BR112015021371B1 - Uso de agonistas de receptor de formil peptídeo 2 para tratar doenças inflamatórias oculares - Google Patents

Uso de agonistas de receptor de formil peptídeo 2 para tratar doenças inflamatórias oculares Download PDF

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Abstract

uso de agonistas de receptor de formil peptídeo 2 para tratar doenças inflamatórias oculares a presente invenção refere-se a um método para tratar doenças inflamatórias oculares em um sujeito em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de receptor de peptídeo formil 2.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[1] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório da Patente N.° de Série US 61/773.773 depositada em 06 de março de 2013, cuja divulgação é aqui incorporada na sua totalidade por referência
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO 1. Campo da invenção
[2] A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de doenças inflamatórias oculares em um sujeito em necessidade de dito tratamento, o qual compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de receptor de Formil peptídeo 2 (FPR2).
2. Sumário da técnica relacionada
[3] O receptor da família de formil peptídeo (FPR) está envolvido na defesa do hospedeiro contra agentes patogênicos, mas também na detecção de moléculas internas que podem fornecer sinais de disfunção celular. Esta família inclui três membros em humanos e um membro desta família FPR2 (também conhecido como FPRL-1, ALXA4) é um receptor acoplado a proteína G que é expresso predominantemente em células inflamatórias tais como monócitos e neutrófilos, assim como em células T e foi demonstrado que desempenha um papel crítico no tráfico de leucócitos durante a inflamação e patologia humana (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligandspecific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519) . FPR2 é um receptor promíscuo excepcionalmente que responde a uma grande variedade de ligantes endógenos e exógenos, incluindo amiloide A do soro (SAA), variante de quimiocina sCKβ8-1, o peptídeo humanina neuroprotetor, lipoxina A4 eicosanoide anti-inflamatória (LXA4) e proteína anexina A1 modulada por glicocotricoide (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligandspecific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519) . FPR2 transduz os efeitos anti- inflamatórios de LXA4 em muitos sistemas, e foi demonstrado que desempenha um papel fundamental na resolução de inflamação (Dufton N, Perretti M. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharmacology & Therapeutics 2010; 127: 175-188) . Camundongos knockout FPR2 mostram inflamação exagerada em condições de doença como esperado pelo papel biológico do receptor (Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D’Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formylpeptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619).
[4] A ativação de FPR2 por lipoxina A4 ou seus análogos e por proteína anexina I tem mostrado resultar em atividade anti- inflamatória, promovendo a resolução da inflamação ativa, que envolve a inibição de neutrófilos polimorfonucleares (PMNs) e migração de eosinófilos e também estimular a migração de monócitos permitindo depuração de células apoptóticas do local da inflamação de uma forma não flogística (Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson C. FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4 and annexin-derived peptide-stimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240-4249; Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888) . Além disso, FPR2 demonstrou inibir a citotoxicidade NK e promover a ativação de células T que contribui ainda mais para a regulação para baixo dos sinais de tecidos inflamatórios prejudiciais. InteraçãoLXA4/FPR2 demonstrou ser benéfica em modelos experimentais de reperfusão de isquemia, angiogênese, inflamação ocular, tais como uveíte induzida por endotoxina, e cicatrização de feridas da córnea (Serhan C. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137; Medeiros R, Rodrigues GB, Figueiredo CP, Rodrigues EB, Grumman A Jr, Menezes-de-Lima O Jr, Passos GF, Calixto JB. Molecular mechanisms of topical anti-inflammatory effects of lipoxin A(4) in endotoxin-induced uveitis. Molecular Pharmacology 2008; 74: 154-161; Gronert K, Maheshwari N, Khan N, Hassan IR, Dunn M, Schwartzmann ML. A role for the mouse 12/15-lipoxygenase pathways in promoting epithelial wound healing and host defense. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 15267-15278; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Gronert K. Lipoxins in the eye and their role in wound healing. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential fatty Acids. 2005; 73: 221-229) . Utilidade farmacêutica de lipoxina A4 e seus análogos é dificultada pelas propriedades físico-químicas inerentes do produto natural poli-olefínico natural. Portanto, pequenas molécula agonistas anti-inflamatórias de FPR2 teriam uma ampla variedade de benefícios terapêuticos em doenças inflamatórias, especialmente no olho. Direcionamento de FPR2 seletivamente também têm benefícios de efeitos colaterais reduzidos, em comparação com anti-inflamatórios de atuação mais ampla tais como corticosteroides ou NSAIDs, que têm efeitos colaterais significativos de IOP elevada e atrasos na cura da ferida no olho. FPR2 também é expresso em tecidos oculares na córnea e também a câmara posterior do olho, além das células inflamatórias que migram para os tecidos oculares. FPR2 representa, assim, um importante novo alvo molecular pró- revolucionário para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos em doenças oculares com respostas inflamatórias excessivas.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[5] A invenção refere-se à capacidade dos agonistas FPR2 em exibir atividade anti-inflamatória ocular com estabilidade química e adequada para administração ocular. Estes compostos FPR2 mostram boa potência no receptor, um subconjunto de compostos é exemplificado nas tabelas abaixo, e importante, os compostos são FPR2 ativos por via tópica, e, por conseguinte, podem ser administrados em várias formas, incluindo, entre outros, a colírios. Estes compostos podem também ser administrados diretamente ou através de um dispositivo de distribuição local de drogas aplicado a tecido ocular, e através IV, por via intramuscular, por via intratecal, por via subcutânea, por via oral, por via intravítrea ou por via intraperitoneal. Esses compostos serão úteis para o tratamento de doenças inflamatórias oculares, incluindo, entre outras,  uveíte, o olho seco, queratite, doença alérgica ocular, queratite infecciosa, queratite herpética, angiogênese da córnea, linfangiogênese, uveíte, retinite, e coroidite tal como epiteliopatia pigmentar placoide multifocal aguda, doença de Behcet, a cicatrização de feridas da córnea de pós-cirúrgica, condições causadas por laser, condições causadas por terapia fotodinâmica, degeneração macular relacionada com a idade úmida e seca (AMRD) , condições que afetam a parte posterior do olho, tal como maculopatias e degeneração da retina, incluindo degeneração macular relacionada com a idade não exsudativa, degeneração macular relacionada à idade exsudativa, neovascularização de coroide, retinopatia diabética (proliferativa), retinopatia da prematuridade (ROP), neurorretinopatia macular aguda, coriorretinopatia serosa central, edema macular cistoide, e edema macular diabético; retinocoroidopatia birdshot, infecciosa (sífilis, Lyme, tuberculose, toxoplasmose), uveíte intermediária (pars planitis), coroidite multifocal, síndrome do ponto branco evanescente múltiplo (mewds), sarcoidose ocular, esclerite posterior, coroidite serpiginosa, fibrose sub-retiniana e síndrome de uveíte, síndrome de Vogt e Koyanagi Harada; doenças vasculares/doenças exsudativas, como a doença arterial oclusiva da retina, oclusão da veia central da retina, edema macular cistoide, coagulopatia intravascular disseminada, oclusão do ramo da veia da retina, alterações de fundo