線療法と同時に投与される。別の特定の実施形態では、化学療法剤もしくは放射線療法は、リガンド薬物コンジュゲートの投与前または投与後で投与される。

化学療法剤は、一連の期間にわたり投与することができる。ケア化学療法剤（複数可）の標準物質などの化学療法剤のいずれか１つまたは組合せを投与することができる。

さらに、化学療法または放射線療法が処置している対象に対してあまりに有毒性であることが証明されたまたは証明することができる場合、例えば、許容不可能または耐えられない副作用をもたらす場合、リガンド−薬物コンジュゲートを用いたがんの処置の方法が、化学療法または放射線療法の代替として提供される。処置されている患者は、どの処置が許容されるまたは耐えられると判明されたかに応じて、別のがんの処置、例えば、手術、放射線療法または化学療法などで、任意選択で処置することができる。

１．７ ＬＤＣを含む医薬組成物

本発明は、本明細書に記載のＬＤＣ組成物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、ＡＤＣの抗体が結合する抗原の発現を伴う障害の処置のために、患者にＬＤＣを投与することを可能にする任意の形態であることができる。例えば、医薬組成物は、液体または凍結乾燥された固体の形態であることができる。好ましい投与経路は非経口である。非経口投与として、皮下注射、静脈内、筋肉内、および胸骨内への注射または注入技術が挙げられる。好ましい実施形態では、ＡＤＣを含む医薬組成物は、液体溶液の形態で静脈内に投与される。

医薬組成物は、患者への組成物の投与の際に化合物が生体で利用可能になり得るように製剤化することができる。このような組成物は、１または複数の用量単位の形態を取ることができ、例えば、凍結乾燥された固体は、適切な液体担体の添加により溶液または懸濁液として再構成された時点で単一の用量単位を提供することができる。

医薬組成物を調製するのに使用される材料は、使用される量において好ましくは無毒性である。医薬組成物中の活性成分（複数可）の最適な用量が、様々な要因に依存することは、当業者には明らかである。関連する要因として、限定はされないが、動物のタイプ（例えば、ヒト）、医薬組成物の特定の形態、投与方式および利用されるＬＤＣ組成物が挙げられる。

医薬組成物は、例えば液体の形態であることができる。液体は、注射による送達に有用であり得る。注射による投与のための組成物中に、１種または複数種の界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤および等張剤もまた含まれ得る。

液体組成物はまた、これらが溶液の形態であるか、懸濁液の形態であるか、または他の同様の形態であるかに関わらず、以下のうちの１種または複数種もまた含まれ得る：無菌希釈剤、例えば、注射用の水、生理食塩水、好ましくは生理的食塩水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム、固定油、例えば、溶媒もしくは懸濁媒としての役目を果たすことができる合成モノもしくはジグリセリド（digylcerides）など、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなど；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など；緩衝剤、例えば、アミノ酸、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩など；界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤、ポリオールなど；および張度調整用の薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはブドウ糖など。非経口組成物は、ガラス製、プラスチック製または他の材料で作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアルに封入することができる。生理的食塩水は例示的アジュバントである。注射用医薬組成物は好ましくは無菌である。

特定の障害または状態の処置において有効なコンジュゲートの量は、障害または状態の性質に依存することになり、標準的臨床技術で決定することができる。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを任意選択で利用することによって、最適な用量範囲を特定するのを助けることができる。組成物中に利用される正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重症度に依存し、医師の判断および各患者の状況に従い決定されるべきである。

医薬組成物は、それを必要とする対象への投与のために適切な用量が得られるように、ＬＤＣ組成物の有効量を含む。典型的には、この量は、医薬組成物の少なくとも約０．０１重量％である。

静脈内投与に対して、医薬組成物は、動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇのＬＤＣ組成物を含むことができる。一態様では、医薬組成物は、動物の体重１ｋｇ当たり約１〜約１００ｍｇのＡＤＣ組成物を含むことができる。別の態様では、投与される量は、約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）のＡＤＣ組成物の範囲となる。

一般的に、患者に投与されるＬＤＣ組成物の投薬量は、典型的には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。一部の実施形態では、患者に投与される投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、患者に投与される投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、患者に投与される投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、投与される投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、投与される投薬量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、投与される投薬量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、投与される投薬量は、処置サイクルにわたり、約０．１〜４ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜３．２ｍｇ／ｋｇ、またはより好ましくは０．１〜２．７ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。

ＬＤＣは、任意の便利な経路、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚の内壁（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜）を介した吸収により投与することができる。投与は全身性または局所的であることができる。様々な送達システム、例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセル剤への封入が公知であり、化合物を投与するために使用することができる。特定の実施形態では、１つより多くの化合物または組成物が患者に投与される。

一実施形態では、コンジュゲートは、動物、特にヒトへの静脈内投与に適応した医薬組成物として、規定通りの手順に従い製剤化される。典型的には、静脈内投与のための担体またはビヒクルは、無菌の等張の水性緩衝液である。必要な場合、組成物はまた可溶化剤を含むことができる。静脈内投与のための組成物は、注射部位での疼痛を和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔剤を任意選択で含むことができる。一般的に、成分は、別々にかまたは単位剤形内に一緒に混合してのいずれかで、例えば、密閉容器内のドライな凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物、例えば、活性薬剤の量を示しているアンプルまたはサシェ剤などとして供給される。コンジュゲートが注入により投与され得る場合、それは、例えば、無菌の薬学的等級の水または生理食塩水を含有する注入ビンを用いて分配することができる。コンジュゲートが注射により投与される場合、成分を投与前に混合できるように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。

医薬組成物は、無菌の、実質的に等張であり、米国食品医薬品局のすべてのＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＭＰ）（「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準」）の規制に完全に従い、一般的に製剤化される。

本発明の医薬組成物は、本発明のＬＤＣ組成物と、薬学的に許容される担体とを含む。一部の好ましい実施形態では、医薬組成物中のすべての、または実質的にすべての、または５０％超のＬＤＣは、加水分解したチオ置換スクシンイミドを含む。一部の好ましい実施形態では、医薬組成物中に存在する５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％超のリガンド薬物コンジュゲートは、加水分解したチオ置換スクシンイミドを含む。

１．８ 調製

スキーム１：

スキーム１は、式Ｌ_ｂ’−Ａ_１（ＢＵ）−Ａ_ｏ−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋の薬物−リンカー化合物（式中、Ｌ_ｂ’はＭ^１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはグリコシド連結を介してＳＩに結合した炭水化物（Ｓｕ）部分であり、前記連結はグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｄ^＋は４級化アウリスタチンである）の例示的調製である。その特定のＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋部分では、Ｌ_ｂ’−Ａ_１（ＢＵ）−構造は例示的Ｌ_ＳＳ部分を表す。

スキーム２：

スキーム２は、式Ｌ_ｂ’−Ａ_１（ＢＵ）−Ａ_ｏ−Ｙ−Ｗ−Ｄ^＋の薬物−リンカー化合物（式中、Ｌ_ｂ’はＭ^１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはアニリド連結を介してＳＩに結合したジペプチド部分であり、前記連結は調節性プロテアーゼにより切断可能であり、Ｄ^＋は４級化アウリスタチンである）の例示的調製である。その特定のＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋部分では、Ｌ_ｂ’−Ａ_１（ＢＵ）−構造は、別のストレッチャーサブユニットに共有結合した例示的なＬ_ＳＳ部分を表し、ｖａｌ−ｃｉｔジペプチド部分は、前記調節性プロテアーゼ（この場合カテプシンＢ）による認識を提供する。

スキーム３：

スキーム３は、Ｌ_ｂ’−Ａ_１（ＢＵ）−Ａ_ｏ−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋薬物−リンカー化合物（式中、Ｌ_ｂ’はＭ^１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはグリコシド連結を介してＳＩに結合した炭水化物（Ｓｕ）部分であり、前記連結はグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｄ^＋は４級化フェナジンダイマーである）の例示的な調製である。その特定のＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋化合物では、Ｌ_ｂ’−Ａ_１−Ａ_ｏ−構造は、２つのストレッチャーサブユニットを有する（すなわち、−Ａ−は−Ａ_１−Ａ_Ｏ−である）Ｍ^１−Ａ−部分を表す。

スキーム４：

スキーム４は、式Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋の薬物−リンカー化合物（式中、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはアニリド連結を介してＳＩに結合したジペプチド部分であり、前記連結は調節性プロテアーゼにより切断可能であり、Ｄ^＋は４級化チューブリシン薬物単位である）を得るための中間体としてのＮＨ_２−Ｗ−Ｙ−Ｄ^＋化合物の例示的な調製である。

スキーム５：

スキーム５は、スキーム４のＮＨ_２−Ｗ−Ｙ−Ｄ^＋中間体と、Ｌ_ｂ’−Ａ−ＣＯ_２ＨまたはＬ_ｂ’−Ａ（ＢＵ）−ＣＯ_２Ｈ中間体（式中、Ｌ_ｂ’はマレイミド（Ｍ^１）部分である）とのペプチドカップリングから得たＬ_ｂ’−Ａ−Ｗ−Ｙ−Ｄ^＋薬物−リンカー化合物およびＬ_ｂ’−Ａ（ＢＵ）−Ｗ−Ｙ−Ｄ^＋薬物−リンカー化合物の例示的な調製である。こうして形成された生成物、Ｍ^１−Ａ−Ｗ−Ｙ−Ｄ^＋およびＭ^１−Ａ（ＢＵ）−Ｗ−Ｙ−Ｄ^＋は、４級化チューブリシン薬物単位を有する例示的なＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋薬物−リンカー化合物である。

スキーム６：

スキーム６は、Ｌ_ｂ’−Ａ_１（ＢＵ）−Ａ_ｏ−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋部分（式中、Ｌ_ｂ’はＭ^１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはグリコシド連結を介してＳＩに結合した炭水化物（Ｓｕ）部分であり、前記連結はグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｄ^＋は４級化ＭＤＲ阻害剤であり、この阻害剤はタリキダルである）の例示的な調製である。その特定のＬ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋部分では、Ｌ_ｂ’−Ａ（ＢＵ）−構造は例示的なＬ_ＳＳ部分を表す。

スキーム７：

スキーム７は、式Ｄ_Ｇ−４のチューブリシン（式中、Ｒ^７Ｂは水素であり、Ｒ^２Ｂは水素、メチルまたはエチルであり、このチューブリシンは、チューブリシンＭのツブバリン部分のアセテートを置き換えているＯ連結置換基としてエーテル（すなわちメチル、エチルまたはプロピルエーテル）を有し、このようなチューブリシンの化学的に不安定であるＮ，Ｏ−アセタール官能基を有さない）の例示的な調製を表す。化合物６４〜６６は、加水分解的に不安定であるツブバリンアセテート置換基をエーテル部分で置き換えることによって、チューブリシンＭと比較してさらに安定化している。

（式中、Ｒ^７Ｂは水素またはＯ連結置換基、好ましくはパラ位の水素または−ＯＨであり、Ｒ^８Ａは水素または低級アルキルであり、好ましくはメチルであり、波線はＤ_ＧまたはＤ_Ｈの残りの部分への結合点を示す）。

構造Ｄ_ＧまたはＤ_Ｈの好ましい実施形態では、一方のＲ^７は水素であり、他方のＲ^７は、

（式中、Ｒ^７Ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、波線は、Ｄ_ＧまたはＤ_Ｈの残りの部分への結合点を示す）の構造を有する任意選択で置換されているアリールアルキルである。

構造Ｄ_ＧおよびＤ_Ｈの他の実施形態では、一方のＲ^７は水素または低級アルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素であり、他方のＲ^７は、

（式中、Ｚは、任意選択で置換されているアルキレンまたは任意選択で置換されているアルケニレンであり、Ｒ^７Ｂは水素またはＯ連結置換基、好ましくはパラ位の水素または−ＯＨであり、Ｒ^８Ａは水素または低級アルキル、好ましくはメチルであり、下付き文字ｎは０、１または２、好ましくは０または１であり、波線はＤ_ＧまたはＤ_Ｈの残りの部分への結合点を示す）のうちの１つの構造を有する、任意選択で置換されているアリールアルキルである。構造Ｄ_ＧおよびＤ_Ｈのまた他の実施形態では、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）は−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、−ＣＯ_２Ｈもしくはそのエステル、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されている。好ましい実施形態では、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）は、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、および−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される。

構造Ｄ_Ｇ’およびＤ_Ｈ’の一部の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^１０は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている５員または６員の複素環を規定し、−Ｎ（Ｒ^７）−ＣＨ（Ｒ^１０）（ＣＨ_２Ｒ^１１）は、

（式中、波線は、Ｄ_Ｇ’またはＤ_Ｈ’の残りの部分への結合点を示す）の構造を有する。

スキーム８：

スキーム８は、式Ｌ_ｂ’−Ｌ_Ｏ−Ｄ^＋の薬物リンカー化合物（式中、Ｄ^＋は、チューブリシンＭのツブバリン部分においてアセテートを置き換えているＯ連結置換基としてエーテル部分を有し、このようなチューブリシンの化学的に不安定であるＮ，Ｏ−アセタール官能基を有さない、４級化チューブリシン化合物である）の例示的な調製を表している。例示された化合物において、−Ｌ_Ｏ−Ｄ^＋は、Ａ_ａ−Ｙ_ｙ（Ｗ_ｗ）−Ｄ^＋の構造（式中、下付き文字ａ、ｙおよびｗはそれぞれ１である）を有する。したがって、化合物７８〜８０は、Ｗが、Ｄ^＋（Ｄ^＋は４級化チューブリシン化合物）が結合しているグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を介して、ＰＡＢ部分の構造を有する自壊性スペーサー単位（Ｙ）に結合している炭水化物部分である、例示的な薬物リンカー化合物を表す。化合物７８〜８０は、そのＬ_ｂ’構成成分がＭ^１部分および塩基性単位で構成されることによって、抗体のシステインチオールの場合のように、反応性チオール官能基を有する標的化部分とのその縮合から、リガンド薬物コンジュゲートの自己安定化リンカー構成成分（Ｌ_ＳＳ）を提供する薬物リンカー化合物をさらに表す。

スキーム９：

スキーム１０：

スキーム９および１０は、一緒になって、式Ｌ_ｂ’−Ｌ_Ｏ−Ｄ^＋の薬物リンカー化合物（式中、−Ｌ_Ｏ−Ｄ^＋は、下付き文字ａ、ｙおよびｗがそれぞれ１であり、−Ａ−が−Ａ_１−Ａ_Ｏ−である、構造Ａ_ａ−Ｙ_ｙ（Ｗ_ｗ）−Ｄ^＋を有する）の代替の調製を提供する。したがって、化合物１０４は、式Ｌｂ−Ａ_１（ＢＵ）−Ａ_Ｏ−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋の例示的薬物リンカー化合物（式中、Ｗは、Ｄ＋（Ｄ^＋は４級化チューブリシン化合物）に結合しているグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を介して、ＰＡＢ部分の構造を有する自壊性スペーサー単位（Ｙ）に結合している炭水化物部分である）を表す。化合物１０４に関しては、４級化チューブリシンは、ツブバリンアセテート構成成分を保持するが、このようなチューブリシンの化学的に不安定なＮ，Ｏ−アセタール官能基を有さないエーテル部分を有するチューブリシンＭの４級化チューブリシンである。

スキーム１１：

スキーム１１は、式Ｄ_Ｇ−３の薬物−リンカー化合物Ｌ_ｂ’−Ｌ_Ｏ−Ｄ^＋（式中、Ｒ^７Ｂは−Ｈであり、Ｒ^２Ｂはメチルであり、下付き文字ｗおよびｙはそれぞれ１であり、Ｗ”は、薬物リンカー化合物中間体から調製した薬物リンカー化合物またはリガンド薬物コンジュゲートにおける、Ｗへの前駆体である）の調製のためのＷ”_ｗ−Ｙ_ｙ−Ｄ^＋中間体の例示的な合成を表している。化合物１１１は、Ｗがジペプチド部分であり、ＹがＰＡＢ部分により例示される自壊性スペーサー単位である薬物リンカー中間体化合物をさらに表している。化合物１１１において、そのジペプチドは−バリン−グルタメート−により例示され、Ｄ^＋は４級化チューブリシンＭにより例示されている。

スキーム１２：

スキーム１２は、式Ｈ−Ｗ_ｗ−Ｙ_ｙ−Ｄ^＋の中間体、すなわち化合物１１１（式中、下付き文字ｗおよびｙはそれぞれ１であり、Ｗ、ＹおよびＤ^＋はそれぞれ、ジペプチド部分（−バリン−グルタメート−）、自壊性ＰＡＢ部分、および４級化チューブリシンＭで例示されている）からの、式Ｄ_Ｇ−３（式中、Ｒ^７Ｂは−Ｈであり、Ｒ^２Ｂはメチルである）の薬物リンカー化合物Ｌ_ｂ’−Ｌ_Ｏ−Ｄ^＋の調製を例証している。化合物１１３は、部分Ｍ１および置換されているＢＵ置換ストレッチャー単位前駆体（Ａ_ａ’）（式中、下付き文字ａは１である）を有する化合物６を縮合させることによって、リガンド共有結合部分前駆体（Ｌ_ｂ’）を薬物リンカー化合物（式中、Ｌ_ｂ’−Ａ（ＢＵ）−は、マレイミド部分（Ｍ^１）、塩基性単位（ＢＵ）で置換されているストレッチャー単位（Ａ）で構成される）へ組み込んで得られるＬ_ｂ’−Ａ（ＢＵ）−Ｗ−Ｙ−Ｄ^＋の式を有する生成物をさらに表し、化合物１１１のＷ_ｗ−Ｙ_ｙ−Ｄ^＋と縮合している前駆体は、ＢＯＣ脱保護後、リンカー単位Ｌ_ｂ’−Ｌ_Ｏ−のＬ_Ｏ構成成分の形成を完了する。
スキーム１３：

スキーム１４：

スキーム１３および１４は一緒になって、チューブリシンＭのツブバリン構成成分のアセテート部分は、構造Ｄ_Ｇ−３に示されているように、式−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｂを有する他のＯ連結部分で置き換えられている、チューブリシンの例示的合成を提供する。

スキーム１５：

スキーム１５は、デス−メチルチューブリシンＭのツブバリン構成成分のアセテートＯ連結置換基は、結合しているＯ連結置換基としてエーテル部分で置き換えられており、Ｔｕｂ（ＯＣＨ_３）薬物単位は、そのＮ末端構成成分を介して、ストレッチャー単位のカルボニル官能基によりリンカー単位に結合している、非４級化チューブリシン薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートの調製のための薬物リンカー化合物の例示的合成を示。化合物１７２からのＬＤＣは、切断不可能なコンジュゲートを表し（すなわち、遊離デス−メチルチューブリシンＭ（ＯＣＨ_３）−ＯＨのプロテアーゼ媒介性放出に耐性がある）、一般式Ｍ^１−Ａ−Ｄ（式中、Ｍ^１はマレイミド部分であり、ストレッチャー単位Ａはアルキレンであり、非４級化薬物単位Ｄはデス−ＭｅＴｕｂ（ＯＣＨ_３）−ＯＨである）によるものである。その薬物リンカー化合物由来のリガンド薬物コンジュゲートは、一般式Ｌ−Ｓ−Ｍ^２−Ａ−Ｄ（式中、Ｍ^２は、薬物リンカー化合物のＭ^１への標的化部分チオールの共役付加から結果として生じるスクシンイミド部分である）によるものである。ＬＤＣのリガンド単位が抗体標的化部分のものである場合（すなわち、ＡＤＣ）、非特異的タンパク質分解から最終的に放出される活性のある部分は、Ｃｙｓ−Ｓ−Ｍ^２−Ａ−Ｔｕｂ（ＯＣＨ_３）−ＯＨの構造（式中、Ｃｙｓ−Ｓ−部分は、抗体リガンド単位のシステインアミノ酸由来である）を有する。

チューブリシンＭをそのツブバリン構成成分のアセテート部分を保持する別の第３級アミン含有チューブリシンと置き換えている、またはその部分を、エーテルもしくは異なるアシルオキシもしくはＯ連結置換基（例えば、Ｏ連結カルバメート）で置き換えている、式Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｇ−２、Ｄ_Ｇ−３、Ｄ_Ｇ−４、Ｄ_Ｇ−５、Ｄ_Ｇ−６、Ｄ_Ｇ−７、Ｄ_Ｇ−８、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ−１またはＤ_Ｈ−２の薬物−リンカー化合物は、スキーム４、スキーム７、スキーム８、スキーム９＋１０、スキーム１１、スキーム１２、またはスキーム１３＋１４のものと類似の形式で調製される。

スキーム１６：

スキーム１６は、Ｌ_ｂ’−Ａ_１（ＢＵ）−Ａ_ｏ−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋の式を有するリガンド薬物コンジュゲート（式中、Ｌ_ｂ’はＭ^１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはグリコシド連結を介してＳＩに結合した炭水化物（Ｓｕ）部分であり、前記連結はグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｄ^＋は４級化ドラスタチン１０である）の調製のための薬物リンカー化合物の例示的合成を示している。式Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋のその薬物−リンカー実施形態では、Ｌ_ｂ’−Ａ_１（ＢＵ）−構造は、例示的Ｌ_ＳＳ部分を表す。化合物１７７は、４級化アウリスタチンＥが４級化ドラスタチン１０で置き換えられているスキーム１の化合物８に類似している。化合物１７７から調製したリガンド薬物コンジュゲートは、β−グルクロニダーゼによる作用により、遊離ドラスタチン１０を放出し、この遊離ドラスタチン１０は、アウリスタチンクラスの化合物の別のメンバーであり、第３級アミン官能基を含有する。

スキーム１７：

スキーム１７は、モノメチルドラスタチン１０がカルバメート官能基を介してＰＡＢ部分にコンジュゲートしている、リガンド薬物コンジュゲートの調製のための薬物−リンカー化合物の例示的合成を示す。カルバメート連結したリガンド薬物コンジュゲートは、アミン官能基がＰＡＢ部分への結合点である第３級アミン含有薬物に対して不適切である。β−グルクロニダーゼによる同じ酵素プロセシングを介して、化合物１８３由来のコンジュゲートは、第２級アミン含有遊離薬物（すなわち、モノメチルドラスタチン１０）を放出し、化合物１７７由来のコンジュゲートは、親第３級含有遊離薬物（すなわち、ドラスタチン１０）を放出する。

スキーム１８：

スキーム１８は、Ｌ_ｂ’−Ａ_１（ＢＵ）−Ａ_ｏ−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋の式（式中、Ｌ_ｂ’はＭ^１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはグリコシド連結を介してＳＩに結合した炭水化物（Ｓｕ）部分であり、前記連結はグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｄ^＋は４級化アウリスタチンＦである）を有するリガンド薬物コンジュゲートの調製のための薬物リンカー化合物の例示的合成を示す。式Ｌ_ｂ’−Ｌ_ｏ−Ｄ^＋のその薬物−リンカー実施形態では、Ｌ_ｂ’−Ａ_１（ＢＵ）−構造は例示的Ｌ_ＳＳ部分を表す。化合物１８９はそれぞれ、スキーム１、４および１７の、４級化アウリスタチンＥまたは４級化ドラスタチン１０が４級化ＭＭＡＦで置き換えられている、化合物８、化合物１４および化合物１７に類似している。ＭＭＡＦはアウリスタチンクラスの化合物の別の第３級アミン含有薬物である。

アウリスタチンＥ、ドラスタチン１０またはアウリスタチンＦを式Ｄ_Ａ、Ｄ_Ｂ、Ｄ_Ｃ、Ｄ_Ｅ、Ｄ_Ｅ−１、Ｄ_Ｅ−２、Ｄ_Ｆ、Ｄ_Ｆ−１、またはＤ_{Ｅ／Ｆ−３}の化合物で置き換えている薬物−リンカー化合物は、必要に応じてスキーム１、スキーム２、スキーム５、スキーム１６またはスキーム１８に例示されたものと同様の形式で調製される。

スキーム１９．

スキーム１９は、チューブリシンＭ薬物単位がストレッチャー単位のヒドラジン官能基により、そのＣ末端構成成分を介してリンカー単位に結合している、非４級化チューブリシン薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートの調製のための薬物リンカー化合物の例示的合成を示している。化合物１７２由来のＬＤＣは、部分−Ｗ−Ｙ−（式中、Ｗはジペプチド−バリン−シトルリン−である）、および一般式Ｍ^１−Ａ−Ｗ−Ｙ−ＤまたはＭ^１−Ａ−Ｗ_２−Ｗ_１−ＰＡＢＣ−Ｄ（式中、Ｍ^１はマレイミド部分であり、ストレッチャー単位Ａはアルキレンであり、Ｗは式−Ｗ_２−Ｗ_１−のペプチド切断可能単位であり、Ｗ_１はシトルリンであり、Ｗ_２はバリンであり、ＰＡＢＣは自壊性スペーサー単位Ｙとしてのｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（p-aminobenyloxycarbonyl）部分であり、ストレッチャー単位Ａはアルキレンであり、非４級化薬物単位ＤはＴｕｂＭ−ＮＨＮＨ−である）で構成される切断可能なコンジュゲートを表す。その薬物−リンカー化合物由来のリガンド薬物コンジュゲートは、一般式Ｌ−Ｓ−Ｍ^２−Ａ−Ｗ−Ｙ−ＤまたはＬ−Ｓ−Ｍ^２−Ａ−Ｗ_２−Ｗ_１−ＰＡＢＣ−Ｄ（式中、Ｍ^２は、標的化部分チオールの、薬物リンカー化合物のＭ^１への共役付加から結果として生じるスクシンイミド部分である）によるものである。Ｗにおいて文脈特定のタンパク質分解から放出される活性薬物部分は、ＴｕｂＭ−ＮＨ−ＮＨ_２−の構造を有する。

ＩＩ．番号付き実施形態

１．リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物が式１の構造で表される、ＬＤＣ組成物：

（式中、「リガンド」は、標的部分に選択的に結合する標的化部分由来のものであり、Ｌ_ｂは、リガンド共有結合部分であり、Ｑ^１はＡ_ａ−Ｗ_ｗであり、Ａは、２、３、または４つのサブユニットで任意選択で構成される、任意選択のストレッチャー単位であり、したがって下付き文字ａは、Ａが存在する場合、１であり、Ａが不在の場合、０であり、Ｑ^２はＷ’_ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ^２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３に結合しており、Ｗ_ｗおよびＷ^’ _ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ^１のＷ_ｗは、血清プロテアーゼと比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞において、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的切断が可能であり、調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、調節性プロテアーゼのＷに対する作用は、ＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こすか、またはＱ^１のＷ_ｗは、正常細胞による排出よりも、さらに大きな程度異常細胞により排出されるプロテアーゼにより切断可能であるか、または血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下で加水分解に対してさらに反応性があり、

Ｑ^２のＷ’−Ｅは、血清グリコシダーゼと比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞において、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、グリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはｗが１の場合存在し、ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちのうちの１つのみが存在する）、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも１つは＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも２つは＝Ｃ（Ｒ^２４）−であるが、ただし、ｗが１の場合、Ｑ^２は不在であり、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ^２４がＱ^２であり、したがってＱ^２は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^２および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は、互いにオルトまたはパラであり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、Ｄ^＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、ｐは、１〜２４の範囲の数を有する平均薬物付加数であり、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断は、ＬＤＣ組成物のＬＤＣからのＤの排出をもたらす）。

一部の実施形態では、Ｄ^＋の第３級アミン含有薬物Ｄは、ドラスタチン、例えば、ドラスタチン１０またはドラスタチン１５などである。

一部の実施形態では、Ｄ^＋の第３級アミン含有薬物Ｄは、Ｄ_Ａ、Ｄ_ＢまたはＤ_Ｃの構造を有するドラスタチンである。

他の実施形態では、Ｄ^＋の第３級アミン含有薬物Ｄは、Ｄ_Ｅ、Ｄ_Ｅ−１、Ｄ_Ｅ−２、Ｄ_Ｆ、Ｄ_Ｆ−１およびＤ_{Ｆ／Ｇ−３}のうちの１つの構造を有するアウリスタチンを含む、第３級アミン含有アウリスタチンである。

好ましい実施形態では、４級化薬物単位に組み込まれた第３級アミン含有アウリスタチンは、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、アウリスタチンＰＥ、アウリスタチンＰＨＥ、アウリスタチンＰＹＥおよびアウリスタチンＣ、ＧＲＰ１８１１２、ＧＲＰ１８２９０、ＧＲＰ１８１５８、アウリスタチンＭ、アウリスタチンＭＱ、およびアウリスタチンＰＡＣである。好ましいのは、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、アウリスタチンＰＥ、アウリスタチンＰＨＥおよびアウリスタチンＰＹＥであり、アウリスタチンＥおよびアウリスタチンＦがさらに好ましく、アウリスタチンＥが特に好ましい。

他の実施形態では、Ｄ^＋の第３級アミン含有薬物Ｄはチューブリシンである。それらの実施形態では、好ましいのは、天然に存在するチューブリシンまたは構造Ｄ_Ｇ−６を有するチューブリシンである。４級化薬物単位に組み込まれる他の好ましいチューブリシンは、Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｇ−２、Ｄ_Ｇ−３、Ｄ_Ｇ−４、Ｄ_Ｇ−５、Ｄ_Ｇ−６、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ−１、およびＤ_Ｈ−２のうちの１つの構造を有し、Ｄ_Ｇ−３、Ｄ_Ｇ−４、Ｄ_Ｇ−５の構造を有するものがさらに好ましい。

他の実施形態では、Ｄ^＋の第３級アミン含有薬物Ｄは、第３級アミン含有フェナジンダイマーであり、好ましくはＤ_Ｉの構造を有する。

他の実施形態では、Ｄ^＋の第３級アミン含有薬物ＤはＭＤＲ阻害剤であり、好ましくはその窒素が４級化の部位であるイソキノリン部分構造を有する。

好ましい実施形態では、ＤのＤ^＋はチューブリシンＭまたはアウリスタチンＥである。他の好ましい実施形態では、Ｑ^１は存在し、調節性プロテアーゼに対する切断部位を提供する。他の好ましい実施形態では、Ｑ^２は存在し、グルクロニダーゼなどのグリコシダーゼに対する切断部位を提供する。

さらに好ましい実施形態では、標的化部分は抗体であり、標的とされる部分は、抗体標的化部分により選択的に認識される抗原であり、抗原は、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に提示されるアクセス可能な細胞表面抗原である。

他の好ましい実施形態では、標的化部分はアクセス可能な細胞表面受容体に対するリガンドであり、標的とされる部分は標的化リガンドに選択的に結合する受容体であり、受容体は、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に提示される。

特に好ましい実施形態では、標的とされる部分はアクセス可能な細胞表面抗原または受容体であり、ＡＤＣ結合後、抗原または受容体が内在化し、受容体は、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に提示される。

特に好ましい実施形態では、標的とされる部分は、正常細胞と比較して、異常細胞内でさらに大きな存在量があり、またはさらに活性のあるアクセス可能な細胞表面トランスポーターであり、標的化部分はその受容体の基質であり、これがトランスポーターと結合した際に、その標的化部分で構成されるＬＤＣは、正常細胞と比較して、異常細胞への優先的な侵入を得る。

２．式１が式２Ａまたは式２Ｂの構造を有する実施形態１に記載のＬＤＣ組成物：

一部の実施形態では、式２ＡのＬ_ｂはＭ^２またはＭ^３部分であり、実施形態１のＬＤＣ組成物は、式２Ａ−１の構造で表される：

他の実施形態では、式２ＢのＬ_ｂはＭ^２またはＭ^３部分であり、実施形態１のＬＤＣ組成物は、構造式２Ｂ−１で表される：

それらの２つの実施形態のいずれかでは、ＭはＭ^２またはＭ^３部分である（すなわち、式２Ａ−１または式２Ｂ−１のＬ_ｂ−Ｑ^１−は、Ｍ^２−Ａ−ＷまたはＭ^３−Ａ−Ｗの式を有する）。

他の実施形態では、式２Ａ−１または２Ｂ−１のＬ_ｂはＭ^２部分であり、Ｑ^１はＡ−Ｗまたは−Ａ_１−Ａ_ｏ−Ｗ−であり、Ａ_１およびＡ_ｏはＡのサブユニットである。それらの実施形態に対して、実施形態１のＬＤＣ組成物は、式２Ａ−２または式２Ｂ−２の構造で表される：

（式中、Ｌ_ＳＳは自己安定化リガンド単位であり、Ａ_ｏは任意選択のストレッチャーサブユニットであり、Ｌ_ＳＳは、Ａ_ｏが存在する場合、Ｍ^２−Ａ_１であり、またはＡ_ｏが不在の場合、Ｍ^２−Ａであり（すなわち、式２Ａまたは式２ＢのＬ_ｂ−Ｑ^１−は、Ｌ_ＳＳがＭ^２−Ａの場合、Ｌ_ＳＳ−Ｗの式を有し、またはＬ_ＳＳがＭ^２−Ａ_１−の場合、Ｌ_ＳＳ−Ａ_ｏ−Ｗの式を有する）。

他の実施形態では、式２Ａ−１または２Ｂ−１のＬ_ｂはＭ^３部分であり、Ｑ^１はＡ−Ｗまたは−Ａ_１−Ａ_ｏ−Ｗ−であり、Ａ_１およびＡ_ｏはＡのサブユニットである。それらの実施形態に対して、実施形態１のＬＤＣ組成物は、式２Ａ−１または式２Ｂ−１の構造で表され、ＭはＭ^３部分であるか、またはＬ_ＳＳがＬ_Ｓ部分で置き換えられた場合、式２Ａ−２および式２Ｂ−２で表される。

上記構造のうちのいずれか１つを有する一部の実施形態では、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの少なくとも１つは＝Ｃ（Ｒ^２４）−である。好ましい実施形態では、そのＲ^２４は水素または電子供与基である。さらに好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの２つまたはそれ超は＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４可変基は、出現するたびに水素であるか、または一方は電子供与基であり、他方は水素である。

好ましい実施形態では、上記構造のうちのいずれか１つがＶ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３＝Ｃ（Ｒ^２４）−（式中、Ｒ^２４は電子供与基である）を有する場合、そのＲ^２４は、−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基を有する芳香族炭素に対して好ましくはオルトまたはパラである。好ましい実施形態では、Ｒ’が電子供与基の場合、そのＲ^’は、−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基を有する芳香族炭素に対して好ましくはオルトまたはパラである。

上記構造のうちのいずれか１つに関する他の好ましい実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は水素である。

他の好ましい実施形態は、構造式２Ａ−１または構造式２−Ａ−２を有する。それらの実施形態では、さらに好ましいのは、ＶおよびＺ^１が＝ＣＨ−であり、Ｚ^２が＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素または電子供与基である場合である。式２Ａ−１または式２Ａ−２の他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は＝ＣＨ−である。式２Ａ−１または式２Ａ−２のさらに好ましい実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は水素であり、Ｖ、Ｚ^２およびＺ^３は＝ＣＨ−である。

上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ−１、２Ｂ−１、２Ａ−２、２Ｂ−２の構造のうちのいずれか１つを有する他のさらに好ましい実施形態では、標的化部分（すなわち、リガンド）は抗体であり、ｐは２〜８の範囲である。上記構造のうちのいずれか１つを有する他のさらに好ましい実施形態では、Ｊは、Ｑ^１の中のＷを構成するジペプチドに結合することによって、調節性プロテアーゼにより切断可能なアニリド官能基を形成する−ＮＨ−である。また他のさらに好ましい実施形態では、ＬＤＣ組成物は式２Ａで表される。特に好ましい実施形態では、標的化部分は抗体であり、Ｌ_ｂはスクシンイミド（Ｍ^２）またはコハク酸−アミド（Ｍ^３）部分である。他の特に好ましい実施形態では、Ｑ^１は−Ａ_１−Ａ_ｏ−Ｗ−であり、Ａ_１およびＡ_ｏは、ストレッチャーＡサブユニットであり、Ｌ_ｂ−Ａ_１は自己安定化（Ｌ_ＳＳ）リンカー部分である。また他の特に好ましい実施形態では、−Ｑ^１−は−Ａ_１−Ａ_ｏ−Ｗ_ｗ−であり、下付き文字ｗは１であり、Ａ_１およびＡ_ｏはストレッチャーＡサブユニットであり、Ｌ_ｂ−Ａ_１は安定化した（Ｌ_Ｓ）リンカー部分である。

さらに好ましい実施形態は、Ｄ^＋がアウリスタチンＥなどの４級化第３級アミン含有アウリスタチンであるか、または４級化Ｄ_Ｅ、Ｄ_Ｅ−１、Ｄ_Ｅ−２、Ｄ_Ｆ、Ｄ_Ｆ−１、もしくはＤ_{Ｆ／Ｅ−３}の構造を有する、上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ−１、２Ｂ−１、２Ａ−２、２Ｂ−２の構造のうちのいずれか１つである。

他のさらに好ましい実施形態は、Ｄ^＋が、チューブリシンＭなどの４級化第３級アミン含有チューブリシンであるか、または４級化Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｇ−２、Ｄ_Ｇ−３、Ｄ_Ｇ−４、Ｄ_Ｇ−５、Ｄ_Ｇ−６、Ｄ_Ｇ−７、Ｄ_Ｇ−８、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ−１もしくはＤ_Ｈ−２の構造を有する、上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ−１、２Ｂ−１、２Ａ−２、２Ｂ−２の構造のうちのいずれか１つである。

