JP6602351B2 - 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体2のアゴニストの使用 - Google Patents
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Description
本出願は2013年3月6日出願の米国仮特許出願第61/773,773号の利益を主張し、これらの開示は参照することにより組み入れられたものとする。
本発明は、眼炎症性疾患の治療を必要とする対象における眼炎症性疾患の治療方法であって、前記治療方法が治療的に有効な量の少なくとも1つのホルミルペプチド受容体2(FPR2)のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
2.関連技術の要約
ホルミルペプチド受容体(FPR)ファミリーは病原体に対する宿主防御に関与するが、細胞機能障害のシグナルを提供し得る内部分子の感知にも関与する。
このファミリーはヒトで3メンバーを含み、このファミリーの1メンバーFPR2(別名FPRL−1、ALXA4)は、T細胞だけでなく、単球および好中球などの炎症細胞で主に発現するG蛋白質共役型受容体であり、炎症およびヒト病理の間に白血球輸送で重要な役割を担うことが示されている(Chiang N, Serhan CN, Dahlen, s, Drazen JM, Hay DWp, Rovati E, Shimizu t, Yokomizo t, Brink, c. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand−specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463−519)。
FPR2は、血清アミロイドA(SAA)、ケモカイン変異体sCKβ8−1、神経保護ペプチドヒューマニン(humanin)、抗炎症エイコサノイドリポキシンA4(LXA4)およびアネキシンA1を含む、外因性および内因性リガンドの大型アレイに応答する例外的な無差別受容体である(Chiang N, Serhan CN, Dahlen, s, Drazen JM, Hay DWp, Rovati E, Shimizu t, Yokomizo t, Brink, c. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand−specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463−519)。FPR2は多くの系でLXA4の抗炎症効果を伝達し、炎症の消散に重要な役割を担うことが示されている(Dufton N, Perretti m. Therapeutic anti−inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharmacology & Therapeutics 2010; 127: 175−188)。FPR2ノックアウトマウスは、受容体の生物学的役割によって見込まれる病状の悪化した炎症を示す(Dufton N, Hannon r, Brancaleone V, Dalli j, Patel HB, Gray m, D fAquisto F, Buckingham JC, Perretti m, Flower RJ. Anti―inflammatory role of the murine formyl―peptide receptor 2: Ligand―specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611−2619)。リポキシンA4またはその類似体、およびアネキシンI蛋白質によるFPR2の活性化は、多形核好中球(PMNs)の阻害および好酸球移動を含む炎症の能動的消散を促進することで抗炎症活性をもたらし、また非炎症的な態様で炎症部位からアポトーシス細胞の一掃を可能にする単球遊走を刺激することも示されている(Maderna p, Cottell DC, Toivonen t, Dufton N, Dalli j, Perretti m, Godson c. FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4 and annexin−derived peptide−stimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240−4249; Reville K, Cream JK, Vivers s, Dransfield I, Godson c. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878−1888)。加えて、FPR2はNK細胞障害性を阻害し、T細胞の活性化を促進するが、このことは炎症性シグナルを損なう組織のダウンレギュレーションに一層貢献する。FPR2/LXA4相互作用は、虚血再潅流、脈管形成、眼性炎症(例えば、エンドトキシン誘発ブドウ膜炎)および角膜上皮傷害治癒の実験モデルで有益なことが示されている(Serhan c. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti−inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101−137; Medeiros r, Rodrigues GB, Figueiredo CP, Rodrigues EB, Grumman A Jr, Menezes−de−Lima O Jr, Passos GF, Calixto JB. Molecular mechanisms of topical anti−inflammatory effects of lipoxin A(4) in endotoxin−induced uveitis. Molecular Pharmacology 2008; 74: 154−161; Gronert K, Maheshwari N, Khan N, Hassan IR, Dunn m, Schwartzmann ML. A role for the mouse 12/15−lipoxygenase pathways in promoting epithelial wound healing and host defense. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 15267−15278; Leedom A, Sullivan AB, Dong b, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74−84; Gronert K. Lipoxins in the eye and their role in wound healing. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential fatty Acids. 2005; 73: 221−229)。リポキシンA4およびその類似体の医薬的有用性は、ポリオレフィン天然物の固有の生理化学的性質によって妨げられる。したがって、FPR2の小分子抗炎症性アゴニストは特に眼の炎症性疾患に多種多様な治療的利益を持つ可能性がある。また、FPR2を選択的に標的にすることは、眼の高IOPおよび創傷治癒遅延の重要な副作用を持つステロイドまたはNSAIDsのような、より広範囲に作用する抗炎症剤と比較して副作用を低減する利点を持つ可能性がある。また、FPR2は、眼組織に移動する炎症性細胞に加えて、角膜の眼組織および後眼の組織でも発現する。したがって、FPR2は、過剰な炎症反応を伴う眼疾患において新しい治療薬の開発のための重要な新規の消散促進分子標的を代表する。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼炎症性疾患または症状の治療薬の生産用の少なくとも1つのFPR2のアゴニストの使用を提供する。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/668,835で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式I
上式において、
R1は、sec−ブチル、C6-10アリール、−CH2−(C6-10)アリール、−CH2−複素環、C4-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルまたは複素環であり;
R2は、ハロゲンまたはメチルであり;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、H、メチルまたはハロゲンであり;
R5は、OR6またはNH2であり;
R6は、HまたはC2-4アルキルである。
別の態様において、発明は、米国特許出願S.N.13/523,579で開示された治療的に有効な量の少なくとも1つのFPR2のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、眼炎症性疾患の治療方法を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/523,579で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/523,579で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式II
上式において、
aは1であり、bは0であり;
aは0であり、bは1であり;
aは1であり、bは1であり;
R1は、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル、−NR11R12または−OR13であり;
R2は、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R3は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリールまたは任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R4は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリールまたは任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R5は、ハロゲン、−CF3または−S(O)nR14であり;
nは、0、1または2であり;
R6は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R7は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、任意に置換された複素環、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R8は、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R9は、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R10は、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R9aは、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換されたC6-10アリールであり;
R10aは、水素、任意に置換されたC1-8アルキルまたは任意に置換された置換C6-10アリールであり;
R11は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R12は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R13は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R14は、水素、CF3または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R15は、水素または任意に置換されたC1-8アルキルである。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/673,800で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/673,800で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式III
R1は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R2は、ハロゲン、任意に置換されたC1-8アルキル、CF3、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R3は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはR5と共に任意に置換された10または11員の多環式環を形成し;
任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル 、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはR5と共にスピロ単環式または多環式、炭素環式または複素環式、任意に置換された飽和または不飽和の5〜10員環を形成し;
R5は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルキル、任意に置換されたC3-8シクロアルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換された複素環、あるいはR4と共にスピロ単環または多環の炭素環式または複素環式の、任意に置換された飽和または不飽和5〜10員環、あるいはR3と共に任意に置換された5〜6員環を形成し;
R6は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R7は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R8は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16であり;
R9は、水素、C(O)(C1-8アルキル)または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R10は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、O(C1-8アルキル)、NR11R12またはOHであり;
R11は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R12は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R13は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R14は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換されたC1-8アルキル、C(O)(C1-8アルキル)、またはSO2(C1-8アルキル)であり;
R15は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、またはO(C1-8アルキル)であり; R16は、OH、O(C1-8アルキル)、(C1-8アルキル)またはNR11R12であり;
R17は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R18は、水素、C(O)(C1-8アルキル)、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R19は、水素、C(O)(C1-8アルキル)、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R20は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
R21は、水素、任意に置換されたC6-10アリール、または任意に置換されたC1-8アルキルであり;
nは、1、2、3、4または5であり;
mは、1、2、3、4または5である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/765,527で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/765,527で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式IV
上式において、
R1は、水素、ハロゲン、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換C3-8シクロアルケニル置換または非置換の複素環、置換または非置換C6-10アリール、あるいはR2と共に任意に置換されたシクロブチルを形成し得て;
R2は、イソプロピル、あるいはR3と共に置換または非置換の3〜6員環の複素環を形成し得、あるいはR1と共に任意に置換されたシクロブチル、シクロプロピルを形成し得て;
および、R3は、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換C3-8シクロアルケニル、置換または非置換複素環、置換または非置換C6-10アリール、あるいはR2と共に置換または非置換の3〜6員環の複素環を形成する。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/409,228で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/409,228で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式V
上式において、
R1は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルまたはヒドロキシルであり;
R2は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルまたはヒドロキシルであり;
R3は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、C6-10アリールまたはヒドロキシルであり;
R4は、HまたはC(O)R12であり;
R5は、H、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニルまたは−C2-6アルキニルであり;