de olho hipertensivas, síndrome isquêmica ocular, microaneurismas arteriais da retina, doença de Coat, telangiectase parafoveal, hemi-oclusão da veia da retina, papiloflebite, oclusão da artéria central da retina, oclusão do ramo da artéria da retina, doença da artéria carótida (CAD), angeíte de ramos congelados,  retinopatia falciforme e outras hemoglobinopatias, estrias angioides, vitreorretinopatia exsudativa familiar e doença Eales; condições traumáticas/cirúrgicas tais como oftalmia simpática, doenças da retina uveítica, descolamento da retina, trauma, condições causadas por terapia fotodinâmica, fotocoagulação, hipoperfusão durante a cirurgia, retinopatia por radiação, retinopatia de transplante de medula óssea; distúrbios proliferativos tais como a retinopatia proliferativa do vítreo e membrana epirretiniana, e retinopatia diabética proliferativa; doenças infecciosas, como a histoplasmose ocular, toxocaríase ocular, síndrome de histoplasmose ocular presumida (POHS), endoftalmite, toxoplasmose, doenças da retina associadas à infecção por HIV, doença de coroide associada à infecção por HIV, doença uveítica associada à infecção por HIV, retinite viral, necrose aguda de retina, necrose retiniana externa progressiva, doenças fúngicas da retina, a sífilis ocular, tuberculose ocular, neurorretinite subaguda difusa unilateral e miíase; doenças genéticas, como a retinite pigmentosa, doenças sistêmicas com distrofias de retina associadas, cegueira noturna estacionária congênita, distrofias de cone, doença de Stargardt e fundus flavimaculatus, doença de Best, distrofia padrão do epitélio pigmentado da retina, retinosquise ligada ao X, distrofia de fundo de Sorsby, maculopatia concêntrica benigna, distrofia cristalina do Bietti, e pseudoxantoma elástico; rasgos/orifícios da retina como descolamento de retina, orifício macular, e rotura gigante de retina; tumores, tais como a doença da retina associado com tumores, hipertrofia congênita do epitélio pigmentado da retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroide, osteoma coroide, metástase de coroide, hamartoma combinado da retina e epitélio pigmentado da retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos do fundo ocular, astrocitoma da retina, tumores intra-oculares e linfoides; e diversas outras doenças que afetam a parte posterior do olho, como coroidopatia pontuada interior, epiteliopatia de pigmento placoide multifocal anterior aguda, degeneração da retina míope, e epitelite pigmentar da retina aguda, inflamação da córnea, blefarite, MGD, glaucoma, oclusão da veia ramo pós-cirúrgico, Degeneração macular viteliforme de Best, retinite pigmentosa, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), e quaisquer outras doenças degenerativas de ambos os fotorreceptores ou o epitélio pigmentado da retina (RPE).
[6] Em outro aspecto, estes compostos serão úteis para o tratamento de doenças inflamatórias oculares associadas com distúrbios do SNC tais como doença de Alzheimer, artrite, sepse, doença inflamatória do intestino, caquexia, angina de peito, artrite reumatoide e doenças inflamatórias relacionadas, alopecia, doenças inflamatórias sistêmicas tais como acidente vascular cerebral, doença da artéria coronária, doenças obstrutivas das vias respiratórias, infecções retrovirais mediadas pelo HIV, distúrbios cardiovasculares, incluindo doença da artéria coronária, distúrbios neuroinflamatórios, neurológicos, dor e doenças imunológicas, asma, doenças alérgicas, inflamação, lúpus eritematoso sistêmico.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[7] Figura 1 agonistas FPR2 apresentam atividade anti- inflamatória potente no modelo de uveíte induzida por endotoxina em ratos.
[8] Figura 2 agonistas FPR2 apresentam atividade anti- inflamatória potente no modelo de uveíte induzida por endotoxina em ratos.
[9] A Figura 3 mostra cura acelerada e re-epitelização em um modelo de coelho de ferimento da córnea, tal como exemplificado pelo composto 3, ácido {[(2S, 3S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil] amino}acético.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[10] A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de doenças inflamatórias oculares em um sujeito em necessidade de tal tratamento, o qual compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de FPR2.
[11] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um agonista de FPR2 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um uma doença inflamatória ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero.
[12] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de doenças inflamatórias oculares, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de FPR2 como divulgado no pedido de patente US SN13/668.835, contanto que os compostos de ligação tenham atividade no receptor FPR2.
[13] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto como divulgado no pedido de patente US SN13/668.835 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[14] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto como divulgado no pedido de patente US SN13/668.835 para o tratamento da uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[15] Os compostos descritos no pedido de patente USSN13/668.835 são representadas por Fórmula I:
Figure img0001
em que: R1 é sec-butil, C6-1o aryl, -CH2- (C6-10)aril, -CH2-heterociclo, C4-8 cicloalquil ou C3-8 cicloalquenil ou heterociclo; R2 é halogênio ou metil; R3 é halogênio; R4 é H, metil ou halogênio; R5 é OR6 or NH2; R6 é H ou C2-4 alquil.
[16] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de doenças inflamatórias oculares, que compreende a administração de uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de FPR2 como divulgado no pedido de patente US SN13/523.579, contanto que os compostos tenham a atividade de ligação ao receptor FPR2.
[17] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto como divulgado no pedido de patente US S.N. 13/523.579 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[18] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto como divulgado no pedido de patente US S.N. 13/523.579 para o tratamento da uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[19] Os compostos descritos no pedido de patente US S.N. 13/523.579 são representados por Fórmula II:
Figure img0002
em que: a é 1 e b é 0; a é 0 e b é 1; a é 1 e b é 1; R1 é opcionalmente substituído C1_8 alquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, -NR11R12 ou -OR13; R2 é opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril; R3 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6_10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil; R4 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6_10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil; R5 é halogênio, -CF3 ou — S(O)nR14; n é 0, 1 ou 2; R6 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1_8 alquil, halogênio, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil; R7 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6_10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil; R8 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1_8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril; R9 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril; R10 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril; R9a é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril; R10a é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril; R11 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; R12 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1_8 alquil; R13 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1_8 alquil; R14 é hidrogênio, CF3 ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; R15 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1_8 alquil;
[20] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de doenças inflamatórias oculares, que compreende a administração de uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de FPR2 como divulgado em pedido de patente US SN 13/673.800, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor FPR2.
