CN1025026C - 制备纯净的不对称双取代脲的方法 - Google Patents

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Abstract

制备通式I的纯净的不对称双取代脲的方法，式中R表示非取代的或被卤原子或烷基、烷氧基、芳氧基或三氟甲基单取代或多取代的苯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并唑基或苯并噻唑基，可以是非取代的，或被卤原子或烷基、烷氧基或三氟甲基，R1和R2分别为氢原子或烷基，R1和R2不同时为氢，或R1和R2一起表示丁烯基或戊二烯亚戊基。使N-烷基或N，N-二烷基脲与非取代或取代芳胺或杂环胺在原料中已有的胺存在下反应。

Description

本发明涉及一种以N-烷基或N，N-二烷基脲为原料制备纯净的不对称双取代脲的方法。
制备N-烷基或N，N-二烷基脲可根据例如：US4，310，692的方法使脲与N-烷基或N，N-二烷基胺反应来制备。根据DE-A-1，064，051，这种脲应当与芳基或环烷基胺反应，制成不对称双取代脲。但将其产物熔点与文献中已知熔点相对比则证实，DE-A-1，064，051法得到的仅是不同的脉与杂质的混合物。
现已意外地发现，如果在原料（分别为N-烷基或N，N-二烷基脲）中已有的胺存在下使N-烷基或N，N-二烷基脲与非取代或取代芳胺或杂环胺反应，则可制备不对称双取代脲。
因此，本发明涉及一种制备纯净的下式不对称双取代脲的方法：
Figure 901090344_IMG5
式中R表示非取代或被卤原子或烷基、烷氧基、芳氧基或三氟甲基单取代或多取代的苯基、非取代被卤原子或烷基、烷氧基或三氟甲基单取代或多取代的噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，R1和R2分别表示氢原子或烷基，R1和R2不同时是氢，或R1和R2一起表示丁烯基或戊二烯亚戊基，该法包括使下式Ⅱ的N-烷基或N，N-二烷基脲（式中R1和R2定义 同上）：
在有或没有稀释剂条件下与下式Ⅲ的胺反应：
式中R的定义同上，同时有过量下式Ⅳ的胺存在：
Figure 901090344_IMG7
式中R1和R2分别含有与N-烷基或N，N-二烷基脲的通式Ⅱ所用相同的含义，分离通式Ⅰ的反应产物的方法是常规方法。
在通式Ⅰ中，R表示非取代、或被卤原子如氟、氯或溴、直链、支化或环烷基（含1-6个碳原子）如甲基、乙基或丙基及它们的异构体如异丙基、仲丁基或叔丁基或环丙基、环戊基或环己基、烷氧基（含1-5个碳原子）如甲氧基、乙氧基或丙氧基、非取代或取代的芳氧基如苯氧基、对氯苯氧基或对-甲氧苯氧基或三氟甲基单取代或多取代的苯基，其中，混合取代的苯基也是可接受的，R或者表示噁唑基、异噁噻唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，可以是非取代的或被卤原子或烷基、烷氧基或三氟甲基单取代或多取代，上述基团适宜的是卤原子及烷基和烷氧基。R1和R2分别表示氢原子或含有1-10碳原子的直链、支化或环烷基如甲基、乙基、丙基、丁基或辛基或一种它们的异构体如异丙基、仲丁基或叔丁基或环戊基、烷基环戊基、环己基或烷基环己基，其中R1和R2不同时是氢，或R1和R2一起表示丁烯基或戊二烯亚戊基。
如果R表示苯基，推荐通式Ⅰ的化合物是其中R表示非取代苯基或是被卤原子、烷基、烷氧基或芳氧基或三氟甲基单取代或多取代的苯基，及R1和R2分别表示氢原子、含1-6碳原子的直链或支化烷基或含3-10碳原子的环烷基。这方面特别推荐的通式Ⅰ的化合物是其中R表示非取代苯基、或被卤原子、或烷基、烷氧基、芳氧基或三氟甲基单取代或多取代的苯基，及R1和R2分别代表氢原子或含有1-4个碳原子的直链烷基。
如果R代表一种上述杂环胺，则推荐的通式Ⅰ的化合物是其中的R表示如上所述的取代或非取代的异噁唑基或苯并噻唑基。这方面特别推荐的化合物是其中R表示如上所述非取代或取代的苯并噻唑基，尤其特别推荐非取代的苯并噻唑基或被烷氧基取代的苯并噻唑基。
推荐的不对称双取代脲是在植物保护方面用作除草或杀菌的活性化合物的这类脲。这类化合物商业上知名的例子有非草隆、环草隆、灭草隆、敌草隆、草不隆、绿麦隆、甲氧隆、异丙隆、枯草隆、枯莠隆、伏草隆、噻草隆和isouron。
为了实施该方法，需在通式Ⅳ的胺（胺Ⅳ）存在下，使通式Ⅱ（脲Ⅱ）的N-烷基或N，N-二烷基脲（例如，按US4，310，692的方法制备）与通式Ⅲ的胺（胺Ⅲ）反应。在胺Ⅳ中，R1和R2分别与脲Ⅱ中所用的含义相同。
在稀释剂存在下，或在熔融状态下，于约130-250℃的温度条件下进行该反应。推荐的是在稀释剂存在下进行反应。在反应条件下，可用的稀释剂是惰性有机稀释剂。这类稀释剂的例子有，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺等酰胺类、酮类如环己酮、氯化或非氯化的脂族烃和芳族烃如十氢化萘、二甲苯或萘满、氯苯如-氯苯、二氯苯或三氯苯。以氯苯为宜，尤以三氯苯为佳。
首先将脲Ⅱ与胺Ⅲ一起加入，如果需要还加有稀释剂。脲Ⅱ可首先以等摩尔量加到胺Ⅲ中或过量加入，推荐的是过量加入。尤为推荐的是每摩尔脲Ⅱ使用0.5-0.7摩尔的胺Ⅲ。搅拌并加热反应混合物，同时加入胺Ⅳ。可在室温下开始添加胺Ⅳ。但以仅在高于室温的温度下加入胺Ⅳ为宜。特别推荐的是在60-120℃温度下开始加入胺Ⅳ。若在熔融状态进行反应，则只要反应混合物呈液态，即可加入胺Ⅳ。胺Ⅳ的添加形式可以呈气态、液态或固态。可直接将室温下为气态的胺引入反应混合物中或溶于上述某一稀释剂中引入。室温下非气态的胺可在加入之前加热转变为气态后以气态方式加入，也可直接加入或溶于上述某一稀释剂中加入。固体胺则可例如使用螺旋运输器加入。液体或溶解胺用喷嘴滴加或引入，气体胺则按常规方法通入。如果添加之前要溶解胺Ⅳ，则以使用在其中进行反应所用的稀释剂为宜。此处使用相对于脲Ⅱ过量的胺Ⅳ。每摩尔脲Ⅱ使用2-15摩尔胺Ⅳ为宜，尤以2-10摩尔胺Ⅳ为宜。胺Ⅳ不是一次加入，而是在 整个反应过程中连续加入。在加入胺Ⅳ过程中，将反应混合物加热至约130-250℃，以160-225℃为宜。反应一般在常压下进行，虽然也可加压进行，可使用最高达20巴的压力。
反应中形成的氨按常规方法放出。当使用气态胺Ⅳ时，生成的是氨与过量胺Ⅳ的混合物，放出该混合物并可按常规方法予以分离。
分离的胺Ⅳ可重新用于反应中。
反应完成后，将反应混合物冷却。
如果在熔融态进行反应，则此时通式Ⅰ的反应产物结晶出来。
如果在稀释剂中进行反应，则滤出可能已沉积的沉淀或蒸除稀释剂。可按常规方法提纯各种情况下得到的粗产物。
推荐的是在水中煮沸粗产物提纯并冷却混合物。抽吸过滤该沉淀物并进行干燥。一般按此法提纯的产物纯度极优。但对特殊目的而言，可外加其它提纯方法，如重结晶或色层分离。
在一推荐的实施方案中，首先将N，N-二甲脲溶于三氯苯中与胺Ⅲ一起引入，其中R表示非取代或取代苯基，进行搅拌并将混合物加热至40-100℃。于是连续加入二甲基胺，同时将反应混合物进一步加热至约180°-220℃。反应完成后，将混合物冷却至室温并滤出可能已沉积的沉淀物或蒸除稀释剂。按常规方法脱除粗产物的稀释剂并由水煮沸。冷却混合物，抽吸过滤沉淀物并进行干燥。
在一特别推荐的实施方案中，根据例如US4，310，692的方法，在一反应容器中使脲与胺Ⅳ反应制备脲Ⅱ，随后直接（在该反应器中）进行上述脲Ⅱ与胺Ⅲ的反应而无需分离脲Ⅱ。
业已证明，一次又一次地将反应产物中的稀释剂滤出得到的母液用于新的制备相同反应产物的反应中是特别有利的，而该反应产物的纯度能保持同样好，这是出人意料的，其结果是产率大大增加。
通过使用本发明的方法，可以以优异的纯度和良好的产率制取通式Ⅰ的产物。
实施例1：N-（4-异丙苯基）-N′，N′-二甲基脲
搅拌下将3.35克（0.038摩尔）N，N-二甲基脲和3.38克（0.025摩尔）4-异丙基苯胺加到20毫升1，2，4-三氯苯中。将反应混合物加热至205℃，同时自120℃开始加入二甲胺。5.5小时后，已加入8.8克（0.19摩尔）二甲胺，反应完成。将反应混合物冷却至室温，于是有沉淀物沉积。滤出沉淀物，用1，2，4-三氯苯洗涤，干燥，然后在100毫升水中煮沸。冷却该含水混合物，抽吸过滤沉淀物并干燥。由此得到4.0克N-（4-异丙苯基）-N′，N′-二甲基脲，熔点为155-156℃，纯度为98.7%，产值为理论值的78%。
实施例1a：
使用用量与实施例1相同的4-异丙基苯胺和N，N-二甲基脲，但用根据实施例1得到的母液代替纯1，2，4-三氯苯作为稀释剂，按与实施例1相同的方法得到4.55克N-（4-异丙苯基）-N′，N′-二甲基脲，熔点为155-157℃，纯度为97%，产值为理论值的88%。
实施例1b：
按实施例1a所述进行该实验，但使用实施例1α产生母液作为稀释剂。
产量：4.75克，为理论值的92%，
熔点：155-157℃
纯度：100%
实施例1c：
按实施例1b所述进行该试验，但使用实施例1b产生的母液作为稀释剂。
产量：4.6克，为理论值的89%。
熔点：155-157℃
纯度：99.9%
实施例1d：
按实施例1c进行该试验，但使用实施例1c产生的母液作为稀释剂。
产量：4.65克，为理论值的90%
熔点：155-157℃
纯度：98.3%
实施例1e：
按实施例1d进行该试验，但使用实施例1d产生的母液作为稀释剂。
产量：4.6克，为理论值的89%
熔点：155-157℃
纯度：99.2%
实施例2：N-（4-溴苯基）-N′，N′-二甲基脲
搅拌下将3.35克（0.038摩尔）N，N-二甲基脲和4.3克（0.025摩尔）4-溴苯胺加到28毫升1，2，4-三氯苯中，然后缓慢加热至该混合物达到205℃。从50℃开始加入二甲基胺。5.5小时后，已加入11.6克（0.25摩尔）二甲基胺，反应完成。将该反应混合物冷却至室温，于是有沉淀物沉积，将其滤出，用1，2，4-三氯苯洗涤，于100℃减压干燥，然后在100毫升水中煮沸。冷却该含水混合物，抽吸滤出沉淀并干燥。由此得到4.73克N-（4-溴苯基）-N′，N′-二甲基脲，为理论值的78%，熔点为168-170℃。
实施例3：N-（4-氯苯基）-N′，N′-二甲基脲
使用3.19克（0.025摩尔）4-氯苯胺，3.35克（0.038摩尔）N，N-二甲基脲和10.8克（0.23摩尔）二甲基胺，按实施例2所述方法，得到4.05克N-（4-氯苯基）-N′，N′-二甲基脲，为理论值的82%，熔点为170-173℃，纯度为100%。
实施例3a：N-（4-氯苯基）-N′，N′-二甲基脲
按实施例3所述方法，使用相同量的4-氯苯胺和二甲基脲，但使用实施例3中得到的母液代替纯1，2，4-三氯苯作为稀释剂，二甲基胺的用量则为12.8克（0.28摩尔），得到4.45克N-（4-氯苯基）-N′，N′-二甲基脲，为理论值的90%，熔点为170-173℃，纯度为99%。
实施例4：N-（3-三氟甲基苯基）-N′，N′-二甲基脲
按实施例2所述方法，使用4.03克（0.025摩尔）3-三氟甲基苯胺、3.35克（0.038摩尔）N，N-二甲基脲和13.1克（0.28摩尔）二甲基胺，得到4.35克N-（3-三氟甲基苯基）-N′，N′-二甲基脲，为理论值的75%，熔点为160-161℃，纯度为99.2%。
实施例4a：N-（3-三氟甲基苯基）-N′，N′-二甲基脲
使用实施例4所示用量的3-三氟甲基苯胺和N，N-二甲基脲，但使用实施例4产生的母液代替纯1，2，4-三氯苯作为稀释剂和使用11.4克（0.25摩尔）二甲基胺，按实施例2所述方法得到4.8克N-（3-三氯甲基苯基）-N′，N′-二甲基脲，为理论值的83%，熔点为160-161℃，纯度为99.7%。
实施例5：N-（3-氯-4-甲基苯基）-N′，N′-二甲基脲：
使用3.54克（0.025摩尔）3-氯-4-甲基苯胺，3.35克（0.038摩尔）N，N-二甲基脲和14.5克（0.31摩尔）二甲基胺，按实施例2所述方法得到3.85克N-（3-氯-4-甲基苯基）-N′，N′-二甲基脲，为理论值的72%，熔点为142-147℃，纯度为99.3%。
实施例6：N-（3，4-二氯苯基）-N′，N′-二甲基脲：
使用4.05克（0.025摩尔）3，4-二氯苯胺、3.35克（0.038摩尔）N，N-二甲基脲和11.0克（0.24摩尔）二甲基胺，按实施例2所述方法得到4.7克N-（3.4-二氯苯基）-N′，N′-二甲基脲，为理论值的81%，熔点为153-156℃，纯度为99.4%。
实施例7：N-苯基-N′，N′-二甲基脲
搅拌条件下将3.35克（0.038摩尔）N，N-二甲基脲和2.33克（0.025摩尔）苯胺加到28毫升1，2，4-三氯苯中。将反应混合物缓慢加热至205℃，从60℃开始通入二甲基胺。5.5小时后，已通入11.8克（0.27摩尔）二甲基胺，反应完成。将反应混合物冷却至室温，于是有沉淀物沉积。滤出沉淀物，用1，2，4-三氯苯洗涤，干燥，然后在水中煮沸。冷却该含水混合物，抽吸过滤沉淀物并干燥。由此得到3.3克N-苯基-N′，N′-二甲基脲，为理论值的81%，熔点为130-133℃。
实施例8：N-（4-甲氧苯基）-N′，N′-二甲基脲
使用3.08克（0.025摩尔）4-甲氧基苯胺、3.35克（0.038摩尔）-N，N-二甲基脲和15.0克（0.34摩尔）二甲基胺，按实施例7所述方法得到3.1克N-（4-甲氧苯基）-N′，N′-二甲基脲，为理论值的64%，熔点为126-130℃。
实施例9：N-（苯并噻唑-2-基）-N′，N′二甲基脲
使用3.76克（0.025摩尔）2-氨基苯并噻唑、3.35克（0.038摩尔）N，N-二甲基脲和15.7克（0.36摩尔）二甲基胺，加料时间为4小时，按实施例7所述方法得到4.2克N-（苯并噻唑-2- 基）-N′，N′-二甲基脲，为理论值的76%，熔点为214-216℃。
实施例10：N-（6-乙氧基苯并噻唑-2-基）-N′，N′-二甲基脲
使用4.86克（0.025摩尔）2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑、3.35克（0.038摩尔）N，N-二甲基脲和13.3克（0.30摩尔）二甲基胺，按实施例7所述方法得到3.7克N-（6-乙氧基苯并噻唑-2-基）-N′，N′-二甲基脲，为理论值的56%，熔点为183-186℃。
实施例11：N-（4-乙氧苯基）-N′，N′-二乙基脲
搅拌下将3.43克（0.025摩尔）4-乙氧基苯胺和4.41克（0.038摩尔）N，N-二乙基脲溶于25毫升1，2，4-三氯苯中并加热至205℃。从60℃开始向反应溶液中在长达5.5小时的过程中加入5.5克（0.075摩尔）二乙胺和3毫升1，2，4-三氯苯的混合物。蒸发溶剂并在水中煮沸结晶的剩余物，冷却该混合物，过滤和干燥。由此得到4.2克N-（4-乙氧苯基）-N′，N′-二乙基脲，为理论值的76%，熔点为95-98℃。
实施例12：N-（4-氯苯基）-N′-甲基脲
将2.82克（0.038摩尔）N-甲基脲和3.19克95%纯4-氯苯胺（0.025摩尔）加到28毫升1，2，4-三氯苯中。搅拌下将该混合物缓慢加热至205℃，从60℃开始通入甲胺。5.5小时后，已加入15.2克（0.35摩尔）甲胺，反应完成。蒸发该溶剂，用硅胶柱提纯得到的粗产物（Merck    9385，洗脱液四氢呋喃∶氯己烷为2∶1）。
得到3.2克N-（4-氯苯基）-N′-甲基脲，为理论值的69%，熔点为204-206℃。在7∶3的乙醇/水中重结晶后其熔点为206-208℃。
实施例13：N-（4-氯苯基）-N′-丁基-N′-甲基脲
将3.19克（0.025摩尔）的Pract，4-氯苯胺与4.95克（0.038摩尔）置于25毫升1，2，4-三氯苯中的N-丁基-N-甲基脲相混合，搅拌下将该混合物缓慢加热至205℃，从100℃开始，在长达4小时的过程中，向反应混合物中加入6.6克（0.075摩尔）N-丁基-N-甲基胺溶于3毫升1，2，4-三氯苯中形成的溶液。在此温度下保持该反应混合物4小时，然后冷却至20℃，于是有沉淀物沉积。滤出沉积的沉淀物，用1，2，4-三氯苯和石油醚洗涤，并在80℃下减压干燥。将得到的粗产物与60毫升水一道煮沸，冷却至20℃，抽吸滤出沉淀物，用水洗涤并在70℃下减压干燥。
由此得到2.9克N-（4-氯苯基）-N′-丁基-N′-甲基脲，为理论值的48%，熔点为115-117℃。
N-丁基-N-甲基脲：
使18克（0.3摩尔）脲悬浮于50毫升二甲苯中，将该悬浮液加热至130-135℃，并在搅拌下加入26.15克（0.3摩尔）N-丁基-N-甲基胺与25毫升二甲苯的溶液。此时，将该混合物蒸发至其体积减少一半并将其冷却，于是有沉淀物沉积。过滤该沉淀物，用少量二甲苯洗涤，并在70℃下减压干燥。
由此得到27.3克N-丁基-N-甲基脲，为理论值的70%，熔点为84-88℃。
实施例14：N-（4-（4-氯苯氧基）苯基）-N′，N′-二甲基脲
将3.35克（0.038摩尔）N，N-二甲基脲和5.49克（0.025摩尔）4-氨基-4′-氯二苯基醚加到28毫升1，2，4-三氯苯中，同时搅拌。将反应混合物加热至205℃，同时从60℃开始加入二甲基胺。5.5小时后，已通入15.1克（0.33摩尔）二甲基胺，反应完成。将反应混合物冷却至室温，于是，有沉淀物沉积。滤出沉淀物，用1，2，4-三氯苯洗涤，干燥，然后在水中煮沸，冷却该含水混合物，抽吸滤出沉淀物，并干燥。由此得到5.75克N-（4-（4-氯苯氧基）苯基）-N′，N′-二甲基脲，为理论值的79%，熔点为150-152℃。
熔点是用Kofler微型熔点仪来测定的。
实施例1-6制备的产物纯度用HPLC分析测定。

Claims (8)

1、制备通式Ⅰ纯净的不对称双取代脲的方法：
Figure 901090344_IMG2
式中R表示苯基或选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基的杂环芳基，所述苯基为非取代的或被卤原子或有1-6个碳原子的烷基、有1-5个碳原子的烷氧基、非取代的苯氧基、或卤素、有1至5个碳原子的烷氧基或三氟甲基取代的苯氧基或三氟甲基单取代或多取代，所述杂环芳基是非取代的或被卤原子、有1至6个碳原子的烷基、有1至5个碳原子的烷氧基或三氟甲基单取代或多取代，R1和R2分别表示氢原子或有1-10个碳原子的烷基，其中R1和R2不同时是氢或R1和R2一起表示丁烯基或戊二烯亚戊基，该方法包括使通式Ⅱ的N-烷基或N，N-二烷基脲在稀释剂中或无稀释剂条件下并在过量通式Ⅳ的胺存在下与通式Ⅲ的胺反应：
Figure 901090344_IMG3
式中R1和R2的定义同上
R-NH2Ⅲ
式中R的定义同上，
式中R1和R2的含意与用于通式ⅡN-烷基或N，N-二烷基脲中的相同，用量为每摩尔通式Ⅱ的N-烷基-或N，N-二烷基脲使用0.5-0.7摩尔通式Ⅲ的胺和使用2-15摩尔的通式Ⅳ的胺，
还包括按常规方法分离通式Ⅰ的反应产物。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于通过脲与通式Ⅳ的胺在稀释剂中或无稀释剂条件下反应制成通式Ⅱ的N-烷基或N，N-二烷基脲及不经分离而反应得到通式Ⅰ不对称双取代脲。
3、根据权利要求1所述的方法，包括在稀释剂中进行反应。
4、根据权利要求3的方法，包括在三氯苯中进行反应。
5、根据权利要求1的方法，包括在下一制备通式Ⅰ的同样反应产物的反应中使用分离权利要求1的通式Ⅰ的反应产物后得到的母液作为稀释剂。
6、根据权利要求1的方法，包括使用通式Ⅱ的N-烷基-或N，N-二烷基脲和通式Ⅳ的胺，式中R1和R2分别表示含1-4个碳原子的烷基，式Ⅱ或式Ⅳ中R1和R2的含意相同。
7、根据权利要求6的方法，包括使用二甲基脲作为N-烷基-或N，N-二烷基脲及使用二甲基胺作为通式Ⅳ的胺。
8、根据权利要求1的方法，包括所用通式Ⅲ的胺中，R表示非取代的或被卤原子或有1-6个碳原子的烷基或有1-5个碳原子的烷氧基单取代或多取代的苯基。
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