R6は、H、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニルまたは−C2-6アルキニルであり;
Yは、OまたはSであり;
Xは、O、NRまたはCH2であり;
Raは、C6-10アリール、
ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルまたはHであり;
Rbはハロゲンであり;
cは、0、1または2であり;
R7は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R9は、H、−S(O)2R11、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R10は、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルであり;
R11は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルであり;
R12は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR13R14または−OC1-6アルキルであり;
R13は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルSO2R11またはC(O)R15であり;
R14は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、アリール、複素環またはC3-8シクロアルキルであり;
R15は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキルであり;
および、RはH、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキルであり;
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/370,472で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/370,472で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式VI
上式において、
Aは、C6-10アリール、複素環、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルであり;
R17はC1-6アルキルまたは
であり;
Bは、C6-10アリール、複素環、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルであり;
R1は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R2は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R3は、H、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R4は、H、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R5aは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R5bは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R5cは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R5dは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R6は、H、−S(O)2R11、−C1-6アルキル、−(CH2)nNR13R14、−(CH2)m 複素環、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C6-10アリールまたは複素環であり;
R7は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R8は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
R9は、H、ハロゲン−、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり; R10は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシルであり;
Xは、OまたはSであり;
Yは、OまたはSであり;
R11は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルまたはNR13R14であり;
R12は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、ヒドロキシル、C3-8シクロアルキル、NR13R14または−OC1-6アルキルであり;
R13は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、SO2R11またはC(O)R16であり;
R14は、H、−C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R15は、−C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
R16は、H、−C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり;
nは、1−4であり;
および、mは1−4である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療薬の生産のための米国特許出願S.N.13/863,934で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
別の態様において、発明は、哺乳動物のFPR2で媒介される眼疾患または症状の治療のための米国特許出願S.N.13/863,934で開示された少なくとも1つの化合物の使用を提供するが、ただし、これは、該化合物がFPR2受容体上で結合活性を持つ場合である。
式VII
上式において、
nは、0または1であり;
R1は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2であり;
R2は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2;
R3は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CN、NO2、CF3、S(O)R15またはS(O)2R16であり;
R4は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2であり;
R5は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2であり;
R6は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換C6-10アリール、置換または非置換C3-8シクロアルケニルまたは−CH2R19であり;
R7は、置換または非置換複素環、−SR11、−NR8R9、−N(H)C(O)N(H)S(O)2R19、−BR13R14、−S(O)R15、−C(O)N(H)(CN)、−C(O)N(H)S(O)2R19、−S(O)(N)(PO3H2)−、−S(O)2R16または−P(O)R17R18であり;
R8は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R9は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R10は、水素、あるいは置換または非置換C1-8アルキルであり;
R11は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、あるいは−CF3であり;
R12は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、ヒドロキシル、−OR24あるいは−NR8R9であり;
R13は、−OR22であり;
R14は、−OR23であり;
R15は、置換または非置換C1-8アルキルであり;
R16は、置換または非置換C1-8アルキル、−NR8R9、−NH(O)2R19またはヒドロキシルであり;
R17は、OR10またはNR8R9であり;
R18は、OR10またはNR8R9であり;
R19は、置換または非置換複素環、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換C6-10アリール、あるいは置換または非置換C3-8シクロアルケニルであり;
R20は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R21は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリールであり;
R22は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、あるいはR23と共に環を形成し得て;