他のさらに好ましい実施形態は、Ｄ^＋がＤ_Ｉの構造を有する４級化フェナジンダイマーである、上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ−１、２Ｂ−１、２Ａ−２、２Ｂ−２の構造のうちのいずれか１つである。

また他のさらに好ましい実施形態は、Ｄ^＋が４級化イソキノリンベースのＭＤＲ阻害剤（すなわち、イソキノリン部分構造を有するＭＤＲ阻害剤であり、その部分構造の窒素が４級化されている）、例えば、エラクリダルまたはタリキダルなどである、上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ−１、２Ｂ−１、２Ａ−２、２Ｂ−２の構造のうちのいずれか１つである。

式２Ａ−１または式２Ｂ−１の一部の実施形態では、ストレッチャー単位は存在しない（すなわち、下付き文字ａは０である）。他の実施形態では、式２Ａ−１または式２Ｂ−１の中にストレッチャー単位は存在する（すなわち、下付き文字ａは１である）。一部の実施形態では、式２Ａ−１または式２Ｂ−１の中のストレッチャー単位は単一単位として存在する。それらの実施形態の一部では、Ａは、可溶化剤（ＳＡ）置換基を有する分枝単位（Ｂ）である。他の実施形態では、ストレッチャー単位は、存在する場合、２、３または４つのサブユニット、好ましくは２または３つ、より好ましくは２つのサブユニットからなる。それらの実施形態の一部では、Ａのサブユニットのうちの１つは、置換基として可溶化剤（ＳＡ）を有する分枝単位（Ｂ）である（すなわち、ＡのサブユニットであるＡ_１、Ａ_２、Ａ_３またはＡ_４は−Ｂ（ＳＡ）−である）。これらの実施形態の他のものでは、下付き文字ａが１の場合、式２Ａ−１または式２Ａ−Ｂの中のＡに分枝単位は存在しない。

式２Ａ−１または式２Ｂ−１の一部の実施形態では、下付き文字ａが１である（すなわち、ストレッチャー単位が存在する）場合、−Ａ−は−Ａ_１−Ａ_Ｏ−である（式中、Ａ_１およびＡ_ＯはＡのサブユニットである）。それらの実施形態の一部では、ＡのＡ_１サブユニットは−Ｂ（ＳＡ）−である。それらの実施形態の他のものでは、ＡのＡ_Ｏサブユニットは−Ｂ（ＳＡ）−である。これらの実施形態のまた他のものでは、Ａ_１もＡ_Ｏも−Ｂ（ＳＡ）−ではないか（すなわち、分枝単位は存在しない）、または可溶化剤はＡ中に存在しない。

式２Ａ−２または式２Ｂ−２の一部の実施形態では、−Ａ_Ｏ−は、Ａが単一単位の場合、−Ａ−であり、任意選択で存在するか、またはＡが１、２、３もしくは４つのサブユニットで構成されるもしくはからなる場合、−Ａ_Ｏ−はＡのサブユニットである。それらの実施形態の一部では、Ａ_Ｏが存在する場合、−Ａ_Ｏ−は−Ｂ（ＳＡ）−である。式２Ａ−２または式２Ｂ−２の他の実施形態では、−Ａ_Ｏ−の中の可溶化剤は存在しない。

３．式１が式３Ａまたは式３Ｂの構造を有する実施形態１に記載のＬＤＣ組成物：

４．式１の構造が、式３Ｃまたは式３Ｄの構造を有する実施形態１に記載のＬＤＣ組成物：

５．式１の構造が式３Ｅまたは式３Ｆの構造を有する、実施形態１に記載のＬＤＣ組成物：

式３Ａ〜３Ｆのいずれか１つにおいて、Ｒ^８およびＲ^９は好ましくは水素である。式３Ａ〜３Ｆの構造の他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３可変基は＝Ｃ（Ｒ^２４）−である。好ましい実施形態では、そのＲ^２４は水素または電子供与基であり、そのＲ^２４が電子供与基の場合、それは、−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基を有する芳香族炭素に対して好ましくはオルトまたはパラである。他の好ましい実施形態では、Ｒ’が電子供与基の場合、そのＲ^’は、−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基を有する芳香族炭素に対して好ましくはオルトまたはパラである。他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３可変基は＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、そのＲ^２４は、Ｑ^２置換基を有する芳香族炭素に対してオルトにある電子求引基である。式２Ｂまたは２Ｆの構造を有する好ましい実施形態において、Ｒ’は好ましくは水素または電子求引基、例えば、−ＮＯ２または−Ｃｌなどである。

他の好ましい式３Ａ〜３Ｆの構造では、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｑ^２の中のＥは−Ｏ−である。さらに好ましい実施形態では、Ｗは炭水化物であり、Ｑ^２のＥ−Ｗ結合はグリコシダーゼにより切断可能である。

好ましい実施形態では、実施形態１のＬＤＣ組成物は、Ｒ’が水素または電子求引基であり、Ｖ、Ｚ^３のうちの１つまたは両方が＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４が水素である、式３Ｆで表される。

式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｄ、３Ｅまたは３Ｆの一部の実施形態では、ストレッチャー単位は存在しない（すなわち、下付き文字ａは０である）。他の実施形態では、式３Ａまたは式３Ｂの中のストレッチャー単位は存在する（すなわち、下付き文字ａは１である）。式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｄ、３Ｅまたは３Ｆの一部の実施形態では、ストレッチャー単位は単一単位として存在する。それらの実施形態の一部では、Ａは可溶化剤を有する分枝単位である。他の実施形態ではストレッチャー単位は、存在する場合、２、３または４つ、好ましくは２または３つ、より好ましくは２つのサブユニットからなる。それらの実施形態の一部では、Ａのサブユニットのうちの１つは、置換基として可溶化剤（ＳＡ）を有する分枝単位（Ｂ）である（すなわち、ＡのサブユニットであるＡ_１、Ａ_２、Ａ_３またはＡ_４は−Ｂ（ＳＡ）−である）。これらの実施形態の他の実施形態では、式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｄ、３Ｅまたは３Ｆにおいて、下付き文字ａが１の場合、Ａの中に分枝単位は存在しない。

式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｄ、３Ｅまたは３Ｆの一部の実施形態では、下付き文字ａが１である（すなわち、ストレッチャー単位が存在する）場合、−Ａ−は−Ａ_１−Ａ_Ｏ−であり、Ａ_１およびＡ_ＯはＡのサブユニットである。それらの実施形態の一部では、ＡのＡ_１は−Ｂ（ＳＡ）−である。それらの実施形態の他の実施形態では、ＡのＡ_Ｏは−Ｂ（ＳＡ）−である。それらの実施形態のまた他の実施形態では、Ａ_１もＡ_Ｏも−Ｂ（ＳＡ）−ではないか（すなわち、分枝単位は存在しない）、または可溶化剤はＡの中に存在しない。

実施形態１〜５のうちのいずれか１つに関する他の好ましい実施形態でも、−Ａ−は、存在する場合（すなわち、ａが１の場合）、−Ａ_１−Ａ_ｏ−で置き換えられており、Ａ_１およびＡ_ｏはＡのサブユニットであり、Ａ_ｏは任意選択のサブユニットである（すなわち、Ａ_ｏが不在の場合、Ａ_１はＡとなるか、またはＡ_ｏが存在する場合、ＡはＡ_１−Ａ_ｏである）。それらの実施形態の一部では、Ａ_Ｏが存在する場合、−Ａ_Ｏ−は−Ｂ（ＳＡ）−である。それらの実施形態の他の実施形態では、−Ａ_１−は−Ｂ（ＳＡ）−である。式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｄ、３Ｅまたは３Ｆの他の実施形態では、−Ａ_Ｏ−の中に可溶化剤は存在しないか、またはＡの中に分枝単位は存在しない。

式３Ｆで表されるさらに好ましい実施形態では、Ｌ_ｂはＭ^２またはＭ^３部分であり、実施形態１のＬＤＣ組成物は、式３Ｆ−１または式３Ｆ−２の構造で表される：

（式中、ＭはＭ^２またはＭ^３部分であり、Ａ_１およびＡ_ｏはストレッチャー単位Ａのサブユニットである）。

式３Ｆ−１または式３Ｆ−２の構造を有するさらに好ましい実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は水素であり、ＶおよびＺ^３は＝ＣＨ−であり、Ｒ’は水素または電子求引基、好ましくは−Ｃｌまたは−ＮＯ_２である。特に好ましい実施形態では、式３Ｆ−１または式３Ｆ−２の「リガンド」は抗体である。式３Ｆ−１または式３Ｆ−２の他の特に好ましい実施形態では、ＭはＭ^２であり、Ｍ^２−ＡまたはＭ^２−Ａ_１はＬ_ＳＳ部分である。式３Ｆ−１または式３Ｆ−２のまた他の特に好ましい実施形態では、ＭはＭ^３であり、Ｍ^３−ＡまたはＭ^３−Ａ_１はＬ_Ｓ部分である。

式３Ｆ−１の一部の実施形態では、Ａは−Ｂ（ＳＡ）−であり、Ｂは分枝単位であり、ＳＡは可溶化剤である。他の実施形態では、式３Ｆ−１のＡは−Ｂ（ＳＡ）ではなく、または可溶化剤で構成されない。式３Ｆ−２の一部の実施形態では、Ａｏが存在し、ここでＡ_１またはＡ_Ｏが−Ｂ（ＳＡ）−である。式３Ｆ−１または３Ｆ−２の他の実施形態では、Ａまたは−Ａ_１−Ａ_Ｏ−はそれぞれ、分枝単位で構成されない。式３Ｆ−１または３Ｆ−２のまた他の実施形態では、可溶化剤は−Ａ−または−Ａ_１−Ａ_Ｏ−において存在しない。

式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、３Ｆ、３Ｆ−１または３Ｆ−２に関して好ましい実施形態のいずれか１つでは、さらに好ましいのは、Ｄ^＋が４級化第３級アミン含有アウリスタチン、例えば、アウリスタチンＥなどであるか、または４級化Ｄ_Ｅ、Ｄ_Ｅ−１、Ｄ_Ｅ−２、Ｄ_Ｆ、Ｄ_Ｆ−１、もしくはＤ_{Ｆ／Ｅ−３}の構造を有するものである。

式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、３Ｆ、３Ｆ−１または３Ｆ−２に対して好ましい実施形態のいずれか１つでは、さらに好ましいのはまた、Ｄ^＋が、４級化第３級アミン含有チューブリシン、例えばチューブリシンＭであるか、または４級化Ｄ_Ｇ、Ｄ_Ｇ−１、Ｄ_Ｇ−２、Ｄ_Ｇ−３、Ｄ_Ｇ−４、Ｄ_Ｇ−５、Ｄ_Ｇ−６、Ｄ_Ｇ−７、Ｄ_Ｇ−８、Ｄ_Ｈ、Ｄ_Ｈ−１もしくはＤ_Ｈ−２の構造を有するものなどである。

式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、３Ｆ、３Ｆ−１または３Ｆ−２に対して好ましい実施形態のいずれか１つでは、またさらに好ましいのは、Ｄ^＋がＤ_Ｉの構造を有する４級化フェナジンダイマーであるものである。

また他のさらに好ましい実施形態は、Ｄ^＋が４級化イソキノリンベースのＭＤＲ阻害剤（すなわち、イソキノリン部分構造を有するＭＤＲ阻害剤であって、その部分構造の窒素が４級化されている）、例えば、エラクリダルまたはタリキダルなどである、上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ−１、２Ｂ−１、２Ａ−２、２Ｂ−２の構造のうちのいずれか１つである。

６．標的化部分が抗体であり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、標的とされる部分が、結合したＡＤＣの細胞内在化が可能な標的とされる異常細胞の細胞表面抗原であり、抗原が、正常細胞と比較して、異常細胞の表面に優先的に存在する、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

好ましい実施形態では、標的とされる抗原は、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＮＴＢ−Ａ、αｖβ６、ＣＤ１２３およびＬＷ−１からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、標的とされる抗原は過剰増殖細胞のアクセス可能な細胞表面抗原である。他の好ましい実施形態では、標的とされる抗原は、過剰活性化免疫細胞のアクセス可能な細胞表面抗原である。

７．標的化部分が細胞表面トランスポーターの基質であり、標的とされる部分がその細胞表面トランスポーターであり、異常細胞の表面の標的とされるトランスポーターが、その標的化部分として基質で構成される、結合したＬＤＣの細胞取り込みができ、そのトランスポーターが、正常細胞と比較して、異常細胞の表面で優先的に存在するまたはさらに活性のある、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

好ましい実施形態では、トランスポーターは葉酸トランスポーターである。他の実施形態では、標的化部分は、細胞表面受容体のリガンドであり、標的とされる部分はその細胞表面受容体であり、異常細胞の表面の標的とされる受容体は、その標的化部分として受容体リガンドで構成される、結合したＬＤＣの細胞内在化が可能であり、標的とされる受容体が、正常細胞と比較して、異常細胞の表面に優先的に存在する。

８．Ｑ^１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成され、Ｗに対する調節性プロテアーゼの作用が、組成物のＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の細胞内放出を引き起こす実施形態１または２に記載のＬＤＣ組成物。

９．Ｑ^２のＷが、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ^２のグリコシド結合Ｗ−Ｅが、グリコシダーゼのための切断部位を提供し、Ｗ−Ｅに対するグリコシダーゼの作用が、組成物のＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、実施形態３、４または５に記載のＬＤＣ組成物。

１０．Ｗのペプチド部分が、式６の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、実施形態８に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、Ｒ^３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であるか、または

の構造を有し、Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式２Ａまたは２Ｂのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、もしこのような残りが存在する場合には、Ｗの残りの部分への、またはａが１の場合には、Ａもしくはそのサブユニットへの、またはａが０の場合には、Ｌ_ｂへの共有結合を示し、ジペプチドのＪへの結合は、調節性プロテアーゼにより切断可能である）。

１１．Ｑ^２の中のＷが、Ｅにグリコシド結合した炭水化物部分であり、グリコシド結合がグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ−Ｅが、式７の構造を有する、実施形態９に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、波線は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３のうちの１つ（その可変基が＝ＣＨ（Ｒ^２４）−の場合）に結合したＥを表し、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、Ｒ^４５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈである）。

１２．ａが１であり、したがってＱ^１の中のＡ、またはそのサブユニット（すなわち、Ａ_１）が式１のＬ_ｂに結合しており、式１の−Ｌ_ｂ−Ａまたは−Ｌ_ｂ−Ａ_１は、式８の構造を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つの実施形態に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−部分は、Ａまたはそのサブユニット（Ａ_１）の構造を表し、ＲおよびＲ^ａ２は、独立して、水素またはメチルであり、Ｒ^ａ１は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ^ｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲ^ｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲ^ｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^１）］−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^２）］_ｎ−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造（式中、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ^１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ^１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成し、各Ｒ^２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ^２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ^１および１つのＲ^２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ^１およびＲ^２は定義されている通りであり、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、スクシンイミド環への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基由来の硫黄の共有結合を示し、他の波線は、式１、２Ａ、２Ｂ、２Ａ−１、２Ｂ−１、２Ａ−２、２Ｂ−２ ３Ａ〜３Ｆ、３Ｆ−１または３Ｆ−２の構造の残りの部分へのＡ（またはＡ_１）の共有結合を示す）。

好ましい実施形態では、Ｒは水素である。他の好ましい実施形態では、［ＨＥ］は存在し、カルボニル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−）またはカルボニル含有官能基であり、その官能基のカルボニルは、好ましくはＡまたはＡ_１の［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ部分に直接結合している。他の好ましい実施形態では、各Ｒ^ｂおよびＲ^ａ１およびＲ^ａ２は水素であり、ｍが５であるものがさらに好ましい。

他の好ましい実施形態では、［ＨＥ］は存在し、カルボニル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、Ｒ^ａ１は塩基性単位であり、Ｒ^ａ２は水素であり、−ＣＨ_２ＮＨ_２の構造を有するＢＵがさらに好ましい。

１３．標的化部分が抗体であり、式１が式９の構造を有する、実施形態１０に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ^３４は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、Ｊは−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ^１は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である）。

好ましい実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、これらの置換基が結合している炭素は、Ｌ−アミノ酸と同じ絶対立体配置にある。他の好ましい実施形態では、Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５はメチルであり、これらの置換基が結合している炭素は、Ｌ−アミノ酸と同じ絶対立体配置にある。

一部の実施形態では、式９の中のＡはＡ_１−Ａ_ｏで置き換えられており、および／またはＬ_ｂはＭ^２またはＭ^３部分である。

１４．標的化部分が抗体であり、式１が式１０の構造を有する、実施形態１３に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、Ａ_ｏはＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−部分は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在し、したがってＡがＡ_１−Ａ_ｏとなる場合、Ａ_１であり、Ｒは−Ｈであり、Ｒ^ａ１は−Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒ^ａ２は水素であり、ｍは１〜５の範囲の整数であり、各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^３４はメチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、Ｒ^３５は−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、
Ｊは−ＮＨ−であり、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は＝ＣＨ_２−であり、Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９は水素またはメチルであり、Ｓは、抗体標的化部分由来のスルフヒドリル基の硫黄である）。

１５．標的化部分が抗体であり、式１が式１１の構造を有する、実施形態１１に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、Ａ_１およびＡ_ｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ_ｏはＡの任意選択のサブユニット（すなわち、Ａ_１は、Ａ_ｏが不在の場合Ａとなり、Ａは、Ａ_ｏが存在する場合Ａ_１−Ａ_ｏとなる）であり、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｊは−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ^３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈである）。

他の実施形態では、式１１の炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられ、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。

式１１の一部の実施形態では、−Ａ_１−または−Ａ_Ｏ−は−Ｂ（ＳＡ）−であり、Ｂは分枝単位であり、ＳＡは可溶化剤である。他の実施形態では、式１１のＡ_１もＡ_Ｏも−Ｂ（ＳＡ）ではなく、または−Ａ_１−Ａ_Ｏ−は可溶化剤で構成されない。

１６．標的化部分が抗体であり、式１が式１２の構造を有する、実施形態１５に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、Ａ_１およびＡ_ｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ_ｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）］_ｍ−［ＨＥ］−は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在し、したがってＡがＡ_１−Ａ_ｏとなる場合、Ａ_１であり、Ａ_ｏは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合しているアミン含有酸に、構造において対応し、

Ｒは水素であり、Ｒ’は水素または電子求引基であり、Ｒ^ａ１は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒ^ａ２は水素であり、ｍは１〜５の範囲の整数であり、各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈであり、Ｅは−Ｏ−であり、Ｊは−ＮＨ−であり、ＶおよびＺ^３は＝ＣＨ_２−であり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は水素またはメチルであり、Ｓは、抗体のスルフヒドリル基由来の硫黄である）。

他の実施形態では、式１２の中の炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられ、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。

１７．存在する場合、Ａ_ｏが、式１３または式１４の構造：

（式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、Ａ_ｏのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、Ａ_ｏのＡ_１への結合点を表し、ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ^４１およびＲ^４２またはＬに対するＲ^４３およびＲ^４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ^４１、Ｒ^４２のうちの１つまたはＬに対するＲ^４３、Ｒ^４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、ｑは０〜１２の範囲の整数であり、ｒは１〜１２の範囲の整数であり、Ｇは、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^Ｇ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^Ｇ、−ＮＨ_２、または−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）であり、−ＯＲ^Ｇ、ＣＯ_２Ｒ^Ｇにおいて、Ｒ^Ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲ^ＰＲであり、Ｒ^ＰＲは、適切な保護基であり、−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）において、独立して選択されるＲ^Ｇは、以前定義された通りであるか、または両方のＲ^Ｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、またはＲ^ＰＲとしての両方のＲ^Ｇが一緒になって、適切な保護基を形成し、Ｒ^３８は、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^３９〜Ｒ^４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル（任意選択で置換されている）、または任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ^３９、Ｒ^４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、またはＲ^４１、Ｒ^４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ^４３、Ｒ^４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、あるいはＲ^４０とＲ^４１、またはＲ^４０とＲ^４３、またはＲ^４１とＲ^４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する）を有するか、あるいはＡ_ｏが、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、実施形態１４、１５または１６に記載のＬＤＣ組成物。

一部の実施形態では、式１３または式１４のＡ_Ｏは、可溶化剤置換基を有する分枝単位である（すなわち−Ａ_Ｏ−は−Ｂ（ＳＡ）−である）。これらの事例では、Ｇは、可溶化剤（ＳＡ）で構成され、好ましくは、そのＳＡで置換されているＤ−アミノ酸またはＬ−アミノ酸の側鎖であり、残りの可変基は定義されている通りである。

１８．星印で示された（＊）炭素が、その炭素がキラルの場合、Ｌ−アミノ酸のアルファ炭素と主に同じ絶対立体配置にある、実施形態１４または１６に記載のＬＤＣ組成物。

１９．式１が、標的化部分として抗体由来のリガンド単位を有することによって、式１の組成物の各ＬＤＣが、式１６Ａまたは式１６Ｂの構造で表される、実施形態６に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、Ｑ^１’はＡ_ｏ−Ｗ_ｗであり、Ａ_ｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、したがって−Ｑ^１’−は、Ａ_ｏが不在の場合、−Ｗ_ｗ−であるか、またはＡ_ｏが存在し、したがってＡがＡ_１−Ａ_ｏとなる場合、−Ａ_ｏ−Ｗ_Ｗ−であり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−部分は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａとなり、またはＡ_ｏが存在する場合、Ａ_１であり、ｗは、Ｑ^２が不在の場合、１であり、またはＱ^２が存在する場合、０であり（すなわち、Ｗは不在）、

Ｒは水素であり、Ｒ^ａ１は−ＨまたはＢＵであり、ＢＵは−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒ^ａ２は水素であり、ｍは１〜５の範囲の整数であり、Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｊは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｑ^２は、存在する場合、Ｗ−Ｅであり、Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ｐ’は、１〜２４の範囲の整数であり、Ｓは、抗体標的化部分のスルフヒドリル基由来の硫黄である）。

２０．式１の組成物の各ＬＤＣが式１７Ａまたは式１７Ｂの構造で表される、実施形態１９に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｖ、Ｚ^１のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素、−Ｃｌまたは−ＮＯ_２であり、他方のＶ、Ｚ^１およびＺ^２は＝ＣＨ_２−であり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は水素またはメチルである）。

２１．式１の組成物の各ＬＤＣが、式１８Ａまたは式１８Ｂの構造で表される、実施形態１９に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、Ａ_ｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−部分は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在し、したがってＡがＡ_１−Ａ_ｏとなる場合、Ａ_１であり、Ｒは−Ｈであり、Ｒ^ａ１は−Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造（式中、Ｒ^２２は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲ^２２の両方は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒ^ａ２は水素であり、ｍは１〜５の範囲の整数であり、Ｒ^ｂ１は独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルである）。

他の実施形態では、式１８Ａまたは１８Ｂの炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられており、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。

式１８Ａまたは式１８Ｂの一部の実施形態では、Ａ_Ｏは存在する。それらの実施形態の一部では、−Ａ_Ｏ−は−Ｂ（ＳＡ）−であり、Ｂは分枝単位であり、ＳＡは可溶化剤である。他の実施形態では、式１８Ａまたは式１８ＢのＡ_Ｏは、存在する場合、−Ｂ（ＳＡ）−ではなく、または可溶化剤で構成されない。

２２．式１の組成物の各ＬＤＣが式１９Ａまたは式１９Ｂの構造で表される、実施形態２１に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、Ｒは水素であり、Ｒ^ａ１は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒ^ａ２は水素であり、ｍは１〜５の範囲の整数であり、各Ｒ^ｂ１は独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈであり、Ｅは−Ｏ−であり、Ｊは−ＮＨ−であり、ＶおよびＺ^３は＝ＣＨ_２−であり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は水素またはメチルである）。

他の実施形態では、式１９Ａまたは１９Ｂの中の炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられ、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。

２３．星印で示された（＊）炭素が、その炭素がキラルの場合、Ｌ−アミノ酸のアルファ炭素と主に同じ絶対立体配置にある、実施形態１９、２０、２１または２２に記載のＬＤＣ組成物。

２４．−Ｄ^＋が、式２０（Ｄ_Ｅ’）または式２１（Ｄ_Ｆ’）の構造を有する、実施形態１に記載のＬＤＣ組成物：

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１２は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環または−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環および−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１４は水素もしくはメチルであるか、またはＲ^１３およびＲ^１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを構成し、Ｒ^１５は水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１６は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環および−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１７は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよびＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）であり、Ｒ^１８は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１９は、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−アリール、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）または−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）であり、Ｒ^１９Ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−ＯＨであり、Ｒ^２１は、アリールまたはＣ_３〜Ｃ_８複素環であり、Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環、−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−Ｒ^４８、および−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−ＣＨ（Ｒ^４９）_２であり、ｍは１〜１０００の範囲の整数であり、Ｒ^４７はＣ_２〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^４８は水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^４９は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^５０）_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^５０は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨであり、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ^４６であり、Ｒ^４６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｘ^１はＣ_１〜Ｃ_１０アルキレンであり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、Ｎ^＋への波線は、式１の構造の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す）。

２５．−Ｄ^＋が、式２２（Ｄ_Ｉ’）の構造を有する、実施形態１に記載のＬＤＣ組成物

（式中、環Ａおよび環Ｂは、環Ａ上で１、２もしくは３つのＲ^Ａ置換基で任意選択で置換されている、および／または環Ｂ上で１、２もしくは３つのＲ^Ｂ置換基で任意選択で置換されている、独立して選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、これらはフェナジン環系に縮合しており、一方のフェナジン環系は、１、２または３つの、独立して選択されるＲ^Ｃ置換基で任意選択で置換されており、他方のフェナジン環は１、２または３つの、独立して選択されるＲ^Ｄ置換基で任意選択で置換されており、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、存在する場合、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキルまたはＯ連結置換基であり、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、独立して選択される、任意選択の置換アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子およびこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、ｎ、ｓおよびｏは、独立して、２〜４の範囲の整数であり、Ｎ^＋への波線は、式１構造の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す）。

２６．−Ｄ^＋が、式２３（Ｄ_Ｇ−１’）または式２４（Ｄ_Ｈ−１’）の構造を有する、実施形態１に記載のＬＤＣ組成物

（式中、丸は、５員のヘテロアリールまたは６員のアリールもしくはヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールへの示された必要とされる置換基は、残りの位置における任意選択の置換と互いに１，３−またはメタ−関係にあり、Ｒ^２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ^２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、Ｒ^３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５およびＲ^６は、任意選択で置換されているアルキル（独立して選択される）であり、Ｒ^７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ^８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、ｍは０または１であり、Ｎ^＋への波線は、式１構造の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す）。

好ましい実施形態では、Ｒ^７Ａは、任意選択で置換されているフェニルである。他の好ましい実施形態では、丸はチアゾールを表す。他の好ましい実施形態では、Ｒ^３は−ＣＨ_３である。さらに好ましい実施形態では、Ｒ^７Ａは、任意選択で置換されているフェニルであり、丸はチアゾールを表し、Ｒ^２Ａは、それが結合している酸素原子と共にエステルを規定する。

２７．標的化部分が抗体である、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

２８．標的化部分由来のリガンド単位が、哺乳動物細胞の表面の抗原を標的とする、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

２９．標的化部分由来のリガンド単位が、細菌上の抗原に結合しない、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

３０．標的化部分由来のリガンド単位が細菌性多糖に結合しない、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

３１．標的化部分由来のリガンド単位が細胞壁テイコ酸に結合しない、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

３２．Ｄ^＋が、構造において抗生剤に対応しない、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

３３．Ｄ^＋が、構造において抗生剤に対応しない、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

３４．Ｄ^＋が、細菌感染症の処置に使用されるものに、構造において対応しない、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

３５．Ｄ^＋が、第３級アミン官能基を有する、またはその官能基を有するように修飾可能である、がんの処置に有用な化学化合物である、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

３６．Ｄ^＋が、第３級アミン官能基を有する、またはその官能基を有するように修飾可能である、自己免疫疾患の処置に有用な化学化合物である、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

１Ａ．式Ｉの構造を有する化合物

（式中、Ｌ_ｂ’はリンカー共有結合前駆体部分であり、Ｑ^１はＡ_ａ−Ｗ_ｗであり、下付き文字ａは０または１であり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、任意選択で２、３または４つのサブユニットで構成され、Ｑ^２はＷ’−Ｅ−であり、Ｑ^２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３に結合しており、Ｗ_ｗおよびＷ’_ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ^１のＷ_ｗは、血清プロテアーゼと比較して、調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成され、この細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されるプロテアーゼによる選択的切断が可能であるか、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより切断可能であるジスルフィド部分で構成されるか、またはその構造が式Ｉの構造に対応する式１のＬＤＣに組み込まれた場合、血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下（すなわち、より酸性の条件下）で加水分解にさらに反応性があるヒドラゾン部分で構成され、Ｑ^２のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、このグリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、またはその構造が式Ｉの構造に対応する式１のＬＤＣに組み込まれた場合、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはｗが１の場合存在し、ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちのうちの１つのみが存在する）、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、もしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも１つは＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも２つは＝Ｃ（Ｒ^２４）−であるが、ただし、ｗが１の場合、Ｑ^２は不在であり、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ^２４がＱ^２であり、したがってＱ^２は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^２および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は、互いにオルトまたはパラであり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｄ^＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、前記細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断は、前記ＬＤＣからのＤ^＋からのＤの排出をもたらす）。

２Ａ．Ｌ_ｂ’が、以下のうちの１つの構造を有する、実施形態１Ａに記載の化合物

（式中、Ｒは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６の任意選択で置換されているアルキルであり、Ｔは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルまたは−Ｏ−トシルであり、Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^５７であり、Ｘ^２はＣ_１〜_１０アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−アリーレン−、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環）−、−（Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−、−Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｕ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｕ−ＣＨ_２−であり、ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ^５７はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールである）。

３Ａ．前記化合物が式ＩＩａまたは式ＩＩｂの構造を有する、実施形態２Ａに記載の化合物：

（式中、Ａはストレッチャー単位であり、下付き文字ａは１であり、下付き文字ｗは１であり、下付き文字ｗ’は１であり、Ｒは水素またはメチルであり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ^３３）−（式中、Ｒ^３３は水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）であり、下付き文字ｗは１であり、式ＩＩａのＷはペプチド部分（すなわち、Ｗは２つまたはそれ超、好ましくは２〜４つのアミノ酸サブユニットのものである）であり、Ｊへのペプチド結合は、血清プロテアーゼと比較して、調節性プロテアーゼまたはリソソームプロテアーゼにより選択的に切断可能であり、式ＩＩｂのＷ’はグリコシド結合した炭水化物であり、Ｗ’−Ｅの中のＥへのグリコシド結合はリソソームグリコシダーゼまたは細胞内グリコシダーゼにより切断可能であり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルである）。好ましくは、式ＩＩａのペプチドＷは−Ｗ_１−Ｗ_２−であり、Ｗ_１およびＷ_２は、Ｗのアミノ酸サブユニットであり、これが一緒になって、カテプシンなどのシステインプロテアーゼのための認識部位を提供する。

式ＩＩａまたは式ＩＩｂの一部の実施形態では、−Ａ−は−Ｂ（ＳＡ）−であり、Ｂ（ＳＡ）は可溶化剤（ＳＡ）で置換されている、分枝単位（Ｂ）である。式ＩＩａまたは式ＩＩｂのＡの他の実施形態では、−Ａ−は分枝単位で構成されない。式ＩＩａまたは式ＩＩａの一部の実施形態では−Ａ−は−Ａ_１−Ａ_Ｏ−であり、Ａ_１またはＡ_Ｏは−Ｂ（ＳＡ）−である。式ＩＩａまたは式ＩＩｂの他の実施形態では、Ａは分枝単位で構成されない。式ＩＩａまたはＩＩｂのまた他の実施形態では、可溶化剤は−Ａ−中に存在しない。

４Ａ．式ＩＩａの化合物が式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの構造を有する、実施形態３Ａに記載の化合物：

（式中、下付き文字ｗは１であり、下付き文字ｗ’は１であり、Ａ_ｏはＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−部分は、Ａ_ｏが不在の場合Ａであり、Ａ_ｏが存在し、したがってＡがＡ_１−Ａ_ｏとなる場合、Ａ_１であり、ＲおよびＲ^ａ２は、独立して、水素またはメチルであり、Ｒ^ａ１は水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＨＥは任意選択の加水分解促進剤単位であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ^ｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを規定するか、あるいは１つのＲ^ｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、他方のＲ^ｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^１）］−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^２）］_ｎ−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造（式中、ｎは０、１、２または３であり、各Ｒ^１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ^１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成し、各Ｒ^２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ^２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、または１つのＲ^１および１つのＲ^２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ^１およびＲ^２は定義されている通りであり、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。

式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの一部の実施形態では、Ａ_Ｏは存在する。それらの実施形態の一部では、−Ａ_Ｏ−は−Ｂ（ＳＡ）−であり、Ｂ（ＳＡ）は、可溶化剤（ＳＡ）で置換されている分枝単位（Ｂ）である。式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの他の実施形態では、−Ａ_Ｏ−は存在するが、−Ｂ（ＳＡ）−ではないか、または可溶化剤で構成されない。

４Ａ．式Ｉの化合物が式ＩＶａまたは式ＩＶｂの構造を有する実施形態２Ａに記載の化合物：

（式中、式ＩＶａの中で、Ｖ、Ｚ^１またはＺ^２のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は、水素または電子供与基であり、他のＶ、Ｚ^１またはＺ^２は、＝ＣＨ_２−または＝Ｎ−であり、Ｒ’は、水素または電子供与基であるか、あるいは式ＩＶｂの中で、ＶおよびＺ^３は、＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、一方のＲ^２４は水素であり、他方のＲ^２４は水素、電子供与基もしくは電子求引基であるか、またはＶおよびＺ^３は、独立して、＝ＣＨ_２−もしくは＝Ｎ−であり、Ｒ’は、水素もしくは電子求引基であり、Ｅは、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、Ｊは−Ｎ（Ｒ^３３）であり、Ｒ^３３は水素もしくはメチルであり、Ｒ^３４はベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であるか、または

の構造を有し、Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^４５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈである）。

他の実施形態では、式ＩＶｂの中の炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられており、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。

一部の実施形態では、式ＩＶａの−Ａ−は−Ｂ（ＳＡ）−であるか、またはＡ_１−Ａ_Ｏ−であり、Ａ_１またはＡ_Ｏは−Ｂ（ＳＡ）−であり、Ｂ（ＳＡ）は可溶化剤（ＳＡ）置換基を有する分枝単位（Ｂ）である。式ＩＶｂの一部の実施形態では、Ａ_１またはＡ_Ｏは−Ｂ（ＳＡ）−である。式ＩＶａまたは式ＩＶｂの他の実施形態では、−Ａ−、Ａ_１およびＡ_Ｏのいずれも−Ｂ（ＳＡ）−ではなく、または式ＩＶａの中の−Ａ−もしくは式ＩＶｂの中の−Ａ_１−Ａ_Ｏ−は可溶化剤で構成されない。

５Ａ．式ＩＶａまたは式ＩＶｂの化合物が式Ｖａまたは式Ｖｂの構造を有する実施形態４Ａに記載の化合物：

（式中、Ａ_ｏはＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）］_ｍ−［ＨＥ］−部分は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在し、したがってＡがＡ_１−Ａ_ｏとなる場合、Ａ_１であり、Ｒは−Ｈであり、Ｒは水素であり、Ｒ^ａ１は水素またはＢＵであり、ＢＵは−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒ^ａ２は水素であり、ｍは１〜５の範囲の整数であり、Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈであり、Ｅは−Ｏ−であり、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３はそれぞれ＝ＣＨ_２−であり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は水素またはメチルである）。

他の実施形態では、式Ｖｂの中の炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられており、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。

式Ｖａまたは式Ｖｂの一部の実施形態では、Ａ_Ｏは−Ｂ（ＳＡ）−である。式ＩＶａまたは式ＩＶｂの他の実施形態では、Ａ_Ｏは−Ｂ（ＳＡ）−ではなく、または可溶化剤で構成されない。

６Ａ．式Ｖｂの中のＡ_ｏが、

（式中、いずれかの構造のＣ末端カルボニル部分への波線は、Ｊへの結合点を表し、いずれかの構造のＮ末端アミノ部分への波線は、Ａ_１のカルボニル含有官能基への結合点を表し、ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ^４１およびＲ^４２またはＬに対するＲ^４３およびＲ^４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ^４１、Ｒ^４２のうちの１つまたはＬに対するＲ^４３、Ｒ^４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、ｑは０〜１２の範囲の整数であり、ｒは１〜１２の範囲の整数であり、Ｇは水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^Ｇ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^Ｇ（Ｒ^Ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）である）、またはＲ^ＰＲ（Ｒ^ＰＲは適切な保護である）、−ＮＨ_２、または−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）であり、独立して選択されるＲ^Ｇは、以前定義された通りであるか、または両方のＲ^Ｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、またはＲ^ＰＲとしての両方のＲ^Ｇが一緒になって適切な保護基を形成し、Ｒ^３８は水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^３９〜Ｒ^４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル（任意選択で置換されている）、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ^３９、Ｒ^４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、またはＲ^４１、Ｒ^４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ^４３、Ｒ^４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、またはＲ^４０とＲ^４１、またはＲ^４０とＲ^４３、またはＲ^４１とＲ^４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する）の構造を有するか、あるいは式Ｖｂの中のＡ_ｏがアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸に対応する構造を有する、実施形態５Ａに記載の化合物。

