JP2017214416A - 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 - Google Patents
眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017214416A JP2017214416A JP2017157334A JP2017157334A JP2017214416A JP 2017214416 A JP2017214416 A JP 2017214416A JP 2017157334 A JP2017157334 A JP 2017157334A JP 2017157334 A JP2017157334 A JP 2017157334A JP 2017214416 A JP2017214416 A JP 2017214416A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- bromophenyl
- optionally substituted
- carbamoyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Abstract
Description
本出願は2013年3月6日出願の米国仮特許出願第61/773,773号の利益を主張し、これらの開示は参照することにより組み入れられたものとする。
本発明は、眼炎症性疾患の治療を必要とする対象における眼炎症性疾患の治療方法であって、前記治療方法が治療的に有効な量の少なくとも1つのホルミルペプチド受容体2(FPR2)のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
2.関連技術の要約
ホルミルペプチド受容体(FPR)ファミリーは病原体に対する宿主防御に関与するが、細胞機能障害のシグナルを提供し得る内部分子の感知にも関与する。
このファミリーはヒトで3メンバーを含み、このファミリーの1メンバーFPR2(別名FPRL−1、ALXA4)は、T細胞だけでなく、単球および好中球などの炎症細胞で主に発現するG蛋白質共役型受容体であり、炎症およびヒト病理の間に白血球輸送で重要な役割を担うことが示されている(Chiang N, Serhan CN, Dahlen, s, Drazen JM, Hay DWp, Rovati E, Shimizu t, Yokomizo t, Brink, c. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand−specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463−519)。
FPR2は、血清アミロイドA(SAA)、ケモカイン変異体sCKβ8−1、神経保護ペプチドヒューマニン(humanin)、抗炎症エイコサノイドリポキシンA4(LXA4)およびアネキシンA1を含む、外因性および内因性リガンドの大型アレイに応答する例外的な無差別受容体である(Chiang N, Serhan CN, Dahlen, s, Drazen JM, Hay DWp, Rovati E, Shimizu t, Yokomizo t, Brink, c. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand−specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463−519)。FPR2は多くの系でLXA4の抗炎症効果を伝達し、炎症の消散に重要な役割を担うことが示されている(Dufton N, Perretti m. Therapeutic anti−inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharmacology & Therapeutics 2010; 127: 175−188)。FPR2ノックアウトマウスは、受容体の生物学的役割によって見込まれる病状の悪化した炎症を示す(Dufton N, Hannon r, Brancaleone V, Dalli j, Patel HB, Gray m, D fAquisto F, Buckingham JC, Perretti m, Flower RJ. Anti―inflammatory role of the murine formyl―peptide receptor 2: Ligand―specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611−2619)。リポキシンA4またはその類似体、およびアネキシンI蛋白質によるFPR2の活性化は、多形核好中球(PMNs)の阻害および好酸球移動を含む炎症の能動的消散を促進することで抗炎症活性をもたらし、また非炎症的な態様で炎症部位からアポトーシス細胞の一掃を可能にする単球遊走を刺激することも示されている(Maderna p, Cottell DC, Toivonen t, Dufton N, Dalli j, Perretti m, Godson c. FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4 and annexin−derived peptide−stimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240−4249; Reville K, Cream JK, Vivers s, Dransfield I, Godson c. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878−1888)。加えて、FPR2はNK細胞障害性を阻害し、T細胞の活性化を促進するが、このことは炎症性シグナルを損なう組織のダウンレギュレーションに一層貢献する。FPR2/LXA4相互作用は、虚血再潅流、脈管形成、眼性炎症(例えば、エンドトキシン誘発ブドウ膜炎)および角膜上皮傷害治癒の実験モデルで有益なことが示されている(Serhan c. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti−inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101−137; Medeiros r, Rodrigues GB, Figueiredo CP, Rodrigues EB, Grumman A Jr, Menezes−de−Lima O Jr, Passos GF, Calixto JB. Molecular mechanisms of topical anti−inflammatory effects of lipoxin A(4) in endotoxin−induced uveitis. Molecular Pharmacology 2008; 74: 154−161; Gronert K, Maheshwari N, Khan N, Hassan IR, Dunn m, Schwartzmann ML. A role for the mouse 12/15−lipoxygenase pathways in promoting epithelial wound healing and host defense. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 15267−15278; Leedom A, Sullivan AB, Dong b, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74−84; Gronert K. Lipoxins in the eye and their role in wound healing. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential fatty Acids. 2005; 73: 221−229)。リポキシンA4およびその類似体の医薬的有用性は、ポリオレフィン天然物の固有の生理化学的性質によって妨げられる。したがって、FPR2の小分子抗炎症性アゴニストは特に眼の炎症性疾患に多種多様な治療的利益を持つ可能性がある。また、FPR2を選択的に標的にすることは、眼の高IOPおよび創傷治癒遅延の重要な副作用を持つステロイドまたはNSAIDsのような、より広範囲に作用する抗炎症剤と比較して副作用を低減する利点を持つ可能性がある。また、FPR2は、眼組織に移動する炎症性細胞に加えて、角膜の眼組織および後眼の組織でも発現する。したがって、FPR2は、過剰な炎症反応を伴う眼疾患において新しい治療薬の開発のための重要な新規の消散促進分子標的を代表する。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼炎症性疾患または症状の治療薬の生産用の少なくとも1つのFPR2のアゴニストの使用を提供する。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/668,835で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式I
上式において、
R1は、sec−ブチル、C6-10アリール、−CH2−(C6-10)アリール、−CH2−複素環、C4-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルまたは複素環であり;
R2は、ハロゲンまたはメチルであり;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、H、メチルまたはハロゲンであり;
R5は、OR6またはNH2であり;
R6は、HまたはC2-4アルキルである。
別の態様において、発明は、米国特許出願S.N.13/523,579で開示された治療的に有効な量の少なくとも1つのFPR2のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、眼炎症性疾患の治療方法を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/523,579で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/523,579で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式II
上式において、
aは1であり、bは0であり;
aは0であり、bは1であり;
aは1であり、bは1であり;
R1は、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル、−NR11R12または−OR13であり;
R2は、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R3は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリールまたは任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R4は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリールまたは任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R5は、ハロゲン、−CF3または−S(O)nR14であり;
nは、0、1または2であり;
R6は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R7は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R8は、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R9は、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R10は、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R9aは、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R10aは、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換された置換C6-10アリールであり;
R11は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R12は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R13は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R14は、水素、CF3または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R15は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルである。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/673,800で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/673,800で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式III
R1は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R2は、ハロゲン、任意に置換されたC1-8アルキル、CF3、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R3は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはR5と共に任意に置換された10または11員の多環式環を形成し;
任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル 、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはR5と共にスピロ単環式または多環式、炭素環式または複素環式、任意に置換された飽和または不飽和の5〜10員環を形成し;
R5は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはR4と共にスピロ単環または多環の炭素環式または複素環式の、任意に置換された飽和または不飽和5〜10員環、あるいはR3と共に任意に置換された5〜6員環を形成し;
