CN108203437B - 两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用 - Google Patents

两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108203437B
CN108203437B CN201611181144.7A CN201611181144A CN108203437B CN 108203437 B CN108203437 B CN 108203437B CN 201611181144 A CN201611181144 A CN 201611181144A CN 108203437 B CN108203437 B CN 108203437B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
filter cake
preparation
formula
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611181144.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108203437A (zh
Inventor
薛其俊
陈帅帅
朱溪
廖明毅
张连第
王晶晶
邹丽敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd, Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201611181144.7A priority Critical patent/CN108203437B/zh
Publication of CN108203437A publication Critical patent/CN108203437A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108203437B publication Critical patent/CN108203437B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用，具体涉及氯化‑1‑((5‑氯‑2,6‑二氧‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基)甲基‑2,3,4,6,7,8,9,10‑八氢‑1H‑嘧啶并[1,2‑a]氮杂卓‑5‑鎓盐和5‑氯‑6‑[(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)甲基]‑2,4(1H,3H)‑嘧啶二酮的制备方法。还涉及所述两种化合物可以作为杂质对照品，在盐酸替吡嘧啶原料和其制剂的质量研究得到应用。

Description

两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及两种替吡嘧啶的类似物：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐和5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法与应用。
背景技术
曲氟尿苷盐酸替吡嘧啶片由日本大鹏药品工业株式会社原研开发，于2014年3月24日获得日本厚生省批准上市，用于标准化疗方案无效的不可切除或复发的转移性结直肠癌的治疗。曲氟尿苷(Trifluridine，以下简称“FTD”)是核苷类抗肿瘤药物，在体内可代谢为三氟胸苷单磷酸和三氟胸苷三磷酸。其中三氟胸苷单磷酸是胸苷酸合成酶可逆抑制剂，可抑制DNA的合成。三氟胸苷三磷酸是DNA合成底物，通过掺入DNA发挥肿瘤增殖抑制的作用。盐酸替吡嘧啶(Tipiracil，以下简称“TPI”)是曲氟尿苷代谢酶(胸苷磷酸化酶)抑制剂，联用可以有效延长曲氟尿苷的体内代谢时间。
盐酸替吡嘧啶(化学名：5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐)的化学结构式如下：
Figure BDA0001185197010000011
目前，文献公开的TPI盐酸盐的制备方法最先由原研公司Taiho(日本大冢制药的子公司)申请的专利(WO9630346)的制备方法，其合成路线为：
Figure BDA0001185197010000012
在对盐酸替吡嘧啶原料制备工艺进行深入研究后，我们发现，在原料制备工艺中，由于1,8-二氮杂环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)是良好的缚酸剂被普遍使用，工艺中会产生杂质为化合物I：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐。另外，在反应步骤3中，由于TPI在酸性溶液中的不稳定性，会在成盐和放样过程中发生降解，形成杂质为化合物II：5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。
本发明所述的化合物I和化合物II可以作为杂质对照品，在盐酸替吡嘧啶原料和其制剂的质量研究得到应用。
发明内容
一方面，本发明提供两种新化合物，一种化合物结构式如式I所示：
Figure BDA0001185197010000021
式I所示化合物的化学名称为：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐。
本发明还提供了一种式I化合物：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐的制备方法。
所述方法包括：将化合物III：5-氯-6-(氯甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮与有机碱1,8-二氮杂环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)反应制备式I化合物：
Figure BDA0001185197010000022
进一步的，所述制备方法中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、二甲基亚砜、乙腈或乙醇的一种或几种。
进一步的，所述制备方法中DBU与化合物III的摩尔投料比为1～6，更优选为1.2～3。
进一步的，所述制备方法中的反应温度为10～60℃，更优选为20～40℃；
本发明还提供了另一种结构如式II所示的化合物：
Figure BDA0001185197010000031
式II所示化合物的化学名称为：5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。
此外，本发明还提供了式II化合物：5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法。
所述方法包括：将替吡嘧啶或其盐：5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐水解，得到式II化合物：
Figure BDA0001185197010000032
所述制备方法中反应溶剂选自水或甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种与水的混合溶剂；更优选水；
所述制备方法的反应温度为60～100℃，更优选为90～100℃；
最终的式I化合物和式II化合物用HPLC分析其纯度，并采用核磁共振谱和质谱确证其结构。
另一方面，本发明还提供了化合物I和化合物II可以作为杂质对照品，在盐酸替吡嘧啶原料和其制剂的质量研究得到应用。
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。
式I化合物的制备：
Figure BDA0001185197010000041
实施例1：
化合物III(10g，0.05mol)、DBU(8.6g，0.06mol)和乙醇(50ml)，加热至55～60℃，搅拌12h后，降温至室温，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(30ml)室温打浆30min，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼干燥，得到3.2g化合物I，HPLC纯度：95％，收率：18％。(MS：m/z＝312[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.76(s,1H)，4.54(s,2H)，3.68(m,2H)，3.53(t,2H)，3.43(t,2H)，2.73(m,2H)，2.02(m,2H)，1.63(m,6H)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:167.8，162.0，158.7，158.3，97.9，55.4，54.5，49.0，48.7，28.4，28.1，26.0，22.7，19.9。)具体色谱条件为：色谱柱为碳十八烷基硅烷键合硅胶柱；流动相为A：0.005mol/L庚烷磺酸钠；B：乙腈；梯度洗脱。
实施例2：
化合物III(15g，0.08mol)、DBU(35g，0.23mol)和二甲基亚砜(75ml)，于10～15℃搅拌15h后，加入乙醇(35ml)，搅拌30min，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼干燥，得到9g化合物I，纯度：96％，收率34％。
实施例3：
化合物III(2g，0.01mol)、DBU(1.3g，0.02mol)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，于20～25℃搅拌24h后，过滤，乙腈洗涤滤饼，滤饼用乙腈(5ml)室温打浆30min，过滤，滤饼干燥，得到0.35g化合物I，纯度：99％，收率：14％。
实施例4：
化合物III(4g，0.02mol)、DBU(7.6g，0.05mol)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，于35～40℃搅拌12h后，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼用乙醇(15ml)室温打浆30min，过滤，滤饼干燥，得到3.5g化合物I，纯度：98％，收率：49％。
式II化合物的制备：
Figure BDA0001185197010000051
实施例5：
盐酸替吡嘧啶(1.5g)、水(15ml)，加热至95～100℃，搅拌24h后，降温至室温，过滤，滤饼干燥，得到0.64g化合物II，纯度：97％，收率：48％。(MS：m/z＝244[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.60(s,1H)，11.15(s,1H)，4.27(s,2H)，3.32(t,2H)，2.5(t,2H)，1.95(quintet,2H)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:175.3，162.0，150.4，148.0，105.5，47.0，42.2，30.2，17.8。)具体色谱条件为：色谱柱为碳十八烷基硅烷键合硅胶柱；流动相为A：0.005mol/L庚烷磺酸钠；B：乙腈；梯度洗脱。
实施例6：
盐酸替吡嘧啶(5g)、水(20ml)，乙醇(60ml)，加热至70～80℃，搅拌48h，降温至室温，过滤，得到滤饼用乙醇(10ml)洗涤，滤饼干燥，得到3.5g化合物II，纯度：95％，收率：70％。
实施例7：
盐酸替吡嘧啶(10g)，水(30ml)，异丙醇(100ml)，加热至60～65℃，搅拌96h，降温在室温，过滤，得到滤饼用异丙醇(20ml)洗涤，滤饼干燥，得到2.5g化合物II，纯度：93％，收率：25％。
实施例8：
盐酸替吡嘧啶(10g)、水(40ml)，异丙醇(80ml)，加热至90～95℃，搅拌12h，降温至室温，过滤，得到滤饼用异丙醇(20ml)洗涤，滤饼干燥，得到7.2g化合物II，纯度：98％，收率72％。

Claims (4)

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于：将化合物III：5-氯-6-(氯甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮与有机碱1,8-二氮杂环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)反应制备得到式I化合物：
Figure FDA0003501211340000011
具体步骤如下：化合物III 15g，0.08mol、DBU 35g，0.23mol和二甲基亚砜75ml，于10～15℃搅拌15h后，加入乙醇35ml，搅拌30min，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼干燥，得到9g化合物I。
2.一种式I化合物的制备方法，其特征在于：将化合物III：5-氯-6-(氯甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮与有机碱1,8-二氮杂环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)反应制备得到式I化合物：
Figure FDA0003501211340000012
具体步骤如下：化合物III 4g，0.02mol、DBU 7.6g，0.05mol和N,N-二甲基甲酰胺20ml，于35～40℃搅拌12h后，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼用乙醇15ml室温打浆30min，过滤，滤饼干燥，得到3.5g化合物I。
3.一种式II化合物的制备方法，其特征在于：
将替吡嘧啶或其盐：5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐水解，得到式II化合物：
Figure FDA0003501211340000013
具体步骤如下：盐酸替吡嘧啶5g、水20ml，乙醇60ml，加热至70～80℃，搅拌48h，降温至室温，过滤，得到滤饼用乙醇10ml洗涤，滤饼干燥，得到3.5g化合物II。
4.一种式II化合物的制备方法，其特征在于：
将替吡嘧啶或其盐：5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐水解，得到式II化合物：
Figure FDA0003501211340000021
具体步骤如下：盐酸替吡嘧啶10g、水40ml，异丙醇80ml，加热至90～95℃，搅拌12h，降温至室温，过滤，得到滤饼用异丙醇20ml洗涤，滤饼干燥，得到7.2g化合物II。
CN201611181144.7A 2016-12-20 2016-12-20 两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用 Active CN108203437B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611181144.7A CN108203437B (zh) 2016-12-20 2016-12-20 两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611181144.7A CN108203437B (zh) 2016-12-20 2016-12-20 两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108203437A CN108203437A (zh) 2018-06-26
CN108203437B true CN108203437B (zh) 2022-05-13

Family

ID=62602997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611181144.7A Active CN108203437B (zh) 2016-12-20 2016-12-20 两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108203437B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3730935A4 (en) * 2017-12-22 2022-02-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. METHOD OF DETECTING ANALOGUES OF TRIFLURIDIN AND/OR TIPIRACIL
US10866219B2 (en) 2017-12-22 2020-12-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine- and/or tipiracil-related substance
US10816517B2 (en) 2018-01-05 2020-10-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine-related substance by high-performance liquid chromatography
CN109796441B (zh) * 2019-02-19 2020-10-16 北京民康百草医药科技有限公司 一种盐酸替比嘧啶的杂质a的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103980253A (zh) * 2014-05-06 2014-08-13 济南百诺医药科技开发有限公司 一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1h, 3h)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法
CN104945384A (zh) * 2014-03-25 2015-09-30 江苏豪森药业股份有限公司 5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮或其盐的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104945384A (zh) * 2014-03-25 2015-09-30 江苏豪森药业股份有限公司 5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮或其盐的制备方法
CN103980253A (zh) * 2014-05-06 2014-08-13 济南百诺医药科技开发有限公司 一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1h, 3h)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
盐酸替哌拉索杂质结构鉴定;陆丹慧，等;《药学与临床研究》;20160630;第24卷(第3期);第217-221页，尤其参见第217页图1，第218页第2.1节，第217-218页第1.1节 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108203437A (zh) 2018-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108203437B (zh) 两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用
CN107613990B (zh) 烟酰胺单核苷酸的有效合成
JP6898340B2 (ja) ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び調製方法
CN109761960B (zh) 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
CN103154009A (zh) 吗啉基核酸衍生物
CN110698461B (zh) 第三代egfr抑制剂的制备方法
WO2008129255A1 (en) 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b] pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
EP3912978B1 (en) Preparation method for morpholinquinazoline compound and midbody thereof
WO2008135785A1 (en) 9- (pyrazol- 3 -yl) - 9h- purine-2 -amine and 3- (pyraz0l-3-yl) -3h-imidaz0 [4, 5-b] pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
CN110194762B (zh) 酞嗪酮类衍生物、其制备方法和用途
CN106146560B (zh) 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法
WO2017088755A1 (en) Aminopyrimidine heterocyclic compound with adenosine receptor antagonistic activity
CN111606889A (zh) 4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)-n-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法
CN107001405A (zh) 制备坎格雷洛中间体的方法
CN108794448B (zh) 一种曲格列汀及其盐的制备方法
CN102115476A (zh) 一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及合成方法
CN113121438A (zh) 一种异喹啉酮类化合物的制备方法
JP4656604B2 (ja) イノシン誘導体及びその製造方法
CN108558870A (zh) 合成2位芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物的方法
CN111303128B (zh) 一种多环类化合物、其制备方法及应用
CN105272921A (zh) 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN101759761B (zh) 含有6α-F的甾体化合物的制备方法
WO2013184570A2 (en) Methods for the synthesis of 1,3-substituted aminouracils and other xanthine-related compounds
JP6425734B2 (ja) Ｎ−ベンジル−２−（２−ニトロ−１ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミドを得るための製造工程
EP3438096B1 (en) Manufacturing process for 1-(arylmethyl) quinazoline-2,4 (1h, 3h)-dione

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20201224

Address after: 570311 No. 2 Yaogu No. 3 Road, Xiuying District, Haikou City, Hainan Province

Applicant after: Hainan Simcere Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 210042 699 Xuanwu Road, Xuanwu District, Nanjing, Jiangsu -18

Applicant before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant