ES2910455T3 - Compuestos de tiazolidinona y su uso en el tratamiento de condiciones psiquiátricas o trastornos neurológicos e inflamación, en particular neuroinflamación - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que comprende la siguiente fórmula general (1) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un hidrato o un solvato del mismo, donde R1 consiste en la fórmula general 2e', **(Ver fórmula)** - siendo D un alquilo C1 a C4, o la fórmula general 2e, **(Ver fórmula)** - siendo T' seleccionado de -NH y -O, y - siendo n de Z1n 0, 1, 2 o 3, y con cada Z1 independientemente de cualquier otro Z1 seleccionado de -F, -CI, -Br, -I, CN, -Ra, -ORa, -(CH2)rORa, -SRa, -(CH2)rSRa o -NRa2, seleccionándose cada Ra independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C8 no sustituido, un alquenilo C2-C8 no sustituido o un alquinilo C2-C8 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4, se selecciona R2 de - un arilo C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C6 sustituido es la fórmula 4b **(Ver fórmula)** con o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de - F, -CI, -Br, -I, CN, -Rb, -ORb, - (CH2)rORb, -SRb, -(CH2)rSRb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 no sustituido, un C2-C12 no sustituido alquenilo, o un alquinilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4, o - un heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido, o - un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula -L-Ar, siendo L un alquilo C1-12, un alquenilo C2-12 o un alquinilo C2-12, y siendo Ar y R3 se selecciona de - un arilo C5-C6 sustituido o no sustituido o un 5 o heteroarilo de 6 miembros, en el que el arilo sustituido o el heteroarilo sustituido comprende al menos un sustituyente Z2 seleccionado entre -F, -CI, -Br, -I, CN, -Rb, -ORb, -(CH2)rORb, -SRb, -(CH2)rSRb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 no sustituido, un alquenilo C2-C12 no sustituido o un alquinilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4, - un alquilo C1-12 no sustituido, - un alquenilo C2-12 no sustituido, - un alquinilo C2-12 no sustituido, - un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido es la fórmula -DAr, siendo D un alquilo C1-C12, un alquenilo C2-C12 o un alquinilo C2-C12, y siendo Ar un arilo C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en la que el el arilo C6 sustituido o el heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido comprende al menos un sustituyente Z3 seleccionado entre -F, -CI, -Br, -I, CN, -Rd, -ORd, -(CH2)rORd, -SRd, - (CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1- C12 no sustituido, un alquenilo C2-C12 no sustituido o un alquinilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4, - un cicloalquilo C3-10 no sustituido - un arilo sustituido o no sustituido, en el que el arilo sustituido es la fórmula 5b **(Ver fórmula)** con p de Z3p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -Rd, -ORd, -(CH2)rORd, - SRd, -(CH2)rSRd o -NRd2, y se selecciona cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 no sustituido, un alquenilo C2-C12 no sustituido o un alquinilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4. farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de tiazolidinona y su uso en el tratamiento de condiciones psiquiátricas o trastornos neurológicos e inflamación, en particular neuroinflamación
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a una clase de derivados de tiazolidinona como inhibidores de la captación celular de anandamida y su uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos e inflamación, en particular neuroinflamación. Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos subsiguientes de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico)
Antecedentes de la invención
[0002] El sistema endocannabinoide (ECS) es un sistema de señalización de lípidos que comprende endocannabinoides (EC), que son lípidos derivados del ácido araquidónico, los receptores de cannabinoides acoplados a proteína G CB1 y CB2, así como varios otros objetivos fisiológicos reales y potenciales involucrados en la síntesis, transporte y degradación de EC. Los principales EC son 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y W-araquidonoil etanolamida (AEA; anandamida) que modulan la transmisión sináptica mediante señalización retrógrada a través de los receptores CB1 y ejercen potentes efectos inmunomoduladores a través de los receptores CB1 y CB2. El ECS se ha implicado en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas que incluyen inflamación, dolor, trastornos psiquiátricos y reprogramación metabólica. El ECS proporciona un sistema primario de protección bajo demanda contra la excitotoxicidad aguda en el sistema nervioso central (SNC) (Marsicano et al., 2003, Science, 302, 84-8).
[0003] Las estrategias terapéuticas dentro del ECS incluyen el uso de agonistas y antagonistas de los receptores de cannabinoides, bloqueo de las enzimas hidrolíticas que degradan las EC, como la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y la monoacilglicerol lipasa (MAGL), así como la inhibición del tráfico de la membrana celular de las EC. Aunque hasta el momento no se ha identificado ninguna proteína de membrana para el transporte de EC, varias líneas de evidencia sugieren un transporte de membrana facilitado que involucra objetivos de membrana y citoplasmáticos (Chicca et al., 2012, J Biol Chem. 287, 36944-67; Fowler CJ., 2013, FEBS J., 280:1895-904). El movimiento de AEA a través de la célula se ve afectado por el gradiente de concentración potenciado por la rápida hidrólisis intracelular de AEA catalizada por FAAH. Por lo tanto, FAAH juega un papel clave en la captación celular de AEA al generar un gradiente de concentración interno para AEA, que es la principal fuerza impulsora de su captación celular.
[0004] Utilizando los inhibidores de captación de AEA disponibles comercialmente UCM707, OMDM-2 y LY2183240, recientemente se obtuvo evidencia del transporte bidireccional de AEA y 2-AG a través de las membranas celulares, así como un mecanismo común de transporte de membrana celular para todas las EC basadas en araquidonato. proporcionada (Chicca et al., 2012, J Biol Chem. 287, 36944-67). Dado que todos los inhibidores disponibles son solo moderadamente potentes y muestran baja selectividad hacia la inhibición del transporte de AEA sobre la inhibición de FAAH u otros objetivos citoplasmáticos, las investigaciones de los mecanismos de captación celular de AEA y 2-AG se ven obstaculizadas por la falta de herramientas adecuadas. Como lo indica un estudio reciente (Nicolussi et al., Pharmacol Res., 2014, 80:52-65), la farmacología del SNC de los inhibidores de la descomposición de endocannabinoides y los inhibidores del transporte de membrana endocannabinoide es claramente diferente y esa inhibición de FAAH y AEA celular la absorción, respectivamente, pueden ser independientes entre sí. La técnica anterior ha mostrado el uso de dodeca-2£,4£-dieno amidas como inhibidores específicos de la absorción celular de AEA como agentes antiinflamatorios en la piel (documento WO 2010136221 A1). El valor terapéutico potencial de los inhibidores de la captación celular de AEA específicos para tratar enfermedades relacionadas con el SNC sigue siendo en gran parte desconocido. En un modelo murino de esclerosis múltiple, el transporte de membrana celular AEA y el inhibidor de FAAH UCM707 mostraron efectos beneficiosos al reducir la activación microglial (Ortega-Gutierrez et al., 2005, FASEB J., 19, 1338-40). Usando UCM707, se demostró que un tono AEA aumentado limita la excitotoxicidad in vitro y en un modelo de esclerosis múltiple (Loria et al., 2010, Neurobiol Dis., 37, 166-76). Se demostró que la captación celular no específica de AEA y el inhibidor de FAAH AM404 reducen los efectos gratificantes de la nicotina y las elevaciones de dopamina inducidas por nicotina en la cubierta del núcleo accumbens en ratas (Sherma et al., Br J Pharmacol., 2012, 165, 2539-48). Se demostró que el inhibidor no específico del transporte de la membrana celular de la AEA, VDM-11, modula el sueño y la expresión de c-Fos en el cerebro de rata (Murillo-Rodríguez et al., Neuroscience, 2008, 157, 1-11). Se demostró que la administración de inhibidores del transporte de la membrana celular de la AEA OMDM-2 o VDM-11 promueve el sueño y disminuye los niveles extracelulares de dopamina en ratas (Murillo-Rodríguez et al., Physiol Behav. 2013, 109, 88-95). Se demostró que UCM707 se comporta como un agente de control de síntomas en modelos de enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple, pero no logró retrasar/detener la progresión de diferentes trastornos relacionados con el motor (de Lago et al., Eur Neuropsychopharmacol., 2006, 16, 7-18). Como muestra un estudio que usa UCM707 y AM404, los inhibidores del transporte de AEA pueden tener potencial en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa (Hasanein y Soltani, 2009, Clin Exp Pharmacol Physiol. 36, 1127-31). Recientemente se ha sugerido que dirigirse a los portadores intracelulares de AEA de la proteína de unión a ácidos grasos (FABP) es una estrategia para generar fármacos antiinflamatorios y antinociceptivos (Berger et al., 2012, PLoS One., 7(12):e50968.). Sin embargo, se espera que la farmacología entre la inhibición del transporte de la membrana celular AEA y la inhibición de los transportadores citoplasmáticos sea diferente, como lo demuestra el hecho de que los inhibidores de FABP5 aparentemente no muestran el mismo grado de efectos cannabimiméticos observados con el potente inhibidor de transporte de la membrana celular AEA guineensina (Kaczocha et al., PLoS One. 2014, 9(4):e94200; Nicolussi et al., 2014, Pharmacol Res., 80, 52-65).
[0005] En general, existe la necesidad de nuevos inhibidores del transporte de la membrana celular AEA con especificidad y potencia superiores para tratar enfermedades relacionadas con la inflamación y el SN C que implican un tono endocannabinoide aberrante o en los que la inhibición de la captación celular de AEA puede dirigirse a condiciones fisiopatológicas. Dado que la AEA y otros endocannabinoides están involucrados en ambos procesos sinápticos a través de la señalización retrógrada y los procesos inmunomoduladores, se espera que los inhibidores específicos del transporte de la membrana celular de la AEA ejerzan efectos terapéuticos en enfermedades neuropsiquiátricas que involucran neuroinflamación. Cuando se bloquea la degradación de AEA y otros endocannabinoides, por ejemplo mediante la inhibición covalente de FAAH, se espera que la acumulación intracelular resultante de AEA (Chicca et al., 2012, J Biol Chem., 287, 36944-67) también tenga potencialmente efectos proinflamatorios a través de la oxigenación de AEA y posiblemente otros endocannabinoides por la ciclooxigenasa-2 (discutido en Chicca et al, 2014, A CS Chem Biol, http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cb500177c). Por lo tanto, la inhibición de la degradación de AEA y la inhibición del transporte de la membrana celular son intervenciones farmacológicas distintas. Además, se espera que la inhibición específica del transporte de la membrana celular de AEA, a diferencia de la inhibición de FAAH o los transportadores citoplasmáticos, module diferencialmente el tono de AEA sin conducir a la activación de los canales T R P V 1 a través de la acumulación de AEA intracelular.
[0006] Nuestra atención, por lo tanto, se centra en la identificación de una nueva clase de moléculas capaces de inhibir específicamente la captación celular de AEA que no afecten a las enzimas hidrolíticas, como la serina hidrolasa FAAH. Mostramos que estos compuestos desencadenan efectos conductuales cannabimiméticos e inhiben la inflamación, en particular la neuroinflamación.
[0007] La presente invención se refiere a derivados de tiazolidinona y su uso para el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos e inflamación, en particular neuroinflamación. El uso de los compuestos de la invención en un método para el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos está relacionado con la atenuación de la neuroinflamación y la señalización retrógrada neuronal mediada por AEA y otros endocannabinoides. Por ejemplo, tales enfermedades incluyen esclerosis múltiple, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades bipolares, esquizofrenia, trastornos del sueño y lesión de la médula espinal (Ashton y Moore, Acta Psychiatr Scand. 2011, 124, 250-61.; Aso y Ferrer I, Front Pharmacol., 2014, 5, 37; Correa et al., Vitam Horm, 2009, 81, 207-30;Hofmann y Frazier, Exp Neurol, 2013, 244, 43-50; Pacher et al., Pharmacol Rev., 2006, 58, 389-462).
Resumen de la invención
[0008] Un primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto caracterizado por una fórmula general 1
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 consiste en la fórmula general 2e',
Figure imgf000003_0002
- siendo D un alquilo C1 a C4,
o la fórmula general 2e,
Figure imgf000004_0001
- siendo T' seleccionado de -NH y -O, y
- siendo n de Z 1n 0, 1, 2 o 3, y siendo cada Z 1 independientemente de cualquier otro Z 1 seleccionado de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R a, -O Ra, -(CH2)rORa, -S R a, -(CH2)rSRa o -NRa2, siendo cada Ra seleccionados independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C8 no sustituido, un alquenilo C2-C8 no sustituido o un alquinilo C2-C8 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4 ,
R2 se selecciona de
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido, donde el arilo C 6 sustituido es la fórmula 4b
Figure imgf000004_0002
con
o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -O Rb, -(CH2)rORb, -SR b, -(CH2)rSRb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 no sustituido, un alquenilo C2-C12 no sustituido, o un alquinilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4 , o
- un heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido, o
- un su alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula -L-Ar,
siendo L un alquilo C1-12, un alquenilo C2-12 o un alquinilo C2-12, y
siendo Ar
- un arilo C5-C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el arilo sustituido o el heteroarilo sustituido comprende al menos un sustituyente Z2 seleccionado entre -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -O Rb, -(CH2)rORb, -S R b, -(CH2)rSRb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 no sustituido, un alquenilo C2-C12 no sustituido, o un alquinilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4 ,
y R3 se selecciona de
- un alquilo C1-12 no sustituido,
- un alquenilo C2-12 no sustituido,
- un alquinilo C2-12 no sustituido,
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido tiene la fórmula -D-Ar, siendo
D un alquilo C1-C12, un alquenilo C2-C12 o un alquinilo C2-C12, y
Ar que es un arilo C 6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que
el arilo C 6 sustituido o el heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido comprende al menos un sustituyente Z3 seleccionado de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R d, -O Rd, -(CH2)rORd, -S R d, -(CH2)rSRd o -NRd2, siendo seleccionado cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 no sustituido, un alquenilo C2-C12 no sustituido o un alquinilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4 ,
un cicloalquilo C3-10 no sustituido
- un arilo sustituido o no sustituido, en el que el arilo sustituido es la fórmula 5b
Figure imgf000005_0001
con
p de Z3p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R d, -O Rd, -(CH2)rORd, -SR d, -(CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 no sustituido, un alquenilo C2-C12, o un alquilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4.
[0009] Un quinto aspecto de la invención se refiere a un compuesto según la invención para su uso como medicamento.
[0010] Un sexto aspecto de la invención se refiere a un compuesto según la invención para uso en el tratamiento de trastornos e inflamación psiquiátricos o neurológicos, en particular neuroinflamación.
[0011] Un séptimo aspecto de la invención se refiere a una preparación farmacéutica para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos e inflamación, en particular neuroinflamación, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención.
[0012] Un octavo aspecto de la invención se refiere al compuesto de la invención para su uso como modulador del sistema endocannabinoide.
[0013] Un noveno aspecto de la invención se refiere al compuesto de la invención para su uso como inhibidor de la captación de AEA.
[0014] Los compuestos de la invención también se pueden usar como analgésicos. Se hace referencia a las figuras y sección experimental.
[0015] El término "sustituido" se refiere a la adición de un grupo sustituyente a un resto principal.
[0016] Los "grupos sustituyentes" pueden estar protegidos o desprotegidos y pueden añadirse a un sitio disponible o a muchos sitios disponibles en un resto original. Los grupos sustituyentes también se pueden sustituir adicionalmente con otros grupos sustituyentes y se pueden unir directamente o mediante un grupo de enlace tal como un grupo alquilo, amida 0 hidrocarbilo a un resto principal. Los "grupos sustituyentes" que se pueden utilizar aquí incluyen, entre otros, halógeno, oxígeno, nitrógeno, azufre, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, carboxilo, grupos alifáticos, grupos alicíclicos, alcoxi, oxi sustituido, arilo, aralquilo, amino, imino, compuestos fluorados de amido, etc.
[0017] Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un resto de hidrocarburo lineal o ramificado saturado que contiene en particular hasta 12 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, n-hexilo, octilo y similares. Los grupos alquilo normalmente incluyen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono (alquilo C1-C12).
[0018] Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo interconectado que forma una estructura de anillo o polianillo saturada o insaturada (o parcialmente insaturada) que contiene de 3 a 10, particularmente de 5 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopropano, ciclopentano, ciclohexano, norbornano, decalina o adamantan (Triciclo[3.3.1.1]decan), y similares. Los grupos cicloalquilo típicamente incluyen de 5 a 10 átomos de carbono (cicloalquilo C5-C10).
[0019] Los grupos alquilo o cicloalquilo como se usan aquí pueden incluir opcionalmente otros grupos sustituyentes. Una sustitución en el grupo cicloalquilo también abarca un sustituyente arilo, heterociclo o heteroarilo, que puede estar conectado al grupo cicloalquilo a través de uno o dos átomos del grupo cicloalquilo.
[0020] Como se usa aquí, el término "alquenilo" se refiere a un resto de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene en particular hasta 12 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, dienos como 1,3-butadieno y similares. Los grupos alquenilo, tal como se usan aquí, pueden incluir opcionalmente otros grupos sustituyentes.
[0021] Como se usa aquí, el término "alquinilo" se refiere a un resto de hidrocarburo lineal o ramificado que contiene en particular hasta 12 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo y similares. Los grupos alquinilo, tal como se usan aquí, pueden incluir opcionalmente otros grupos sustituyentes.
[0022] Como se usa aquí, el término "alcoxi" se refiere a un resto alquilo de oxígeno que contiene en particular de 1 a 12 átomos de carbono que comprende al menos un resto de oxígeno en lugar de un resto CH2. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, neopentoxi, n-hexoxi y similares. Los grupos alcoxi como se usan aquí pueden incluir opcionalmente otros grupos sustituyentes. Además, los grupos "alcoxi" incluyen grupos éter lineales o ramificados (p. ej., -CH2-CH2-O-CH3) o grupos poliéter, que comprenden varios grupos alcoxi de momómero interconectados (p. ej., - O-CH2-CH2-O-CH3).
[0023] Como se usa aquí, el término "heterociclo" se refiere a un grupo alquilo interconectado que forma una estructura de anillo o polianillo saturada o insaturada que contiene de 3 a 10, particularmente de 5 a 10 átomos de carbono en el que al menos un átomo de carbono se reemplaza con un oxígeno, un átomo de nitrógeno o de azufre formando una estructura no aromática. Los grupos heterocíclicos como se usan aquí pueden incluir opcionalmente otros grupos sustituyentes. Una sustitución en el grupo heterocíclico también abarca un sustituyente arilo, cicloalquilo o heteroarilo, que puede estar conectado al grupo heterocíclico a través de uno o dos átomos del grupo heterocíclico (comparable al indol).
[0024] Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un hidrocarburo con enlaces dobles y simples alternantes entre los átomos de carbono que forman una estructura de anillo aromático, en particular una estructura de anillo o polianillo de seis (C6 a diez (C10) miembros. El término "heteroarilo" se refiere a estructuras aromáticas que comprenden una estructura de anillo o polianillo de cinco a diez miembros, comparable a los compuestos de arilo, en los que al menos un miembro es un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. Por razones de simplicidad, se denominan heteroarilo C5 a C10, en el que al menos un átomo de carbono se reemplaza con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre que forma una estructura aromática. Por ejemplo, un heteroarilo C5 comprende una estructura de anillo de cinco miembros con al menos un átomo de carbono que se reemplaza con un oxígeno, un nitrógeno o un átomo de azufre. Los grupos arilo o heteroarilo como se usan aquí pueden incluir opcionalmente otros grupos sustituyentes. Una sustitución en el grupo heteroarilo también abarca un sustituyente arilo, cicloalquilo o heterociclo, que se puede conectar al heteroarilo a través de uno o dos átomos del grupo heteroarilo (comparable al indol). Lo mismo se aplica a un grupo arilo.
[0025] Como se usa en el presente documento, "*" indica un centro de una estructura de isómero E o Z, que se encuentra en el átomo debajo del asterisco *.
Descripción detallada de la invención
[0026] Según un primer aspecto de la invención, la invención se refiere a un compuesto caracterizado por una fórmula general 1
Figure imgf000006_0001
en la que
R1 consiste en la fórmula general 2e',
Figure imgf000007_0001
- siendo D un alquilo C i a C4,
o la fórmula general 2e,
Figure imgf000007_0002
- siendo T' seleccionado de -NH y -O, y
- con n de Z 1n siendo 0, 1,2 o 3, y siendo cada Z 1 independientemente de cualquier otro Z 1 seleccionado de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R a, -O Ra, -(CH2)rORa, -S R a, -(CH2)rSRa o -NRa2, seleccionándose cada Ra independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C8 no sustituido, un alquenilo C2-C8 no sustituido o un alquinilo C2-C8 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4 ,
R2 se selecciona de
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido es la fórmula 4b
Figure imgf000007_0003
con o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
cada uno Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -ORb, -(CH2)rORb, -S R b, -(CH2)rSRb o -NRb2, siendo cada Rb seleccionado independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 no sustituido, un alquenilo C2-C12 no sustituido o un alquinilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4 , o
- un heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido, o
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula -L-Ar,
siendo L un alquilo C1-12, un alquenilo C2-12, o un alquinilo C2-12, y
Ar es
- un arilo C5-C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el arilo sustituido o el heteroarilo sustituido comprende al menos un sustituyente Z2 seleccionado entre - F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -O Rb, -(CH2)rORb, -S R b, -(CH2)rSRb o -NRb2, siendo cada Rb seleccionado independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 no sustituido, un alquenilo C2-C12 no sustituido, o un alquinilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1, 2, 3 o 4 ,
y R3 se selecciona de
- un alquilo C1-12 no sustituido,
- un alquenilo C2-12,
- un alquinilo C2-12 no sustituido,
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido es la fórmula -D­ Ar, siendo
D un alquilo C1-C12, un alquenilo C2-C12 o un alquinilo C2-C12, y siendo
Ar un arilo C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que
el arilo C6 sustituido o el heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido comprende al menos un sustituyente Z3 seleccionado de -F, -CI, -Br, -I, CN, -Rd, -ORd, -(CH2)rORd, -SRd, -(CH2)rSRd o -NRd2, siendo seleccionado cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 no sustituido, un alquenilo C2-C12 no sustituido o un alquinilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1,2, 3 o 4,
un cicloalquilo C3-10 no sustituido
- un o arilo no sustituido, en el que el arilo sustituido es la fórmula 5b
Figure imgf000008_0001
cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -Rd, -ORd, -(CH2)rORd, -SRd, -(CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 no sustituido, un alquenilo C2-C12, o un alquinilo C2-C12 no sustituido, siendo r 1,2, 3 o 4.
[0027] En algunas formas de realización, n de Z1n es 0, 1 o 2, en particular n es 0 o 1.
[0028] En algunas formas de realización, n de Z1n es 1
[0029] En algunas formas de realización, n de Z1n es 0.
[0030] En algunas formas de realización, cada Z1 independientemente de cualquier otro Z1 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -Ra, -ORa, CH2ORa, seleccionándose cada Ra independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4.
[0031] En algunas formas de realización, cada Z1 independientemente de cualquier otro Z1 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, CH2ORa o -ORa, seleccionándose cada Ra independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4.
[0032] En algunas formas de realización, cada Z1 independientemente de cualquier otro Z1 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, OH, CH2OH, CH2ORa o -ORa seleccionándose Ra de un alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquenilo C2-C4, en particular de un alquilo C1-C4.
[0033] En algunas formas de realización, cada Z1 independientemente de cualquier otro Z1 se selecciona de CN, OH, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)CCH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2CH3 o -CH2O(CH2)CCH, en particular de CN, Oh , -OCH3 o -CH2OCH3, más particularmente de -OCH3 o -CH2OCH3.
[0034] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula -L­ Ar,
- siendo L
- un alquilo C1-C12, más particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C2-C12, más particularmente un alquenilo C2-C4,
- un alquinilo C2-C12, más particularmente un alquinilo C2-C4, y
- siendo Ar un arilo C5-C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, o - un arilo C 6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido o el heteroarilo C5-C6 sustituido comprende al menos un sustituyente Z2.
[0035] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de
- un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula -L-Ar,
- siendo L
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4, y
- Ar que es un arilo C5-C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, o - un arilo C 6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido en el que el arilo C 6 sustituido o el heteroarilo C5-C6 sustituido comprende al menos un sustituyente Z 2.
[0036] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula -L-Ar, siendo L un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4, y siendo Ar un arilo C5-C6 sustituido o no sustituido o un C5-C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C6 sustituido o el heteroarilo C5-C6 sustituido comprende al menos un sustituyente Z2.
[0037] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de un arilo C 6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C6 sustituido o el heteroarilo C5-C6 sustituido comprende al menos un sustituyente Z2.
[0038] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 4a
Figure imgf000009_0001
(formula 4a)
o
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido comprende la fórmula 4b
Figure imgf000009_0002
- siendo L
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C2-C12, particularmente un alquenilo C2-C4, -un alquinilo C2-C12, particularmente un alquinilo C2-C4, y
- o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y
- cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de -F, - Cl, -Br, -I, CN, -R b, -ORb, -(CH2)rORb, -S R b, -(CH2)rSRb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1.
[0039] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de
- un alquilo sustituido en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 4a
Figure imgf000010_0001
o
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido comprende la fórmula 4b
Figure imgf000010_0002
- siendo L un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4, y
- o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y
- cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -O Rb, -(CH2)rORb, -S R b, -(CH2)rSRb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1.
[0040] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 4a, siendo L un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4, y o de Z2o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1, 2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, C n , -R b, -ORb, -(CH2)rORb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1.
[0041] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de un alquilo sustituido, donde el alquilo sustituido comprende la fórmula 4a, siendo L un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4, y o de Z2o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1, 2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -O Rb, -(CH2)rORb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1.
[0042] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de un alquilo sustituido, donde el alquilo sustituido comprende la fórmula 4a, siendo L
- un alquilo, en particular un alquilo C1-C12, más particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo, en particular un alquenilo C2-C12, más particularmente un alquenilo C2-C4,
- un alquinilo, en particular un alquinilo C2-C12, más particularmente un alquinilo C2-C4,
y o de Z2 o es 1 y Z2 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -ORb, -(CH2)rORb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido alquenilo C2-C12, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C 2-C 4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1.
[0043] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 4a, siendo L un alquilo, en particular un alquilo C1-C12, más particularmente un alquilo C1-C4, y o de Z2o es 0.
[0044] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 4b, siendo o de Z2o 0, 1, 2, 3 , 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente o o 1, y cada h Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -ORb, -(CH2)rORb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1.
[0045] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 4b, siendo o de Z2o 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente o o 1, y cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, Cn , -Rb, -ORb, -(CH2)rORb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, a alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1,2, 3 o 4, en particular r es 1.
[0046] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 4b, siendo o de Z2o 1 y Z2 es seleccionado entre -F, -CI, -Br, -I, c N, -Rb, -ORb, -(CH2)rORb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular C2-C4 alquenilo, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1,2, 3 o 4, en particular r es 1.
[0047] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de un alquilo sustituido, en donde el alquilo sustituido comprende la fórmula 4b, siendo o de Z2o 0.
[0048] En algunas formas de realización, o de Z2o es 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -CI, -Br, -I, CN, -Rb, -ORb, CH2ORb o -NRb2, en particular de -F, -CI, -Rb, -ORb, CH2ORb o -NRb2, más particularmente de -F, -CI, -Rb, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4 o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4.
[0049] En algunas formas de realización, o de Z2o es 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -CI, -Br, -I o -Rb, en particular de Rb, siendo Rb seleccionado de un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4 o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4.
[0050] En algunas formas de realización, o de Z2o es 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -CI, -Br, -I o -Rb, en particular de Rb, siendo Rb seleccionado de un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4.
[0051] En algunas formas de realización, o de Z2o es 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 es seleccionado de -Rb, siendo Rb seleccionado de un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4.
[0052] En algunas formas de realización, o de Z2o es 0 o 1.
[0053] En algunas formas de realización, o de Z2o es 1.
[0054] En algunas formas de realización, o de Z2o es 0.
[0055] En algunas formas de realización, R2 es seleccionado de
o derivados del mismo.
[0056] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de
Figure imgf000012_0004
o derivados del mismo.
[0057] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de
Figure imgf000012_0001
o derivados del mismo.
[0058] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de
Figure imgf000012_0002
o derivados del mismo.
[0059] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de
Figure imgf000012_0003
o derivados del mismo.
[0060] En algunas formas de realización, R2 se selecciona de
Figure imgf000013_0001
o derivados del mismo.
[0061] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula -D ­ Ar,
- siendo D
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C2-C12, particularmente un alquenilo C2-C4,
- un alquinilo C2-C12, particularmente un alquinilo C2-C4, y
- Ar que es un arilo C5-C6 sustituido o no sustituido o un arilo sustituido o heteroarilo C5-C6 no sustituido, o
- un arilo C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido o el heteroarilo C 5-C 6 sustituido comprende al menos un sustituyente Z 3.
[0062] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de
- un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula -D-Ar,
- siendo D
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4, y
- siendo Ar un arilo C5-C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, o - un arilo C 6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido en el que el arilo C 6 sustituido o el C5- -C 6-heteroarilo comprende al menos un sustituyente Z3.
[0063] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de un alquilo sustituido, donde el alquilo sustituido comprende la fórmula -D-Ar, siendo L un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4, y siendo Ar un C5 sustituido o no sustituido. -C 6-arilo o un heteroarilo C 5-C 6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido o el heteroarilo C 5-C 6 sustituido comprende al menos un sustituyente Z3.
[0064] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de un arilo C 6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C6 sustituido o el heteroarilo C5-C6 sustituido comprende al menos un sustituyente Z3.
[0065] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 5a
Figure imgf000013_0002
o
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido comprende la fórmula 5b
Figure imgf000014_0001
- siendo D
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C2-C12, en particular un alquenilo C2-C4,
- un alquinilo C2-C12, en particular un alquinilo C2-C4, y
- p de Z3p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y
- cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R d, -O Rd, -(CH2)rORd, -S R d, -(CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre s í de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1.
[0066] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de
- un alquilo sustituido en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 5a
Figure imgf000014_0002
(formula 5a)
o
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido comprende la fórmula 5b
Figure imgf000014_0003
- siendo D un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4, y
- p de Z3p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y
- cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, - Rd, -O Rd, -(CH2)rORd, -S R d, -(CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí entre H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular C2-C4 alquenilo, o un C2-C12 alquinilo sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1.
[0067] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 5a, siendo D un alquilo, en particular un alquilo C1-C12, más particularmente un alquilo C1-C4, y p de Z3p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1, 2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, c N, -R d, -O Rd, -(CH2)rORd, -S R d, -(CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C 2-C 4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1.
[0068] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de un alquilo sustituido, donde el alquilo sustituido comprende la fórmula 5a, siendo D un alquilo, en particular un alquilo C1-C12, más particularmente un alquilo C1-C4, yp de Z3p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1, 2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, c N, -R d, -ORd, -(CH2)rORd, -S R d, -(CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí entre H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1,2, 3 o 4, en particular r es 1.
[0069] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 5a, siendo D
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C2-C12, particularmente un alquenilo C2-C4,
- un alquinilo C2-C12, particularmente un alquinilo C2-C4,
y p de Z3p es 1 y Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -Rd, -ORd, -(CH2)rORd, -SRd, -(CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1,2, 3 o 4, en particular r es 1.
[0070] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de un alquilo sustituido, en donde el alquilo sustituido comprende la fórmula 5a, siendo D un alquilo, en particular un alquilo C1-C12, más particularmente un alquilo C1-C4, y p de Z3p es 0.
[0071] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 5b, siendo p de Z3p 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente o o 1, y cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, Cn, -Rd, -ORd, -(CH2)rORd, -SRd, -(CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1,2, 3 o 4, en particular r es 1.
[0072] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 5b, siendo p de Z3p 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente o o 1, y cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 es seleccionado de -F, -CI, -Br, -I, CN, - Rd, -ORd, -(CH2)rORd, -SRd, -(CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1,2, 3 o 4, en particular r es 1
[0073] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 5b, siendo p de Z3p 1 y Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -Rd, -ORd, -(CH2)rORd, -SRd, -(CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1,2, 3 o 4, en particular r es 1.
[0074] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de un alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido comprende la fórmula 5b, siendo p de Z3p 0.
[0075] En algunas formas de realización, p de Z3p es 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z3 se selecciona independientemente de cualquier otro Z3 de -F, -CI, -Br, -I, CN, -Rd, -ORd, CH2ORd o -NRd2, en particular de -F, -CI, -Rd, -ORd, CH2ORd o -NRd2, más particularmente de -F, -CI, -Rd, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4 o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4.
[0076] En algunas formas de realización, p de Z3p es 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z3 se selecciona independientemente de cualquier otro Z3 de -F, -CI, -Br, -I o -Rd, en particular de Rd, siendo Rd seleccionado de un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4 o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4.
[0077] En algunas formas de realización, p de Z3p es 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z3 se selecciona independientemente de cualquier otro Z3 de -F, -CI, -Br, -I o -Rd, en particular de Rd, siendo Rd seleccionado de un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4.
[0078] En algunas formas de realización, p de Z3p es 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z3 se selecciona independientemente de cualquier otro Z3 es seleccionado de -Rd, siendo Rd seleccionado de un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4.
[0079] En algunas formas de realización, p de Z3p es 0 o 1.
[0080] En algunas formas de realización, p de Z3p es 1.
[0081] En algunas formas de realización, p de Z3p es 0.
[0082] En algunas formas de realización, R3 es seleccionados de
Figure imgf000016_0001
o derivados de los mismos.
[0083] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de
Figure imgf000016_0002
o derivados del mismo.
[0084] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de
Figure imgf000016_0003
derivados del mismo.
[0085] En algunas formas de realización, R3 se selecciona de
Figure imgf000017_0001
o derivados del mismo.
[0086] Cualquier forma de realización descrita para R2 o R3 según el primer aspecto de la invención se puede combinar con cualquier forma de realización descrita para R1 según el primer aspecto de la invención.
[0087] El primer aspecto se especifica adicionalmente en un primer subaspecto y un segundo subaspecto. Los compuestos del segundo aspecto que no comprenden un resto de fórmula 2e' o 2e en R1 no forman parte de la invención. Sin embargo, el objeto descrito bajo el segundo subaspecto de la invención pertenece a la invención en la medida en que se hace referencia a ciertas formas de realización del segundo subaspecto.
[0088] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, R1 comprende la fórmula general 2e,
Figure imgf000017_0002
con D, T, T', n de Zn1, Zn1, R4 y R5 teniendo el mismo significado definido anteriormente.
[0089] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, n de Z 1n es 0, 1 o 2, en particular n es 0 o 1. En algunas formas de realización, n de Z 1n es 1. En algunas formas de realización, n de Z 1n es 0.
[0090] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, cada Z 1 independientemente de cualquier otro Z 1 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R a, -O Ra, CH2ORa, siendo cada Ra seleccionado independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C 8 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C 4, o un C 2-C 4 sustituido o no sustituido. alquinilo C 8, en particular alquinilo C2-C 4
[0091] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, cada Z 1 independientemente de cualquier otro Z 1 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, CH2ORa o - ORa, seleccionándose cada Ra independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C 4, o un alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C 4.
[0092] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, cada Z 1, independientemente de cualquier otro Z 1, se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, OH, CH2OH, CH2ORa o -O Ra, siendo Ra seleccionado de un alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquenilo C2-C4, en particular de un alquilo C1-C4.
[0093] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, cada Z 1 independientemente de cualquier otro Z 1 se selecciona de CN, OH, -O CH 3, -O CH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)CCH, -CH 2O CH3, -C H 2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2CH3 o -CH2O(CH2)CCH, en particular de CN, OH, -OCH3 o -CH2OCH3, más particularmente de -OCH3 o -CH2O CH3.
[0094] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, R2 se selecciona de un cicloalquilo C3-C 6 sustituido o no sustituido, un arilo C 6 sustituido o no sustituido, o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido.
[0095] En algunas formas de realización, particularmente del primer sub aspecto, R2 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula -L­ Ar,
- siendo L
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C1-C12, particularmente un alquenilo C1-C4,
- un alquinilo C1-C12, particularmente un alquinilo C1-C4, y
- siendo Ar un arilo C5-C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, o - un arilo C 6 sustituido o no sustituido o heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido o el heteroarilo C 5-C 6 sustituido comprende al menos un sustituyente Z2.
[0096] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, R2 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 4a
Figure imgf000018_0001
o
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido comprende la fórmula 4b
Figure imgf000018_0002
- siendo L
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C1-C12, particularmente un alquenilo C1-C4,
- un alquinilo C1-C12, particularmente un alquinilo C1-C4, y
- o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y
se selecciona cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -ORb, -(CH2)rORb, -S R b, -(CH2)rSRb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre s í de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1.
[0097] En algunas formas de realización, particularmente del primer sub aspecto, o de Z2o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -CI, -Br, -1, CN, -R b, -O Rb, CH2ORb o -NRb2, en particular de -F, -CI, -R b, -O Rb, CH2ORb o -NRb2, más particularmente de -F, -CI, -Rb, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4,
[0098] En algunas formas de realización, particularmente del primer sub aspecto, o de Z2o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -CI, -Br, -I o -R b, en particular de Rb, siendo Rb seleccionado de un sustituido o unsu alquilo C1-C12 sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquilo sustituido o alquenilo C2-C12 no sustituido, en particular alquenilo C2-C4 o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4.
[0099] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, o de Z2o es 0.
[0100] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, R3 se selecciona de un alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, un alquilo C1-C10 sustituido o alquenilo C1-C10 no sustituido, un alquinilo C1-C10 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, un heteroarilo C5-C10 sustituido o no sustituido.
[0101] En algunas formas de realización, particularmente del primer sub aspecto, R3 se selecciona de un alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, un alquenilo C1-C10 sustituido o no sustituido, un alquinilo C1-C10 sustituido o no sustituido, un arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, o un heteroarilo C5-C10 sustituido o no sustituido.
[0102] En algunas formas de realización, particularmente del primer sub aspecto, R3 se selecciona de un alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, un alquenilo C1-C4 sustituido o no sustituido, un alquinilo C1-C4 sustituido o no sustituido, un alquinilo C1-C4 sustituido o no sustituido, un arilo C6, un cicloalquilo C6 sustituido o no sustituido; o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, en particular un cicloalquilo C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido.
[0103] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, R3 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula -D­ Ar,
- siendo D
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C1-C12, particularmente un alquenilo C1-C4,
- un alquinilo C1-C12, particularmente un alquinilo C1-C4, y
- siendo Ar un C5 sustituido o no sustituido arilo C 6 o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, o - un arilo C 6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido o el heteroarilo C 5-C 6 sustituido comprende al menos un sustituyente Z 3.
[0104] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, R3 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 5a
Figure imgf000019_0001
o
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido, en donde el arilo C 6 sustituido comprende la fórmula 5b,
Figure imgf000019_0002
en particular la fórmula 5b,
- siendo D
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C1-C12, particularmente un alquenilo C1-C4,
- un alquinilo C1-C12, particularmente un alquinilo C1-C4, y
- p de Z3p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y
- cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R d, -O Rd, -(CH2)rORd -SR d, -(CH2)rSRd o -NRd2, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquilo C2-C1 sustituido o no sustituido alquenilo C12, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1.
[0105] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, p de Z3p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z3 es seleccionado independientemente de cualquier otro Z3 de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R d, -O Rd, CH2ÜRd o -N Rd2, en particular de -F, -CI, -R d, -O Rd, CH2ÜRd o -NRd2, más particularmente de -F, -CI, -Rd, seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4.
[0106] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, p de Z3p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z3 es seleccionado independientemente de cualquier otro Z3 de -F, -CI, -Br, -I o -R d, en particular de Rd, siendo Rd seleccionado de un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4 sustituido o alquenilo C2-C12 no sustituido, en particular alquenilo C2-C4 o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4.
[0107] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, p de Z3p es 0.
[0108] En algunas formas de realización, particularmente del primer subaspecto, R1 comprende la fórmula general 2e,
Figure imgf000020_0001
T' siendo O y n de Zn1 siendo 0, y
R3 se selecciona de un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, más particularmente ciclohexano Zn1 R4 y R5 que tienen el mismo significado definido anteriormente, y
R2 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo sustituido, alquenilo o alquinilo comprende la fórmula -L-Ar,
- siendo L
- alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- alquenilo C1-C12, particularmente un alquenilo C1-C4,
- un alquinilo C1-C12, particularmente un alquinilo C1-C4, y
- Ar es un arilo C5-C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, o
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, en el que, en particular, el arilo C 6 sustituido o el heteroarilo C5-C6 sustituido comprende al menos el primer sustituyente Z2 o
R2 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 4a
Figure imgf000020_0002
o
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido comprende la fórmula 4b
Figure imgf000021_0001
- siendo L
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C1-C12, particularmente un alquenilo C1-C4,
- un alquinilo C1-C12, particularmente un alquinilo C1-C4, y
- o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y
- cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -ORb, -(CH2)rORb, -S R b, -(CH2)rSRb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4 sustituido o alquenilo C2-C12 no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1, o
- o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R b, -ORb, CH2OR13 o -NRb2, en particular de -F, -CI, -R b, -0 Rb, CH2OR13 o- NRb2, más particularmente de -F, -CI, -Rb, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C 2-C 4, o
- o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -Cl, -Br, -I o -R b, en particular de Rb, siendo Rb seleccionado de un sustituido o no sustituido alquilo C1-C12, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4 o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4,
- o de Z2 o es 0, o
R2 se selecciona de
Figure imgf000021_0002
en donde la estructura es exploratoria y OH está en posición orto, para o meta con respecto a la posición de unión al resto original,
Figure imgf000022_0001
donde la estructura es exploratoria y OCH3 es en posición orto, para o meta con respecto a la posición de unión al resto principal,
Figure imgf000022_0002
donde la estructura es exploratoria y N está en posición orto, para o meta con respecto a la posición de unión con el resto principal.
Las formas de realización particulares del primer subaspecto son:
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
[0109] El nombre IUPAC se da a continuación:
Figure imgf000025_0002
(Continuación)
Figure imgf000026_0001
(Continuación)
Figure imgf000027_0003
[0110] Las formas de realización que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención y se enumeran como ejemplos comparativos, por ejemplo, el compuesto 25 ((2Z,5Z) -5-((benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metileno)-3-fenil-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona).
[0111] Cualquier forma de realización descrita para R2 o R3 según el primer aspecto de la invención puede combinarse con cualquier forma de realización descrita para R1 según el primer subaspecto del primer aspecto de la invención.
[0112] En algunas formas de realización de un segundo subaspecto del primer aspecto, R1 se selecciona de
- un alquilo sustituido, en particular un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 6a
Figure imgf000027_0001
o
- un heterociclo sustituido o no sustituido, en particular un heterociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o
- un heteroarilo sustituido o no sustituido, en particular un heteroarilo C5-C10 sustituido o no sustituido,
- un arilo C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C6 sustituido comprende la fórmula 6b
Figure imgf000027_0002
(formula 6b)
- siendo M
- un alquilo, en particular un alquilo C1-C12, más particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo, en particular un alquenilo C1-C12, más particularmente un alquenilo C1-C4,
- un alquinilo, en particular un alquinilo C1-C12, más particularmente un alquinilo C1-C4, y
- I de Z 10i es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y
- cada Z 10independientemente de cualquier otro Z 10 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R e, -O Re, -(CH2)rORe, -S R e, -(CH2)rSRe o -NRe2, seleccionándose cada Re independientemente entre s í de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1 y [0113] R2 se selecciona de
- un alquilo sustituido o no sustituido, en particular un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido,
- un alcoxi sustituido o no sustituido, en particular un alcoxi C1-C12 sustituido o no sustituido,
- un alcoxi sustituido o no sustituido alquenilo, en particular un alquenilo C1-C12 sustituido o no sustituido,
- un alquinilo sustituido o no sustituido, en particular un alquinilo C1-C12 sustituido o no sustituido,
- un cicloalquilo sustituido o no sustituido, en particular un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido,
- un arilo sustituido o no sustituido, en particular un sustituto arilo C6-C10 sustituido o no sustituido,
- un heterociclo saturado sustituido o no sustituido, en particular un heterociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o - un heteroarilo sustituido o no sustituido, en particular un heteroarilo C5-C10 sustituido o no sustituido, y
[0114] R3 se selecciona de un cicloalquilo sustituido o no sustituido, en particular un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, más particularmente ciclohexano
[0115] un heteroarilo C5-C10 sustituido o no sustituido, se hace referencia a las formas de realización específicas del primer aspecto y el primer y tercer subaspecto de la invención.
[0116] En algunas formas de realización, particularmente del segundo subaspecto, R1 se selecciona de
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 comprende la fórmula 6b
Figure imgf000028_0001
(formula 6b)
- siendo M un alquilo, en particular un alquilo C1-C12, más particularmente un alquilo C1-C4, y
- I de Z10I es 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y
cada Z10 independientemente de cualquier otro Z10 se selecciona entre -F, -CI, -Br, -I, CN, -Re, -ORe, -(CH2)rORe, -SRe, -(CH2)rSRe o -NRe2, seleccionándose cada Re independientemente de entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4, siendo r 1,2, 3 o 4, en particular r es 1.
[0117] En algunas formas de realización, particularmente del segundo subaspecto, I de Z10I es 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1, 2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z 10 se selecciona independientemente de cualquier otro Z10 de -F, -CI, -Br, -I, CN, -Re, -SRe, -CH2SRe, -ORe, CH2OR15 o -NRe2, en particular de -F, -CI, CN, -Re, -ORe, -CH2ORe o -NRe2, más particularmente de CN, -ORe o CH2ORe, seleccionándose cada Re independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4.
[0118] En algunas formas de realización, particularmente del segundo subaspecto, I de Z10I es 0, 1,2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z3 es seleccionado independientemente de cualquier otro Z3 de -F, -CI, -Br, -I, CN, -ORe o -CH 2ORe, en particular de Re, siendo Re seleccionado de un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular C alquilo 1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4 o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C2-C4.
[0119] En algunas formas de realización, particularmente del segundo subaspecto, I de Z10I es 0, 1 o 2, en particular 0 o 1.
[0120] En algunas formas de realización, particularmente del segundo subaspecto, R1 se selecciona de.
Figure imgf000029_0001
[0121] En algunas formas de realización, particularmente del segundo subaspecto, R2 se selecciona de un alquilo sustituido o no sustituido, en particular un alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, en particular un alquenilo C1-C10 sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, en particular un alquinilo C1-C10 sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, en particular un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, en particular un arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, en particular un heteroarilo C5-C10 sustituido o no sustituido.
[0122] En algunas formas de realización, particularmente del segundo subaspecto, R2 se selecciona de un alquilo sustituido o no sustituido, en particular un alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, en particular un alquenilo C1-C10 sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, en particular un alquinilo C1-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, en particular un arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido, en particular un heteroarilo C5-C10 sustituido o no sustituido.
[0123] En algunas formas de realización, particularmente del segundo subaspecto, R2 se selecciona de un alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, un alquenilo C1-C4 sustituido o no sustituido, un alquinilo C1-C4 sustituido o no sustituido, un alquinilo C1-C4 sustituido o no sustituido, un arilo C 6, o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido.
[0124] En algunas formas de realización, particularmente del segundo subaspecto, R1 comprende la fórmula general 2e,
Figure imgf000029_0002
siendo T' O y n de Zn1 siendo 0, y
R3 se selecciona de un cicloalquilo sustituido o no sustituido, en particular un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, más particularmente ciclohexano Zn1 R4 y R5 que tienen el mismo significado definido anteriormente, y
R2 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula -L-Ar,
- siendo L
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C1-C12, particularmente un alquenilo C1-C4,
- un alquinilo C1-C12, particularmente un alquinilo C1-C4, y
- Ar es un arilo C5-C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, o
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, en el que en particular el C 6- heteroarilo sustituido o no sustituido el arilo o el heteroarilo C5-C6 sustituido comprende al menos un sustituyente Z2, o
R2 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 4a
Figure imgf000030_0001
o
- un arilo C 6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C 6 sustituido comprende la fórmula 4b
Figure imgf000030_0002
- siendo L
- un alquilo C1-C12, particularmente un alquilo C1-C4,
- un alquenilo C1-C12, particularmente un alquenilo C1-C4,
- un alquinilo C1-C12, particularmente un alquinilo C1-C4, y
- o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y
- cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -ORb, -(CH2)rORb, -S R b, -(CH2)rSRb o -NRb2, seleccionándose cada Rb independientemente entre s í entre H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4 sustituido o alquenilo C2-C12 no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C 2-C 4, siendo r 1, 2, 3 o 4 , en particular r es 1, o
- o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R b, -O Rb, CH2OR13 o -NRb2, en particular de -F, -CI, -R b, -ORb, CH2ORb o -NRb2, más particularmente de -F, -CI, -R b, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4, o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C 2-C 4, o
- o de Z2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 0, 1,2 o 3, más particularmente 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -Cl, -Br, -I o -R b, en particular de Rb, siendo Rb seleccionado de un C1 sustituido o no sustituido -alquilo C12, en particular alquilo C1-C4, un alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquenilo C2-C4 o un alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, en particular alquinilo C 2-C 4,
- o de Z2 o es 0, o
R2 se selecciona
Figure imgf000030_0003
de donde A es -(CH)(CHa)3, -(CH2)CN, -(CH2)C(=O)ONH2, -(CH2)N(CH2CHa)2, -(CH2)CH2OH, -(CH2)C(=O)NH2.
[0125] Una forma de realización particular es dada a continuación:
Figure imgf000031_0001
[0126] Con respecto a formas de realización adicionales de R2, se hace referencia al primer aspecto de la invención, particularmente al primer subaspecto del primer aspecto de la invención.
[0127] Con respecto a realizaciones adicionales de o de Z2o y Z2, se hace referencia al primer aspecto de la invención, particularmente al primer subaspecto del primer aspecto de la invención.
[0128] Con respecto a realizaciones adicionales de R3, se hace referencia al primer aspecto de la invención, particularmente al segundo subaspecto del primer aspecto de la invención.
[0129] En algunas formas de realización, particularmente del tercer subaspecto, R3 se selecciona de
- un alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido,
- un alquenilo C1-C4 sustituido o no sustituido,
- un alquinilo C1-C4 sustituido o no sustituido,
- un arilo C6 sustituido o no sustituido,
- un cicloalquilo C6 sustituido o no sustituido o
un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido, en particular un cicloalquilo C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C5-C6 sustituido o no sustituido.
[0130] Con respecto a otras formas de realización más específicas de R3, se hace referencia al primer aspecto de la invención, particularmente al segundo subaspecto del primer aspecto de la invención.
[0131] Con respecto a formas de realización adicionales de p de Z3p y Z3p, se hace referencia al primer aspecto de la invención, particularmente al primer subaspecto del primer aspecto de la invención.
[0132] Las formas de realización que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención y se enumeran como ejemplos comparativos. A continuación se dan realizaciones particulares de este subaspecto:
Figure imgf000031_0002
(Continuación)
Figure imgf000032_0001
(Continuación)
Figure imgf000033_0001
[0133] A continuación se dan realizaciones particulares. Las formas de realización que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención y se enumeran como ejemplos comparativos.
Figure imgf000033_0002
(Continuación)
Figure imgf000034_0002
[0134] A continuación se dan realizaciones particulares. Las formas de realización que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención y se enumeran como ejemplos comparativos.
Figure imgf000034_0003
[0135] En algunas formas de realización, el compuesto de la invención comprende un (2Z,5Z), (2Z,5E), (2E,5Z) o (2E,5E) forma de isómero, en particular una forma de isómero (2Z,5Z) o (2Z,5E), más particularmente una forma de isómero (2Z,5Z), caracterizada por la fórmula 1a
Figure imgf000034_0001
con el centro del isómero indicado por el asterisco (*), con R1, R2 y R3 tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente, donde el compuesto de la invención comprende los isómeros antes mencionados en forma esencialmente pura, teniendo R1, R2 y R3 el mismo significado que se ha definido anteriormente.
[0136] Como se usa aquí, el término "esencialmente puro" se refiere a una pureza de > 90 % , en particular de > 95 % .
[0137] En algunas formas de realización, el compuesto de la invención comprende una mezcla de las formas isoméricas (2Z,5Z), (2Z,5E), (2E,5Z) o (2E,5E), en particular una mezcla de (2Z, 5Z) y (2Z, 5E). caracterizado por la fórmula 1 a como se muestra arriba.
[0138] Las siguientes fórmulas muestran la configuración respectiva:
Figure imgf000035_0001
teniendo R1, R2 y R3 el mismo significado definido anteriormente.
[0139] Las formas de realización que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención y se enumeran como ejemplos comparativos. Son formas de realización particulares de la invención:
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
[0140] Un quinto aspecto de la invención se refiere a un compuesto según la invención para uso como medicamento.
[0141] Un sexto aspecto de la invención se refiere a un compuesto según la invención para uso en el tratamiento de trastornos e inflamación psiquiátricos o neurológicos, en particular neuroinflamación.
[0142] Un séptimo aspecto de la invención se refiere a una preparación farmacéutica para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos e inflamación, en particular neuroinflamación, que comprende al menos un compuesto según la invención.
[0143] Los compuestos de la invención son inhibidores potentes del transporte de membrana celular de AEA y no inhiben la enzima metabólica FAAH de AEA. Los compuestos de la invención muestran efectos conductuales cannabimiméticos y efectos antiinflamatorios, en particular un efecto antineuroinflamatorio, como se ejemplifica en la sección experimental.
[0144] Al inhibir la captación de AEA, el ECS se puede modular de una manera única, lo que lleva a diversas acciones farmacológicas como efectos analgésicos, antiinflamatorios y del SNC ejemplificados por el efecto tétrada (Nicolussi & Gertsch, 2015, Vitam Horm. 98: 441- 85.).
[0145] El uso de los compuestos de la invención en un método para el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos está relacionado con la atenuación de la neuroinflamación y la señalización retrógrada neuronal mediada por endocannabinoides que incluyen AEA. Tales enfermedades incluyen enfermedades bipolares, esquizofrenia, trastornos del sueño, esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer (Ashton y Moore Acta Psychiatr Scand. 2011, 124, 250-61; Aso y Ferrer I, Front Pharmacol. 2014, 5:37.; Correa et al. al. Vitam Horm. 2009, 81, 207-30.)
[0146] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula general (1) pueden aislarse en forma de sales, en particular en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Lo mismo se aplica a todas las formas de realización mencionadas anteriormente. En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula general (1) pueden aislarse en forma de un tautómero, un hidrato o un solvato.
[0147] Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula general (1) con un átomo de nitrógeno básico, en particular las sales farmacéuticamente aceptables se forman de tal manera. Los ácidos inorgánicos adecuados son, sin limitación, ácidos halógenos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos adecuados son, sin limitación, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos y similares. Dichos ácidos orgánicos pueden ser, sin limitación, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico o ácido cítrico. Las sales también se pueden formar, por ejemplo, como sales con bases orgánicas o inorgánicas, a partir de compuestos de fórmula general (1) con un átomo de nitrógeno que lleva un hidrógeno ácido. Ejemplos de cationes adecuados son, sin limitarse a ellos, cationes de sodio, potasio, calcio o magnesio, o cationes de bases nitrogenadas orgánicas, por ejemplo, mono-, di- o tri-(2-hidroxietil)amina protonada.
[0148] En vista de la estrecha relación entre los nuevos compuestos en su forma libre y aquellos en forma de sus sales, cualquier referencia a los compuestos libres en lo que antecede y en lo sucesivo debe entenderse como una referencia también a las sales correspondientes, según corresponda y conveniente. Asimismo, dada la estrecha relación entre los nuevos compuestos de fórmula general (1) y sus tautómeros, cualquier referencia a los compuestos de fórmula general (1) debe entenderse como referida también a los correspondientes tautómeros. Lo mismo se aplica a un hidrato o un solvato.
[0149] En algunas formas de realización, la preparación farmacéutica comprende al menos un compuesto según la invención como ingrediente activo y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la preparación farmacéutica comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención en su forma libre como ingrediente activo. En algunas formas de realización, la preparación farmacéutica comprende al menos un compuesto según la invención en su forma libre como ingrediente activo y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0150] En algunas formas de realización, la preparación farmacéutica comprende al menos un compuesto según la invención en forma de sal, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato. En algunas formas de realización, la preparación farmacéutica comprende al menos un compuesto según la invención en forma de sal, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0151] Además, la invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto mencionado anteriormente como ingrediente activo, que pueden usarse especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas. Las preparaciones farmacéuticas pueden usarse en particular para un método para el tratamiento de trastornos psiquiátricos.
[0152] En algunas formas de realización, las preparaciones farmacéuticas son para administración enteral, como administración nasal, bucal, rectal, local o, especialmente, oral, y se prefieren especialmente para administración parenteral, como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea. Las preparaciones comprenden el ingrediente activo solo o, en particular, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad a tratar y de la especie, su edad, peso y condición individual, los datos farmacocinéticos individuales y el modo de administración. En particular, se prefiere la aplicación oral del ingrediente activo.
[0153] En algunas formas de realización, las preparaciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1 % a aproximadamente 95 % de ingrediente activo. Las formas de dosis unitarias son, por ejemplo, tabletas, ampollas, viales, supositorios o cápsulas recubiertas y no recubiertas. Otras formas de dosificación son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, barras de labios, gotas, aerosoles, dispersiones, etc. Los ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0,005 g a aproximadamente 1,0 g de ingrediente activo.
[0154] En algunas formas de realización, las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida p e r se, por ejemplo mediante procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización.
[0155] En algunas formas de realización, las preparaciones farmacéuticas se encuentran en forma de soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo en el caso de preparaciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, se pueden preparar antes de su uso.
[0156] En algunas formas de realización, las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones y se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo mediante procesos convencionales de disolución y liofilización. Dichas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes que aumentan la viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatinas, o también solubilizantes, por ejemplo, Tween 80® (monooleato de polioxietilen(20)sorbitán).
[0157] En algunas formas de realización, la preparación farmacéutica comprende suspensiones en aceite, que comprenden como componente de aceite un aceite vegetal, sintético o semisintético habitual para fines de inyección. En algunas formas de realización, la preparación farmacéutica comprende mezclas de ésteres de ácidos grasos, aceites vegetales tales como, sin limitarse a, aceite de semilla de algodón, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja y aceite de maní. La fabricación de preparados inyectables se suele realizar en condiciones estériles, al igual que el llenado, por ejemplo, de ampollas o viales, y el sellado de los envases.
[0158] Los vehículos adecuados son especialmente rellenos, como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrogenofosfato de calcio, y también aglutinantes, como almidones, para ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona y/o, si se desea, disgregantes, como los almidones mencionados anteriormente, también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una de sus sales, tal como alginato de sodio. Excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, como estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.
[0159] Los núcleos de las tabletas se pueden proporcionar con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, mediante el uso de, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de tabletas, por ejemplo, con fines de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.
[0160] En algunas formas de realización, la preparación farmacéutica es adecuada para la administración oral y también incluye cápsulas duras que consisten en gelatina, y también cápsulas blandas selladas que consisten en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos, por ejemplo mezclado con rellenos, como almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes, como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En cápsulas blandas, el ingrediente activo preferiblemente se disuelve o suspende en excipientes líquidos adecuados, como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de etileno de ácidos grasos o propilenglicol, al que también se pueden añadir estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo éster de ácido graso de polioxietilensorbitán.
[0161] En algunas formas de realización, la preparación farmacéutica es adecuada para la administración rectal, por ejemplo, los supositorios que consisten en una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases para ovulos adecuadas son, por ejemplo, trigliceridos naturales o sinteticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores.
[0162] En algunas formas de realización, la preparación farmacéutica es adecuada para la administración parenteral, soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua o suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y, si se desea, estabilizadores, son especialmente adecuados. El ingrediente activo, opcionalmente junto con los excipientes, también puede estar en forma de liofilizado y puede convertirse en una solución antes de la administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados. Las soluciones como las que se utilizan, por ejemplo, para la administración parenteral, también pueden emplearse como soluciones para infusión. Los conservantes preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, como ácido ascórbico, o microbicidas, como ácido sórbico o ácido benzoico.
Métodos generales y materiales
[0163] Los compuestos y productos químicos eran del grado más puro posible. Anandamida (AEA), (R)-N-(1-(4-hidroxifenil)-2-hidroxietil)oleamida (o Md M-2), N-(3-furanilmetil)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-eicosatetraenamida (UCM707), [etanolamina-1-3H]-AEA (60 Ci/mmol) se adquirió de American Radiolabeled Chemicals. Se adquirieron albúmina de suero bovino esencialmente libre de ácidos grasos (BSA) (A7030), suero bovino fetal (F7524), RPMI-1640 de Sigma-Aldrich, Alemania. El líquido de siliconado AquaSilTM se adquirió de Thermo Scientific.
Captación celular de [3H1-AEA
[0164] El cribado de la inhibición de la captación celular de AEA se realizó en un procedimiento semiautomático: las etapas de pipeteo y lavado se realizaron mediante una estación de trabajo de laboratorio Biomek3000. En primer lugar, se centrifugaron las cantidades necesarias de células U937 a 100 X g durante 5 min y se resuspendieron en RPMI (37 °C) hasta una concentración final de 2 X 106 células/ml. A continuación, se transfirieron 250 pl de suspensión celular (0,5 x 106 células por muestra) a viales de vidrio silanizado AquaSil™ (Chromacol 1.1-MTV) en formato de 96 pocillos. Después de la adición de 5 pl de vehículo (DMSO) o compuestos, las células se incubaron a 37 °C durante 15 min. Como controles positivos, se usaron OMDM-2 y UCM707 a 10 pM en cada ejecución. Los compuestos ETI-T se midieron hasta en 7 concentraciones por triplicado desde 100 pM - 100 pM. Después de la preincubación, se añadió una mezcla de [e ta n o la m in a -1 -3H ]-A E A 0,5 nM (60 Ci/mmol) y AEA fría 99,5 nM (100 nM final) y las muestras se incubaron a 37 °C durante otros 15 mín. La reacción se detuvo mediante una filtración rápida sobre filtros UniFilter-96 GF/C (PerkinElmer) previamente empapados con PBS al 0,25 % de BSA. Las células se lavaron tres veces con 100 pl de tampón PBS enfriado con hielo que contenía BSA libre de ácidos grasos al 1 %. Después de secar, se añadieron 45 pl de cóctel de centelleo MicroScint 20 (PerkinElmer, Waltham, MA, EE. UU.) a los pocillos y se selló la placa. La radiactividad se midió por recuento de centelleo líquido en un PerkinElmer Wallac Trilux MicroBeta 1450 durante 2 min. La unión no específica de [3H]AEA (100 nM) a los viales de vidrio nunca fue superior al 10 %. Los valores de CI50 se calcularon con GraphPad® mediante regresión no lineal utilizando la función integrada de registro (inhibidor) frente a respuesta - pendiente variable (cuatro parámetros).
Actividad FAAH
[0165] La hidrólisis de [3H]-AEA por FAAH se determinó como se describió previamente en homogeneizados celulares de células U937 (0,18 mg de proteína) (Omeir et al., 1999, Biochem Biophys Res Commun, 264, 316-20; Mor et al., 2004, J Med Chem, 47, 4998-5008). Las cantidades de proteína de los homogeneizados celulares correspondieron a 0,5 x 106 células (U937), para asegurar la mejor comparabilidad posible de los valores de CI50 utilizados para los ensayos de captación celular AEA. URB597 se utilizó como control positivo. La cuantificación de proteínas se realizó mediante un ensayo BCA (Thermo Scientific). La actividad enzimática se evaluó mediante la adición de vehículo o compuestos en 10 pl de DMSO a 490 pl de homogeneizado en Tris HCl 10 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,1 % (p/v) libre de ácidos grasos, pH = 8 e incubación durante 15 min a 37°C Después, se añadió una mezcla de AEA más [e tanolam ina-1-3H]-AEA (0,5 nM) a 100 nM final a los homogeneizados y se incubó durante 15 min a 37 °C . La reacción se detuvo mediante la adición de 1 ml de CHCl3:MeOH enfriado con hielo (1:1) seguido de agitación vigorosa. La separación de fases se logró mediante centrifugación a 10.0003 ga 4 °C durante 10 min. La radiactividad de la fase acuosa separada (fase superior) que contenía [3H-etanolamina] o [3H-glicerol] se midió mediante recuento de centelleo líquido en un analizador de centelleo líquido Tri-Carb 2100 TR después de la adición de 3,5 ml de cóctel de centelleo Ultima Gold (PerkinElmer Life Sciences). Los resultados se expresan como hidrólisis del sustrato de tritio en porcentaje del control tratado con vehículo. Los valores de CI50 se calcularon mediante GraphPad®. Los datos se informan como medias de n = 3 experimentos independientes realizados por triplicado.
Unión a l recep to r de rad io ligando CB
[0166] Las propiedades de unión de los compuestos ETI-T a los receptores hCB1 o hCB2 se realizaron como se informó previamente en un ensayo de desplazamiento [3H]-CP55,940 (Gertsch et al., 2008, Proc Natl Acad Sci 105, 9099-104). Se utilizó WIN 55,212-2 como control positivo. En resumen, 20 pg de proteína de CHO-K1 hCB 1 o preparaciones de membrana hCB2 se descongelaron en hielo y se resuspendieron en un volumen final de 500 pl de tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl2 5 mM, 0,5 % de grasa). BSA libre de ácido, pH 7,4) en viales de vidrio silanizado. Se añadió [3H]-CP55,940 (168 Ci/mmol) (PerkinElmer, Waltham, MA, EE. UU.) hasta una concentración final de 0,5 nM, seguido de la adición de competidores o vehículo en 5 pl de DMSO. La unión a la membrana se equilibró durante 2 horas a temperatura ambiente (25 °C). Las muestras se filtraron a través de una placa UniFilter®-96 GF/B (PerkinElmer) previamente empapada en polietilenimina al 0,1 % y se lavaron doce veces con 167 pl de tampón de ensayo enfriado con hielo. La placa se secó, se selló el fondo y se añadieron 45 pl de cóctel de centelleo MicroScint 20 (PerkinElmer) antes de medir en un contador de centelleo líquido PerkinElmer 1450 Microbeta TRILUX. La unión inespecífica se determinó mediante WIN 55,212-2, 10 mM y se restó de todos los valores. Valores CI50.
Síntesis general
[0167] Los compuestos de la invención se pueden producir de acuerdo con una de las rutas representadas en el esquema 1 o el esquema 2. Los materiales de partida se pueden comprar o producir de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía.
Figure imgf000043_0001
[0168] Esquema 1: a) disolvente, opcionalmente una base; b) R1-CH=O, piperidina, EtOH, 18 h o 2 eq. NaOH, AcOH, 60 - 110 °C , 3-24 h (análogo a J.Med.Chem.;2010; 53 (10), 4198 o J.Med.Chem.;2008; 51, 1242), siendo R H, metilo o etilo y LG es un grupo saliente tal como Cl o Br.
Figure imgf000043_0002
[0169] Esquema 2: a) disolvente, base; b) R1-CH=O, piperidina, EtOH, 18 h o 2 eq. NaOH, AcOH, 60 - 110 °C , 3-24 h (análogo a J.Med.Chem.;2010; 53 (10), 4198 o J.Med.Chem.;2008; 51, 1242).
[0170]
Tabla 1 - Inhibición de la captación de AEA
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000046_0001
(Continuación)
Figure imgf000047_0001
Ċ
ĨContinuación)
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
(Continuación)
Figure imgf000050_0001
(Continuación)
Figure imgf000051_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000052_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000053_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000054_0001
(Continuación)
Figure imgf000055_0001
Tabla 2 - Inhibición de la captación de AEA de otros compuestos
Figure imgf000055_0002
T a b la 3 - Inh ib ic ión FA A H de o tro s c o m p u e s to s
Figure imgf000056_0001
Tabla 4 - Unión al receptor CB1 de otros compuestos
Figure imgf000056_0002
Tabla 5 - Inhibición de la captación de AEA de otros compuestos
Figure imgf000056_0003
(Continuación)
Figure imgf000057_0001
Tabla 6 - Inhibición FAAH de otros compuestos
Figure imgf000057_0002
Tabla 7 - Unión al receptor CB1 de otros compuestos
Figure imgf000057_0003
Tabla 8 - Inhibición de la captación de AEA de otros compuestos
Figure imgf000057_0004
Tabla 9 y 10 - Inhibición de FAAH y unión al receptor CB1 de otros compuestos
Compuesto ETI- Compuesto ETI- % de unión al receptor CB1 a T Inhibición FAAH CI 50 (pM) T 10 pm
22 K N 6,607 22 K N 63
22 A N 19,498 22 A N 71
(Continuación)
Figure imgf000058_0001
Tabla 11 - Inhibición de la captación de AEA, inhibición de FAAH y unión al receptor CB1 de otros compuestos
Figure imgf000058_0002

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que comprende la siguiente fórmula general (1)
Figure imgf000059_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un hidrato o un solvato del mismo,
donde R1 consiste en la fórmula general 2e',
Figure imgf000059_0002
- siendo D un alquilo C 1 a C 4, o la fórmula general 2e,
Figure imgf000059_0003
- siendo T' seleccionado de -NH y -O, y
- siendo n de Z 1n 0, 1, 2 o 3, y con cada Z 1 independientemente de cualquier otro Z 1 seleccionado de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R a, -ORa, -(CH 2 )rORa, -S R a, -(CH 2 )rSRa o -NRa2 , seleccionándose cada Ra independientemente entre sí de H, un alquilo C 1 -C 8 no sustituido, un alquenilo C 2 -C 8 no sustituido o un alquinilo C 2 -C 8 no sustituido, siendo r 1 , 2 , 3 o 4, se selecciona R2 de
- un arilo C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C6 sustituido es la fórmula 4b
Figure imgf000059_0004
con o de Z2 o es 0, 1, 2 , 3, 4 o 5, y
cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de - F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -ORb, -(CH2 )rORb, -S R b, -(CH 2 )rSRb o -NRb2 , seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C 1 -C 12 no sustituido, un C 2 -C 12 no sustituido alquenilo, o un alquinilo C 2 -C 12 no sustituido, siendo r 1, 2 , 3 o 4, o
- un heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido, o
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula -L-Ar,
siendo L un alquilo C 1 - 12 , un alquenilo C 2 -12 o un alquinilo C 2 -12 , y siendo Ar
- un arilo C 5-C 6 sustituido o no sustituido o un 5 o heteroarilo de 6 miembros, en el que el arilo sustituido o el heteroarilo sustituido comprende al menos un sustituyente Z2 seleccionado entre -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -ORb, -(CH 2 )rORb, -S R b, -(CH 2 )rSRb o -NRb2 , seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C 1 -C 12 no sustituido, un alquenilo C 2 -C 12 no sustituido o un alquinilo C 2 -C 12 no sustituido, siendo r 1, 2 , 3 o 4,
y R3 se selecciona de
- un alquilo C 1 -12 no sustituido,
- un alquenilo C 2 -12 no sustituido,
- un alquinilo C 2 -12 no sustituido,
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido es la fórmula -DAr,
siendo D un alquilo C 1 -C 12 , un alquenilo C 2 -C 12 o un alquinilo C 2 -C 12 , y siendo Ar un arilo C6 sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en la que el el arilo C6 sustituido o el heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido comprende al menos un sustituyente Z3 seleccionado entre -F, -CI, -Br, -I, CN, -R d, -O Rd, -(CH 2 )rORd, -S R d, -(CH2 )rSRd o -NRd2 , seleccionándose cada Rd independientemente entre s í de H, un alquilo C 1 -C 12 no sustituido, un alquenilo C 2 -C 12 no sustituido o un alquinilo C 2 -C 12 no sustituido, siendo r 1, 2 , 3 o 4,
- un cicloalquilo C 3-10 no sustituido
- un arilo sustituido o no sustituido, en el que el arilo sustituido es la fórmula 5b
Figure imgf000060_0001
con
p de Z3p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R d, -O Rd, -(CH 2 )rORd, -SR d, -(CH 2 )rSRd o -NRd2 , y se selecciona cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C 1 -C 12 no sustituido, un alquenilo C 2 -C 12 no sustituido o un alquinilo C 2 -C 12 no sustituido, siendo r 1, 2 , 3 o 4.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R 1 comprende la fórmula general 2e.
3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que
T' es O, o
n de Z 1n es 0, o
T' es O y n de Z 1n es 0.
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cada Z 1 independientemente de cualquier otro Z 1 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R a, -ORa, C H 2ORa, siendo cada Ra seleccionándose independientemente entre sí de H, un alquilo C 1 -C 8 no sustituido, un alquenilo C 2 -C 8 no sustituido o un alquinilo C 2 -C 8 no sustituido.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 4a
Figure imgf000061_0001
(formula 4a)
o
- un arilo C6 sustituido o no sustituido, en el que el C6 sustituido arilo comprende la fórmula 4b
Figure imgf000061_0002
- siendo L
- un alquilo C 1 -12 ,
- un alquenilo C 2-12 ,
- un alquinilo C 2 -12 y
- o de Z 2 o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
- cada Z2 independientemente de cualquier otro Z2 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R b, -ORb, -(CH2 )rORb, -S R b, -(CH 2 )rSRb o -NRb2 , con cada Rb se selecciona independientemente entre sí de H, un alquilo C 1 -C 12 no sustituido, un alquenilo C 2 -C 12 no sustituido o un alquinilo C 2 -C 12 no sustituido, siendo r 1, 2 , 3 o 4.
6. El compuesto de acuerdo con reivindicación 5, donde
- o de Z2 o es 0, 1, 2 , 3, 4 o 5, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -CI, -Br, -I, -CN, -R b, -O Rb, CH 2 ORbor-NRb2 , siendo cada Rb seleccionado independientemente entre sí de H, un C no sustituido alquilo 1 -C 12 , un alquenilo C 2 -C 12 no sustituido o un alquinilo C 2 -C 12 no sustituido.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona de
- un alquilo C 1 -12 no sustituido,
- ciclohexano,
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 5a
Figure imgf000061_0003
o
- un arilo C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C6 sustituido comprende la fórmula 5b
Figure imgf000061_0004
- siendo D
- un alquilo C 1 -12 ,
- un alquenilo C 2-12 ,
- un alquinilo C 2-12 , y
- p de Z3p es 0, 1, 2 , 3, 4 o 5, y cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R d, -O Rd, -(CH 2 )rORd -S R d, -(CH 2 )rSRd o -NRd2 , seleccionándose cada Rd independientemente entre sí de H, un alquilo C 1 -C 12 no sustituido, un alquenilo C 2 -C 12 no sustituido o un alquinilo C 2 -C 12 no sustituido, siendo r I , 2, 3 o 4.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 5a
Figure imgf000062_0001
o
- un arilo C6 sustituido o no sustituido, en el que el arilo C6 sustituido comprende la fórmula 5b
Figure imgf000062_0002
en particular la fórmula 5b,
- siendo D
- un alquilo C 1 -12 ,
- un alquenilo C 2-12 ,
- un alquinilo C 2-12 , y
- p de Z3p es 0, 1, 2 , 3, 4 o 5, y
cada Z3 independientemente de cualquier otro Z3 se selecciona de -F, -CI, -Br, -I, CN, -R d, -O Rd, -(CH 2 )rORd -S R d, -(CH2 )rSRd o -NRd2 , seleccionándose cada Rd independientemente entre sí entre H, un alquilo C 1 -C 12 no sustituido, un alquenilo C 2 -C 12 no sustituido o un alquinilo C 2 -C 12 no sustituido, siendo r 1, 2 , 3 o 4.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, en el que p de Z3p es 0 o 1, cada Z3 se selecciona independientemente de cualquier otro Z3 de -F, -CI, -Br, -I o -R d, seleccionándose Rd de un alquilo C 1 -C 4 no sustituido, un alquenilo C 2 -C 4 no sustituido o un alquinilo C 2 -C 4 no sustituido.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 o 7 a 9, en el que
L es un alquilo C 1 -4 , un alquenilo C 2-4 o un alquinilo C 2-4 , o
D es un alquilo C 1 -4 , un alquenilo C 2-4 o un alquinilo C 2-4.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
- R1 comprende la fórmula general 2e,
Figure imgf000063_0001
siendo T' O y n de Zn1 siendo 0, y
- R3 es ciclohexano, y
- R2 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, donde el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 4a
Figure imgf000063_0002
o
- un arilo C6 sustituido o no sustituido, donde el arilo C6 sustituido comprende la fórmula 4b
Figure imgf000063_0003
- siendo L
- un alquilo C 1 -C 4,
- un alquenilo C 1 -C 4,
- un alquinilo C 1 -C 4, y
o de Z2 o es 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -CI, -R b, -ORb, CH 2 ORb o -NRb2 , seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C 1 -C 4 no sustituido, un alquenilo C 2 -C 4 no sustituido o un alquinilo C 2 -C 4 no sustituido.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
- R1 comprende la fórmula general 2e,
Figure imgf000063_0004
siendo T' O y n de Zn1 siendo 0, y
- R3 es ciclohexano, y
- R2 se selecciona de
- un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido, donde el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido comprende la fórmula 4a
Figure imgf000064_0001
o
- un arilo C6 sustituido o no sustituido, donde el arilo C6 sustituido comprende la fórmula 4b
Figure imgf000064_0002
- siendo L
- un alquilo C1 -C4,
- un alquenilo C1 -C4,
- un alquinilo C1 -C4, y
o de Z2 o es 0 o 1, y cada Z2 se selecciona independientemente de cualquier otro Z2 de -F, -CI, -Rb, seleccionándose cada Rb independientemente entre sí de H, un alquilo C1 -C4 no sustituido, un alquenilo C2-C4 no sustituido o un alquinilo C2-C4 no sustituido.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
-(2Z,5Z)-2-(4-metoxibencilimino)-3-(4-fluorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-metoxibencilimino)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobencilimino)-3-(4-clorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-metoxibencilimino)-3-(4-clorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobencilimino)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-metoxibencilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-3-isobutiltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetileno)-3-(4-fluorofenil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)-3-isobutiltiazolidina-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-metoxibencilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)-3-p-toliltiazolidina-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-(4-fluorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(bencilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-3-feniltiazolidin-4-ona
-(2Z,5Z)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-3-isobutil-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona
-(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-3-p-toliltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobencilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-il)metileno)-3-p-toliltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(p-tolilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-il)metileno)-3-p-toliltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-ciclohexil-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetileno)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona
-(2Z,5Z)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-2-(fenilimino)-3-p-toliltiazolidin-4-ona
-(2Z,5Z)-2-(4-metoxibencilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)metileno)-3-feniltiazolidina-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)-3-feniltiazolidina-4-ona -(2Z,5Z)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobencilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-3-isobutiltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobencilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(p-tolilimino)-3-(4-clorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-(4-clorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-(4-fluorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-il)metileno)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(p-tolilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-il)metileno)-3-isobutiltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-3-fenil-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona
-(2Z,5Z)-2-(4-metoxifenilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobencilimino)-3-(4-fluorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-((piridin-3-il)metilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)metileno)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(p-tolilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-3-feniltiazolidin-4-ona
-(2Z,5Z)-2-(3-fenilpropilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-7-il)metilen)-3-feniltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(bencilimino)-3-butil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-7-il)metilen)tiazolidin-4-ona
-(2Z,5Z)-2-(bencilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)metileno)-3-fenetiltiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(bencilimino)-3-(4-fluorofenil)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-ilo)metileno)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(p-tolilimino)-3-dodecil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(bencilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)metileno)-3-(3-fenilpropil)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-dodecil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-bencil-2-(bencilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)metileno)tiazolidina-4-ona -(2Z,5Z)-2-(bencilimino)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)metileno)-3-(4- metoxifenil)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)metileno)-2-(fenetilimino)-3-feniltiazolidin-4-ona.
14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11, en el que el compuesto se selecciona de -(2Z,5Z)-2-(4-metoxibencilimino)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobencilimino)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-ciclohexil-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetileno)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona
-(2Z,5Z)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona.
15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 12, donde el compuesto se selecciona de -(2Z,5Z)-2-(4-fluorobencilimino)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona -(2Z,5Z)-3-ciclohexil-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetileno)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona
-(2Z,5Z)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metileno)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona.
16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 11 a 15, donde el compuesto es (2Z,5Z)-2-(4-fluorofenilimino)-3-ciclohexil-5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilen)tiazolidin-4-ona.
17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como medicamento.
18. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos e inflamación.
19. Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto según las reivindicaciones 1 a 16 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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