R6は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R7は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R8は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R9は、水素、C(O)(C1-8アルキル)または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R10は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、O(C1-8アルキル)、NR11R12またはOHであり;
R11は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R12は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R13は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R14は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換されたC1-8アルキル、C(O)(C1-8アルキル)、またはSO2(C1-8アルキル)であり;
R15は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、またはO(C1-8アルキル)であり; R16は、OH、O(C1-8アルキル)、(C1-8アルキル)またはNR11R12であり;
R17は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R18は、水素、C(O)(C1-8アルキル)、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R19は、水素、C(O)(C1-8アルキル)、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R20は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R21は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
nは、1、2、3、4または5であり;
mは、1、2、3、4または5である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/765,527で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/765,527で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式IV
上式において、
R1は、水素、ハロゲン、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換C3-8シクロアルケニル置換または非置換の複素環、置換または非置換C6-10アリール、あるいはR2と共に任意に置換されたシクロブチルを形成し得て;
R2は、イソプロピル、あるいはR3と共に置換または非置換の3〜6員環の複素環を形成し得、あるいはR1と共に任意に置換されたシクロブチル、シクロプロピルを形成し得て;
および、R3は、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換C3-8シクロアルケニル、置換または非置換複素環、置換または非置換C6-10アリール、あるいはR2と共に置換または非置換の3〜6員環の複素環を形成する。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/409,228で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/409,228で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式V
上式において、
R1は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルまたはヒドロキシルであり;
R2は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルまたはヒドロキシルであり;
R3は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、C6-10アリールまたはヒドロキシルであり;
R4は、HまたはC(O)R12であり;
R5は、H、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニルまたは−C2-6アルキニルであり;
R6は、H、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニルまたは−C2-6アルキニルであり;
Yは、OまたはSであり;
Xは、O、NRまたはCH2であり;
Raは、C6-10アリール、
ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルまたはHであり;
Rbはハロゲンであり;
cは、0、1または2であり;
R7は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R9は、H、−S(O)2R11、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R10は、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルであり;
R11は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルであり;
R12は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR13R14または−OC1-6アルキルであり;
R13は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルSO2R11またはC(O)R15であり;
R14は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、アリール、複素環またはC3-8シクロアルキルであり;
R15は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキルであり;
および、RはH、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキルであり;
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/370,472で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/370,472で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式VI
上式において、
Aは、C6-10アリール、複素環、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルであり;
R17はC1-6アルキルまたは
であり;
Bは、C6-10アリール、複素環、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルであり;
R1は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R2は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R3は、H、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R4は、H、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R5aは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R5bは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R5cは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R5dは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R6は、H、−S(O)2R11、−C1-6アルキル、−(CH2)nNR13R14、−(CH2)m 複素環、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C6-10アリールまたは複素環であり;
R7は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R8は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R9は、H、ハロゲン−、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり; R10は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
Xは、OまたはSであり;
Yは、OまたはSであり;
R11は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルまたはNR13R14であり;
R12は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、ヒドロキシル、C3-8シクロアルキル、NR13R14または−OC1-6アルキルであり;
R13は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、SO2R11またはC(O)R16であり;
R14は、H、−C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R15は、−C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R16は、H、−C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
nは、1−4であり;
および、mは1−4である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/863,934で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/863,934で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式VII
上式において、
nは、0または1であり;
R1は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2であり;
R2は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2;
R3は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CN、NO2、CF3、S(O)R15またはS(O)2R16であり;
R4は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2であり;
R5は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2であり;
R6は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換C6-10アリール、置換または非置換C3-8シクロアルケニルまたは−CH2R19であり;
R7は、置換または非置換複素環、−SR11、−NR8R9、−N(H)C(O)N(H)S(O)2R19、−BR13R14、−S(O)R15、−C(O)N(H)(CN)、−C(O)N(H)S(O)2R19、−S(O)(N)(PO3H2)−、−S(O)2R16または−P(O)R17R18であり;
R8は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R9は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R10は、水素、あるいは置換または非置換C1-8アルキルであり;
R11は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、あるいは−CF3であり;
R12は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ヒドロキシル、−OR24あるいは−NR8R9であり;
R13は、−OR22であり;
R14は、−OR23であり;
R15は、置換または非置換C1-8アルキルであり;
R16は、置換または非置換C1-8アルキル、−NR8R9、−NH(O)2R19またはヒドロキシルであり;
R17は、OR10またはNR8R9であり;
R18は、OR10またはNR8R9であり;
R19は、置換または非置換複素環、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換C6-10アリール、あるいは置換または非置換C3-8シクロアルケニルであり;
R20は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R21は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R22は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、あるいはR23と共に環を形成し得て;
R23は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、あるいはR22と共に環を形成し得て;
R24は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリール)である。
アルキル基の1つのメチレン(−CH2)基を、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、硫酸塩、スルホン酸塩、アミド、スルホンアミドによって、二価のC3-8シクロアルキルによって、二価の複素環によって、または二価のアリール基によって置き換え得る。アルキル基は1以上のキラル中心を持ち得る。アルキル基を、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基,アミド基、スルホンアミド基で独立して置換し得る。
