CN116997360A - 应激相关障碍的治疗或预防用医药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供应激相关障碍、应激诱发性焦虑症、或并发抑郁症的应激相关障碍或者焦虑症的治疗或预防用医药组合物，该医药组合物包含选择性阿片δ受体激动剂作为活性成分，优选上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片μ受体拮抗剂作用和阿片κ受体拮抗剂作用。
Description
技术领域
本发明涉及包含选择性阿片δ受体激动剂作为活性成分的、应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或者并发抑郁症的应激相关障碍或焦虑症的治疗或预防用医药组合物。
本申请基于2021年2月26日在日本申请的日本特愿2021－030974号和2021年7月15日在日本申请的日本特愿2021－117338号要求优先权，并将其内容援引于此。
背景技术
阿片结合于阿片受体而发挥效果，阿片受体存在μ、δ、κ这3个亚型。已知μ、δ、κ这3个亚型中的任一者的激动剂均具有阵痛作用。
其中，对阿片δ受体进行选择性活化的激动剂没有或者几乎没有通过阿片μ受体、阿片κ受体的活化而表现出的副作用，受到期待。
迄今为止，作为阿片δ受体激动剂，报告了各种化合物，并证实了其阵痛作用、抗抑郁作用和抗焦虑作用(专利文献1～6，非专利文献1～3)。
然而，恐惧记忆的形成是用于回避危险、威胁的防御反应，是所有动物都具备的本能行为。恐惧记忆一旦获得就会长期保持，但如果重新学习到不需要再感到恐惧，就会发生恐惧记忆的消退。例如，创伤后应激障碍(有时简写为PTSD)是一种由恐惧体验形成的恐惧记忆即便无需再感到恐惧也不会消退的疾病，认为恐惧记忆控制的异常与其发病、症状相关。PTSD的主要症状有：闪回或噩梦、反复的再体验症状、回想刺激的回避、精神活动下降导致的精神麻痺症状、或者烦躁或失眠等过度反应症状等。以往，作为PTSD的药物疗法，选择性血清素再摄取抑制剂(有时简称为SSRI)或血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(有时简称为SNRI)等抗抑郁药为首选药，非典型抗精神病药物或苯并二氮杂系药剂等被认为是第二选择药，但都是对症疗法，对恐惧神经回路具有选择性的药剂尚未实用化。
另一方面，对于阿片δ受体激动剂的焦虑或恐惧记忆的消退促进作用，已经报道了SNC80和KNT－127(非专利文献4、5)。作为动物模型使用场景恐惧条件化试验，上述化合物虽然通过焦虑或恐惧记忆的消退而表现出抗焦虑作用，但促进焦虑或恐惧记忆的消退学习的作用仅在KNT－127中被确认。另外，对于阿片κ受体(有时简称为KOR)而言，在应激多的状况下，作为内源性肽的强啡肽被释放，暗示了KOR活化有助于厌恶记忆的形成和消退(非专利文献6)。
然而，在PTSD等治疗中，也可进行认知行为疗法，但治疗效果并不充分，预后也差，因此需要一种新的治疗方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2006－522775号公报
专利文献2：国际公开第2001/046192号
专利文献3：国际公开第2008/001859号
专利文献4：国际公开第2013/035833号
专利文献5：国际公开第2014/021273号
专利文献6：国际公开第2014/136305号
非专利文献
非专利文献1：Tetrahedron,2011,67,6682-6668
非专利文献2：EuropeanJournal of Pharmacology 276(1995)131-135
非专利文献3：EuropeanJournal of Pharmacology 322(1997)27-30非专利文献4：Neuropharmacology,160(2019)107792
非专利文献5：Journal of Pharmacological Sciences 139(3)(2019)174-179
非专利文献6：Journal of Neuroscience 32(27)(2012)9335-9343
发明内容
本发明的课题在于提供对应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或者并发抑郁症的应激相关障碍或焦虑症的治疗或预防有用的医药。
本发明人等为了实现上述课题而进行了深入研究，结果发现：包含选择性阿片δ受体激动剂作为活性成分、优选上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片μ受体拮抗剂作用和阿片κ受体拮抗剂作用的医药组合物对应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或者并发抑郁症的应激相关障碍或焦虑症的治疗或预防有用，从而完成了本发明。
即，本发明包含以下方式。
[1]包含选择性阿片δ受体激动剂作为活性成分的、应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或者并发抑郁症的应激相关障碍或焦虑症的治疗或预防用医药组合物；
[2]根据[1]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片κ受体拮抗剂作用；
[3]根据[1]或[2]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片μ受体拮抗剂作用和阿片κ受体拮抗剂作用；
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述应激相关障碍为急性应激障碍、创伤后应激障碍、或者适应障碍；
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述应激相关障碍为急性应激障碍或创伤后应激障碍；
[6]根据[4]或[5]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，是创伤后应激障碍的治疗或预防用医药组合物，具有创伤事件之后开始的、与该创伤事件相关的侵入性症状的抑制作用、与创伤事件相关的刺激的持续回避的抑制作用、或者与创伤事件相关的认知和情绪的消极变化的抑制作用；
[7]根据[6]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，创伤事件之后开始的、与该创伤事件相关的侵入性症状为以下的(1)～(5)中的至少1个症状：
(1)创伤事件的反复的、非自愿的和侵入性的痛苦记忆；
(2)梦的内容和情感或其中任一者与创伤事件相关的、反复性的痛苦的梦；
(3)感受或行为就像创伤事件再次发生一样的分离症状；
(4)暴露于象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索时的强烈或持久的心理痛苦；以及
(5)对象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索的明显的生理反应；
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，抑制闪回；
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，抑制回避与创伤相关的事件、相关的事项；
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，具有创伤事件的记忆的消退的促进作用和/或创伤事件的记忆的再巩固的阻碍作用；
[11]根据[10]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述创伤事件的记忆的消退的促进作用为创伤事件的记忆的消退学习的促进作用；
[12]根据[1]～[11]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，缓解来自恐惧记忆的恐惧感；
[13]根据[1]～[12]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂为以下的通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物。
(式中，R1表示氢；C1－10烷基；C6－10芳基；C2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；C3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，
R2表示含有选自N、O和S中的1～4个杂原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的杂环，或者吡啶－1－氧化物，
这里，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3、R4和R5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨基甲酰基；C1－6烷氧基；C6－10芳氧基；C1－6烷酰氧基；硝基；氨基；C1－8烷基氨基；C6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，
R6a和R6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者R6a和R6b一起表示＝O，
R7和R8相同或不同，表示氢；氟或羟基，
R9和R10相同或不同，表示氢；C1－6烷基；C6－10芳基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或C2－6烯基，
X表示O或CH2，
而且，Y表示C(＝O)。
其中，R1的C1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自卤素；羟基；C1－6烷氧基；C6－10芳氧基；C1－6烷酰基；C1－6烷酰氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的C1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基中的至少1个取代基所取代，
而且，R1的C6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；R3、R4和R5的C6－10芳氧基的芳基部分；和C6－10芳基氨基的芳基部分；以及R9和R10的C6－10芳基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；以及杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自C1－6烷基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的C1－6烷基；被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基；苯基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲二氧基中的至少1个取代基所取代，
