JP2013213032A - (2rs)−1−ジメチルアミノ−3−{2−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]フェノキシ}プロパン−2−イルコハク酸水素塩酸塩の工業的製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】脂肪族モノカルボン酸を含む溶媒型再結晶化プロセスを用いて、および、機械的衝撃または流体エネルギー衝撃法によって固体状態の結晶転移を引き起こす非溶媒型再結晶化プロセスによって、(2RS)-1-ジメチルアミノ-3-{2-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]フェノキシ}プロパン-2-イル コハク酸水素塩酸塩の多形混合物を製造する方法。それによって、高含有量のII型結晶を有する生成物を提供する。
【選択図】図5
Description
(a)エステルおよび/またはアルコールおよび/または脂肪族ケトンからなる溶媒または溶媒混合物に、粗結晶を懸濁および撹拌すること。
(b)撹拌下で、脂肪族モノカルボン酸の特定のものまたは混合物を漸進的に添加することによる。
(c)溶解させるために反応マスを漸進的に加熱すること。
(d)逆溶媒と比較して高い割合の溶媒を用いることによって40℃未満で反応マスの溶解を達成すること、および、この工程における後期に、逆溶媒を添加することによって当該物を補正すること。
(e)精製を促進するために、スラリー状の活性炭を添加すること。
(f)活性炭および他の懸濁物を保持するが濾液を通過させるフィルターから溶液を濾過すること。
(g)特定の温度において、または規定の段階において、種晶または懸濁液を添加すること。
(h)冷却結晶化法によって、高収率において結晶を得るために、反応マスの冷却速度を制御し、その後10℃未満に冷やすこと。
(i)より高い含有量のII型結晶を得るために、撹拌下、所定の温度または温度範囲における反応マスへの逆溶媒の制御された添加によって、反応マスの飽和および結晶化速度を制御すること。上述の結晶は逆溶媒結晶化法を用いて得られる。
(j)エステル/アルコール/脂肪族ケトンのうちの任意の2つが、脂肪族モノカルボン酸を用いた溶解を達成する、3成分の溶媒混合物。さらに、飽和および結晶化を達成するために、再結晶化の間に、エステル/アルコール/脂肪族ケトンのうちの1つの溶媒が、真空によりまたは真空によらずに蒸留される。蒸発結晶化として知られる上述のプロセスを最適化すること。
(k)結晶を、好ましくは10℃未満で、成長させること。
(l)結晶を単離するために反応マスを濾過すること。
(m)毒性が最も低い溶媒または溶媒混合物を用いて、得られた結晶を洗浄すること。
(n)得られた結晶を、好ましくは減圧下および好ましくは60℃未満において、乾燥すること。
(o)生成物を、好ましくは粉砕機またはエアージェットミルを用いて、粉砕すること。
(a)強化されたプロセス制御:冷却速度、加熱速度、撹拌速度、添加速度、飽和速度、溶解速度、シーディング速度、窒素ブランケッティング速度、粉砕温度、冷却の程度、など、
(b)強化されたプロセス装置:高真空乾燥、噴霧乾燥、窒素下での粉砕または挽砕、など。
−生成物は溶媒へ懸濁される必要がなく、そのため溶媒フリーなプロセス。
−多形変化が起きている間に、粒度分布が同時に得られうる。
−溶媒プロセスと比べて収率が高く、迅速なプロセスである。
−溶媒における懸濁およびその後の乾燥の必要性なしに、バッチ全体を処理できる可能性。
−目下の生成物の不純物プロファイル(50℃より高い溶媒を介した転移に起因して引き起こされ得る)を損なわない。
−40℃より高い温度において加熱することに起因して結晶の色を悪くすることがなく、むしろ白さの点において結晶の色を向上させる。
先行技術(特許文献1〜16)は何れも、固体状態の結晶転移に関して、および、機械的手段または流体エネルギー手段によって引き起こされる物理的衝撃下でのサルポグレラート塩酸塩の多形変化に関して、記載も報告もしていない。したがって、発明者らは、そのことを全面的に研究し、固体状態の結晶転移を達成する、または粉砕もしくは挽砕を用いた再結晶化を行う、より簡便で、効率的で、且つ工業規模にできるプロセスが存在することを見出した。
乾燥したサルポグレラート塩酸塩の粗結晶を、脂肪族ケトン(好ましくはメチルエチルケトン)と脂肪族モノカルボン酸(好ましくはギ酸(98%等級))との溶媒混合物に溶解すること、濾過、結晶化、洗浄および純粋な結晶の真空乾燥によって、再結晶化および精製が非常に効率的に行われ得ることが明らかになった。メチルエチルケトンは溶質の3〜5倍のw/wであることが好ましく、ギ酸は溶質の0.8〜1.2倍のw/wであることが好ましい。溶解は、撹拌および漸進的な加熱(好ましくは60℃未満)によって達成される。活性炭が添加され、撹拌が続けられて、その後活性炭および懸濁物を除去するために濾過される。さらに、反応マスが漸進的に冷却され、種晶または種晶混合物が室温より高い温度で添加され、続いて冷却および10℃未満での結晶の成長が行われる。この方法に従うと、I型およびII型の多形混合物を含むサルポグレラート塩酸塩の結晶が得られ、その多形比は7:3〜9:1(II型:I型)である。典型的には、上述のプロセスを用いた実験での産物は、非常に高い液体クロマトグラフィー純度を示した。HPLC法による関連物質試験(第十六改正日本薬局方に記載された手順に従った)は、99.8%より高い純度を示したが、それは0.01%〜0.06%の範囲で、特定の分解生成物−不純物A(不純物BP984、保持時間0.82、限界値0・2%)を有していた。一方、他の個々の不純物は全て、0.1%の限界値よりもかなり少なかった。典型的な収率は90%を超えていた。生成物結晶は純白であり、性質上さらさらしていた。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーを用いた残留溶媒含有量試験は、500ppm未満のレベルのメチルエチルケトンの存在を示した。一方、ギ酸は検出(報告)限界値未満であった。上述の全てのバッチについて測定された水含有量は、0.2%未満のレベルであった。上述の実験の産物は、第十六改正日本薬局方におけるサルポグレラート塩酸塩の各条の規定に従ったものであった。高収率および所望の多形混合物を得ることに加えて、高純度の最終生成物が得られることが明らかとなった。
加熱速度:10℃/分
雰囲気:窒素についての部分 40mL/分
測定温度:30〜200℃。
以下の採用された特定の方法が、本発明における結果を分析および説明するために用いられる。しかしながら、粒度測定法は同一のものに限定されず、第十六改正日本薬局方<3.04>粒度測定法に記載された光学顕微鏡に基づく、または<G−2>物性に記載された粒子径のレーザー回折測定に基づく、粒度分析のためのより適当な方法を使用および開発し得る。上述の採用された異なる方法は、他の方法による結果と相関させることによってそれらの適切性を証明すること、および同一のものについての分析的方法の確認を行うことが望ましい。
装置:Malvern Mastersizer 2000
主要:レーザー回折技術
得られた結果は体積を基準とする。
範囲:0.02〜2000μm;サンプル分散ユニット:Scirocco 2000 Dry dispersion;粒子RI:1.529;吸収:0.01;分散剤RI:1.0;計算:汎用;感度:ノーマル;粒形:不等;測定時間:12秒;測定スナップ:12000;オブスキュレーションリミット;0.5%〜6.0%、振動供給速度:40%;分散空気圧:3.0バール。
(1)示差走査熱量測定において、149℃〜153℃の間に吸熱ピークを有する。
(2)赤外吸収スペクトルにおいて、1245**1.0、1404**1.0、1495**1.0、1585**1.0、2936**1.0、1152**1.0、1054**1.0、および、780**1.0-cm-1から選択される少なくとも2つにおける吸収ピークを有する。
(1)示差走査熱量測定において、154℃〜157℃の間に吸熱ピークを有する。
(2)赤外吸収スペクトルにおいて、792**1.0、1163**1.0、1040**1.0、1464**1.0、1742**1.0、1406**1.0、1497**1.0、および、1603**1.0-cm-1から選択される少なくとも2つにおける吸収ピークを有する。
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶25gを、125mLのメチルエチルケトンに添加した。ギ酸(98%等級:20mL)を、撹拌しながら徐々に添加し、60℃より低い温度で溶質の完全な溶解が達成された。反応生成物に活性炭を添加し、撹拌した。濾過により、活性炭および他の不要な懸濁物を除去した。濾液を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、25mLのメチルエチルケトンで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は92%であった。得られた多形比は、53:47(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.85%であり、検出された不純物Aは0.02%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーによって検出された残留溶媒であるメチルエチルケトンは、440ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.14%であった。
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶120gを、600mLのメチルエチルケトンに添加した。ギ酸(98%等級:95mL)を、撹拌しながら徐々に添加し、60℃より低い温度で溶質の完全な溶解が達成された。反応生成物に活性炭を添加し、撹拌した。濾過により、活性炭および他の不要な懸濁物を除去した。濾液を回収し、撹拌状態を維持した。溶液の濁り(不透明)に関して、実施例1で得られた種晶混合物を入れ、その後反応生成物を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、100mLのメチルエチルケトンで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は94%であった。得られた多形比は、70:30(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.87%であり、検出された不純物Aは0.03%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるメチルエチルケトンは、460ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.12%であった。
実施例2において得られたサルポグレラート塩酸塩の乾燥純粋結晶100gを、エアージェットミルを用いて粉砕した。得られた収率は99.6%であった。得られた多形比は、96:04(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.88%であり、検出された不純物Aは0.03%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるメチルエチルケトンは、230ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.11%であった。結晶の色は、白色度の点で向上していた。
25gの粗結晶を、実施例3に従って得られた結晶を用いてシーディングを行う実施例2の方法で処理した。23.4gの乾燥結晶を得た。得られた結晶はII型結晶のみの存在が見られた。最終生成物のII型含有量は、DSCによると100%であった。液体クロマトグラフィー純度は99.86%であり、検出された不純物Aは0.02%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるメチルエチルケトンは、360ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.14%であった。
25gの粗結晶を、55mLのメチルエチルケトンおよびギ酸(98%等級:20mL)を用いて溶解した。活性炭で処理し、濾過した。濾液を回収するために、25℃〜45℃の温度で撹拌しながら70mLのアセトンを徐々に添加し、生成溶液を飽和させ、逆溶媒添加晶析として知られる結晶化を行った。さらに、反応溶液を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、25mLのアセトンで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は93%であった。得られた多形比は、58:42(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.87%であり、検出された不純物Aは0.03%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるメチルエチルケトンは、500ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.12%であった。
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶20gを、100mLの酢酸エチルに添加した。ギ酸(98%等級:20mL)を、撹拌しながら徐々に添加し、60℃より低い温度で溶質の完全な溶解が達成された。活性炭処理および濾過を行った。実施例1に従って得られた種晶混合物を添加し、冷却結晶化させるために、濾液を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、25mLの酢酸エチルで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は93%であった。得られた多形比は、83:17(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.87%であり、検出された不純物Aは0.02%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒である酢酸エチルは、420ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.11%であった。
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶20gを、120mLのイソプロピルアルコールに添加した。ギ酸(98%等級:20mL)を、撹拌しながら徐々に添加し、60℃より低い温度で溶質の完全な溶解が達成された。活性炭処理および濾過を行った。実施例1に従って得られた種晶混合物を添加し、冷却結晶化させるために、濾液を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、25mLのイソプロピルアルコールで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は94%であった。得られた多形比は、76:24(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.88%であり、検出された不純物Aは0.03%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるイソプロピルアルコールは、390ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.12%であった。
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶20gを、100mLのメチルイソブチルケトン(MIBK)に添加した。50mLのメタノールを、撹拌しながら添加し、約60℃で溶質の完全な溶解が達成された。活性炭処理および濾過を行った。メタノールを溶液から蒸留して除去し、蒸発結晶化を引き起こした。濾液を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、25mLのアセトンで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は95.5%であった。得られた多形比は、79:21(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.83%であり、検出された不純物Aは0.05%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるアセトン、メタノール、および、MIBKは、500ppm以下であった。乾燥結晶の含水量は0.14%であった。
Claims (23)
- サルポグレラート塩酸塩の再結晶化を含む製造方法であって、サルポグレラート塩酸塩の多形混合物(I型およびII型)を得るために、任意の毒性がより低い溶媒または溶媒混合物へのサルポグレラート塩酸塩の結晶の溶解が、毒性がより低い脂肪族モノカルボン酸またはそれらの混合物、好ましくはギ酸(メタン酸)、酢酸(エタン酸)、プロピオン酸(プロパン酸)の添加によって達成される製造方法。
- サルポグレラート塩酸塩の再結晶化を含む製造方法であって、サルポグレラート塩酸塩の多形混合物(I型およびII型)を得るために、サルポグレラート塩酸塩の結晶の溶解が、毒性がより低い脂肪族ケトンまたはそれらの混合物、好ましくはアセトン(プロパノン)、メチルエチルケトン(ブタノン)、メチルイソブチルケトン(4−メチルペンタン−2−オン)において、毒性がより低い脂肪族モノカルボン酸またはそれらの混合物、好ましくはギ酸(メタン酸)、酢酸(エタン酸)、プロピオン酸(プロパン酸)を用いることによって達成される製造方法。
- サルポグレラート塩酸塩の再結晶化を含む製造方法であって、サルポグレラート塩酸塩の多形混合物(I型およびII型)を得るために、サルポグレラート塩酸塩の結晶の溶解が、毒性がより低いアルコールまたはそれらの混合物、好ましくはメタノール、エタノール、1−ブタノール、2−ブタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ペンタノール、3−メチル−1−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、エチレングリコールにおいて、毒性がより低い脂肪族モノカルボン酸またはそれらの混合物、好ましくはギ酸(メタン酸)、酢酸(エタン酸)、プロピオン酸(プロパン酸)を用いることによって達成される製造方法。
- サルポグレラート塩酸塩の再結晶化を含む製造方法であって、サルポグレラート塩酸塩の多形混合物(I型およびII型)を得るために、サルポグレラート塩酸塩の結晶の溶解が、毒性がより低いエステルまたはそれらの混合物、好ましくは酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピルにおいて、毒性がより低い脂肪族モノカルボン酸またはそれらの混合物、好ましくはギ酸(メタン酸)、酢酸(エタン酸)、プロピオン酸(プロパン酸)を用いることによって達成される製造方法。
- サルポグレラート塩酸塩の再結晶化を含む製造方法であって、サルポグレラート塩酸塩の多形混合物(I型およびII型)を得るために、サルポグレラート塩酸塩の結晶の溶解が、毒性がより低いエステルおよび/またはアルコールおよび/または脂肪族ケトンからなる溶媒混合物において、毒性がより低い脂肪族モノカルボン酸またはそれらの混合物、好ましくはギ酸(メタン酸)、酢酸(エタン酸)、プロピオン酸(プロパン酸)を用いることによって達成される製造方法。
- 再結晶化に必要な全溶媒体積を10倍(溶質とのw/w)未満に制限するために、最大で8倍(溶質とのw/w)の脂肪族ケトンおよび/もしくはアルコールおよび/もしくはエステル、またはこれらの混合物を、最大で2倍(溶質とのw/w)の脂肪族モノカルボン酸またはそれらの混合物と共に用いる、サルポグレラート塩酸塩の再結晶化を含む製造方法。
- 溶質の溶解を促進するために、もしくは全溶媒体積を減らすために、もしくは溶媒混合物の酸性度を制御するために、もしくは生成物中のI型結晶の含有量を増加させるために、請求項1〜6の何れか1項に記載の溶媒混合物に水を添加する、サルポグレラート塩酸塩の再結晶化を含む製造方法、または、より高い収率を達成するために、もしくは加水分解による不純物を最小限にするために、もしくは生成物中のII型結晶のより高い含有量を達成するために、乾燥剤に通過させることによって、請求項1〜6の何れか1項に記載の溶媒もしくは溶媒混合物中の水(水分)含有量が制限されている製造方法。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載の溶媒混合物を用いて、サルポグレラート塩酸塩の多形混合物(I型およびII型)を得るために、サルポグレラート塩酸塩の粗結晶の再結晶化および精製を行うための以下の操作のセットのうちの任意の特定のものまたは組み合わせ(同一のものに限定されないが)を含む製造方法:
(a)エステルおよび/またはアルコールおよび/または脂肪族ケトンからなる溶媒または溶媒混合物に、粗結晶を懸濁および撹拌すること、
(b)撹拌下で、脂肪族モノカルボン酸のうちの特定のものまたは混合物を漸進的に添加すること、
(c)溶解させるために反応マスを漸進的に加熱すること、
(d)逆溶媒と比較して高い割合の溶媒を用いることによって40℃未満で反応マスの溶解を達成すること、および、この工程における後期に、逆溶媒を添加することによって当該物を補正すること、
(e)精製を促進するために、スラリー状の活性炭を添加すること、
(f)活性炭および他の懸濁物を保持するが濾液を通過させるフィルターから溶液を濾過すること、
(g)特定の温度において、または規定の段階において、種晶または懸濁液を添加すること、
(h)冷却結晶化法によって、高収率において結晶を得るために、反応マスの冷却速度を制御し、その後10℃未満に冷やすこと、
(i)より高い含有量のII型結晶を得るために、撹拌下で、所定の温度または温度範囲における反応マスへの逆溶媒の制御された添加によって、反応マスの飽和および結晶化速度を制御すること;上述の結晶は逆溶媒結晶化法を用いて得られる、
(j)エステル/アルコール/脂肪族ケトンのうちの任意の2つが、脂肪族モノカルボン酸を用いた溶解を達成する、3成分の溶媒混合物;さらに、飽和および結晶化を達成するために、再結晶化の間に、エステル/アルコール/脂肪族ケトンのうちの1つの溶媒が、真空によりまたは真空によらずに蒸留される;および蒸発結晶化として知られる上述のプロセスを最適化すること、
(k)結晶を、好ましくは10℃未満で、成長させること、
(l)結晶を単離するために反応マスを濾過すること、
(m)毒性が最も低い溶媒または溶媒混合物を用いて、得られた結晶を洗浄すること、
(n)得られた結晶を、好ましくは減圧下および好ましくは60℃未満において、乾燥すること、
(o)生成物を、好ましくは粉砕機またはエアージェットミルを用いて、粉砕すること。 - サルポグレラート塩酸塩を沈殿させるために、請求項1〜7の何れか1項に記載の任意の溶媒混合物を用い、請求項8に記載の製造プロセスを用いることによって、サルポグレラート遊離塩基に塩化水素を添加すること。サルポグレラート塩酸塩の多形混合物(I型およびII型)を得るために、上述の塩化水素の添加は、無水塩化水素ガスのパージ等の任意の手段によって、または塩化水素を富ませた溶媒をチャージすることによって、なされ得る。
- 機械的な衝撃または流体の衝撃(I型およびII型の両方の多形比が当該技術を用いて変化する)によって、固体状態の結晶転移を引き起こす、サルポグレラート塩酸塩の非溶媒型再結晶化プロセス。当該結晶転移プロセスは、空気または窒素を用いた粉砕機およびエアージェットミル等の低温における機械的な衝撃または流体の衝撃のうちの薬学的に好ましい形態によって行われる。および所望の粒度分布を得るために当該方法と分粒システムとを組み合わせること。および請求項1〜9の何れか1項を用いて、または任意の他の手段もしくはプロセスによって達成される、サルポグレラート塩酸塩への上述のプロセスの適用。同様に、薬学的剤形調合物の一部としての他の薬学的賦形剤と共にサルポグレラート塩酸塩が粉砕される、上述のプロセスの適用。
- 機械的な衝撃または流体の衝撃によって固体状態の結晶転移を引き起こす、サルポグレラート塩酸塩の非溶媒型再結晶化プロセスであって、好ましくは75%より高い、より好ましくは85%より高い、最も好ましくは98%より高い最終生成物中のII型の含有量を達成するように、結晶のII型の含有量が上述のプロセスに起因して増加する、非溶媒型再結晶化プロセス。上述の結晶転移プロセスは、空気または窒素を用いた粉砕機およびエアージェットミル等の低温における機械的な衝撃または流体の衝撃のうちの薬学的に好ましい形態によって行われる。および所望の粒度分布を得るために当該方法と分粒システムとを組み合わせること。および請求項1〜10の何れか1項を用いて、または任意の他の手段もしくはプロセスによって達成される、サルポグレラート塩酸塩への上述のプロセスの適用。同様に、薬学的剤形調合物の一部としての他の薬学的賦形剤と共にサルポグレラート塩酸塩が粉砕される、上述のプロセスの適用。
- II型の結晶の含有量を70%より高い量に増加させるように、および、同時に、D(0.1)<5μm、D(0.5)<25μm、およびD(0.9)<50μmを有する粒度分布、またはD(0.1)<2μm、D(0.5)<5μm、およびD(0.9)<10μm等のさらに細かい粒度分布を達成するように、機械的な衝撃または流体の衝撃によって固体状態の結晶転移を引き起こす、サルポグレラート塩酸塩の非溶媒型再結晶化プロセス。上述の結晶転移プロセスは、空気または窒素を用いた粉砕機およびエアージェットミル等の低温における機械的な衝撃または流体の衝撃のうちの薬学的に好ましい形態によって行われる。および所望の粒度分布を得るために当該方法と分粒システムとを組み合わせること。および請求項1〜11の何れか1項を用いて、または任意の他の手段もしくはプロセスによって達成される、サルポグレラート塩酸塩への上述のプロセスの適用。同様に、薬学的剤形調合物の一部としての他の薬学的賦形剤と共にサルポグレラート塩酸塩が粉砕される、上述のプロセスの適用。
- 最終生成物のII型の含有量において5%より多い増加を引き起こす(粉砕前の生成物におけるII型の含有量と比較して)ように、機械的な衝撃または流体の衝撃によって固体状態の結晶転移を引き起こし、それゆえ、そのようにして得られた最終生成物はII型における5%より多い増加に起因して最初の生成物よりも安定である、サルポグレラート塩酸塩の非溶媒型再結晶化プロセス。上述の結晶転移プロセスは、空気または窒素を用いた粉砕機およびエアージェットミル等の低温における機械的な衝撃または流体の衝撃のうちの薬学的に好ましい形態によって行われる。および所望の粒度分布を得るために当該方法と分粒システムとを組み合わせること。および請求項1〜12の何れか1項を用いて、または任意の他の手段もしくはプロセスによって達成される、サルポグレラート塩酸塩への上述のプロセスの適用。同様に、薬学的剤形調合物の一部としての他の薬学的賦形剤と共にサルポグレラート塩酸塩が粉砕される、上述のプロセスの適用。
- サルポグレラート塩酸塩のスラリーが湿式グラインディングミルを用いて挽砕され、それゆえ、より高いII型の含有量(粉砕前の生成物におけるII型の含有量と比較して)を達成する、溶媒型の固体状態の結晶転移のプロセス。および請求項1〜13の何れか1項を用いて、または任意の他の手段もしくはプロセスによって達成される、サルポグレラート塩酸塩への上述のプロセスの適用。同様に、薬学的剤形調合物の一部としての他の薬学的賦形剤と共にサルポグレラート塩酸塩が粉砕される、上述のプロセスの適用。
- 請求項1〜14の何れか1項に記載の任意のプロセス制御またはプロセス装置における強化が、要求される結果に対するより高い効果を達成するために用いられる、サルポグレラート塩酸塩の再結晶化プロセス;例えば、
(a)強化されたプロセス制御:冷却速度、加熱速度、撹拌速度、添加速度、飽和速度、溶解速度、シーディング速度、窒素ブランケッティング速度、粉砕温度、冷却の程度、など、
(b)強化されたプロセス装置:高真空乾燥、噴霧乾燥、窒素下での粉砕または挽砕、など。 - 種晶または種晶の混合物もしくは懸濁液もしくは溶液が、請求項1〜15の何れか1項に記載のプロセスの任意の特定のものまたは組み合わせから得ること。および所望の結果を達成するために、請求項1〜15の何れか1項に記載のサルポグレラート塩酸塩の製造方法と同様のものを使用すること(例えば、所望の多形体もしくは多形体比もしくは所望の粒度分布を達成する、またはより高い収率を達成する、またはより高い重度を達成するために、シーディングすることによる、等)。
- 最終生成物における主な不純物および分解生成物BP984(分解物質Aとして記載されるものであり、第十六改正日本薬局方に従うところ、標準溶液の1/5のピーク面積の不純限度およびhplc保持時間0.82を有する)が減少し、標準溶液の1/15未満のピーク面積(第十六改正日本薬局方のサルポグレラート塩酸塩の各条に記載されたhplcによる関連物質試験の限度(1/5の面積)よりもかなり低い)に制御される、請求項1〜16の何れか1項に記載のサルポグレラート塩酸塩の製造方法の任意の特定のものまたは組み合わせ。
- 最終生成物の全関連物質不純物が減少し、標準溶液の1/5未満のピーク面積(第十六改正日本薬局方のサルポグレラート塩酸塩の各条に記載されたhplcによる関連物質試験の限度(1/2の面積)よりもかなり低い)に制御される、請求項1〜17の何れか1項に記載のサルポグレラート塩酸塩の製造方法の任意の特定のものまたは組み合わせ。
- II型(155〜157℃のDSC吸熱、および、792、1163、1040、1464、1406、1742、1497、1603のうちの少なくとも2つにおけるIR吸収ピーク)の、最も高い含有量(好ましくは75%より高い、より好ましくは85%より高い、最も好ましくは98%より高い)が、最終生成物において一貫して達成される、請求項1〜18の何れか1項に記載のサルポグレラート塩酸塩の製造方法の任意の特定のものまたは組み合わせ。
- クラス3溶媒のみが用いられ、そのため最終生成物における当該溶媒の存在量が、限界値である5000ppm(ICHガイドライン−残留溶媒によって設定された)よりもかなり少ないものである500ppm未満に制御されている、請求項1〜19の何れか1項に記載のサルポグレラート塩酸塩の製造方法の任意の特定のものまたは組み合わせ。
- 得られる最終生成物における水含有量が、一貫して、限界値である0.5%(第十六改正日本薬局方のサルポグレラート塩酸塩の各条に記載されている)よりもかなり少ないものである0.2%未満である、請求項1〜20の何れか1項に記載のサルポグレラート塩酸塩の製造方法の任意の特定のものまたは組み合わせ。
- I型およびII型の多形混合物が得られ、最終生成物における多形比が一貫して7:3〜9:1(II型:I型)を達成する、請求項1〜21の何れか1項に記載のサルポグレラート塩酸塩の製造方法の任意の特定のものまたは組み合わせ。
- 生成物の分解を回避するために、再結晶化が60℃未満の温度において行われる、請求項1〜22の何れか1項に記載のサルポグレラート塩酸塩の製造方法の任意の特定のものまたは組み合わせ。
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