本明細書で使用する式「N」は窒素原子を表す。本明細書で使用する式「S」は硫黄原子を表す。
2−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、(2S)−2−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、(2S)−3−フェニル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸、メチル−2−({[(4−ヨードフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパノアート、(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、(2R)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸は、活性化血液凝固第X因子(FXa)阻害剤としての尿素誘導体の合成における中間体である。
これらの化合物は、FPR2調節によって緩和するさまざまな症状および疾患を伴うヒトを含む哺乳動物の治療に有用であり:萎縮型と滲出型加齢性黄斑変性症(ARMD)、糖尿病性網膜症(増殖性)、未熟児網膜症(ROP)、糖尿病黄斑浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、網膜静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト病(卵黄様網膜変性)黄斑変性、色素性網膜炎、増殖性硝子体網膜症(PVR)および光受容器またはRPEのいずれかの任意の他の変性疾患の治療を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
発明のさらに別の実施形態では、FPRL−1受容体の調節と関連する障害の治療方法の提供がある。そのような方法を、例えば、治療的に有効な量の少なくとも1つの発明の化合物、またはそれらの組み合わせ、あるいは、それらの薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、それらの個々の異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを、それの必要な対象に投与することによって、実施し得る。
例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材が用いられてもよい。
FPR2アゴニストは多くの異なるタイプの眼性炎症に有意な効果を持つことが期待されるが、ラットの内毒素誘導ブドウ膜炎における抗炎症活性の実証を例示している(図1および2)。このモデルの抗炎症活性を表4に記載のFPR2アゴニストを用いて例示した。
ヒトFPR2受容体を安定に発現するHEK−Gα16細胞を利用した。使用する1日前に18、000個の細胞/ウェルを384−ウェルポリ-Dリジン被覆プレートに塗布した。増殖培地は、10%ウシ胎児血清(FBS)、1%抗生物質-抗真菌剤、50μg/ml ハイグロマイシン及び400μg/ml ゲネチシンで補足したDMEM培地とした。実験日に、20mM HEPES(HBSS/Hepes緩衝液)で補足したハンクス平衡塩類溶液で細胞を2回洗浄した。次に、細胞はHBSS/Hepes緩衝液で希釈した2μM Fluo−4で色素を充填し、37℃で40分間培養した。プレートをFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー、分子デバイス)内に配置する前に、細胞プレートを4回洗浄することにより、細胞外色素を除去した。リガンドをHBSS/Hepes緩衝液で希釈し、384−ウェルマイクロプレート内で調製した。Ca+2応答のデータを、任意の傾向単位で取得した。
表4
FPR2に特異的な抗体によるChromogenic DABの免疫組織化学を用いて正常なヒト、霊長類およびラットの眼における局在を測定した。抗FPR2抗体(Abcam)を1:200に希釈して使用し、全種でFPR2蛋白質を検出した。
ブドウ膜炎はヒトの有害な眼炎症状態である。前部ブドウ膜炎は再発性炎症性疾患であり、潜在的に盲目の結果を有する。病気の原因はほとんど理解されていない。また、使用する抗炎症治療は非特異的であり、かなりの合併症を伴う。動物モデルは、病気の理解および新規な治療法の試験に重要である。ラットの足底球(footpad)への単回, 低用量のリポ多糖(LPS)は前部ブドウ膜炎を誘発する。内毒素誘導ブドウ膜炎として知られているモデルはヒト前部ブドウ膜炎の有用なパラダイムとして役立つ。雄Lewisラット(260±25グラム)をチャールスリバー研究所から購入した。ラットで足底球(左側後肢)注射を1mg/ml LPS(List Biological Labs)溶液(滅菌食塩水、0.9%)の100μLを用いて行った。試験化合物を、リン酸ナトリウム、二塩基性七水和物、塩、CMCおよび無菌水からなるビヒクルで製剤した。化合物をLPSの2時間後に局所投与(0.1−1%)または皮下投与(10mg/kg)した。動物をLPS注入の後24時間で屠殺した。眼房水を収集し、分析して炎症細胞数および総蛋白濃度を決定した。
角膜上皮は、角膜機能および完全性の維持に重要な役割を担う。持続性角膜上皮欠損は角膜混濁、血管新生、細菌感染症および視力障害を引き起こす。角膜上皮治癒は損傷、細胞増殖および遊走に対する炎症反応を含む複合過程である。角膜損傷の動物モデルは全て、新しい抗炎症療法および創傷促進治癒療法を試験するうえで有用である。体重2.1〜2.5kgのニュージーランドホワイトラビットを、皮下にケタミン/キシラジン(35/5mg/kg)で全身麻酔し、プロパラカイン(0.5%)で局所麻酔した。1.0N NaOHを含むNaOH飽和濾紙を30秒間接して片方の眼に角膜上皮創傷を誘導した。眼を無菌のPBSでリンスした。角膜損傷を、10%のフルオレセインナトリウム ウラニン(Sience Lab Com)による蛍光染色およびスリットランプ写真撮影で確認した。試験化合物を上述のビヒクルで製剤した。初期の研究では、化合物を1日につき3回局所的に投与した。角膜損傷域の定量化を、画像処理ソフトImageJを使用して行い、蛍光染色緑色部分をトレースし総画素数に変換した。
また、本発明としては、以下の態様も好ましい。
〔1〕 眼炎症性疾患の治療を必要とする対象における眼炎症性疾患の治療方法であって、前記治療方法が治療的に有効な量の少なくとも1つのホルミルペプチド受容体2のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
〔2〕 前記眼炎症性疾患は:ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼疾患、感染性角膜炎、ブドウ膜炎、疱疹角膜炎、角膜脈管形成、リンパ脈管新生、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、術後角膜創傷治癒、萎縮型と滲出型加齢性黄斑変性症(ARMD)から選択される、〔1〕記載の方法。
〔3〕 FPR2の前記アゴニストは式Iによって表される、〔1〕記載の方法:
式I
上式において、
R 1 は、sec−ブチル、C 6-10 アリール、−CH 2 −(C 6-10 )アリール、−CH 2 −複素環、C 4-8 シクロアルキルまたはC 3-8 シクロアルケニルまたは複素環であり;
R 2 は、ハロゲンまたはメチルであり;
R 3 は、ハロゲンであり;
R 4 は、H、メチルまたはハロゲンであり;
R 5 は、OR 6 またはNH 2 であり;および、
R 6 は、HまたはC 2-4 アルキルである。
〔4〕 FPR2の前記アゴニストは:
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタン酸;
(2S)−2−{[(4−ヨードフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタン酸;および
(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタン酸から選択される、〔3〕記載の方法。
〔5〕 FPR2の前記アゴニストは式IIによって表される、〔1〕記載の方法:
式II
上式において、
aは1であり、bは0であり;
aは0であり、bは1であり;
aは1であり、bは1であり;
R 1 は、任意に置換されたC 1-8 アルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 6-10 アリール、任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニル、−NR 11 R 12 または−OR 13 であり;
R 2 は、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換されたC 6-10 アリールであり;
R 3 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、任意に置換された複素環、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 6-10 アリールまたは任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニルであり;
R 4 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、任意に置換された複素環、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 6-10 アリールまたは任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニルであり;
R 5 は、ハロゲン、−CF 3 または−S(O) n R 14 であり;
nは、0、1または2であり;
R 6 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、任意に置換された複素環、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニルであり;
R 7 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、任意に置換された複素環、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニルであり;
R 8 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換されたC 6-10 アリールであり;
R 9 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換されたC 6-10 アリールであり;
R 10 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換されたC 6-10 アリールであり;
R 9a は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換されたC 6-10 アリールであり;
R 10a は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換された置換C 6-10 アリールであり;
R 11 は、水素または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 12 は、水素または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 13 は、水素または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 14 は、水素、CF 3 または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;および、
R 15 は、水素または任意に置換されたC 1-8 アルキルである。
〔6〕 FPR2の前記ゴニストは:
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタン酸;
2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−2−メチルプロパン酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソアゼパン−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}酢酸;
3−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド;
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド;
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド;
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソプロピル)−3−フェニルプロパンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド;
メチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセタート;
プロパン−2−イル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセタート;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−3−メチルブタン酸;
(2S)−N−[(2S)−1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−4−メチルペンタンアミド;
tert−ブチル(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタノアート;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタン酸
(2S)−[(2S)−1−アミノ−1−オキソペンタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}(フェニル)エタン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)ペンタンアミド;
[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,4−ジメチルペンタノイル)アミノ]酢酸;
(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2−エチルブタノイル)アミノ]酢酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(3−ヒドロキシ−1−2−オキサゾール−5−イル)メチル]−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−メチルペンタンアミド;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S)−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタンアミド;
2−メチル−2−{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−(メチルスルファニル)ブタノイル]アミノ}酢酸;
{[2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]アミノ}酢酸;
tert−ブチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}アセタート;および
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}酢酸から選択される、〔5〕記載の方法。
〔7〕 FPR2の前記アゴニストは式IIIによって表される、〔1〕記載の方法:
式III
R 1 は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 であり;
R 2 は、ハロゲン、任意に置換されたC 1-8 アルキル、CF 3 、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 であり;
R 3 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニル、任意に置換されたC 6-10 アリール、任意に置換された複素環、あるいはR 5 と共に任意に置換された10または11員の多環式環を形成し;
任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニル、任意に置換されたC 6-10 アリール、任意に置換された複素環、あるいはR 5 と共にスピロ単環式または多環式、炭素環式または複素環式、任意に置換された飽和または不飽和の5〜10員環を形成し;
R 5 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニル、任意に置換されたC 6-10 アリール、任意に置換された複素環、あるいはR 4 と共にスピロ単環または多環の炭素環式または複素環式の、任意に置換された飽和または不飽和5〜10員環、あるいはR 3 と共に任意に置換された5〜6員環を形成し;
R 6 は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 であり;
R 7 は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 であり;
R 8 は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 であり;
R 9 は、水素、C(O)(C 1-8 アルキル)または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 10 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、O(C 1-8 アルキル)、NR 11 R 12 またはOHであり;
R 11 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 12 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 13 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 14 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、任意に置換されたC 1-8 アルキル、C(O)(C 1-8 アルキル)、またはSO 2 (C 1-8 アルキル)であり;
R 15 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、またはO(C 1-8 アルキル)であり; R 16 は、OH、O(C 1-8 アルキル)、(C 1-8 アルキル)またはNR 11 R 12 であり;
R 17 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 18 は、水素、C(O)(C 1-8 アルキル)、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 19 は、水素、C(O)(C 1-8 アルキル)、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 20 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 21 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
nは、1、2、3、4または5であり;
mは、1、2、3、4または5である。
〔8〕 前記FPR2アゴニストは:
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[2,5−ジオキソ−4,4−ジ(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(4,4−ジシクロプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(フラン−2−イル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−メチル−2,5−ジオキソ−4−[2−(チオフェン−2−イル)エチル]イミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−メチル−4−[2−(5−メチルフラン−2−イル)エチル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
メチル2−[2−(1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]ベンゾアート;
2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アセトアミド;
2−[2−(1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]安息香酸;
2−[2−(1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]安息香酸;
3−({[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)プロパン酸;
2−[1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2−{2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]エチル}安息香酸;
ジエチル[2−({[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)エチル]ホスホナート;
エチル3−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;および
3−({[1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)プロパン酸から選択される、〔7〕記載の方法。
〔9〕 FPR2の前記アゴニストは式VIIによって表される、〔1〕記載の方法:
式VII
上式において、
nは、0または1であり;
R 1 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 であり;
R 2 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 ;
R 3 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CN、NO 2 、CF 3 、S(O)R 15 またはS(O) 2 R 16 であり;
R 4 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 であり;
R 5 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 であり;
R 6 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換C 3-8 シクロアルキル、置換または非置換C 6-10 アリール、置換または非置換C 3-8 シクロアルケニルまたは−CH 2 R 19 であり;
R 7 は、置換または非置換複素環、−SR 11 、−NR 8 R 9 、−N(H)C(O)N(H)S(O) 2 R 19 、−BR 13 R 14 、−S(O)R 15 、−C(O)N(H)(CN)、−C(O)N(H)S(O) 2 R 19 、−S(O)(N)(PO 3 H 2 )−、−S(O) 2 R 16 または−P(O)R 17 R 18 であり;
R 8 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル置換または非置換のC 3-8 シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C 6-10 アリールであり;
R 9 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル置換または非置換のC 3-8 シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C 6-10 アリールであり;
R 10 は、水素、あるいは置換または非置換C 1-8 アルキルであり;
R 11 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、あるいは−CF 3 であり;
R 12 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ヒドロキシル、−OR 24 あるいは−NR 8 R 9 であり;
R 13 は、−OR 22 であり;
R 14 は、−OR 23 であり;
R 15 は、置換または非置換C 1-8 アルキルであり;
R 16 は、置換または非置換C 1-8 アルキル、−NR 8 R 9 、−NH(O) 2 R 19 またはヒドロキシルであり;
R 17 は、OR 10 またはNR 8 R 9 であり;
R 18 は、OR 10 またはNR 8 R 9 であり;
R 19 は、置換または非置換複素環、置換または非置換C 3-8 シクロアルキル、置換または非置換C 6-10 アリール、あるいは置換または非置換C 3-8 シクロアルケニルであり;
R 20 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル置換または非置換のC 3-8 シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C 6-10 アリールであり;
R 21 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル置換または非置換のC 3-8 シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C 6-10 アリールであり;
R 22 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、あるいはR 23 と共に環を形成し得て;
R 23 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、あるいはR 22 と共に環を形成し得て;
R 24 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル置換または非置換のC 3-8 シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C 6-10 アリール)である。
〔10〕 前記FPR2アゴニストは:
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸;
2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソアゼパン−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド;
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル(2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}エチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジプロパン−2−イル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メタンスルホン酸;
プロパン−2−イル水素{[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]メチル}ホスホナート;
ジプロパン−2−イル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メタンスルホン酸;
ジエチル({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナートから選択される、〔9〕記載の方法。
〔11〕 前記FPR2アゴニストは:
2−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2S)−2−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2S)−3−フェニル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸;
(2S)−2−({[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2S)−2−({[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
3−フェニル−2−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸;
2−({[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
メチル2−({[(4−ヨードフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパノアート;
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2R)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
3−フェニル−2−{[(ピリジン−3−イルアミノ)カルボニル]アミノ}プロパン酸;
(2S,3S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルペンタン酸;
(2S)−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)(フェニル)酢酸;
2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸;
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルブタン酸;
(2S)−2−({[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルブタン酸;
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4,5]デカン−3−イル)尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(4−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル尿素;
1−(8−メチル−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4,5]デカン−3−イル)−3−(p−トリル)尿素;
1−(2−フルオロフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,5−ジオキソ−4,4−ジプロピルイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−エチル−2,5−ジオキソ−4−フェニルイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−シクロプロピル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−イル)アセトアミド
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロフェニル)−2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ-3-イル)アセトアミド
N−(4−ブロモフェニル)−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−2−アセトアミド;および
N−(4−ブロモフェニル)−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−アセトアミドから選択される、〔1〕記載の方法。
Claims (11)
- 眼炎症性疾患の治療を必要とする対象における眼炎症性疾患の治療方法であって、前記治療方法が治療的に有効な量の少なくとも1つのホルミルペプチド受容体2のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記眼炎症性疾患は:ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼疾患、感染性角膜炎、ブドウ膜炎、疱疹角膜炎、角膜脈管形成、リンパ脈管新生、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、術後角膜創傷治癒、萎縮型と滲出型加齢性黄斑変性症(ARMD)から選択される、請求項1記載の方法。
- FPR2の前記アゴニストは:
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタン酸;
(2S)−2−{[(4−ヨードフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタン酸;および
(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタン酸から選択される、請求項3記載の方法。 - FPR2の前記アゴニストは式IIによって表される、請求項1記載の方法:
式II
上式において、
aは1であり、bは0であり;
aは0であり、bは1であり;
aは1であり、bは1であり;
R1は、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル、−NR11R12または−OR13であり;
R2は、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R3は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリールまたは任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R4は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリールまたは任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R5は、ハロゲン、−CF3または−S(O)nR14であり;
nは、0、1または2であり;
R6は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R7は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R8は、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R9は、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R10は、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R9aは、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R10aは、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換された置換C6-10アリールであり;
R11は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R12は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R13は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R14は、水素、CF3または任意に置換されたC1-8アルキルであり;および、
R15は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルである。 - FPR2の前記ゴニストは:
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタン酸;
2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−2−メチルプロパン酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソアゼパン−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}酢酸;
3−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド;
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド;
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド;
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソプロピル)−3−フェニルプロパンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド;
メチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセタート;
プロパン−2−イル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセタート;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−3−メチルブタン酸;
(2S)−N−[(2S)−1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−4−メチルペンタンアミド;
tert−ブチル(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタノアート;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタン酸;
(2S)−[(2S)−1−アミノ−1−オキソペンタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}(フェニル)エタン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)ペンタンアミド;
[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,4−ジメチルペンタノイル)アミノ]酢酸;
(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2−エチルブタノイル)アミノ]酢酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(3−ヒドロキシ−1−2−オキサゾール−5−イル)メチル]−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−メチルペンタンアミド;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S)−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタンアミド;
2−メチル−2−{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−(メチルスルファニル)ブタノイル]アミノ}酢酸;
{[2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]アミノ}酢酸;
tert−ブチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}アセタート;および
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}酢酸から選択される、請求項5記載の方法。 - FPR2の前記アゴニストは式IIIによって表される、請求項1記載の方法:
式III
R1は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R2は、ハロゲン、任意に置換されたC1-8アルキル、CF3、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R3は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはR5と共に任意に置換された10または11員の多環式環を形成し;
任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはR5と共にスピロ単環式または多環式、炭素環式または複素環式、任意に置換された飽和または不飽和の5〜10員環を形成し;
R5は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはR4と共にスピロ単環または多環の炭素環式または複素環式の、任意に置換された飽和または不飽和5〜10員環、あるいはR3と共に任意に置換された5〜6員環を形成し;
R6は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R7は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R8は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R9は、水素、C(O)(C1-8アルキル)または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R10は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、O(C1-8アルキル)、NR11R12またはOHであり;
R11は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R12は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R13は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R14は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換されたC1-8アルキル、C(O)(C1-8アルキル)、またはSO2(C1-8アルキル)であり;