一部の実施形態ではＡ_Ｏは可溶化剤置換基を有する分枝単位である（すなわち−Ａ_Ｏ−は−Ｂ（ＳＡ）−である）。これらの事例において、Ｇは可溶化剤（ＳＡ）で構成され、好ましくはＤ−アミノ酸またはＬ−アミノ酸の側鎖がそのＳＡで置換されており、残りの可変基は定義されている通りである。

８Ａ．Ａ_Ｏが、

（式中、Ｘ^３は不在であるか、またはＸ^２であり、Ｘ^２は実施形態２Ａにおいて定義されている通りであり、Ｒ^ａはリシン、アスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖である）の構造を有する、実施形態６Ａに記載の化合物。

９Ａ．Ａ_ｏが、

（式中、Ｒ^４６ＡおよびＲ^４６Ｂは、独立して、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（好ましくはメチル）であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、またはＲ^４６ＡおよびＲ^４６Ｂの一方は、水素もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、他方は可溶化剤であり、好ましくはアミド官能基を介して窒素ヘテロ原子に結合している）の構造を有する、実施形態７Ａまたは８Ａに記載の化合物。好ましい実施形態では、Ｒ^４６ＡおよびＲ^４６Ｂのそれぞれは水素またはメチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ^４６ＡおよびＲ^４６Ｂの一方は水素であり、他方は可溶化剤であり、好ましくはアミド官能基を介して窒素ヘテロ原子に結合している。

１０Ａ．Ａ_Ｏが、可溶化剤での置換を有する分枝単位である、実施形態１Ａ〜６Ａのいずれか１つに記載の化合物。

１１Ａ．Ａ_Ｏが、リシン、好ましくはＬ−リシンであり、そのε−アミノ基において可溶化剤で任意選択で置換されている、実施形態１Ａ〜９Ａのいずれか１つに記載の化合物。

１Ｂ．実施形態２Ａの化合物を、反応性スルフヒドリル、アミノまたはアルデヒド部分を有する抗体と適切な条件下で接触させることによって、反応性部分と、式１の化合物のＬ_ｂ’部分との縮合を生じさせ、この時点で、Ｌ_ｂ’が、Ｌ_ｂに変換されることにより得られる、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）組成物であり、前記縮合からのＡＤＣ組成物を表す構造内のＡｂ−Ｌ_ｂ−部分は、以下のうちの１つの構造を有する：

（式中、示された（＃）原子は、抗体の反応性部分から誘導され、Ｘ^２は、実施形態２Ａで定義されている通りであり、

Ａｂは、標的化抗体由来の抗体リガンド単位である）。

２Ｂ．反応性抗体部分が、溶媒のアクセス可能な位置において抗体の重鎖定常領域へシステイン残基を遺伝子操作することにより、または抗体のヒンジジスルフィド部分の選択的還元に適切な条件下で抗体をジスルフィド還元剤と接触させることにより、得られるシステインスルフヒドリルである、実施形態１Ｂに記載のＡＤＣ組成物。

３Ｂ．前記組成物が、Ａｂ−Ｓ−式１またはＡｂ−Ｓ−式２の構造で表される実施形態２Ｂに記載のＡＤＣ組成物：

（式中、下付き文字ａは１であり、下付き文字ｗは１であり、下付き文字ｗ’は１であり、下付き文字ｙは１であり（すなわち、ストレッチャー、切断およびスペーサー単位は存在する）、下付き文字ｐ’は１〜８の範囲であり、可変基は、実施形態１Ａと同様に定義され、Ｄ^＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表す）。

４Ｂ．前記組成物が、Ａｂ−Ｓ−式５またはＡｂ−Ｓ−式１１の構造で表される、実施形態３Ｂに記載のＡＤＣ組成物：

（式中、Ａｂ−Ｓ−式５およびＡｂ−Ｓ−式１１の可変基は、実施形態４Ａまたは実施形態１２Ａにおいてそれぞれ定義されている通りである）。

Ａｂ−Ｓ−式５またはＡｂ−Ｓ−式１１の一部の実施形態では、Ａ_Ｏは不在である。Ａｂ−Ｓ−式５またはＡｂ−Ｓ−式１１の他の実施形態では、Ａ_Ｏは存在する。Ａｂ−Ｓ−式５またはＡｂ−Ｓ−式１１の他の実施形態では、Ａ_Ｏは、存在する場合、−Ｂ（ＳＡ）−であり、Ｂ（ＳＡ）は、可溶化剤（ＳＡ）置換基を有する分枝単位（Ｂ）である。Ａｂ−Ｓ−式５またはＡｂ−Ｓ−式１１の他の実施形態では、Ａ_Ｏは−Ｂ（ＳＡ）−ではない、または可溶化剤で構成されない。

他の実施形態では、炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられ、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。

５Ｂ．前記組成物が、Ａｂ−Ｓ−式９またはＡｂ−Ｓ−式１２の構造で表される実施形態３Ｂに記載のＡＤＣ組成物：

（式中、イミド窒素に対する炭素αはＢＵで置換されているか、またはそうでなければ、水素で置換されており、Ａｂ−Ｓ−式９およびＡｂ−Ｓ−式１２の可変基は、実施形態８Ａまたは実施形態１２Ａとそれぞれ同様に定義される）。

Ａｂ−Ｓ−式９またはＡｂ−Ｓ−式１２の一部の実施形態では、Ａ_Ｏは不在である。Ａｂ−Ｓ−式９またはＡｂ−Ｓ−式１２の他の実施形態では、Ａ_Ｏは存在する。Ａｂ−Ｓ−式９またはＡｂ−Ｓ−式１２の他の実施形態では、Ａ_Ｏは、存在する場合、−Ｂ（ＳＡ）−であり、Ｂ（ＳＡ）は、可溶化剤（ＳＡ）置換基を有する分枝単位（Ｂ）である。Ａｂ−Ｓ−式５またはＡｂ−Ｓ−式１１の他の実施形態では、Ａ_Ｏは−Ｂ（ＳＡ）−ではなく、または可溶化剤で構成されない。

６Ｂ．ＢＵが不在であり、括弧内の水素で置き換えられているか、または−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^１）］−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^２）］_ｎ−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２２およびＲ^２３は実施形態２Ａと同様に定義される）を有する、実施形態５Ｂに記載のＡＤＣ組成物。

７Ｂ．前記組成物が、Ａｂ−Ｓ−式１３またはＡｂ−Ｓ−式１４の構造で表される、実施形態５Ｂに記載のＡＤＣ組成物：

（式中、ＢＵが存在する場合、ＡＤＣ組成物のそれぞれのコンジュゲートが、ｐ’が出現するたびに、星印で示された（＊）位置において、１０％以下の反対の立体異性体を有し、

ＢＵは、存在する場合、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）であり、Ｒ^２２およびＲ^２３のうちの一方は−Ｈであり、他方は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。

８Ｂ．ＢＵが不在であり（すなわち、括弧内の水素で置き換えられている）、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−が−（ＣＨ_２）_４−である、実施形態５Ｂに記載のＡＤＣ組成物。

９Ｂ．ＢＵが−ＣＨ_２ＮＨ_２であり、ｍが０である、実施形態５Ｂに記載のＡＤＣ組成物。

１０Ｂ．Ａｂが、哺乳動物細胞の表面の抗原を標的とする標的化抗体由来のものである、実施形態１Ｂ〜９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。

１１Ｂ．Ａｂが、細菌上の抗原に結合しない標的化抗体由来のものである、実施形態１Ｂ〜９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。

１２Ｂ．Ａｂが、細菌性多糖に結合しない標的化抗体由来のものである、実施形態１Ｂ〜９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。

１３Ｂ．Ａｂが、細胞壁テイコ酸に結合しない、標的化抗体由来のものである、実施形態１Ｂ〜９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。

１４Ｂ．Ｄ^＋が、構造において抗生剤に対応しない、実施形態１Ｂ〜９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。

１５Ｂ．Ｄ^＋が細菌感染症の処置に使用されるものに構造において対応しない、実施形態１Ｂ〜９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。

１６Ｂ．Ｄ^＋が、第３級アミン官能基を有する、またはその官能基を有するように修飾可能な、がんの処置において有用な化学化合物である、実施形態１Ｂ〜９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。

１８Ｂ．Ｄ^＋が第３級アミン官能基を有する、またはその官能基を有するように修飾可能な、自己免疫疾患の処置において有用な化学化合物である、実施形態１Ｂ〜９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。

１Ｃ．式１の構造：

（式中、「リガンド」は、標的部分に選択的に結合する標的化部分に由来するリガンド単位であり、Ｌ_ｂはリガンド共有結合部分であり、Ｑ^１はＡ_ａ−Ｗ_ｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、任意選択で２、３または４つのサブユニットで構成され、Ｑ^２はＷ’_ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ^２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３に結合しており、Ｗ_ｗおよびＷ^’ _ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ^１のＷ_ｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であり、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されるプロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的に切断可能であり、または生理学的血清ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下で加水分解に対してさらに反応性があり、Ｑ^２のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより選択的に切断可能なグリコシド結合を提供し、グリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはｗが１の場合存在し、ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちのうちの１つのみが存在する）、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−（式中、Ｒ^２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋である）であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも２つは＝Ｃ（Ｒ^２４）−であるが、ただし、ｗが１の場合、Ｑ^２は不在であり、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は互いににオルトまたはパラにあるものとし、ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ^２４がＱ^２であり、したがってＱ^２は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^２および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は互いにオルトまたはパラであり、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^３３）−（式中、Ｒ^３３は水素または任意選択で置換されているアルキルである）であり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、または電子供与基であり、Ｄ^＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、ｐは、１〜２４の範囲の数を有する平均薬物付加数である）で表されるリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物であって、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、ＬＤＣ組成物のＬＤＣからのＤの排出をもたらす、リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物。

２Ｃ．−Ｄ^＋が４級化アウリスタチン薬物単位である、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

３Ｃ．−Ｄ^＋がＤ_Ｅ’またはＤ_Ｆ’の構造を有する、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環または−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環および−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１４は水素もしくはメチルであるか、またはＲ^１３およびＲ^１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを構成し、Ｒ^１５は水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環および−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１７は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよびＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）であり、Ｒ^１８は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１９は、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−アリール、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）または−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）であり、Ｒ^２１は、アリールまたはＣ_３〜Ｃ_８複素環であり、Ｒ^１９Ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたは−ＯＨであり、Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環、−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−Ｒ^４８、および−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−ＣＨ（Ｒ^４９）_２であり、ｍは１〜１０００の範囲の整数であり、Ｒ^４７はＣ_２〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^４８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^４９は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^５０）_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^５０は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨであり、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ^４６であり、Ｒ^４６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｘ^１はＣ_１〜Ｃ_１０アルキレンであり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、Ｎ^＋への波線は、式１の構造の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す）。

４Ｃ．式１の組成物が、

（式中、Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、ｐは１〜２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましくはｐは、１〜８の範囲である。

５Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、

（式中、Ａｂは、標的化抗体由来の抗体リガンド単位であり、Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、ｐ’は１〜２４の整数である）の構造で表される実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐ’は１〜８の整数である。

６Ｃ．式１の組成物が、

の構造で表される、実施形態４Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

７Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、

（式中、Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合している）の構造で表される、実施形態５Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

８Ｃ．式１の組成物が、

（式中、ｐは、１〜２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐは１〜２４の範囲の数である。好ましい実施形態では、ｐは、１〜８の範囲の数である。

９Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、

（式中、Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、ｐ’は１〜２４の範囲の整数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐ’は１〜８の整数である。

１０Ｃ．式１の組成物が、

の構造で表される、実施形態８Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

１１Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、

（式中、Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合している）の構造で表される、実施形態９Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

１２Ｃ．−Ｄ^＋が、４級化チューブリシン薬物単位である、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

１３Ｃ．−Ｄ^＋が、式Ｄ_Ｇ−１ ^’または式Ｄ_Ｈ−１’の構造を有する、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物：

（式中、丸は５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、Ｒ^２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ^２Ａは、それが結合している酸素原子と共に−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、

Ｒ^３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５およびＲ^６は、任意選択で置換されているアルキル（独立して選択される）であり、Ｒ^７Ａは、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ^８Ａは、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、ｍは０または１であり、Ｎ^＋への波線は、式１構造の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す）。

１４Ｃ．式１の組成物が、

（式中、Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａは低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは低級アルキルであり、ｐは１〜２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐは１〜８の範囲の数である。

１５Ｃ．式１の組成物が、

（式中、Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａは、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは低級アルキルであり、ｐは１〜２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐは１〜８の範囲の数である。

１６Ｃ．式１の組成物が、

の構造で表される、実施形態１４Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

１７Ｃ．式１の組成物が、

の構造で表される、実施形態１５Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

１８Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、

（式中、Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、

Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａは低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは低級アルキルであり、ｐ’は１〜２４の整数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐ’は１〜８の整数である。

１９Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、

（式中、Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａは低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは低級アルキルであり、ｐ’は１〜２４の整数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐ’は１〜８の整数である。

２０Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、

の構造で表される、実施形態１８Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

２１Ｃ．その組成物の各ＬＤＣが、

の構造で表される、実施形態１９Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

２２Ｃ．Ａが、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_４（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）−である、実施形態４Ｃ、５Ｃ、８Ｃ、９Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１８Ｃまたは１９Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

２３Ｃ．−Ｄ^＋が、４級化フェナジンダイマーである、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

２４Ｃ．−Ｄ^＋が、Ｄ_Ｉ’の構造を有する、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物：

（式中、環Ａおよび環Ｂは、１、２または３つの独立して選択されるＲ^Ｃおよび／またはＲ^ＢＤ置換基で任意選択で置換されているフェナジン環系に縮合した、１、２または３つのＲ^Ａおよび／またはＲ^Ｂ置換基で任意選択で置換されている、独立して選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、存在する場合、独立してハロゲン、任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＯ連結置換基であり、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂは、独立して選択される、任意選択の置換アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子およびこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、ｎ、ｓおよびｏは、独立して、２〜４の範囲の整数であり、Ｎ^＋への波線は、式１構造の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す）。

２５Ｃ．−Ｄ^＋が、

（式中、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは存在し、低級アルキルである）の構造を有する、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

２６Ｃ．前記ＬＤＣ組成物が、

（式中、ｐは１〜２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態２５Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

好ましい実施形態では、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈである。さらに好ましい実施形態では、炭水化物はグルクロン酸である。他の好ましい実施形態では、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは−ＣＨ_３である。他の好ましい実施形態ではＬ_ｂはＭ^２またはＭ^３部分であり、より好ましくは、Ｍ^２−ＡがＬ_ＳＳ部分であるか、またはＭ^３−ＡがＬ_Ｓ部分であるものである。他のさらに好ましい実施形態では、Ａが−Ａ_１−Ａ_ｏ−で置き換えられることによって、Ｍ^２−Ａ^１はＬ_ＳＳ部分であるか、またはＭ^３−Ａ^１はＬ_Ｓ部分である。また他のさらに好ましい実施形態では、ｐは１〜８の範囲の数である。

２７Ｃ．式１の組成物が、

（式中、ｐは１〜２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態２６Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐは１〜８の範囲の数である。

２８Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、

（式中、Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、ｐ’は１〜８の範囲の整数である）の構造で表される、実施形態２７Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

２９Ｃ．式１の組成物が、

（式中、Ｑは、−Ｗ−Ａまたは−Ｗ−Ａ_１−Ａ_ｏ−であり、ｐは１〜２４の範囲の数である）の構造で表される実施形態２６Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐは１〜８の範囲の数である。

好ましい実施形態では、Ｗは、Ｑ^１とＳＩ部分との間の結合を切断する調節性プロテアーゼに対する基質である。他の好ましい実施形態では、Ｌ_ｂはＭ^２またはＭ^３部分であり、より好ましくは、Ｍ^２−ＡもしくはＭ^２−Ａ_１がＬ_ＳＳ部分であるか、またはＭ^３−ＡもしくはＭ^３−Ａ^１がＬ_Ｓ部分であるものである。また他のさらに好ましい実施形態では、ｐは１〜８の範囲の数である。

３０Ｃ．−Ｄ^＋が、イソキノリン部分構造を有する４級化ＭＤＲ阻害剤である、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

３１Ｃ．式１の組成物が、

（式中、Ａｒは任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ｐは１〜２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態３０Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

好ましい実施形態では、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈである。さらに好ましい実施形態では、炭水化物はグルクロン酸である。他の好ましい実施形態では、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは−ＣＨ_３である。他の好ましい実施形態では、「リガンド」は標的化抗体であり、Ｌ_ｂはＭ^２またはＭ^３部分であり、より好ましくは、Ｍ^２−ＡがＬ_ＳＳ部分であるか、またはＭ^３−ＡがＬ_Ｓ部分であるものである。他のさらに好ましい実施形態では、Ａが−Ａ_１−Ａ_ｏ−で置き換えられることによって、Ｍ^２−Ａ^１はＬ_ＳＳ部分であるか、またはＭ^３−Ａ^１はＬ_Ｓ部分である。また他のさらに好ましい実施形態では、「リガンド」は標的化抗体であり、ｐは１〜２４の範囲の数である。好ましい実施形態では、ｐは１〜８の範囲の数である。

３２Ｃ．式１の組成物が、

（式中、ｐは１〜８の範囲の数である）の構造で表される、実施形態３１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

３３Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、

（式中、Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、ｐ’は１〜８の範囲の整数である）の構造で表される、実施形態３１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

３４Ｃ．式１の組成物が、

（式中、Ｑは−Ｗ−Ａまたは−Ｗ−Ａ_１−Ａ_ｏ−であり、ｐは１〜２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態３０Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

好ましい実施形態では、Ｗは、Ｑ^１とＳＩ部分との間の結合を切断する調節性プロテアーゼに対する基質である。他の好ましい実施形態では、「リガンド」は標的化抗体であり、Ｌ_ｂはＭ^２またはＭ^３部分であり、より好ましくは、Ｍ^２−ＡもしくはＭ^２−Ａ_１がＬ_ＳＳ部分であるか、またはＭ^３−ＡもしくはＭ^３−Ａ^１がＬ_Ｓ部分であるものである。また他のさらに好ましい実施形態では、「リガンド」は標的化抗体であり、ｐは１〜８の範囲の数である。

３５Ｃ．式１の組成物が、

の構造で表される、実施形態３４Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

３６Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、

（式中、Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、ｐ’は１〜２４の整数である）の構造で表される、実施形態３１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐ’は１〜８の整数である。

３７Ｃ．式１の組成物が、

（式中、ｐは１〜８の範囲の数である）の構造で表される、実施形態３１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

３８Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、

（式中、Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、ｐ’は１〜８の範囲の整数である）の構造で表される実施形態３１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

３９Ｃ．Ａｒが、

（式中、波線は、アリール部分の示されたカルボニル官能基への結合を示す）の構造を有する、実施形態３１Ｃ、３２Ｃ、３３Ｃ、３４Ｃ、３５Ｃまたは３６Ｃに記載のＬＤＣ組成物。

４０Ｃ．リガンド単位またはＡｂが、哺乳動物細胞の表面の抗原を標的とする標的化部分由来のものである、実施形態１Ｃ〜３９Ｃのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

４１Ｃ．標的化部分由来のリガンド単位またはＡｂが、細菌上の抗原に結合しない、実施形態１Ｃ〜３９Ｃのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

４２Ｃ．標的化部分由来のリガンド単位またはＡｂが、細菌性多糖に結合しない、実施形態１Ｃ〜３９Ｃのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

４３Ｃ．標的化部分由来のリガンド単位またはＡｂが、細胞壁テイコ酸に結合しない、実施形態１Ｃ〜３９Ｃのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

１Ｄ．式Ｉ：

（式中、Ｌ’_ｂはリガンド共有結合部分前駆体であり、Ｑ^１はＡ_ａ−Ｗ_ｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、Ｑ^２はＷ’_ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ^２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３に結合しており、Ｗ_ｗおよびＷ^’ _ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ^１のＷ_ｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ（すなわち、より酸性である）条件下で、加水分解にさらに反応性があり、Ｑ^２のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、ただし、ｗが１の場合、Ｑ^２は不在であり、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ^２４がＱ^２であり、したがってＱ^２は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^２および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｄ^＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、下付き文字ｐは１〜２４の範囲の数である）の構造を有する、薬物−リンカー化合物であって、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、薬物−リンカー化合物、またはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の排出をもたらす、薬物−リンカー化合物。

２Ｄ．前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの構造を有する、実施形態１Ｄに記載の薬物リンカー化合物：

３Ｄ．式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの構造を有する、実施形態１Ｄに記載の薬物リンカー化合物：

４Ｄ．式ＩＩＩＣまたは式ＩＩＩＤの構造を有する、実施形態１Ｄに記載の薬物リンカー化合物：

５Ｄ．式ＩＩＩＥまたは式ＩＩＩＣの構造を有する、実施形態１Ｄに記載の薬物リンカー化合物：

６Ｄ．Ｌ_ｂ’−が、

（式中、Ｒは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６の任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は水素もしくはハロゲンであるか、またはＲおよびＲ’は、独立して選択されるハロゲンであり、Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルもしくは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^５７であり、Ｘ^２は、Ｃ_１〜１０アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−アリーレン−、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環）−、−（Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−、−Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｕ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｕ−ＣＨ_２−であり、下付き文字ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ^５７はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールである）からなる群から選択される構造を有する、実施形態１Ｄ〜５Ｄのいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。

７Ｄ．下付き文字ａが１であり、したがってＱ^１の中のＡは式ＩのＬ’_ｂに結合しており、Ｌｂ’−Ａが一般式Ｍ^１−Ａ_１−Ａ_Ｏ−（式中、Ｍ^１はマレイミド部分であり、Ａ_ＯはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡは、Ａ_Ｏが存在する場合、２つのサブユニットによるものであるか、またはＡ_Ｏが不在の場合、単一の単位である）によるものである、実施形態１Ｄ〜６Ｄのいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。

８Ｄ．Ｍ^１−Ａ^１−Ａ_Ｏ−が、式ＶＩＩＩの構造を有する、実施形態７Ｄに記載の薬物−リンカー化合物：

（式中、Ａ_Ｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−は、Ａ_Ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在する場合、Ａ_１であり、したがってＡが−Ａ_１−Ａ_ｏ−となり、ＲおよびＲ^ａ２は、独立して、水素またはメチルであり、Ｒ^ａ１は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ^ｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲ^ｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲ^ｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^１）］−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^２）］_ｎ−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造を有し、下付き文字ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ^１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ^１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成し、各Ｒ^２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ^２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ^１および１つのＲ^２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ^１およびＲ^２は定義されている通りであり、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、波線は、式ＶＩＩＩ構造の残りの部分へのＡ（またはＡ_Ｏ）の共有結合を示す）。

一部の実施形態では、部分−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^１）］−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^２）］_ｎ−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）は、その酸付加塩として存在し、酸付加塩は無機酸（好ましくはＨＣｌ）のものであり、またはＴＦＡなどの有機酸のものである。他の実施形態では、酸付加塩は薬学的に許容される塩である。

９Ｄ．式ＩのＭ^１−Ａ^１−Ａ_Ｏ−が、

（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ水素であるか、またはＲ^２２、Ｒ^２３の一方は水素であり、他方は酸に不安定なカルバメート保護基であり、下付き文字ｍは０〜４の範囲の整数である）の構造を有する、請求項７Ｄまたは８Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

一部の実施形態では、部分−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）はその酸付加塩として存在し、酸付加塩は無機酸（好ましくはＨＣｌ）のものであり、またはＴＦＡなどの有機酸のものである。他の実施形態では、酸付加塩は、薬学的に許容される塩である。

１０Ｄ．式ＩのＭ^１−Ａ_１−Ａ_Ｏ−が、

（式中、下付き文字ｍは０または４であり、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ水素であるか、またはＲ^２２、Ｒ^２３の一方が水素であり、他方が−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕである）の構造を有する、実施形態７Ｄ、８Ｄまたは９Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

一部の実施形態では、部分−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）は、その酸付加塩として存在し、酸付加塩は無機酸（好ましくはＨＣｌ）のものであり、またはＴＦＡなどの有機酸のものである。他の実施形態では、酸付加塩は薬学的に許容される塩である。

１１Ｄ．Ｑ^１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、Ｗに対する調節性プロテアーゼの作用が、薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、実施形態１Ｄ〜１０Ｄのいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。

１２Ｄ．Ｑ^２のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ^２のグリコシド結合Ｗ’−Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’−Ｅに対するグリコシダーゼの作用が、薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、実施形態１Ｄ〜１０Ｄのいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。

１３Ｄ．Ｗのペプチド部分が、式ＶＩの構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、実施形態１１Ｄに記載の薬物−リンカー化合物：

（式中、Ｒ^３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であるか、または

の構造を有し、Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式ＩＩＡまたはＩＩＢのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの共有結合、または下付き文字ａが１の場合には、Ａ、またはそのサブユニットへの共有結合、またはａが０の場合には、Ｌ_ｂへの共有結合を示し、ジペプチドのＪへの結合は細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である）。

１４Ｄ．Ｑ^２の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合している炭水化物部分であり、グリコシド結合が細胞内グリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’−Ｅが、式ＶＩＩの構造を有する、実施形態１２Ｄに記載の薬物−リンカー化合物：

（式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）の場合に結合していることを表し、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、Ｒ^４５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈである）。

好ましい実施形態では、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ｗ’−Ｅの炭水化物部分はＤ立体配置にある。

１５Ｄ．前記化合物が、式ＩＸの構造を有する、実施形態１１Ｄまたは１３Ｄに記載の薬物−リンカー化合物：

（式中、Ｒ’は水素または電子供与基であり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ^３４は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、Ｊは−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、ＶおよびＺ^１は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である）。

一部の実施形態では、Ａは、塩基性単位で任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキレンで構成される。他の実施形態では、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２のうちの１または２つは＝ＣＨ−であり、他方は＝Ｎ−である。好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２のそれぞれは＝ＣＨ−である。

１６Ｄ．前記化合物が、式Ｘの構造を有する、実施形態１５Ｄに記載の薬物−リンカー化合物：

（式中、アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ_Ｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在し、したがってＡがＡ_１−Ａ_ｏとなる場合、Ａ_１であり、Ｒは−Ｈであり、Ｒ^ａ１は、−Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造を有し、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、Ｒ^ａ２は水素であり、下付き文字ｍは０〜６の範囲の整数であり、各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＨＥは、不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^３４は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、Ｒ^３５は、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は＝ＣＨ_２−であり、Ｒ’は、水素または電子供与基であり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は水素またはメチルである）。

好ましい実施形態では、ＨＥは存在し、下付き文字ｍは０〜４の範囲である。他の好ましい実施形態では、ＨＥは存在し、下付き文字ｍは０または４であり、Ａ_Ｏは不在である。他の好ましい実施形態では、Ｒ^ａ１はＢＵであり、ｍは０である。

一部の実施形態では、Ｒ^ａ１はＢＵであり、ＢＵの−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）は、その酸付加塩として存在し、酸付加塩は無機酸（好ましくはＨＣｌ）のものであり、またはＴＦＡなどの有機酸のものである。他の実施形態では、酸付加塩は薬学的に許容される塩である。

１７Ｄ．式ＸＩの構造を有する、実施形態１２Ｄまたは１４Ｄに記載の薬物−リンカー化合物：

（式中、Ａ_１およびＡ_ＯはＡの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ_ＯはＡの任意選択のサブユニットであり（すなわち、Ａ_１は、Ａ_Ｏが不在の場合、Ａとなり、Ａ_Ｏが存在する場合、Ａは−Ａ_１−Ａ_Ｏ−である）；Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｊは−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、ＶおよびＺ^３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、Ｒ’は水素または電子求引基であり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨである）。

好ましい実施形態では、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈであり、Ｗ’−Ｅの炭水化物部分はＤ立体配置にある。

１８Ｄ．前記化合物が、式ＸＩＩの構造を有する、実施形態１２Ｄ、１４Ｄまたは１７Ｄに記載の薬物−リンカー化合物：

（式中、アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ_１およびＡ_Ｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ_ｏはＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在し、したがってＡがＡ_１−Ａ_ｏとなる場合、Ａ_１であり、Ａ_Ｏは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合しているアミン含有酸に、構造において対応し、Ｒは水素であり、Ｒ’は、水素または電子求引基であり、Ｒ^ａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造を有し、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、Ｒ^ａ２は水素であり、下付き文字ｍは０〜６の範囲の整数であり、各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｅは−Ｏ−であり、Ｊは−ＮＨ−であり、ＶおよびＺ^３は＝ＣＨ_２−であり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は水素またはメチルである）。

一部の実施形態では、Ｒ^ａ１はＢＵであり、ＢＵの−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）は、その酸付加塩として存在し、酸付加塩は無機酸（好ましくはＨＣｌ）のものであり、またはＴＦＡなどの有機酸のものである。好ましい実施形態では、酸付加塩は薬学的に許容される塩であり、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈである。他の好ましい実施形態では、ＨＥは存在し、下付き文字ｍは、０〜４の範囲であり、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈである。他の好ましい実施形態では、ＨＥは存在し、下付き文字ｍは０または４であり、Ａ_Ｏは不在であり、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ｒ^ａ１はＢＵであり、ｍは０であり、Ａｏは存在し、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈである。それらの好ましい実施形態のいずれか１つでは、Ｑ^２の炭水化物部分はＤ立体配置にある。

１９Ｄ．存在する場合、Ａ_Ｏが、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶ：

（式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、Ａ_ＯのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、Ａ_ｏのＡ_１への結合点を表し、ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ^４１およびＲ^４２またはＬに対するＲ^４３およびＲ^４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ^４１、Ｒ^４２のうちの１つまたはＬに対するＲ^４３、Ｒ^４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、下付き文字ｑは、０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字ｒは１〜１２の範囲の整数であり、Ｇは水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^Ｇ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^Ｇ、−ＮＨ_２、または−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^ＰＧ）であり、−ＯＲ^Ｇ、ＣＯ_２Ｒ^Ｇにおいて、Ｒ^Ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲ^ＰＲであり、Ｒ^ＰＲは適切な保護基であり、−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^ＰＧ）において、独立して選択されるＲ^Ｇは、以前定義された通りであるか、または両方のＲ^Ｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲ^ＰＲは一緒になって適切な保護基を形成し、Ｒ^３８は水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^３９〜Ｒ^４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル（任意選択で置換されている）、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ^３９、Ｒ^４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、またはＲ^４１、Ｒ^４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ^４３、Ｒ^４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、またはＲ^４０とＲ^４１、またはＲ^４０とＲ^４３、またはＲ^４１とＲ^４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する）の構造を有するか、あるいはＡ_Ｏが、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、実施形態１Ｄ〜１９Ｄのいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。

２０Ｄ．星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、実施形態１８Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

２１Ｄ．−Ｄ^＋が、４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、実施形態１Ｄ〜２０Ｄのいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。

２２Ｄ．４級化チューブリン破壊剤−Ｄ^＋が４級化チューブリシン薬物単位である、実施形態２１Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

２３Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、式Ｄ_Ｇ−１ ^’または式Ｄ_Ｈ−１’の構造を有する、請求項実施形態２２Ｄに記載の薬物−リンカー化合物：

（式中、丸は５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、Ｒ^２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ^２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、Ｒ^３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５およびＲ^６は、任意選択で置換されているアルキル（独立して選択される）であり、Ｒ^７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ^８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、下付き文字ｍは０または１であり、波線は、薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す）。

２４Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、

（式中、Ｚは任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、Ｒ^７Ｂ置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、各Ｒ^７Ｂは、独立して、水素およびＯ連結置換基から選択され、波線は、薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す）の構造を有する、実施形態２３Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

２５Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、

（式中、Ｒ^２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^２は、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、Ｒ^３は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^５およびＲ^６は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）は、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり、１つのみのＣ_１〜Ｃ_６アルキルが、−ＣＯ_２Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、波線は、薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す）の構造を有する、実施形態２４Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

２６Ｄ．−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）が、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される、実施形態２５Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

２７Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、

の構造を有する、実施形態２３Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

２８Ｄ．Ｏ連結置換基−ＯＲ^２Ａが、−ＯＨ以外である（すなわち、Ｒ^２Ａは水素ではない）、請求項２３Ｄ〜２７Ｄのいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。

２９Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、

（式中、Ｒ^４Ａはメチルであり、Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ａ、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ^３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３Ａであり、Ｒ^３ＡはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^３ＢはＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｒ^３Ａから独立して選択される）であり、−ＯＲ^２Ａは、−ＯＲ^２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｂもしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２Ｂ）（Ｒ^２Ｃ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ^２ＢおよびＲ^２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_２〜Ｃ_６アルケニルからなる群から選択され、Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨである）の構造を有する、請求項２８Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

３０Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、

（式中、Ｒ^２ＡおよびＲ^３は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルからなる群から選択され、Ｒ^２Ｂは、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルであるか、または−ＯＲ^２Ａは以前定義された通りであり、Ｒ^３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨである）の構造を有する、実施形態２９Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

３１Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、

（式中、Ｒ^２Ｂは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、３−メチル−プロパ−１−イル、３，３−ジメチル−プロパ−１−イル、またはビニルであり、Ｒ^３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨである）の構造を有する、実施形態２９Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

３２Ｄ．Ｒ^２Ｂが−ＣＨ_３であり、Ｒ^３が−ＣＨ_３であり、Ｒ^７ＢがＨまたは−ＯＨである、実施形態２３Ｄ〜２９Ｄおよび３１Ｄのいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。

３３Ｄ．Ｒ^２Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項２３〜３０のいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。

３４Ｄ．Ｒ^２Ｂが−ＣＨ_３であり、Ｒ^３が−ＣＨ_３であり、Ｒ^７ＢがＨである、請求項２３Ｄ〜２９Ｄおよび３１Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

３５Ｄ．前記化合物が、

（式中、Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−ＯＣＨ_２ＯＲ^２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは水素、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）の構造を有する、実施形態２２Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

３６Ｄ．Ｒ^３４がイソプロピルであり、Ｒ^３５が、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^７Ｂが、水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂが低級アルキルである、請求項３５Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

３７Ｄ．前記化合物が、

（式中、Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−ＯＣＨ_２ＯＲ^２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは、水素、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^４５は、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨである）の構造を有する、実施形態３５Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

３８Ｄ．Ｒ^３４がイソプロピルであり、Ｒ^３５が、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^７Ｂが、水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂが低級アルキルである、請求項１０２に記載の薬物−リンカー化合物。

３９Ｄ．前記化合物が、

の構造を有する、請求項３５Ｄまたは３６Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

４０Ｄ．Ａまたは−Ａ_１−Ａ_Ｏ−が、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_４（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）−である、実施形態１Ｄ〜８Ｄ、１５Ｄ、１７Ｄおよび３５Ｄ〜３７Ｄのいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。

４１Ｄ．Ｒ^２Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、メチル、エチルまたはプロピルである、実施形態３５〜４０Ｄのいずれか１つに記載の薬物−リンカー化合物。

４２Ｄ．４級化チューブリン破壊剤−Ｄ^＋が４級化アウリスタチンまたはドラスタチン薬物単位である、実施形態２１Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

４３Ｄ．４級化チューブリン破壊剤−Ｄ^＋が、４級化ドラスタチン１０またはドラスタチン１５である、請求項４２Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

４４Ｄ．４級化アウリスタチン薬物単位−Ｄ^＋が、Ｄ_Ｅ’またはＤ_Ｆ’：

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環または−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環および−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１４は、水素もしくはメチルであるか、またはＲ^１３およびＲ^１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを構成し、Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環および−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、Ｒ^１７は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよびＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）であり、Ｒ^１８は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１９は、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−アリール、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）または−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）であり、Ｒ^２１はアリールまたはＣ_３〜Ｃ_８複素環であり、Ｒ^１９Ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたは−ＯＨであり、Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環、−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−Ｒ^４８、および−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−ＣＨ（Ｒ^４９）_２であり、下付き文字ｍは１〜１０００の範囲の整数であり、Ｒ^４７はＣ_２〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^４８は水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^４９は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^５０）_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^５０は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨであり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ^４６であり、Ｒ^４６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｘ^１はＣ_１〜Ｃ_１０アルキレンであり、下付き文字ｎは０〜６の範囲の整数であり、波線は薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す）の構造を有する、請求項４２Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

４５Ｄ．前記化合物が、

（式中、Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２である）の構造を有する、請求項４４Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

４６Ｄ．前記化合物が、


（式中、下付き文字ｍは４である）の構造を有する、実施形態４５Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

４７Ｄ．前記化合物が、

（式中、Ｒ^４５は、−ＣＯ_２ＨまたはＣＨ_２ＯＨである）の構造を有する、実施形態４４Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

４８Ｄ．前記化合物が、

（式中、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり、下付き文字ｍは４である）の構造を有する、実施形態４７Ｄに記載の薬物−リンカー化合物。

１Ｅ．

（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨであり、Ｒ^２ＡはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−ＯＣＨ_２ＯＲ^２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは水素、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である）の構造で表されるＬＤＣ組成物。

２Ｅ．Ｒ^３４がイソプロピルであり、Ｒ^３５が−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^７Ｂが水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａが低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂが低級アルキルであり、下付き文字ｐが１〜８の範囲の数である、実施形態１Ｅに記載のＬＤＣ組成物。