R2的杂环除了氧代基以外，也可以具有上述R1的C6－10芳基可以具有的取代基，另外，R2的吡啶－1－氧化物可以具有上述R1的C6－10芳基可以具有的取代基，
此外，R1为C1－10烷基时，可以被NR11R12取代，这里，R11和R12相同或不同，为氢；C1－10烷基；或者芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者R11与R12与R11和R12所键合的氮原子、进而根据需要的1～2个杂原子可以一起形成五～七元环，而且，另外R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的C1－6烷基中的至少1个取代基所取代。)
[14]根据[13]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为C1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或者芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的化合物；
[15]根据[13]或[14]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的化合物；
[16]根据[13]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为被羟基取代的C2－6烷基；被1～6个卤素取代的C1－6烷基；或者被C1－6烷氧基取代的C2－6烷基的化合物；
[17]根据[13]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为烯丙基、氟丙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(甲基磺酰基)乙基或2－(氨基磺酰基)乙基的化合物；
[18]根据[13]～[17]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为包含选自N、O和S中的1～4个杂原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环或在该杂环上稠合有苯环的杂环、或者吡啶－1－氧化物的化合物；
[19]根据[13]～[18]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～4个取代基所取代的吡啶－1－氧化物的化合物；
[20]根据[13]～[19]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为吡啶－1－氧化物的化合物；
[21]根据[13]～[18]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～4个取代基所取代的吡啶－2(1H)－酮的化合物；
[22]根据[13]～[18」和[21]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为吡啶－2(1H)－酮；1－C1－6烷基吡啶－2(1H)－酮；或者6－C1－6烷基吡啶－2(1H)－酮的化合物；
[23]根据[13]～[18]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～4个取代基所取代的吡啶－4(1H)－酮的化合物；
[24]根据[13]～[18]和[23]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为吡啶－4(1H)－酮或1－C1－6烷基吡啶－4(1H)－酮的化合物；
[25]根据[13]～[18]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的哒嗪－3(2H)－酮的化合物；
[26]根据[13]～[18]和[25]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为哒嗪－3(2H)－酮的化合物；
[27]根据[13]～[18]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自C1－10烷基和被1～3个氟取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的吡嗪－2(1H)－酮的化合物；
[28]根据[13]～[18]和[27]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为吡嗪－2(1H)－酮的化合物；
[29]根据[13]～[18]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2可以可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的4H－吡喃－4－酮或2H－吡喃－2－酮的化合物；
[30]根据[13]～[18]和[29]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为4H－吡喃－4－酮或2H－吡喃－2－酮的化合物；
[31]根据[13]～[18]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的喹啉－2(1H)－酮的化合物；
[32]根据[13]～[18]和[31]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为喹啉－2(1H)－酮的化合物；
[33]根据[13]～[18]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的嘧啶－4(3H)－酮或嘧啶－2,4(1H,3H)―二酮的化合物；
[34]根据[13]～[18]和[33]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为嘧啶－4(3H)－酮或嘧啶－2,4(1H,3H)―二酮的化合物；
[35]根据[13]～[34]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是X为CH2的化合物；
[36]根据[13]～[35]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3和R4中的一者为羟基、另一者为氢的化合物；
[37]根据[13]～[35]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3为卤素；氰基；氨基甲酰基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；氨基；或者酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基、R4为氢或羟基、R5为氢的化合物；
[38]根据[13]～[35]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3为羟基；氨基甲酰基；或者C1－6烷酰氧基、R4为氢、R5为氢的化合物；
[39]根据[13]～[35]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3为羟基、R4为氢、R5为氢的化合物；
[40]根据[13]～[35]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3、R4和R5全部为氢的化合物；
[41]根据[13]～[40]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R6a、R6b、R7、R8、R9和R10全部为氢的化合物；
[42]根据[13]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物为如下化合物：
R5、R6a、R6b、R7、R8、R9和R10为氢，
R1为氢；C1－6烷基；C2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，
R2表示包含选自N、O和S中的1～4个杂原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环或在该杂环上稠合有苯环的杂环、或者吡啶－1－氧化物，
这里，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3和R4相同或不同，为氢；羟基；卤素；氰基；氨基甲酰基；C1－6烷氧基；C6－10芳氧基；C1－6烷酰氧基；氨基；或者酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，
X为CH2，
而且，Y为C(＝O)，
其中，R1的C1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自卤素；羟基；C1－6烷氧基；C6－10芳氧基；C1－6烷酰基；C1－6烷酰氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的C1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基中的至少1个取代基所取代，
而且，R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；R3和R4的C6－10芳氧基的芳基部分可以被选自C1－6烷基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的C1－6烷基；被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基；苯基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲二氧基中的至少1个取代基所取代，
R2的杂环除了氧代基以外，还可以具有上述R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分可以具有的取代基，另外，R2的吡啶－1－氧化物可以具有上述R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分可以具有的取代基，
进而，R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的C1－6烷基中的至少1个取代基所取代；
[43]根据[13]或[42]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为C1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或者芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的化合物；
[44]根据[13]、[42]或[43]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的化合物；
[45]根据[13]或[42]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为被羟基取代的C2－6烷基；被1～6个卤素取代的C1－6烷基；或者被C1－6烷氧基取代的C2－6烷基的化合物；
[46]根据[13]或[42]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为烯丙基、氟丙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(甲基磺酰基)乙基或2－(氨基磺酰基)乙基的化合物；
[47]根据[13]和[42]～[46]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的取代基所取代的吡啶－1－氧化物、吡啶－2(1H)－酮、吡啶－4(1H)－酮、哒嗪－3(2H)－酮、吡嗪－2(1H)－酮、4H－吡喃－4－酮、2H－吡喃－2－酮、喹啉－2(1H)－酮、嘧啶－4(3H)－酮或嘧啶－2,4(1H,3H)―二酮的化合物；
[48]根据[13]和[42]～[47]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自C1－10烷基和被1～3个氟取代的C1－10烷基中的1～4个取代基所取代的吡啶－1－氧化物的化合物；
[49]根据[13]和[42]～[48]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为吡啶－1－氧化物的化合物；
[50]根据[13]和[42]～[47]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自C1－10烷基和被1～3个氟取代的C1－10烷基中的1～4个取代基所取代的吡啶－2(1H)－酮的化合物；
[51]根据[13]和[42]～[47]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为吡啶－2(1H)－酮；1－C1－6烷基吡啶－2(1H)－酮；或者6－C1－6烷基吡啶－2(1H)－酮的化合物；
[52]根据[13]和[42]～[47]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～4个取代基所取代的吡啶－4(1H)－酮的化合物；
[53]根据[13]、[42]～[47]和[52]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为吡啶－4(1H)－酮或1－C1－6烷基吡啶－4(1H)－酮的化合物；
[54]根据[13]和[42]～[47]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的哒嗪－3(2H)－酮的化合物；
[55]根据[13]、[42]～[47]和[54]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为哒嗪－3(2H)－酮的化合物；
[56]根据[13]和[42]～[47]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的吡嗪－2(1H)－酮的化合物；
[57]根据[13]、[42]～[47]和[56]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为吡嗪－2(1H)－酮的化合物；
[58]根据[13]和[42]～[47]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的4H－吡喃－4－酮或2H－吡喃－2－酮的化合物；
[59]根据[13]、[42]～[47]和[58]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为4H－吡喃－4－酮或2H－吡喃－2－酮的化合物；
[60]根据[13]和[42]～[47]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的喹啉－2(1H)－酮的化合物；
[61]根据[13]、[42]～[47]和[60]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为喹啉－2(1H)－酮的化合物；
[62]根据[13]和[42]～[47]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的嘧啶－4(3H)－酮或嘧啶－2,4(1H,3H)―二酮的化合物；
[63]根据[13]、[42]～[47]和[62]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为嘧啶－4(3H)－酮或嘧啶－2,4(1H,3H)―二酮的化合物；
[64]根据[13]和[42]～[63]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3和R4中的一者为羟基、另一者为氢的化合物；
[65]根据[13]和[42]～[63]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3为卤素；氰基；氨基甲酰基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；氨基；或者酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基且R4为氢或羟基的化合物；
[66]根据[13]和[42]～[63]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3为羟基；氨基甲酰基；或者C1－6烷酰氧基且R4为氢的化合物；
[67]根据[13]和[42]～[63]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3为羟基且R4为氢的化合物；
[68]根据[13]和[42]～[63]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3和R4为氢的化合物；
[69]根据[13]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物为以下的通式(II)表示的化合物：
(式中，R1为氢；C1－6烷基；或环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，
R2表示包含1或2个氮原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环、或者吡啶－1－氧化物，
这里，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3和R4相同或不同，为氢或羟基；或者C1－6烷氧基，
Y为C(＝O)，
其中，R1的C1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分可以被1～6个选自卤素；羟基；和C1－6烷氧基中的至少1个取代基所取代，
而且，R2的杂环除了氧代基以外，也可以具有选自C1－6烷基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的C1－6烷基；被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基；苯基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲二氧基中的至少1个取代基，
另外，R2的吡啶－1－氧化物可以具有选自C1－6烷基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的C1－6烷基；被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基；苯基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲二氧基中的至少1个取代基；
[70]根据[69]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(II)表示的化合物是R1为环烷基烷基且环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的化合物；
[71]根据[69]或[70]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(II)表示的化合物是R2为式(III)、式(IV)、式(V)、或式(VI)的化合物，
(式III～VI中，Ra为氢或C1－6烷基，在箭头的位置与Y键合)；
[72]根据[69]～[71]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(II)表示的化合物是R3为羟基的化合物；
[73]根据[69]～[72]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(II)表示的化合物是R4为氢的化合物；
[74]根据[13]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物为选自以下化合物中的至少1个化合物，即
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－6－甲基吡啶－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1H)－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)哒嗪－3(2H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)喹啉－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－2H－吡喃－2－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－4H－吡喃－4－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－4(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1H)－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－10－乙酰氧基－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－4(3H)－酮和
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮；
[75]根据[13]所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物为选自以下化合物中的至少1个化合物，即
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基－1,2－二氢－3H－吡唑－3－酮，
5－氯－3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1,3－二甲基嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，以及
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮；或者
[76]根据[13]和[69]～[73]中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物为选自以下化合物中的至少1个化合物，即
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物；
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮；
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮；
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮；
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，以及
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮。
另外，本发明具有以下的方面。
＜1＞包含选择性阿片δ受体激动剂作为活性成分的、应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或者并发抑郁症的应激相关障碍或焦虑症的治疗或预防用医药组合物；
＜2＞根据＜1＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片κ受体拮抗剂作用；
＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片μ受体拮抗剂作用和阿片κ受体拮抗剂作用；
＜4＞根据＜1＞～＜3＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述应激相关障碍为急性应激障碍、创伤后应激障碍、或者适应障碍；
＜5＞根据＜1＞～＜4＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述应激相关障碍为急性应激障碍或创伤后应激障碍；
＜6＞根据＜4＞或＜5＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，是创伤后应激障碍的治疗或预防用医药组合物，具有创伤事件之后开始的、与该创伤事件相关的侵入性症状的抑制作用、与创伤事件相关的刺激的持续回避的抑制作用、或与创伤事件相关的认知和情绪的消极变化的抑制作用；
＜7＞根据＜6＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，创伤事件之后开始的、与该创伤事件相关的侵入性症状为以下的(1)～(5)中的至少1个症状：
(1)创伤事件的反复的、非自愿的和侵入性的痛苦记忆；
(2)梦的内容和情感或其中任一者与创伤事件相关的、反复性的痛苦的梦；
(3)感受或行为就像创伤事件再次发生一样的分离症状；
(4)暴露于象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索时的强烈或持久的心理痛苦；以及
(5)对象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索的明显的生理反应；
＜8＞根据＜1＞～＜7＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，抑制闪回；
＜9＞根据＜1＞～＜8＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，抑制回避与创伤相关的事件、相关的事项；
＜10＞根据＜1＞～＜9＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，具有创伤事件的记忆的消退的促进作用和/或创伤事件的记忆的再巩固的阻碍作用；
＜11＞根据＜10＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述创伤事件的记忆的消退的促进作用为创伤事件的记忆的消退学习的促进作用；
＜12＞根据＜1＞～＜11＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，缓解来自恐惧记忆的恐惧感；
＜13＞根据＜1＞～＜12＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂为以下的通式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐：
(式中，R1表示氢；C1－10烷基；C6－10芳基；C2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；C3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，
R2表示含有选自N、O和S中的1～4个杂原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的杂环、或者吡啶－1－氧化物，
这里，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3、R4和R5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨基甲酰基；C1－6烷氧基；C6－10芳氧基；C1－6烷酰氧基；硝基；氨基；C1－8烷基氨基；C6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，
R6a和R6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者R6a和R6b一起表示＝O，
R7和R8相同或不同，表示氢；氟或羟基，
R9和R10相同或不同，表示氢；C1－6烷基；C6－10芳基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或C2－6烯基，
X表示O或CH2，
而且，Y表示C(＝O)。
其中，R1的C1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自卤素；羟基；C1－6烷氧基；C6－10芳氧基；C1－6烷酰基；C1－6烷酰氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的C1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基中的至少1个取代基所取代，
而且，R1的C6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；R3、R4和R5的C6－10芳氧基的芳基部分；和C6－10芳基氨基的芳基部分；以及R9和R10的C6－10芳基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；以及杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自C1－6烷基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的C1－6烷基；被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基；苯基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲二氧基中的至少1个取代基所取代，
R2的杂环除了氧代基以外，也可以具有上述R1的C6－10芳基可以具有的取代基，另外，R2的吡啶－1－氧化物也可以具有上述R1的C6－10芳基可以具有的取代基，
此外，R1为C1－10烷基的情况下，可以被NR11R12所取代，这里，R11和R12相同或不同，为氢；C1－10烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者R11与R12与R11和R12所键合的氮原子、进而根据需要的1～2个杂原子可以一起形成五～七元环，而且，另外R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的C1－6烷基中的至少1个取代基所取代。)；
＜14＞根据＜13＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物为如下化合物，即
R5、R6a、R6b、R7、R8、R9和R10为氢，
R1为氢；C1－6烷基；C2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，
R2表示包含选自N、O和S中的1～4个杂原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环或在该杂环上稠合有苯环的杂环、或者吡啶－1－氧化物，
这里，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3和R4相同或不同，为氢；羟基；卤素；氰基；氨基甲酰基；C1－6烷氧基；C6－10芳氧基；C1－6烷酰氧基；氨基；或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，
