CN103980253A - 一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1h, 3h)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法 - Google Patents
一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1h, 3h)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法,以S-甲基异硫脲硫酸盐为起始原料,与氯乙酰乙酸乙酯在碱性条件下关环反应得到6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮,经嘧啶环上的氯代反应得到5-氯-6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮,酸性条件下水解反应得到5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮,与2-亚氨基吡咯烷盐酸盐反应得5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮,成盐酸盐得最终产物,本工艺操作简单,中间体稳定、易得,收率较高,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法。
背景技术
式Ⅰ化合物5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐(INN:Tipiracil Hydrochloride)是一种胸苷磷酸化酶抑制剂,与曲氟尿苷组成复方制剂,正在被开发用于治疗晚期结直肠癌、胃癌等。
其化合物专利(EP0763529,US5744475)于1996年申请,文中提到的路线为:
另外,文献(Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids,24 (5-7):367–373, (2005))报道了该化合物的更为详细的合成路线。其中提到的路线为:
该路线中第一步氧化反应中用到毒性较大的二氧化硒,对皮肤、粘膜有较强的刺激性,另外可能对水体环境产生长期不良影响;6-(氯甲基)- 2 -(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮I’、6-(氯甲基)- 2 -(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮’水溶性好,难以用常规的方法纯化处理,给反应的后处理造成了极大的困难,不利于工业化放大生产。
发明内容
本发明目的是寻找一条操作简便、成本较低、反应条件温和、避免使用剧毒物质、收率较高、适宜工业化生产的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐合成路线。
本发明的技术方案如下:
以S-甲基异硫脲硫酸盐即化合物VI为起始原料,与氯乙酰乙酸乙酯在碱性条件下关环反应得到6-(氯甲基)- 2 -(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮式即化合物VI ,化合物VI经嘧啶环上的氯代反应得到5-氯-6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮即化合物V,化合物V经水解反应得到5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮即化合物IV,化合物IV与2-亚氨基吡咯烷盐酸盐即化合物III,反应得5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮即化合物II,化合物II成盐酸盐得5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐即化合物I,反应式如下:
本发明的方法包括如下步骤:
1)将S-甲基异硫脲硫酸盐、氯乙酰乙酸乙酯和碱分别加入到反应溶剂中,加料完毕后,0~100℃反应2~24小时,反应完成后,直接过滤,将所得滤饼干燥得到化合物VI;
2)将化合物VI加入到反应溶剂中,加入氯代试剂,20~100℃反应0.1~5小时,反应完后,反应母液降温冷却至20℃,析出固体,得化合物V;
3)将化合物V加入到稀酸水溶液中,20~120℃反应0.5~5小时,反应完后冷却到室温,过滤,得化合物IV;
4)将化合物IV溶解在反应溶剂中,加入碱以及化合物III,20~150℃反应1~10小时,反应完后冷却到室温,过滤,得到化合物II;
5)将化合物II加入到反应溶剂中,搅拌下,加入盐酸或通入氯化氢气体,室温搅拌1~5小时,过滤,得化合物I。
在上述步骤1)中,S-甲基异硫脲硫酸盐与氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1~5,优选S-甲基异硫脲硫酸盐与氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1~2。
在上述步骤1)中,所用碱可以为选自于甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱或NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和CaO等无机碱中的一种。碱加入的摩尔比为:S-甲基异硫脲硫酸盐:碱=1:1~10,优选S-甲基异硫脲硫酸盐:碱=1:1~3。
在上述步骤1)中,加料完毕后,0~100℃反应2~24小时,优选反应温度为10~50℃,反应时间5~15小时。
在上述步骤1)中,反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、二甲亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和丙酮中的一种或任意两种混合。
在上述步骤2)中,化合物VI和氯代试剂的摩尔比为1:1~5,优选化合物VI和氯代试剂的摩尔比为1:1~2。
在上述步骤2)中,所用氯代试剂为氯气、磺酰氯、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、盐酸和双氧水混合体系中的一种。
在上述步骤2)中,反应温度为20~1000C,反应时间0.1h~5 h,优选反应温度为50~100℃,反应时间0.5~3 h。
在上述步骤2)中,反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、1,4-二氧六环和丙酮中的一种。
在上述步骤3)中,化合物V 水解反应中反应溶剂为6M盐酸溶液或2M硫酸溶液。
在上述步骤3)中,反应温度为20~120℃,反应时间0.1h~10h,优选反应温度为60~100℃,反应时间为1h~5h。
在上述步骤4)中,化合物IV与化合物III摩尔比为1:1~3,优选化合物IV与化合物III摩尔比1:1~2。
在上述步骤4)中,所用碱可以为选自于甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱或NaOH、KOH、CsOH、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等无机碱中的一种。碱加入的摩尔比为:化合物IV:碱=1:2~6, 优选摩尔比化合物IV:碱为1:2~3。
在上述步骤4)中,加料完毕后,20~150℃反应1~10小时,优选反应温度为50~100℃,反应时间1~5小时。
在上述步骤4)中,反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种。
在上述步骤5)中,化合物II与所用的氯化氢的摩尔比为1:1.1~3;反应溶剂为水以及甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等醇类溶剂、丙酮等酮类溶剂和乙酸乙酯等酯类溶剂中的一种。
本发明路线的优点是:每步反应的时间较短,反应条件温和,后处理简单,环境友好,有利于工业化生产;本路线用价格低廉的试剂合成,大大降低了成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步解释本发明,实施例仅是本发明的若干个具体实例,不作为对发明的限制,凡基于本发明所述的技术均属于本发明的组成部分。
本发明中,室温一般为默认值25℃。
本发明中,未作明确转速限定的搅拌为常规的搅拌方式,转速一般为100~300 转/ 分钟。
本发明所用原料均为工业级,市售。
实施例1:化合物VI的制备方法1
将129.3 g碳酸钠(1.22 mol)溶于1 L水中,再加入96.3 g化合物VII(0.69 mol),滴加113.6 g 4-氯乙酰乙酸乙酯(0.69 mol),控温25±5℃,反应12小时。反应完成后,停止搅拌,用6M盐酸调节pH值至中性,过滤,所得产品置于鼓风干燥箱内,50℃干燥2小时,得80g灰白色固体目标产物VI,收率:61%。
HNMR定性分析:
1HNMR (400MHz,DMSO-d6), ppm:12.75(1H,s,NH),6.25(1H,s,C=CH),4.49(2H, s,CH2),2.49(3H, s,SCH3)。
实施例2:化合物VI的制备方法2
将219.4 g碳酸钠(2.07 mol)溶于1 L水中,再加入96.3 g化合物VII(0.69 mol),滴加227.1 g 4-氯乙酰乙酸乙酯(1.38 mol),控温度25±5℃,反应10小时。反应完成后,停止搅拌,用6M盐酸调节pH值至中性,过滤,所得产品置于鼓风干燥箱内,50±5℃干燥6~8小时,得70 g灰白色固体目标产物VI,收率:53.4%。
实施例3:化合物VI的制备方法3
将129.3 g碳酸钠(1.22 mol)溶于1 L甲醇中,再加入96.3 g化合物VII(0.69 mol),滴加113.6 g 4-氯乙酰乙酸乙酯(0.69 mol),控温50±5℃,反应5小时。反应完成后,停止搅拌,用6M盐酸调节pH值至中性,过滤,所得产品置于鼓风干燥箱内,50±5℃干燥6~8小时,得68 g灰白色固体目标产物VI,收率:51.9%。
实施例4:化合物V的制备方法1
将42 g化合物VI(0.22 mol)和29.4 g 氯代丁二酰亚胺(NCS)(0.22 mol)依次加入到乙腈中(840mL),逐渐升温至回流,反应2小时。反应完成后,停止搅拌,降温,过滤,得土黄色固体,用PE/EA(40:1)打浆,过滤,所得产品置于鼓风干燥箱内,50±5℃干燥6~8小时,得36.8g灰白色固体V,收率:76%。
HNMR定性分析:
1HNMR (400MHz,DMSO-d6),ppm:13.45(1H,s,NH),4.59(2H,s,CH2),2.52(3H,s,SCH3)。
实施例5:化合物V的制备方法2
将42 g化合物VI(0.22 mol)和58.8g NCS(0.44 mol)依次加入到乙腈中(840mL),保持室温反应24小时。 反应完成后,停止搅拌,过滤,得土黄色固体,用PE/EA(40:1)打浆,过滤,所得产品置于鼓风干燥箱内,50±5℃干燥6~8小时,得40g灰白色固体V,收率:80.8%。
实施例6:化合物V的制备方法3
将42 g化合物VI(0.22 mol)加入到二氯甲烷中(840mL),降温至0℃,将44.54 g磺酰氯(0.33 mol)滴加到反应液中,滴加完毕后,逐渐升温至室温,反应5小时,反应完成后,停止搅拌。降温至0℃,用10wt% 氢氧化钠溶液调节体系pH为弱碱性,过滤,固体干燥后用PE/EA(40:1)打浆,过滤,所得产品置于鼓风干燥箱内,50±5℃干燥6~8小时,得30g灰白色固体V,收率:60.6%。
实施例7:化合物IV的制备方法1
向41 g化合物V(0.182 mol)中加入410 mL 6mol/L 盐酸,升温至回流,反应3小时,停止加热,降温至室温,过滤,所得产品置于鼓风干燥箱内,50±5℃干燥6~8小时,得26.3 g灰白色化合物IV,收率:74%。
HNMR定性分析:
1HNMR (400MHz, DMSO-d6),ppm:11.70(1H,s,NH),11.56(1H,s,NH),4.47(2H,s,CH2)。
实施例8:化合物IV的制备方法2
向41 g化合物V(0.182 mol)中加入410 mL 2mol/L 硫酸,保持室温反应10小时。反应完成后,停止搅拌,过滤,所得产品置于鼓风干燥箱内,50±5℃干燥6~8小时,得20 g灰白色化合物IV,收率:56.3%。
实施例9:化合物II的制备方法1
将20 g化合物IV(0.103 mol),16.2g化合物III (0.134 mol),40.8g DBU (0.268 mol)分别加入到200mL甲醇中,加热至回流反应2.5小时。反应完成后,停止搅拌,降温,过滤,用甲醇洗涤滤饼(50ml*2),所得产品置于鼓风干燥箱内,50±5℃干燥6~8小时,得19g类白色固体化合物,收率:79%。
HNMR定性分析:
1HNMR (400MHz, DMSO-d6),ppm:9.75(1H,s,NH), 9.17(1H,s,NH),4.39(2H,s,CH2),3.65(2H,t,CH2),2.87(2H,t, CH2),2.87(2H,m,CH2)。
实施例10:化合物II的制备方法2
将20 g化合物IV(0.103 mol),24.7g化合物III (0.206 mol),61.1g DBU (0.402 mol)分别加入到200mL乙腈中,加热至回流反应5小时。反应完成后,停止搅拌,降温,过滤,用甲醇洗涤滤饼(50ml*2),所得产品置于鼓风干燥箱内,50±5℃干燥6~8小时,得18 g类白色固体化合物,收率:74.8%。
实施例11:化合物II的制备方法3
将20 g化合物IV(0.103 mol),16.2g化合物III(0.134 mol),27.54g 乙醇钠 (0.402 mol)分别加入到200mL DMF中,室温反应12小时。反应完成后,停止搅拌,过滤,用甲醇洗涤滤饼(50ml*2),所得产品置于鼓风干燥箱内,50±5℃干燥6~8小时,得12.5g类白色固体化合物,收率:50%。
实施例12:化合物Ⅰ的制备方法
将20 g化合物II(0.082 mol)加入到200mL 乙醇中,再加入60ml 2mol/L的盐酸,室温搅拌反应2小时,过滤,用乙醇洗涤滤饼,所得产品置于鼓风干燥箱内,50±5℃干燥6~8小时,得18g白色固体化合物Ⅰ,收率:78.2%。
HNMR定性分析:
1HNMR (400MHz, DMSO-d6),ppm:11.71(1H,s,NH),11.49(1H,s,NH),9.84(1H,s,C=NH),4.79(2H, s,CH2),3.59(2H,t,CH2),2.86(2H,t,CH2),2.04(2H,m,CH2)。
Claims (8)
1.一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法,其特征在于,以S-甲基异硫脲硫酸盐为起始原料,与氯乙酰乙酸乙酯在碱性条件下关环反应得到6-(氯甲基)- 2 -(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮,6-(氯甲基)- 2 -(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮经嘧啶环上的氯代反应得到5-氯-6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮,再经酸性条件下水解反应得到5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮,5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮与2-亚氨基吡咯烷盐酸盐反应得5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮,5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮成盐酸盐得目标产物5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将S-甲基异硫脲硫酸盐、氯乙酰乙酸乙酯和碱分别加入到反应溶剂中,加料完毕后,0~100℃反应2~24小时,反应完成后,直接过滤,将所得滤饼干燥得到6-(氯甲基)- 2 -(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮;
2)将6-(氯甲基)- 2 -(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮加入到反应溶剂中,加入氯代试剂,20~100℃反应0.1~5小时,反应完后,反应母液降温冷却至20℃,析出固体,得5-氯-6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮;
3)将5-氯-6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮加入到稀酸水溶液中,20~100℃反应0.5~5小时,反应完后冷却到室温,过滤,得5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮;
4)将5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮溶解在反应溶剂中,加入碱以及2-亚氨基吡咯烷盐酸盐,20~150℃反应1~10小时,反应完后冷却到室温,过滤,得到5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮;
5)将5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮加入到反应溶剂中,搅拌下,加入盐酸或通入氯化氢气体,室温搅拌1~5小时,过滤,得5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,步骤1)中S-甲基异硫脲硫酸盐、氯乙酰乙酸乙酯和碱的摩尔比为1:1~5:1~10;所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO和CaO中的一种;所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和丙酮中的一种或任意两种混合。
4.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,步骤2)中6-(氯甲基)- 2 -(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮和氯代试剂的摩尔比为1:1~5,所述的氯代试剂为氯气、磺酰氯、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸和双氧水中的一种;反应溶剂为二氯甲烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮和二氧六环中的一种。
5.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,步骤3)中稀酸水溶液为6M盐酸溶液或2M硫酸溶液。
6. 根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,步骤4)中5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮、2-亚氨基吡咯烷盐酸盐和碱的摩尔比为1:1~3:2~6;所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种;所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、NaOH、KOH、CsOH、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3和Cs2CO3中的一种。
7.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,步骤5)中5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮与所用的氯化氢的摩尔比为1:1.1~3;所述反应溶剂为水、醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或任意两种混合。
8.根据权利要求7所述的合成方法,其特征在于,所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇;所述的酮类溶剂为丙酮;所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
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