３Ｅ．

（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨであり、Ｒ^２ＡはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＣＨ_２ＯＲ^２Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２ＢはＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり、下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である）の構造で表される、実施形態１Ｅに記載のＬＤＣ組成物。

４Ｅ．Ｒ^７Ｂが水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａが低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂが低級アルキルであり、下付き文字ｐが１〜８の範囲の数である、実施形態３Ｅに記載のＬＤＣ組成物。

５Ｅ．その組成物の構造が、

（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、下付き文字ｍは４である）の構造で表される、実施形態１Ｅに記載のＬＤＣ組成物。

６Ｅ．その組成物の構造が、

（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、下付き文字ｍは４である）の構造で表される、実施形態３Ｅに記載のＬＤＣ組成物。

１Ｆ．前記組成物が、

（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａは低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは低級アルキルであり、下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数である）の構造で表されるＬＤＣ組成物。

２Ｆ．その組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、

（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨであり、Ｒ^２Ａは、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは低級アルキルであり、下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数である）の構造で表される実施形態１Ｆに記載のＬＤＣ組成物。

３Ｆ．その組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、

（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数であり、下付き文字ｍは４である）の構造で表される、実施形態１Ｆに記載のＬＤＣ組成物。

４Ｆ．その組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、

（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、下付き文字ｐ’は、１〜８の範囲の整数であり、下付き文字ｍは４である）の構造で表される実施形態２Ｆに記載のＬＤＣ組成物。

５Ｆ．Ａが−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_４（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）−である、実施形態１Ｆまたは２Ｆのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

６Ｆ．Ｒ^２Ａが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、メチル、エチルまたはプロピルである、実施形態１Ｅ〜６Ｅおよび１Ｆ〜５Ｆのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。

概要：化学

市販の無水溶媒はすべてさらに精製せずに使用した。分析用薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル６０ Ｆ２５４アルミニウムシート（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）で実施した。ラジアルクロマトグラフィーをＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ装置（Ｈａｒｒｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）で実施した。カラムクロマトグラフィーをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（商標）フラッシュ精製システム（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）で実施した。分析ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ３３０ ＰＤＡ検出器と共に構成されるＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ２１０（商標）溶媒送達システムで実施した。試料は、Ｃ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラム上で溶出した。酸性移動相は、０．０５％トリフルオロ酢酸または０．１％ギ酸（各化合物に対して表示されている）のいずれかを含有するアセトニトリルと水とからなった。化合物を、注入後、５％で１ｍｉｎから９５％で１１ｍｉｎの酸性アセトニトリルの線型勾配で溶出し、続いて無勾配の９５％アセトニトリルで１５ｍｉｎ溶出した（流速＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。ＬＣ−ＭＳを２つの異なるシステムで実施した。ＬＣ−ＭＳシステム１は、Ｃ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラムを備えたＨＰ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ装置とインターフェイスしたＺＭＤ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析器からなった。酸性溶出液は、０．１％水性ギ酸中、５％から９５％の１０ｍｉｎにわたるアセトニトリルの線型勾配、続いて無勾配の９５％アセトニトリル、５ｍｉｎ（流速＝０．４ｍＬ／ｍｉｎ）からなった。ＬＣ−ＭＳシステム２は、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ＭｏｄｕｌｅとインターフェイスしたＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２（商標）ＴｏＦ質量分析器からなった。カラム、移動相、勾配、および流速は、ＬＣ−ＭＳシステム１と同じであった。ＵＰＬＣ−ＭＳシステム１は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ逆相カラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ（商標） Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣとインターフェイスしたＷａｔｅｒｓ ＳＱ質量検出器からなった。酸性移動相（０．１％ギ酸）は、３％アセトニトリル／９７％水から１００％アセトニトリル（流速＝０．５ｍＬ／ｍｉｎ）の勾配からなった。ＵＰＬＣ−ＭＳシステム２は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ逆相カラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ−Ｃｌａｓｓ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣとインターフェイスしたＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２ ＴｏＦ質量分析器からなった。酸性移動相（０．１％ギ酸）は、３％アセトニトリル／９７％水から１００％アセトニトリル（流速＝０．７ｍＬ／ｍｉｎ）の勾配からなった。Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ３３０ ＰＤＡ検出器と共に構成されたＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ２１０溶媒送達システムで分取ＨＰＬＣを行った。水中０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）で溶出するＣ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ １０．０×２５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラムで生成物を精製した。精製方法は、一般的に、９０％水性溶媒Ａから１０％溶媒Ａにランピングする、溶媒Ａから溶媒Ｂの線型勾配からなった。流速は４．６ｍＬ／ｍｉｎであり、２５４ｎｍでモニタリングした。ＮＭＲスペクトルデータは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ分光器で収集した。結合定数（Ｊ）はヘルツで報告される。

概要：生物学

ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ。対数期増殖で培養した細胞を、２０％ＦＢＳを補充した１５０μＬのＲＰＭＩ １６４０を含有する９６ウェルプレート内で２４時間播種した。細胞培養培地中の抗体−薬物コンジュゲートの段階希釈物を、４×作用濃度で調製した。５０μＬの各希釈物を９６ウェルプレートに加えた。ＡＤＣの添加後、細胞を試験品と共に３７℃で４日間インキュベートした。９６時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で増殖阻害を評価し、プレートリーダーで発光を測定した。３回重複して判定したＩＣ_５０値は、未処置の対照と比べて、細胞成長における５０％の減少をもたらす濃度として、ここで定義される。

ｉｎ ｖｉｖｏでの異種移植片モデル。すべての実験は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅにより完全に認可された施設内で、Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに従い行った。Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルにおいて効力実験を行った。Ｌ５４０ｃｙ腫瘍細胞を、細胞懸濁液として免疫障害のあるＳＣＩＤマウスに皮下移植した。腫瘍移植により、平均腫瘍容積が約１００ｍｍ^３に到達した時点で実験群へとマウスを無作為抽出した。ＡＤＣまたは対照には、腹腔内注射を介して一度投薬した。式（Ｌ×Ｗ^２）／２を使用して、腫瘍容積を時間の関数として決定した。腫瘍容積が１０００ｍｍ^３に到達したとき動物を安楽死させた。持続性のある退行を示すマウスは、インプラント後約１００日で殺した。

ｅｘ ｖｉｖｏ安定性実験。逆相ＬＣ−ＭＳによるげっ歯類血漿試料中ヒト化ＡＤＣの薬物付加数の評価は、ヒトＦｃドメインに選択的に結合するＩｇＳｅｌｅｃｔ（商標）樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてＡＤＣを最初に単離することにより達成した。ＡＤＣは、完全に還元されたｃＡＣ１０を使用して、ＭＤＰＲ−グルクロニド−第４級アミン−ＡＥ８またはｍＤＰＲ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−第４級アミン−ＡＥ（ｍＤＰＲ−ｖｃＰＡＢ４−ＡＥ）１４のうちのいずれかの抗体１つ当たり８個の薬物を用いて調製した。ＡＤＣ（１．０ｍｇ／ｍＬ）は、無菌のラットおよびマウス血漿中、３７℃で１０日間インキュベートした。インキュベーション中８つの時点において、各ＡＤＣの５０μＬのアリコートを取り出し、−８０℃で凍結した。時間経過が完了したら、ＡＤＣを各試料から精製し、ＴＯＦ質量分析器とインラインの逆相ＨＰＬＣで分析することによって、薬物：抗体比を決定した。

酵素的薬物放出実験。１５μＬのＤＭＡ中１０ｍＭの８薬物−リンカーストックを２７μＬのＤＭＳＯに加え、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管内で、Ｎ−アセチルシステイン（ＰＢＳ中３０μＬの１００ｍＭストック）を用いてクエンチした。４８μＬのＰＢＳを加え、管を室温で１時間静置させた。１００ｍＭのＮａＯＡｃ中にβ−グルクロニダーゼ（ウシの肝臓由来のもの、≧１，０００，０００単位／ｇ固体）を最終濃度１または２ｍｇ／ｍＬまで溶解することによって酵素ストックを同時に調製し、この最終濃度において、３８μＬのクエンチしたリンカー溶液を、１７０μＬの新鮮な酵素ストックおよび１３２μＬの１００ｍＭのＮａＯＡｃと合わせ、次いで３７℃でインキュベートした。２５μＬを各時点で採取し、１５０μＬＭｅＯＨに加え、すべての時点で採取されるまで−８０℃で密閉保存した。次いで、試料を高速で２０分間遠心分離し、ＵＰＬＣ−ＭＳで分析し、インタクトなクエンチしたリンカーおよび放出された薬物についてイオンをカウントした。

細胞内での薬物放出。ＴＦ１α、Ｌ４２８、およびＨＣＴ−１５細胞を研究に使用した。正常な条件下で培養された細胞を収集し、洗浄して、約５×１０^５細胞／ｍＬで新鮮培地に入れた。各処置条件に対して、Ｔ２５またはＴ１５０フラスコ内に５〜１５×１０^６細胞をプレーティングした。ｃＯＫＴ９−５０２３（８薬物／Ａｂ）を１μｇ／ｍＬで培養物に加え、これらを３７℃で、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。懸濁細胞に対して、既知の容量の細胞培養物を遠心分離（５００×ｇ、５ｍｉｎ、４℃）で収集し、培地のアリコートを取り出し、質量スペクトル分析のために、保存した（−２０℃）。接着細胞に対しては、培養液を慎重に除去し（質量スペクトル分析用に保存したアリコート）、トリプシン−ＥＤＴＡで細胞を浮かせ、続いて遠心分離（５００×ｇ、５分、４℃）して、細胞ペレットを収集した。懸濁細胞と接着細胞の両方に対して、収集した細胞ペレットを氷冷したＰＢＳ中に再懸濁させ、Ｖｉ−Ｃｅｌｌ ＸＲ２．０３細胞生存度分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を使用した、平均細胞直径の列挙および判定のためにアリコートを取り出した。残りの細胞懸濁液をペレット化し（５００×ｇ、５ｍｉｎ）、次いで１ｍＬの氷冷したＰＢＳでもう一度洗浄した。生成したペレットを−２０℃で保存した。

較正曲線で使用するために、未処置の細胞ペレットおよび培養培地を使用して未処置の試料を生成した。未処置の細胞ペレットを、４μＬの２５Ｘ標準的分析物でスパイクした。スパイクされた細胞ペレットおよび処理された細胞ペレットの両方を、内部標準を含有する４００μＬのＭｅＯＨ中でボルテックスすることによって、懸濁させ、−２０℃で１５分間置いた。次いで、試料を１６，０００×ｇで遠心分離し、固相抽出のために上清を調製した。未処置の培地試料（０．５ｍＬ）を、４μＬの２５Ｘ標準物質でスパイクした。スパイクされた培養培地および処理された培養培地の両方を１０μＬの内部標準と混合し、固相抽出用に調製した。試料を固相抽出に供し、回収した薬物含有溶液を乾燥させ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量のために再構成した。実験用の未知試料中での放出された薬物の定量のために方程式を導くため、各薬物標準物質に対するピーク面積を、内部標準に対して得たピーク面積で割った。生成したピーク面積比を標準的なスパイク量の関数としてプロットし、直線回帰を使用してデータ点を曲線に当てはめた。実験的試料中の内部標準に対する、放出された薬物に対して得たピーク面積比は、導かれた方程式を使用して、薬物量へと変換した。

（実施例１）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ブロモメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２）：

火炎乾燥したフラスコに、４．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の公知の（Bioconjugate Chem. ２００６年、１７巻、８３１〜８４０頁）グルクロニドリンカーフラグメント（１、２１０ｍｇ、２８１μｍｏｌ）を充填した。Ｎ_２下、溶液を室温で撹拌した。トリフェニルホスフィン（１１１ｍｇ、４２１．５μｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（７５ｍｇ、４２１．５μｍｏｌ）を順次加え、溶液を２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０％〜５０％〜７０％）を介してシリカで精製することによって、２を得た（２２２ｍｇ、９７％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝２．３６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：８１１．３４。

（実施例２）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（４）：

耐圧容器に、無水２−ブタノン（４．２ｍＬ）中の、実施例１の臭素化ストレッチャー−グルクロニド単位中間体（２、１１１ｍｇ、１３７μｍｏｌ）およびアウリスタチンＥ（３、１００ｍｇ、１３７μｍｏｌ）を充填した。反応容器をＮ_２でフラッシュし、密閉した。次いで反応物を撹拌し、８０℃に１２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２％〜２０％〜１００％）を介してシリカで精製することによって、４を得た（１１３ｍｇ、５６％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝２．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１４６２．５３。

（実施例３）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（５）：フラスコに、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中グルクロニド−ＡＥ（４、１１３ｍｇ、７７μｍｏｌ）を充填した。Ｎ_２下でこの溶液を撹拌し、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１９ｍｇ、４６２μｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（１．３ｍＬ）中で可溶化し、次いで滴下添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（２６μＬ、４６２μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＬＣで精製することによって、５を得た（３４ｍｇ、４０％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．２０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１００．５１。

（実施例４）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（７）：

フラスコに、無水ＤＭＦ（０．３１ｍＬ）中脱保護グルクロニド−ＡＥ（５、３４ｍｇ、３１μｍｏｌ）を充填した。Ｎ_２下で、ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（６、１４ｍｇ、３７μｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７μＬ、１５５μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（２７μＬ）でクエンチし、分取ＬＣで精製することによって、７を得た（２９ｍｇ、６８％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．５２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３６６．４０。

（実施例５）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（８）：

ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−グルクロニド−ＡＥ（７、２９ｍｇ、２１μｍｏｌ）を含有するフラスコを、Ｎ_２下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（１．１ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＬＣで精製することによって、８を生成した（２０ｍｇ、７５％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔ_ｒ＝１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２６６．３９。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝９．５３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２６６．７０。

（実施例６）
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ブロモメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１０）：

ジペプチドＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ（９、７５ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を、Ｎ_２下で火炎乾燥したフラスコに加え、０℃に冷却した。酢酸中３３％のＨＢｒの溶液（１．３ｍＬ）を滴下添加した。溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで、残りのＨＢｒを、Ｎ_２流を介して吹き飛ばし、反応物を減圧下でさらに濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ中に溶解させて再濃縮することを３回行い、次いでさらに精製せずに次に使用した。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝２．１９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：６６４．４７。

（実施例７）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１１）：

粗製の臭素化ジペプチド（１０、４８ｍｇ、７２μｍｏｌ）を充填した耐圧容器に、アウリスタチンＥ（３、３０ｍｇ、４１μｍｏｌ）および無水２−ブタノン（２．２ｍＬ）を加えた。容器をＮ_２でフラッシュし、密閉した。次いで、反応物を撹拌しながら８０℃に３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応が観察されなかったので、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７μＬ、４１μｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間再密封した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＬＣを介して精製することによって、１１を得た（１３ｍｇ、２４％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３１５．５７。

（実施例８）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１２）：

Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＡＥ（１１、１３ｍｇ、１０μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）と共にフラスコに加えた。Ｎ_２下でピペリジン（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、分取ＬＣを介して直接精製することによって、１２を得た（８ｍｇ、７４％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１０９３．６２。

（実施例９）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１０−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，８，１１−トリオキソ−１３−（３−ウレイドプロピル）−３−オキサ−５，９，１２−トリアザテトラデカンアミド）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１３）：

フラスコに、無水ＤＭＦ（１４６μＬ）中Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＡＥ（１２、８ｍｇ、７．３μｍｏｌ）を充填した。Ｎ_２下で、ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（６、３．３ｍｇ、８．８μｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６μＬ、３５μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（６μＬ）でクエンチし、分取ＬＣで精製することによって、１３を得た（２ｍｇ、１７％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．６６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３５９．５１。

（実施例１０）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１４）：

ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＡＥ（１３、２ｍｇ、１．５μｍｏｌ）を含有するフラスコを、Ｎ_２下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（２９４μＬ）を滴下添加し、３時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＬＣで精製することによって、１４を生成した（２．２ｍｇ、９９％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２５９．６９。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝９．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２５９．７８。

（実施例１１）
Ｎ−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（メチル（２−（９−メチルフェナジン−１−カルボキサミド）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−（９−メチルフェナジン−１−カルボキサミド）エチル）プロパン−１−アミニウム（１６）：

実施例１の臭素化ストレッチャー−グルクロニド単位中間体２（２５ｍｇ、３０μｍｏｌ）および対称的フェナジンダイマー１５（J. Med. Chem.、２００１年、４４巻、１４０７頁）（１９ｍｇ、３０μｍｏｌ）を無水ブタノン（０．４８ｍＬ）および無水ジメチルホルムアミド（０．４８ｍＬ）に溶解した。反応物を窒素でパージし、１８時間封管内で８０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質およびビス−アルキル化した副生成物の存在下での生成物を明らかにした。次いで、粗材料を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、第４級アミン１６を得た（８．５ｍｇ、２１％）。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１２．５２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３５９．１９。

（実施例１２）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（メチル（２−（９−メチルフェナジン−１−カルボキサミド）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−（９−メチルフェナジン−１−カルボキサミド）エチル）プロパン−１−アミニウム（１７）：

フラスコに、メタノール（０．２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解した第４級アミンリンカー１６（８．５ｍｇ、６．０μｍｏｌ）を充填し、次いで氷浴内、窒素下で０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（０．７５ｍｇ、１８μｍｏｌ）を水（０．１ｍＬ）に溶解し、この溶液を反応フラスコに滴下添加した。追加の水（０．２ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）を加えた。次いで、反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで追加の水酸化リチウム（０．７５ｍｇ、１８μｍｏｌ）を０．１ｍＬの水中で、反応物に加えた。３時間の時点で、ＬＣによれば反応が完了したので、氷酢酸（２．１μＬ）でクエンチし、回転蒸発で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣで精製することによって、完全に脱保護した第４級アミンリンカー１７を得た（３．７ｍｇ、６２％）。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１０．２６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：９９７．４５。

（実施例１３）
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）プロパンアミド）ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（メチル（２−（９−メチルフェナジン−１−カルボキサミド）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−（９−メチルフェナジン−１−カルボキサミド）エチル）プロパン−１−アミニウム（１９）：

リンカー１７（３．７ｍｇ、３．６μｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下で、マレイミドカプロイル−スクシンイミドエステル１８（１．２ｍｇ、４．０μｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ）中の溶液として加え、続いてジイソプロピルエチルアミド（３．８μＬ）を加えた。窒素下で、室温で１時間反応物を撹拌した後、追加の１８（０．６ｍｇ）を９０μＬのジメチルホルムアミド中で加え、続いて９０μＬのジメチルスルホキシドを加えて、すべての反応物質の溶解を促進させた。窒素下で、反応物を室温でさらに２時間撹拌し、次いで、複数回の分取ＨＰＬＣ注入により精製することによって、残存する１８を生成物である第４級アミン−フェナジンダイマーリンカー１９から除去した（２．１ｍｇ、４５％）。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１０．７６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１９０．３５。

（実施例１４）
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−プロパン酸（２２）：

フラスコに、無水ジメチルホルムアミド（１０．６ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（２０、１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＨ−Ａｌａ−ＯＨ（２１、３１２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２下で、溶液を５０℃で１２時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、２２を生成した（８０８ｍｇ、８８％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．３８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：２８９．６０。

（実施例１５）
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２４）：

火炎乾燥したフラスコに、無水ジクロロメタン（１４ｍＬ）中ジペプチド２２（８０８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸アルコール２３（３４５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を充填した。ＥＥＤＱ（７６２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を固体として加え、窒素下、室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、０％〜１０％）を介してシリカで精製することによって、２４を得た（６６０ｍｇ、６０％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．５１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：３９４．５１。

（実施例１６）
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ブロモメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２５）：

Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＡ−ＯＨ（２４、１００ｍｇ、２５４μｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６８ｍｇ、３８１μｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、３８１μｍｏｌ）を含有するフラスコを、窒素でフラッシュした。反応物をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０％〜１００％）を介してシリカで精製することによって、２５を得た（９４ｍｇ、８１％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝２．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：４５６．１０。

（実施例１７）
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（２７）：

火炎乾燥したフラスコに、無水ＤＣＭ（０．７ｍＬ）およびｔ−ブタノール（０．７ｍＬ）中チューブリシンＭ（２６、１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を充填した。ジイソプロピルカルボジイミド（３．２μＬ、２１μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０８ｍｇ、０．７μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、２７を生成した（３．５ｍｇ、３２％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：７８４．５６。

（実施例１８）
（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−メチル−５−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（２８）：

耐圧容器に、無水ブタノン（０．７６５ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−Ｂｒ（２５、３．５ｍｇ、７．７μｍｏｌ）および保護されたチューブリシンＭ（４．０ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え（１．８μＬ、１０μｍｏｌ）、反応物を窒素でフラッシュした。容器を密閉し、８０℃で１２時間撹拌させた。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、２８を生成した（３．５ｍｇ、５８％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．５１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１５９．５８。

（実施例１９）
（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（２９）：

Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＴｕｂＭ−ＯｔＢｕ（２８、３．５ｍｇ、３μｍｏｌ）を含有するフラスコを、窒素下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（０．３ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、２９を生成した（１．９ｍｇ、６３％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１００３．６０。

（実施例２０）
（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（３０）：

ＭＣ−ＯＳｕ（１８、０．６ｍｇ、２μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中に溶解させ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＴｕｂＭ（２９、１．９ｍｇ、２μｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｇ、８μｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で３時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって第４級アミンチューブリシンリンカー３０を生成した（１．２ｍｇ、５３％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１９６．４５。

（実施例２１）
（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１０−イソプロピル−２，２，１３−トリメチル−４，８，１１−トリオキソ−３−オキサ−５，９，１２−トリアザテトラデカンアミド）−ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（３１）：

ＭＤＰＲ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（６、１．３ｍｇ、３．５μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中に溶解させ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＴｕｂＭ（２９、３．２ｍｇ、３．２μｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で３時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、３１を生成した（２．０ｍｇ、４９％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２６９．７６。

（実施例２２）
（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（３２）：

ＭＤＰＲ（Ｂｏｃ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＴｕｂＭ（３１、２ｍｇ、１．６μｍｏｌ）を含有するフラスコを窒素下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（１．６ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、３２を生成した（１．０ｍｇ、５４％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１６９．７２。

（実施例２３）
２−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（４−（４，５−ジメトキシ−２−（キノリン−３−カルボキサミド）ベンズアミド）フェネチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム（３４）：

耐圧容器に、無水２−ブタノン（２．９ｍＬ）中の実施例１の臭素化ストレッチャー−グルクロニド単位中間体（２、７８ｍｇ、９６μｍｏｌ）およびタリキダル（３３、６２ｍｇ、９６μｍｏｌ）を充填した。次いで、反応容器を窒素でパージし、密閉した。次いで、反応物を撹拌し、８０℃に４時間加熱し、この時点でＬＣ／ＭＳが、４級化生成物への変換を明らかにした。生成物を冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、３４を得た（１２３ｍｇ、９０％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝２．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３７７．７４。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３７７．４７。

（実施例２４）
２−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（４−（４，５−ジメトキシ−２−（キノリン−３−カルボキサミド）ベンズアミド）フェネチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム（３５）：

メタノール（１．４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）に溶解した第４級アミンリンカー３４（１２３ｍｇ、８３μｍｏｌ）をフラスコに充填し、次いで氷浴内、窒素下で０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ、５００μｍｏｌ）を水（１．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を反応フラスコに滴下添加した。次いで、反応物を０℃に２時間撹拌し、次いで０．４５ｍＬの水中の追加の水酸化リチウム（７ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を反応物に加えた。３時間の時点で、ＬＣによれば反応が完了し、氷酢酸（２８μＬ）でクエンチし、回転蒸発で濃縮させた。粗材料を分取ＨＰＬＣで精製することによって、完全に脱保護した第４級アミンリンカー３５を得た（７１ｍｇ、８５％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１０１５．７４。

（実施例２５）
２−（３−（３−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（４−（４，５−ジメトキシ−２−（キノリン−３−カルボキサミド）ベンズアミド）−フェネチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イウム（３６）：

ＭＤＰＲ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ６（２０ｍｇ、５２μｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ）中の溶液を、脱保護したグルクロニド−タリキダル３５（４０ｍｇ、３５μｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ）を加え、反応物を窒素下、室温で３時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、生成物への変換を明らかにした。粗製の反応生成物を、分取ＨＰＬＣで精製することによって、カップリングした生成物、ＭＤＰＲ（Ｂｏｃ）−グルクロニド−タリキダルを得た（３０ｍｇ、６７％）。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝９．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２８１．４５。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−グルクロニド−タリキダル（２８ｍｇ、２０μｍｏｌ）を含有するフラスコを窒素下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（２ｍＬ）を滴下添加し、室温で１時間撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは、脱保護が完了したことを示した。反応物を２ｍＬのＤＭＳＯ中で希釈し、回転蒸発で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、３６を生成した（２０ｍｇ、定量的収量）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１８１．６４。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝８．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１８１．４１。

（実施例２６）
ツブバリンエーテル中間体を調製するための一般的手順

エーテル化：火炎乾燥したフラスコに、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＭ）中ＢＯＣ保護したツブバリン（J. Org. Chem.、２００８年、７３巻、４３６２〜４３６９頁）中間体４１を充填し、これに、１８−クラウン−６（２．０当量）を加え、−７８℃に冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド（１．５当量）を、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液として滴下添加し、次いで反応物を、窒素下で、−７８℃で１時間撹拌する。次いで、ヨードアルカン（２〜５当量）を加え、反応物をゆっくりと室温に温め、続いてＵＰＬＣ／ＭＳを用いる。一度出発物質が消費されたら、反応物を氷上で冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン（１０容量）中で希釈する。有機層を０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、生成した水相をジクロロメタンで２回抽出する。次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗製のＢＯＣ保護したＯ−アルキル化エチルエステル生成物（ＢＯＣ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−ＯＥｔ）の精製を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより達成する。化合物４２、４３および４４（スキーム７）を調製して、一般的手順を例証した。

エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−メトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（４２）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．６２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：４０１．２１、実測値：４０１．２８。

エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−エトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（４３）：ツブバリン中間体４１（１７０ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を、上に記載されている通りヨードエタン（８９μｌ、８８０μｍｏｌ）でＯ−エチル化することによって、メタノールおよびジクロロメタン混合物で溶出するシリカゲル精製後、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．６６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：４１５．２３（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：４１５．２９。

エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチル−１−プロポキシペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（４４）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．７７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：４２８．２３（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：４５１．３０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。¹H NMR (回転異性体の1:1混合物, CDCl₃) δ (ppm) 0.91 (m, 9H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (回転異性体による2つのs, 9H), 1.64 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 8.14 (回転異性体による2つのs, 1H).

脱保護：対応するツブバリンエーテル遊離酸化合物（ＢＯＣ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−ＯＨ）を得るための、精製されたＯ−アルキル化生成物（ＢＯＣ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−ＯＥｔ）のけん化を、テトラヒドロフラン：メタノール：水混合物の１：１：１溶媒混合物を使用して、２０ｍＭ反応濃度で、以下の通り行う。Ｏ−アルキル化したツブバリン中間体を１容量ずつのテトラヒドロフランおよびメタノールに溶解する。次いで、混合物を氷浴内で、０℃で冷却する。水酸化リチウム一水和物（２〜３当量）を１容量の蒸留水に溶解し、撹拌しながら、０℃で反応フラスコに滴下添加する。次いで、反応物を室温まで温め、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターする。出発物質が遊離酸に変換されたら、反応を氷酢酸（２〜３当量）でクエンチし、回転蒸発で濃縮する。次いで、粗製のカルボン酸を分取ＨＰＬＣで精製する。化合物４５、４６および４７（スキーム７）を化合物４２、４３および４４からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。

エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−メトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（４５）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：３７３．１８、実測値：３７３．４１。¹H NMR (回転異性体の1:1混合物, CDCl₃) δ (ppm) 0.87 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 3H), 1.49 (回転異性体による2つのs, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.70 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.36 (第1の回転異性体, dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 0.5H), 4.48 (第2の回転異性体, d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 8.28 (回転異性体による2つのs, 1H).

エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−エトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（４６）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．４８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：３８７．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：３８７．２６。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm) 0.88 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49 (回転異性体の2つのs, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.43 (第1の回転異性体, dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 0.5H), 4.54 (第2の回転異性体, d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 8.24 (回転異性体による2つのs, 1H).

エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチル−１−プロポキシペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（４７）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．５８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：４０１．２１（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：４０１．２８（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

（実施例２７）
アミドカップリングによるツブフェニルアラニン構成成分の導入のための一般的手順。

ペプチドカップリング：実施例２６のＯ−アルキル化したツブバリン遊離酸（ＢＯＣ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−ＯＨ）を、無水ジメチルホルムアミド（２５〜５０ｍＭ）中で溶解し、ＨＡＴＵ（２．４当量）およびＤＩＰＥＡ（５当量）を加えることにより予備活性化する。次いで、反応混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌する。次いで、活性化した酸をツブフェニルアラニンアリルエステル４０（Org. Lett.、２００７年、９巻、１６０５〜１６０７頁）に加え、次いで反応物を窒素下、周囲温度で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳで進行をモニターする。反応が完了したら、氷酢酸（１４当量）を加え、生成物（ＢＯＣ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル）を分取ＨＰＬＣで精製する。化合物４８、４９および５０（スキーム７）を化合物４５、４６および４７からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−メトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（４８）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．９６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６０２．３３（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６０２．２６。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−エトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（４９）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．８４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６１６．３４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６１６．４３。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチル−１−プロポキシペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５０）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝２．００ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６３０．３６（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６３０．４５。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm) 0.94 (m, 9H), 1.19 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.64 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 8.05 (回転異性体の2つのs, 1H).

脱保護：精製されたＯ−アルキル化ツブバリン−ツブフェニルアラニンジ−ペプチド（ＢＯＣ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル）生成物を脱保護して、ツブバリン第２級アミン官能基を、ジクロロメタン（２５ｍＭ）中１０％ＴＦＡと共に、酸性条件下に曝露する。具体的には、出発物質を無水ジクロロメタン（９容量）中に溶解し、窒素下、０℃で撹拌する。次いで、トリフルオロ酢酸（１容量）を撹拌溶液に滴下添加する。反応物を室温までゆっくりと温め、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターする。完了したら、反応物を回転蒸発で濃縮し、真空ラインで一晩ポンプダウンする。遊離アミン（ＮＨ（ＣＨ_３）−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル）はさらに精製せずにそのまま使用する。化合物５１、５２および５３（スキーム７）を化合物４８、４９および５０からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−３−（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５１）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．１７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５２４．２６（Ｍ＋Ｎａ）^＋、実測値：５２４．２７。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−エトキシ−４−メチル−３−（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５２）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５１６．２９（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：５１６．３７。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル２−メチル−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）−１−プロポキシペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−５−フェニルペンタノエート（５３）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５３０．３１（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：５３０．４０。

適切に保護された化合物４０のツブフェニルアラニンを、適切に保護され、スキーム７に対して示されているような

（式中、Ｒ^７ＢはＯ連結置換基、好ましくは−ＯＨであり、下付き文字ｎは０、１または２、好ましくは０または１である）を含み、ＮＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２ＨおよびＮＨ_２−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈをさらに含む他のアミノ酸またはアミン含有酸投入物で置き換えることによって、類似のジペプチドを調製する。

（実施例２８）
Ｏ−アルキル化ツブバリン−ツブフェニルアラニンアルキルエステルジペプチドと、Ｆｍｏｃ保護されたＬ−イソロイシンとのアミドカップリングのための一般的手順。

ＦＭＯＣ−Ｌ−イソロイシン（１．３〜２当量）を無水ジメチルホルムアミド（５０〜２００ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１．５〜２当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）で予備活性化する。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌する。次いで、活性化した酸を、実施例２７に従い調製したＮＨ_２−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルジペプチドに加え、反応物を窒素下、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターする。反応の進行が停止するか、または完了に到達したら、氷酢酸（１３当量）を加え、生成したＦＭＯＣ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−ＴｕｐＯ−アリルトリペプチド生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製する。化合物５４、５５および５６（スキーム７）を、化合物５１、５２および５３からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザドデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５４）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝２．０７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８３７．４３（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：８３７．２０

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５５）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８５１．４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：８５１．５４。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザテトラデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５６）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝２．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８６５．４６（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：８６５．６５。

適切に保護された、実施例２６の化合物４０のツブフェニルアラニンを、適切に保護され、スキーム７に対して示されているような他のアミノ酸またはアミン含有酸投入物で置き換えることによって、実施例２６〜２８の一般的手順に従い、類似のトリ−ペプチドを調製する。適切に保護されたツブフェニルアラニンを置き換える代わりにまたはこれに加えて、ＦＭＯＣ−Ｌ−イソロイシンを、ＦＭＯＣ−Ｌ−ロイシンなどの疎水性側鎖を有する他の適切に保護されたアミノ酸に置き換えることによって、他のトリペプチドを得る。

（実施例２９）
チューブリシンＮ末端構成成分の導入のための、イソロイシン−ツブバリン（Ｏ−エーテル）−ツブフェニルアラニンアリルエステルトリペプチドと、第３級アミン含有酸とのアミドカップリングのための一般的手順。

脱保護：実施例２８に従い調製したＦＭＯＣ−トリペプチド（ＦＭＯＣ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−ＴｕｐＯ−アリル）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＭ）中２０％ピペリジンを使用して、窒素下、室温で撹拌しながらＦＭＯＣ保護基を除去することで、脱保護する。ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターされる場合に、完全な脱保護が達成されたら、反応混合物を回転蒸発で濃縮する。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、遊離アミントリペプチド（ＮＨ_２−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−ＴｕｐＯ−アリル）を得る。化合物５７、５８および５９（スキーム７）を、化合物５４、５５および５６からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−１−メトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５７）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６３７．３４（Ｍ＋Ｎａ）^＋、実測値：６３７．５７。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−１−エトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５８）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６２９．３８（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６２９．４５。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−４−メチル−１−プロポキシペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５９）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６４３．３９（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６４３．５５。

ペプチドカップリング：（Ｒ）−Ｎ−メチル−ピペコリン酸（Ｄ−Ｍｅｐ）６０（１．５〜２当量）を無水ジメチルホルムアミド（２５〜５０ｍＭ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（２当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）で予備活性化する。反応混合物を窒素下で、室温で１０分間撹拌する。次いで、活性化した酸をＦＭＯＣ脱保護から得たＮＨ_２−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−ＴｕｐＯ−アリルトリペプチドに加える。反応物を窒素下、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。反応が完了したら、次いで、氷酢酸（１４当量）を加え、テトラ−ペプチド生成物（Ｄ−Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−ＴｕｐＯ−アリル）を分取ＨＰＬＣで精製する。化合物６１、６２および６３（スキーム７）を化合物５７、５８および５９からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−メトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（６１）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７６２．４２（Ｍ＋Ｎａ）^＋、実測値：７６２．３２。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−エトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（６２）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７５４．４６（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７５４．５５。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチル−１−プロポキシペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（６３）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．３６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７６８．４８（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７６８．５５。

対応するチューブリシンエーテルを遊離薬物（Ｄ−Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−ＴｕｐＯＨ）として得るために、無水ジクロロメタン（２０ｍＭ）中への溶解ならびにパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．２当量）、および無水ピロリジン（８当量）での処理により、アリルエステル保護チューブリシンエーテルテトラペプチドを脱保護することによって、遊離ツブフェニルアラニン酸部分を有するチューブリシンエーテルを得、反応物を窒素下周囲温度で撹拌する。生成物遊離酸への変換がＵＰＬＣ／ＭＳにより明らかになったら、反応物を氷酢酸（２２当量）でクエンチし、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドで希釈し、次いで回転蒸発で濃縮する。次いで、粗製のチューブリシンエーテルを分取ＨＰＬＣで精製する。化合物６４、６５および６６（スキーム７）を化合物６１、６２および６３からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。

（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−メトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（６４）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７００．４１（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７００．５０。

（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−エトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（６５）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７１４．４３（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７１４．５１

（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチル−１−プロポキシペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（６６）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７２８．４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７２８．５４。

その中に示されているような実施例２７のツブフェニルアラニン（化合物４０）投入物および／または実施例２８のＦＭＯＣ−アミノ酸（ＦＭＯＣ−Ｉｌｅ）の代わりの、アミノ酸またはアミン含有酸投入物に変化形（複数可）を有するものを含めて、追加のチューブリシンエーテルは、Ｄ−Ｍｅｐを他のＮ−アルキル化ピペコリン酸投入物またはＮ−アルキル化アゼチジニル−２−カルボン酸、Ｎ−アルキル化−Ｄ−プロリンもしくはＮ，Ｎ−ジ−アルキルアミノ酸、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどで置き換えることによって調製する。

（実施例３０）
Ｌ_ＳＳ前駆体（Ｓ）−パーフルオロフェニル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（６８）の調製。

フラスコに、ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（６７）（Nature Biotech、２０１４年、３２巻、１０５９〜１０６２頁）６７（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を充填し、これに、ペンタフルオロフェノール（３２４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．８ｍＬ）中の溶液を加え、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３７１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ中の５０ｍＬの飽和したＮＨ_４Ｃｌおよび５０ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出し、次いで有機物をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得た（５８９ｍｇ、７４％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．５１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：４７３．０７（Ｍ＋Ｎａ）^＋、実測値：４７３．１４。

