WO1999012923A1

WO1999012923A1 - Composes indoliques stereo-isomeres, leur procede de preparation et leur utilisation

Info

Publication number: WO1999012923A1
Application number: PCT/JP1998/003727
Authority: WO
Inventors: Masao Mori; Masako Nakagawa; Atsushi Nishida; Mihoko Fuwa; Haruo Saito; Takayuki Matsunaga; Satoshi Takahashi; Chika Hasegawa
Original assignee: Lead Chemical Co., Ltd.
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1998-08-24
Publication date: 1999-03-18
Also published as: AU746588B2; DE69839056T2; CA2302402A1; ATE384717T1; RU2182908C2; CA2302402C; CN1269798A; DE69839056D1; CN1188409C; AU8749398A; EP1020465A4; US6348484B1; EP1020465A1; KR20010023730A; EP1020465B1; HK1030419A1; KR100572483B1

Description

明細書立体異性ィンドール化合物、その製造方法および用途本発明は、新規立体異性インドール化合物またはその塩、該化合物の製造方法および該化合物の用途に関する。従来の技術

コノハノリ科に属する海藻アヤニシキ（M a r t e n s i a f r a g i l i s H a r v e y) の抽出物から単離された下記式で表されるインドール化合物 (マルテフラジン A) は公知である〔日本薬学会第 1 1 6年会講演要旨集 2, 2 1 5頁（ 1 9 9 6年）〕。

そして、上記インドール化合物は、抗酸化作用を有し、医薬品等の用途を有することが知られている。しかしながら、上記インドール化合物の合成法、立体化学は不明である。

本発明者等は、最初に上記ィンドール化合物の立体構造、生理活性、作用機構等を解明するために、該化合物の立体異性体の合成を試みた。そして、該化合物の立体異性体の合成ルートとして、下記の L一トリブトファン（ 2) と立体異性 α—アミノ酸（ 3 a) 〔以下、該立体異性 α—ァミノ酸をホモイソロイシンという。〕を中間体として合成するルートに着目した。

(2)

(3 a')

(4 a)

(la)

(式中、 R、 R , および R ₂ は下記に示す意味を表し、 *は不斉炭素原子の位置を示す。）

上記ホモィソロイシンの立体異性体は、商業的には入手することができない化合物であるため、ホモイソロイシンの立体異性体についても後記するような合成ルートを確立し、更に上記した L— トリブトファン（ 2) と立体異性ホモィソ口イシン（ 3 a ' ) とから立体異性ィンドール化合物（ l a ' ) の合成に成功した ( また、上記の L— トリブトファン（ 2 ) と立体異性ホモイソロイシン（ 3 a ' ) とから立体異性インドール化合物（ l a ' ) の合成ルートが確立されたことにより更に、上記（ 1 a ' ) の化合物より強い生理活性を有する化合物を検索することを目的として、 L— トリブトファンと立体異性ホモィソロイシン以外の種々の o—ァミノ酸を出発原料として、立体異性ホモィソロイシンの場合と同様の新規インド一ルアルカロイドの合成が可能となり、多くの化合物を得た。

本発明者等は、さらにまた上記（ l a ' ) の化合物のデァミノ体が、上記マルテフラジン Aの 4つの異性体、すなわち（ 1 S, 3' S) 体、（ 1 R, 3" S) 体、（ 1 R, 3' R) 体及び（ 1* S, 3' R) 体のいずれよりも脂質過酸化抑制作用が高いことを見いだしこれらの合成ルートも確立した。

発明の開示

即ち、本発明は、次式（ 1) で表される立体異性インドール化合物またはその塩に関する。

(式中、 Yは基

R

〔式中、 Xは、炭素原子数が 1乃至 5のアルキル基（該アルキル基は、ヒド口キシル基、カルボキシル基、アミノ基、メチルチオ基、メルカプト基、グヮニジル基、イミダゾリル基またはべンジル基により置換されていてもよい。）を表し、 , および R₂ は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルアルキル基. シクロアルキル基またはァリール基を表す。〕または一（CH₂)₂ — C (C H 3 ) H- C H 2 CH₃ を表し；

Rは、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基, 一価の金属原子、アミンまたはアンモ二ゥムを表し： *は不斉炭素原子の位置を示す。 } 。

具体的には、下記式（ l a) で表されるァミノ体の化合物またはその塩であり,

ならびに下記式（ l b) で表される式（ l a) の化合物のデァミノ体の化合物またはその塩である

(式中、 R、 R , 、 R 2 および Xは式（ 1) の定義と同じである。）。

前記式（ 1) 、（ l a) および（ l b) で表される化合物において、適当な置換基の具体例は以下のとおりである。

置換基 Rは水素原子を表す他、代表的な置換基 Rは炭素原子数 1ないし 1 2、特に 1ないし 6の線状もしくは分岐したアルキル基、例えばメチル基、ェチル基, プロビル基、イソプ πビル基、 n—ブチル基、第 3ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ォクチル基、デシル基およびドデシル基； 5ないし 6個の環炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロベンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロへキシル基およびメチルシクロへキシル基；炭素原子数 6ないし 1 6のァリール基および炭素原子数 7ないし 1 6のアルアルキル基、例えばフユニル基、ナフチル基、ベンジル基およびフエニルェチル基であり、それらの基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコヰシ基、ァミノ基等で置換されていても良い。更に- 置換基 Rはナトリウム、カリゥム等の一価の金属、ァミンまたはアンモユウ厶であって良い。

また、適当な置換基 R！および R ₂ は、炭素原子数 1ないし 1 2、特に 1ないし 6の線状もしくは分岐したアルキル基、例えばメチル基、ェチル基、プロビル基、イソプロビル基、 n—ブチル基、第 3ブチル基、ベンチル基、へキシル基、ォクチル基、デシル基およびドデシル基； 5ないし 6個の環炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクペンチル基、メチルシクロベンチル基、シクロへキシル基およびメチルシク口へキシル基；炭素原子数 6ないし 1 6のァリール基および炭素原子数 7ないし 1 6のアルアルキル基、例えばフユル基、ナフチル基、ベンジル基およびフユニルェチル基であり、それらの基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基等で置換されていても良い。

式（ 1) 、（ 1 a) および（ 1 b) の化合物の塩としては、無機酸塩および有機酸塩を挙げることができるが、特に塩酸塩が好ましい。

本発明のィンドール化合物は 1またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、その位置によって S型または R型に関する異性体が生じる。例えば、ァミノ体の化合物 ( l a ' )

の場合、 1 位および 3^# 位に不斉炭素原子を有する。従って本発明の化合物にはそれらの不斉炭素原子に関してそれぞれ（ 1 S, 3' S) 型、（ 1* R, 3 S) 型、（ 1* R. 3^# R) 型及び（ 1 S, 3' R) 型の 4つの異性体が生じる。また、本発明のィンドール化合物のデァミノ体（ l b)

においては 3〃位に不斉炭素原子を有する。従って、本発明の化合物にはそれらの不斉炭素原子に関してそれぞれ S型、 R型の 2つの異性体が生じる。

本発明にはこれらの全ての異性体及び該異性体の混合物が含まれる。

以下の説明に於いては、上記式（ l b) で表されるインドール化合物を「デァミノマルテフラジン」ともいう。

本発明は、また、次式（ 2)

で表されるトリブトファンを、次式（ 3)

0

HOハ γ で表される酸と縮合させ、次式（ 4)

で表される化合物を得、該式（ 4) の化合物を環化させて次式（ 1)

で表される立体異性ィンドール化合物を製造する方法に関する,

{式中、 Yは基

〔式中、 Xは、炭素原子数が 1乃至 5のアルキル基（該アルキル基は、ヒド πキシル基、カルボ牛シル基、アミノ基、メチルチオ基、メルカプト基、ダワニジル基、イミダゾリル基またはべンジル基により置換されていてもよい。）を表し、 R 1 および R ₂ は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、シクロアルキル基またはァリール基を表す。〕

または一（C H ₂)₂ — C (C H a ) H- C H 2 C H ₃ を表し；

Rは、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、一価の金属原子、アミンまたはアンモニゥムを表し； *は不斉炭素原子の位置を示す。 } 。

この方法によれば、上記式（ l a) で表されるァミノ体の立体異性ィンドール化合物は、上記式（ 2) で表されるトリブトファンを、次式（ 3 a)

で表される酸と縮合させ、次式（4 a)

で表される化合物を得、該式（ 4 a) の化合物を環化させることにより製造でき、また、上記式（ l b) で表されるデァミノ体の立体異性インドール化合物は、式 ( 2) で表されるトリブトファンを、次式（ 3 b)

で表される酸と縮合させ、次式（ 4 b)

で表される化合物を得、該式（4 b) の化合物を環化させることにより製造することができる（上記式中、 R、、 R 2 および Xは上記の意眛を表す。）。上記式（ 2) 〜（ 4) 、 ( 2 a) ~ ( 4 a) ならびに（ 2 b) 〜（ 4 b) で表される化合物において、適当な置換基の具体例は式（ 1) 、（ l a) および（ 1 b ) について上述したものと同じである。

上記のように本発明の立体異性ィンドール化合物の合成に使用される酸は、ァミノ体を製造する場合には立体異性 o—アミノ酸であり、また、デァミノ体を製造する場合には立体異性カルボン酸である 4—メチルへキサン酸である。

代表的な立体異性 α—アミノ酸は、例えば、（+ ) ァラユン、（+ ) パリン、 (一）ロイシン、（ + ) イソ πイシン、（ + ) リジン、（一）セリン、（一）トレオニン、（一）フヱニルァラニン、（一）チロシン、（一）ァスパラギン酸、 (+ ) グルタミン酸、（一）メチォニン、（+ ) アルギニン、（一）ヒスチジン、 ( + ) オルチュン、（+ ) ノルロイシン、（+ ) ォキシグルタミン酸、（一）システィンおよびホモイソ πイシンの 4種の立体異性体である。なお、この 4種の立体異性ホモィソロイシンは商業的に入手不可能なものであるので、後記 I . ァミノ体の立体異性ィンドール化合物の製造例 1乃至 4でその合成例を示す。

4—メチルへキサン酸は 2種の異性体を有し、これらはそれぞれ後記製造例 1 の（ 2 S , 4 S ) —ホモイソロイシンの合成ルート及び製造例 3の（ 2 S , 4 R ) —ホモイソ口イシンの合成ルートの中間体として得られるものである。本発明においては、 ① トリブトファンと、立体異性 ff —ァミノ酸又は 4—メチルへキサン酸との縮合によりアミド体を形成し、ついで、 ② 該アミド体の酸化的環化反応によりォキサゾール環を一挙に構築する新規合成法により立体異性ィンドール化合物を製造するものである。該トリブトファンと、立体異性 α—ァミノ酸との縮合反応に際しては、 α—アミノ酸のアミノ基を保護するのが好ましい。ァミノ基の保護は、ジアルキル化、好ましくはジメチル化、 B o c化等が挙げられるが、保護基が t ーブトキシカルボニル基（B o c基）の場合は、特にトリブトフアンと、立体異性 a—ァミノ酸との縮合反応及びそれに続くァミド体の環化反応が効率良く進行するので好ましい。

また、アミド体の酸化的環化反応は、特に 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノベンゾキノン（D D Q ) の存在下で行うと環化が効率良く進行し、高い収率で環化体が得られる。

本発明の式（ 1 ) で表される化合物においては、基 Yは原料立体異性 α—アミノ酸及びカルボン酸の選択により、また、置換基 R、 R , および R ₂ は、原料トリブトファンエステルのエステル基の選択および立体異性 α—ァミノ酸のアミノ置換基の選択により、或いは合成後の化合物の置換基を、それとは異なる他の置換基 R、 R , および R ₂ に変換することにより、数多くの種類の化合物を得ることが可能である。

本発明の新規立体異性ィンドール化合物は、ィンドール環とォキサゾール環を有するアル力 nィドであり、脂質過酸化抑制活性を有し、動脈硬化、高血圧、血栓症等の循環器障害、腎炎等の炎症、アルコール性肝炎等の肝障害、胃潰瘍等の消化器障害、糖尿病、発癌及び老化、その他紫外線障害等の予防薬及び治療薬として、また紫外線障害予防薬として化粧品材料等に利用できるものである。従って、本発明は更に、前記式（ 1) で表され、ならびに式（ 1 a ) 、（ 1 b) に代表される立体異性ィンドール化合物またはその塩を有効成分とする脂質過酸化抑制剤に関する。発明を実施するための最良の形態

I . ァミノ体の立体異性インドール化合物（マノレテフラジン Aとその塩又はエステル類）の合成

以下に本発明のィンドール化合物のァミノ体の化合物の合成例を示す。

本発明の化合物の合成に先立ち、原料である立体異性ホモィソ Dィシンの合成を製造例 1乃至 4に示し、それを用いた立体異性ィンドール化合物の合成例を実施例 1乃至 5に示す。

〔製造例 1〕（ 2 S, 4 S) —ホモイソロイシンの合成

( 2 S . 4 S ) 一ホモイソロイシンは、光学活性メチルブタノールまたは光学活性メチルョードブタンを出発原料として合成することができる。

スキーム 1 : ( 2 S， 4 S) —ホモイソロイシンの合成ルート

(1) (2)

p-TsCl ， Pyridine Nal, acetone

HO TsO

.1. 4hr, 91 % rt., 2 days, 68%

(S)-l {S)-2 ( - 3

[a]² _D°=+5.66 ° (c=1.060, MeOH)

(3)

(6)

SOC1,

HOOC

Benzene, reflux, 3hr

91%

(S)-6 (S)-7

,26

[α]ο=+9.69 ° (c= 1.042, MeOH)

1. 光学活性メチルブタノールのトシル化（スキーム 1の工程 1)

1 0 Om lナス型フラスコに、アルゴン雰囲気下で、（ S ) — 2—メチル— 1 ブタノール：（S) — 1 (東京化成） l g ( 1 1. 3 mm 0 1 ) および無水ピリジン 3 0m l を加え、 0°Cで攪拌後、 p— トルエンスルホユルク口ライドを 4. 3 1 ( 2 2. 6 mm 0 1 ) 加え、 0°Cで 3 0分攪拌した後、室温で 5時間攪拌する。氷水を加え 3 N塩酸で水層の p Hを 2〜 3にし、ジェチルエーテルで抽出する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると無色油状物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（S

1 02 7 5 ε. へキサン/酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) で精製するとトシル体（S) 一 2 が 2. 5 s (無色油状物：収率 9 1. 4%) 得られた。

C ₁₂H ₁₈S 03 (MW. 2 4 2. 1 0 ) , 無色油状物，〔or〕 _D ^2Q+ 5. 6 6 (C = 1. 0 6 0, M e 0 H)

2. トシル体（ S) — 2のョード化（スキーム 1の工程 2)

1 0 0 m l ナス型フラスコに A r雰囲気下、トシル体（ s ) — 2 1. 9 4 g ( 8 mm o 1 ) \ 無水ァセトン 3 0 m 1 を加え、遮光した後、ヨウ化ナトリウム

2. 4 g ( 1 6 mm 0 1 ) を加える。室温で 2日間攪拌した後、ペンタンを加えて反応溶液をうすめ、冷却してナトリゥム塩を析出させる。ナトリウム塩をグラスフィルターで除去した後、水で抽出してァセトンを除き、無水硫酸マグネシゥムで乾燥して常圧蒸留でベンタンを除くとョ一ド体（S) — 3カく 1. 0 8 g (収率 6 8. 0 %) で得られた。構造確認は市販品のものとの比較により行った。

3. ョード体（ S) — 3を用いたマロン酸エステル合成（スキーム 1の工程 3) 2 0 0 m l 3頸フラスコに A r雰囲気下、 0 °Cで金属ナトリウム 1. 3 8 g、無水エタノール 5 0 m 1 を加えて攪拌する。ナトリゥムがすべて溶解したらマロン酸ジェチル 9. 4 5 m 1 をシリンジにて滴下し、次にョード体（S) — 3 6. 5 m 1 を滴下して室温で 1晚攪拌する。塩化アンモニゥム水溶液 1 0 0 m 1加え、減圧留去でエタノールを除き、残渣をジェチルエーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去すると無色油状物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（フラッシュ用 S i 02 2 0 0 g、へキサン酢酸ェチル = 3 0 : 1) で精製するとジエステル体 (S) — 4力 8. 8 0 g (収率 7 6. 5%) で得られた。

C ,₂H ₂₂0₄ (MW. 2 3 0. 1 5 ) , 無色油状物，〔a〕 _D ²⁰+ 1 5. 3 (C = 1. 0 6 0, M e 0 H) 4. ジエステル体（S ) — 4の加水分解（スキーム 1の工程 4 )

3 0 0 m l ナス型フラスコにジエステル体（ S ) — 4を 6. 9 0 s , エタノール 2 0 m 1 を加え攪拌する。あらかじめ水 1 0 0 m 1 に溶解させた水酸化力リゥム 5. 7 1 g ( 1 0 2 mm 0 1 ) を加え加熱還流を行う。反応液を室温に戻し、減圧留去でエタノールを除いた後、酢酸ェチルで抽出して不純物を除く。水層に 3 N H C 1 を加え、 P H 1〜 2とした後、酢酸ェチルで抽出する。有機層を塩化ナトリゥムで塩析し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去によって目的物のジカルボン酸（ S ) — 5力 5. 2 2 g (収率 1 0 0 %) 得られた。

C β H ₁₄04 (MW. 1 7 4. 0 9) , 白色粉末，〔α〕 □ ²⁶+ 1 6. 9 (C = 1. 1 0 , M e O Η)

5. ジカルボン酸（ S ) — 5の脱炭酸（スキーム 1の工程 5 )

5 0 m l ナス型フラスコにジカルボン酸（S ) — 5を 5. 0 5 g ( 2 9 mm o 1 ) 、 7 %DM S 0水溶液 1 6 m 1 、塩化ナトリウム 1. 8 7 g ( 3 2 mm o 1 ) を加えて 1 5 0〜 1 7 5 °Cで 4時間加熱した。反応液を室温に戻し、ジェチルェ一テルで 2回抽出し、有機層を水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去すると無色油状物が得られた。これをカラムク αマトグラフィー（ S i 0₂ 1 2 0 g , ペンタンジェチルエーテル = 5 : 1 ) で精製すると目的のカルボン酸（ S ) — 6力く 2. 8 2 g (収率 Ί 5 %) で得られた。この（ S ) — 6は後述のデァミノマルテフラジン合成の原料でもある。

C ₇ H ₁₄0₂ (MW. 1 3 0. 1 0 ) , 無色油状，〔α〕 _D ²⁶+ 9. 6 9 (C = 1. 0 4 2. M e 0 H)

6. 酸クロリド（ S ) - 7の合成（スキーム 1の工程 6 )

5 0 m 1 ナス型フラスコにカルボン酸（ S ) — 6 2. 8 2 g、無水ベンゼン 1 8. 0 m 1 、塩化チォニル 9. 0 m l を加え、 3時間加熱還流する。反応液を室温まで戻した後、溶媒を減圧留去すると酸クロリド（S ) — 7が 2. 9 2 g (収率 9 1 %) で得られた。（S ) — 7は I Rスぺクトルで酸塩化物に由来するカルボニル基の吸収を確認した後に精製することなく、不斉補助基（S) — 8との縮合反応を行った。 C ₇ H ₁₃C 1 (MW. 1 4 8. 5 5 ) , 無色油状

7. 不斉補助基（S) — 8との縮合反応（スキーム 1の工程 7)

2 0 0 m 1 の 3頸フラスコに A r雰囲気下、（ 4 S) —べンジルォキサゾリジノン 3. 8 5 g ( 2 1. 7 mm o l ) 、無水（TH F) 5 0 m l を加え、一 7 8 °Cに冷却する。 1. 6 M n—ブチルリチウム Zn—へ牛サン溶液を 1 3. 6 m 1加え、一 7 8 °Cで 4 0分攪拌して酸クロリド（ S) — 7 2. 9 2 g ( 1 9. 7 mm 0 1 ) を加え、一 7 8°Cで 1. 5時間攪拌する。塩化アンモニゥム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して無色油状物を得た。これをカラムクマトダラフィ一（ S i 0₂ 4 5 g. へキサン酢酸ェチル = 5 : 1 ) で精製すると目的物 ( S) — 9が 4. 9 3 （収率 8 6. 5%) 無色結晶で得られた。

C ,₇H ₂₃N 0 a (MW. 2 8 9. 2 9 ) , 白色粉末，〔 "〕 □ ²⁷+ 5 9. 3 (C = 1. 0 8 8, C H C 1 3 )

8. カルボキシィミド^ 0直接ァジド化（スキーム 1の工程 8)

1 0 0 m l の 2頸フラスコに A r雰囲気下、カリウムジトリメチルシリルアミド 1. 0 3 g ( 5. 1 9 mm o l ) 、無水 TH F l O m l を加え、一 7 8。( にする。あらかじめ無水 TH F l O m l にとかした（S) — 9 1 ε ( 3. 4 6 m m o 1 ) を力ニューレで加え、一 7 8 °Cで 3 0分攪拌する。さらに、あらかじめ無水 T H F 6 m 1 にとかしたトリイソプロビルベンセンスルホュルアジド 1. 3 5 s ( 4. 3 6 mm 0 1 ) を力ニューレで加え、 2分間攪拌した後に、氷酢酸を 0. 9 1 m l ( 1 5. 9 mm 0 1 ) 加える。これを室温で 7時間攪拌する。酢酸ェチルで反応液をうすめ、飽和食塩水を加え酢酸ェチルで 2回抽出操作を行う。飽和炭酸水素ナトリゥムで洗净し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥して溶媒を減圧留去すると黄色油状物が 1. 8 5 g得られた。これをカラムクロマトグラフィー (フラッシュ用 S i 〇 ₂ 6 0 & . へキサンジクロロメタン = 3 : 1 ) で精製すると目的物のアジド体（ 2 S, 4 S) — 1 0が 8 9 3 m g (収率 7 8. 1 %) 得られた。 C ₁₇H ₂₂N * 0₃ (MW. 3 3 0. 3 9 ) , 無色結晶 m p . 7 1. 5 〜 Ί 2. 5 ° , Ca) D ²⁴+ 1 1 2. 2 (C = l . 0 3 2 , C H C 1 ₃ )

9. 不斉補助基の切断〔α—アジドカルボン酸（ 2 S , 4 S) - 1 1の合成〕 (スキーム 1の工程 9 )

2 0 0 m l ナス型フラスコに A r雰囲気下アジド体（ 2 S , 4 S) — 1 0 8

5 0 m g、 7 5 %T H F 5 0 m 1 を加え、 0 °Cにし、水酸化リチウム 1水和物 2 1 6 m gを加え 1時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリゥム水を加えて、減圧留去により T H Fを除いたのち、酢酸ェチルで抽出する。酢酸ヱチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去して（S ) — 8を 4 5 0 rag (収率 9 9%) 回収した。水層を 3 N塩酸で P H 1〜 2にし、酢酸ェチルで抽出後、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去して目的の o —アジドカルボン酸（ 2 S , 4 S ) — 1 1を 4 2 5 m _g (収率 9 6. 7 %) 、無色油状物で得た。

C ₇ H ₁₃N 3 0₂ (MW. 1 7 1. 1 0 1 ) , 無色油状物，〔a〕 _D ²³+ 3. 2

6 (C = 0. 9 8 2 , C H C 1 a )

1 0. 一アジ力ルポン酸の還元：（ 2 S , 4 S ) —ホモイソロイシンの合成 _ (スキーム 1の工程 1 0 )

2 5 m l ナス型フラスコにアルゴン雰囲気下 α—アジドカルボン酸（ 2 S , 4 S ) — 1 1 3 7 8 m g ( 2. 2 1 mm o l ) 無水エタノール 4. 0 m 1 、 1 0 % P d - C 3 7. 8 m gを加え、水素置換して室温で 2. 5時間攪拌する。濾過によって P d— Cを除き、溶媒を減圧留去すると、（ 2 S , 4 S ) - 1 2 〔（ 2 S , 4 S ) —ホモイソロイシン〕 2 8 5 m g (収率 8 8. 9 %) が無色結晶で得られた。

C 7 H ₁₅N 0₂ (MW. 1 4 5. 1 1 0 3 ) , 無色結晶，

I R ： V [ c m-¹) - 2 9 6 2 , 2 9 2 0 , 1 5 8 4， 1 5 1 3 , 1 4 0 5. 6

6 9， 5 5 4， 4 7 1

L R E I M S ： m/ 2 {%) 1 5 4 (M+ , 1 ) , 1 0 0 ( 1 0 0 ) HR E I MS C a l c d f o r C ₇ H ,_SN 0₂ ： 1 4 5. 1 1 0 3 F o u n d 1 4 5, 1 1 2 7

〔製造例 2〕（ 2 R, 4 S) —ホモイソロイシンの合成

酸クロリド（S) - 7までは前記製造例 1と同じである。また、不斉補助基は R配置のものを用いた。不斉補助基との縮合反応以後の反応工程は製造例 1と同様にして行われる。不斉補助基との縮合反応から（ 2 R, 4 S ) 一ホモイソロイシン〔（ 2 R, 4 S) 一 2 3〕に至る工程及び（ 2 R, 4 S ) 一ホモイソ口イシンの物理的データを以下に示す。

スキーム 2 ： ( 2 R , _4 S)_—ホモイソ口イシンの合成ルート

應dp〕/H- N

¾¾H 3

一i EsxJU SSU0リ3 O 6 % マε一：

〔製造例 3〕 ( 2 S , 4 R) —ホモイソロイシンの合成ルート

( 2 S , 4 R) —ホモイソロイシンは、（ S) — シトロネロールを出発原料として合成される。スキーム 3 : ( 2 S， — 4 R) —ホモイソ口イシンの合成ルート

1. ( S ) — シトロネロ一ルのメシル化（スキーム 3の工程 1 )

5 0 0 m l 3頸フラスコにアルゴン雰囲気下（ S ) —シトロネロール 5 g ( 3 2. O mm o l ) 、ジクロロメタン 1 8 0 m l 、トリェチルァミン 4. 8 6 g ( 3 5. 2 mm 0 1 , 1. 1 e q ) を加え、一 1 0 °Cに氷冷した後にメシルク口リド 4. 0 3 g ( 3 5. 2 mm 0 1 , 1. l e q ) を滴下する。一 1 0〜0 °C ( 2. 5時間攪拌後、反応液を氷水、 5%塩酸、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去すると無色油状物（S) — 3 0が得られた。これを精製することなしに次の還元反応を行った。

2. メシル体（ S) — 3 0の還元（スキーム 3の工程 2)

2 0 0 ml 3頸フラスコに塩カル管、還流冷却器をつけ、ジェチルエーテル 4 0 0 m 1 、水素化リチウムアルミユウム 1. 8 0 s ( 4 7. 3 m m o 1 , 1. 4 e q ) を加え氷冷する。（S) — 3 0 7. 9 2 g ( 3 3. 8 mm o l ) のジェチルエーテル溶液を滴下して加え、 3時間加熱還流する。反応終了後、反応液を氷冷し、水 3. 6 m 1 を加えて 1時間、さらに 1 0%水酸化ナトリゥム水溶液 2. 8 8ml を加えて 1時間攪拌した後にセラィト濾過して水素化リチウムアルミ二ゥムを除き、溶媒を減圧留去すると無色油状物（R) — 3 1が 4. 5 g ( 9 8 %) 得られた。

3. (R) — 3 1の酸化反応（スキーム 3の工程 3)

5 0 0 ml の 3頸フラスコにアルゴン雰囲気下過ヨウ素酸ナトリウム 2 4. 7 S ( 1 1 5. 6 mm 0 1 , 3. 6 e q) 、ァセトン水溶液 1 7 5 ml (ァセトン：水 = 7 0 ： 1 0 5) を加えて懸濁させる。（R) — 3 1 4. 5 g ( 3 2. 1 mm 0 1 ) ァセトン溶液を滴下して加え、 5 °Cにする。過マンガン酸カリウム 0. 8 6 ε ( 5. 4 6 mm 0 1 , 0. 1 e q ) 水溶液 4 0 ml 、アセトン 4 0 ml を同時に滴下して加える。 5 °C〜室温で 2 0時間攪拌する。セライト濾過して赤褐色残渣を取り除き、常圧蒸留によってァセトンを留去する。残渣に 1 N水酸化ナトリゥムを加え塩基性にしてジェチルェ一テルで抽出し、可溶物を取り除く。水層を 3 N塩酸で酸性にして、ジェチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して無色油状物を得た。これをカラムク oマトグラフィ一（S i 0₂ 5 0 g s へキサン酢酸ェチル = 5 : 1 ) で精製すると（ R) 一 3 2力、' 2. 3 8 9 g ( 5 7%) が得られた。この（R) - 3 2は後述のデァミノマルテフラジン合成のための原料でもある。 4. スキーム 3の（ 4) 〜（ 8) の工程

スキーム 3の（ 4) 〜（ 8) の工程は、製造例 1の（ 6) ~ ( 1 0) の工程と同様に実施される。得られる（ 2 S, 4 R) 一ホモイソロイシン〔（ 2 S, 4 R) - 3 7] の物理データは次のとおりである。

C₇H,₅N0₂ (MW.145.1103) colorless crystal

IR (neat)： v [c_m-']= 2964, 1587, 1404

〔製造例 4〕 ( 2 , 4 R) —ホモイソ口イシンの合成

酸ク口リド（R) — 3 3までは、前記製造例 3と同じである。また不斉補助基は R配置のものを用いた、不斉補助基との縮合反応以後の工程は、製造例 1 と同様にして行なわれる。

不斉補助基との縮合反応から（ 2 R, 4 R) ホモイソロイシン〔（ 2 R, 4 R) - 4 7] に至る工程及び（ 2 R， 4 ) ホモイソロイシンの物理データを以下に示す。

スキーム 4 :— ( 2 R, 4 R)—ホモイソロイシンの合成ルート

次に、トリブトファンエステルと立体異性ホモィソロイシンからの立体異性ィンドール化合物の合成例を示す。

〔実施例 1〕（ 1* S, 3" S) —インドールの合成 z

LZL£0/S6dT/13d £ 6ZI/66 O

1. ( 2 S , 4 S ) —ホモイソ口イシンの B 0 cjt (スキーム 5の工程 1 )

2 5 m 1 ナス型フラスコに製造例 1で得られた（ 2 S, 4 S) 一ホモイソロイシン 1 2 8 5 m g ( l . 9 6 mm 0 1 ) , 1 Ν水酸化ナトリゥム水溶液 2. 5 m

1 、水 1. 5 m l 、ジォ牛サン 1. 5 m l、 B o c ₂ 〇 6 4 3 m g ( 2. 9 5 mm o 1 ) を加え、室温で 1 6時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、ジヱチルエーテルで洗浄後、水層を酸性（ P H 3程度）にし、ジヱチルェ一テルで 2回抽出する。水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去すると（ 2 S , 4 S ) — 1 3 〔 ( 2 S , 4 S ) 一ホモイソロイシンの B o c〕が 4 5 6 m g (収率 9 5%) 無色油状物で得られた。

IR (neat)： v [cin ']= 2965, 1724, 1516, 1456, 1252, 1165, 1051, 1024, 852, 779

2. トリブトファン一 0—べンジルエステルと ( ？ . S , 4 S ) 一ホモイソ口イシンの B 0 c体との縮合（スキーム 5の工程）

1 0 0 m l 2頸ナス型フラスコに、アルゴン雰囲気下、 L— トリブトファンベンジルエステル 3 2 5 nig, 無水 T H F 3 0 m 1 およびホモイソロイシンの B o (：体〔（ 2 S, 4 S) 一 1 3〕を 2 6 5 m g加え 0 °Cにする。縮合剤 DE P C (ジェチルホスホリルシアニド） 3 m 1 、トリェチルァミン 0. 3 3 m l をシリンジで滴下しながら加え、 0 °Cで 1時間、室温で 1時間攪拌する。酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると褐色油状物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（S i 0₂ 2 Q s , へヰサン酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製すると、目的の縮合体ジぺプチドー 1 5が 4 9 3. 7 m g (収率 9 7 %) 、非晶質で得られた。これを酢酸ェチル、へキサンで再結晶を行った。

6—ジシァノベンゾキノン） 3 1 3mg ( l. 38mm o l ) 加え、 1時間加熱還流を行う。反応液を室温に戻し、減圧留去にて TH Fを除去した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出する。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシゥムで乾燥させる。溶媒を減圧留去すると褐色固体が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（フラッシュ用 S i 0₂ 1 0 s, へキサン Z酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製すると目的とする環化体（ 1 S, 3' S ) 一 1 6が 2 2 4mg (収率 6 2. 5%) で得られた。

IR (KBr)： v [cm"¹] = 3278, 2964, 1689, 1593, 1280, 1245, 1188, 1074, 741, 696

¹ H-NMR (400Mhz, CDC1₃)： δ 8.66 ( 1 H, b, 1 'Ν-Η)

58.60(IH,s, 2'-H)

58.13 (IH,d, J=7.8，ァ -H)

67.45 (3H, m, 4'~6'-H)

57.24-7.38 (5H, m, -Ph)

δ 5.32 (2H， dd, J=I2.5, 16.4, -CH₂Ph)

55.28(lH,d, 1"-H)

δ5.10(1Η, d, N-H)

δ 1.74 (IH, m, 2"-H)

δ 1.52(2H,m, 4"-H)

δ 1.45 (9H, s, BOC-H)

δ I.22(IH, m,3"-H)

δ 0.99 (3H, d, J=6.6, 6"-H)

δ 0.88 (3H, t, J=7.3, 5"-H)

LRFABMS： m/z(%) 518(M⁺+H, 100)

HRFABMS Calcd for C₃₀H₃₅N₃O₅+H: 518.2655. Found: 518.2639

Anal. Calcd for C₃₀H₃₉N₃O₅： C69.61, H6.82, N8.12

Found: C68.35, H6.83, N7.74

4. 環化体（ 1 S , 3' S) — 1 6の脱 B o c (スキーム 5の工程 4)

3 0 m 1の 2頸フラスコに、アルゴン雰囲気下、環化体（ 1* S, 3* S) 1 6 8 0 rag ( 0. 1 5 mm o 1 ) およびジクロ σメタン 2 m l を加え、 0°cに冷却する。トリフルォ¹ α酢酸 0. 5 m l を加え、 0 °Cで 1時間攪拌した後に室温で原料が消失するまで攪拌する。再び 0 °Cに冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、減圧留去によって溶媒を除去した後、酢酸ェチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去するとアミン体（ 1 S, 3" S ) - 1 7が褐色固体で 5 9 m g

(収率 9 1 %) で得られた。これを酢酸ェチルエステルとへキサンにて再結晶を行った。

C_2SH₂₇N₃0₃ (MW.4 i 7.5081 ) brown crystyal mp.169.5-170. [a¾ -I6.4(c=0.68, CHCI₃)

vs s n

IR (KBr):v [cm¹] = 3143, 2962, 1707, 1593, 1280, 1244, 1074,741,698

Ή-NMR (400Mhz, CDC1₃)： 59.20(lH,b, l'N-H)

68.67(lH,d, ]=2.1, 2'-H)

58.11 (1H, m,ァ -H)

δ 7.42 (3H， m, 4~6'-H)

δ 7.29 (5H, m, -Ph)

85.42 (2H, s, -CH₂Ph)