[21] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto tal como divulgado no pedido de patente US SN 13/673.800 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2..
[22] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto tal como divulgado no pedido de patente US SN 13/673.800 para o tratamento da uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[23] Os compostos descritos no pedido de patente US SN 13/673.800 são representados por Fórmula III:
Figure img0003
R1 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16; R2 é halogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, CF3, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16; R3 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, opcionalmente substituído C 6_10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntos com R5 formam um anel policíclico de 10 ou 11 membros que é opcionalmente substituído; R4 é hidrogênio, opcionalmente substituído C108 alquil,
Figure img0004
Figure img0005
substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, opcionalmente substituído C 6_10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntos com R5 formam um espiro monocíclico ou policíclico, carbocíclico ou heterocíclico, anel saturado ou insaturado de 5 a 10 membros que é opcionalmente substituído; R5 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1_8 alquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, opcionalmente substituído C 6_10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntos com R4 formam um espiro monocíclico ou policíclico carbocíclico ou heterocíclico, anel saturado ou insaturado de 5 a 10 membros que é opcionalmente substituído ou juntos com R3 forma um anel de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído; R6 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16; R7 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16; R8 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16; R9 é hidrogênio, C(O) (C1-8 alquil) ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; R10 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, O(C1-8 alquil), NR11R12 ou OH; R11 é hidrogênio, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; R12 é hidrogênio, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; R13 é hidrogênio, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; R14 é hidrogênio, opcionalmente substituído C6-10 aril, opcionalmente substituído C1-8 alquil, C(O) (C1-8 alquil) ou SO2(C1-8 alquil); R15 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou O(C1-8 alquil); R16 é OH, O(C1-8 alquil), (C1-8 alquil) ou NR11R12; R17 é hidrogênio, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; R18 é hidrogênio, C(O) (C1-8 alquil), opcionalmente substituído C6-10 aril, ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil; R19 é hidrogênio, C(O) (C1-8 alquil), opcionalmente substituído C610 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil; R20 é hidrogênio, opcionalmente substituído C6_10 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil; R21 é hidrogênio, opcionalmente substituído C6_10 aril ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; n é 1, 2, 3, 4, ou 5; m é 1, 2, 3, 4, ou 5.
[24] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de doenças inflamatórias oculares, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de FPR2 como divulgado no pedido de patente US SN 13/765.527, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor FPR2.
[25] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto tal como divulgado no pedido de patente US SN 13/7 65.527 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[26] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto tal como divulgado no pedido de patente US SN 13/765.527 para o tratamento da uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[27] Os compostos descritos no pedido de patente US SN 13/765.527 são representados por Fórmula IV:
Figure img0006
em que: R1 é hidrogênio, halogênio, substituído ou não substituído C1-6 alquil, substituído ou não substituído C2-6 alquenil, substituído ou não substituído C2-6 alquinil, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquenil substituído ou não substituído heterociclo ou substituído ou não substituído C6-10 aril, ou juntos com R2 podem formar um opcionalmente substituído ciclobutil; R2 é isopropil ou juntos com R3 podem formar um anel heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 6 membros ou juntos com R1 podem formar um opcionalmente substituído ciclobutil, ciclopropil; e R3 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-6 alquil, substituído ou não substituído C2-6 alquenil, substituído ou não substituído C2-6 alquinil, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquenil, substituído ou não substituído heterociclo, substituído ou não substituído C6-10 aril ou juntos com R2 podem formar um anel substituído ou não substituído de 3 a 6 membros heterociclo.
[28] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de doenças inflamatórias oculares, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, que compreende pelo menos um agonista de FPR2 como divulgado em pedido de patente US SN 13/409.228, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor FPR2.
[29] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto como divulgado em pedido de patente US SN 13/409.228 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[30] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto como divulgado em pedido de patente US SN 13/409.228 para o tratamento de uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[31] Os compostos descritos no pedido de patente US SN 13/409.228 são representados por Fórmula V :
Figure img0007
em que:
Figure img0008
é uma ligação simples ou uma dupla ligação;
Figure img0009
é uma ligação simples ou uma dupla ligação; R1 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, nitro, cyano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3_8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil ou hidroxil; R2 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil ou hidroxil; R3 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil, C6_10 aril ou hidroxil; R4 é H ou C (O) R12; R5 é H, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil ou -C2-6 alquinil; R6 é H, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil ou - C2_6 alquinil; Y é O ou S; X é O, NR, ou CH2; Rb Ra é C6-10 aril,
Figure img0010
, heteroaril, C3_8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil ou H; Rb é halogênio; c é 0, 1 ou 2;
Figure img0011
R7 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, nitro, hidroxil, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3_8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil; R8 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, ciano, -OC1-6 alquil, - SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil; R9 é H, _S (O) 2R11, _OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, - C2-6 alquenil, -C2-6 alquinil, C(O)R12, C3-8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil; R10 é -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, ou C3-8 cicloalquenil; R11 é H, hidroxil, -Ci-6 alquil, C3-8 cicloalquil ou C3-8 cicloalquenil; R12 é H, hidroxil, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil, NR13R14 ou -OC1-6 alquil; R13 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil SO2R11 ou C(O)R15; R14 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquenil, aril, heterociclo ou C3-8 cicloalquil; R15 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil; e R é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil; com a condição de que: quando
Figure img0012
é uma dupla ligação então R5 é vazio; e quando
Figure img0013
é uma dupla ligação R6 é vazio.
[32] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de doenças inflamatórias oculares, que compreende a administração de uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de FPR2 como divulgado em pedido de patente US SN 13/370.472, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor FPR2.
[33] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto tal como divulgado no pedido de patente US SN 13/370.472 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[34] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto tal como divulgado no pedido de patente US SN 13/370.472 para o tratamento da uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[35] Os compostos tal como descritos no pedido de patente US SN 13/370.472 são representados por Fórmula VI:
Figure img0014
em que: A é C6-10 aril, heterociclo, C3-8 cicloalquil ou C3-8 cicloalquenil; R17 é C106 alquil ou
Figure img0015
B é C6-10 aril, heterociclo, C3-8 cicloalquil ou C3-8 cicloalquenil; R1 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2_6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R2 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2_6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R3 é H, C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil; R4 é H, C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil; R5a é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R5b é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2_6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R5c é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2_6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R5d é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R6 é H, -S(O)2R11, -C1-6 alquil, -(CH2)n NR13R14, -(CH2)m heterociclo, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil, C6-10 aril, ou heterociclo; R7 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, -C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3_8 cicloalquil ou hidroxil; R8 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R9 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SCi-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R10 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2_6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; X é O ou S; Y é O ou S; R11 é H, hidroxil, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil ou NR13R14; R12 é H, hidroxil, -C1-6 alquil, hidroxil, C3-8 cicloalquil, NR13R14 ou -OC1-6 alquil; R13 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, SO2R11 ou C(O)R16; R14 é H, -C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil; R15 é -C1-6 alquil, ou C3-8 cicloalquil; R16 é H, -C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil; n é 1-4; e m é 1-4 .
[36] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de doenças inflamatórias oculares, que compreende a administração de uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista de FPR2 como divulgado em pedido de patente US SN 13/863.934, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor FPR2.
[37] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto tal como divulgado no pedido de patente US SN 13/863.934 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[38] Em outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de pelo menos um composto tal como divulgado no pedido de patente US SN 13/863.934 para o tratamento de uma doença ocular ou condição mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação ao receptor de FPR2.
[39] Os compostos como divulgado no pedido de patente US SN 13/863.934 são representados por Fórmula VII:
Figure img0016
em que: n é 0 ou 1; R1 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, halogênio, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, CN ou NO2; R2 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, halogênio, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN ou NO2; R3 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, halogênio, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN, NO2, CF3, S(O)R15 ou S(O)2R16; R4 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, halogênio, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN ou NO2; R5 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, halogênio, -NR8R9, -NC(O)R20,-OR10, -OC(O)R21, SR11, -C(O)R12, CN ou NO2; R6 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, substituído ou não substituído heterociclo, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído C6-10 aril, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquenil ou - CH2R19; R7 é substituído ou não substituído heterociclo, -SR11, -NR8R9, - N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), - C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)(N)(PO3H2)-, -S(O)2R16 ou -P(O)R17R18; R8 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído C6-10 aril; R9 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído Cβ-10 aril; R10 é hidrogênio ou substituído ou não substituído C1-8 alquil; R11 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil ou - CF3; R12 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, hidroxil, -OR24 ou -NR8R9; R13 é -OR22; R14 é -OR23; R15 é substituído ou não substituído C1-8 alquil; R16 é substituído ou não substituído C1-8 alquil, -NR8R9, - NHS(O)2R19 ou hidroxil; R17 é OR10 ou NR8R9; R18 é OR10 ou NR8R9; R19 é substituído ou não substituído heterociclo, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído C6-10 aril ou substituído ou não substituído C3-8 cicloalquenil; R20 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído C6-10 aril; R21 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído C6-10 aril; R22 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, ou juntos com R23 podem formar um ciclo; R23 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, ou juntos com R22 podem formar um ciclo; R24 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído Ce-10 aril.
[40] O termo "alquil", tal como aqui utilizado, refere-se a radicais hidrocarbonetos saturados, monovalentes ou divalentes de que têm unidades ou combinações lineares ou ramificadas e contêm 1 a 8 átomos de carbono. Um grupo metileno (-CH 2 -), do grupo alquil pode ser substituído por oxigênio, enxofre, sulfóxido, nitrogênio, carbonil, carboxil, sulfonil, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por um divalente C 8/3 cicloalquil, por um heterociclo divalente, ou por um grupo aril divalente. Os grupos alquil podem ter um ou mais centros quirais. Os grupos alquil podem ser substituídos, independentemente, por átomos de halogênio, grupos hidroxil, grupos cicloalquil, grupos amino, grupos heterocíclicos, grupos aril, grupos de ácidos carboxílicos, grupos de ácidos fosfônicos, grupos de ácido sulfônico, grupos ácido fosfórico, grupos nitro, grupos de amida, grupos de sulfonamida.
[41] O termo "cicloalquil", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo monovalente ou divalente de 3-8 átomos de carbono derivado de um hidrocarboneto cíclico saturado. Os grupos cicloalquil podem ser monocíclicos ou policíclicos. Cicloalquil pode ser substituído, independentemente, por átomos de halogênio, grupos sulfonil C1-8 alquil, grupos sulfóxido C1-8 alquil, grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos - OC1-8 alquil, grupos -SC1-8 alquil, grupos -C1-8 alquil, grupos -C2-6 alquenil, grupos - C2-6 alquinil, grupos cetona, grupos alquilamino' grupos amino, grupos aril, grupos C3-8 cicloalquil ou grupos hidroxil.
[42] O termo "cicloalquenil", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo monovalente ou divalente de 3-8 átomos de carbono derivado de um cicloalquil saturado possuindo pelo menos uma ligação dupla. Os grupos cicloalquenil podem ser monocíclicos ou policíclicos. Os grupos cicloalquenil podem ser substituídos, independentemente, por átomos de halogênio, grupos sulfonil' grupos sulfóxidos, grupos nitro, grupos ciano, grupos - OC1-6 alquil, grupos -SC1-6 alquil, grupos -C1-6 alquil, grupos -C2-6 alquenil, grupos -C2-6 alquinil, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos aril, grupos C3-8 cicloalquil ou grupos hidroxil.
[43] O termo "halogênio", tal como aqui utilizado, refere- se a um átomo de cloro, bromo, flúor, iodo.
[44] O termo "alquenil", tal como aqui utilizado, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente ou divalente contendo 2 a 6 átomos de carbono, derivados de um grupo alquil saturado, tendo pelo menos uma ligação dupla. Um grupo metileno (-CH2 -), do alquenil pode ser substituído por oxigênio, enxofre, sulfóxido, nitrogênio, carbonil, carboxil, sulfonil, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por um divalente C3-8 cicloalquil, por um heterociclo divalente, ou por um grupo aril divalente. C2_ 6 alquenil pode estar na configuração E ou Z. Os grupos alquenil podem ser substituídos por grupos alquil, como definido acima ou por átomos de halogênio.
[45] O termo "alquinil", tal como aqui utilizado, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente ou divalente contendo 2 a 6 átomos de carbono, derivados de um grupo alquil saturado, tendo pelo menos uma ligação tripla. Um grupo metileno (-CH2-), da alquinil pode ser substituído por oxigênio, enxofre, sulfóxido, nitrogênio, carbonil, carboxil, sulfonil, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por um divalente C3-8 cicloalquil, por um heterociclo divalente, ou por um grupo aril divalente. Os grupos alquinil podem ser substituídos por grupos alquil, como definido acima, ou por átomos de halogênio.
[46] O termo "heterociclo" tal como aqui utilizado, refere- se a um anel de 3 a 10 membros, o qual pode ser aromático ou não aromático, saturado ou insaturado, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado forma oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou combinações de pelo menos dois do mesmo, interrompe a estrutura de anel carbocíclico. O anel heterocíclico pode ser interrompido por um grupo C=O; os heteroátomos N e S podem ser oxidados. Os heterociclos podem ser monocíclicos ou policíclicos. As porções de anel heterocíclico podem estar substituídas por átomos de halogênio, grupos sulfonil, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -OC1-6 alquil, grupos -SC1-6 alquil, grupos - C1-8 alquil, grupos -C2-6 alquenil, grupos -C2-6 alquinil, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos aril, grupos C38 cicloalquil grupos ou grupos hidroxil.
[47] O termo "aril" tal como aqui utilizado, refere-se a um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático que consiste em um anel contendo 6 a 10 átomos de carbono, por remoção de um átomo de hidrogênio. Aril pode ser substituído por átomos de halogênio, grupos sulfonil C1-6 alquil, grupos C1-6 alquil, grupos sulfonamida, grupos ácido carboxcíclico sulfóxido, grupos C1-6 carboxilatos de alquil (éster), grupos amida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -OC1-6 alquil, grupos - SC1 -6 alquil, grupos -C1-6 alquil, grupos -C2-6 alquenil, grupos - C2-6 alquinil, grupos cetona, aldeídos, grupos alquilamino, grupos amino, grupos aril, grupos C3-8 cicloalquil ou grupos hidroxil. Grupos aril podem ser monocíclicos ou policíclicos.
[48] O termo "hidroxil", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "-OH".
[49] O termo "carbonil", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "-C(O)-".
[50] O termo "cetona" tal como aqui utilizado, representa um composto orgânico tendo um grupo carbonil ligado a um átomo de carbono, tais como -(CO)Rx em que Rx pode ser alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo, tal como definido acima.
[51] O termo "amina", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "-NRxRy", em que Rx e Ry pode ser o mesmo ou, independentemente, H, alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo, tal como definido acima.
[52] O termo "carboxil" como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "-C(O)O-".
[53] O termo "sulfonil", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "-SO2~".
[54] O termo "sulfato", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "-OS(O)2-O-".
[55] O termo "sulfonato" como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "S(O)2-O-".
[56] O termo "ácido carboxílico", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "-C(O)OH".
[57] O termo "nitro", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "-NO2".
[58] O termo "ciano", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "CN".
[59] O termo "amida" como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "-C(O)NRxRy" no qual Rx e Ry podem ser os mesmos ou, independentemente, H, alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo, tal como definido acima.
[60] O termo "sulfonamida", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "-S(O)2 NRxRy" no qual Rx e Ry pode ser o mesmo ou, independentemente, H, alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo, tal como definido acima.
[61] O termo "sulfóxido", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula "S(O)-".
[62] O termo “ácido fosfônico”, tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula “-P(O)(OH)2”.
[63] O termo “ácido fosfórico”, tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula “OP(O)(OH)2”.
[64] O termo “ácido sulfônico”, tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula “S(O)2OH”.
[65] A fórmula “H”, tal como aqui utilizado, representa um átomo de hidrogênio.
[66] A fórmula “O”, como usado aqui, representa um átomo de oxigênio.
[67] A fórmula “N”, como aqui usado, representa um átomo de nitrogênio.
[68] A fórmula “S”, como usado aqui, representa um átomo de enxofre.
[69] Em outro aspecto, os agonistas de FPR2 são compostos selecionados a partir de Tabela 1:Tabela 1
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
[70] US 2005/0137230 A1 e US 7820673 revelam inibidores de fator de coagulação Xa e podem ser empregados para a profilaxia e/ou terapia de doenças tromboembólicas e ou o tratamento de tumores. Ácido 2_({[(4-clorofenil)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico, ácido (2S)-2-({[(4- metoxifenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S) — 3-fenil-2-[({[4-(trifluormetil)fenil]amino} carbonil)amino]propanoico, ácido metil 2-({[(4- iodofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoato, (2S)-2- ({ [ (4- bromofenil) amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2R) — 2 —({[ (4-bromofenil)amino] carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, são intermediários na síntese de derivados de ureia como inibidores de fator X de coagulação sanguínea ativado (FXa).
[71] JP 63232846 revela a resolução de derivados de ácido N-(p-bromofenilcarbamil) ( (2S)-2- ({[(4- bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S,3S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3- metilpentanoico, ácido 2 - ({[ (4-bromofenil)amino]carbonil}amino)- 3-(1H-indol-3-il)propanoico, ácido (2S)—2—({[(4— bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilbutanoico) em coluna de HPLC com novas fases estacionárias quirais cromatográficas.
[72] Journal of Chromatography (1987), 404(1), 117-22 and Chromatographia (1987), 23(10), 727-30 descreve a resolução de derivados de p-Bromofenilcarbamil de aminoácidos de proteína enantiomérica ácido ( (2R)-2-({[(4- bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S) — 2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico), em nova fase estacionária quiral por eluição em fase móvel aquosa.
[73] Biochimica et Biophysica Acta, Nucleic Acids and Protein Synthesis (1972), 272(4), 667-71 descreve composto ácido (2S)-2 - ({[(4-nitrofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico) em ligação dependente de poli(ácido uridílico) de para nitrofenil-carbamil-fenilalanil tRNA.
[74] Em outro aspecto, agonistas de FPR2 são compostos selecionados da Tabela 2:Tabela 2
Figure img0020
[75] Compostos da Tabela 2 estão disponíveis a partir de Chemical Libraries como Aurora Fine Chemicals.
[76] Em outro aspecto, agonistas de FPR2 são compostos selecionados de Tabela 3:Tabela 3
Figure img0021
Figure img0022
Figure img0023
[77] Os compostos da Tabela 3 estão disponíveis a partir de bibliotecas químicas, tais como Chemical Block Ltd.
[78] Em outra modalidade da invenção, são proporcionados métodos para tratamento de distúrbios associados com a modulação da FPR2.
[79] Tais métodos podem ser realizados, por exemplo, por administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção.
[80] Utilidades terapêuticas da FPR2 são doenças inflamatórias oculares, incluindo, entre outras, degeneração macular relacionada com a idade úmida e seca (ARMD), uveíte, olho seco, queratite, doença alérgica ocular e as condições que afetam a parte posterior do olho, tais como a maculopatias e degeneração da retina, incluindo a degeneração macular relacionada com a idade não-exsudativa, degeneração macular relacionada à idade exsudativa, neovascularização de coroide, retinopatia diabética (proliferativa), retinopatia da prematuridade (ROP), neurorretinopatia macular aguda, coriorretinopatia serosa central, edema macular cistoide, e edema macular diabético; queratite infecciosa, queratite herpética, a angiogênese da córnea, linfangiogênese, uveíte, retinite, e coroidite como epiteliopatia de pigmento placoide multifocal aguda, doença de Behcet, retinocoroidopatia infecciosa birdshot (sífilis, lyme, tuberculose, toxoplasmose), uveíte intermediária (pars planitis), coroidite multifocal, síndrome ponto branco evanescente múltiplo (mewds), sarcoidose ocular, esclerite posterior, coroidite serpiginosa, fibrose sub- retiniana e síndrome de uveíte, síndrome de Vogt-Koyanagi- e Harada; doenças vasculares/doenças exsudativas, como a doença arterial oclusiva da retina, oclusão da veia central da retina, edema macular cistoide, coagulação intravascular disseminada, oclusão do ramo da veia da retina, alterações de fundo de olho hipertensivas, síndrome isquêmica ocular, microaneurismas arteriais da retina, doença de Coat, telangiectasia parafoveal, hemi-oclusão da veia da retina, papiloflebite, oclusão da artéria central da retina, oclusão do ramo da artéria da retina, doença da artéria carótida (CAD), angeíte de ramos congelados, retinopatia falciforme e outras hemoglobinopatias, estrias angioides, vitreorretinopatia exsudativa familiar e doença de Eales; condições traumáticas/cirúrgica tais como oftalmia simpática, doenças da retina uveítico, descolamento da retina, trauma, cicatrização de feridas da córnea de pós-cirúrgico, condições causadas por laser, condições causadas por terapia fotodinâmica, fotocoagulação, hipoperfusão durante a cirurgia, retinopatia por radiação, e transplante de medula óssea retinopatia; distúrbios proliferativas tais como a retinopatia proliferativa do vítreo e membrana epirretiniana, e retinopatia diabética proliferativa; doenças infecciosas, como a histoplasmose ocular, toxocaríase ocular, síndrome de histoplasmose ocular presumida (POHS), endoftalmite, toxoplasmose, doenças da retina associadas à infecção por HIV, doença de coroide associada à infecção por HIV, doença uveítica associada à infecção por HIV, retinite viral, necrose aguda de retina, necrose retiniana externa progressiva, doenças fúngicas da retina, a sífilis ocular, tuberculose ocular, neurorretinite subaguda difusa unilateral e miíase; doenças genéticas, como a retinite pigmentosa, doenças sistêmicas com distrofias de retina associadas, cegueira noturna congênita estacionária, distrofias de cone, doença de Stargardt e fundus flavimaculatus, doença de Best, distrofia do epitélio pigmentado da retina padrão, retinosquise ligada ao X, distrofia de fundo de Sorsby, maculopatia concêntrica benigna, distrofia cristalina do Bietti, e pseudoxantoma elástico; rasgos/orifícios da retina como descolamento de retina, orifício macular, e rotura gigante de retina; tumores, tais como a doença da retina associada com tumores, hipertrofia congênita do epitélio pigmentado da retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroide, osteoma coroide, metástase de coroide, hamartoma combinado da retina e epitélio pigmentado da retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos do fundo ocular, astrocitoma da retina, tumores intra-oculares e linfoides; e diversas outras doenças que afetam a parte posterior do olho, como coroidopatia pontuada interior, epiteliopatia de pigmento placoide multifocal anterior aguda, degeneração da retina míope, e epitelite de pigemento de retina aguda, doenças inflamatórias sistêmicas, tais como acidente vascular cerebral, doença arterial coronariana, doenças obstrutivas das vias respiratórias, infecções retrovirais mediadas por HIV, doenças cardiovasculares, incluindo doença da artéria coronária, distúrbios neurológicos neuroinflamatórios, dor e doenças imunológicas, asma, doenças alérgicas, inflamação, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, distúrbios do SNC, tais como a doença, artrite, sepse, doença inflamatória do intestino de Alzheimer, caquexia, angina de peito, inflamação, blefarite, MGD, cicatrização dérmica de feridas pós-cirúrgico da córnea, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, queratoses actínicas, verrugas virais, fotoenvelhecimento da artrite reumatoide e doenças inflamatórias relacionadas, alopecia, glaucoma, oclusão do ramo da veia, degeneração macular viteliforme de Best, retinite pigmentosa, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), e qualquer outra doença degenerativa dos fotorreceptores ou RPE (Perretti, Mauro et al. [parcial]Pharmacology &amp; Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
[81] Estes compostos são úteis para o tratamento de mamíferos, incluindo seres humanos, com uma gama de doenças e condições que são aliviadas pela modulação de FPR2: incluindo, entre outros, tratamento de degeneração macular relacionada com a idade úmida e seca (ARMD), a retinopatia diabética (proliferativa), retinopatia da prematuridade (ROP), edema macular, a uveíte, olho seco, a oclusão da veia da retina, edema macular cistoide, glaucoma, oclusão da veia ramo, Degeneração macular viteliforme de Best, retinite pigmentosa, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), e de qualquer outra doença degenerativa dos fotorreceptores ou RPE.
[82] Em ainda uma outra modalidade da invenção, são fornecidos métodos para tratar distúrbios associados com a modulação do receptor FPRL-1. Tais métodos podem ser realizados, por exemplo, por administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção, ou qualquer combinação dos mesmos, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, formas cristalinas e os isômeros individuais, enantiômeros, e diastereoisômeros destes.
[83] A quantidade real de composto a ser administrada em qualquer caso determinado será determinada por um médico tendo em conta as circunstâncias relevantes, tais como a gravidade da condição, da idade e peso do paciente, a condição física geral do paciente, a causa da condição, e a via de administração.
[84] O paciente será administrado com o composto por via oral em qualquer forma aceitável, tal como um comprimido, líquido, cápsula, pó e outros semelhantes, ou outras vias podem ser desejáveis ou necessárias, em particular se o paciente sofrer de náuseas. Tais outras vias podem incluir, sem exceção, transdérmica, parenteral, subcutânea, intranasal, por meio de um implante de stent, intratecal, intravítrea, tópica ocular, de volta para o olho, intramuscular, intravenosa, intrarretal e modos de liberação. Além disso, as formulações podem ser concebidas para retardar a libertação do composto ativo ao longo de um determinado período de tempo, ou para controlar cuidadosamente a quantidade de droga liberada a uma dada altura durante o curso da terapia.
[85] Em outra modalidade da invenção, são proporcionadas composições farmacêuticas incluindo pelo menos um composto da invenção em um transportador farmaceuticamente aceitável. A frase “farmaceuticamente aceitável” significa que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o seu recipiente.