化合物６８（ｍＤＰＲ（ＢＯＣ）−ＯＰＦＦと略記）は、薬物−リンカー化合物の調製のための活性化した形態の式Ｍ^１−Ａ’（ＢＵ）−ＣＯＯＨの例示的Ｌ_ＳＳ前駆体（すなわち、Ｌ_ｂ’含有部分の１つのタイプ）であり、一般式Ｍ^１−Ａ_１（ＢＵ）−Ａ_Ｏ−Ｗ−Ｙ−Ｄ^＋およびＭ^１−Ａ（ＢＵ）−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋（式中、Ｍ^１はマレイミド部分であり、Ａ’はストレッチャーサブ（ユニット）前駆体であり、Ａ_１およびＡ_Ｏは、ストレッチャー単位Ａのサブユニットであり、ＢＵは、アミノアルキル部分などの塩基性単位であり、Ｙは自壊性スペーサー単位であり、−Ｙ（Ｗ）−はグルクロニド部分であり、例えば、炭水化物部分としてグルクロン酸残基および自壊性部分としてＰＡＢ残基から構成され、Ｄ^＋は４級化チューブリシンである）によるものを含む。

（実施例３１）
チューブリシン（Ｏ−エーテル）−アリルエステルからのグルクロン酸放出機序を取り込んだ薬物−リンカー化合物中間体を調製するための一般的手順。

式Ａ’−Ｙ_ｙ（Ｗ’_ｗ’）−Ｄ^＋（式中、下付き文字ｗ’およびｙはそれぞれ１であり、Ａ’はストレッチャー単位前駆体であり、Ｄ^＋は４級化チューブリシン（Ｏ−エーテル）薬物単位であり、−Ｙ（Ｗ’）−はグルクロニド単位である）の例示的薬物−リンカー化合物中間体を実施例２９のチューブリシン（Ｏ−エーテル）−アリルエステルから以下の方式で調製する。こうして得た生成物は、一般式ＦＭＯＣ−ＧｌｕｃＱ−Ｔｕｂ（Ｏ−エーテル）−Ｏ−アリルで表される。

リンカー単位の生成：耐圧容器に、無水２−ブタノン（５０ｍＭ）中のＤ−Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−エーテル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル（１当量）および実施例１の臭素化ストレッチャー−グルクロニド単位中間体２（１．５当量）を充填する。反応容器をＮ_２でフラッシュし、密閉する。次いで、反応物を撹拌し、６０℃で１８時間加熱する。得られた混合物を冷却し、減圧下で残渣に濃縮し、次いで、粗製のまま持ち越すか、または最小量のＤＭＳＯ中に溶解させて、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得る。化合物６９、７０および７１（スキーム８）をそれぞれ化合物６１、６２および６３、ならびに化合物２からを調製することによって、一般的手順を例証した。

（２Ｒ）−１−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−５−（アリルオキシ）−４−メチル−５−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（６９）：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．６１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１４７０．６８（Ｍ）^＋、実測値：１４７１．６８。

（２Ｒ）−１−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−５−（アリルオキシ）−４−メチル−５−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１−エトキシ−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（７０）：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．４９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１４８４．６９（Ｍ）^＋、実測値：１４８４．８４。

（２Ｒ）−１−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−５−（アリルオキシ）−４−メチル−５−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−１−プロポキシペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（７１）：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１４９８．７１（Ｍ）^＋、実測値：１４９８．８５。

脱保護：ＦＭＯＣ−ＧｌｕｃＱ−Ｔｕｂ（Ｏ−エーテル）−Ｏ−アリル生成物を、０℃に冷却したＴＨＦおよびＭｅＯＨで全体的に脱保護する。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．０当量）にＨ_２Ｏを滴下添加し（１：１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ、５０ｍＭの最終濃度）、この時点で反応を室温に温め、一晩撹拌する。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを減圧下で除去し、最小量のＤＭＳＯを使用して生成した沈殿物を再可溶化し、混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。全体的に脱保護した生成物をＨ−ＧｌｕｃＱ−Ｔｕｂ（Ｏ−エーテル）−ＯＨと略記する。化合物７２、７３および７４（スキーム８）を、化合物６９、７０および７１からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。

（２Ｒ）−１−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（７２）：Ｆｍｏｃ−ＧｌｕｃＱ−Ｔｕｂ（ＯＭｅ）−Ｏアリル６９（１７ｍｇ、１２μｍｏｌ）を上記のように脱保護して、７２（４．３ｍｇ、３４％）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１０６８．５３（Ｍ）＋、実測値：１０６８．６６。

（２Ｒ）−１−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１−エトキシ−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（７３）：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１０８２．５５（Ｍ）＋、実測値：１０８２．６８。

（２Ｒ）−１−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−１−プロポキシペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（７４）：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝０．９８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１０９６．５６（Ｍ）＋、実測値：１０９６．６７。

（実施例３２）
Ｌ_ＳＳ−ストレッチャーサブユニット前駆体と、グルクロニド単位および４級化チューブリシン（Ｏ−エーテル）薬物単位で構成される薬物−リンカー中間体とのアミドカップリングによる薬物リンカー化合物の調製のための一般的手順。

式Ｌ_ｂ’−Ａ_ａ−Ｙ_ｙ（Ｗ’_ｗ’）−Ｄ^＋の例示的薬物−リンカー化合物（式中、下付き文字ａ、ｙおよびｗ’はそれぞれ１であり、Ｌ_ｂ’−Ａ−は式Ｍ^１−Ａ_１（ＢＵ）−Ａ_Ｏ−を有し、Ｍ^１−Ａ_１（ＢＵ）−は自己安定化（Ｌ_ＳＳ）の前駆体を表し、これは、リガンド薬物コンジュゲートの中の１つのタイプのＬ_ｂ’含有部分であり、Ａ_１は、ストレッチャー単位Ａのサブユニットであり、他のサブユニットとしてＡ_Ｏを有し、Ｄ^＋は４級化チューブリシン（Ｏ−エーテル）薬物単位であり、−Ｙ（Ｗ’）−はグルクロニド単位である）を、Ｈ−ＧｌｕｃＱ−Ｔｕｂ（Ｏ−エーテル）−ＯＨの化合物から以下の方式で調製し、これをｍＤＰＲ−ＧｌｕｃＱ−Ｔｕｂ（Ｏ−エーテル）−ＯＨ（式中、ｍＤＰＲ−はＭ^１−Ａ^１（ＢＵ）−Ａ_Ｏ−部分である）と略記する。

リンカー単位の生成：フラスコに、実施例３１のアミンＨ−ＧｌｕｃＱ−Ｔｕｂ（Ｏ−エーテル）−ＯＨを充填し、これに、実施例３０のｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−ＯＰＦＰ（６８、１．２当量）をＤＭＦ（１０ｍＭ）溶液として加える。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量）および反応物を室温で３時間撹拌した。反応をＡｃＯＨ（４．０当量）でクエンチし、次いでＤＭＳＯ（１容量）中で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。化合物７５、７６および７７（スキーム８）を、化合物７２、７３および７４からそれぞれ調製することによって一般的手順を例証した。

（２Ｒ）−１−（３−（３−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（７５）：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３３４．６２（Ｍ）＋、実測値：１３３４．６８

（２Ｒ）−１−（３−（３−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１−エトキシ−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（７６）：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３４８．６４（Ｍ）^＋、実測値：１３４８．７９。

（２Ｒ）−１−（３−（３−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−１−プロポキシペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（７７）：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３６２．６５（Ｍ）^＋、実測値：１３６２．７８。

脱保護：アミド結合形成からの生成物を以下の方式で脱保護して、ＢＯＣ保護基を除去する。フラスコに、ｍＤＰＲ（ＢＯＣ）−ＧｌｕｃＱ−Ｔｕｂ（Ｏ−エーテル）−ＯＨを充填し、０℃に冷却する。ＴＦＡのＤＣＭ（５０ｍＭ）中１０％溶液を加え、１時間撹拌しながら、反応物を室温まで温める。次いで、反応物をＤＭＳＯ（１容量）で希釈し、減圧を介してＤＣＭを除去し、次いで分取ＨＰＬＣで精製する。化合物７８、７９および８０（スキーム８）を、化合物７５、７６および７７からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。

（２Ｒ）−１−（３−（３−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（７８）：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２３４．５７（Ｍ）^＋、実測値：１２３４．６５。

（２Ｒ）−１−（３−（３−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１−エトキシ−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（７９）：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２４８．５９（Ｍ）＋、実測値：１２４８．７２。

（２Ｒ）−１−（３−（３−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−１−プロポキシペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（８０）：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２６２．６０（Ｍ）^＋、実測値：１２６２．７３。

（実施例３３）
イソロイシン−ツブバリン（ＯＡｃ）−ツブフェニルアラニンアリルエステルの調製

けん化：フラスコに、ＴＨＦ（１．３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．３５ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｔｕｖ（ＯＡｃ）−Ｔｕｐ−ＯＥｔ（９０、５０ｍｇ、８１μｍｏｌ）を充填し、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２７ｍｇ、６４７μｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（１．３５ｍＬ）中で可溶化し、次いで滴下添加した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸（３７μＬ、６４７μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（９１）を得た（４４ｍｇ、定量的収量）（スキーム９）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．５３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５４８．２８（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：５４８．２４。

アセチル化およびアリルエステル脱保護：ＢＯＣ−Ｔｕｖ（ＯＨ）−Ｔｕｐ−ＯＨ（９１、４４ｍｇ、８１μｍｏｌ）生成物を、無水ピリジン（１．６ｍＬ）中に可溶化し、Ｎ_２下、室温で撹拌した。無水酢酸（１５．４μＬ、１６２μｍｏｌ）を滴下添加した。１時間撹拌後、追加の１．０当量の無水酢酸を加え、ＬＣＭＳによれば、２時間後に反応が完了した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、次いで無水アリルアルコール（１．６ｍＬ）中で再可溶化した。ジ−アリルピロカーボネート（５４μＬ、３２５μｍｏｌ）を加え、続いて固体のＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌させ、ＬＣＭＳでモニターし、反応を完了させるように推し進めるために必要に応じて、追加のジ−アリルピロカーボネートを加えた（追加の４．０当量）。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（９２）を得た（スキーム９）（３３ｍｇ、６５％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．７５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６３０．３２（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６３０．４２。

ジ−ペプチド脱保護：ＢＯＣ−Ｔｕｖ（ＯＡｃ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル（９２、３３ｍｇ、２１μｍｏｌ）を充填したフラスコをＮ_２下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（０．５２ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中で再可溶化し、濃縮することを３回行って、ＴＦＡを除去することによって、粗製の（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−メチル−３−（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（９３）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５３０．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：５３０．３６。化合物９３（スキーム９）をさらに精製せずに次に使用した。

ペプチドカップリング：Ｈ−Ｔｕｖ（ＯＡｃ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル（９３、２８ｍｇ、５３μｍｏｌ）を充填したフラスコに、ＢＯＣ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ（１５ｍｇ、６３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）を固体として加え、続いてＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、２１１μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−９−イソプロピル−２，２，８−トリメチル−４，７，１３−トリオキソ−３，１２−ジオキサ−５，８−ジアザテトラデカン−１１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（９４）を得た（スキーム９）（１９ｍｇ、４９％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７４３．４１（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７４３．５１。

トリ−ペプチド脱保護：ＢＯＣ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（ＯＡｃ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル（９４、１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を充填したフラスコをＮ_２下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（０．５２ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中で再可溶化し、濃縮することを３回行って、ＴＦＡを除去することによって、粗製の（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（９５）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６４３．３６（Ｍ＋Ｈ）^＋，実測値：６４３．４２。Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（ＯＡｃ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル（イソロイシン−ツブバリン（ＯＡｃ）−ツブフェニルアラニンアリルエステル）と略記される化合物９５（スキーム９）を、さらに精製せずに持ち越した。

（実施例３４）
遊離チューブリシン薬物のＮ末端部分に対応する４級化窒素ヘテロシクロアルキルの調製。

Ｎ末端前駆体（Ｄ−Ｍｅｐ）：Ｈ−Ｐｉｐ−ＯｔＢｕ（９６、５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．５０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（４．５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ中３７％ＣＨ_２Ｏ（４．５０ｍＬ）中に溶解させ、２０分間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（５０９ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を固体としてゆっくりと加えて、激しくバブリングさせ、３０分間撹拌した。次いで、反応物を２００ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和溶液に注ぎ入れ、２００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（９７）を得た（５１６ｍｇ、９６％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．５３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：２００．１７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：２００．２１。ＢＯＣ−Ｄ−Ｍｅｐ−ＯｔＢｕと呼ばれる化合物９７（スキーム１０）を、さらに精製せずに持ち越して、以下の方式で、実施例１の臭素化ストレッチャー−グルクロニド単位中間体２に縮合した。

４級化：耐圧容器に、無水２−ブタノン（１．７１ｍＬ）中の臭素化ストレッチャー−グルクロニド単位中間体（２、１０４ｍｇ、１２８μｍｏｌ）およびＤ−Ｍｅｐ−ＯｔＢｕ（９７、３４ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を充填した。反応容器をＮ_２でフラッシュし、密閉した。次いで、反応物を撹拌し、６０℃に１２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、（２Ｒ）−１−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（９８）を得た（９７ｍｇ、８２％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．３２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：９３０．４０（Ｍ）^＋、実測値：９３０．４９。次いで、炭水化物部分の保護基を除去し、続いてアリルエステルとして再保護することによって、以下の方式で化合物９９を得た（スキーム１０）。

グリコシド脱保護：無水アリルアルコール（２．０９ｍＬ）中の、酢酸エステルおよびメチルエステル保護基を有する化合物９８（９７ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を充填した、火炎乾燥したフラスコに、Ｎ_２下で、Ｔｉ（ＯＣ_２Ｈ_５）_４（８７μＬ、４１７μｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、２時間撹拌しながら８０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、５０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌに注ぎ入れた。４５分間静置した後に、ＨＣｌを５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。生成した有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、（２Ｒ）−１−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（９９）を得た（４２ｍｇ、４８％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８３０．３９（Ｍ）^＋、実測値：８３０．４９。

（実施例３５）
ツブバリン−（Ｏ−アシル）部分を有するチューブリシントリペプチド中間体の、遊離チューブリシン薬物に対応する４級化窒素ヘテロシクロアルキルへのアミドカップリングによる薬物−リンカー化合物中間体の調製。ＦＭＯＣ−Ｇｌｕｃ（Ｏ−アリル）Ｑ−Ｄ−Ｍｅｐ−ＯｔＢｕと略記される、実施例３４の化合物９９（スキーム１０）を、ｔ−ブチルエステル保護基を除去して脱保護することによって、化合物１００を得、次いで、これを、以下の方法を介してペプチド結合の形成により、実施例３３のイソロイシン−ツブバリン（ＯＡｃ）−ツブフェニルアラニンアリルエステル（化合物９５）にカップリングした。

Ｎ末端（Ｄ−Ｍｅｐ）脱保護：ＦＭＯＣ−Ｇｌｕｃ（Ｏ−アリル）Ｑ−Ｄ−Ｍｅｐ−ＯｔＢｕ（９９、４２ｍｇ、５０μｍｏｌ）を含有するフラスコを、Ｎ_２下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中３０％のＴＦＡの溶液（２．５ｍＬ）を滴下添加し、１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、２５ｍｇ（６４％）の（２Ｒ）−１−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−カルボキシ−１−メチルピペリジン−１−イウム（１００）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７７４．３２（Ｍ）^＋、実測値：７７４．４２。

ペプチドカップリング：ＦＭＯＣ−Ｇｌｕｃ（Ｏ−アリル）Ｑ−Ｄ−Ｍｅｐ−ＯＨと略記される化合物１００（スキーム１０）を、Ｈ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（ＯＡｃ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル（９５、２３ｍｇ、３６μｍｏｌ）を充填したフラスコに、化合物１００（２８ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７ｍｇ、７２μｍｏｌ）を固体として加え、続いてＤＭＦ（０．７１４ｍＬ）を加えることによって、トリペプチド９５と縮合させた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、１４３μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＬＣで精製することによって、２３ｍｇの（４６％）（２Ｒ）−１−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−５−（アリルオキシ）−４−メチル−５−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（１０１）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．３９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３９８．６６（Ｍ）^＋、実測値：１３９８．８１。

グリコシドおよびＴｕｐの脱保護：ＦＭＯＣ−Ｇｌｕｃ（Ｏ−アリル）Ｑ−Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（ＯＡｃ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル生成物（すなわち、化合物１０１）（さらにＦｍｏｃ−Ｇｌｕｃ（Ｏ−アリル）Ｑ−ＴｕｂＭ−Ｏアリルと略記される）のＦＭＯＣおよびアリル保護基は、ツブバリンアセテートを保持しながら、以下の方式で達成された。ＦＭＯＣ−Ｇｌｕｃ（Ｏ−アリル）Ｑ−ＴｕｂＭ−Ｏアリル（１０１、２１ｍｇ、１５μｍｏｌ）を、Ｎ_２下で撹拌しながら、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．５ｍｇ、３．１μｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．６ｍｇ、６．１μｍｏｌ）を固体として加え、続いてピロリジン（２０．１μＬ、２４５μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＬＣで精製することによって、１３ｍｇ（７９％）の（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（１０２）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝０．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１０９６．５３（Ｍ）^＋、実測値：１０９６．６５。

Ｈ−ＧｌｕｃＱ−ＴｕｂＭ−ＯＨと略記される、化合物１０２は、式Ａ’−Ｙ_ｙ（Ｗ’_ｗ’）−Ｄ^＋（式中、下付き文字ｙおよびｗ’はそれぞれ１であり、Ａ’はストレッチャー（サブ）ユニット前駆体であり、−Ｙ（Ｗ）−はグルクロニド単位であり、これは、チューブリシン薬物（Ｄ）を放出するための自壊可能なＰＡＢスペーサー単位、およびグルクロン酸部分で構成され、Ｄ^＋は４級化チューブリシンＭである）の例示的な薬物−リンカー化合物中間体である。化合物９５に対応するＨ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルを調製するために、ＢＯＣ−Ｔｕｖ（Ｏ−Ａｃ）−Ｔｕｐ（ＯＥｔ）（９０）のアセテート部分が実施例３３の一般式ＢＯＣ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ（ＯＥｔ）の化合物で置き換えられている、ツブバリン（Ｏ−アシル）構成成分投入物を含有する代替の４級化チューブリシンを有する類似の薬物リンカー化合物中間体を調製するため。次いで、実施例３４および３５に従いその中間体を持ち越すことによって、化合物１０２の薬物−リンカー化合物中間体に対応する、Ｈ−ＧｌｕｃＱ−Ｔｕｂ（Ｏ−アシル）−ＯＨとさらに略記される、一般式Ｈ−ＧｌｕｃＱ−Ｄ−Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−ＯＨの化合物を得る。

他の変化形は、スキーム１０の適切に保護された６員の第３級アミン含有ヘテロシクロアルキルであるＢＯＣ−Ｄ−Ｍｅｐ−ＯｔＢｕ（化合物９７）を、別の適切に保護された５員または６員の第３級アミン含有複素環、例えば、ＢＯＣ−Ｎ−エチル−ピペコリン酸ｔ−ブチルエステル、ＢＯＣ−Ｎ−メチル−プロリンｔ−ブチルエステルまたはＢＯＣ−Ｎ−メチル−アゼチジニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルなどで置き換えることによって、それぞれスキーム１０の化合物９９および化合物１０２に類似の化合物を得ることであるか、またはさらに含み、これらの中で、ＦＭＯＣ−Ｇｌｕｃ（Ｏ−アリル）Ｑ−Ｄ−Ｍｅｐ−ＯｔＢｕおよびＨ−ＧｌｕｃＱ−Ｄ−Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−Ａｃ）−Ｔｕｐ ＯＨ、またはさらに一般的には、Ｈ−ＧｌｕｃＱ−Ｄ−Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−ＯＨの４級化Ｄ−Ｍｅｐ部分は、別の４級化第３級アミン含有ヘテロシクロアルキルで置き換えられている。ヘテロシクロアルキルが第３級アミンを含有するカルボン酸で置き換えられている薬物−リンカー化合物中間体の追加の変化形もスキーム１０を介して得ることによって、４級化チューブリシン薬物−リンカー化合物のＮ末端開環したバリアントが得られる。

（実施例３６）
Ｌ_ＳＳ−ストレッチャーサブユニット前駆体と、グルクロニド単位および４級化チューブリシン（Ｏ−アシル）薬物単位で構成される薬物−リンカー中間体とのアミドカップリングによる薬物リンカー化合物の調製。

Ｌ_ＳＳ（ｍＤＰＲ）前駆体カップリング：フラスコに、無水ＤＭＦ（０．５９５ｍＬ）中の実施例３５から得られたＨ−ＧｌｕｃＱ−ＴｕｂＭ−ＯＨ（１０２、１３．１ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）を充填し、これにｍＤＰＲ（ＢＯＣ）−ＯＳｕ（６、４．６ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．３μＬ、４７．８μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸（８．３μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することによって、５．２ｍｇ（３３％）の（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（３−（３−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（１０３）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．２０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３６２．６２（Ｍ）^＋、実測値：１３６２．７５。

Ｌ_ＳＳ前駆体脱保護：ｍＤＰＲ（ＢＯＣ）−ＧｌｕｃＱ−ＴｕｂＭ−ＯＨ（１０３）上のＢＯＣ保護基を以下の通り除去して、チオール含有標的化部分との縮合によるリガンド薬物コンジュゲートの調製に適切な薬物−リンカー化合物を調製する。

ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−ＧｌｕｃＱ−ＴｕｂＭ−ＯＨ（１０３、５．２ｍｇ、３．８μｍｏｌ）を充填したフラスコを、Ｎ_２下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（０．８４ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、４．８ｍｇ（８１％）の２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（３−（３−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（１０４）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２６２．５６（Ｍ）^＋、実測値：１２６２．６８。

実施例３６から、チューブリシンＭの中の４級化Ｄ−Ｍｅｐ部分が別の４級化６員第３級アミン含有ヘテロシクロアルキルで置き換えられている４級化チューブリシンＮ末端残基において変化形を有する薬物−リンカー化合物も調製する。実施例３６からは、カルボン酸置換された４員または５員の第３級アミン含有ヘテロシクロアルキルから得た他の薬物−リンカー化合物もさらに調製する。他の変化形は、実施例３３における、適切に保護された第３級アミン含有酸の使用を介して、Ｄ−Ｍｅｐの４級化６員のヘテロシクロアルキルを、非環式形で置き換えることで、Ｎ末端開環形の４級化チューブリシン薬物リンカー化合物を得ている。また他の変化形は、薬物−リンカー化合物中間体について実施例３３〜３５に記載されているようなツブバリン構成成分のアセテート部分を、別のアシルオキシ基でで置き換えることで、類似の薬物−リンカー化合物を得ている。さらなる変化形は、両方の変更、すなわち、Ｎ末端部分とツブバリンアシルオキシ部分の変化形を取り込んでいる。

実施例３６で調製した化合物は、式Ｍ^１−Ａ_１（ＢＵ）−Ａ_Ｏ−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋またはＬｂ’−Ａ_Ｏ−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋（式中、Ｌ_ｂ’は、マレイミド部分（Ｍ^１）、塩基性単位（ＢＵ）およびストレッチャー単位のサブユニット（Ａ_１）で構成され、Ａ_Ｏは、ストレッチャー単位の別のサブユニットであり、Ｌ_ｂ’は、薬物−リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲートの中のＬ_ＳＳの前駆体である）の例示的な薬物−リンカー化合物である。

（実施例３７）
４級化チューブリシン（Ｏ−アシル）薬物単位を有するペプチド放出機序を組み込んでいる薬物−リンカー化合物中間体を調製するための一般的手順。

式Ａ’−Ｗ_ｗ−Ｙ_ｙ−Ｄ^＋の例示的薬物−リンカー化合物中間体を以下の通り調製する（式中、下付き文字ｗおよびｙはそれぞれ１であり、Ａ’は、ストレッチャー単位前駆体であり、Ｄ^＋は４級化チューブリシン薬物単位であり、−Ｗ−Ｙ−は自壊性スペーサー単位（Ｙ）に共有結合により結合しているペプチド切断可能単位（Ｗ）であり、Ｗは、プロテアーゼ認識部位を提供し、その作用は、リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）から遊離のチューブリシン薬物を放出し、ＬＤＣは、−Ｌ_Ｏ−Ｄ^＋部分として、そのＡ’−Ｗ_ｗ−Ｙ_ｙ−Ｄ^＋で構成される）。一般的に、式ＢＯＣ−Ｗ_２−Ｗ_１−ＰＡＢ−Ｂｒ（式中、Ｗ_１およびＷ_２は、Ｗのアミノ酸サブユニットであり、ＰＡＢは自壊性スペーサー単位Ｙ中間体である）の適切に保護されたペプチド−スペーサー単位中間体は、最初にＢＯＣ保護されたＷ_２をＨ−Ｗ_１−ＰＡＢ−ＯＨとペプチド結合カップリングさせ、続いてベンジル炭素を臭素化させて、ペプチド−スペーサー単位中間体ＢＯＣ−Ｗ_２−Ｗ_１−ＰＡＢ−Ｂｒを得ることによって調製する。次いで、例えばアリルエステルのように、Ｃ末端の構成成分で適切に保護されたチューブリシンは、その第３級アミン含有構成成分の４級化のためにペプチド−スペーサー単位中間体に縮合させて、全体的脱保護後に、式Ｈ−Ｗ−Ｙ−Ｄ^＋（すなわち、Ｈ−Ｗ_２−Ｗ_１−ＰＡＢ−Ｄ^＋）の薬物リンカー化合物中間体を得る。その反応順序の生成物は、Ｈ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−ＰＡＢ４−ＴｕｂＭ−ＯＨ（スキーム１１）の以下の調製により例示され、この中でジペプチド残基−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−は−Ｗ_２−Ｗ_１に対応する。

スペーサー単位のペプチドカップリング：ＦＭＯＣ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１０５、２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｈ−ＰＡＢ−ＯＨ（２３、５７９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＣｌ_２ＣＨ_２（２５ｍＬ）を充填したフラスコを室温で撹拌した。ＥＥＤＱ（１．４０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を固体として加え、混合物を一晩撹拌した。生成物を、ＥｔＯＡｃを用いた４ｍｍクロマトトロンプレートで溶出し、生成物を含有する画分を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中２０％ピペリジン中に溶解させ、１５分間撹拌し、次いで油になるまで濃縮した。この油をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中１０％〜２０％ＭｅＯＨの勾配を使用して、２ｍｍクロマトトロンプレートから溶出させて、８６０ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（１０６）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝０．６５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：３０９．１８（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：３０９．２４。

切断可能単位のペプチドカップリング：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＡＢ−ＯＨ（１０６、８６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、ＢＯＣ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（２０）（１．１３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。３０分後、反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ_２Ｏで３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を減圧下で乾燥させ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中で可溶化し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により沈殿させた。固体を収集し、乾燥させることによって、０．９７ｇ（７０％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（１０７）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．３７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５０８．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：５０８．３８。

スペーサー単位の官能化：ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＡＢ−ＯＨ（１０７、２００ｍｇ、３９４μｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０５ｍｇ、５９１μｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ、５９１μｍｏｌ）を充填したフラスコを、Ｎ_２でフラッシュした。反応物をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカでＢｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０％〜１００％）を介して精製することによって、２１０ｍｇ（９３％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（ブロモメチル）フェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−オキソペンタノエート（１０８）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．５６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５７０．２２（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：５７０．３０。

４級化：ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＡＢ−Ｂｒ（１０８、４０ｍｇ、７０μｍｏｌ）およびＴｕｂＭ−Ｏアリル（Org. Lett.、２００７年、９巻、１６０５〜１６０７頁）（１０９、４５ｍｇ、５９μｍｏｌ）を充填したフラスコを、Ｎ_２でフラッシュした。ブタノン（１．１７ｍＬ）を加え、反応物を、撹拌しながら６０℃に加熱した。１８時間後、反応物を濃縮乾燥させ、最小量のＤＣＭ中に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を介して精製することによって、６２ｍｇ（８５％）の（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−５−（アリルオキシ）−４−メチル−５−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（４−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−オキソペンタンアミド）ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（１１０）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２５７．７２（Ｍ）^＋、実測値：１２５７．８５。

脱保護：ＢＯＣ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＰＡＢＱ−ＴｕｂＭ−Ｏアリル（１１０、４２ｍｇ、５０μｍｏｌ）を充填したフラスコを、Ｎ_２下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中３０％のＴＦＡの溶液（０．９９ｍＬ）を滴下添加し、１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解させ、再濃縮することを３回行った。次いで、残基をＤＣＭ（０．９８ｍＬ）中に溶解させ、これに、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．７ｍｇ、４．９μｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２．６ｍｇ、９．８μｍｏｌ）を固体として加え、続いてピロリジン（３２μＬ、３９２μｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、４７ｍｇ（９０％）の（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−４−カルボキシブタンアミド）ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（１１１）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１０６１．５７（Ｍ）^＋、実測値：１０６１．６９。

Ｗ２およびＷ１それぞれについてのＦＭＯＣ−Ｇｌｕ（Ｏｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（１０５）およびＢＯＣ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（２０）投入物を、他の適当なアミノ酸投入物で置き換えて、化合物１１１と類似の他の薬物−リンカー化合物中間体を調製することで、式Ｈ−Ｗ_２−Ｗ_１−ＰＡＢ−Ｄ^＋の調製された薬物−リンカー化合物中間体が、

（式中、Ｒ^３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であるか、または

の構造を有し、Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、ジペプチドＮ末端における波線は、Ａへの、またはＬ_ｂもしくはＬ_ｂ’への共有結合を示し、ジペプチドＣ末端における波線は、ＳＩ部分のＪへの共有結合を示している）の構造を有するようにする。

（実施例３８）
Ｌ_ＳＳ前駆体部分を、４級化チューブリシン（Ｏ−アシル）薬物単位を有するペプチド放出機序を組み込んだ薬物−リンカー化合物中間体へ導入することにより薬物−リンカー化合物を調製するための一般的手順。

式Ｌ_ｂ’−Ｙ−Ｗ−Ｄ^＋（式中、Ｌ_ｂ’−はＭ^１−Ａ（ＢＵ）−であり、−Ｙ−Ｗ−Ｄ^＋は、実施例３７の薬物リンカー化合物中間体に対応する）の薬物リンカー化合物がスキーム１２で例示されている。薬物−リンカー化合物ｍＤＰＲ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−ＰＡＢＱ−ＴｕｂＭ−ＯＨ（１１３）（その一般化された式は、Ｍ^１−Ａ（ＢＵ）−Ｗ_２−Ｗ_１−ＰＡＢＱ−ＴｕｂＭ−ＯＨである）の合成に関して、例証が以下の通り提供される。

Ｌ_ＳＳ（ｍＤＰＲ）カップリング：フラスコに、無水ＤＭＦ（０．４２０ｍＬ）中Ｈ−ＶａｌＧｌｕＰＡＢ４−ＴｕｂＭ（１１１、２２．５ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）を充填し、これにＮ_２下でｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（６、８．９ｍｇ、２３．３μｍｏｌ）を固体として加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．８μＬ、８４．７μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（１４．８μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することによって、１１．５ｍｇ（４０％）の（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（２−カルボキシエチル）−７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１０−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，８，１１−トリオキソ−３−オキサ−５，９，１２−トリアザテトラデカンアミド）ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（１１２）を得た（１１．５ｍｇ、４０％）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．３１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３２７．６６（Ｍ）^＋、実測値：１３２７．９４。

脱保護：ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−ＶａｌＧｌｕＰＡＢ４−ＴｕｂＭ（１１２、１１．５ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を充填したフラスコをＮ_２下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（０．８６ｍＬ）を滴下添加し、２時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、９．９ｍｇ（９３％）の（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−１−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）−４−カルボキシブタンアミド）ベンジル）−１−メチルピペリジン−１−イウム（１１３）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝０．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２２７．６１（Ｍ）^＋、実測値：１２２７．８３。

（実施例３９）
ツブバリン構成成分中のアセテートの代わりに代替のアシルオキシ部分を有するチューブリシン中間体化合物の調製。

表題化合物の調製は、ツブフェニルアラニンとの、そのアリルエステルとしてのペプチドカップリングを介した、ＢＯＣ保護したデス−アセチルツブバリン化合物から進行する。次いで、プロピオニルオキシおよびブチリルオキシに関して例示したように適当な酸無水物（方法１）を使用して、またはツブバリンアセテート部分の置き換えについてイソ酪酸クロリドに関して例示したように（すなわち、イソブチリルオキシがアセトキシを置き換える）酸塩化物（方法２）を使用して、アシル部分を再導入する。代わりに、ツブバリンアセテート部分のジメチルブチリルオキシおよびイソバレリルの置き換えに関して例示されたように、ツブバリンヒドロキシルを脂肪族カルボン酸のＤＣＣ活性化を介してエステル化する（方法３）。得られた化合物は、スキーム１３に示されているように一般式ＢＯＣ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルを有する。ＢＯＣ保護基を除去してＮ末端構成成分を導入するためのペプチドカップリングを可能にすることによって、チューブリシンＭ類似体を得る。

Ｔｕｖの加水分解：フラスコに、メタノール（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解したツブバリンアセテート（Org. Lett.、２００７年、９巻、１６０５〜１６０７頁）１２２（２２５ｍｇ、５６０μｍｏｌ）を充填し、次いで氷浴内で、窒素下で０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（７１ｍｇ、１６８０μｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に溶解し、この溶液を反応フラスコに滴下添加した。次いで、ＵＰＬＣ／ＭＳが、生成物への変換が完了したことを明らかにするまで、反応物を室温で撹拌した。次いで、材料をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、２００ｍｇ（定量的収量）の遊離酸化合物２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸（１２３）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：３５９．１７（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値３５９．１４。

ペプチドカップリング：ツブバリン遊離酸化合物１２３（２００ｍｇ、５６０μｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（５．４ｍＬ、１００ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、６７０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えることによって、予備活性化した。次いで、混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。次いで、活性化した酸をツブフェニルアラニンアリルエステル４０（Org. Lett.、２００７年、９巻、１６０５〜１６０７頁）に加え、次いで、進行をＵＰＬＣ／ＭＳでモニターしながら、反応物を窒素下、周囲温度で撹拌した。反応が完了したら、氷酢酸（１４当量）を加え、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、２７２ｍｇ（８３％）のＴｕｖ（ＯＨ）−Ｔｕｐ−Ｏアリルジペプチドである（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１２４）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．８４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５８８．３１（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値５８８．２９。

再アシル化（方法１）：Ｔｕｖ（ＯＨ）−Ｔｕｐ−Ｏアリルジペプチド１２４（２６ｍｇ、４４μｍｏｌ）を無水ピリジン（１．８ｍｌ、２５ｍＭ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で撹拌した。プロピオン酸無水物１２５（１１３μｌ、２０当量）を滴下添加し、次いで反応をＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。追加のプロピオン酸無水物（２０当量）を加えることで、生成物への変換を達成した。材料をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、これを、続いて分取ＨＰＬＣで精製することによって、１７ｍｇ（６１％）のＢＯＣ−Ｔｕｖ（プロピオニルオキシ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル生成物である（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチル−１−（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１２７）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６４４．３４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値６４４．２６。

Ｔｕｖ（ＯＨ）−Ｔｕｐ−Ｏアリルジペプチド１２４（２７ｍｇ、４６μｍｏｌ）を無水ピリジン（０．９ｍｌ、５０ｍＭ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で撹拌した。酪酸無水物１２６（２２５μｌ、３０当量）を滴下添加し、次いで反応をＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。追加の酪酸無水物（４０当量）を３回に分けて加えることで、生成物への変換を達成した。材料をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、これを続いて分取ＨＰＬＣで精製することによって、２４ｍｇ（８０％）のＢＯＣ−Ｔｕｖ（ブチリルオキシ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル生成物（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（ブチリルオキシ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１２８）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝２．１３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６５８．３５（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６５８．２３。

再アシル化（方法２）：Ｔｕｖ（ＯＨ）−Ｔｕｐ−Ｏアリルジペプチド１２４（２６ｍｇ、４４μｍｏｌ）を無水ピリジン（１．８ｍｌ、２５ｍＭ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で撹拌した。塩化イソブチリル１２９（９３μｌ、２０当量）を滴下添加し、次いで反応をＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。生成物に変換したら、材料をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、続いてこれを分取ＨＰＬＣで精製することによって、２９ｍｇ（定量的収量）のＢＯＣ−Ｔｕｖ（イソブチリルオキシ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル生成物である（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（イソブチリルオキシ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１３０）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝２．１３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６５８．３５（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６５８．３３。

再アシル化（方法３）：無水ジクロロメタン（５．６ｍｌ、１５ｍＭ）に溶解したイソ吉草酸１３１（９４μｌ、８５１μｍｏｌ）をフラスコに充填し、溶液を窒素雰囲気下０℃で撹拌した。次いで、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、８５μｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＣ（８８ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を加え、反応を２時間にわたり室温まで温めた。次いで、生成した活性化した酸をＴｕｖ（ＯＨ）−Ｔｕｐ−Ｏアリルジペプチド１２４（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）に加え、反応物を一晩撹拌し、この時点でＵＰＬＣ／ＭＳは、生成物への変換を明らかにした。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、続いてこれを分取ＨＰＬＣで精製することによって、５２ｍｇ（９１％）のＢＯＣ−Ｔｕｖ（イソバリリルオキシ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル生成物（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチル−１−（（３−メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１３３）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．９１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６７２．３７（Ｍ＋Ｈ）^＋，実測値：６７２．４６。

フラスコに、無水ジクロロメタン（５．１ｍｌ、１５ｍＭ）に溶解したｇｅｍ−ジメチル酪酸１３２（９８μｌ、７６６μｍｏｌ）を充填し、溶液を窒素雰囲気下０℃で撹拌した。次いで、ＤＭＡＰ（９ｍｇ、７７μｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＣ（７９ｍｇ、３８３μｍｏｌ）を加え、反応物を２時間にわたり室温まで温めた。次いで、生成した活性化した酸を、Ｔｕｖ（ＯＨ）−Ｔｕｐ−Ｏアリルジペプチド１２４（４５ｍｇ、７７μｍｏｌ）に加え、反応物を一晩撹拌し、この時点で、ＵＰＬＣ／ＭＳは生成物への変換を明らかにした。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、続いてこれを分取ＨＰＬＣで精製することによって、４９ｍｇ（９３％）のＢＯＣ−Ｔｕｖ（ジメチルブチリルオキシ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル生成物（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（（３，３−ジメチルブタノイル）オキシ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１３４）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６８６．３９（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６８６．４７。

脱保護：方法１、２または３で調製したＢＯＣ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル中間体を、ジクロロメタン中１０％ＴＦＡ（２５ｍＭ）を用いて、酸性条件下で脱保護して、第２級アミン官能基を以下の通り曝露した。ＢＯＣ保護した中間体を無水ジクロロメタン（９容量）に溶解し、窒素下、０℃で撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（１容量）を撹拌溶液に滴下添加した。反応物をゆっくりと室温まで温め、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。完了したら、反応物を回転蒸発により濃縮し、真空ラインで一晩ポンプダウンした。こうして得た一般式Ｈ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルの遊離アミンは、Ｎ末端構成成分の導入のため、さらに精製せずに持ち越す。

調製したＨ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリル化合物（化合物１３５〜１３９）は、スキーム１４において示され、以下に列挙されている。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル２−メチル−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）−１−（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−５−フェニルペンタノエート（１３５）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５４４．２９（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：５４４．２５

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ブチリルオキシ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１３６）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．２０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５５８．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：５５８．３８

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１３７）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５５８．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：５５７．９３。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル２−メチル−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）−１−（（３−メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−５−フェニルペンタノエート（１３８）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５７２．３２（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：５７２．４０。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（３，３−ジメチルブタノイル）オキシ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１３９）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５８６．３３（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：５８６．４２。

（実施例４０）
イソロイシンとツブバリン（Ｏ−アシル）−ツブフェニルアラニンアリルエステルジ−ペプチドとのアミドカップリングのための一般的手順

Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシン（４当量）を無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４当量）およびＤＩＰＥＡ（８当量）で予備活性化する。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌する。次いで、活性化した酸を一般式Ｈ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルのジペプチドに加える。反応物を窒素下、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターする。反応の進行が停止するか、または完了まで到達したら、氷酢酸（１３当量）を加え、反応生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。次いで、窒素下、室温で撹拌しながら、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルトリ−ペプチドをジメチルホルムアミド中２０％ピペリジン（２０ｍＭ）で処理することによって、ＦＭＯＣ保護基を除去する。ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターされる場合に、完全な脱保護を達成したら、反応混合物を回転蒸発で濃縮した。次いで、一般式Ｈ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルの粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、遊離アミントリペプチドを得た。

スキーム１４に示され、以下に列挙されている一般式ＦＭＯＣ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルの化合物１４０〜１４４を上記ペプチドカップリング手順に従い調製した。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザテトラデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４０）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝２．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８７９．４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：８７９．６０。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザペンタデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４１）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８９３．４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：８９３．５６。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７，１４−ジメチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザペンタデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４３）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝２．０６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：９０７．４７（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：９０７．５８。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７，１４，１４−トリメチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザペンタデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４４）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝２．５０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：９２１．４９（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：９２１．５９

スキーム１４に示され、以下に列挙されている一般式Ｈ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルの化合物１４５〜１４９を、それぞれ化合物１４０〜１４４からの上記ＦＭＯＣ脱保護手順に従い調製した。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−４−メチル−１−（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４５）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６５７．３７（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６５８．０４。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−１−（ブチリルオキシ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４６）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６７１．３９（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６７１．４８。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−１−（イソブチリルオキシ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４７）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６７１．３９（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６７１．３３

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−４−メチル−１−（（３−メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４８）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．３１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６８５．４０（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６８５．４９。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−１−（（３，３−ジメチルブタノイル）オキシ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４９）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６９９．４２（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６９９．５１。

ＦＭＯＣ−Ｉｌｅを他の脂肪族アミノ酸（例えば、ＦＭＯＣ−Ｌｅｕ）または脂肪族アミン含有酸で置き換えることによって、ツブバリン−（Ｏ−アシル）構成成分を組み込んでいる他のトリペプチドを同様に調製する。

（実施例４１）
チューブリシンＮ末端構成成分の導入のための、イソロイシン−ツブバリン（Ｏ−Ｏ−アシル）−ツブフェニルアラニンアリルエステルトリペプチドと第３級アミン含有酸とのアミドカップリングのための一般的手順。

（Ｒ）−Ｎ−メチル−ピペコリン酸（Ｄ−Ｍｅｐ）６０（２当量）を、無水ジメチルホルムアミド（２０〜２５ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）で予備活性化する。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌する。次いで、活性化した酸を一般式Ｈ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルを有する実施例４０のトリペプチドに加える。反応物を窒素下、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。反応が完了したら、氷酢酸（１４当量）を加え、一般式Ｄ−Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルのテトラペプチド生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。次いで、パラジウムテトラキス−（トリフェニルホスフィン）（０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．２当量）、および無水ピロリジン（８当量）で処理した、無水ジクロロメタン（２０ｍＭ）中にアリルエステル保護されたチューブリシンテトラペプチド（１５０〜１５４）を溶解することによって、ツブバリンアシル部分を損失せずにアリル保護基を除去し、反応物を窒素下、周囲温度で撹拌する。ＵＰＬＣ／ＭＳにより生成物の遊離酸への変換が明らかとなったら、反応を氷酢酸（２２当量）でクエンチし、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドで希釈し、次いで回転蒸発で濃縮する。次いで、一般式Ｄ−Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルの粗製のチューブリシン化合物を分取ＨＰＬＣで精製する。

スキーム１４に示され、以下に列挙される一般式Ｄ−Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルの化合物１５０〜１５４を、上記ペプチドカップリング手順に従いそれぞれ化合物１４５〜１４９から調製した。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチル−１−（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１５０）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７８２．４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７８１．８２。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ブチリルオキシ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１５１）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．３１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７９６．４７（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７９６．５７。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−（イソブチリルオキシ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１５２）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．３７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７９６．４７（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７９５．７８。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチル−１−（（３−メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１５３）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８１０．４９（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：８１０．５９。

（２Ｓ，４Ｒ）−アリル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−（（３，３−ジメチルブタノイル）オキシ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１５４）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．３８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８２４．５０（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：８２４．６０。

スキーム１４に示され、以下に列挙される一般式Ｄ−Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アシル）−Ｔｕｐ−ＯＨの化合物１５５〜１５９を、上記アリル脱保護手順に従いそれぞれ化合物１５０〜１５４から調製した。

（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチル−１−（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１５５）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７４２．４２（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７４２．５１。

（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ブチリルオキシ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１５６）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７５６．４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７５６．５４。

（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−（イソブチリルオキシ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１５７）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７５６．４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７５６．８２。

（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチル−１−（（３−メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１５８）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７７０．４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７７０．５５。

（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−（（３，３−ジメチルブタノイル）オキシ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１５９）：ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７８４．４７（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７８４．５７。

実施例２７に示されているように、実施例３９のツブフェニルアラニン部分（化合物４０）を置き換えているアミノ酸もしくはアミン含有酸投入物、および／または実施例４０のＦＭＯＣ−アミノ酸投入物（ＦＭＯＣ−Ｉｌｅ）において変化形（Ｓ）を有するものを含む追加のチューブリシンＯ−アシル化合物が、Ｄ−Ｍｅｐを他のＮ−アルキル化ピペコリン酸投入物またはＮ−アルキル化アゼチジニル−２−カルボン酸、Ｎ−アルキル化−Ｄ−プロリンもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸、例えばＮ，Ｎ−ジメチルグリシンなどで置き換えることによって調製される。

（実施例４２）
ストレッチャー単位へのＮ末端結合を有する切断不可能なチューブリシン薬物単位を有する薬物−リンカー化合物の調製。

一般式Ｍ^１−Ａ−Ｄ（式中、Ｍ^１はマレイミド部分であり、Ａはストレッチャー単位であり、Ｄは、Ｍ^１−Ａリンカー単位前駆体へのＮ末端結合を有するチューブリシンである）の薬物−リンカー化合物をスキーム１５に示されているように調製した。そのスキームにおいて、化合物１７２は薬物−リンカー化合物を例示し、その調製は以下に記載されており、薬物単位はデスメチル−チューブリシンＭ（Ｏ−ＣＨ_３）（１７０）であり、ツブバリン構成成分のＯ連結アセテート置換基は−ＯＣＨ_３で置き換えられている。その薬物−リンカー化合物は、遊離薬物の放出に耐性がある標的化部分由来のチオール官能基を介したリガンド単位への結合を介してリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）を提供する。化合物１７２および抗体標的化部分由来のＬＤＣに関して、放出される活性のある部分は、典型的には一般的構造Ｃｙｓ−Ｍ^２−Ａ−Ｄ（式中、Ｍ^２は、Ｍ^１−Ａ−Ｄ薬物−リンカー化合物のマレイミド部分へのシステインチオールのマイケル付加から生成されるスクシンイミド部分である）で表される。このようなＬＤＣから最終的に放出される活性のある部分は、Ｄ−Ｍｅｐ部分のメチル置換基がチオール置換アルキル部分で置き換えられているチューブリシンＭ（Ｏ−エーテル）であると考えることができる。

デス−メチル−Ｔｕｂ（ＯＭｅ）−Ｏ−アリル：（Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−ピペコリン酸６０（６ｍｇ、２４μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．４６ｍｌ、２５ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（９ｍｇ、２４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９μｌ、４８μｍｏｌ）で予備活性化した。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。次いで、活性化した酸を実施例２８のＨ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（ＯＭｅ）−Ｔｕｐ−Ｏ−アリルトリペプチド５７（１０ｍｇ、１２μｍｏｌ）に加えた。反応物を窒素下、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、反応を酢酸でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することによって、１２ｍｇ（定量的収量）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−５−（アリルオキシ）−４−メチル−５−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６８）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８４７．４７（Ｍ＋Ｎａ）^＋、実測値：８４７．８７。

脱保護：ＢＯＣ−Ｔｕｂ（ＯＭｅ）−Ｏアリル（１６８、１２ｍｇ、１５μｍｏｌ）を、Ｎ_２下で撹拌しながらＤＣＭ（０．７５ｍｌ）中に溶解させた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．７ｍｇ、１．５μｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（０．８ｍｇ、３μｍｏｌ）を固体として加え、続いてピロリジン（１１μｌ、１２０μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、９ｍｇ（７６％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−１−メトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１６９）を得た：分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．８０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７８６．４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７８６．６７

Ｎ末端脱保護：ＢＯＣ−ＴｕｂＯＭｅ−ＯＨ（１６９、９ｍｇ、１１μｍｏｌ）を充填したフラスコを、Ｎ_２下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（０．５ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、６３％の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−メトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１７０）を得た（５ｍｇ）。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．１５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６８６．４０（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：６８５．５９。

Ｌ_ｂ’−Ａ−カップリング：マレイミドカプロン酸１７１（２ｍｇ、９．５μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ、２０ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２．３ｍｇ、６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５μｌ、２９μｍｏｌ）で予備活性化した。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。次いで、活性化した酸をチューブリシンメチルエーテル１７０（５ｍｇ、７．３μｍｏｌ）に加えた。反応物を窒素下で、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、反応を酢酸でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することによって、７ｍｇ（定量的収量）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−１−メトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（１７２）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム１）：ｔ_ｒ＝１．６０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８７９．４７（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：８７９．１１。

本明細書に記載されているような第４級アミンコンジュゲートは、第３級アミン含有Ｎ末端構成成分の窒素原子がアルキル部分で直接置換されている（すなわち、窒素−炭素結合を介して）、第３級アミン含有Ｎ末端構成成分を有するチューブリシンを条件付きで放出する。対照的に、薬物−リンカー化合物１７２から調製したリガンド薬物コンジュゲートから、条件に依らずに放出される活性薬物部分は、アミド官能基を介してアルキレンへと置換されている第２級アミンを含有するＮ末端構成成分を有する。

（実施例４３）
グルクロニド単位を組み込んでいる４級化ドラスタチン１０を有する薬物−リンカー化合物の調製。

４級化：耐圧容器に、無水２−ブタノン（１．０ｍＬ）中の、実施例１の臭素化ストレッチャー−グルクロニド単位中間体２（６２ｍｇ、７６μｍｏｌ）およびドラスタチン１０（１７３、４５ｍｇ、５１μｍｏｌ）を充填した。反応容器をＮ_２でフラッシュし、密閉した。次いで、反応物を撹拌し、１２時間８０℃に加熱した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに持ち越すことによって、（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１７４）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．４２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１５１５．７４（Ｍ）^＋、実測値：１５１５．９１。

グリコシド脱保護：フラスコに、ＴＨＦ（０．４２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４２ｍＬ）中のＦＭＯＣ−ＧｌｕｃＱ−Ｄ１０（１７４、３９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を充填した。この溶液をＮ_２下で撹拌し、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８．６ｍｇ、２０６μｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（０．４２ｍＬ）中で可溶化し、次いで滴下添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（１２μＬ、２０６μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、７ｍｇ（２４％）の（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１７５）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝０．９０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１１５３．６２（Ｍ）^＋、実測値：１１５３．７８。

Ｌ_ＳＳ（ｍＤＰＲ）カップリング：フラスコに、無水ＤＭＦ（０．６２ｍＬ）中Ｈ−ＧｌｕｃＱ−Ｄ１０（１７５、７．０ｍｇ、６．０μｍｏｌ）を充填した。ｍＤＰＲ（ＢＯＣ）−ＯＳｕ（６、２．３ｍｇ、６．１μｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２μＬ、２４μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（４．２μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することによって、５．５ｍｇ（６４％）の（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１７６）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１４１９．７１（Ｍ）^＋、実測値：１４１９．８７。

Ｌ_ＳＳ（ｍＤＰＲ）脱保護：ｍＤＰＲ（ＢＯＣ）−ＧｌｕｃＱ−Ｄ１０（１７６、５．５ｍｇ、３．９μｍｏｌ）を含有するフラスコを、Ｎ_２下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（０．３９ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。次いで、反応をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、５．１ｍｇ（９９％）の（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１７７）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔ_ｒ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３１９．６６（Ｍ）^＋、実測値：１３１９．８１。

（実施例４４）
グルクロニド単位へのカルバメート結合を有するドラスタチン１０を有する薬物−リンカー化合物の調製

カルバメート薬物単位の結合：フラスコに、無水ＤＭＦ（０．９６ｍＬ）中のＦＭＯＣ−Ｇｌｕｃ−ＰＮＰ（Bioconjugate Chem.、２００６年、１７巻、８３１〜８４０頁）（１７８、６０ｍｇ、６６μｍｏｌ）およびモノメチルドラスタチン１０（１７９、４６ｍｇ、６０μｍｏｌ）を充填し、これにピリジン（０．２４ｍＬ）を加え、続いてＨＯＢｔ（３．２ｍｇ、２４μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することによって、５４ｍｇ（５９％）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−０プロパンアミド）−４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）−フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１８０）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．６５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１５４５．７１（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：１５４５．９８。

グリコシド脱保護：フラスコにＴＨＦ（０．７８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７８ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｇｌｕｃ−ＭＭＤ１０（１８０、５４ｍｇ、３５μｍｏｌ）を充填した。この溶液をＮ_２下で撹拌し、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２ｍｇ、２７８μｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（０．７８ｍＬ）中で可溶化し、次いで滴下添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（１７μＬ、２７８μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、９．６ｍｇ（２３％）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１８１）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１１８３．６０（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：１１８３．７０。

グルクロニド−薬物単位カップリング：フラスコに無水ＤＭＦ（０．８１ｍＬ）中Ｈ−Ｇｌｕｃ−ＭＭＤ１０（１８１、９．６ｍｇ、８．１μｍｏｌ）を充填した。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（６、３．４ｍｇ、８．９μｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７μＬ、３２μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を酢酸（５．７μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することによって、５．２ｍｇ（４４％）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１８２）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．４０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１４４９．６９（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：１４４９．８０。

脱保護：ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｕｃ−ＭＭＤ１０（１８２、５．６ｍｇ、３．９μｍｏｌ）を含有するフラスコをＮ_２下で０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＴＦＡの溶液（０．３９ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、５．２ｍｇ（９９％）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２，１３−ジオキサ−４，７，１０−トリアザテトラデシル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１８３）を得た。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３４９．６４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：１３４９．７５。

実施例４４のためのスキーム１７は、カルバメート結合した薬物単位を有する薬物−リンカー化合物を調製するための例示的な反応順序を表している。非４級化薬物単位を含有するこのようなカルバメート薬物−リンカー化合物から入手可能なリガンド薬物コンジュゲートを４級化された形と比較することができ、必要とされる４級化薬物リンカー化合物のその合成は、スキーム１６の一般化により提供される。カルバメート薬物−リンカー化合物への適応のため、アルキル置換基は、薬物単位としてのその結合がその官能基の窒素を介してなされるべきである場合、第３級アミン含有薬物の第３級アミン官能基から除去しなければならない。薬物単位にその修飾を有するリガンド薬物コンジュゲートからの遊離薬物の放出は、修飾した薬物を放出することになり、これは、望ましくない可能性がある親薬物と比較して、異なる特性を有することが予想される。

（実施例４５）
グルクロニド単位を組み込んだ４級化アウリスタチンＦを有する薬物−リンカー化合物の調製

アウリスタチンＦ Ｃ末端の保護：丸底フラスコに、アウリスタチンＦ１８４（１５０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）を充填し、アリルアルコール（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、アリルピロカーボネート（１４９ｍｇ、８０４μｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（７．３ｍｇ、６０μｍｏｌ）を加えた。この反応は、ＣＯ_２を激しく排出し、１５ｍｉｎ後に遅くなった。室温で２時間撹拌後、反応物をＵＰＬＣで分析し、＞９０％変換を示した。反応物を真空中で濃縮し、粗原料をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％ＭｅＯＨ）で精製した。画分を濃縮乾固することによって、１１１ｍｇ（７１％）の（Ｓ）−アリル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（１８５）を生成した。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７８６．５４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値：７８６．７２。

４級化：ＡＦ−Ｏアリル１８５（１１１ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのフラスコに、臭素化ストレッチャー−グルクロニド単位中間体２（１６０ｍｇ、１９７μｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。溶液を６５℃で１６時間撹拌し、ＵＰＬＣによれば、この反応は完了した。反応物を乾燥させ、ＤＭＳＯ中に溶解させ、ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を濃縮乾固させて、８５ｍｇ（４０％）の（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１８６）を生成した。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．４５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１５１６．７７（Ｍ）^＋、実測値：１５１７．０３。

グリコシドの脱保護：保護されたＧｌｕｃＱ−ＡＦ−Ｏアリル１８６（８５ｍｇ、５６μｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ溶液（水中１８ｍｇ／ｍＬ）を一度に加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、ＵＰＬＣによれば反応は完了した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＭＳＯ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中に溶解させた。ＨＰＬＣ ｐｒｅｐに続く凍結乾燥により、４２ｍｇ（６２％）の（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１８７）を生成した。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝０．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１１１４．６３（Ｍ）^＋、実測値：１１１４．８３。

Ｌ_ＳＳ（ｍＤＰＲ）カップリング：３ｍＬのバイアルに、ＮＨ_２−ＧｌｕＱ−ＡＦ１８７（４２ｍｇ、３９μｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１．６ｍＬ）を充填した。溶液を撹拌し、ｍＤＰＲ−（Ｂｏｃ）−ＯＰｆｐ６８（１９ｍｇ、４２μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（１３μＬ、７７μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ＵＰＬＣによれば反応は完了した。粗原料のＨＰＬＣ ｐｒｅｐに続く凍結乾燥により、１３ｍｇ（２４％）の（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１８８）を生成した。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝１．１２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３８０．７２（Ｍ）^＋、実測値：１３８０．８７。

Ｌ_ＳＳ（ｍＤＰＲ）−Ａ_Ｏ−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋の脱保護：Ｂｏｃ−ｍＤＰＲ−ＧｌｕｃＱ−ＡＦ（１３ｍｇ、９μｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのバイアルを０℃に冷却し、ＤＣＭ中２０％のＴＦＡの溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、４時間撹拌すると、ＵＰＬＣによれば反応は完了した。ＤＭＳＯ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡを反応物に加え、次いでＨＰＬＣで精製することによって、１．５ｍｇ（３３％）の（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（（Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−オキソブタン−２−アミニウム（１８９）を生成した。分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ（システム２）：ｔ_ｒ＝０．８６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２８０．６７（Ｍ）^＋、実測値：１２８０．８０。

実施例４５のためのスキーム１８および実施例４３のためのスキーム１６は、スキーム１と共に、一般式Ｌ_ｂ’−Ａ_Ｏ−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋、さらに具体的にはＭ_１−Ａ_１−Ａ_Ｏ−Ｙ（Ｗ）−Ｄ^＋（式中、Ｄ^＋は４級化アウリスタチン（すなわち、それぞれドラスタチン１０、アウリスタチンＥ、またはアウリスタチンＦである）である）の薬物−リンカー化合物を調製するための代表的経路を提供する。その一般式の他の薬物−リンカー化合物は、特にＮ末端アミノ酸構成成分の官能基として存在する場合、第３級アミン官能基を有する追加のアウリスタチン化合物を用いて調製する。

（実施例４６）
ストレッチャー単位へのＣ末端結合を有する条件付きで放出可能なチューブリシン薬物単位を有する薬物−リンカー化合物の調製。

チューブリシンＭ−ヒドラジドを遊離薬物（１９０）として合成し、スキーム２４に示されているようなＶａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰ活性化した薬物−リンカー化合物中間体（１９２）にカップリングした。手短に述べると、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドでの活性化を介して、チューブリシンＭ（２６）を第３級ブチルカルバゼートにカップリングした。ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて、標準的条件下で、カップリングした生成物をＢＯＣ脱保護して、遊離薬物、チューブリシンＭ−ヒドラジド（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−１−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−５−ヒドラジニル−４−メチル−５−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンチルアセテート（１９０）を生成した。一般式Ｍ^１−Ａ−Ｗ−Ｙ−Ｄ（式中、Ｍ^１はマレイミド部分であり、Ａはスペーサー単位としてのアルキレンであり、Ｗは−Ｗ_２−Ｗ_１−であり、Ｗ_１はシトルリンであり、Ｗ_２はバリンであり、Ｙは、ヒドラジド官能基を介してチューブリシン薬物単位に結合している自壊性スペーサー単位としてのＰＡＢ部分である）の切断可能なＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＮ−Ｄ薬物−リンカー化合物を、ヒドラジド窒素と、ＰＮＰで活性化した薬物−リンカー化合物中間体４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カーボネート（１９１）とを、ジイソプロピルエチルアミン、ヒドロキシベンゾトリアゾール、および共溶媒としてのピリジンの存在下で、反応させることによって調製し、薬物−リンカー化合物４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノイル）ヒドラジンカルボキシレート（１９２）を、チューブリシンＭ−ヒドラジド（１９０）から３３％収率で生成した。

薬物−リンカー化合物１９２から調製したリガンド薬物コンジュゲートの条件付きタンパク質分解は、Ｃ末端の残基がそのヒドラジドとして修飾されたままである活性薬物部分として化合物１９０を放出する。本明細書に記載されているような第４級アミンコンジュゲートは、これらのＣ末端に遊離カルボン酸官能基を有するチューブリシンを放出する。

（実施例４７）
４級化Ｔｕｂ（Ｏ−アシル）薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのツブバリン（Ｏ−アシル）構成成分の脱アシル化の評価。

２．５μｍポリプロピレン９６ウェル濾過プレート内で、１ｍｌのＰＢＳを各ウェルに加えた。ｍＡｂＳｅｌｅｃｔ（商標）タンパク質Ａ樹脂の２００μｌスラリーを各ウェルに適用し、水性の構成成分を真空除去した。各解凍した血漿試料の２０μｌのアリコートを樹脂に適用し、４℃で１時間混合した。フロースルーを遠心分離（５００ｇ、３分間）によりプレート内に収集し、別の遠心分離を介して、樹脂を２００μｌ［２Ｘ］パパイン緩衝剤（４０ｍＭ ＫＰＯ_４、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７）で洗浄した。

パパイン酵素を、［１Ｘ］パパイン緩衝剤（２０ｍＭ ＫＰＯ_４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ システイン、ｐＨ７）中に２．５ｍｇ／ｍｌで溶解し、３７℃で１５分間インキュベートした。パパインの２００μｌのアリコートを、樹脂を含む各ウェルに加えた。プレートを密閉し、３７℃で２時間インキュベートした。遠心分離（５００ｇ、３分間）を介してフロースルーを回収した。樹脂を１００μｌ［１Ｘ］パパイン緩衝剤で洗浄し、フロースルーと合わせた。試料をエッペンドルフ管に移し、１０００μｌの氷冷したＭｅＯＨを各管に加え、氷上で１５分間インキュベートした。１６，０００ｇで５分間、４℃で遠心分離することにより試料を沈殿させ、上清を９６ウェルプレートに移した。

各薬物に対して１〜１０，０００ｎＭの範囲の８ポイント標準曲線を５０％ＭｅＯＨ中で調製した。各標準物質の２０μＬのアリコートを、試料も含有した９６ウェルプレートに加えた。３００μＬアリコートの２０ｍＭ ＫＰＯ_４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭシステイン（１Ｘパパイン緩衝剤）および１０００μＬのＭｅＯＨを各標準ウェルに加えた。プレートを窒素下で蒸発乾燥させた。

プレートを、７０μｌの２０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸で再構成し、５０μＬのアリコートを、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ三重四重極質量分析計に接続したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＬＣへ注入した。この質量分析器は、親イオンのＭＳ／ＭＳ断片イオンへの転移を測定し、試料および標準物質中の各分析物に対するピーク面積をもたらす。標準ピーク面積を、薬物濃度の関数としてプロットし、試料から測定したピーク面積を、標準曲線により決定された線の方程式を使用して定量した。

（実施例４７）
Ｄ^＋部分として４級化チューブリシンを有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性。

８個のＤ^＋単位（Ｄ^＋は４級化チューブリシンＭである）を有するＬＤＣを主に含有する、リンパ腫細胞を標的とするＬＤＣ組成物を、スキーム５の薬物リンカー化合物３０およびモノクローナル抗体ｃＡＣ１０から得た。この主体となるＬＤＣは以下の構造で表される

（式中、ＡｂはｃＡＣ１０であり、ｐ’は８であり、Ｓは抗体システイン残基の硫黄原子である）。モノクローナル抗体標的化ＣＤ３０抗体リガンド単位、ジペプチド切断可能単位および４級化チューブリシンＭで構成されるそのＬＤＣの、ＣＤ３０^＋リンパ腫細胞株の一団に対する細胞毒性を、ｃＡＣ１０抗体がＣＤ３３を標的とする対照抗体（ｈ２Ｈ１２）で置き換えられている対照コンジュゲートと比較した。ｃＡＣ１０−Ｄ^＋コンジュゲートの細胞毒性は、ＣＤ３０＋細胞へのその細胞内在化、および遊離のチューブリシンＭを放出するための、ＬＤＣの切断可能単位であるＶａｌ−Ａｌａジペプチドのタンパク質分解の切断後に起こる。細胞増殖阻害についてのＩＣ_５０がｎｇ／ｍＬの単位で提供されている表２において、その比較の結果が提供されている。

とりわけ、ＫＭ−２、Ｌ４２８、Ｌ５４０ｃｙ−ＢＶＲおよびＤｅｌ／ＢＹＲは多剤耐性細胞株である。チューブリシンＭのＭｅｐ残基由来のメチル置換基が除去され、生成した第２級アミンが、カルバメートを介して、ＰＡＢ自壊性部分（バリン−シトルリン（ｖｃ）切断可能単位のカテプシン切断により活性化される）に連結されているＬＤＣ組成物が調製された。実施例５３に記載されているような薬物リンカー化合物１７２から調製されたそのＬＤＣ組成物は、不活性であることが判明し、これは、チューブリシンの細胞毒性活性のための第３級アミンファルマコフォアの重要性を裏付けるものである。

Ｔｕｐ／Ｔｕｔ残基内のカルボン酸部分もまた、コンジュゲーションの代替の部位が使用される場合、修飾に対して不耐性であることが判明した。したがって、そのカルボン酸がヒドラジドに変換して、そのＴｕｐ残基を介して同じＰＡＢ自壊性部分にチューブリシンＭを結合（また、カルバメート官能基を介した）させたら、薬物リンカー化合物ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＮＨＮＨ−Ｔｕｂ Ｍ（表３ではｖｃＰＡＢＮ（ヒドラジド）と略記）から調製したコンジュゲートは、４級化薬物リンカー化合物ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ４−ＴｕｂＭ（ｖａＰＡＢ４と略記）から調製したコンジュゲートと比較して、有意な活性を失ったことが判明した。その結果は、チューブリシンＭの細胞毒性のための遊離カルボン酸の重要性を裏付けており（放出された薬物が、その位置でヒドラジドとして修飾されているので）、ＣＤ７１抗原を標的とするｃＯＫＴ９コンジュゲートに関して表３に要約されている。表３では、遊離チューブリシンＭを放出するｃＯＫＴ９−ｖａＰＡＢ４（主体となる８の付加数を有する）は、表２のｃＡＣ１０コンジュゲート（ｃＡＣ１０標的化部分は、置き換えられたｃＯＫＴ９である）に構造において対応している。表３の６．７のＤＡＲを有するｃＯＫＴ９−ｖｃＰＡＢＮ（ヒドラジド）は、チューブリシンＭに対応するカルバメート連結チューブリシン構造体であり、放出されたチューブリシンは、上に記載されているようにＴｕｐ残基において修飾されている。両方の組成物中の突出したＬＤＣは、１つの抗体当たり結合した８個の薬物（または８個の４級化薬物単位）を有する。

括弧内の値は、用量−応答曲線の底部に残っている生存細胞のパーセンテージを示す。試験したＨＴ−１１６、Ｌ−４２７、ＫＨ−Ｈ２、Ｌ５４０ｃｙ、ＭＭ．１ＲおよびＨＬ６０ｃｙ細胞株に対するＣＤ７１のコピー数はそれぞれ５Ｋ、３５Ｋ、１２１Ｋ、３３Ｋ、３２Ｋおよび２２８Ｋである。薬物リンカー部分ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＮ−ＴｕｂＭ（１９２）を有するｃＯＫＴ９−ヒドラジドＡＤＣを、薬物リンカー化合物ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ４−ＴｕｂＭ（３０）から調製したｃＯＫＴ９ ＡＤＣと比較している表３の結果は、実施例６４により裏付けられる。

表２および表３の結果は、チューブリシンが、４級化薬物単位としてこのような構造体に組み込まれる場合、強力かつ免疫学的に特異的なリガンド薬物コンジュゲートが得られること、およびこのようなコンジュゲートが多耐性細胞株に対して活性であることを示している。さらに、驚くことに、このコンジュゲートが標的とするＣＤ３０＋細胞と、ＣＤ３０抗原を発現しない細胞とを共培養した場合、化合物３０から得た４級化コンジュゲートが、ＣＤ３０抗原を発現しない細胞を死滅させる能力を有することが判明した。したがって、ＬＤＣ組成物は、Ｌ５４０ｃｙ：Ｕ２６８Ｌｕｃ^＋細胞の共培養物に対して６ｎｇ／ｍＬのＩＣ_５０を示し、０％の生存細胞が用量−応答曲線の底部に残っていた。Ｌ５４０ｃｙはＣＤ３０^＋であり、Ｕ２６６はＣＤ３０⁻である。

（実施例４８）
Ｄ^＋部分として４級化アウリスタチンを有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性

ＣＤ３０を標的とするモノクローナル抗体ｃＡＣ１０、および４級化アウリスタチンＥで構成されるＬＤＣの、ＣＤ３０^＋リンパ腫細胞株の一団に対する細胞毒性を、ｃＡＣ１０抗体がＣＤ１９を標的とする対照抗体（ｈＢＵ１２）で置き換えられている対照コンジュゲートと比較した。検出可能なＣＤ３０^＋抗原を有さないが、Ｃ１９抗原を有する対照細胞も使用する。ｃＡＣ１０−Ｄ^＋コンジュゲートの細胞毒性は、ＣＤ３０^＋細胞へのその細胞内在化、および遊離アウリスタチンＥを放出するための、表４においてｖｃＰＡＢ４−ＡＥと指定されたコンジュゲートに対するＬＤＣの切断可能単位であるＶａｌ−Ｃｉｔジペプチドのカテプシン切断、またはｇｌｕｃ４−ＡＥと指定されたｃＡＣ１０コンジュゲートに対する切断可能単位の切断部位である炭水化物グリコシド結合のグルクロニダーゼ切断後に起こる。同様に、細胞毒性は、類似のｈＢＵ１２コンジュゲートが関連する抗原の十分なコピー数を有するＣＤ１９^＋細胞内へと内在化する場合、これらのコンジュゲートに対して起こる。それらの比較の結果は表４に提供されており、この中で、細胞増殖阻害についてのＩＣ_５０が、ｎｇ／ｍＬの単位で提供されている。

表４においてｖｃＰＡＢ４−ＡＥと指定されたＬＤＣ組成物は、スキーム２の化合物１４およびＣＤ３０^＋リンパ腫細胞を標的とするモノクローナル抗体ｃＡＣ１０、またはＣ１９^＋細胞を標的とするモノクローナル抗体ｈＢＵ１２から得られた。この組成物は、８個のＤ^＋単位（Ｄ^＋は４級化アウリスタチンＥである）を有するＬＤＣを主に含有する。スクシンイミド環系の制御された加水分解後、その主体となるＬＤＣは、以下の構造で表される：

（式中、ｃＡＣ１０またはｈＢＵ１２のＡｂ−Ｓ−部分は、Ｍ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβと結合している）。上記構造において示されたＭ^３−Ａは、切断可能単位としての機能を果たすＶａｌ−Ｃｉｔジペプチドに結合している自己安定化（Ｌ_Ｓ）リンカー部分を表す。

表４においてｇｌｕｃ４−ＡＥと指定されたＬＤＣ組成物は、スキーム１の化合物８、およびＣＤ３０^＋リンパ腫細胞を標的とするモノクローナル抗体ｃＡＣ１０、およびＣ１９^＋細胞を標的とするモノクローナル抗体ｈＢＵ１２から得た（Ｄ^＋は４級化アウリスタチンＥである）。スクシンイミド環系の制御された加水分解後、この組成物の主体となるＬＤＣは、以下の構造で表される：

（式中、ｃＡＣ１０またはｈＢＵ１２のＡｂ−Ｓ−部分は、Ｍ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合している）。上記構造に示されたＭ^３−Ａ_１は、ＡのＡ_ｏサブユニットに結合している、自己安定化（Ｌ_Ｓ）リンカー部分を表す。

ｖｃＰＡＢ４−ＡＥとｇｌｕｃ４−ＡＥ組成物の両方は、１つの抗体当たり８個のＤ^＋単位を有する（すなわち、ｐ’は８である）ＬＤＣを主に含有する。

Ｋａｒｐａｓ２９９は、ＣＤ３０^＋（コピー数２３８Ｋ）であり、低量のＣＤ１９を有し（コピー数１０Ｋ）、Ｌ−４２８はＣＤ３０^＋（コピー数７７Ｋ）であり、検出可能なＣ１９抗原を有さず、Ｌ５４０ｃｙは、ＣＤ３０^＋（コピー数４３３Ｋ）であり、低量のＣＤ１９を有する（コピー数２３Ｋ）。他方では、ＲａｍｏｓおよびＲＬは、検出可能なＣＤ３０を有さず、異なるレベルのＣＤ１９を有する（それぞれ、３２Ｋ対１８Ｋ）。括弧内の値は、用量−応答曲線の底部に残っている生存細胞のパーセンテージを示している。

表４の結果は、第３級アミン含有アウリスタチンが、４級化薬物単位としてこのような構造体内に組み込まれる場合、強力かつ免疫学的に特異的なＬＤＣが得られることを示している。