54.26(lH,b, 1"-H)

52.03 (1H, m, 2"-H)

δ 1.76 (2H, b, N-H)

δ 1.69 (1H, m, 4"-H)

δ 1.51 (H, m, 4"-H)

δ 1.21 (1H, m, 3"-H)

δ 0.97 (3H, d, J=6.6, 6"-H)

50.87 (3H,t, J=7.5, 5"-H)

LRFABMS： m/z( ) 417(M⁺, 85)， 401(100)

HRFABMS Calcd for C₂₅H₂₇N₃0₃+H: 418.2131. Found: 418.2115

Anal. Calcd for C₂₅H₂₇N₃0₃： C71.92, H6.52, N 10.06

Found: C71.99, H6.62, N 10.25 5. アミン体（ 1* S , 3^ S) — 1 7のジメチル化（スキーム 5 ©工程 5)

2 5 m 1 ナス型フラスコに、アルゴン雰囲気下、アミン体（ 1 * S , 3' S ) — 1 7 8 5 m g ( 0. 2 0 mm o 1 ) 3 7%ホルムアルデヒド液 3. 4 m l . 酢酸 1. 7 m 1、 1 , 4—ジォキサン 3. O m l を加え、さらに氷冷して 1 0% P d— C 8 5 m gを加える。水素置換して室温で原料が消失するまで攪拌する

(約 1. 5時間）。エタノールを加えて、 P d— Cを濾過して除去し、溶媒を減圧留去すると無色油状物が 4 6 6 m g得られた。これをカラムクロマトグラフィ一（フラッシュ用シリカゲル 1 5 g , へキサンノエ一テル = 1 ： 5 ) で精製すると無色油状物，ジメチル体（ 1 S, 3' S ) 一 1 8力《 4. 7 m g (収率 5 3 %) で得られた。

C₂₇H_3lN₃0₃ (MW.445.5617) colorless oil

(1"J,3"J)-18

IR (neat)： v [cm"¹] = 3300, 2962, 1701, 1589, 742, 702

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃)： 69.36(lH,b, I'N-H)

58.71 (lH,d, J=2.9, 2'-H)

68.16(lH,m, 7'- H)

67.42 (3H,m, 4'-6'-H)

67.28 (5H,m， -Ph)

55.42 (2H,dd, J=12.4, 16.3, -CH₂Ph)

54.01 (lH.dd, J=5.3,9.7, 1"-H)

δ 2.39 (6H, s, N(CH₃)₂)

52.21 (ΙΗ,η, 2"-H)

δ 1.72 (lH,m, 2"-H)

δ 1.39 (lH，m, 4"-H)

δ I.26(1H, m, 4"-H)

δ 1.I9(1H, m, 3" - H)

60.93 (3H,d, J=6.6, 6"-H)

60.84 (3H，t, J=7.3, 5"-H)

LAFABMS： m/z(%) 446(M⁺+H, 15), 401(100)

HRFABMS Calcd for C₂₇H_3lN₃0₃+H: 446.2444 Found 446.2449 6. ジメチル体（ S, 3 S ) - 1 8の脱べンジル（スキーム 5の工程 6) 2 5 m l ナス型フラスコにアルゴン雰囲気下ジメチル体（ 1' S, 3^# S) -

1 8 4 4 m g ( 0. 0 9 8 8 mm o 1 ) , 酢酸ェチル 4 m 1 を加え、氷冷し、

1 0%P d— C 4 4 m gを加える。水素置換を行い、原料が消失するまで室温で攪袢する。エタノールを加えて P d— Cを濾過により除去し、溶媒を減圧留去すると、無色固形物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（S i 0₂ 1 g C H C 1 a /M e O H/N H 4 O H= 7 : 3 ： 0 3) で精製を行い、（ 1 S,

3^# S) 一 1 9を l O mg (収率 5 7. 4%) 得た。

C₂₀H₂₅N₃O₃ ( W.355.4373) colorless powder mp.163- 1

( ' S， 8" S) - 19

IR (KBr)： v [cm-¹] = 3430, 2962, 1595, 1458, 1389, 744

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃)： δ8.60(1Η, b, 2'-H)

68.01 (1H, d, V-H)

57.33 (lH,dd, J=I.O, 7.6, 4*-H)

δ 7.05 (2H, m, 5'， 6'-H)

δ4.24(1Η, dd, J=4.5, 11.0, l'*-H)

52.36(1H, ddd, J=10.5, 10.5,2.7) δ 1.74 (1H, m, 2"-H)

δ 1.36 (IH, m, 4"-H)

δ 1.26(IH, m, 3"-H)

δ 1.18(IH, m, 4"-H)

δ 0.96 (3H, d, J=6.4, 6" -H)

60.84 (3H, t, J= )"-H)

〔実施例 2〕 ( 1' R, 3' S) 一インドールの合成

実施例 1と同様にして、トリブトファンエステルと製造例 2からの（ 2 R, 4 S ) ホモイソイシンから（ 1 * R , 3' S ) 一インドールが製造される。この合成ルートを以下に示す。

スキーム 6 （】 ' R,_ 3' S)——インドールの合成ル一ト

各化合物の物理的データを以下に示す。

(化^ 125)

C₃₀H₃₉N₃O₅ (MW.521.66) while powder

'H-NMR (400Mhz, CDC δ7.99(1Η, b, ΙΝ-Η)

δ7.52(1Η, d, J=7.3,7-H) δ 7.20 (9Η, m, Aromatic Hs) 56.85(1H, s,2-H)

δ6.65(1Η, b， l"N-H)

δ 5.06 (2Η, s，4'-H)

54.93 (1Η, d, J=7.5,2'-H) δ4.70(1Η, b, 9"-H)

δ4.12(1Η, q， J=7.0, 3"-H)

53.32 (2Η, m, Γ-Η)

61.58 (!Η, dd, J=4.l, 12.9,5' -H) δ 1.47 (2Η, m, 6"-H)

δ 1.40(9Η, s, BOC-Hs)

δ 1.25 (1Η, t, J=7.0, 4"-H) δ 1.16 (1Η, f, J=7.0, 4"-H) δθ.84 (3Η, d, J=6.6, 8" - H)

50.83 (3Η， t， J=7.5,7"-H)

CI" R, 3" S) -26

C₃₀H₃₅N₃O₅ (MW.517.6261) brown pouder

Ή-NMR (400Mhz, CDC1₃) δ8.67(1Η, b, ΓΝ-Η)

58.53 (IH, s, 2'-H)

68.14(IH,d, J=7.9, 7'-H) δ 7.24-7.48 (8H, m， Aromatic Hs) δ 5.29 (2H, dd, J=I 1.9, 17.0, -CH₂Ph) δ5.12(1Η, m, 1"-H)

δ5.10(1Η, b, N-H)

δ 1.87 (2H， m, 2"-H)

δ 1.53 (2H， m,4"-H)

δ 1.46 (9H, s， BOC-Hs)

51.28 (IH, m, 3"-H)

δ 0.99 (3H, d, J=6.6, 6"-H)

50.91 (3H, t, J=7.5, 5"-H)

(1" R, 3^ S) -28

C₂₇H_3lN₃0₃ (MW.445.5617) colorless oil

¹ H-NMR (400MHz, CDC1₃) 69.15(lH,b, ΓΝ-Η)

58.70(1H, d, J=3.0, 2'-H) δ8.15(1Η, m， V-H)

δ 7.43 (3H, m, 4*~6'-H)

δ 7.29 (5H, m, -Ph)

δ 5.43 (2H， dd, J=12.5, 14.6, -CH₂Ph)

54.04(lH,t, J=7.5, Γ-Η)

62.39 (6H，s, N(CH₃)₂)

δ2.05(1Η, m, 2"-H)

δ 1.84 (IH, m, 2"-H)

δ 1.46 (2H, m, 4"-H)

δ 1.22(lH,m, 3"-H)

50.89 (3H, d, J=6.6, 6"-H)

50.88 (3H,t, J=7.4, 5"-H) (Γ' R， 3" S) - 29

C₂₀H₂₅N₃O₃ (MW.355.4373) colorless powder

IR (KBr)： v [cm^-1] = 3421, 2962, 1597, 1385,754

Ή-N R (400MHz, CDC1₃)： 58.67 (lH,s, 2'-H)

δ8.09(1Η, d,J=7.5, 7'-H) δ7.42(1Η, d, J=7.6, 4'-H) δ7.Ι4(2Η, m, 5'， 6'-H)

53.91 (IH, dd, J=6.3, 8.8, Γ -H) δ 2.36 (6H, s， N(CHj)₂)

δ 1.96 (2H, m, 2"-H)

δ 1.49 (lH.m, 4"-H)

δ 1.41 (1H, m, 4" - H)

δ 1.21 (1H, m, 3"-H)

50.90 (3H, d， J=6.8, 6"-H)

60.89 (3H,t, J=7.4, 5"-H) l³C-NMR (400MHz, CDC1₃)： 163.71 (s), 160.71(s), 159.13(s), 152.42(s),