R15は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、またはO(C1-8アルキル)であり; R16は、OH、O(C1-8アルキル)、(C1-8アルキル)またはNR11R12であり;
R17は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R18は、水素、C(O)(C1-8アルキル)、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R19は、水素、C(O)(C1-8アルキル)、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R20は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R21は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
nは、1、2、3、4または5であり;
mは、1、2、3、4または5である。 - 前記FPR2アゴニストは:
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[2,5−ジオキソ−4,4−ジ(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(4,4−ジシクロプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(フラン−2−イル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−メチル−2,5−ジオキソ−4−[2−(チオフェン−2−イル)エチル]イミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−メチル−4−[2−(5−メチルフラン−2−イル)エチル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
メチル2−[2−(1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]ベンゾアート;
2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アセトアミド;
2−[2−(1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]安息香酸;
2−[2−(1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]安息香酸;
3−({[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)プロパン酸;
2−[1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2−{2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]エチル}安息香酸;
ジエチル[2−({[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)エチル]ホスホナート;
エチル3−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;および
3−({[1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)プロパン酸から選択される、請求項7記載の方法。 - FPR2の前記アゴニストは式VIIによって表される、請求項1記載の方法:
式VII
上式において、
nは、0または1であり;
R1は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2であり;
R2は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2;
R3は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CN、NO2、CF3、S(O)R15またはS(O)2R16であり;
R4は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2であり;
R5は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2であり;
R6は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換C6-10アリール、置換または非置換C3-8シクロアルケニルまたは−CH2R19であり;
R7は、置換または非置換複素環、−SR11、−NR8R9、−N(H)C(O)N(H)S(O)2R19、−BR13R14、−S(O)R15、−C(O)N(H)(CN)、−C(O)N(H)S(O)2R19、−S(O)(N)(PO3H2)−、−S(O)2R16または−P(O)R17R18であり;
R8は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R9は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R10は、水素、あるいは置換または非置換C1-8アルキルであり;
R11は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、あるいは−CF3であり;
R12は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ヒドロキシル、−OR24あるいは−NR8R9であり;
R13は、−OR22であり;
R14は、−OR23であり;
R15は、置換または非置換C1-8アルキルであり;
R16は、置換または非置換C1-8アルキル、−NR8R9、−NH(O)2R19またはヒドロキシルであり;
R17は、OR10またはNR8R9であり;
R18は、OR10またはNR8R9であり;
R19は、置換または非置換複素環、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換C6-10アリール、あるいは置換または非置換C3-8シクロアルケニルであり;
R20は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R21は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R22は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、あるいはR23と共に環を形成し得て;
R23は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、あるいはR22と共に環を形成し得て;
R24は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリール)である。 - 前記FPR2アゴニストは:
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸;
2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソアゼパン−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド;
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル(2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}エチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジプロパン−2−イル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メタンスルホン酸;
プロパン−2−イル水素{[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]メチル}ホスホナート;
ジプロパン−2−イル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メタンスルホン酸;
ジエチル({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナートから選択される、請求項9記載の方法。 - 前記FPR2アゴニストは:
2−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2S)−2−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2S)−3−フェニル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸;
(2S)−2−({[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2S)−2−({[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
3−フェニル−2−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸;
2−({[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
メチル2−({[(4−ヨードフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパノアート;
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2R)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
3−フェニル−2−{[(ピリジン−3−イルアミノ)カルボニル]アミノ}プロパン酸;
(2S,3S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルペンタン酸;
(2S)−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)(フェニル)酢酸;
2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸;
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルブタン酸;
(2S)−2−({[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルブタン酸;
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4,5]デカン−3−イル)尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(4−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル尿素;
1−(8−メチル−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4,5]デカン−3−イル)−3−(p−トリル)尿素;
1−(2−フルオロフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,5−ジオキソ−4,4−ジプロピルイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−エチル−2,5−ジオキソ−4−フェニルイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−シクロプロピル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−イル)アセトアミド
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロフェニル)−2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ-3-イル)アセトアミド
N−(4−ブロモフェニル)−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−2−アセトアミド;および
N−(4−ブロモフェニル)−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−アセトアミドから選択される、請求項1記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361773773P | 2013-03-06 | 2013-03-06 | |
US61/773,773 | 2013-03-06 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015561536A Division JP6196327B2 (ja) | 2013-03-06 | 2014-03-04 | 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017214416A true JP2017214416A (ja) | 2017-12-07 |
JP2017214416A5 JP2017214416A5 (ja) | 2019-01-31 |
JP6602351B2 JP6602351B2 (ja) | 2019-11-06 |
Family
ID=50382628
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015561536A Active JP6196327B2 (ja) | 2013-03-06 | 2014-03-04 | 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 |
JP2017157335A Active JP6496786B2 (ja) | 2013-03-06 | 2017-08-17 | 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 |
JP2017157334A Active JP6602351B2 (ja) | 2013-03-06 | 2017-08-17 | 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 |
JP2019043934A Active JP6672500B2 (ja) | 2013-03-06 | 2019-03-11 | 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015561536A Active JP6196327B2 (ja) | 2013-03-06 | 2014-03-04 | 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 |
JP2017157335A Active JP6496786B2 (ja) | 2013-03-06 | 2017-08-17 | 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019043934A Active JP6672500B2 (ja) | 2013-03-06 | 2019-03-11 | 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9850264B2 (ja) |
EP (2) | EP2964213B1 (ja) |
JP (4) | JP6196327B2 (ja) |
KR (2) | KR102290134B1 (ja) |
CN (2) | CN105007909B (ja) |
AR (1) | AR095034A1 (ja) |
AU (3) | AU2014225992B2 (ja) |
BR (2) | BR122017004254B1 (ja) |
CA (2) | CA2898301C (ja) |
CL (3) | CL2015002485A1 (ja) |
ES (1) | ES2835825T3 (ja) |
HK (1) | HK1219657A1 (ja) |
IL (3) | IL241012B (ja) |
MX (1) | MX364916B (ja) |
PH (3) | PH12015501858B1 (ja) |
RU (2) | RU2663911C2 (ja) |
SG (2) | SG11201507113RA (ja) |
TW (1) | TWI616200B (ja) |
WO (1) | WO2014138037A1 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201401818RA (en) * | 2011-10-26 | 2014-05-29 | Allergan Inc | Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators |
CA2870356A1 (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Allergan, Inc. | (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators |
MA37618B1 (fr) | 2012-05-16 | 2017-08-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx |
WO2013171687A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 1-(p-tolyl)cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists |
CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
BR122017004256A2 (pt) * | 2013-03-06 | 2019-09-10 | Allergan Inc | uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas |
SG11201507113RA (en) * | 2013-03-06 | 2015-10-29 | Allergan Inc | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases |
AR096686A1 (es) | 2013-06-25 | 2016-01-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx |
CA2917811C (en) * | 2013-07-16 | 2021-08-31 | Allergan, Inc. | Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators |
JP6330038B2 (ja) | 2013-07-18 | 2018-05-23 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | Alx受容体アゴニストとしてのピペラジン置換架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体 |
AR097279A1 (es) | 2013-08-09 | 2016-03-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx |
US9663457B2 (en) | 2014-04-09 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators |
AU2015264021B2 (en) | 2014-05-21 | 2020-02-27 | Allergan, Inc. | Imidazole derivatives as formyl peptide receptor modulators |
WO2016149667A1 (en) * | 2015-03-19 | 2016-09-22 | University Of Maryland , Baltimore | Runx2 transcription factor inhibitors and uses thereof |
JP6746614B2 (ja) | 2015-05-27 | 2020-08-26 | 杏林製薬株式会社 | ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 |
JP7032323B6 (ja) * | 2016-03-28 | 2023-12-18 | アラーガン、インコーポレイテッド | N-ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのフェニル尿素誘導体 |
JP2019515901A (ja) * | 2016-04-12 | 2019-06-13 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | N−ホルミルペプチド受容体モジュレータとしてのフェニル尿素誘導体 |
AU2017341020B2 (en) | 2016-10-06 | 2021-10-28 | Daiichi Sankyo Company,Limited | Urea derivative |
CN109134533B (zh) * | 2017-06-27 | 2020-08-11 | 维眸生物科技(上海)有限公司 | 一种含磷化合物及其制备和应用 |
CN107814773B (zh) * | 2017-11-13 | 2020-05-22 | 西安交通大学 | 含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用 |
RU2712229C2 (ru) * | 2018-05-17 | 2020-01-27 | Закрытое акционерное общество "Институт экспериментальной фармакологии" | Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора |
KR102429281B1 (ko) * | 2020-05-25 | 2022-08-05 | (주)노바셀테크놀로지 | 신규 안구건조증 치료용 약학적 조성물 |
IT202100004964A1 (it) * | 2021-03-03 | 2022-09-03 | Univ Degli Studi Di Bari Aldo Moro | Agonisti del recettore fpr2 (formyl peptide receptor 2) e loro uso nel trattamento del disturbo dello spettro autistico. |
JP2022151437A (ja) * | 2021-03-26 | 2022-10-07 | 均 石井 | 網膜炎治療薬。 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005538152A (ja) * | 2002-09-05 | 2005-12-15 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | ジアリール誘導体及びこれをクロライドチャネル遮断剤として使用する方法 |
WO2007076055A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Entremed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
US20120142726A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity |
JP2015502924A (ja) * | 2011-11-10 | 2015-01-29 | アラーガン インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | N−ホルミルペプチド受容体様1(fprl−1)受容体モジュレーターとしてのアリール尿素誘導体 |
JP2016512193A (ja) * | 2013-03-06 | 2016-04-25 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4521210A (en) | 1982-12-27 | 1985-06-04 | Wong Vernon G | Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith |
JPS63232846A (ja) | 1987-03-20 | 1988-09-28 | Haruo Ogura | 新規な固定相担体 |
AU667995B2 (en) * | 1993-02-15 | 1996-04-18 | Bayer Aktiengesellschaft | New pseudopeptides having an antiviral action |
US6423689B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-07-23 | Warner-Lambert Company | Peptidyl calcium channel blockers |
AU6909300A (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted ureas as cell adhesion inhibitors |
EP1162194A1 (en) | 2000-06-06 | 2001-12-12 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use |
DE10063008A1 (de) | 2000-12-16 | 2002-06-20 | Merck Patent Gmbh | Carbonsäureamidderivate |
WO2004041850A1 (ja) * | 2002-11-07 | 2004-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 新規なfprl1リガンドおよびその用途 |
US7576206B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
BRPI0416272A (pt) | 2003-11-07 | 2007-01-09 | Acadia Pharm Inc | usos do receptor fprl1, e de compostos, uso profilático de compostos, métodos de triagem para um composto capaz de afetar uma ou mais atividades de um receptor fprl1, de tratamento ou prevenção de inflamação, de identificação de um composto de indução de vasodilatação, para antagonismo de uma resposta vasoconstrutiva a um sulfidopeptìdeo leucotrieno em um indivìduo, e para estimulação de proliferação celular em um indivìduo, e, composto |
US7820673B2 (en) | 2003-12-17 | 2010-10-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Urea derivative, process for producing the same, and use |
WO2006065755A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Glaxo Group Limited | Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
US20080008694A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Elgebaly Salwa A | Methods to prevent and treat diseases |
ATE531727T1 (de) * | 2006-09-18 | 2011-11-15 | Compugen Ltd | Bioaktive peptide und verfahren zu ihrer verwendung |
EP2242747A1 (de) | 2008-02-07 | 2010-10-27 | Sanofi-Aventis | Substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
US20100035932A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Schepetkin Igor A | Novel formyl peptide receptor like 1 agonists that induce macrophage tumor necrosis factor alpha and computational structure-activity relationship analysis of thereof |
WO2010104307A2 (ko) * | 2009-03-07 | 2010-09-16 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 gsk3의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
WO2011163502A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Allergan, Inc. | Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity |
US8580817B2 (en) | 2011-02-11 | 2013-11-12 | Allergan, Inc. | 1-(1-OXO-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-YL)urea derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators |
US8653299B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-02-18 | Allergan, Inc. | Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators |
CA2839735A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Yong-xin LI | D-serine for the treatment of visual system disorders |
US8440684B2 (en) * | 2011-07-11 | 2013-05-14 | Allergan, Inc. | Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators |
SG11201401818RA (en) * | 2011-10-26 | 2014-05-29 | Allergan Inc | Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators |
US8492556B2 (en) * | 2011-11-10 | 2013-07-23 | Allergan, Inc. | 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators |
EP2814815A1 (en) | 2012-02-16 | 2014-12-24 | Allergan, Inc. | Imidazolidine-2,4-dione derivatives as n-formyl peptide receptor 2 modulators |
CA2870356A1 (en) | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Allergan, Inc. | (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators |
-
2014
- 2014-03-04 SG SG11201507113RA patent/SG11201507113RA/en unknown
- 2014-03-04 AU AU2014225992A patent/AU2014225992B2/en active Active
- 2014-03-04 RU RU2015136774A patent/RU2663911C2/ru active
- 2014-03-04 CN CN201480012204.5A patent/CN105007909B/zh active Active
- 2014-03-04 CA CA2898301A patent/CA2898301C/en active Active
- 2014-03-04 EP EP14712888.8A patent/EP2964213B1/en active Active
- 2014-03-04 KR KR1020207023766A patent/KR102290134B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-04 MX MX2015011593A patent/MX364916B/es active IP Right Grant
- 2014-03-04 ES ES14712888T patent/ES2835825T3/es active Active
- 2014-03-04 SG SG10201801471RA patent/SG10201801471RA/en unknown
- 2014-03-04 JP JP2015561536A patent/JP6196327B2/ja active Active
- 2014-03-04 WO PCT/US2014/020245 patent/WO2014138037A1/en active Application Filing
- 2014-03-04 CA CA3133264A patent/CA3133264A1/en active Pending
- 2014-03-04 BR BR122017004254-8A patent/BR122017004254B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-04 BR BR112015021371-5A patent/BR112015021371B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-04 US US14/196,047 patent/US9850264B2/en active Active
- 2014-03-04 EP EP20205401.1A patent/EP3795148A1/en active Pending
- 2014-03-04 CN CN201910497947.0A patent/CN110279684B/zh active Active
- 2014-03-04 RU RU2018127997A patent/RU2768730C2/ru active
- 2014-03-04 KR KR1020157024036A patent/KR102227201B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-06 TW TW103107761A patent/TWI616200B/zh active
- 2014-03-06 AR ARP140100732A patent/AR095034A1/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-08-24 PH PH12015501858A patent/PH12015501858B1/en unknown
- 2015-09-01 IL IL241012A patent/IL241012B/en active IP Right Grant
- 2015-09-04 CL CL2015002485A patent/CL2015002485A1/es unknown
-
2016
- 2016-07-04 HK HK16107693.7A patent/HK1219657A1/zh unknown
-
2017
- 2017-07-21 US US15/656,766 patent/US10208071B2/en active Active
- 2017-08-17 JP JP2017157335A patent/JP6496786B2/ja active Active
- 2017-08-17 JP JP2017157334A patent/JP6602351B2/ja active Active
- 2017-10-06 CL CL2017002526A patent/CL2017002526A1/es unknown
- 2017-10-06 CL CL2017002527A patent/CL2017002527A1/es unknown
-
2018
- 2018-05-28 AU AU2018203719A patent/AU2018203719B2/en active Active
- 2018-11-27 IL IL263314A patent/IL263314B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-01-22 US US16/254,438 patent/US10899780B2/en active Active
- 2019-03-11 JP JP2019043934A patent/JP6672500B2/ja active Active
- 2019-09-06 AU AU2019226215A patent/AU2019226215B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-07 PH PH12020500286A patent/PH12020500286A1/en unknown
- 2020-02-07 PH PH12020500285A patent/PH12020500285A1/en unknown
- 2020-03-11 IL IL273208A patent/IL273208A/en active IP Right Grant
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005538152A (ja) * | 2002-09-05 | 2005-12-15 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | ジアリール誘導体及びこれをクロライドチャネル遮断剤として使用する方法 |
WO2007076055A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Entremed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
US20120142726A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity |
JP2015502924A (ja) * | 2011-11-10 | 2015-01-29 | アラーガン インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | N−ホルミルペプチド受容体様1(fprl−1)受容体モジュレーターとしてのアリール尿素誘導体 |
JP2016512193A (ja) * | 2013-03-06 | 2016-04-25 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6602351B2 (ja) | 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 | |
US20160340318A1 (en) | 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-3-urea derivatives as formyl peptide modulators | |
NZ751237B2 (en) | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases | |
NZ751239B2 (en) | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases | |
NZ710173B2 (en) | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases | |
NZ751236B2 (en) | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170919 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170919 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180604 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180904 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181204 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20181204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190109 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190409 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190610 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190709 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190909 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191008 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6602351 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |