CN1666989A - 坎地沙坦酯制备新工艺 - Google Patents

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CN1666989A CN 200510000109 CN200510000109A CN1666989A CN 1666989 A CN1666989 A CN 1666989A CN 200510000109 CN200510000109 CN 200510000109 CN 200510000109 A CN200510000109 A CN 200510000109A CN 1666989 A CN1666989 A CN 1666989A
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谭文
徐玲
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SHANXI AID PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Beijing Matai Pharmaceutical Technology Development Co Ltd
SHANXI AID PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明涉及坎地沙坦酯的一种新型制备工艺，其合成步骤包括：(1)三苯甲基四氮唑中间体的制备方法；(2)环己基氯乙基碳酸酯制备方法；(3)以环己基氯乙基碳酸酯作为酯化试剂合成坎地沙坦酯。

Description

坎地沙坦酯制备新工艺
技术领域    本发明涉及坎地沙坦酯的一种新型制备工艺，坎地沙坦酯的结构如图1所示：
本发明的合成步骤包括：(1)三苯甲基四氮唑中间体的制备方法；(2)环己基氯乙基碳酸酯制备方法；(3)以环己基氯乙基碳酸酯作为酯化试剂合成坎地沙坦酯的方法和实验条件。
背景技术    本发明特别涉及具有显著疗效作用的降血压药——坎地沙坦酯之制备工艺。
鉴于产品坎地沙坦酯的前体或中间体(A)均可以从现有文献所得，本工艺以此中间体为起始原料，经过简单的三步合成反应，制备产品坎地沙坦酯，总收率超过70％。
在关键的酯化反应一步，文献均报告用环己基碘乙基碳酸酯作为酯化试剂。因为环己基碘乙基碳酸酯的制备条件比较苛刻，且稳定性不好，大批量使用不方便，且成本较高，本工艺采用环己基氯乙基碳酸酯作为酯化试剂，具有下述优点：
1、环己基氯乙基碳酸酯的制备容易。
2、制备成本降低。
3、该酯化试剂的稳定性好，便于库存及运输、使用。
发明内容    此发明满足了采用环己基氯乙基碳酸酯作为酯化试剂制备坎地沙坦酯的需要。
本发明的目的就是提供了得到坎地沙坦酯的制备方法，包括以下几个步骤：
1、三苯甲基四氮唑中间体(产物B)制备
将98％的四氮唑中间体(A)溶于三乙胺和二氯甲烷中，冰水冷却下慢慢加入三苯甲基氯化物，有机相经干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，纯化得白色固体产物B。
2、环己基氯乙基碳酸酯(产物C)制备
将环己醇、吡啶和二氯甲烷混和，将氯甲酸氯乙酯滴入，二氯甲烷萃取、减压蒸馏，得无色油状物C。
3、最终产物坎地沙坦酯(产物D)的制备。
将产物B与产物C、碘化钾、碳酸钾、DMF混和、加热至60℃，乙酸乙酯萃取，1N稀盐酸处理，再以乙酸乙酯萃取，粗产物经硅胶柱层析分离、纯化、得产物D。
附图说明    图1坎地沙坦酯的结构；图2坎地沙坦酯的制备方法。
具体实施方式    第一步、与三苯甲基氯反应，三苯甲基四氮唑中间体制备：
将98％的四氮唑中间体(108g，0.245mol)溶于三乙胺(37.5g，0.27mol)和二氯甲烷(1.2L)中，冰水冷却下慢慢加入三苯甲基氯化物(75g，0.27mol)，接着于0℃反应1小时。
反应完毕，用水处理，有机相经干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，硅胶柱层析的洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(1∶20)，然后，经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，纯化得白色固体产物142.3克，收率84.5％。
TLC检测：展开剂  甲醇∶二氯甲烷(1∶10)
精制方法：硅胶柱层析和经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶。
TLC：检查合格。熔点：168-170℃，合格。核磁共振谱合格。
第二步、环己基氯乙基碳酸酯制备：
将环己醇(31.5g，0.31mol)、吡啶(25ml，0.31mol)和二氯甲烷(500ml)混和，冰水冷却。将氯甲酸氯乙酯(45g，0.31mol)慢慢滴入，然后于室温反应16小时。水处理、二氯甲烷萃取、减压蒸馏，得无色油状物56克，收率88％。
精制方法：减压蒸馏。
沸点100-103℃/5mmHg合格。核磁共振谱合格。
第三步、支链酯化和凹氮唑保护基除去：最终产物坎地沙坦酯的制备：
将三苯甲基四氮唑中间体(140g，0.2mol)与环己基氯乙基碳酸酯(49g，0.24mol)、碘化钾(16.1g，0.1mol)、碳酸钾(36g，0.26mol)、DMF(600ml)混和、加热至60℃，搅拌2小时。反应完毕，用水处理，乙酸乙酯萃取，浓缩后，剩留物用1N稀盐酸处理，再次以乙酸乙酯萃取，粗产物经硅胶柱层析分离、纯化、得产物112克，收率89％。
TLC检测：展开剂  甲醇∶二氯甲烷＝1∶20
精制方法：硅胶柱层析。
TLC：检查合格。熔点：柱层析后得白色固体，101-103℃，合格。
核磁共振谱合格。具体数据及解析如下：HNMR(CDCl3)：1.13-1.84(16H，多重峰)4.28-4.55(3H，双重峰)5.65(2H，多重峰)，6.72(1H，四重峰)6.81(2H，双重峰)6.93(2H，双重峰)7.03(1H，三重峰)7.22-7.23(1H，多重峰)7.31-7.36(1H，多重峰)7.52-7.60(3H，多重峰)8.02-8.07(1H，多重峰)。
第四步、最终产物坎地沙坦酯的重结晶：
将112克柱层析后的产物溶于乙醇—水(比例为1∶1)混和溶剂，所得溶液制于冰箱过夜，析出白色晶体，过滤，真空干燥，得到白色晶体，重103克，收率92％。
TLC：分析显单一斑点，检查合格。熔点：重结晶后得白色晶体，161-163℃，合格。质子核磁共振谱合格。碳-13核磁共振谱合格。质谱分析合格。高压液相色谱分析纯度＞99.5％。

Claims (1)

1、采用环己基氯乙基碳酸酯作为酯化试剂合成坎地沙坦酯，包括以下几个步骤：
三苯甲基四氮唑中间体(产物B)制备
将98％的四氮唑中间体(A)溶于三乙胺和二氯甲烷中，冰水冷却下慢慢加入三苯甲基氯化物，有机相经干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，纯化得白色固体产物B；
环己基氯乙基碳酸酯(产物C)制备
将环己醇、吡啶和二氯甲烷混和，将氯甲酸氯乙酯滴入，二氯甲烷萃取、减压蒸馏，得无色油状物C；
最终产物坎地沙坦酯(产物D)的制备；
将产物B与产物C、碘化钾、碳酸钾、DMF混和、加热至60℃，乙酸乙酯萃取，1N稀盐酸处理，再以乙酸乙酯萃取，粗产物经硅胶柱层析分离、纯化、得产物D。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102070617A (zh) * 2011-01-28 2011-05-25 海南美兰史克制药有限公司 坎地沙坦酯化合物及其新制法
CN105153124A (zh) * 2015-08-26 2015-12-16 山西皇城相府药业有限公司 一种坎地沙坦酯的制备方法

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