137.73(s), 131.49(s), 130.10(S), 129.61(s), I23.19(s), 121.60(s), 12I.46(s), 112.74(s), 61.99(s)， 42.2 l(s), 42.10(s)， 38.74(s), 32.92(s), 29.96(s), 19.78(s), 11.37(s)

〔実施例 3〕 ( 1 ' S, 3' R) 一インドールの合成

実施例 1と同様にして、トリブトファンエステルと製造例 3からの（ 2 R. 4 S ) ホモイソロイシンから（ 1* S . 3* R) —インドールが下記の合成ルートで製造される。スキーム 7 : ( 1 * S . 3' R) —インドールの合成ルート

〔実施例 4〕 ( 1' R, 3^# R) 一インドールの合成

実施例 1と同様にして、トリブトファンエステルと製造例 4からの（ 2 R, 4 R) ホモイソイシンから（ 1* R, 3' R) —インドールが下記の合成ルートで製造される。

スキーム 8 :— ( 1' S, 3' R) ニインドールの合成ルート

〔実施例 5〕トリブトフアンエステルと L—イソロイシンからの立体異性ィンドール化合物の合成

スキーム 9 ：トリブトフアンエスルと L—イソロイシンからの立体異性ィンドール化合物の合成ルート

(S) — 14 (S) - 15

1. L—イソロイシンの B o cィ匕（スキーム 9の工程 1 )

3 0 0 m l のナス型フラスコに L一イソロイシン（S) — 1 1 3. 0 0 m g

( 2 2. 8 7 mm o 1 ) を入れ、 1 N— N a O H 2 1 m 1 を加え溶かした。さらに水 1 5 m l 、ジォキサン 1 5 m l、 B o c ₂ 0 5. 4 9 m ( 2 5. 1 5 mm o 1 ) を加え、室温で 5時間攪拌し、さらに B o c ₂ 0 2. 7 0 m g

( 1 2. 3 7 mm o l ) を追加し、室温で 1 3時間攪拌した。反応液をエーテル 3 0 m 1 で 3回洗い、氷浴中で水層にクェン酸を加えて P H 2〜 3に調整し、その後ジェチルエーテル 5 0 m 1 で 2回、酢酸ェチル 3 0 m 1 で 2回抽出し、水 2 0 m 1 で 5回洗净し、硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を留去すると無色オイル状の L—イソロイシンの B o c体（S) — 1 2が 4. 6 9 g (収率 8 8. 7%) で得られた。

2. トリプトフアン一 0—ベンジルエステルと L一イソロイシンの B 0 。体の縮合（スキーム 9の工程 2)

1 0 O m l ナス型フラスコに、トリブトフアンべンジルエステル塩酸塩を 0.

6 0 g ( 1. 8 1 mm 0 1 ) を入れ、アルゴン置換した後、無水 T H F 3 0 m 1 を加えて攪拌した。また別のフラスコに L—イソロイシンの B 0 c体（ S) — 1

2 0. 4 8 g ( l. 9 4 mm o l ) をとり、アルゴン置換して無水 T H F 1 0 m 1 に溶解し、これを 1 0 0 m l ナス型フラスコに加えた。これを氷浴で 0。Cに冷却して、シリンジで縮合剤 D E P C (ジェチルホスホリルシアニド） 0. 5 8 m 1 ( 3. 8 8 mm 0 1 ) _Ν トリェチルァミン 0. 6 0 m l ( 3. 5 9 mm o

1 ) を滴下し、 0 °Cで 1時間その後室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル

5 0 m l を加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色オイル 1. 2 8 gをシリ力ゲル力ラム（S i 0₂ 6 0 g , 酢酸ェチル /へキサン = 1 : 2) で精製後、酢酸ヱチル、へ牛サンで再結晶すると、目的の縮合体ジペプチド（ S) — 1 3が白色針状結晶として 8 8 8. 4 m g (収率 9 6. 5 で得られた。

3. ジべプチド（S) 一 1 3の D DQ酸化 (スキーム 9の工程 3)

2 0 0 m l ナス型フラスコに、縮合体ジペプチド（ S ) — 1 3 1. 5 0 g ( 2. 9 4 mm 0 1 ) を入れ、アルゴン置換し、無水 TH F 7 5 m 1 を加えて溶かした。ベンゼンより再結晶した D D Q ( 2. 3—ジクロ口一 5 , 6—ジシァノベンゾキノン）を 1. 3 1 g ( 5. 7 7 mm 0 1 ) 加え、加熱還流を 3時間行つた。反応液の溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチル 2 0 0 m 1 、水 2 0 m 1 を加え抽出を行った後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗净し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を留去する。得られた残渣 1. 5 2 gをシリカゲルカラム（S i 0₂ 9 0 g . 酢酸ェチルノへキサン = 1 : 3) で精製すると粗結晶が 1. 4 6 g ( 9 8. 3%) 得られた。これを酢酸ェチル、 n—へキサンより再結晶すると目的の環化体（S ) — 1 4が白色結晶として 7 4 6. 9 m g ( 5 0. 2 %) で得られた。

5. 環化体（ S ) — 1 4の脱 B o c (スキーム 9の工程 4)

3 0 m 1 の 2頸ナスフラスコに、環化体（ S ) — 1 4 2 0 0 m g ( 0. 4 0 mm o l ) をとり、ジクロロメタン 5. 0 m l ( 6. 4 9 m m o 1 ) に溶解し、氷浴で 0 °Cに冷却して、トリフルォロ酢酸を加え、室温で原料が消失するまで攪拌する。再び 0 °Cに冷却して飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて中和し、反応液からジク πロメタンを留去し、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム、硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると残渣が 1 8 5. 8 m g得られた。これをシリカゲルカラム（ S i 02 1 5 g . 酢酸ェチルズへキサン = 1 ： 3) で精製すると環化体（S) — 1 5カ 1 4 3. 5 m g ( 9 3. 3 %) 得られ、更にこれを酢酸ェチル、 n—へ牛サンにて再結晶すると白色結晶 1 0 9. 0 m g ( 6 8. 0 %) が得られた。

C ₂₄H ₂₅N 0 a (MW. 4 0 3. 4 8 ) , m P . 1 3 7〜 1 3 8 °C

C ar ] ²¹· ⁵- 4 1. 6 ( c = 0. 5 8, C H C 1 ₃ )

1 R (K B r ) v { c m-¹) = 3 2 8 2 , 2 9 6 2. 1 7 0 7 , 1 5 9 3. 1 4 5 8， 1 3 8 9. 1 3 6 0 , 1 2 8 1 , 1 2 4 4, 1 1 9 2. 1 1 4 4, 1 0 7

4, 9 5 8. 7 4 4, 6 9 8, 4 1 8

5. 環化体（S ) — 1 5のジメチル化（スキーム 9の工程 5 )

1 0 0 m 1 ナス型フラスコに、環化体（ S ) — 1 5 2 9 8. 0 m g ( 0. 7 4 mm o 1 ) を入れ、 3 7 %ホルムアルデヒド 1 4 m 1 、酢酸 8. 0 m 1 、 1 , 4—ジォキサン 6. 0 m 1 を加え溶解した後、氷浴につけて氷冷しながら 1 0 % P d— C 3 0 0 m gを加え、水素置換した。その後氷浴を取り除いて、室温で 2. 5時間攪拌する。反応液にエタノールを加えて、 P d— Cを濾過して除去し、ろ液を濃縮した。残渣が 9 6 7. 7 m g得られ、これをシリカゲルカラム（S i O 4 5 g , 酢酸ェチルズへキサン = 1 ： 2 ) で精製すると白色無定形の目的とするジメチル体（S ) — 1 6が 2 1 6. 2 _£ (収率 6 7. 9 %) で得られた。 C ₂₆H ₂₉N a 0 a , ί α ) D ¹⁹- 6 0. 4 ( c = 0. 3 3 , C H C 1 _a ) I R (K B r ) v 〔 c m- = 3 4 0 6 , 2 9 6 4. 2 9 3 1. 2 8 7 5 , 2 8 2 9 , 2 7 8 3. 1 7 0 7. 1 5 8 9. 1 4 5 8, 1 3 8 9. 1 3 3 1 , 1 2 8 1， 1 2 4 4, 1 1 9 0 , 1 1 3 6 , 1 0 7 4, 9 5 8, 7 4 4， 6 9 8

6 - ジメチル体（ S ) — 1 6の脱べンジル（スキーム 9の工程 6 )

5 0 m l ナス型フラスコにジメチル体（S ) — 1 6 8 7. 0 m gを入れ、酢酸ェチル 4, 0 m l を加え溶解した後、氷冷しながら 1 0 % P d— C 1 7 0 m g を加え、水素置換を行い、室温で 2時間攪拌した。反応液にエタノールを加えて P d— Cを濾過により除去し、ろ液を濃縮すると目的とする化合物がほぼ純粋の形で 6 4. 3 m g ( 9 3. 5 粉末状で得られた。更に残渣にジクロロメタンを加え不溶分画をェチルエーテルで洗浄すると、純粋な目的化合物（S ) — 1 7 が 2 4. 8 m g (収率 3 6. 0 %) 得られた。

C _l9H ₂₃N ₃ O _a , 〔α〕 _D ²⁰— 6 1. 0 ( c = 0. 3 0. M e O H) I (K B r ) v 〔 c m-リ = 3 8 5 5 , 3 4 1 3, 2 9 6 6. 2 9 2 7 , 2 8 7 5. 2 7 8 9 , 1 6 0 1. 1 5 2 3. 1 4 5 8. 1 3 9 6 , 1 2 4 4, 1 1 2 2 , 9 5 1 , 8 1 6. 7 4 2

I. デァミノ体の立体異性インドール化合物（デァミノマルテフラジン）の合成

以下に本発明のィンドール化合物のデァミノ体の化合物の合成例を示す。本発明の化合物の合成に先立ち、原料である 4ーメチルへヰサン酸の合成を製造例 5及び 6に示し、それを用いたィンドール化合物の合成例を実施例 6に示す。以下の説明では式（ 1 ) で表されるインドール化合物のデァミノ異性体を化合物 5 5及び 5 6として示し、式（ 2 ) で表されるトリプトフ 7 ンを化合物 1 4として示し、式（ 3) で表される 4ーメチルへキサン酸を化合物 S— 6. R— 3 2 として示し、式（ 4 ) で表されるアミド体化合物は化合物 5 4として示す。〔製造例 5〕光学活性（S) — 4ーメチルへキサン酸（S— 6) の合成光学活性（S) — 4—メチルへキサン酸は、光学活性メチルブタノールを出発原料として、前記（ 2 S, 4 S) —ホモイソロイシンの合成ルートのスキーム 1

( I . ァミノ体のインドール化合物の合成，製造例 1 ) を反応工程（ 5) まで行うことにより得られる。

〔製造例 6〕光学活性（R) — 4—メチルへキサン酸（R— 3 2) の合成光学活性（R) — 4ーメチルへキサン酸は（S) —シトロネロールを出発原料として、前記（ 2 S, 4 R) 一ホモイソ口イシンの合成ル一トのスキーム 3 ( I . ァミノ体のインドール化合物の合成，製造例 3) を反応工程（ 3) まで行うことにより得られる。

(S) — 4—メチルへキサン酸はまた、出発原料を（R) —シトロネ n—ルを使用する場合、上記製造例 6と同様にして製造できる。次に、トリブトファンエステル（化合物 1 4) と 4ーメチルへキサン酸（化合物 S— 6) からのインドール化合物、デァミノマルテフラジン（化合物 5 5, 5 6) の合成例を示す。

〔実施例 6〕デァミノマルテフラジンの合成

スキーム 1 o ：デァミノマルテフラジンの合成ルート

,23

[a]_D -5.03 (c=1.09, CHC1₃)

[a]²D+7.14 (c=0.995, CHC1₃)

56

1. 化合物 5 4の合成

L— トリブトファンべンジルエステル塩酸塩（ 2. 3 1 g , 7. 0 mm 0 1 ) の TH F ( 1 0 0 m l ) 溶液に（S) — 4—メチルへキサン酸（ 1. 0 g, 1.

1当量）、ジェチルホスホリルシアニド（ D E P C , 2. 0 7 m l , 2. 0当量）を加え 0 °Cにて攪拌するなかに、トリェチルァミン（ 2. 3 4 m l , 2. 4 当量）を加え、さらに 0 °Cにて 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸ェチルを加えた。酢酸ェチル溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム溶液を加え洗净した後、さらに 1 0%塩酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧下溶媒留去し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸ェチル： _n—へキサン混合溶媒（ 1 : 1 ) より再結晶し、化合物 5 4 ( 2. 5 4 s, 収率 8 9 %) を得た。

4, 3'

C 2₅H ₃oN ₂ 03 (MW. 4 0 6. 2 3 ) ；無色粉末；融点 8 0— 8 1 °C (酢酸ェチル： n—へ—キサン， 1 : 1 )

[or] D ²³ ： - 5. 0 3 ( c = 1. 0 9 , C H C 1 ₃ )

1 R (neat) ： u [ c m— ¹] 3 3 0 0 (一 N H) , 3 1 1 2. 2 9 5 9. 1 7 3

2 (— C O O) , 1 6 5 1 (- C O N H) . 1 5 1 9 , 1 4 5 6 , 1 3 7 9. 1

3 5 4. 7 4 1. 6 9 7

Ή-NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) ： ί 8. 5 9 ( 1 H, ブロード， 1 N-H) , 7. 5 3 ( 1 H, d , J = 7. 8, 7— H) , 7. 2 1 ( 9 H, m, 芳香族 H) , 6. 7 4 ( 1 H, d , J = 1. 7 , 2— H) , 6. 1 2 ( 1 H， d , J = 7. 8, I " N - H) , 5. 0 9 ( 2 H, d d , J = 1 2. 2 , 1 9. 5 , 4 ' -H) , 5. 0 3 ( 1 H, m, 2 ' -H) , 3. 3 2 ( 2 H, d d , J = 2. 0 , 5. 4, l ' —H) , 2. 1 3 ( 2 H, m, 3' -H) , 1. 6 1 ( 1 H. m. 4〃一 H) , 1. 3 8 ( 1 H, m, 4に H) , 1. 2 9 ( 2 H, m, 6' — H) , 1. 1 0 ( 1 H, m, 5 - H) , 0. 8 4 ( 3 H, d , J = 7. 1 , 8" - H) , 0. 8 2 ( 3 H, t , J = 6. 2 , 7 - H)

2. 化合物 5 5 〔Rがべンジル基であるデァミノ体の式（ 1 ) で表されるインドール化合物〕の合成

化合物 5 4 ( 5 0 0 m g、 1. 2 3 mm o 1 ) を T H F ( 5 0 m l ) に溶解し、 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノベンゾキノン（D D Q, 6 9 8 m g , 2. 5当量）を加え、 1時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、減圧下 T H Fを留去した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液、さらに飽和食塩水で洗净した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク nマトダラフィー（シリカゲル、酢酸ェチル： n—へキサン、 1 : 5 ) にて精製し、ほぼ純粋な化合物 1 2を得た（ 2 3 2 g，収率 4 7 %) 。化合物 5 5はさらに酢酸ェチルょり再結晶した。

C ₂₅H₂₆N₂ 0 a (MW. 4 0 2. 1 9 ) ；無色粉末；融点 1 38. 5- 1 3 9 5 "C (酢酸ェチル）

Car] D ²³ ： + 7. 1 ( c = 1. 0 0 , C H C 1 ₃ )

I R (neat) ： v [ c m-リ 3 3 2 3 , 2 9 6 0. 1 6 8 4 (C O) , 1 6 0 4 1 5 7 0 , 1 2 8 0. 1 2 4 6 , 1 2 0 3 , 1 1 4 0 , 1 0 7 6 , 7 8 5 , 7 4 6

lH-NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) ： d 8. 7 1 ( 1 H, d , J = 2. 9， 2' -H) , 8. 5 9 ( 1 H, ブ n—ド， I N— H) , 8. 1 8— 8. 1 3

( 1 H. m, 7 ' - H) , 7. 4 5 ( 3 H. m， 4 ' , 5 ' , 6 ' -H) , 7. 3 1 ( 5 H. m, 一 P h ) , 5. 4 3 ( 2 H, s , 一 C H ₂ P h ) , 2. 9 2

( 2 H, m, - H) . 1. 9 3 ( 1 H, m, 2 " - H) , 1. 7 1 ( 1 H, m, 2〃一 H) , 1. 4 5 ( 2 H， m, 4〃 — H) , 1. 2 3 ( 1 H, m, 3〃 - H) , 0. 9 6 ( 3 H, d , J = 6. 5 , 6 — H) , 0. 9 1 ( 3 H, t , J = 7. 3. 5〃一 H ) 3. 化合物 5 6 〔Rが Hであるデァミノ体の式（ 1 ) で表されるィンドール化合物〕の合成

化合物 5 5 ( 1 0 0 m g , 0. 2 5 mm o 1 ) を酢酸ェチル 1 0 m l に溶解し. 1 0%パラジゥム炭素 1 0 0 m gを加え水素雰囲気下、室温にて 2時間攪拌した, 反応液にエタノールを加えて触媒をろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮し得られた粗生成物（ 9 5. 4 mg) をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸ェチル：メタノ一ル、 1 0 : 1 ) にて精製し化合物 5 6 ( 5 3 m g. 収率 6 9 %) を得た。

C ₁₈H₂₀N₂ 0 a (MW. 3 1 2. 1 5) ；無色粉末；融点 1 8 1. 0— 1 8 3

0 °C (含水エタノール）

1 R ( neat) ： v [ c m ] 3 1 6 1 , 2 9 6 0. 1 6 7 6, 1 6 0 3. 1 5 6 0, 1 4 5 8, 1 4 1 4， 1 2 7 8. 1 1 3 0. 1 0 8 2. 9 4 9, 7 4 1

^-NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) ： δ 8. 6 4 ( 1 H, s , 2

H) , 8. 0 4 ( 1 H, d, J = 8. 0, 7 ' -H) , 7. 4 2 ( 1 H, d, J = 7. 3, 4 ' 一 H) , 7. 2 0 - 7. 1 3 ( 2 H, m. 5 ' 及び 6 ' — H) , 2. 8 8 - 2. 7 4 ( 2 H, m, 1に H) , 1. 9 0— 1. 8 0 ( 1 H, m, 2〃一 H) , 1. 6 6 - 1. 5 7 ( 1 H, m, 2〃 — H) ， 1. 4 5— 1. 3 4

( 2 H, m, i" -H) , 1. 2 5 - 1. 1 3 ( 1 H, m, " -H) , 0. 9

2 ( 3 H, d, J = 6. 6, 6' -H) , 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7. 2, 5 ' 一 H) m . 立体異性ィンドール化合物の生物学的作用

〔実施例 7〕：ラット肝臓ミクロソ一ムの脂質過酸化に対する立体異性ィンドール化合物の効果

( 1 ) 過酸化脂質の測定

1 4 mM M g C 1 2 を含む 0. 1 M トリス塩酸緩衝液（ P H 7. 5) 0. 5 m 1 にラット肝臓より調製したミクロソーム画分（タンパク濃度 3 0 ~ 5 0 m g /m 1 ) 1 0 1 及び被験化合物のエタノール溶液 1 0 1 を加え混和し、 3 7 °Cで 5分間プレインキュベートした。次に、 0. 2 Mアデノシン二リン酸 1 0

1 , 1 2 mM F e S 04 1 0 M \ , N A D P H再生系 4 0 1 および蒸留水を加えて 1 m 1 とし、混和後、 3 7 °Cで 1 0分間反応させた。反応後、 0. 3 7 5 %チォバルビッ一ル酸（TB A) , 0. 2 5 N塩酸を含む 1 5%トリクロ酢酸溶液 2 m 1 を添加して沸騰水浴中で 1 5分間反応させ、この反応により生成するマロンジアルデヒドをはじめとするチォパルビツール酸反応性物質の量を波長 5

3 5 n mでの吸光度を測定して求めた。この値をもとに、脂質過酸化を 5 0 %抑制する値（ I C _so値）を求めた。

( 2) 試験結果

実施例 1の（ S, 3^# S) - 1 9, 実施例 2の（ 1' R, 3' S) - 2 9. 実施例 4の（ R, 3' R) - 5 3. 実施例 3の（ S. 3' R) 一 4 3及び実施例 5の（ S) — 1 7の各立体異性インドール化合物の脂質過酸化抑制活性を測定した結果、下記の表に示すようにホモイソイシン型（S, S) 体，（R, S) 体，（R, R) 体および（S, R) 体の I C _so値はそれぞれ 1. 0 7, 1. 1 0, 1. 2 4および 1. 1 0 /" g /m 1 であった。またイソロイシン型（ S ) 体の I C _so値は 1. 8 9 " gZm 1 とわずかに活性は弱かった。化合物阻害濃度（ I C _s。 μ g /m \ )

( r S, 3' S) 一 1 9 1. 0 7

( 1^# R. 3〃 S) 一 2 9 1. 1 0

( 1' R, 3' ) 一 5 3 1. 2 4

( r S, 3' R) - 4 3 1. 1 0

(S ) - 1 7 1. 8 9

〔実施例 8〕：ラット肝臓ミク nソームの脂質過酸化に対するィンドール化合物の効果

( 1) 過酸化脂質の測定

実施例 7記載の方法に従って行った。

( 2) 試験結果

実施例 6のデァミノマルテフラジン（化合物 5 6) 及び合成（ 1^# S. 3' S) マルテフラジン A 〔上記化合物 1 9〕の各インドール化合物の脂質過酸化抑制活性を比較検討した。その結果、下記の表に示すようにデァミノマルテフラジン及び合成（（ 1 S, 3^# S ) マルテフラジン Aの I C _so値はそれぞれ 0. 3 3 s / \ 及び 1. 3 5 gZm 1であり、デァミノマルテフラジンの方がより強い活性を示した。

化合物阻害濃度（ I C ₅。 μ g/m 1 ) デァミノマルテフラジン（化合物 0. 3 3

5 6 ) 合成マルテフラジン A 〔化合物（ 1. 3 5

1 ' S , 3' S ) 一 1 9〕

発明の効果

本発明のトリブトファンと立体異性 α—ァミノ酸又は 4—メチルへヰサン酸との縮合によりアミド体を形成し、続く該アミド体の酸化的環化反応によりォキサゾール環を一挙に構築する新規合成法により種々の新規ィンドール化合物を得ることが可能となった。得られるィンドール環とォヰサゾール環を有するアル力口ィドは、脂質過酸化抑制活性等の生理活性を有し、医薬品及び化粧品材料等に利用できるものである。またこのィンドール化合物のデァミノ体はさらにァミノ体と比較してより高い脂質過酸化抑制活性等の生理活性を有する。

Claims

請求の範囲

1. 次式（ 1 ) で表される立体異性インドール化合物またはその塩 _c

{式中、 Yは基

ネノ X

N,

R ，、 R 2

〔式中、 Xは、炭素原子数が 1乃至 5のアルキル基（該アルキル基は、ヒド αキシル基、カルボキシル基、アミノ基、メチルチオ基、メルカプト基、ダワニジル基、イミダゾリル基またはべンジル基により置換されていてもよい。）を表し、 R および R ₂ は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルアルキル基- シク Π アルキル基またはァリール基を表す。〕

または一（C H ₂)₂ — C (C H a ) H— C H ₂ C H ₃ を表し；

Rは、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、一価の金属原子、ァミンまたはアンモニゥムを表し； *は不斉炭素原子の位置を示す。 } 。

2. 次式（l a) で表される立体異性インドール化合物またはその塩。

〔式中、 Xは、炭素原子数が 1乃至 5のアルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、メチルチオ基、メルカプト基、グヮュジル基、イミダゾリル基またはべンジル基により置換されていてもよい。）を表し、 Rは、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、 —価の金属原子、ァミンまたはアンモユウ厶を表し、 R , および R ₂ は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、シクロアルキル基またはァリール基を表し、氺は不斉炭素原子の位置を示す。〕

3. 次式（ l b) で表される立体異性インドール化合物またはその塩。

〔式中、 Rは、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、一価の金属原子、ァミンまたはアンモユウムを表し、 *は不斉炭素原子の位置を示す。〕

4. 次式（ 2)

で表されるトリブトファンを、次式（ 3)

0

HO Y (3) で表される酸と縮合させ、次式（ 4)

で表される化合物を得、該式（ 4) の化合物を環化させて次式（ 1 )

で表される立体異性ィンドール化合物を製造する方法,

{上記各式中、 Yは基

〔式中、 Xは、炭素原子数が 1乃至 5のアルキル基（該アルキル基は、ヒド nキシル基、カルボキシル基、アミノ基、メチルチオ基、メルカプト基、ダワニジル基、イミダゾリル基またはべンジル基により置換されていてもよい。）を表し、 R 1 および R ₂ は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、シクロアル牛ル基またはァリール基を表す。〕

または一（C H ₂ )₂— C (C H a ) H— C H₂ C H ₃ を表し；

Rは、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、 .シクロアルキル基、ァリール基、 —価の金属原子、ァミンまたはアンモニゥムを表し、 *は不斉炭素原子の位置を示す。 }

5. 次式（ 2)

で表されるトリブトファンを、次式（ 3 a)

で表

で表される化合物を得、該式（ 4 a) の化合物を環化させて次式（ l a)

)

で表される立体異性ィンドール化合物を製造する方法。

〔上記式中、 Xは、炭素原子数が 1乃至 5のアルキル基（該アルキル基は、ヒド口キシル基、力ルボ半シル基、アミノ基、メチルチオ基、メルカプト基、グヮニジル基、イミダゾリル基またはべンジル基により置換されていてもよい。）を表し、 Rは、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、シク σアルキル基、ァリール基、一価の金属原子、ァミンまたはアンモニゥムを表し、 R , および R ₂ は、それぞれ独立して、水素原子、アル中ル基、アルアルキル基、シクロアルキル基またはァリール基を表し、 *は不斉炭素原子の位置を示す。〕

6. 次式（ 2)

で表されるトリブトファンを、次式（ 3 b)

で表されるカルボン酸と縮合させ、次式（4 b)

で表される化合物を得、該式（4 b) の化合物を環化させて次式（ l b)

で表される立体異性ィンドール化合物を製造する方法。

〔上記式中、 Rは、水素原子、アルキル基、アルアルヰル基、シクロアルキル基、ァリール基、一価の金属原子、ァミンまたはアンモユウムを表し； *は不斉炭素原子の位置を示す。〕

7 . 請求項 1ないし 3のいずれか 1項記載の立体異性ィンドール化合物またはその塩を有効成分とする脂質過酸化抑制剤。