[86] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizadas sob a forma de um sólido, uma solução, uma emulsão, uma dispersão, uma mancha, uma micela, um lipossoma, e similares, em que a composição resultante contém um ou mais compostos da presente invenção, como ingrediente ativo, em mistura com um veículo orgânico ou inorgânico ou excipiente adequado para aplicações enterais ou parenterais. Os compostos da invenção podem ser combinados, por exemplo, com os veículos usuais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis para comprimidos, pastilhas, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma adequada para uso. Os veículos que podem ser utilizados incluem glicose, lactose, goma de acácia, gelatina, manitol, pasta de amido, trissilicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, sílica coloidal, amido de batata, ureia, triglicerídeos de cadeia média, dextranos, e outros transportadores adequados para utilização na fabricação de preparações, na forma sólida, semissólida ou líquida. Além disso, agentes auxiliares, estabilizadores, espessantes e corantes e perfumes podem ser utilizados. Os compostos da invenção estão incluídos na composição farmacêutica numa quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou condição da doença.
[87] As composições farmacêuticas que contêm os compostos da invenção podem estar numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em um agente edulcorante tal como sacarose, lactose, ou sacarina, aromatizantes agentes de ligação tais como hortelã- pimenta, óleo de gaultéria ou de cereja, agentes corantes e agentes conservantes a fim de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos que contêm os compostos da invenção em mistura com excipientes não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis também podem ser fabricadas por métodos conhecidos. Os excipientes utilizados podem ser, por exemplo, (1) diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio lactose ou fosfato de sódio; (2) agentes de granulação e de desintegração como o amido de milho, amido de batata ou ácido algínico; (3) agentes ligantes tais como goma tragacanta, amido de milho, gelatina ou acácia, e (4) agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento no tempo tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril podem ser empregados.
[88] Em alguns casos, formulações para utilização oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura, em que os compostos da invenção são misturados com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino. Estes podem também estar na forma de cápsulas de gelatina mole, em que os compostos da invenção são misturados com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[89] As composições farmacêuticas que contêm os compostos da invenção podem estar numa forma adequada para utilização tópica, por exemplo, como suspensões oleosas, como soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou líquidos não aquosos, ou como emulsões líquidas de óleo-em-água ou água-em-óleo.
[90] As composições farmacêuticas podem ser preparadas combinando uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como um ingrediente ativo com os excipientes farmacêuticos oftalmicamente aceitáveis convencionais e por uma preparação de dosagem unitária adequada para utilização ocular tópica. A quantidade terapeuticamente eficaz é tipicamente entre cerca de 0,001 e cerca de 5% (p/v), de preferência cerca de 0,001 a cerca de 2,0% (p/v), em formulações líquidas.
[91] Para aplicação oftálmica, de preferência, as soluções são preparadas utilizando uma solução salina fisiológica como veículo principal. O pH de tais soluções oftálmicas deverá preferencialmente ser mantido entre 4,5 e 8,0, com um sistema tampão apropriado, um pH neutro, sendo preferencial, mas não essencial. As formulações podem também conter conservantes convencionais aceitáveis, estabilizantes e surfactantes farmaceuticamente aceitáveis.
[92] Os conservantes preferidos que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, entre outros, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercúrico.
[93] Um surfactante preferencial é, por exemplo, Tween 80. Da mesma forma, vários veículos preferenciais podem ser utilizados nas preparações oftálmicas da presente invenção. Estes veículos incluem, entre outros, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulose, poloxâmeros, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose ciclodextrina e água purificada.
[94] Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme necessário ou conveniente. Eles incluem, entre outros, sais, particularmente, cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outro regulador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
[95] Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usados, desde que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Deste modo, os tampões incluem tampões acetato, tampões citrato, tampões fosfato e tampões borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH destas formulações, se necessário.
[96] De um modo semelhante um antioxidante oftalmicamente aceitável, para utilização na presente invenção inclui, entre outros, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
[97] Outros componentes excipientes que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas são os agentes quelantes. O agente quelante preferencial é o edentato dissódico, embora outros agentes quelantes também possam ser utilizados em vez de ou em conjunto com ele.
[98] Os ingredientes são normalmente utilizados nas seguintes quantidades:
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[99] A dose eficaz dos compostos ativos da presente invenção depende do composto específico e da condição a ser tratada; a seleção da dose adequada está dentro dos conhecimentos do especialista na técnica. As formulações oftálmicas da presente invenção são convenientemente embaladas em formas adequadas para uma aplicação doseada, tal como em recipientes equipados com um conta-gotas, para facilitar a aplicação no olho. Os recipientes adequados para a aplicação gota a gota são normalmente feitos de material adequado inerte, plástico não tóxico, e, geralmente, contêm entre cerca de 0,5 e cerca de 15 ml de solução. Uma embalagem pode conter uma ou mais doses unitárias. Especialmente as soluções isentas de conservantes são muitas vezes formuladas em recipientes não re- vedáveis contendo até cerca de dez, de preferência até cerca de cinco unidades de doses, em que uma dose unitária típica é de uma a cerca de 8 gotas, de preferência uma a cerca de 3 gotas. O volume de uma gota é normalmente cerca de 20-35 μl.
[100] As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma suspensão injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos usando agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução estéril injetável ou suspensão em um diluente parenteralmente aceitável não tóxico ou solvente, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos, ácidos graxos (incluindo ácido oleico), óleos vegetais que ocorrem naturalmente como óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, etc, ou veículos graxos sintéticos como o oleato de etila ou semelhantes. Tampões, conservantes, antioxidantes e semelhantes podem ser incorporados como necessário.
[101] Os compostos da invenção também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas misturando os compostos da invenção com um excipiente não irritante adequado, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeos sintéticos de polietilenoglicois, que são sólidos a temperaturas normais, mas liquefazem e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar a droga.
[102] Uma vez que os doentes podem apresentar uma grande variação da gravidade dos sintomas e cada droga tem as suas características terapêuticas únicas, o modo preciso de administração e dosagem empregados para cada sujeito é deixada ao critério do médico.
[103] Os compostos e as composições farmacêuticas aqui descritas são úteis como medicamentos em mamíferos, incluindo seres humanos, para o tratamento de doenças e/ou atenuações de condições que respondem ao tratamento por agonistas ou antagonistas funcionais de FPR2. Assim, em outras modalidades da invenção, são fornecidos métodos para tratar um distúrbio associado com modulação de FPR2. Tais métodos podem ser realizados, por exemplo, por administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção. Tal como aqui utilizado, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade da composição farmacêutica que irá desencadear a resposta biológica ou médica de um sujeito em necessidade do mesmo que está sendo procurada pelo investigador, veterinário, médico ou outro clínico. Em algumas modalidades, o sujeito em necessidade do mesmo é um mamífero. Em algumas modalidades, o mamífero é humano.
Materiais e métodos
[104] Seria esperado que agonistas FPR2 têm um impacto significativo em muitos tipos diferentes de inflamação ocular, mas foram exemplificados, demonstrando atividade anti- inflamatória em uveíte induzida por endotoxina em ratos (Figuras 1 e 2). A atividade anti-inflamatória neste modelo foi exemplificada com os agonistas FPR2 descritos na Tabela 4.
[105] FLIPR:Foram utilizadas células HEK-Gα16 estavelmente expressando o receptor humano FPR2. As células foram plaqueadas em placas revestidas com poli-D-lisina com 384 poços a uma densidade de 18.000 células por cavidade, um dia antes do uso. O meio de crescimento foi meio DMEM suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS), 1% de antibiótico- antimicótico, 50 μg/ml de higromicina e 400 μg/mL de geneticina. No dia do experimento, as células foram lavadas duas vezes com solução salina equilibrada de Hank suplementada com HEPES 20 mM (tampão HEPES/HBSS). As células foram então carregadas com 2μm de corante Fluo-4 diluído no tampão de HBSS/Hepes e incubadas a 37 o C durante 40 minutos. Corante extracelular foi removido por lavagem das placas de células quatro vezes antes de colocar as placas no FLIPR (Leitor de Placa de imagem Fluorimétrica, Molecular Devices) . Os ligantes foram diluídos em tampão HBSS/Hepes e preparados em microplacas de 384 poços. Dados para respostas Ca+2 foram obtidas em unidades de fluorescência relativa. Tabela 4
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[106] Imuno-histoquímica: Imuno-histoquímica de DAB cromogênico com anticorpos específicos para FPR2 foi usada para determinar a localização nos olhos normais humano, de primatas, e de rato. O anticorpo anti-FPR2 (Abcam) foi utilizado a uma diluição de 1: 200 para detectar a proteína FPR2 em todas as espécies.
[107] Uveíte induzida pela endotoxina em ratos: A uveíte é uma doença inflamatória ocular prejudicial nos seres humanos. Uveíte anterior é uma doença inflamatória recorrente e pode potencialmente conduzir à cegueira. A patogênese da doença é pouco compreendida, e na terapia de anti-inflamatório utilizado é não específica e está associada com complicações significativas. Os modelos animais são a chave para a compreensão da doença e testar novas terapias. Uma dose baixa única de lipopolissacarídeo (LPS) na almofada da pata induz uveíte anterior em ratos. Este modelo conhecido como uveíte induzida por endotoxina serve como um paradigma útil de uveíte anterior humana. Ratos Lewis machos (260 ± 25 gramas) foram adquiridos de Charles River Laboratory. Os ratos foram injetados com almofada da pata (traseira esquerda) com 100 μ l de 1 mg/ml de solução LPS (List Biological Labs) (em solução salina estéril a 0,9%) . Os compostos de teste foram formulados no veículo que consiste em fosfato de sódio, dibásico heptahidratado, sais, CMC e água esterilizada. Os compostos foram doseados topicamente (0,1-1%) ou por via subcutânea (10 mg/kg) 2 horas depois de LPS. Os animais foram sacrificados às 24 horas após a injeção de LPS. O humor aquoso foi coletado e analisado para determinar as contagens de células inflamatórias e as concentrações de proteína total.
[108] Queimadura álcali em coelhos: Epitélio da córnea desempenha um papel importante na manutenção da função e integridade da córnea. Defeitos epiteliais da córnea prolongados provocam opacidade da córnea, neovascularização, infecção bacteriana e perda visual. Cicatrização do epitélio da córnea é um processo complexo que envolve resposta inflamatória a uma lesão, a proliferação e migração celular. Os modelos animais de lesão da córnea são úteis para testar novas terapias anti- inflamatórias e pró-cicatrização de feridas. Coelhos brancos New Zealand com um peso compreendido entre 2,1 e 2,5 kg, foram anestesiados sistemicamente com cetamina/xilazina (35/5 mg/kg) por via subcutânea e por via tópica com proparacaína (0,5%) . A ferida do epitélio da córnea de um olho foi induzida com um papel de filtro saturado NaOH contendo NaOH 1,0 N durante 30 segundos. Os olhos foram lavados com PBS estéril. A ferida de córnea foi confirmada por coloração com fluoresceína com 10% fluoresceína de sódio (Science Lab Com) e fotografia lâmpada de fenda. Os compostos de teste foram formulados no veículo descrito anteriormente. Para os estudos iniciais compostos foram doseados topicamente três vezes por dia. Quantificação de áreas de feridas da córnea foi feito usando o software Image J onde parte verde da mancha fluorescente foi rastreada e convertida para o total de pixeis.
[109] Seria esperado que os compostos abaixo tivessem um impacto significativo em muitos tipos diferentes de inflamação ocular, mas foram exemplificados, demonstrando atividade anti-inflamatória em uveíte induzida por endotoxina em ratos (Figuras 1 e 2). A atividade anti-inflamatória neste modelo foi exemplificada com os seguintes agonistas FPR2: Neste modelo, os compostos apresentam uma atividade anti- inflamatória forte no bloqueio da infiltração de neutrófilos e de proteína na câmara anterior. Além disso, agonistas FPR2 mostram a cura e a re-epitelização em modelos de camundongos de ferida na córnea acelerado tal como exemplificado pelo composto ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3- metilpentanoil]amino}acético na (Figura 3). Estes dados demonstram que os agonistas de FPR2 são agentes potentes e eficazes anti-inflamatórios adequados para uso ocular em diferentes modelos de inflamação ocular.

Claims (3)

1. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista do receptor de peptídeo Formil 2 (FPR2) caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar uma doença inflamatória ocular, em um indivíduo em necessidade de tratamento, em que a doença inflamatória ocular é selecionada a partir do grupo consistindo de: uveíte, olho seco, queratite, doença alérgica ocular, queratite infecciosa, queratite herpética, angiogênese da córnea, linfangiogênese, retinite, coroidite, epiteliopatia pigmento placoide multifocal aguda, doença de Behcet, a cicatrização de feridas da córnea no pós-cirúrgico, degeneração macular relacionada com a idade úmida e seca (ARMD), e por o agonista de FPR2 ser um composto selecionado a partir do grupo consistindo de:
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ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agonista de FPR2 ser o compost
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3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agonista de FPR2 ser o compost
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