（実施例４９）
遊離薬物としてのチューブリシン（Ｏ−エーテル）化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性。

本方法に記載されているように、細胞を、一般式Ｔｕｂ（Ｏ−Ｅｔ）−ＯＨのチューブリシンエーテル遊離酸化合物（６４〜６６）で９６時間処理し、またはチューブリシンＭ（２６）で処理し、次いで、生存率について評価した。結果は表５において要約され、ＩＣ_５０値がｎＭ濃度の単位で与えられている。

４種すべての試験品は、試験したすべての細胞株に対して極めて強力であった。チューブリシンエチルエーテル化合物Ｔｕｂ（ＯＥｔ）（６２）は、メチル（６１）およびプロピル（６３）類似体よりもさらに強力な傾向を示した。エチルエーテルおよびチューブリシンＭ化合物は、ＭＤＲ＋ Ｌ４２８およびＨＬ６０／ＲＶ細胞株との関連で最大レベルの効力を維持した。

（実施例５０）
遊離薬物としてのチューブリシン（Ｏ−アシル）化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性。

本方法に記載されているように、細胞をチューブリシンエステル１５５〜１５９（すなわち、Ｔｕｂ（Ｏ−エステル）−ＯＨ）またはチューブリシンＭ（２６）で９６時間処理し、次いで、生存率について評価した。結果は表６において要約され、ＩＣ_５０値がｎＭ濃度で与えられている。チューブリシンエステル１５５〜１５８は、チューブリシンＭと同等の性能を発揮し、細胞株全体で同様の効力があった。最も立体障害のあるチューブリシンＯ−アシル化合物（１５９）はチューブリシンＭと比べて、有意に損なわれた効力を示し、チューブリシンＭと比べて５〜４７倍の範囲の効力損失があった。

（実施例５１）
ＣＤ３０^＋リンパ腫細胞を標的とする４級化チューブリシン（Ｏ−エーテル）薬物単位を有する他のリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性

４級化チューブリシンエーテル（すなわち、Ｔｕｂ（Ｏ−エーテル化合物）を保持する抗ＣＤ３０リガンド薬物コンジュゲートを、それぞれが８個の４級化薬物単位／抗体リガンド単位を有し、そして条件付きグルクロニダーゼリンカー単位を有する、対応するチューブリシンＭコンジュゲートと比較した。細胞を、ｃＡＣ１０（抗ＣＤ３０）コンジュゲートで９６時間処理し、次いで生存率について評価した。ｎｇ／ｍＬ濃度の単位で与えられたＩＣ_５０が表７に示されている。チューブリシンエチルエーテル薬物リンカー７９から調製したコンジュゲートは、メチル（７８）またはプロピル（８０）類似体よりも常にさらに強力であった。Ｌ４２８を除いて、チューブリシンエチルエーテル薬物−リンカー７９から調製したコンジュゲートは、チューブリシンＭ薬物薬物−リンカー１０４から調製したものと同様の性能を発揮した。すべてのＬＤＣは、ＣＤ３０陰性のＲａｍｏｓ ＮＨＬ細胞株に対して不活性であり（１０００ｎｇ／ｍｌにおいて作用なし）、高度の免疫学的特異性を示した。

（実施例５２）
ＣＤ３０^＋リンパ腫細胞またはＣＤ３３^＋白血病細胞を標的とする４級化チューブリシンＭ薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性。

チューブリシン第４級アミン薬物リンカー化合物ＭＣ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ４−ＴｕｂＭ（３０）を、それぞれ抗ＣＤ３０および抗ＣＤ３３抗体であるキメラのＡＣ１０およびヒト化２Ｈ１２に、抗体１つ当たり８個の４級化薬物単位でコンジュゲートさせた。これらのコンジュゲートを、ＣＤ３０陽性およびＣＤ３３陽性のリンパ腫および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株の一団についてそれぞれ試験した。ＣＤ３０陽性細胞株についての結果（単位：ｎｇ／ｍＬ）が表８に示されている。ＣＤ３０結合コンジュゲートであるｃＡＣ１０−３０は、すべての細胞株全体にわたり極めて強力であったのに対して、非結合の対照ｈ２Ｈ１２−３０は、この状況において不活性であり、ＩＣ_５０＞１０００ｎｇ／ｍｌであった。

ＣＤ３３を発現するＡＭＬ細胞株の一団に対する結果が表９に示されている。ＣＤ３３結合コンジュゲートであるｈ２Ｈ１２−３０は、すべての細胞株全体にわたり強力であり、ＩＣ５０は０．９〜１８ｎｇ／ｍｌの範囲であった。このコンジュゲートはＣＤ３３陰性のＬ５４０ｃｙに対して不活性であったことから、このＡＤＣに対する高度の免疫学的特異性を示している。

（実施例５３）
異なるリンカー単位疎水性を有する４級化チューブリシンＭ薬物単位を有する、ＣＤ３０^＋リンパ腫細胞を標的とするリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性。

４級化チューブリシンＭを有するいくつかの親水性リンカー薬物リンカー化合物を調製し、それから由来する、ＣＤ３０＋細胞を標的とするリガンド薬物コンジュゲートを８個の薬物単位／ｃＡＣ１０抗体リガンド単位で、ｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。結果は表１０に示されている（ＩＣ_５０値はｎｇ／ｍＬの単位で与えられている）。データは、遊離チューブリシンＭのカテプシン条件付き放出を提供する薬物リンカー１１３から調製した、より親水性の−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−ジペプチドを介して連結しているチューブリシンＭを有するコンジュゲート、および遊離チューブリシンＭの条件付きグルクロニダーゼ放出を提供する親水性グルクロニド単位を組み込んでいる薬物リンカー１０４から調製したコンジュゲートは、カテプシン条件付き遊離薬物の放出のための薬物−リンカー３２から調製した−Ｖａｌ−Ａｌａ−対照コンジュゲートと等しい効力を有することを示している。すべてのコンジュゲートは、高度の免疫学的特異性を示し、抗原陰性のＨｅｐ３Ｂ肝細胞癌細胞に対してＩＣ_５０＞１０００ｎｇ／ｍｌであった。

（実施例５４）
チューブリシン由来の化合物のＮ末端構成成分を介してリンカー単位に結合している非４級化薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性

本発明以前には、アミン窒素が結合点として使用されることになっている第３級アミン含有薬物へコンジュゲートすることは、この第３級アミンからのアルキル置換基の除去を必要とした。こうして得た第２級アミンは、リンカー単位構成成分で再アルキル化して完全に異なる第３級アミン官能基を提供すること、またはアシル化して第２級アミド官能基を提供することのいずれかを可能にする。両方の手法とも、元の親薬物の放出は不必要である。さらに、放出される活性薬物部分は、親薬物と比較して生物学的活性が損なわれている可能性のある異なる第３級アミン含有化合物もしくはアミド含有化合物であるか、または放出動態が乏しく、そして／もしくは生物学的活性が損なわれている可能性のある第２級アミンである。非４級化薬物単位に対する結合点を得るためにチューブリシンの第３級アミンからアルキル置換基を除去する戦略を適用する効果を判定するため、デス−メチル−チューブリシンＭおよびデス−メチル−Ｔｕｂ（ＯＣＨ_３）−ＯＨ（１７０）を、ＷＯ２０１３／０８５９２５および実施例４２（スキーム１５を参照されたい）の手順にそれぞれ従い調製した。化合物１７０は、デス−メチルチューブリシンＭのツブバリン構成成分のアセテートＯ連結置換基を、Ｏ連結エーテル部分−ＯＣＨ_３で置き換えることによりデス−メチル−チューブリシンＭと類似するものである。次いで、一般式Ｍ^１−Ａ−（ＭＣと略記する）（式中、Ｍ^１はマレイミド部分であり、ストレッチャー単位Ａはアルキレンである）を有するリンカー単位を、アミド官能基を介してデス−メチル−チューブリシンＭおよびデス−メチル−Ｔｕｂ（ＯＣＨ_３）−ＯＨに結合させて、薬物−リンカー化合物１６６および１７２をそれぞれ得る。リガンド薬物コンジュゲートに組み込まれる場合、それら２つの化合物の薬物リンカー部分は、リンカー単位部分を保持する（すなわち、アミド含有化合物である）か、またはアミド結合の非特異的切断から生じるデス−メチルチューブリシンＭもしくはデスメチル−Ｔｕｂ（ＯＣＨ_３）−ＯＨとして第２級アミンを保持するかのいずれかである活性薬物部分を、条件に依らずに放出する。後者のタイプの放出は遅いことが予想されるので、化合物１６６および１７２などの薬物−リンカー化合物は、有効に切断不可能であると特徴付けられる。

抗ＣＤ３０ ｃＡＣ１０コンジュゲートを、８個の薬物／ｍＡｂで、第２級アミン含有チューブリシンから得た薬物−リンカー化合物１６６および１７２から調製し、第３級アミン含有チューブリシンであるチューブリシンＭおよびチューブリシン（ＯＣＨ_３）−ＯＨ（これらは、本発明の第４級アミン戦略を介してコンジュゲートされた）と比較した。結果は、表１１（ＩＣ_５０値、単位：ｎｇ／ｍＬ）に示されているように、チューブリシン薬物単位の非第４級アミン結合を提供するために、第３級アミン含有化合物のＮ−脱アルキル化という戦略に依存する薬物−リンカー化合物１６６および１７２由来のｃＡＣ１０抗体リガンド薬物コンジュゲートは、親薬物の第３級アミン官能基を保持する遊離薬物を放出する薬物−リンカー化合物１０４（４°ＴｕｂＭ）および７８（４°Ｔｕｂ（ＯＣＨ_３）−ＯＨ）から調製した第４級アミン連結比較対照物と比較して、リンパ腫細胞株に対して不活性であったことを示している。

（実施例５５）
Ｄ^＋部分として４級化アウリスタチンを有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの細胞毒性。

Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルを、ｃＡＣ１０を標的化部分として、およびｖｃＰＡＢ４−ＡＥをリンカー−４級化薬物単位として有し、主体となる抗体リガンド薬物コンジュゲートが抗体１つ当たり４個のＤ^＋単位を有する（すなわち、ｐ’は４である）表４の組成物を単回投与ｉ．ｐ．することで処置した。このコンジュゲートと、リンカー−薬物構造体がｖｃＰＡＢＣ−ＭＭＡＥと指定されている別のｃＡＣ１０コンジュゲートとの比較を行った（図１）。そのＬＤＣでは、アウリスタチンＥ（ＡＥ）の第３級アミンのメチル置換基を除去することで、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）が得られ、次いでこれは、カルバメートを介したその第２級アミンを介して、同じバリン−シトルリン切断可能単位のカテプシン切断で活性化するＰＡＢ自壊性部分にコンジュゲートされている。その比較の結果が図１に示されている。その図の中で、ｃＡＣ１０−Ｃは、カルバメートｃＡＣ１０−ｖｃＰＡＢ−ＭＭＡＥコンジュゲートであり、ｃＡＣ１０−１４と指定されたｃＡＣ１０−ｖｃＰＡＢ４−ＡＥは、４級化ＡＥコンジュゲートであり、ｈ００−Ｃはｈ００−ｖｃＰＡＢ−ＭＭＡＥを指し、ｈ００−１４はｈ００−ｖｃＰＡＢ４−ＡＥを指し、ｈ００は、非標的化対照リガンド単位として使用される普遍的非結合抗体である。図１の結果は、ＣＤ３０^＋ホジキンリンパ腫細胞を標的とし、遊離第３級アミン含有薬物（ＡＥ）を放出するｃＡＣ１０ ４級化ＡＥコンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性は、ｉｎ ｖｉｖｏで、用量依存性形式で変換され、対応する第２級アミン含有薬物（ＭＭＡＥ）が放出されるコンジュゲートよりも優れていることを実証している。Ｌ５４０ｃｙ細胞に存在しない（モノクローナルＡｂはｈ００である）抗原を標的とする対応するコンジュゲートの投与からの結果は、擬似の処置と同様である。とりわけ、試験したより高い用量（２ｍｇ／Ｋｇ）において、ｖｃＰＡＢ４−ＡＥ抗体リガンド薬物コンジュゲートは、腫瘍の完全な除去を引き起こし、実験の残りの期間中にリバウンドは生じなかった。

４級化ＡＥ薬物単位およびグルクロニダーゼによる条件付きアウリスタチン薬物放出のためのグルクロニド単位を組み込んだＣＤ３０を標的とした抗体リガンド薬物コンジュゲートと、非４級化ＭＭＡＥ薬物単位がカルバメートを介してグルクロニド単位に結合している同様のコンジュゲートとの間でも比較を行った。したがって、この場合も同様にｃＡＣ１０抗体１つ当たり４個のＤ^＋単位を有する主体となるＬＤＣを有する表４の４級化ｇｌｕｃ４−ＡＥ抗体リガンド薬物コンジュゲート組成物を、対応するｇｌｕｃ−ＭＭＡＥ組成物と比較した。ｇｌｕｃ４−ＡＥおよびｇｌｕｃ−ＭＭＡＥリンカーはまたｈ００にコンジュゲートし、このｈ００は、以前に述べた通り、対照ＬＤＣを提供する普遍的な非結合タンパク質（したがって、Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫細胞に結合しない）である。結果は図２に示されている。その図１において、ｃＡＣ１０−８と指定されたｃＡＣ１０−ｇｌｃｕ４−ＡＥは４級化されたＡＥコンジュゲートであり、ｃＡＣ１０−Ｂはカルバメート連結ｃＡＣ１０−ｇｌｕｃ−ＭＭＥコンジュゲートであり、ｈ００−８と指定されたｈ００−ｇｌｕｃ４−ＡＥ、およびｈ００−Ｂと指定されたｈ００−ｇｌｕ−ＭＭＡＥは、それぞれの対照コンジュゲートである。ｃＡＣ１０−ｖｃＰＡＢ４−ＡＥコンジュゲートと同様に、遊離第３級アミンを含有するアウリスタチン（ＡＥ）を放出するｃＡＣ１０−ｇｌｕｃ４−ＡＥコンジュゲートでのｉｎ ｖｉｔｒｏの結果は、ｉｎ ｖｉｖｏで、用量依存形式で変換され、アウリスタチン（ＭＭＡＥ）のデスメチル形を放出する対応するコンジュゲート（ｃＡＣ１０−ｇｌｕｃ−ＭＭＡＥ）よりも優れている。さらに、図１および図２は、４級化コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ作用は、免疫学的に特異的であることを示している。

（実施例５６）
Ｄ^＋部分として４級化チューブリシン、およびペプチド切断可能単位を有する、リガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの細胞毒性

薬物リンカー化合物３２から調製した−Ｖａｌ−Ａｌａ−切断可能単位を組み込んでいる第４級アミン−チューブリシンＭ薬物リンカー部分を有する、ｃＡＣ１０−３２と指定されたｃＡＣ１０抗体リガンド薬物コンジュゲートを、２種のＣＤ３０＋異種移植片モデル、Ｋａｒｐａｓ２９９ ＡＬＣＬおよびＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫において評価した。結果は図５および６にそれぞれ示されている。両方の実験では、平均腫瘍容積が１００ｍｍ^３に到達した時点で、腫瘍保持マウスに、試験品の単回投与ｉ．ｐ．を投与した。

Ｋａｒｐａｓ２９９異種移植片モデル（図５を参照されたい）では、標的とされる、４個の薬物／ｍＡｂの抗ＣＤ３０ｃＡＣ１０コンジュゲートは、０．３ｍｇ／ｋｇの投薬後、腫瘍成長の遅延を誘発させたのに対して、より高い用量の１ｍｇ／ｋｇは、５匹のマウスのうちの４匹において持続性のある完全な退行をもたらした。対照的に、ｈ００非結合コンジュゲートは、１ｍｇ／ｋｇ用量では活性を示さなかったので、高度の免疫学的特異性を示している。

同様の結果がＬ５４０ｃｙ異種移植片モデルにおいて観察された（図６を参照されたい）。６個の薬物／ｍＡｂで付加された標的とされる抗ＣＤ３０コンジュゲートは、０．３ｍｇ／ｋｇの用量に続いて腫瘍成長の遅延を誘発させたのに対して、より高い用量である１ｍｇ／ｋｇは、４匹のうち３匹のマウスにおいて持続性のある、完全な退行をもたらした。

（実施例５７）
グルクロニド単位を介して結合しているＤ^＋部分として４級化チューブリシン（Ｏ−エーテル）を有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの細胞毒性

グルクロニドベースの第４級アミン薬物−リンカーをＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルにおいて評価した。薬物リンカー化合物１０４、７９および８０から調製した抗体リガンド薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、グルクロニド単位で結合している４級化チューブリシンＭおよび４級化チューブリシンエーテルチューブリシン（Ｏ−エチル）およびチューブリシン（Ｏ−プロピル）エーテルＤ^＋薬物単位をそれぞれ有する。それぞれｃＡＣ１０−１０４、ｃＡＣ１０−７９およびｃＡＣ１０−８０と指定されたそれらのＡＤＣをまた、４級化チューブリシンＭをＤ＋として有し、ジペプチド−Ｖａｌ−Ａｌａ−を切断可能単位として組み込んでいるｃＡＣ１０−３２と比較した。すべてのコンジュゲートは、ＡＤＣ ＰＫの作用を最小限に抑えるために４個の薬物／ｍＡｂで加えた。平均腫瘍容積が１００ｍｍ^３に到達した時点で、ＣＤ３０＋ Ｌ５４０ｃｙ異種移植片を保持するマウスに単回ｉ．ｐ．用量の試験品を０．６または２ｍｇ／ｋｇ投与した。図９に示されているように、すべてのＡＤＣは、３０日間を通して有意な腫瘍退縮を示した。０．６ｍｇ／ｋｇのｃＡＣ１０−３２という低用量レベルでは、４／５のマウスの腫瘍は、サイズが第３６日において増加していた。一方で、０．６ｍｇ／ｋｇのｃＡＣ１０−１０４を用いた処置後、すべてのマウスにはその時点で完全な腫瘍退縮が生じた。４級化チューブリシンエーテルが示されている薬物リンカー化合物７９および８０由来の抗体リガンド薬物コンジュゲートについては、実験第３６日目で、両方の投薬において完全な腫瘍退縮が観察された。

（実施例５８）
グルクロニド単位を介して結合しているＤ^＋部分として、代替の４級化アウリスタチンを有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの細胞毒性

グルクロニド第４級アミン薬物リンカー部分を有する抗体リガンド薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を、抗有糸分裂性ドラスタチン１０およびアウリスタチンＦの標的化送達について評価し、薬物リンカー化合物１７７および１８９からそれぞれ調製した。それらのＡＤＣは、図１１においてｃＡＣ１０−１７７と指定され、図１０においてｃＡＣ１０−１８９と指定されている。

抗体１つ当たり８個の４級化アウリスタチンＦ薬物単位の薬物付加数を有するｃＡＣ１０−１８９を、単回のｉ．ｐ．用量０．５ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／Ｋｇで擬似処置した動物と、Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルとを比較して評価した。同じ実験で、チューブリシンエーテルＴｕｂ（ＯＣＨ_３）−ＯＨが４級化されている薬物リンカー化合物７８から調製した、ｃＡＣ１０−７８と指定されたＡＤＣもまた試験した。ｃＡＣ１０−７８に対して、ＤＡＲは抗体１つ当たり６個の４級化チューブリシンエーテルであった。両方のコンジュゲートは、グルクロニド単位を組み込んだ同一のリンカー単位に結合している４級化薬物単位を有する。結果が図１０に示されている。２０日間全体にわたりすべての試験品は、両方の用量レベルで腫瘍退縮を示した。

第４級アミンドラスタチン１０をＤ＋として有する抗体リガンド薬物コンジュゲートを、カルバメート官能基を介するようにグルクロニド単位に結合しているモノメチルドラスタチン１０と比べて、単回のｉ．ｐ．用量０．４ｍｇ／ｋｇおよび０．８ｍｇ／Ｋｇで同じＬ５４０ｃｙ異種移植片モデルで評価した。グルクロニド単位を有する薬物−リンカー化合物１７７から調製した４級化ドラスタチン１０を有する抗体リガンド薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、図１１においてｃＡＣ１０−１７７と指定され、同じグルクロニド単位に結合している非４級化薬物単位を有するＡＤＣはｃＡＣ１０−１８３と指定されている。これらのそれぞれの非標的化対照ｈ００−１７７およびｈ００−１８３と比較して、両方のＡＤＣは、試験した最も低い用量である０．４ｍｇ／ｋｇにおいて持続性のある、完全な退行を誘発させ、４／５の治癒であったカルバメート連結モノメチルドラスタチン１０（１８３）と比較して、第４級アミン連結ドラスタチン１０（１７７）は５／５が治癒した。試験した最大用量（０．８ｍｇ／ｋｇ）において、短い腫瘍成長遅延を示した第４級アミン連結ドラスタチン１０と比較して、カルバメート連結ドラスタチン１０を保持する非結合ｈ００対照は、一過性の腫瘍退縮を示した。最終的に、両方のＡＤＣ構造体は、免疫学的特異性を示した。

（実施例５９）
リガンド薬物コンジュゲートの中の４級化薬物単位からの遊離第３級アミン含有薬物の細胞内放出。

ＣＤ７１^＋であるＭＤＲ細胞株を、抗体標的化ＣＤ７１（ｃＯＫＴ９）および４級化ＭＤＲ阻害剤（タリキダル（商標））で構成されるＬＤＣ（１μｇ／ｍＬ）に曝露する。ｃＯＫＴ９−ｇｌｕｃ４−Ｔと指定されたＬＤＣ組成物は、スキーム６の化合物３６から得たものであったが、Ｄ^＋が４級化タリキダルである８個のＤ^＋単位を有するＬＤＣを主に含有する。組成物の主体となるＬＤＣは、スクシンイミド環系の制御された加水分解後、構造：

（式中、Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、ｐは８である）で表される。

リガンド薬物コンジュゲートから放出され、細胞内送達され、保持された薬物濃度が表１２に示され、５０ｎＭの遊離薬物で細胞を処置したことから生じる細胞内薬物（すなわち、ｐｇｐ−結合薬物）の量と比較されている。ＬＤＣ処置では、括弧内の値は、標的とされる細胞から漏出したＭＤＲ阻害剤の細胞外濃度であるのに対して、遊離薬物処置に対する括弧内の値は、細胞の外側に留まる遊離薬物の量を表している。

表１２の結果は、ＭＤＲ阻害剤タリキダルがＭＤＲ細胞の細胞内に効率的に送達されたことを示している。１０^６個の細胞から放出されたｐｍｏｌ薬物の点から分析した場合、ｃＯＫＴ９−ｇｌｕ４−Ｔ組成物は、標的とされる細胞に、その薬物付加物の５０〜８０％を送達する。

（実施例６０）
４級化薬物単位からの酵素的薬物放出の速度

Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）形のカルバメートｃＡＣ１０−ｇｌｕｃ−ＭＭＡＥコンジュゲートおよび実施例５３に記載されている４級化ｃＡＣ１０−ｇｌｕｃ４−ＡＥリガンド薬物コンジュゲート（すなわち、ｃＡＣ１０がＮＡＣで置き換えられており、対応する構造に対するｐ’が１である）を、０．５ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬのグルクロニダーゼに曝し、グルクロニダーゼが存在しない対照と比較した。図４の結果は、ＮＡＣ−ｇｌｕｃ４−ＡＥコンジュゲートの４級化薬物単位からのＡＥの放出速度が、ＮＡＣ−ｇｌｕｃ−ＭＭＡＥコンジュゲートからのＭＭＡＥ放出速度に匹敵し、酵素濃度に応じて、ＡＥの完全な放出が３．５〜４．５時間以内に生じていることを示している。図４では、ＮＡＣ−８は、遊離第３級アミン含有薬物（ＡＥ）を放出する４級化薬物単位を有するコンジュゲートであり、ＮＡＣ−Ｂは、対応するデスメチルアウリスタチン（ＭＭＡＥ）を放出するＮＡＣ−ｇｌｕｃ−ＭＭＡＥカルバメートコンジュゲートである。

（実施例６１）
４級化アウリスタチン薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのｅｘ ｖｉｖｏでの安定性。

マウスおよびラット血漿中でのインキュベーション後の、実施例５５のリガンド薬物コンジュゲート組成物ｃＡＣ１０−ｖｃＰＡＢ４−ＡＥおよびｃＡＣ１０−ｇｌｕｃ４−ＡＥの統合性損失が図３に示されている。図３では、ｇｌｕｃ４−ＡＥコンジュゲートはｃＡＣ１０−８と指定され、ｖｃＰＡＢ４−ＡＥコンジュゲートはｃＡＣ１０−１４と指定されている。結果は、両方のタイプの４級化薬物−リンカー構造体は良好な安定性を有し、遊離第３級アミン含有薬物を時期尚早に放出しないことを示している。４級化チューブリシンおよびコンジュゲート、ならびにＮ−アセチルシステインが標的化抗体の代わりに存在する、４級化タリキダル（tarquidar）およびフェナジンダイマーコンジュゲートのモデル系もまた同じ実験条件下に曝した。これらの事例でも同様に、遊離薬物の早期放出はなかった。

（実施例６２）
４級化チューブリシン（Ｏ−アシル）薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの安定性。

ＡＤＣ ｃＡＣ１０−３２の標的とされる細胞毒性を研究した、実施例５６、図６のＬ５４０ｃｙ異種移植片実験からの血漿試料をすべてのマウスから投薬の４および１０日後（それぞれ実験日第１１および１７日目）に収集して、チューブリシンＭ脱アセチル化の程度を評価した。ツブバリンアセテートの損失は、チューブリシンの脱活性化をもたらすことが公知である。例えば、チューブリシンＶを形成するチューブリシンＵの脱アセチル化は、効力の＞１００倍損失をもたらした（J. Med. Chem.、２００９年、５２巻、２３８〜２４０頁）。投薬の４および１０日後の実施例５６のＬ５４０ｃｙ異種移植片からの血漿試料を処理して、ＡＤＣを獲得し、薬物を酵素により放出せ、そして脱アセチル化の程度を質量分析法で定量した。注入の４日後（図７）、コンジュゲートしたチューブリシン薬物弾頭はすべての３つの用量レベルの全体で＞４０％脱アセチル化されていた。投薬の１０日後（図８）、脱アセチル化の程度はすべての用量レベルの全体で＞７０％であった。これらの発見は、循環しているＡＤＣにおいて、時間の関数として、弾頭効力の損失が生じており、おそらくｉｎ ｖｉｖｏ活性を減衰させることを示唆している。

（実施例６３）
薬物単位Ｄ^＋として４級化チューブリシンを有するリガンド薬物コンジュゲートの薬物動態学的（ＰＫ）評価。

放射標識した抗体またはＡＤＣを使用して薬物動態学的（ＰＫ）実験を実施した。以下の手順を使用して、ＰＫ試験品に放射標識した。追加の５０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ８．０）および５０ｍＭ塩化ナトリウムを補充したＰＢＳ中の抗体またはＡＤＣの溶液に、抗体またはＡＤＣ １ｍｇ当たり、５５μＣｉ Ｎ１０スクシンイミジルプロピオネート、［プロピオネート−２，３−３Ｈ］−（Ｍｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．：ＭＴ９１９、８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍＬ、９：１ヘキサン：酢酸エチル溶液）を加えた。得られた混合物をボルテックスし、室温で２時間静置させた。混合物を４，０００ｇで５分間遠心分離し、下側の水層を除去し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｆｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔｓ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．：ＵＦＣ９０３０２４、３０ｋＤａ ＭＷＣＯ）中に分割した。非コンジュゲートの放射能を４回の希釈および４，０００ｇでの遠心分離により除去した。生成した生成物を、滅菌した０．２２μｍＵｌｔｒａｆｒｅｅ−ＭＣ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｆｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔｓ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．：ＵＦＣ３０ＧＶ０Ｓ）を介して濾過し、最終の抗体またはＡＤＣの濃度を分光光度法で測定した。各生成物の比活性（μＣｉ／ｍｇ）を液体シンチレーションカウンティングにより決定した。

非コンジュゲート抗体またはＡＤＣの薬物動態特性を、いくつかの実験で試験した。各実験では、動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの放射標識した抗体またはＡＤＣを、尾静脈を介して注射した。各試験品を、複製動物において一度投薬した。血液を、伏在静脈を介してまたは末期出血に対しては心穿刺により、様々な時点においてＫ２ＥＤＴＡ管に引き入れた。１０，０００ｇで１０分間遠心分離することにより血漿を単離した。各時点からの血漿の１０〜２０μｌの試料を、４ｍｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ−Ａ液体シンチレーションカクテル（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）に加え、全放射能を液体シンチレーションカウンティングで測定した。１分間あたりとして得た分解値を、μＣｉに変換し、放射標識した試験品の比活性を使用して、各時点での血漿中に残っている抗体またはＡＤＣの濃度を計算した。

図１２は、薬物−リンカー化合物ｍＤＰＲ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ４−ＴｕｂＭ（３２）および実施例５１に記載されている親水性リンカー類似体１１３から調製したコンジュゲートに対する曝露プロファイルを示している。ヒト化ＩｇＧリガンド単位を有するＡＤＣおよび−Ｖａｌ−Ａｌａ−ジペプチド切断可能単位を有する薬物−リンカー化合物３２から調製した４級化チューブリシンＭのＤＡＲ４（ｈＩｇＧ−３２（４）と指定）は、未修飾の抗体のものと同一のクリアランスプロファイルを有した。しかし、８のＤＡＲでのＡＤＣ（ｈＩｇＧ−３２（８）と指定）では、ＡＤＣはずっと急速に血液循環から排除された。薬物リンカー化合物１１３から調製した、切断可能単位の中のアラニン残基がグルタメートで置換されているＤＡＲ８での対応するＡＤＣ（ｈＩｇＧ−１１３（８）と指定）は、曝露の増加をもたらさなかった。ｈＩｇＧ−３２（８）の疎水性のジペプチド切断可能単位がさらに極性のグルクロニド単位で置き換えられている、薬物リンカー化合物１０４から調製したｈＩｇＧ ＡＤＣ（ｈＩｇＧ−１０４（８）と指定）では、クリアランスにおけるわずかな改善が観察された。

図１３は、薬物リンカー化合物（８０）から調製したグルクロニド第４級アミン連結チューブリシンエーテル化合物Ｔｕｂ（Ｏ−Ｐｒ）−ＯＨを有するＤＡＲ８のｈ００コンジュゲートに対するＰＫ曝露を含有する。ｍＤＰＲ−ｇｌｕｃ４−Ｔｕｂ（ＯＰｒ）−ＯＨ８０由来の８コピーの薬物リンカー部分を保持するそのｈ００抗体リガンド薬物コンジュゲートは、未修飾の抗体よりずっと急速に血液循環から排除された。

図１４は、グルクロニド単位および４級化Ｄ^＋薬物単位としのアウリスタチンＥまたはドラスタチン１０細胞毒で構成される薬物−リンカー部分を有するＤＡＲ８のｈ００抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｈ００ ＡＤＣ）、ならびにびメチル基がＡＥから除去された非４級化薬物単位カルバメート連結薬物単位およびドラスタチン１０を有する同等のコンジュゲート（すなわち、非４級化薬物単位ＭＭＡＥおよびモノメチル−ドラスタチン１０のコンジュゲート）のクリアランス特性を示している。薬物リンカー化合物８から調製したグルクロニド第４級アミン−アウリスタチンＥ薬物リンカー部分を有するｈ００ ＡＤＣは、７日間全体にわたり未修飾の抗体のものと同一のＰＫ特性を提供した。しかし、非４級化カルバメート連結モノメチルアウリスタチンＥを有するｈ００ ＡＤＣコンジュゲート（ｈ００−Ｂと指定）は、加速されたＡＤＣクリアランスを引き起こした。対照的に、薬物リンカー化合物１７７から調製した４級化ドラスタチン１０を有し、ｈ００−１７７と指定されたｈ００−ＡＤＣ、およびカルバメート薬物リンカー化合物１８３から調製されたカルバメート官能基を介してリンカー単位に結合している非４級化モノメチドラスタチン１０を有し、ｈ００−１８３と指定されたｈ００−ＡＤＣは、裸の抗体よりもさらに急速に排除され、同様の曝露を有していた。

（実施例６４）
遊離薬物としてのチューブリシンＭ−ヒドラジドと、チューブリシンＭ薬物ヒドラジドとのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性のｉｎ ｖｉｔｒｏでの比較。

ヒドラジド類似体としてチューブリシンをコンジュゲートさせるためのＣ末端の戦略が、チューブリシンＢに対して以前記載されている（Cancer Res.、２００８年、６８巻、９８３９〜９８４４頁）。この手法は、本明細書に記載されている第４級アミン戦略および実施例５４の切断不可能なＮ末端コンジュゲーション戦略の代替であり、チューブリシンＣ末端の構成成分の誘導体化を含む（実施例４７を参照せよ）。チューブリシンＭ−ヒドラジド（１９０）を、一団の細胞株の全体で未修飾チューブリシンＭ（２６）と比べて、遊離薬物としてｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。これらの細胞を９６時間処理し、結果が表１１に示されている（ｎＭ濃度でのＩＣ_５０値）。

チューブリシンＭ−ヒドラジドは、試験したすべての細胞株において、親遊離薬物、チューブリシンＭよりも常に効力が低かった。ヒドラジド誘導体の効力の損失は、４つの細胞株の全体で４〜２５倍の範囲であった。

（実施例６３）
４級化Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ４チューブリシンＭと比較した、非４級化Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＮカルバメートヒドラジド薬物リンカー部分としてのチューブリシンＭのｉｎ ｖｉｔｒｏでの比較。

Ｖａｌ−Ａｌａ第４級アミン−チューブリシンＭ薬物リンカー化合物ＭＣ−ｖａＰＡＢ４−ＴｕｂＭ（３０）およびカルバメート連結チューブリシンＭ−ヒドラジド薬物リンカー化合物ｍＤＰＲ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＮ（１９２）を、ｃＯＫＴ−９である抗トランスフェリン受容体ＩｇＧにコンジュゲートさせた。手短に述べると、ｃＯＫＴ−９を、ＴＣＥＰで完全に還元して、８つのコンジュゲート可能なシステイン残基を露出させた。生成したチオールを、過剰に加えたマレイミド含有薬物リンカー化合物３０および１９２でアルキル化した。ｃＯＫＴ−９コンジュゲートは、リンカー３０および１９２に対してそれぞれ８個および６．７個の薬物／ｍＡｂで付加されていることが判明した。一団のがん細胞株を、生成したコンジュゲートで９６時間処理し、生存率について評価した。結果は表１に示されており、ＩＣ_５０がｎｇ／ｍｌ単位で与えられている。

ＴｕｂＭ−ヒドラジド（１９２）を保持するコンジュゲートは、第４級アミン連結ＴｕｂＭ（３０）比較対照物よりも効力が有意に低かった。誘導体化したチューブリシンは、ログ１〜３の範囲で親チューブリシンＭよりも効力が低かった。

（実施例６５）
グルクロニド第４級アミンリンカーを介して連結しているアウリスタチンＦのｉｎ ｖｉｔｒｏでの評価。

グルクロニド第４級アミン−アウリスタチンＦ薬物リンカー化合物１８９から調製したｃＯＫＴ９抗体リガンド薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を、記載されているように調製し、８個の薬物／Ａｂにおいて、ｃＯＫＴ−９である抗トランスフェリン受容体抗体にコンジュゲートさせた。生成したＡＤＣを、カルバメート−薬物リンカー化合物ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＭＭＡＦ１９３から調製した対応するＡＤＣ（Bioconjugate Chem.、２００６年、１７巻、１１４〜１２４頁）との比較のためにがん細胞株の一団で試験
した。結果は表１３に示されている。

グルクロニド単位および自己安定ＬＳＳ前駆体ｍＤＰＲを有する薬物リンカー化合物１８９から調製した第４級アミン薬物単位としてアウリスタチンＦを有するコンジュゲートは、大部分の細胞株に対して、表１４に示されているように（ＩＣ_５０値、単位：ｎｇ／ｍＬ）、Ｖａｌ−Ｃｉｔ ＰＡＢカルバメート（ｖｃＰＡＢＣ）−ＭＭＡＦ薬物−リンカー化合物１９３から調製したＡＤＣと同様の細胞毒性を提供する。化合物１８９とは対照的に、その薬物リンカー化合物は、Ｌ_ＳＳ前駆体を含有しないリンカー単位を有し、ジペプチド切断可能単位で構成される。ＡＭＬ細胞株ＨＬ６０およびＨＬ６０／ＲＶでは、１９３から得たＶａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣカルバメート対照と比べて、観察された効力に穏やかな低減（２〜３倍）があった。

（実施例６６）
がん細胞を標的とする４級化フェナジンダイマーリガンド薬物コンジュゲートの細胞毒性。

フェナジンダイマー第４級アミン薬物−リンカー化合物１９を、それぞれ抗ＣＤ３０および抗ＣＤ７０抗体であるキメラのＡＣ１０およびヒト化１Ｆ６抗体に、抗体１つ当たり４個の薬物のＤＡＲでコンジュゲートさせた。これらのコンジュゲートを、２種のＣＤ３０＋リンパ腫細胞株、Ｋａｒｐａｓ２９９およびＬ５４０ｃｙ、ならびに２種のＣＤ７０陽性腎臓胞癌細胞株、７８６−ＯおよびＣａｋｉ−１に対して試験した。データは表１６に示されている（ＩＣ_５０値、単位；ｎｇ／ｍＬ）。