R23は、水素、置換または非置換C1-8アルキル、あるいはR22と共に環を形成し得て;
R24は、水素、置換または非置換C1-8アルキル置換または非置換のC3-8シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C6-10アリール)である。
アルキル基の1つのメチレン(−CH2)基を、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミドによって、二価のC3-8シクロアルキルによって、二価の複素環によって、または二価のアリール基によって置き換え得る。アルキル基は1以上のキラル中心を持ち得る。アルキル基を、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基,アミド基、スルホンアミド基で独立して置換し得る。
本明細書で使用する式「N」は窒素原子を表す。本明細書で使用する式「S」は硫黄原子を表す。
2−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、(2S)−2−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、(2S)−3−フェニル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸、メチル−2−({[(4−ヨードフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパノアート、(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、(2R)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸は、活性化血液凝固第X因子(FXa)阻害剤としての尿素誘導体の合成における中間体である。
これらの化合物は、FPR2調節によって緩和するさまざまな症状および疾患を伴うヒトを含む哺乳動物の治療に有用であり:萎縮型と滲出型加齢性黄斑変性症(ARMD)、糖尿病性網膜症(増殖性)、未熟児網膜症(ROP)、糖尿病黄斑浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、網膜静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト病(卵黄様網膜変性)黄斑変性、色素性網膜炎、増殖性硝子体網膜症(PVR)および光受容器またはRPEのいずれかの任意の他の変性疾患の治療を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
発明のさらに別の実施形態では、FPRL−1受容体の調節と関連する障害の治療方法の提供がある。そのような方法を、例えば、治療的に有効な量の少なくとも1つの発明の化合物、またはそれらの組み合わせ、あるいは、それらの薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、それらの個々の異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを、それの必要な対象に投与することによって、実施し得る。
例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材が用いられてもよい。
FPR2アゴニストは多くの異なるタイプの眼性炎症に有意な効果を持つことが期待されるが、ラットの内毒素誘導ブドウ膜炎における抗炎症活性の実証を例示している(図1および2)。このモデルの抗炎症活性を表4に記載のFPR2アゴニストを用いて例示した。
ヒトFPR2受容体を安定に発現するHEK−Gα16細胞を利用した。使用する1日前に18、000個の細胞/ウェルを384−ウェルポリ-Dリジン被覆プレートに塗布した。増殖培地は、10%ウシ胎児血清(FBS)、1%抗生物質-抗真菌剤、50μg/ml ハイグロマイシン及び400μg/ml ゲネチシンで補足したDMEM培地とした。実験日に、20mM HEPES(HBSS/Hepes緩衝液)で補足したハンクス平衡塩類溶液で細胞を2回洗浄した。次に、細胞はHBSS/Hepes緩衝液で希釈した2μM Fluo−4で色素を充填し、37℃で40分間培養した。プレートをFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー、分子デバイス)内に配置する前に、細胞プレートを4回洗浄することにより、細胞外色素を除去した。リガンドをHBSS/Hepes緩衝液で希釈し、384−ウェルマイクロプレート内で調製した。Ca+2応答のデータを、任意の傾向単位で取得した。
表4
FPR2に特異的な抗体によるChromogenic DABの免疫組織化学を用いて正常なヒト、霊長類およびラットの眼における局在を測定した。抗FPR2抗体(Abcam)を1:200に希釈して使用し、全種でFPR2蛋白質を検出した。
ブドウ膜炎はヒトの有害な眼炎症状態である。前部ブドウ膜炎は再発性炎症性疾患であり、潜在的に盲目の結果を有する。病気の原因はほとんど理解されていない。また、使用する抗炎症治療は非特異的であり、かなりの合併症を伴う。動物モデルは、病気の理解および新規な治療法の試験に重要である。ラットの足底球(footpad)への単回, 低用量のリポ多糖(LPS)は前部ブドウ膜炎を誘発する。内毒素誘導ブドウ膜炎として知られているモデルはヒト前部ブドウ膜炎の有用なパラダイムとして役立つ。雄Lewisラット(260±25グラム)をチャールスリバー研究所から購入した。ラットで足底球(左側後肢)注射を1mg/ml LPS(List Biological Labs)溶液(滅菌食塩水、0.9%)の100μLを用いて行った。試験化合物を、リン酸ナトリウム、二塩基性七水和物、塩、CMCおよび無菌水からなるビヒクルで製剤した。化合物をLPSの2時間後に局所投与(0.1−1%)または皮下投与(10mg/kg)した。動物をLPS注入の後24時間で屠殺した。眼房水を収集し、分析して炎症細胞数および総蛋白濃度を決定した。
角膜上皮は、角膜機能および完全性の維持に重要な役割を担う。持続性角膜上皮欠損は角膜混濁、血管新生、細菌感染症および視力障害を引き起こす。角膜上皮治癒は損傷、細胞増殖および遊走に対する炎症反応を含む複合過程である。角膜損傷の動物モデルは全て、新しい抗炎症療法および創傷促進治癒療法を試験するうえで有用である。体重2.1〜2.5kgのニュージーランドホワイトラビットを、皮下にケタミン/キシラジン(35/5mg/kg)で全身麻酔し、プロパラカイン(0.5%)で局所麻酔した。1.0N NaOHを含むNaOH飽和濾紙を30秒間接して片方の眼に角膜上皮創傷を誘導した。眼を無菌のPBSでリンスした。角膜損傷を、10%のフルオレセインナトリウム ウラニン(Sience Lab Com)による蛍光染色およびスリットランプ写真撮影で確認した。試験化合物を上述のビヒクルで製剤した。初期の研究では、化合物を1日につき3回局所的に投与した。角膜損傷域の定量化を、画像処理ソフトImageJを使用して行い、蛍光染色緑色部分をトレースし総画素数に変換した。
また、本発明としては、以下の態様も好ましい。
〔1〕 眼炎症性疾患の治療を必要とする対象における眼炎症性疾患の治療方法であって、前記治療方法が治療的に有効な量の少なくとも1つのホルミルペプチド受容体2のアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
〔2〕 前記眼炎症性疾患は:ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼疾患、感染性角膜炎、ブドウ膜炎、疱疹角膜炎、角膜脈管形成、リンパ脈管新生、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、術後角膜創傷治癒、萎縮型と滲出型加齢性黄斑変性症(ARMD)から選択される、〔1〕記載の方法。
〔3〕 FPR2の前記アゴニストは式Iによって表される、〔1〕記載の方法:
式I
上式において、
R 1 は、sec−ブチル、C 6-10 アリール、−CH 2 −(C 6-10 )アリール、−CH 2 −複素環、C 4-8 シクロアルキルまたはC 3-8 シクロアルケニルまたは複素環であり;
R 2 は、ハロゲンまたはメチルであり;
R 3 は、ハロゲンであり;
R 4 は、H、メチルまたはハロゲンであり;
R 5 は、OR 6 またはNH 2 であり;および、
R 6 は、HまたはC 2-4 アルキルである。
〔4〕 FPR2の前記アゴニストは:
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタン酸;
(2S)−2−{[(4−ヨードフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタン酸;および
(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタン酸から選択される、〔3〕記載の方法。
〔5〕 FPR2の前記アゴニストは式IIによって表される、〔1〕記載の方法:
式II
上式において、
aは1であり、bは0であり;
aは0であり、bは1であり;
aは1であり、bは1であり;
