CN101209996B - 一种2-羟基苯并咪唑的化学合成方法 - Google Patents
一种2-羟基苯并咪唑的化学合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种2-羟基苯并咪唑的化学合成方法，即以邻苯二胺和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机碱的作用下，在有机溶剂中于-10～80℃反应1～13h后，反应液进行后处理，得到所述的2-羟基苯并咪唑。本发明所述的2-羟基苯并咪唑的化学合成方法工艺条件合理，所用的原料廉价易得，操作简单安全；反应条件温和，生产成本低，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-羟基苯并咪唑的化学合成方法。
背景技术
2-羟基苯并咪唑是重要的医药中间体和有机颜料中间体，在工业上具有广泛应用，如用于咪唑斯汀的关键中间体2-氯苯并咪唑的合成等。
在本发明给出之前，现有技术中2-羟基苯并咪唑的制备方法是以高沸点的溶剂，如正戊醇、DMF、乙二醇等将邻苯二氨与尿素混合，通过长时间的高温加热回流制得所述的2-羟基苯并咪唑，收率中等。由于高温长时间的操作，该法有潜在的危险性，且收率中等；如CN1944416、Przemysl Chemiczny[2004，83(8)，379-382]等。也有以邻氨基苯甲酸乙酯和羟胺为原料，并在苯磺酰氯和氢氧化钠等的作用下得到2-羟基苯并咪唑的报道，但此法步骤较长，收率较低，对环境污染比较大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、生产安全可靠、成本低、三废少的2-羟基苯并咪唑的化学合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式(I)所示的2-羟基苯并咪唑的化学合成方法，是以邻苯二胺和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机碱的作用下，在有机溶剂中于-10～80℃反应1～13h后，反应液进行后处理，得到所述的2-羟基苯并咪唑；
所述的有机碱为下列之一：①吡啶；②三乙胺；③3-甲基吡啶；④N-甲基吡咯；⑤N-甲基四氢吡咯；⑥N-甲基吗啉。
所述邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、有机碱的投料物质的量之比为1∶0.34～0.8∶0.05～3。
所述的有机溶剂为下列之一：①氯苯；②苯；③甲苯；④二甲苯；⑤四氢呋喃；⑥2-甲基四氢呋喃；⑦二氯甲烷；⑧三氯甲烷；⑨四氯化碳；⑩1，2-二氯乙烷。
所述有机溶剂的体积用量为邻苯二胺质量的6～50倍(ml/g)。
其反应方程式为：
进一步，所述有机碱优选吡啶或三乙胺。
所述邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、有机碱的投料物质的量之比优选1∶0.34～0.6∶1.2～2.2。
所述的有机溶剂优选下列之一：二氯甲烷、三氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷。
所述有机溶剂的体积用量优选为邻苯二胺质量的16～25倍，更优选20倍(ml/g)。
所述的反应优选在-5～30℃下反应3～6h。
具体的，所述的方法可按照以下步骤进行：将邻苯二胺和有机碱溶于有机溶剂中，-10～80℃下搅拌并滴加双(三氯甲基)碳酸酯，滴加完毕继续搅拌1～13h，反应完毕后冷却过滤，滤饼用有机溶剂及水洗涤、干燥后即为所述的2-羟基苯并咪唑。
进一步推荐所述的方法按照以下步骤进行：将邻苯二胺和有机碱溶于有机溶剂中，-5～30℃下搅拌并滴加双(三氯甲基)碳酸酯，滴加完毕继续搅拌3～6h，反应完毕后冷却过滤，滤饼用有机溶剂及水洗涤、干燥后即为所述的2-羟基苯并咪唑；所述有机碱为吡啶或三乙胺，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、2-甲基四氢呋喃或1，2-二氯乙烷，所述邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、有机碱的投料物质的量之比为1∶0.34～0.6∶1.2～2.2，所述有机溶剂的体积用量为邻苯二胺的质量的16～25倍(ml/g)。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
(1)工艺条件合理，所用的原料廉价易得，操作简单安全；(2)反应条件温和，生产成本低，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，吡啶的投料量为500mmol，有机溶剂为二氯甲烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的500ml三口烧瓶中，依次加入27g邻苯二胺、400ml二氯甲烷和40ml吡啶，将混合液温度控制在10℃。向混合液中缓慢滴加溶有29.7g双(三氯甲基)碳酸酯的140ml二氯甲烷溶液，滴加完毕继续维持温度搅拌4h，过滤，用100ml二氯甲烷洗涤滤饼，再用120ml水洗，干燥，得到2-羟基苯并咪唑30.5g(0.2275mol，理论值为0.25mol)，收率91.0％，纯度98.9％。
实施例2
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶＝1∶0.4∶3.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，吡啶的投料量为750mmol，有机溶剂为二氯甲烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的500ml三口烧瓶中，依次加入27g邻苯二胺、400ml二氯甲烷和60ml吡啶，将混合液温度控制在-5℃。向混合液中缓慢滴加溶有29.7g双(三氯甲基)碳酸酯的140ml二氯甲烷溶液，滴加完毕继续维持温度搅拌4h，过滤，用100ml二氯甲烷洗涤滤饼，再用120ml水洗，干燥，得到2-羟基苯并咪唑29.4g，收率87.8％，纯度98.3％。
实施例3
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，吡啶的投料量为500mmol，有机溶剂为二氯甲烷432ml，其体积用量为邻苯二胺质量的16倍。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的500ml三口烧瓶中，依次加入27g邻苯二胺、290ml二氯甲烷和40ml吡啶，将混合液温度控制在30℃。向混合液中缓慢滴加溶有29.7g双(三氯甲基)碳酸酯的142ml二氯甲烷溶液，滴加完毕继续维持温度搅拌4h，过滤，用100ml二氯甲烷洗涤滤饼，再用120ml水洗，干燥，得到2-羟基苯并咪唑23.1g，收率68.9％，纯度92.1％。
实施例4
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，吡啶的投料量为500mmol，有机溶剂为甲苯540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应温度为70℃。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑25.1g，收率74.9％，纯度98.2％。
实施例5
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、三乙胺＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，三乙胺的投料量为500mmol，有机溶剂为三氯甲烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑24.3g，收率72.5％，纯度97.8％。
实施例6
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吡咯＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，N-甲基吡咯的投料量为500mmol，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应时间为8h。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑26.2g，收率78.2％，纯度98.3％。
实施例7
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吡咯＝1∶0.4∶1.2，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，N-甲基吡咯的投料量为300mmol，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应时间为12h。反应温度为30℃。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑24.0g，收率71.6％，纯度96.6％。
实施例8
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吗啉＝1∶0.4∶0.05，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，N-甲基吗啉的投料量为12.5mmol，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应时间为12h。反应温度为30℃。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑18-9g，收率56.4％，纯度91.3％。
实施例9
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吗啉＝1∶0.6∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为150mmol，N-甲基吗啉的投料量为500mmol，有机溶剂为三氯甲烷675ml，其体积用量为邻苯二胺质量的25倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑22.1g，收率66.0％，纯度90.1％。
实施例10
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吗啉＝1∶0.8∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为200mmol，N-甲基吗啉的投料量为500mmol，有机溶剂为三氯甲烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑20.5g，收率61.2％，纯度90.5％。
实施例11
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、三乙胺＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，三乙胺的投料量为500mmol，有机溶剂为三氯甲烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应时间为1h。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑16.5g，收率49.2％，纯度87.6％。
实施例12
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、三乙胺＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，三乙胺的投料量为500mmol，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑27.5g，收率82.1％，纯度98.3％。
实施例13
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、三乙胺＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，三乙胺的投料量为500mmol，有机溶剂为甲苯675ml，其体积用量为邻苯二胺质量的32倍。反应时间8h。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑25.5g，收率76.1％，纯度97.2％。
实施例14
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、三乙胺＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，三乙胺的投料量为500mmol，有机溶剂为二氯甲烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑30.0g，收率89.6％，纯度98.2％。
实施例15
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吡咯＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，N-甲基吡咯的投料量为500mmol，有机溶剂为甲苯540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应温度为70℃。反应时间8h。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑25.6g，收率76.3％，纯度98.6％。
实施例16
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，吡啶的投料量为500mmol，有机溶剂为二氯甲烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应温度为-5℃。反应时间8h。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑29.0g，收率86.7％，纯度98.3％。
实施例17
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吗啉＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，N-甲基吗啉的投料量为500mmol，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑24.3g，收率72.5％，纯度96.7％。
实施例18
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吗啉＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，N-甲基吗啉的投料量为500mmol，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃162ml，其体积用量为邻苯二胺质量的6倍。反应时间8h。反应温度-5℃。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑14.6g，收率43.6％，纯度91.3％。
实施例19
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吗啉＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，N-甲基吗啉的投料量为500mmol，有机溶剂为甲苯540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑23.9g，收率71.3％，纯度97.3％。
实施例20
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吗啉＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，N-甲基吗啉的投料量为500mmol，有机溶剂为三氯甲烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应时间8h。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑21.4g，收率63.9％，纯度97.8％。
实施例21
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吗啉＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，N-甲基吗啉的投料量为500mmol，有机溶剂为二氯甲烷1350ml，其体积用量为邻苯二胺质量的50倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑18.6g，收率55.5％，纯度98.1％。
实施例22
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吗啉＝1∶0.4∶2.0，邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯甲基)碳酸酯的投料量为100mmol，N-甲基吗啉的投料量为500mmol，有机溶剂为二氯甲烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应时间8h。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑26.5g，收率79.1％，纯度98.5％。
Claims (1)
1.一种如式(I)所示的2-羟基苯并咪唑的化学合成方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行：将邻苯二胺和有机碱溶于有机溶剂中，-5～30℃下搅拌并滴加双(三氯甲基)碳酸酯，滴加完毕继续搅拌3～6h，反应完毕后冷却过滤，滤饼用有机溶剂及水洗涤、干燥后即为所述的2-羟基苯并咪唑；所述有机碱为吡啶或三乙胺，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、2-甲基四氢呋喃或1，2-二氯乙烷，所述邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、有机碱的投料物质的量之比为1∶0.34～0.6∶1.2～2.2，所述有机溶剂的体积用量为邻苯二胺的质量的16～25倍(ml/g)；
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