抗ＣＤ３０結合コンジュゲートであるｃＡＣ１０−１９は、Ｋａｒｐａｓ２９９ ＡＬＣＬ株に対して強力であったが、その対照であるｈ１Ｆ６−１９（ＣＤ３０抗原を認識しない）は、不活性であった。これは、高度の免疫学的特異性を示している。ｃＡＣ１０−１９とｈ１Ｆ６−１９コンジュゲートの両方は、ＣＤ３０^＋／ＣＤ７０^＋Ｌ５４０ｃｙ細胞に対して不活性であった。ＣＤ３０陰性／ＣＤ７０陽性ＲＣＣ細胞に対して、ＣＤ７０抗原−特異的なコンジュゲートであるｈ１Ｆ６−１９は、ＣＤ７０抗原を認識しないその対照コンジュゲートｃＡＣ１０−１９よりも有意に強力であった。

Claims (113)

1. 式１：
   
   ［式中、
   「リガンド」はリガンド単位（Ｌ）であり、Ｌは、異常細胞の表面に存在する、または異常細胞が見出される周辺環境に特徴的な細胞の表面に存在する、細胞表面タンパク質に選択的に結合し、
   Ｌ_ｂは第１次リンカーであり、
   Ｑ^１はＡ_ａ−Ｗ_ｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、
   Ｑ^２はＷ’_ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ^２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３に結合しており、
   Ｗ_ｗおよびＷ^’ _ｗ’は切断可能単位であり、
   Ｑ^１のＷ_ｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在する、より酸性である条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
   Ｑ^２のＷ’_Ｗ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
   下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在するように、ｗ＋ｗ’は１であり、
   Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、
   ただし、ｗが１の場合、Ｑ^２は不在であり、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
   ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ^２４がＱ^２であり、したがってＱ^２は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^２および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
   Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、
   Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
   ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
   Ｄ^＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、前記４級化第３級アミン含有薬物の第３級アミン窒素はコンジュゲーション部位であり、
   下付き文字ｐは、１〜２４の範囲の数を有する平均薬物付加数である］の構造で表されるリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物であって、
   前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出をもたらす、ＬＤＣ組成物。
2. 前記組成物の構造が、式２Ａまたは式２Ｂ：
   
   
   の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
3. 前記組成物の構造が、式３Ａまたは式３Ｂ：
   
   の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
4. 前記組成物が、式３Ｃまたは式３Ｄ：
   
   の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
5. 前記組成物の構造が、式３Ｅまたは式３Ｆ：
   
   
   の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
6. 前記リガンド単位が抗体であり、これによって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の抗体リガンド単位を規定し、前記抗体リガンド単位が、前記細胞表面タンパク質に選択的に結合し、
   ここで、前記細胞表面タンパク質が、異常細胞のアクセス可能な細胞表面抗原であり、
   ここで、前記抗原が、結合しているＡＤＣを細胞内在化することができ、そして正常細胞と比較して、前記異常細胞の表面に優先的に存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
7. 前記リガンド単位が前記細胞表面タンパク質のリガンドであり、前記細胞表面タンパク質が、異常細胞のアクセス可能な細胞表面受容体であり、前記細胞表面受容体が、結合しているＬＤＣを細胞内在化することができ、正常細胞と比較して、前記細胞表面受容体が前記異常細胞の表面に優先的に存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
8. Ｑ^１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能である、Ｊへのペプチド結合を有するペプチド部分を含み、前記調節性プロテアーゼのＷに対する作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、請求項６に記載のＬＤＣ組成物。
9. Ｑ^２のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ^２のグリコシド結合Ｗ’−Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’−Ｅに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、請求項６に記載のＬＤＣ組成物。
10. Ｗのペプチド部分が、式６：
    
    ［式中、Ｒ^３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であるか、または
    
    の構造を有し、Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、
    前記ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式２Ａまたは２Ｂのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの、またはａが１の場合には、Ａもしくはそのサブユニットへの、または下付き文字ａが０の場合には、Ｌ_ｂへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＪへの結合は、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である］の構造を有するジペプチド部分を含む、請求項８に記載のＬＤＣ組成物。
11. Ｑ^２の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合した炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’−Ｅが、式７：
    
    ［式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）の場合に結合していることを表し、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、
    Ｒ^４５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈである］の構造を有する、請求項９に記載のＬＤＣ組成物。
12. 下付き文字ａが１であり、
    Ａ_Ｏが不在の場合、式１の中の−Ｌ_ｂ−Ａ_ａが−Ｌ_ｂ−Ａであるか、またはＡ_Ｏが存在する場合、−Ｌ_ｂ−Ａが−Ｌ_ｂ−Ａ_１−Ａ_Ｏであり、したがってＡがＡ_１−Ａ_Ｏとなり、
    Ｌ_ｂ−Ａ_ａ−が、式８：
    
    ［式中、
    −［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−部分は、ＡまたはＡ_１であり、
    ＲおよびＲ^ａ２は、独立して、水素またはメチルであり、
    Ｒ^ａ１は、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはＲ ^ａ１ は、塩基性単位（ＢＵ）であり、前記スクシンイミド環は、加水分解された形態であり、
    ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、
    下付き文字ｍは０〜６の範囲の整数であり、
    各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ^ｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲ^ｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲ^ｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
    ＢＵは−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^１）］−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^２）］_ｎ−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造を有し、
    下付き文字ｎは０、１、２または３であり、
    各Ｒ^１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ^１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成し、各Ｒ^２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ^２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ^１および１つのＲ^２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ^１およびＲ^２は定義されている通りであり、
    Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    Ｌ_ｂのスクシンイミド環への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基由来の硫黄の共有結合を示し、他の波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＡ（またはＡ_１）の共有結合を示す］の構造を有する、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
13. 前記組成物の構造が、式９：
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｒ’は、水素または電子供与基であり、
    Ｒ^８は水素であり、
    Ｒ^９は水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
    Ｒ^３４はメチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、
    Ｒ^３５はメチル、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、
    Ｊは−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は、水素またはメチルであり、
    ＶおよびＺ^１は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］の構造で表される、請求項１０に記載のＬＤＣ組成物。
14. 前記組成物の構造が、式１０：
    
    ［式中、
    Ｓは、抗体リガンド単位（Ａｂ−）の硫黄原子であり、
    アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、
    Ａ_ｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在する場合、Ａ_１であり、したがってＡが−Ａ_１−Ａ_ｏ−となり、
    Ｒは−Ｈであり、
    Ｒ^ａ１は−Ｈであるか、またはＲ ^ａ１ は塩基性単位（ＢＵ）であり、前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、ＢＵは−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）の構造を有し、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    Ｒ^ａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
    各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｒ^３４はメチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、
    Ｒ^３５は−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、
    Ｊは−ＮＨ−であり、
    Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は＝ＣＨ_２−であり、
    Ｒ’は水素または電子供与基であり、
    Ｒ^８は水素であり、
    Ｒ^９は水素またはメチルである］の構造で表される、請求項１３に記載のＬＤＣ組成物。
15. 前記組成物の構造が、式１１：
    
    ［式中、
    Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ａ_１およびＡ_ｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ_ｏはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡ_ｏが不在の場合、Ａ_１はＡとなり、Ａ_ｏが存在する場合、Ａは−Ａ_１−Ａ_ｏ−であり、
    Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
    Ｊは−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、
    ＶおよびＺ^３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
    Ｒ’は水素または電子求引基であり、
    Ｒ^８は水素であり、
    Ｒ^９は水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
    Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈであり、
    下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項１１に記載のＬＤＣ組成物。
16. 前記組成物の構造が、式１２：
    
    ［式中、
    Ｓは抗体リガンド単位Ａｂの硫黄原子であり、
    アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、
    Ａ_１およびＡ_ｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ_ｏはＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在し、したがってＡがＡ_１−Ａ_ｏとなる場合、Ａ_１であり、Ａ_ｏは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
    Ｒは水素であり、
    Ｒ’は水素または電子求引基であり、
    Ｒ^ａ１は水素であるか、またはＲ ^ａ１ は塩基性単位（ＢＵ）であり、前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、ＢＵは、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    Ｒ^ａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
    各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈであり、
    Ｅは−Ｏ−であり、
    Ｊは−ＮＨ−であり、
    ＶおよびＺ^３は＝ＣＨ_２−であり、
    Ｒ^８は水素であり、
    Ｒ^９は水素またはメチルであり、
    下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項１５に記載のＬＤＣ組成物。
17. 存在する場合、Ａ_ｏが、式１３または式１４：
    
    ［式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、Ａ_ｏのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、Ａ_ｏのＡ_１への結合点を表し、
    ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ^４１およびＲ^４２またはＬに対するＲ^４３およびＲ^４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ^４１、Ｒ^４２のうちの１つまたはＬに対するＲ^４３、Ｒ^４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
    ｑは０〜１２の範囲の整数であり、ｒは１〜１２の範囲の整数であり、
    Ｇは、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^Ｇ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^Ｇ、−ＮＨ_２、または−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^ＰＧ）であり、−ＯＲ^Ｇ、ＣＯ_２Ｒ^Ｇにおいて、Ｒ^Ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲ^ＰＲであり、Ｒ^ＰＲは、適切な保護基であり、−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^ＰＧ）において、独立して選択されるＲ^Ｇは、以前定義された通りであるか、または両方のＲ^Ｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲ^ＰＲが一緒になって、適切な保護基を形成し、
    Ｒ^３８は、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^３９〜Ｒ^４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル（任意選択で置換されている）、または任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ^３９、Ｒ^４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、またはＲ^４１、Ｒ^４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ^４３、Ｒ^４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、あるいはＲ^４０とＲ^４１、またはＲ^４０とＲ^４３、またはＲ^４１とＲ^４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する］の構造を有するか、
    あるいは
    Ａ_ｏが、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、請求項１５に記載のＬＤＣ組成物。
18. 星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、請求項１６に記載のＬＤＣ組成物。
19. 前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、独立して、式１６Ａまたは式１６Ｂ：
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ｑ^１’はＡ_ｏ−Ｗ_ｗであり、Ａ_ｏはＡの任意選択のサブユニットであり、したがって−Ｑ^１’−は、Ａ_ｏが不在の場合、−Ｗ_ｗ−であるか、またはＡ_ｏが存在する場合、−Ａ_ｏ−Ｗ_Ｗ−であり、
    −［Ｃ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）］_ｍ−［ＨＥ］−は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａになるか、またはＡ_ｏが存在する場合、Ａ_１であり、
    下付き文字ｗは、Ｑ^２が不在の場合、１であるか、またはｗが０であり、したがってＷは不在であり、Ｑ^２は存在し、
    Ｒは水素であり、
    Ｒ^ａ１は塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    Ｒ^ａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
    各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    ＨＥは、不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｊは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
    Ｑ^２は、存在する場合、Ｗ−Ｅであり、Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
    下付き文字ｐ’は１〜２４の範囲の整数である］の構造で表される、請求項６に記載のＬＤＣ組成物。
20. 前記組成物の前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１７Ａおよび式１７Ｂ：
    
    
    ［式中、Ｊは−ＮＨ−であり、
    Ｖ、Ｚ^１の一方は＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素、−Ｃｌまたは−ＮＯ_２であり、他方のＶ、Ｚ^１およびＺ^２は＝ＣＨ_２−であり、
    Ｒ^８は水素であり、
    Ｒ^９は水素またはメチルであり、
    下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数である］の構造を有する、請求項１９に記載のＬＤＣ組成物。
21. 前記組成物の前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１８Ａおよび式１８Ｂ：
    
    
    ［式中、Ａ_ｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−部分は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａであるか、または前記部分は、Ａ_ｏが存在する場合、Ａ_１であり、したがってＡが−Ａ_１−Ａ_Ｏ−となり、
    Ｒは−Ｈであり、
    Ｒ^ａ１ は塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ^２２は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲ^２２の両方は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    Ｒ^ａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
    各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｒ^８は水素であり、
    Ｒ^９は水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
    下付き文字ｐ’は、１〜２４の範囲の整数である］の構造を有する、請求項１９に記載のＬＤＣ組成物。
22. 前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１９Ａまたは式１９Ｂ：
    
    ［式中、
    Ｒは水素であり、
    Ｒ^ａ１ は塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    Ｒ^ａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
    各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈであり、
    Ｅは−Ｏ−であり、
    Ｊは−ＮＨ−であり、
    ＶおよびＺ^３は＝ＣＨ_２−であり、
    Ｒ^８は水素であり、
    Ｒ^９は水素またはメチルである］の構造を有する、請求項２１に記載のＬＤＣ組成物。
23. 星印で示された（＊）炭素がキラルの場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、請求項２２に記載のＬＤＣ組成物。
24. −Ｄ^＋が４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、請求項１から２３のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
25. 前記４級化チューブリン破壊薬物単位−Ｄ^＋が、４級化チューブリシン薬物単位である、請求項２４に記載のＬＤＣ組成物。
26. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、式Ｄ_Ｇ−１ ^’または式Ｄ_Ｈ−１’：
    
    
    ［式中、丸は、５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、
    Ｒ^２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ^２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
    Ｒ^３は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
    Ｒ^４、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、
    Ｒ^７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
    Ｒ^８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
    波線は前記組成物構造の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項２５に記載のＬＤＣ組成物。
27. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    ［式中、Ｚは、任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
    Ｒ^７Ｂ置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、
    各Ｒ^７Ｂは、独立して、水素およびＯ連結置換基からなる群から選択され、
    波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項２６に記載のＬＤＣ組成物。
28. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    
    
    ［式中、Ｒ^２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^２は、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
    Ｒ^３は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^５およびＲ^６は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
    −Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）は−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり、１つのみのＣ_１〜Ｃ_６アルキルが、−ＣＯ_２Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
    波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項２６に記載のＬＤＣ組成物。
29. −Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）が、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される、請求項２８に記載のＬＤＣ組成物。
30. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    の構造を有する、請求項２７に記載のＬＤＣ組成物。
31. 前記Ｏ連結置換基−ＯＲ^２Ａが−ＯＨ以外であり、したがってＲ^２Ａは水素ではない、請求項２６から３０のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
32. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    ［式中、Ｒ^４Ａはメチルであり、
    Ｒ^３はＨ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ａ、−ＣＨ _２ ＣＨ（Ｒ^３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ^３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３Ａであり、Ｒ^３ＡはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^３ＢはＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｒ^３Ａから独立して選択される）であり、
    −ＯＲ^２Ａは、−ＯＲ^２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｂおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２Ｂ）（Ｒ^２Ｃ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ^２ＢおよびＲ^２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_２〜Ｃ_６アルケニルからなる群から選択され、
    Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨである］の構造を有する、請求項３０に記載のＬＤＣ組成物。
33. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    ［式中、
    下付き文字ｍは１であり、
    Ｒ^２Ｂは−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−ＣＨ＝ＣＨ_２であり、
    Ｒ^３はメチル、エチルまたはプロピルであり、
    Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨである］の構造を有するか、あるいは
    −Ｄ^＋が、
    
    ［式中、
    下付き文字ｍは１であり、
    Ｒ^２Ｂは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
    Ｒ^３はメチル、エチルまたはプロピルであり、
    Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨである］の構造を有する、請求項２６に記載のＬＤＣ組成物。
34. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    
    ［式中、
    Ｒ^２Ｂは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である］の構造を有するか、あるいは
    −Ｄ^＋が、
    
    
    ［式中、
    Ｒ^２Ｂは、水素、メチルまたは−ＯＣＨ_３であり、したがって−ＯＣＨ_２Ｒ^２Ｂはメチルエーテル エチルエーテル、メトキシメチルエーテル置換基である］の構造を有する、請求項２６に記載のＬＤＣ組成物。
35. Ｒ^２Ｂが−ＣＨ_３である、請求項３４に記載のＬＤＣ組成物。
36. Ｒ^２Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項２６から３２のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
37. Ｒ^２Ｂが−ＣＨ_３であり、Ｒ^３が−ＣＨ_３であり、Ｒ^７ＢがＨまたは−ＯＨである、請求項３３に記載のＬＤＣ組成物。
38. 前記組成物が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    任意選択で、前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、
    Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈであり、
    Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
    Ｒ^２Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−ＯＣＨ_２ＯＲ^２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは、水素、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
39. Ｒ^３４がイソプロピルであり、Ｒ^３５が、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、
    Ｒ^７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
    Ｒ^２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂが低級アルキルであり、
    下付き文字ｐが１〜８の範囲の数である、請求項３８に記載のＬＤＣ組成物。
40. 前記組成物が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    任意選択で、前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、
    Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
    Ｒ^２Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＣＨ_２ＯＲ^２Ｂ −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり、
    下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
41. Ｒ^７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
    Ｒ^２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂが低級アルキルであり、
    下付き文字ｐが１〜８の範囲の数である、請求項４０に記載のＬＤＣ組成物。
42. 前記組成物の構造が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
    下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項３８に記載のＬＤＣ組成物。
43. 前記組成物の構造が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
    下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項４０に記載のＬＤＣ組成物。
44. 前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、
    Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨであり、
    Ｒ^２Ａは低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは低級アルキルであり、
    下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
45. 前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    Ａは、塩基性単位（ＢＵ）による置換を有するストレッチャー単位であり、
    Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
    Ｒ^２Ａは、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは低級アルキルであり、
    下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数である］の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
46. 前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
    
    ［式中、Ａｂは、抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数であり、
    下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項４４に記載のＬＤＣ組成物。
47. 前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数であり、
    下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項４５に記載のＬＤＣ組成物。
48. Ａが、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_４（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項３７から４０、４３および４４のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
49. Ｒ^２Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項３８から４８のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
50. −Ｄ^＋が、４級化アウリスタチン薬物単位または４級化ドラスタチン薬物単位である、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
51. 前記４級化ドラスタチン薬物単位が、４級化ドラスタチン１０または４級化ドラスタチン１５である、請求項５０に記載のＬＤＣ組成物。
52. 前記４級化アウリスタチン薬物単位−Ｄ^＋が、Ｄ_Ｅ’またはＤ_Ｆ’：
    
    ［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
    Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環または−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、
    Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環または−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、
    Ｒ^１４は、水素もしくはメチルであるか、
    またはＲ^１３およびＲ^１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを構成し、
    Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
    Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環および−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、
    Ｒ^１７は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたはＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）であり、
    Ｒ^１８は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
    Ｒ^１９は、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−アリール、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）または−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）であり、Ｒ^２１は、アリールまたはＣ_３〜Ｃ_８複素環であり、Ｒ^１９Ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたは−ＯＨであり、
    Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環、−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−Ｒ^４８、または−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−ＣＨ（Ｒ^４９）_２であり、
    下付き文字ｍは１〜１０００の範囲の整数であり、
    Ｒ^４７はＣ_２〜Ｃ_８アルキルであり、
    Ｒ^４８は水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
    Ｒ^４９は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^５０）_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
    Ｒ^５０は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨであり、
    Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ^４６であり、Ｒ^４６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
    Ｘ^１はＣ_１〜Ｃ_１０アルキレンであり、
    下付き文字ｎは０〜６の範囲の整数であり、
    波線は前記組成物構造の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項５０に記載のＬＤＣ組成物。
53. 前記組成物が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    任意選択で前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、
    下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項５２に記載のＬＤＣ組成物。
54. 前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    Ａは、塩基性単位（ＢＵ）による置換を有するストレッチャー単位であり、
    Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、
    下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、請求項５２に記載のＬＤＣ組成物。
55. 前記組成物が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
    下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項５３に記載のＬＤＣ組成物。
56. 前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数であり、
    下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項５４に記載のＬＤＣ組成物。
57. 前記組成物の構造が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    任意選択で前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、
    下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項５２に記載のＬＤＣ組成物。
58. 前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    Ａは、塩基性単位（ＢＵ）による置換を有するストレッチャー単位であり、
    下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、請求項５２に記載のＬＤＣ組成物。
59. 前記式１の組成物の構造が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項５７に記載のＬＤＣ組成物。
60. 前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
    
    ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、請求項５８に記載のＬＤＣ組成物。
61. −Ｄ^＋が、イソキノリン部分構造を有する４級化ＭＤＲ阻害剤である、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
62. 前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物がそれぞれ、
    
    ［式中、
    Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ−Ｓ−部分はＭ^３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    下付き文字ｐ’は１〜２４の範囲の整数である］の構造で表される、請求項６１に記載のＬＤＣ組成物。
63. 式Ｉ：
    
    ［式中
    Ｌ_ｂ’はリガンド共有結合部分前駆体であり、
    Ｑ^１はＡ_ａ−Ｗ_ｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、
    Ｑ^２はＷ’_ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ^２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３に結合しており、
    Ｗ_ｗおよびＷ^’ _ｗ’は切断可能単位であり、
    Ｑ^１のＷ_ｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ（すなわち、より酸性である）条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
    Ｑ^２のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
    下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、
    Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｒ^２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ^２４）−であり、
    ただし、ｗが１の場合、Ｑ^２は不在であり、１つのみのＲ^２４が−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、Ｑ^１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
    ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ^２４が、−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ^２４がＱ^２であり、したがってＱ^２は、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）−の場合に結合しており、前記Ｑ^２および−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｄ^＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
    Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、
    Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
    ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
    Ｄ^＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、前記４級化第３級アミン含有薬物の第３級アミン窒素はコンジュゲーション部位である］の構造を有する、薬物−リンカー化合物であって、
    前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記薬物−リンカー化合物、またはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の排出をもたらす、薬物−リンカー化合物。
64. 前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
    
    の構造を有する、請求項６３に記載の薬物リンカー化合物。
65. 前記化合物が、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
    
    の構造を有する、請求項６３に記載の薬物リンカー化合物。
66. 前記化合物が、式ＩＩＩＣまたは式ＩＩＩＤ：
    
    の構造を有する、請求項６３に記載の薬物リンカー化合物。
67. 前記化合物が、式ＩＩＩＥまたは式ＩＩＩＦ：
    
    の構造を有する、請求項６３に記載の薬物リンカー化合物。
68. Ｌ_ｂ’−が、
    
    
    ［式中、Ｒは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６の任意選択で置換されているアルキルであり、
    Ｒ’は水素もしくはハロゲンであるか、またはＲおよびＲ’は、独立して選択されるハロゲンであり、
    Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルもしくは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、
    Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^５７であり、
    Ｘ^２は、Ｃ_１〜１０アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−アリーレン−、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環）−、−（Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−、−Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロ）−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｕ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｕ−ＣＨ_２−であり、下付き文字ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ^５７はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールである］からなる群から選択される構造を有する、請求項６３から６７のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
69. 下付き文字ａが１であり、したがってＱ^１の中のＡは式ＩのＬ_ｂ’に結合しており、Ｌ_ｂ’−Ａが一般式Ｍ^１−Ａ_１−Ａ_Ｏ−［式中、Ｍ^１はマレイミド部分であり、Ａ_ＯはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡは、Ａ_Ｏが存在する場合、２つのサブユニットによるものであるか、またはＡ_Ｏが不在の場合、単一の単位である］によるものである、請求項６３に記載の薬物−リンカー化合物。
70. Ｍ^１−Ａ^１−Ａ_Ｏ−が、式ＶＩＩＩ：
    
    ［式中、
    Ａ_Ｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−は、Ａ_Ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在する場合、Ａ_１であり、したがってＡが−Ａ_１−Ａ_ｏ−となり、
    ＲおよびＲ^ａ２は、独立して、水素またはメチルであり、
    Ｒ^ａ１は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、
    ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、
    ｍは０〜６の範囲の整数であり、
    各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ^ｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲ^ｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲ^ｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
    ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^１）］−［Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^２）］_ｎ−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、
    下付き文字ｎは、０、１、２または３であり、
    各Ｒ^１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ^１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成し、各Ｒ^２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ^２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ^１および１つのＲ^２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ^１およびＲ^２は定義されている通りであり、
    Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    波線は、前記式ＶＩＩＩ構造の残りの部分へのＡ（またはＡ_Ｏ）の共有結合を示す］の構造を有する、請求項６９に記載の薬物−リンカー化合物。
71. 式ＩのＭ^１−Ａ^１−Ａ_Ｏ−が、
    
    またはその酸付加塩
    ［式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ水素であるか、またはＲ^２２、Ｒ^２３の一方が水素であり、他方が酸に不安定なカルバメート保護基であり、下付き文字ｍは、０〜４の範囲の整数である］の構造を有する、請求項６９に記載の薬物−リンカー化合物。
72. 式ＩのＭ^１−Ａ_１−Ａ_Ｏ−が、
    
    またはその酸付加塩
    ［式中、下付き文字ｍは０または４であり、Ｒ^２２およびＲ^２３はそれぞれ水素であるか、またはＲ^２２、Ｒ^２３の一方は水素であり、他方は−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕである］の構造を有する、請求項７１に記載の薬物−リンカー化合物。
73. Ｑ^１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、Ｗに対する前記調節性プロテアーゼの作用が、前記薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、請求項６３に記載の薬物−リンカー化合物。
74. Ｑ^２のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ^２のグリコシド結合Ｗ’−Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’−Ｅに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、請求項６３に記載の薬物−リンカー化合物。
75. Ｗのペプチド部分が、式ＶＩ：
    
    ［式中、Ｒ^３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であるか、または
    
    の構造を有し、Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、
    ジペプチドのＣ末端への波線は、式ＩＩＡまたはＩＩＢのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＮ末端への波線は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの共有結合、または下付き文字ａが１の場合には、Ａ、またはそのサブユニットへの共有結合、またはａが０の場合には、Ｌ_ｂへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＪへの結合は細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である］の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、請求項７３に記載の薬物−リンカー化合物。
76. Ｑ^２の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合している炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内グリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’−Ｅが、式ＶＩＩ：
    
    ［式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ^２４）の場合に結合していることを表し、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、
    Ｒ^４５は−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈである］の構造を有する、請求項７５に記載の薬物−リンカー化合物。
77. 前記化合物が、式ＩＸ：
    
    ［式中、Ｒ’は水素または電子供与基であり、
    Ｒ^８は水素であり、
    Ｒ^９は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
    Ｒ^３４は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、
    Ｒ^３５は、メチル、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、
    Ｊは−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、
    ＶおよびＺ^１は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］の構造を有する、請求項７５に記載の薬物−リンカー化合物。
78. 前記化合物が、式Ｘ：
    
    ［式中、
    アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ_Ｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在し、したがってＡがＡ_１−Ａ_ｏとなる場合、Ａ_１であり、
    Ｒは−Ｈであり、
    Ｒ^ａ１は、−Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    Ｒ^ａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは０〜４の範囲の整数であり、
    各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    ＨＥは、不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｒ^３４は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、
    Ｒ^３５は、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈであり、
    Ｊは−ＮＨ−であり、
    Ｖ、Ｚ^１およびＺ^２は＝ＣＨ_２−であり、
    Ｒ’は、水素または電子供与基であり、
    Ｒ^８は水素であり、
    Ｒ^９は水素またはメチルである］の構造を有する、請求項７６に記載の薬物−リンカー化合物。
79. 前記化合物が、式ＸＩ：
    
    ［式中、
    Ａ_１およびＡ_ＯはＡの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ_ＯはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡ_１は、Ａ_Ｏが不在の場合、Ａとなり、Ａ_Ｏが存在する場合、Ａは−Ａ_１−Ａ_Ｏ−であり；
    Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
    Ｊは−Ｎ（Ｒ^３３）−であり、Ｒ^３３は水素またはメチルであり、
    ＶおよびＺ^３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
    Ｒ’は水素または電子求引基であり、
    Ｒ^８は水素であり、
    Ｒ^９は水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
    Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨである］の構造を有する、請求項７５に記載の薬物−リンカー化合物。
80. 前記化合物が、式ＸＩＩ：
    
    ［式中、
    アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ_１およびＡ_Ｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、Ａ_ｏはＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒ^ｂ１）（Ｒ^ｂ１）］_ｍ−［ＨＥ］−は、Ａ_ｏが不在の場合、Ａであり、Ａ_ｏが存在し、したがってＡがＡ_１−Ａ_ｏとなる場合、Ａ_１であり、Ａ_Ｏは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
    Ｒは水素であり、
    Ｒ’は、水素または電子求引基であり、
    Ｒ^ａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    Ｒ^ａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは１〜５の範囲の整数であり、
    各Ｒ^ｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり、
    Ｅは−Ｏ−であり、
    Ｊは−ＮＨ−であり、
    ＶおよびＺ^３は＝ＣＨ_２−であり、
    Ｒ^８は水素であり、
    Ｒ^９は水素またはメチルである］の構造を有する、請求項７９に記載の薬物−リンカー化合物。
81. 存在する場合、Ａ_Ｏが、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶ：
    
    ［式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、Ａ_ＯのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、Ａ_ｏのＡ_１への結合点を表し、
    ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ^４１およびＲ^４２またはＬに対するＲ^４３およびＲ^４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ^４１、Ｒ^４２のうちの１つまたはＬに対するＲ^４３、Ｒ^４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
    下付き文字ｑは、０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字ｒは１〜１２の範囲の整数であり、
    Ｇは水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^Ｇ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^Ｇ、−ＮＨ_２、または−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^ＰＧ）であり、−ＯＲ^Ｇ、ＣＯ_２Ｒ^Ｇにおいて、Ｒ^Ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲ^ＰＲであり、Ｒ^ＰＲは適切な保護基であり、−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^ＰＧ）において、独立して選択されるＲ^Ｇは、以前定義された通りであるか、または両方のＲ^Ｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲ^ＰＲは一緒になって適切な保護基を形成し、
    Ｒ^３８は水素または任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^３９〜Ｒ^４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ^３９、Ｒ^４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、またはＲ^４１、Ｒ^４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ^４３、Ｒ^４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを構成するか、またはＲ^４０とＲ^４１、またはＲ^４０とＲ^４３、またはＲ^４１とＲ^４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する］の構造を有するか、あるいは
    Ａ_Ｏが、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、請求項７７に記載の薬物−リンカー化合物。
82. 星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、請求項８０に記載の薬物−リンカー化合物。
83. −Ｄ^＋が、４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、請求項６５から８２のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
84. 前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ^＋が４級化チューブリシン薬物単位である、請求項８３に記載の薬物−リンカー化合物。
85. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、式Ｄ_Ｇ−１ ^’または式Ｄ_Ｈ−１’：
    
    ［式中、丸は５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、
    Ｒ^２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ^２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
    Ｒ^３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
    Ｒ^４、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５およびＲ^６は、任意選択で置換されているアルキル（独立して選択される）であり、
    Ｒ^７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
    Ｒ^８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
    下付き文字ｍは０または１であり、
    波線は、ＬＵ’へのＤ^＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項８４に記載の薬物−リンカー化合物。
86. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    ［式中、Ｚは任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
    Ｒ^７Ｂ置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、
    各Ｒ^７Ｂは、独立して、水素およびＯ連結置換基から選択され、
    波線は、前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項８４に記載の薬物−リンカー化合物。
87. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    ［式中、Ｒ^２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^２は、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
    Ｒ^３は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^５およびＲ^６は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
    −Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）は、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり、１つのみのＣ_１〜Ｃ_６アルキルが、−ＣＯ_２Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
    波線は、前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項８５に記載の薬物−リンカー化合物。
88. −Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^７）が、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される、請求項８７に記載の薬物−リンカー化合物。
89. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    の構造を有する、請求項８６に記載の薬物−リンカー化合物。
90. Ｏ連結置換基−ＯＲ^２Ａが、−ＯＨ以外であり、したがってＲ^２Ａは水素ではない、請求項８５から８９のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
91. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    ［式中、Ｒ^４Ａはメチルであり、
    Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ａ、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ^３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３Ａであり、Ｒ^３ＡはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^３ＢはＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｒ^３Ａから独立して選択される）であり、
    −ＯＲ^２Ａは、−ＯＲ^２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｂもしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２Ｂ）（Ｒ^２Ｃ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ^２ＢおよびＲ^２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_２〜Ｃ_６アルケニルからなる群から選択され、
    Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨである］の構造を有する、請求項８９に記載の薬物−リンカー化合物。
92. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    ［式中、
    下付き文字ｍは１であり、
    Ｒ^２Ｂは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−ＣＨ＝ＣＨ_２であり、
    Ｒ^３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
    Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨである］
    あるいは
    
    ［式中、
    下付き文字ｍは１であり、
    Ｒ^２Ｂは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、
    Ｒ^３はメチル、エチルまたはプロピルであり、
    Ｒ^７Ｂは水素または−ＯＨである］の構造を有する、請求項９１に記載の薬物−リンカー化合物。
93. 前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ^＋が、
    
    ［式中、Ｒ^２Ｂは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である］の構造を有するか、あるいは
    −Ｄ^＋が、
    
    ［式中、
    Ｒ^２Ｂは、水素、メチルまたは−ＯＣＨ_３であり、したがって−ＯＣＨ_２Ｒ^２Ｂはメチルエーテル エチルエーテル、メトキシメチルエーテル置換基である］の構造を有する、請求項９１に記載の薬物−リンカー化合物。
94. Ｒ^２Ｂが−ＣＨ_３である、請求項９３に記載の薬物−リンカー化合物。
95. Ｒ^２Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項８５から９２のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
96. Ｒ^２Ｂが−ＣＨ_３であり、Ｒ^３が−ＣＨ_３であり、Ｒ^７ＢがＨまたは−ＯＨである、請求項９２に記載の薬物−リンカー化合物。
97. 前記化合物が、
    
    ［式中、
    Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈであり、
    Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
    Ｒ^２Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−ＯＣＨ_２ＯＲ^２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは水素、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］の構造を有する、請求項６３に記載の薬物−リンカー化合物。
98. Ｒ^３４がイソプロピルであり、Ｒ^３５が、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、
    Ｒ^７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
    Ｒ^２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂが低級アルキルである、請求項９７に記載の薬物−リンカー化合物。
99. 前記化合物が、
    
    ［式中、
    Ｒ^７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
    Ｒ^２Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−ＯＣＨ_２ＯＲ^２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂは、水素、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^４５は、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨである］の構造を有する、請求項６３に記載の薬物−リンカー化合物。
100. Ｒ^３４がイソプロピルであり、Ｒ^３５が、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、
     Ｒ^７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
     Ｒ^２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２Ｂであり、Ｒ^２Ｂが低級アルキルである、請求項９９に記載の薬物−リンカー化合物。
101. 前記化合物が、
     
     の構造を有する、請求項９９または１００に記載の薬物−リンカー化合物。
102. Ａまたは−Ａ_１−Ａ_Ｏ−が、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_４（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項７７、７８および９７から１００のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
103. Ｒ^２Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項８５から９１のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
104. 前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ^＋が４級化アウリスタチンまたはドラスタチン薬物単位である、請求項８３に記載の薬物−リンカー化合物。
105. 前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ^＋が、４級化ドラスタチン１０またはドラスタチン１５である、請求項１０４に記載の薬物−リンカー化合物。
106. 前記４級化アウリスタチン薬物単位−Ｄ^＋が、Ｄ_Ｅ’またはＤ_Ｆ’：
     
     ［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
     Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環または−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、
     Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環または−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、
     Ｒ^１４は、水素もしくはメチルであるか、
     またはＲ^１３およびＲ^１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを構成し、
     Ｒ^１５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
     Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、−Ｘ^１−アリール、−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環または−Ｘ^１−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）であり、
     Ｒ^１７は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたはＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）であり、
     Ｒ^１８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
     Ｒ^１９は、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−アリール、−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）または−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−Ｃ（Ｒ^１９Ａ）_２−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）であり、Ｒ^２１はアリールまたはＣ_３〜Ｃ_８複素環であり、Ｒ^１９Ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたは−ＯＨであり、
     Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８複素環、−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−Ｒ^４８、および−（Ｒ^４７Ｏ）_ｍ−ＣＨ（Ｒ^４９）_２であり、
     下付き文字ｍは１〜１０００の範囲の整数であり、
     Ｒ^４７はＣ_２〜Ｃ_８アルキルであり、
     Ｒ^４８は水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
     Ｒ^４９は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^５０）_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３Ｈ、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_３−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
     Ｒ^５０は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨであり、
     Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ^４６であり、Ｒ^４６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
     Ｘ^１はＣ_１〜Ｃ_１０アルキレンであり、
     下付き文字ｎは０〜６の範囲の整数であり、
     波線は前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ^＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項１０４に記載の薬物−リンカー化合物。
107. 前記化合物が、
     
     ［式中、
     Ｒ^３４はイソプロピルであり、Ｒ^３５は−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２である］の構造を有する、請求項１０６に記載の薬物−リンカー化合物。
108. 前記化合物が、
     
     ［式中、下付き文字ｍは４である］の構造を有する、請求項１０７に記載の薬物−リンカー化合物。
109. 前記化合物が、
     
     ［式中、Ｒ^４５は、−ＣＯ_２ＨまたはＣＨ_２ＯＨである］の構造を有する、請求項１０６に記載の薬物−リンカー化合物。
110. 前記化合物が、
     
     
     ［式中、Ｒ^４５は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２ＯＨであり、下付き文字ｍは４である］の構造を有する、請求項１０９に記載の薬物−リンカー化合物。
111. 請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
112. 腫瘍細胞もしくはがん細胞の増殖を阻害するため、腫瘍細胞もしくはがん細胞にアポトーシスを引き起こすため、または患者においてがんを処置するための組成物であって、請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物で構成される、組成物。
113. がんを処置するための薬品を調製するための組成物の使用であって、前記組成物は、請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物で構成される、使用。