CN102219758A - 一种2-甲基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，是在原有工艺基础上以液氨代替原工艺中的氢氧化钾，合成中间体N-乙酰肼基硫代甲酸铵(铵盐)，后者勿需干燥，在浓硫酸中进一步关环、水解，经纯化后，得到目标产物。本发明对头孢唑啉钠的关键中间体-2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺的改进不但缩短了生产周期，降低了原料成本，简化了操作，还提高了产品收率，有效克服了原有工艺技术生产周期较长、成本高的不足。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。
背景技术
2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑是一种白色晶体性粉末，是合成抗生素药物头孢唑啉钠的主要中间体，具有重要的工业和医用价值。
现有2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺主要采用乙酸乙酯，水合肼，甲醇，氢氧化钾，二硫化碳，浓硫酸等为原料，由乙酸乙酯经肼化、加成、环合、水解而得。其具体方法是将乙酸乙酯、水合肼加热回流，减压脱去乙醇及水，得乙酰肼，降温后，加入氢氧化钾甲醇溶液，在低温下滴加二硫化碳，搅拌反应5～8hr，降温结晶，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，得N-乙酰肼基二硫代甲酸钾，低温干燥后，将其分次加入-5℃以下的浓硫酸中，在-5℃～5℃的温度下搅拌反应，然后将反应物加入冰水中，过滤，得2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑粗品，再经纯化、真空干燥，得到2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑成品。然而，上述工艺存在的不足之处是：1，乙酸乙酯、水合肼回流反应后，需减压脱去乙醇和水，既耗能又耗时；2，得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸钾极易水解，干燥过程相当麻烦；3，所用氢氧化钾要求含量高，成本较高。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，以克服其存在的不足。
发明内容
针对现有技术不足，本发明的目的是提供一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，通过液氨替代氢氧化钾，改进现有2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺，简化操作，缩短工时，降低成本。
本发明所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，是由乙酸乙酯、水合肼加热至回流状态，回流完毕后，降至室温，加入溶剂，并在低温下加入碱液，然后滴加二硫化碳，搅拌反应4～6h，降温至5℃以下，过滤、洗涤，得N-乙酰肼基二硫代甲酸铵，然后将其分批加入0±1℃的浓硫酸中关环反应，之后将反应物转入冰水中水解，析出产物，过滤得淡黄色噻二唑粗品，再经纯化、真空干燥，得白色晶体粉末状产物2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑；其特征在于：所述加入的溶剂是乙醇或甲醇或二者任意体积比的混合物，所述低温下加入碱液是指在-5℃～5℃下加入液氨。
上述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法中：所述加入的溶剂优选是乙醇或甲醇，其加入的量以重量比计为乙酸乙酯∶乙醇或甲醇＝1∶0.5-0.8。
上述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法中：所述低温下加入碱液优选是指在0±1℃下加入液氨，所述液氨的加入的量以重量比计为乙酸乙酯∶液氨＝1∶0.5-0.8。
上述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法中：所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二 唑优选由如下方法制得：取112.0g质量百分比为80％的水合肼，156.0g乙酸乙酯置四口烧瓶中，搅拌，加热回流8hr，回流完毕后，降温至30℃～35℃，加入乙醇110.0g，继续降温至0±1℃以下，通入液氨370.0g，滴加二硫化碳104.0ml，在温度35℃～45℃搅拌反应4～5h，降温至5℃以下，抽滤，冰乙醇洗涤，得242.0g铵盐——N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；取512.0ml浓硫酸降温至0℃，然后将上述242.0g铵盐分批投入，加料完毕后，搅拌2h，得料液I；取2500ml冰水，将料液I缓缓倒入其中，使其温度不超过10℃，搅拌，析出产物，过滤得噻二唑粗品165.0g；再将粗品经常规纯化、真空干燥后，得2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑145.0g。
上述以乙酸乙酯，水合肼，乙醇，二硫化碳，液氨等为原料合成2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的化学反应及反应式如下：
(1)乙酸乙酯和水合肼加热回流反应，其反应方程式为：
CH3COOC2H5+NH2NH2·H2O→CH3COONHNH2+C2H5OH+H2O
(2)回流完毕后，加入乙醇，低温通入液氨，然后滴加二硫化碳，其反应方程式为：
CH3CONHNH2+CS2+NH3→CH3CONHNHCSSNH4
(3)在低温条件下，将铵盐分批加入浓硫酸中，其反应方程式如下：
(4)将上述反应液加入冰水中，其反应方程式为：
冰水中水解，析出产物，过滤得淡黄色噻二唑粗品，再经纯化、真空干燥，得白色晶体粉末状产物2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑精品。
本发明对现有头孢唑啉钠的关键中间体——2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺进行了改进，以液氨代替原有工艺中的氢氧化钾，合成中间体N-乙酰肼基硫代甲酸铵(铵盐)，后者勿需干燥，在浓硫酸中进一步关环、水解，经纯化后，得到目标产物。本发明不但缩短了生产周期，降低了原料成本，简化了操作，还提高了产品收率，有效克服了原有工艺技术生产周期较长、成本高的不足。
具体实施方式
实施例1：
取112.0g质量百分比为80％的水合肼，156.0g乙酸乙酯置四口烧瓶中，搅拌，加热回流8h，回流完毕后，降温至30℃～35℃，加入乙醇110.0g，继续降温至5℃以下，通 入液氨370.0g，滴加二硫化碳104.0ml，滴加温度不超过40℃，在温度35℃～45℃反应4hr，降温至5℃以下，抽滤，冰乙醇洗涤，得242.0g铵盐——N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；取512.0ml浓硫酸降温至0℃，然后将上述242.0g铵盐分批投入，加料完毕后，搅拌2h，得料液I；取2500ml冰水，将料液I缓缓倒入其中，使其温度不超过10℃，搅拌，析出产物，过滤得噻二唑粗品165.0g；再将粗品经常规纯化、真空干燥后，得2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑145.0g。
实施例2：
取112.0g质量百分比为80％的水合肼，156.0g乙酸乙酯置四口烧瓶中，搅拌，加热回流8h，回流完毕后，降温至25℃，加入甲醇95.0g，继续降温至0℃以下，通入液氨368.0g，在0℃～38℃下，滴加二硫化碳105.0ml，滴加完毕，在35℃～45℃下搅拌反应4h，降温至2℃，抽滤，冷甲醇洗涤两次，得铵盐——N-乙酰肼基二硫代甲酸铵243.5g。
其余步骤同实施例1，得2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑成品146.8g。
实施例3：
溶剂采用甲醇与乙醇等体积比的混合物100.0g，其余原料及反应条件同实施例2，得铵盐——N-乙酰肼基二硫代甲酸铵242.8g。
其余步骤同实施例1，得2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑成品146.2g。
Claims (4)
1.一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，是由乙酸乙酯、水合肼加热至回流状态，回流完毕后，降至室温，加入溶剂，并在低温下加入碱液，然后滴加二硫化碳，搅拌反应4～6h，降温至5℃以下，过滤、洗涤，得N-乙酰肼基二硫代甲酸铵，然后将其分批加入0±1℃的浓硫酸中关环反应，之后将反应物转入冰水中水解，析出产物，过滤得淡黄色噻二唑粗品，再经纯化、真空干燥，得白色晶体粉末状产物2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑；其特征在于：所述加入的溶剂是乙醇或甲醇或二者任意体积比的混合物，所述低温下加入碱液是指在-5℃～5℃下加入液氨。
2.如权利要求1所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述加入的溶剂是乙醇或甲醇，其加入的量以重量比计为乙酸乙酯∶乙醇或甲醇＝1∶0.5-0.8。
3.如权利要求1所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述低温下加入碱液是指在0±1℃下加入液氨，所述液氨的加入的量以重量比计为乙酸乙酯∶液氨＝1∶0.5-0.8。
4.如权利要求1所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑由如下方法制得：取112.0g质量百分比为80％的水合肼，156.0g乙酸乙酯置四口烧瓶中，搅拌，加热回流8hr，回流完毕后，降温至30℃～35℃，加入乙醇110.0g，继续降温至0±1℃以下，通入液氨370.0g，滴加二硫化碳104.0ml，在温度35℃～45℃搅拌反应4～5h，降温至5℃以下，抽滤，冰乙醇洗涤，得242.0g铵盐——N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；取512.0ml浓硫酸降温至0℃，然后将上述242.0g铵盐分批投入，加料完毕后，搅拌2h，得料液I；取2500ml冰水，将料液I缓缓倒入其中，使其温度不超过10℃，搅拌，析出产物，过滤得噻二唑粗品165.0g；再将粗品经纯化、真空干燥后，得2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑145.0g。
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