X为CH2，
而且，Y为C(＝O)，
其中，R1的C1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自卤素；羟基；C1－6烷氧基；C6－10芳氧基；C1－6烷酰基；C1－6烷酰氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的C1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基中的至少1个取代基所取代，
而且，R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；R3和R4的C6－10芳氧基的芳基部分可以被选自C1－6烷基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的C1－6烷基；被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基；苯基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲二氧基中的至少1个取代基所取代，
R2的杂环除了氧代基以外，也可以具有上述R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分可以具有的取代基，另外，R2的吡啶－1－氧化物可以具有上述R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分可以具有的取代基，
此外，R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的C1－6烷基中的至少1个取代基所取代；
＜15＞根据＜13＞或＜14＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为C1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的化合物；
＜16＞根据＜13＞～＜15＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的化合物；
＜17＞根据＜13＞或＜14＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为被羟基取代的C2－6烷基；被1～6个卤素取代的C1－6烷基；或者被C1－6烷氧基取代的C2－6烷基的化合物；
＜18＞根据＜13＞或＜14＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R1为烯丙基、氟丙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(甲基磺酰基)乙基或2－(氨基磺酰基)乙基的化合物；
＜19＞根据＜13＞～＜18＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为包含选自N、O和S中的1～4个杂原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环或在该杂环上稠合有苯环的杂环、或者吡啶－1－氧化物的化合物；
＜20＞根据＜13＞～＜19＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2为吡啶－1－氧化物的化合物；
＜21＞根据＜13＞～＜19＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为吡啶－2(1H)－酮的化合物；
＜22＞根据＜13＞～＜19＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为吡啶－4(1H)－酮的化合物；
＜23＞根据＜13＞～＜19＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为哒嗪－3(2H)－酮的化合物；
＜24＞根据＜13＞～＜19＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为吡嗪－2(1H)－酮的化合物；
＜25＞根据＜13＞～＜19＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为4H－吡喃－4－酮或2H－吡喃－2－酮的化合物；
＜26＞根据＜13＞～＜19＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为喹啉－2(1H)－酮的化合物；
＜27＞根据＜13＞～＜19＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为嘧啶－4(3H)－酮或嘧啶－2,4(1H,3H)―二酮的化合物；
＜28＞根据＜13＞和＜15＞～＜27＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是X为CH2的化合物；
＜29＞根据＜13＞～＜28＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3和R4中的一者为羟基、另一者为氢的化合物；
＜30＞根据＜13＞和＜15＞～＜28＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3为卤素；氰基；氨基甲酰基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；氨基；或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基、R4为氢或羟基、R5为氢的化合物；
＜31＞根据＜13＞和＜15＞～＜28＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，上述通式(I)表示的化合物是R3为羟基；氨基甲酰基；或C1－6烷酰氧基、R4为氢、R5为氢的化合物；
＜32＞根据＜13＞和＜15＞～＜28＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3为羟基、R4为氢、R5为氢的化合物；
＜33＞根据＜13＞和＜15＞～＜28＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3、R4和R5全部为氢的化合物；
＜34＞根据＜13＞和＜15＞～＜33＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R6a、R6b、R7、R8、R9和R10全部为氢的化合物；
＜35＞根据＜14＞～＜28＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3为卤素；氰基；氨基甲酰基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；氨基；或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基且R4为氢或羟基的化合物；
＜36＞根据＜14＞～＜28＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3为羟基；氨基甲酰基；或C1－6烷酰氧基且R4为氢的化合物；
＜37＞根据＜14＞～＜28＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3为羟基且R4为氢；
＜38＞根据＜14＞～＜28＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物是R3和R4为氢的化合物；
＜39＞根据＜13＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物为以下的通式(II)表示的化合物：
(式中，R1为氢；C1－6烷基；或环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，
R2表示包含1或2个氮原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环、或者吡啶－1－氧化物，
这里，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3和R4相同或不同，为氢或羟基；或者C1－6烷氧基，
Y为C(＝O)，
其中，R1的C1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分可以被1～6个选自卤素；羟基；和C1－6烷氧基中的至少1个取代基所取代，
而且，R2的杂环除了氧代基以外，也可以具有选自C1－6烷基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的C1－6烷基；被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基；苯基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲二氧基中的至少1个取代基，
另外，R2的吡啶－1－氧化物可以具有选自C1－6烷基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的C1－6烷基；被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基；苯基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲二氧基中的至少1个取代基)；
＜40＞根据＜39＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(II)表示的化合物是R1为环烷基烷基且环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的化合物；
＜41＞根据＜39＞或＜40＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(II)表示的化合物是R2为式(III)、式(IV)、式(V)、或式(VI)的化合物，
(式III～VI中，Ra为氢或C1－6烷基，在箭头的位置与Y键合)；
＜42＞根据＜39＞～＜41＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(II)表示的化合物是R3为羟基的化合物；
＜43＞根据＜39＞～＜42＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(II)表示的化合物是R4为氢的化合物；