R 1 は、任意に置換されたC 1-8 アルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 6-10 アリール、任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニル、−NR 11 R 12 または−OR 13 であり;
R 2 は、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換されたC 6-10 アリールであり;
R 3 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、任意に置換された複素環、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 6-10 アリールまたは任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニルであり;
R 4 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、任意に置換された複素環、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 6-10 アリールまたは任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニルであり;
R 5 は、ハロゲン、−CF 3 または−S(O) n R 14 であり;
nは、0、1または2であり;
R 6 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、任意に置換された複素環、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニルであり;
R 7 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、任意に置換された複素環、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニルであり;
R 8 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換されたC 6-10 アリールであり;
R 9 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換されたC 6-10 アリールであり;
R 10 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換されたC 6-10 アリールであり;
R 9a は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換されたC 6-10 アリールであり;
R 10a は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキルまたは任意に置換された置換C 6-10 アリールであり;
R 11 は、水素または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 12 は、水素または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 13 は、水素または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 14 は、水素、CF 3 または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;および、
R 15 は、水素または任意に置換されたC 1-8 アルキルである。
〔6〕 FPR2の前記ゴニストは:
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタン酸;
2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−2−メチルプロパン酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソアゼパン−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}酢酸;
3−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド;
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド;
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド;
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソプロピル)−3−フェニルプロパンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド;
メチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセタート;
プロパン−2−イル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセタート;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−3−メチルブタン酸;
(2S)−N−[(2S)−1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−4−メチルペンタンアミド;
tert−ブチル(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタノアート;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタン酸
(2S)−[(2S)−1−アミノ−1−オキソペンタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}(フェニル)エタン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)ペンタンアミド;
[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,4−ジメチルペンタノイル)アミノ]酢酸;
(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2−エチルブタノイル)アミノ]酢酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(3−ヒドロキシ−1−2−オキサゾール−5−イル)メチル]−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−メチルペンタンアミド;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S)−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタンアミド;
2−メチル−2−{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−(メチルスルファニル)ブタノイル]アミノ}酢酸;
{[2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]アミノ}酢酸;
tert−ブチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}アセタート;および
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}酢酸から選択される、〔5〕記載の方法。
〔7〕 FPR2の前記アゴニストは式IIIによって表される、〔1〕記載の方法:
式III
R 1 は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 であり;
R 2 は、ハロゲン、任意に置換されたC 1-8 アルキル、CF 3 、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 であり;
R 3 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニル、任意に置換されたC 6-10 アリール、任意に置換された複素環、あるいはR 5 と共に任意に置換された10または11員の多環式環を形成し;
任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニル、任意に置換されたC 6-10 アリール、任意に置換された複素環、あるいはR 5 と共にスピロ単環式または多環式、炭素環式または複素環式、任意に置換された飽和または不飽和の5〜10員環を形成し;
R 5 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルキル、任意に置換されたC 3-8 シクロアルケニル、任意に置換されたC 6-10 アリール、任意に置換された複素環、あるいはR 4 と共にスピロ単環または多環の炭素環式または複素環式の、任意に置換された飽和または不飽和5〜10員環、あるいはR 3 と共に任意に置換された5〜6員環を形成し;
R 6 は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 であり;
R 7 は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 であり;
R 8 は、ハロゲン、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 であり;
R 9 は、水素、C(O)(C 1-8 アルキル)または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 10 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、O(C 1-8 アルキル)、NR 11 R 12 またはOHであり;
R 11 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 12 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 13 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 14 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、任意に置換されたC 1-8 アルキル、C(O)(C 1-8 アルキル)、またはSO 2 (C 1-8 アルキル)であり;
R 15 は、水素、任意に置換されたC 1-8 アルキル、またはO(C 1-8 アルキル)であり; R 16 は、OH、O(C 1-8 アルキル)、(C 1-8 アルキル)またはNR 11 R 12 であり;
R 17 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 18 は、水素、C(O)(C 1-8 アルキル)、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 19 は、水素、C(O)(C 1-8 アルキル)、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 20 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
R 21 は、水素、任意に置換されたC 6-10 アリール、または任意に置換されたC 1-8 アルキルであり;
nは、1、2、3、4または5であり;
mは、1、2、3、4または5である。
〔8〕 前記FPR2アゴニストは:
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[2,5−ジオキソ−4,4−ジ(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−(4,4−ジシクロプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(フラン−2−イル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−メチル−2,5−ジオキソ−4−[2−(チオフェン−2−イル)エチル]イミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−メチル−4−[2−(5−メチルフラン−2−イル)エチル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
メチル2−[2−(1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]ベンゾアート;
2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アセトアミド;
2−[2−(1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]安息香酸;
2−[2−(1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]安息香酸;
3−({[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)プロパン酸;
2−[1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2−{2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]エチル}安息香酸;
ジエチル[2−({[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)エチル]ホスホナート;
エチル3−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート;
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素;および
3−({[1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)プロパン酸から選択される、〔7〕記載の方法。
〔9〕 FPR2の前記アゴニストは式VIIによって表される、〔1〕記載の方法:
式VII
上式において、
nは、0または1であり;
R 1 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 であり;
R 2 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 ;
R 3 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CN、NO 2 、CF 3 、S(O)R 15 またはS(O) 2 R 16 であり;
R 4 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 であり;
R 5 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 であり;
R 6 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換C 3-8 シクロアルキル、置換または非置換C 6-10 アリール、置換または非置換C 3-8 シクロアルケニルまたは−CH 2 R 19 であり;
R 7 は、置換または非置換複素環、−SR 11 、−NR 8 R 9 、−N(H)C(O)N(H)S(O) 2 R 19 、−BR 13 R 14 、−S(O)R 15 、−C(O)N(H)(CN)、−C(O)N(H)S(O) 2 R 19 、−S(O)(N)(PO 3 H 2 )−、−S(O) 2 R 16 または−P(O)R 17 R 18 であり;
R 8 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル置換または非置換のC 3-8 シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C 6-10 アリールであり;
R 9 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル置換または非置換のC 3-8 シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C 6-10 アリールであり;
R 10 は、水素、あるいは置換または非置換C 1-8 アルキルであり;
R 11 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、あるいは−CF 3 であり;
R 12 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、ヒドロキシル、−OR 24 あるいは−NR 8 R 9 であり;
R 13 は、−OR 22 であり;
R 14 は、−OR 23 であり;
R 15 は、置換または非置換C 1-8 アルキルであり;
R 16 は、置換または非置換C 1-8 アルキル、−NR 8 R 9 、−NH(O) 2 R 19 またはヒドロキシルであり;
R 17 は、OR 10 またはNR 8 R 9 であり;
R 18 は、OR 10 またはNR 8 R 9 であり;
R 19 は、置換または非置換複素環、置換または非置換C 3-8 シクロアルキル、置換または非置換C 6-10 アリール、あるいは置換または非置換C 3-8 シクロアルケニルであり;
R 20 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル置換または非置換のC 3-8 シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C 6-10 アリールであり;
R 21 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル置換または非置換のC 3-8 シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C 6-10 アリールであり;
R 22 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、あるいはR 23 と共に環を形成し得て;
R 23 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル、あるいはR 22 と共に環を形成し得て;
R 24 は、水素、置換または非置換C 1-8 アルキル置換または非置換のC 3-8 シクロアルキル、置換または非置換複素環、あるいは置換または非置換C 6-10 アリール)である。
〔10〕 前記FPR2アゴニストは:
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸;
2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソアゼパン−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド;
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル(2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}エチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジプロパン−2−イル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メタンスルホン酸;
プロパン−2−イル水素{[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]メチル}ホスホナート;
ジプロパン−2−イル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
ジエチル({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
エチル水素({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナート;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メタンスルホン酸;
ジエチル({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホナートから選択される、〔9〕記載の方法。
〔11〕 前記FPR2アゴニストは:
2−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2S)−2−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2S)−3−フェニル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸;
(2S)−2−({[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2S)−2−({[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
3−フェニル−2−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸;
2−({[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
メチル2−({[(4−ヨードフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパノアート;
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
(2R)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
3−フェニル−2−{[(ピリジン−3−イルアミノ)カルボニル]アミノ}プロパン酸;
(2S,3S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルペンタン酸;
(2S)−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)(フェニル)酢酸;
2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸;
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルブタン酸;
(2S)−2−({[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルブタン酸;
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4,5]デカン−3−イル)尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(4−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素;
1−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル尿素;
1−(8−メチル−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4,5]デカン−3−イル)−3−(p−トリル)尿素;
1−(2−フルオロフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−イル)アセトアミド
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,5−ジオキソ−4,4−ジプロピルイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−エチル−2,5−ジオキソ−4−フェニルイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−シクロプロピル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−イル)アセトアミド
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロフェニル)−2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]アセトアミド;
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ-3-イル)アセトアミド
N−(4−ブロモフェニル)−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−2−アセトアミド;および
N−(4−ブロモフェニル)−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−アセトアミドから選択される、〔1〕記載の方法。
Claims (7)
- 下記式IIによって表される化合物、或いはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー又はジアステレオマーと、賦形剤及び/又は担体とを含む、眼炎症性疾患を治療するための医薬組成物:
式II
上式において、
aは1であり、bは0であり;或いは
aは0であり、bは1であり;或いは
aは1であり、bは1であり;
R1は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、複素環、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C3-8シクロアルケニル、−NR11R12または−OR13であり;
R2は、C1-8アルキルまたはC6-10アリールであり;
R3は、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、複素環、C3-8シクロアルキル、C6-10アリールまたはC3-8シクロアルケニルであり;
R4は、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、複素環、C3-8シクロアルキル、C6-10アリールまたはC3-8シクロアルケニルであり;
R5は、ハロゲン、−CF3または−S(O)nR14であり;
nは、0、1または2であり;
R6は、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、複素環、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、またはC3-8シクロアルケニルであり;
R7は、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、複素環、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、またはC3-8シクロアルケニルであり;
R8は、水素、C1-8アルキルまたはC6-10アリールであり;
R9は、水素、C1-8アルキルまたはC6-10アリールであり;
R10は、水素、C1-8アルキルまたはC6-10アリールであり;
R9aは、水素、C1-8アルキルまたはC6-10アリールであり;
R10aは、水素、C1-8アルキルまたはC 6-10アリールであり;
R11は、水素またはC1-8アルキルであり;
R12は、水素またはC1-8アルキルであり;
R13は、水素またはC1-8アルキルであり;
R14は、水素、CF3またはC1-8アルキルであり;および、
R15は、水素またはC1-8アルキルであり、
上記R1〜R15の定義において、
アルキル基の1つのメチレン(−CH2)基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミドによって、または二価のC3-8シクロアルキルによって、または二価の複素環によって、または二価のアリール基によって置き換えられていてもよく、及び/又は、アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基,アミド基、及び/又はスルホンアミド基で置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、ハロゲン原子、スルホニルC1-8アルキル基、スルホキシドC1-8アルキル基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、−OC1-8アルキル基、−SC1-8アルキル基、−C1-8アルキル基、−C2-6アルケニル基、−C2-6アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、C3-8シクロアルキル基及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
シクロアルケニル基は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−OC1-6アルキル基、−SC1-6アルキル基、−C1-6アルキル基、−C2-6アルケニル基、−C2-6アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、C3-8シクロアルキル基及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
アリール基は、ハロゲン原子、スルホニルC1-6アルキル基、スルホキシドC1-6アルキル基、スルホンアミド基、カルボン酸基、C1-6アルキルカルボキシラートエステル基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、−OC1-6アルキル基、−SC1-6アルキル基、−C1-6アルキル基、−C2-6アルケニル基、−C2-6アルキニル基、ケトン基、アルデヒド、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、C3-8シクロアルキル基及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
複素環は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−OC1-6アルキル基、−SC1-6アルキル基、−C1-8アルキル基、−C2-6アルケニル基、−C2-6アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、C3-8シクロアルキル基及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよい。 - 下記化合物群から選択される化合物、或いはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー又はジアステレオマーと、賦形剤及び/又は担体とを含む、眼炎症性疾患を治療するための医薬組成物:
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタン酸;
2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−2−メチルプロパン酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソアゼパン−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}酢酸;
3−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド;
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド;
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド;
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソプロピル)−3−フェニルプロパンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド;
メチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセタート;
プロパン−2−イル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセタート;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−3−メチルブタン酸;
(2S)−N−[(2S)−1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−4−メチルペンタンアミド;
tert−ブチル(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタノアート;
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタン酸;
(2S)−N−[(2S)−1−アミノ−1−オキソペンタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}(フェニル)エタン酸;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)ペンタンアミド;
[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,4−ジメチルペンタノイル)アミノ]酢酸;
[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2−エチルブタノイル)アミノ]酢酸;
[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)メチル]−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−メチルペンタンアミド;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S)−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタンアミド;
2−メチル−2−{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}プロパン酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−(メチルスルファニル)ブタノイル]アミノ}酢酸;
{[2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]アミノ}酢酸;
tert−ブチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}アセタート;および
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}酢酸。 - 前記眼炎症性疾患は、ブドウ膜炎、角膜炎、アレルギー性眼疾患、感染性角膜炎、疱疹角膜炎、角膜脈管形成、リンパ脈管新生、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、萎縮型及び滲出型加齢性黄斑変性症(ARMD)から選択される、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 前記眼炎症性疾患は、ドライアイ、又は外傷的若しくは外科的症状から選択される、請求項1又は2記載の医薬組成物
- 外科的症状は、手術後の角膜創傷治癒又は手術後の角膜炎症である、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記眼炎症性疾患は、ドライアイである、請求項4に記載の医薬組成物。
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BRPI0416272A (pt) | 2003-11-07 | 2007-01-09 | Acadia Pharm Inc | usos do receptor fprl1, e de compostos, uso profilático de compostos, métodos de triagem para um composto capaz de afetar uma ou mais atividades de um receptor fprl1, de tratamento ou prevenção de inflamação, de identificação de um composto de indução de vasodilatação, para antagonismo de uma resposta vasoconstrutiva a um sulfidopeptìdeo leucotrieno em um indivìduo, e para estimulação de proliferação celular em um indivìduo, e, composto |
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