CN111675659A - 一种（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药中间体，具体涉及一种（5‑氟嘧啶‑4‑基）甲醇的合成方法。本发明以化合物A作为起始原料，通过在氧化剂作用下进行氧化，利用催化剂作用进行反应，从而得到（5‑氟嘧啶‑4‑基）甲醇，本发明首次提供了一种（5‑氟嘧啶‑4‑基）甲醇的合成方法，为（5‑氟嘧啶‑4‑基）甲醇的合成方法提供了合成路线，且合成方法为路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制。

Description

一种（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体，具体涉及一种（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法。
背景技术
化合物5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供 。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，该合成方法包括如下的反应式：
Figure 962514DEST_PATH_IMAGE001
；
包括如下合成步骤：
（1）将化合物A、氧化剂、酸及甲醇放入反应器中，氮气保护，加热，反应，得化合物B；
（2）将化合物B、催化剂、醋酸钠及溶剂放入反应釜中，升压，加热，反应，即得化合物C，即（5-氟嘧啶-4-基）甲醇。
优选地，所述步骤（1）中氧化剂为过氧化二苯甲酰。
优选地，所述步骤（1）中酸为三氟甲磺酸、乙酸、甲磺酸中的任意一种。
优选地，所述步骤（1）中化合物A、氧化剂、三氟乙酸的质量比为1:1～3:2～4，化合物A与甲醇的固液比g/mL为1:22～28。
优选地，所述步骤（2）中催化剂为钯碳催化剂或林德拉催化剂。
优选地，所述步骤（2）中溶剂为乙醇、甲醇、丙醇中的任意一种。
优选地，所述步骤（2）中化合物B、催化剂、醋酸钠的质量比为4～8:2～3:3～5，化合物B与溶剂的固液比g/mL为1:50～55。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明首次提供了一种（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，为（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法提供了合成路线；
（2）本发明（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法为路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；
（3）本发明所得到的产物收率较高。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
氧化剂为过氧化二苯甲酰。
酸为三氟甲磺酸、乙酸、甲磺酸中的任意一种。
催化剂为钯碳催化剂或林德拉催化剂。
溶剂为乙醇、甲醇、丙醇中的任意一种。
一种（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，该合成方法包括如下的反应式：
Figure 685620DEST_PATH_IMAGE001
；
包括如下合成步骤：
（1）按化合物A、氧化剂、酸的质量比为1:1～3:2～4，化合物A与甲醇的固液比g/mL为1:22～28，进行取料，将化合物A、氧化剂、酸及甲醇放入反应器中，氮气保护，加热，反应，得化合物B；
（2）按化合物B、催化剂、醋酸钠的质量比为4～8:2～3:3～5，化合物B与溶剂的固液比g/mL为1:50～55，进行取料，将化合物B、催化剂、醋酸钠及溶剂放入反应釜中，升压，加热，反应，即得化合物C，即（5-氟嘧啶-4-基）甲醇。
实施例1
氧化剂为过氧化二苯甲酰。
酸为三氟甲磺酸。
催化剂为钯碳催化剂。
溶剂为乙醇、甲醇、丙醇中的任意一种。
一种（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，该合成方法包括步骤：
（1）取100g化合物A、220g氧化剂、100g酸及2.5L的甲醇放入反应器中，使用氮气进行置换3次，氮气保护，加热至68℃，反应18h，TLC检测，原料反应完毕，浓缩反应液，除去甲醇和酸，浓缩物加入至5L乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠调节pH至7，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析，得45g白色固体，即化合物B，纯度为98.3％；
（2）取45g化合物B、20g催化剂、30g醋酸钠及2L的溶剂放入高压釜中，通入氢气加压至0.6MPa，升温至45℃，反应4h，TLC检测，原料反应完毕。冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩，柱层析，得15g黄色固体，即得化合物C，即（5-氟嘧啶-4-基）甲醇，纯度为97.8％。
1H NMR(d6-DMSO): 9.01(d, J=3.0Hz 1H), 8.82(d, J=2.1Hz 1H), 5.85(t, J=6.0Hz, 1H), 4.63(d, J=4.5Hz, 2H)。
实施例2
氧化剂为过氧化二苯甲酰。
酸为乙酸、甲磺酸中的任意一种。
催化剂为钯碳催化剂。
溶剂为乙醇、甲醇、丙醇中的任意一种。
一种（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，该合成方法包括步骤：
（1）取100g化合物A、220g氧化剂、100g酸及2.5L的甲醇放入反应器中，使用氮气进行置换3次，氮气保护，加热至68℃，反应18h，TLC检测，原料反应完毕，浓缩反应液，除去甲醇和酸，浓缩物加入至5L乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠调节pH至7，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析，得43g白色固体，即化合物B，纯度为96.8％；
（2）取45g化合物B、20g催化剂、30g醋酸钠及2L的溶剂放入高压釜中，通入氢气加压至0.6MPa，升温至45℃，反应4h，TLC检测，原料反应完毕。冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩，柱层析，得14g黄色固体，即得化合物C，即（5-氟嘧啶-4-基）甲醇，纯度为96.1％。
1H NMR(d6-DMSO): 9.01(d, J=3.0Hz 1H), 8.82(d, J=2.1Hz 1H), 5.85(t, J=6.0Hz, 1H), 4.63(d, J=4.5Hz, 2H)。
实施例3
氧化剂为过氧化二苯甲酰。
酸为三氟甲磺酸。
催化剂为林德拉催化剂。
溶剂为乙醇、甲醇、丙醇中的任意一种。
一种（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，该合成方法包括步骤：
（1）取100g化合物A、220g氧化剂、100g酸及2.5L的甲醇放入反应器中，使用氮气进行置换3次，氮气保护，加热至68℃，反应18h，TLC检测，原料反应完毕，浓缩反应液，除去甲醇和酸，浓缩物加入至5L乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠调节pH至7，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析，得45g白色固体，即化合物B，纯度为97.1；
（2）取45g化合物B、20g催化剂、30g醋酸钠及2L的溶剂放入高压釜中，通入氢气加压至0.6MPa，升温至45℃，反应4h，TLC检测，原料反应完毕。冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩，柱层析，得13g黄色固体，即得化合物C，即（5-氟嘧啶-4-基）甲醇，纯度为96.5％。
1H NMR(d6-DMSO): 9.01(d, J=3.0Hz 1H), 8.82(d, J=2.1Hz 1H), 5.85(t, J=6.0Hz, 1H), 4.63(d, J=4.5Hz, 2H)。
以上借助具体实施例对本发明做了进一步描述，但是应该理解的是，这里具体的描述，不应理解为对本发明的实质和范围的限定，本领域内的普通技术人员在阅读本说明书后对上述实施例做出的各种修改，都属于本发明的所保护的范围。

Claims (7)

1.一种（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下的反应式：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
包括如下合成步骤：
（1）将化合物A、氧化剂、酸及甲醇放入反应器中，氮气保护，加热，反应，得化合物B；
（2）将化合物B、催化剂、醋酸钠及溶剂放入反应釜中，升压，加热，反应，即得化合物C，即（5-氟嘧啶-4-基）甲醇。
2.根据权利要求1所述的（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中氧化剂为过氧化二苯甲酰。
3.根据权利要求1所述的（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中酸为三氟甲磺酸、乙酸、甲磺酸中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A、氧化剂、三氟乙酸的质量比为1:1～3:2～4，化合物A与甲醇的固液比g/mL为1:22～28。
5.根据权利要求1所述的（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中催化剂为钯碳催化剂或林德拉催化剂。
6.根据权利要求1所述的（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中溶剂为乙醇、甲醇、丙醇中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的（5-氟嘧啶-4-基）甲醇的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B、催化剂、醋酸钠的质量比为4～8:2～3:3～5，化合物B与溶剂的固液比g/mL为1:50～55。
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