＜44＞根据＜13＞所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物为选自以下化合物中的至少1个化合物，即
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－6－甲基吡啶－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1H)－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)哒嗪－3(2H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)喹啉－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－2H－吡喃－2－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－4H－吡喃－4－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－4(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1H)－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－10－乙酰氧基－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－4(3H)－酮，和
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮；或者
＜45＞根据＜13＞和＜39＞～＜43＞中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，上述通式(I)表示的化合物为选自以下化合物中的至少1个化合物，即
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物；
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮；
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮；
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮；
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮和
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮。
根据本发明，提供一种对应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或并发抑郁症的应激相关障碍或者焦虑症的治疗或预防有用的医药品。
附图说明
图1是表示关于与实施例7的化合物相关的情绪调节的作用机制的试验结果的图。
图2是表示实施例7的化合物对恐惧记忆的再巩固的影响的图。
图3是表示实施例7的化合物对恐惧记忆的再巩固的影响的图。
具体实施方式
接下来，对本发明进行更详细的说明。
本说明书中，“阿片δ受体激动剂”是指通过与阿片δ受体结合而引起与内源性配体相同或类似的生物应答反应的物质。
“选择性阿片δ受体激动剂”是指与阿片μ受体激动剂作用和阿片κ受体激动剂作用相比，阿片δ受体激动剂作用相对较强的物质。其中，优选具有阿片δ受体激动剂作用且阿片μ受体激动剂作用和阿片κ受体激动剂作用极弱、或者不具有这些作用的物质。进一步优选为具有阿片δ受体激动剂作用而不具有阿片μ受体激动剂作用和阿片κ受体激动剂作用、并且具有阿片κ受体拮抗剂作用的物质。进一步优选具有阿片δ受体激动剂作用而不具有阿片μ受体激动剂作用和阿片κ受体激动剂作用、并且具有阿片μ受体拮抗剂作用和阿片κ受体拮抗剂作用的物质。这里，“阿片μ受体拮抗剂”或“阿片κ受体拮抗剂”是指虽然与阿片μ受体或阿片κ受体结合，但与内源性配体不同，不引起生物应答反应，而且通过该结合而抑制本来应该结合的内源性配体与受体的结合，不引起内源性配体的生物应答反应的物质。
“应激相关障碍”是指以急性或慢性心理社会应激为主要因素而产生的精神障碍，例如，可举出急性应激障碍、创伤后应激障碍或适应障碍。这里，“急性应激障碍(也称为急性应激反应)”、“创伤后应激障碍”或“适应障碍”的症状和诊断基准可以依据“美国精神医学会：诊断和精神障碍的统计手册，第5版”(有时简称为DSM－5)。因此，例如，创伤后应激障碍(有时简称为PTSD)可以与以下的项目A～H进行对比来诊断。
A.实际或险些死亡、身负重伤、遭受性暴力的事件，以以下任一种(或其以上)的形式曝露：
(1)直接体验创伤事件。
(2)亲眼目睹他人发生的事件。
(3)听到近亲或亲友发生的创伤事件。家人或朋友实际死亡或险些死亡事件的情况下，这些一定是暴力的或偶然的。
(4)反复或极端暴露于感到创伤事件的强烈不快感的细节的体验(例：收集遗体的紧急应对人员、反复暴露于虐待儿童的详细情况的警察)。
B.在创伤事件之后开始的与该创伤事件相关的以下任一个(或其以上)的侵入性症状的存在：
(1)创伤事件的反复的、非自愿的和侵入性的痛苦记忆
(2)梦的内容和情感或其中任一者与创伤事件相关的、反复性的痛苦的梦
(3)感受或行为就像创伤事件再次发生一样的分离症状(例：闪回)(这样的反应作为一个连续体而产生，在非常极端的情况下以完全丧失对现实状况的认知的形式出现)。
(4)暴露于象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索时的强烈或持久的心理痛苦
(5)对象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索的明显的生理反应
C.与创伤事件相关的刺激的持续回避。在创伤事件之后开始，用以下的任一者或两者表示。
(1)回避或试图回避对创伤事件的或者与其紧密接触相关的痛苦记忆、思考或感情的努力
(2)回避或试图回避对创伤事件的或与其紧密接触相关的痛苦记忆、思考或唤起感情相关的事物(人、场所、对话、行动、事物、状况)的努力
D.与创伤事件相关的认知和情绪的消极变化。在创伤事件之后表现或恶化，由以下的任2者(或其以上)表示。
(1)无法想起创伤事件的重要方面(通常由分离性健忘引起，而不是由于头部外伤、酒精或药物等其它重要因素)
(2)对自身、他人、世界的持续且过度否定的信念、设想(例如：“我不好”、“谁都不能相信”、“世界是彻底危险的”、“我的整个神经系统被永久破坏了”)
(3)牵涉到对自身、他人的谴责的、对创伤事件的原因、结果的持续扭曲的认识
(4)持续的负面感情状态(例如：恐惧、战栗、愤怒、罪恶感或羞耻)
(5)对重要活动的关注或参与的明显减退
(6)被他人孤立或疏远的感觉
(7)无法持续体验正面的情绪(例如：无法感受到幸福、满足、爱情)
E.与创伤事件有关的觉醒度和反应性的显著变化。创伤事件之后表达或恶化，由以下的任2种(或其以上)表示。
(1)通常以对人、物的语言或身体上的攻击性表现的(几乎没有挑衅下的)焦躁和强烈的愤怒
(2)鲁莽或自毁的行动
(3)过度的警戒心
(4)过度的惊愕反应
(5)集中困难
(6)睡眠障碍(例如：入睡、持续睡眠困难、或者睡眠较浅)
F.障碍(基准B、C、D和E)持续1个月以上
G.该障碍引起具有临床意义的痛苦、或者社会、职业或其它重要领域的功能性障碍。
H.该障碍不是由物质(例如：医药品或酒精)或其它医学疾病的生理学作用而引起的。
急性应激障碍是一种一过性疾病，其临床症状与创伤后应激障碍基本相同，但不会持续1个月以上。
例如，为了诊断为急性应激障碍，曾经直接或间接暴露于外伤事件，且需要在3天以上1个月以下确认以下1)～14)中的9个以上，并且引起症状明显的痛苦，或者明显损害社会或职业功能，且不是由于物质或其它身体疾病的生理学作用。
1)关于反复、非自愿和侵入性地的带来痛苦的外伤事件的记忆
2)关于反复带来痛苦的外伤事件的梦
3)感觉外伤事件要再次发生的分离离应(例如，闪回)
4)在回忆事件时(例如，根据其纪念日，根据事件发生时听到的类似声音)而产生的强烈的心理或生理学上的痛苦
5)持续无法经历正面感情(例如，幸福感、满足感、爱情)的状态
6)现实感的变化(例如，发呆、感觉时间流逝缓慢、对物事的视角的变化)
7)无法想起外伤事件的重要部分
8)试图回避与外伤事件相关的痛苦记忆、思考或感情的努力
9)试图回避让人想起与外伤事件相关的外在对象(人、场所、对话、活动、物、状况)的努力
10)睡眠障碍
11)易怒性或愤怒的爆发
12)过度的警戒心
13)集中困难
14)过度的惊愕反应。
适应障碍是一种无法很好地应对生活中产生的各种应激、出现抑郁、焦虑感等精神症状而给日常生活带来障碍的疾病。
例如，为了诊断为适应障碍，需要满足全部以下的A～E：
A.由于明显的应激原因，从应激开始3个月以内出现症状
B.症状存在以下中的至少任一证据
·与其应激原因不相称的程度的症状、痛苦
·对社会、职业等生活中重要领域的功能造成重大障碍
C.利用其它的精神疾病无法解释
D.其症状无法利用正常的死别反应进行解释
E.应激原因或其结果一旦结束，症状不会持续6个月以上。
本发明的医药组合物对抑制上述B的症状可以是有用的。
本发明的医药组合物能够抑制闪回。例如，通过将本发明的医药组合物向急性应激障碍、创伤后应激障碍的患者给予来抑制闪回。
本发明的医药组合物能够抑制回避与心理创伤有关的事件、相关的事情。例如，通过将本发明的医药组合物向急性应激障碍、创伤后应激障碍的患者给予，从而抑制患者回避与心理创伤相关的事件、相关的事情的倾向。
本发明的一个方面是具有创伤事件的记忆的消退的促进作用、或创伤事件的记忆的再巩固的阻碍作用的上述记载的治疗或预防用医药组合物。这里，创伤事件的记忆的再巩固是指与消退学习同样地通过再暴露于创伤事件而使一度形成的创伤事件的记忆稳定化或强化的过程。
本说明书中，“抑制”是指包含使症状、状态或疾病的恶化或发展停止或延缓、以及用于实现该目的的行为或方法，另外，包含改善上述症状、状态或疾病或者用于实现该目的的行为或方法的概念。上述“症状、状态或疾病的恶化或发展”包括“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病的恶化或发展，以及从“健康的”或“正常的”状态向“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病的恶化或发展。一个实施方式中，“抑制”是指使症状、状态或疾病的恶化或发展停止或延缓，或者用于实现该目的行为或方法。另一实施方式中，“抑制”是指使症状、状态或疾病的恶化或发展停止或延缓。这里，“改善”是指包含使“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病接近“健康的”或“正常的”状态或者用于实现该目的行为或方法，以及使“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病变为“健康的”或“正常的”状态或者用于实现该目的行为或方法的概念。因此，一个实施方式中，“改善”包括作为“病态的”或“异常的”症状或状态的指标的数值随着上述“改善”而变小或变大而接近正常值或者变为正常值。本说明书中，“缓和”可以为包含上述“改善”的概念。
本说明书中，“治疗”是指包含使“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病消失、痊愈、治愈或缓解以及用于实现该目的的行为或方法，包含“抑制”“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病的恶化以及用于实现该目的的行为或方法，另外包含“改善”的概念。一个实施方式中，“治疗”是指使“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病消失、痊愈、治愈或缓解以及用于实现该目的的行为或方法。另一实施方式中，“治疗”是指使“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病消失、痊愈、治愈或缓解。
本说明书中，“预防”是指包含使“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病的发病防患于未然以及用于实现该目的的行为或方法的概念。
本说明书中，
作为C1－6烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基等。
作为C1－10烷基，除了上述的C1－6烷基中例示的基团以外，也可举出庚基、辛基等。
作为被1～3个卤素取代的C1－6烷基，可举出2－氯乙基、2－氟乙基、3－氟丙基、2,2－二氟乙基、三氟甲基或3,3,3－三氟丙基等。
作为C2－6烯基，可举出2－丙烯或3－甲基－2－丁烯等。
作为环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，可举出被环丙基、环丁基、环戊基或环己基等C3－6环烷基取代的甲基、乙基等。
作为芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，可举出苄基或苯乙基。
作为C3－6环烷基，可举出环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
作为C6－10芳基，可举出苯基或萘基等。
作为含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基，可举出吡啶基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻唑基等。
作为杂芳基含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，可举出(吡啶－2－基)甲基、(吡啶－3－基)甲基、(吡啶－4－基)甲基、(呋喃－2－基)甲基、(呋喃－3－基)甲基、(咪唑－2－基)甲基、(咪唑－4－基)甲基、(咪唑－5－基)甲基、(噻唑－2－基)甲基、(噻唑－4－基)甲基、(噻唑－5－基)甲基、2－(吡啶－2－基)乙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(吡唑－1－基)乙基、2－(噻吩－2－基)乙基、或2－(噻吩－3－基)乙基等。
作为C1－6烷酰基，可举出乙酰基或丙酰基等。
作为C1－6烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基或丙氧基等。
作为C1－6烷酰氧基，可举出乙酰氧基等。
作为烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基，可举出甲氧基羰基或乙氧基羰基等。
作为卤素，可举出氟、氯、溴或碘等。
作为被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基，可举出氟甲氧基或三氟甲氧基等。
作为被1～6个卤素取代的C1－6烷氧基，除了上述被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基以外，也可举出四氟乙氧基等。
作为烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基，可举出苄基等。
作为C6－10芳氧基，可举出苯氧基等。
作为C1－8烷基氨基，可举出甲基氨基、乙基氨基等。
作为酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，可举出乙酰基氨基等。
作为C6－10芳基氨基，可举出苯基氨基等。
作为烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基，可举出乙基氨基甲酰基等。
作为烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基，可举出二乙基氨基甲酰基等。
作为烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基，可举出甲基磺酰基等。
作为烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基，可举出甲基亚磺酰基等。
作为烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基，可举出甲硫基等。
作为芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，可举出苯甲酰基等。
作为R11与R12与R11和R12所键合的氮原子、进而根据需要的1～2个杂原子可以一起形成的五～七元环，可举出吡咯烷、哌啶、吗啉等。
作为R2的含有选自N、O和S中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的杂环、或者吡啶－1－氧化物，可举出：
(A)吡啶－1－氧化物、2－甲基吡啶－1－氧化物等可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～4个取代基所取代的吡啶－1－氧化物，
(B)吡啶－2(1H)－酮、1－甲基吡啶－2(1H)－酮、1－乙基吡啶－2(1H)－酮、6－甲基吡啶－2(1H)－酮、6－乙基吡啶－2(1H)－酮或6－三氟甲基吡啶－2(1H)－酮等可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～4个取代基所取代的吡啶－2(1H)－酮，
(C)吡啶－4(1H)－酮、1－甲基吡啶－4(1H)－酮、1－乙基吡啶－4(1H)－酮或1－(氟乙基)吡啶－4(1H)－酮等可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～4个取代基所取代的吡啶－4(1H)－酮，
(D)哒嗪－3(2H)－酮、2－甲基哒嗪－3(2H)－酮等可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的哒嗪－3(2H)－酮，
(E)吡嗪－2(1H)－酮、1－甲基吡嗪－2(1H)－酮等可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的吡嗪－2(1H)－酮，
(F)4H－吡喃－4－酮、3－甲基－4H－吡喃－4－酮、2H－吡喃－2－酮、5－甲基－2H－吡喃－2－酮等可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的4H－吡喃－4－酮、2H－吡喃－2－酮，
(G)喹啉－2(1H)－酮、6－甲基喹啉－2(1H)－酮、喹啉－1－氧化物、4―甲基喹啉－1－氧化物等可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的喹啉－2(1H)－酮、喹啉－1－氧化物，
(H)嘧啶－4(3H)－酮、嘧啶－2,4(1H,3H)―二酮等可以被选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基中的1～3个取代基所取代的嘧啶－4(3H)－酮、嘧啶－2,4(1H,3H)―二酮等。
作为上述通式(I)表示的化合物的互变异构体，可举出上述R2的包含选自N、O和S中的1～4个的杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的杂环的互变异构体，例如R2的2－吡啶酮(内酰胺)和对应的2－羟基吡啶(内酰亚胺型)符合。
上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物中，作为药学上允许的盐，可优选举出酸加成盐，作为酸加成盐，可举出盐酸盐、硫酸盐、富马酸、草酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐等与有机酸或无机酸的盐。
上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物中，作为立体异构体，可举出顺式、反式异构体、外消旋体、光学活性体等。
上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物中，作为溶剂化物，是本发明的化合物或其盐的医药上允许的溶剂化物，也包含水合物。
另外，上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物也可以为以在体内或到达目标部位后转化为药理活性物质而发挥药理效果(活化)的方式进行化学修饰而成的前药。
作为上述前药，例如构成前药的基团存在于羟基时，可举出低级酰基、低级烷氧基羰基等通常的羟基的保护基，存在于氮原子时，可举出低级酰基、低级烷氧基羰基等通常的氨基的保护基、或者导入到羧酸部位的前药基团，例如新戊酰氧基甲基(tBu－C(O)O－CH2－)基、4－羟甲基－5－甲基－碳酸亚乙烯酯(Medoxomil)基、环己基－1－羟乙基碳酸酯(Cilexetil)基等。
进而，另外上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物可以被氘等稳定同位素取代。
上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物例如可以按照国际公开第2018/052114号或其本身公知的方法来制造。
上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物与μ和κ阿片受体相比，对阿片δ受体表现出更优异的作用活性和选择性。
因此，上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物能够用于发挥选择性阿片δ受体激动剂作用的医药组合物。
此外，上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物对基于人肝微粒体的代谢表现出优异的稳定性。
因此，上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物能够用于口服给药用医药组合物。
本发明提供的医药组合物可以口服或非口服地对人或其它哺乳动物进行给予，非口服给药的例子可以举出静脉内给药、皮下给药、肌肉内给药、关节内给药、经粘膜给药、经皮给药、经鼻给药、直肠给药、髓腔内给药。
本发明提供的医药组合物可以将上述选择性阿片δ受体激动剂、或上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物直接使用或者与药学上允许的载体例如赋形剂(例如，乳糖、D－甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP))、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC－Ca))、稀释剂(例如，注射用水、生理盐水)以及根据需要的添加剂(例如，pH调节剂、表面活性剂、增溶剂、保存剂、乳化剂、等张剂、稳定剂)混合而制备，可以为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、悬浮剂、注射剂、栓剂等制剂。例如，为了制成片剂，可以将上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物与赋形剂(例如，乳糖、D－甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC－Ca))、粘合剂(例如，羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP))、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石)等混合并制成制剂。例如，为了制成注射剂，可以将上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物与分散剂(例如，Tween80等表面活性剂、羧甲基纤维素、海藻酸钠、透明质酸等多糖类、聚山梨醇酯)、保存剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、等张剂(例如，氯化钠、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖)、pH调节剂(例如，磷酸钠、磷酸钾)等混合并制成制剂。
本发明提供的医药组合物可以含有对应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或并发抑郁症的应激相关障碍或者焦虑症的治疗或预防有效量的上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物。
一个实施方式中，本发明提供的医药组合物可以含有对应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或并发抑郁症的应激相关障碍或者焦虑症的治疗或预防有效量的上述通式(I)表示的化合物或医药上允许的溶剂化物(例如，水合物)、或者该化合物的药学上允许的盐或其医药上允许的溶剂化物(例如，水合物)。
一个实施方式中，本发明提供的医药组合物可以对应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或并发抑郁症的应激相关障碍或者焦虑症的治疗或预防有效量的上述通式(I)表示的化合物、或该化合物的药学上允许的盐。
上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物的给予量可根据盐的种类、给药方法、给药对象的症状、年龄等而适当决定。例如，对人口服给予上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物时，可以给予1μg～10g/天，优选给予0.01～2000mg/天，更优选给予0.1～100mg/天，对人静脉给药时，可以给予0.1μg～1g/天，优选给予0.001～200mg/天。也可以1天分1～3次进行给予。
本发明另外具有以下方面。
＜1a＞应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或并发抑郁症的应激相关障碍或者焦虑症的治疗或预防的方法，上述方法包含对有此需要的对象(例如包括人在内的哺乳类)给予治疗有效量的选择性阿片δ受体激动剂；
＜2a＞根据＜1a＞所述的方法，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片κ受体拮抗剂作用；
＜3a＞根据＜1a＞或＜2a＞所述的方法，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片μ受体拮抗剂作用和阿片κ受体拮抗剂作用；
＜4a＞根据＜1a＞～＜3a＞中任一项所述的方法，其中，上述应激相关障碍为急性应激障碍、创伤后应激障碍、或者适应障碍；
＜5a＞根据＜1a＞～＜4a＞中任一项所述的方法，其中，上述应激相关障碍为急性应激障碍或创伤后应激障碍；
＜6a＞根据＜4a＞或＜5a＞所述的方法，其中，是包含抑制创伤事件之后开始的与该创伤事件相关的侵入性症状、抑制与创伤事件相关的刺激的持续回避、或者抑制与创伤事件相关的认知和情绪的消极变化的、创伤后应激障碍的治疗或预防的方法；
＜7a＞根据＜6a＞所述的方法，其中，创伤事件之后开始的与该创伤事件相关的侵入性症状为以下的(1)～(5)中的至少1个症状：
(1)创伤事件的反复的、非自愿的和侵入性的痛苦记忆；
(2)梦的内容和情感或其中任一者与创伤事件相关的、反复性的痛苦的梦；
(3)感受或行为就像创伤事件再次发生一样的分离症状；
(4)暴露于象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索时的强烈或持久的心理痛苦；以及
(5)对象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索的明显的生理反应；
＜8a＞根据＜1a＞～＜7a＞中任一项所述的方法，其中，抑制闪回；
＜9a＞根据＜1a＞～＜8a＞中任一项所述的方法，其中，抑制回避与创伤相关的事件、相关的事项；
＜10a＞根据＜1a＞～＜9a＞中任一项所述的方法，其中，包含：促进创伤事件的记忆的消退和/或抑制创伤事件的记忆的再巩固；
＜11a＞根据＜10a＞所述的方法，上述促进创伤事件的记忆的消退为促进创伤事件的记忆的消退学习；
＜12a＞根据＜1a＞～＜11a＞中任一项所述的方法，其中，包含缓解来自恐惧记忆的恐惧感；
＜1b＞应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或并发抑郁症的应激相关障碍或者焦虑症的治疗或预防用途的选择性阿片δ受体激动剂；
＜2b＞根据＜1b＞所述的用途的选择性阿片δ受体激动剂，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片κ受体拮抗剂作用；
＜3b＞根据＜1b＞或＜2b＞所述的用途的选择性阿片δ受体激动剂，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片μ受体拮抗剂作用和阿片κ受体拮抗剂作用；
＜4b＞根据＜1b＞～＜3b＞中任一项所述的用途的选择性阿片δ受体激动剂，其中，上述应激相关障碍为急性应激障碍、创伤后应激障碍、或者适应障碍；
＜5b＞根据＜1b＞～＜4b＞中任一项所述的用途的选择性阿片δ受体激动剂，其中，上述应激相关障碍为急性应激障碍或创伤后应激障碍；
＜6b＞根据＜4b＞或＜5b＞所述的用途的选择性阿片δ受体激动剂，其中，用于创伤后应激障碍的治疗或预防，所述创伤后应激障碍的治疗或预防包含抑制创伤事件之后开始的与该创伤事件相关的侵入性症状、抑制与创伤事件相关的刺激的持续回避、或者抑制与创伤事件相关的认知和情绪的消极变化；
＜7b＞根据＜6b＞所述的用途的选择性阿片δ受体激动剂，其中，创伤事件之后开始的与该创伤事件相关的侵入性症状为以下的(1)～(5)中的至少1个症状：
(1)创伤事件的反复的、非自愿的和侵入性的痛苦记忆；
(2)梦的内容和情感或其中任一者与创伤事件相关的、反复性的痛苦的梦；
(3)感受或行为就像创伤事件再次发生一样的分离症状；
(4)暴露于象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索时的强烈或持久的心理痛苦；以及
(5)对象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索的明显的生理反应；
＜8b＞根据＜1b＞～＜7b＞中任一项所述的用途的选择性阿片δ受体激动剂，其中，抑制闪回；
＜9b＞根据＜1b＞～＜8b＞中任一项所述的用途的选择性阿片δ受体激动剂，其中，抑制回避与创伤相关的事件、相关的事项；
＜10b＞根据＜1b＞～＜9b＞中任一项所述的用途的选择性阿片δ受体激动剂，其中，具有创伤事件的记忆的消退的促进作用和/或创伤事件的记忆的再巩固的阻碍作用；
＜11b＞根据＜10b＞所述的用途的选择性阿片δ受体激动剂，其中，上述创伤事件的记忆的消退的促进作用为创伤事件的记忆的消退学习的促进作用；
＜12b＞根据＜1b＞～＜11b＞中任一项所述的用途的选择性阿片δ受体激动剂，其中，缓解来自恐惧记忆的恐惧感；
＜1c＞选择性阿片δ受体激动剂在制造应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或并发抑郁症的应激相关障碍或者焦虑症的治疗或预防用医药组合物中的使用；
＜2c＞根据＜1c＞所述的使用，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片κ受体拮抗剂作用；
＜3c＞根据＜1c＞或＜2c＞所述的使用，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片μ受体拮抗剂作用和阿片κ受体拮抗剂作用；
＜4c＞根据＜1c＞～＜3c＞中任一项所述的使用，其中，上述应激相关障碍为急性应激障碍、创伤后应激障碍、或者适应障碍；
＜5c＞根据＜1c＞～＜4c＞中任一项所述的使用，其中，上述应激相关障碍为急性应激障碍或创伤后应激障碍；
＜6c＞根据＜4c＞或＜5c＞所述的使用，其中，用于制造创伤后应激障碍的治疗或预防用医药组合物，所述创伤后应激障碍的治疗或预防用医药组合物具有创伤事件之后开始的与该创伤事件相关的侵入性症状的抑制作用、与创伤事件相关的刺激的持续回避的抑制作用、或与创伤事件相关的认知和情绪的消极变化的抑制作用；
＜7c＞根据＜6c＞所述的使用，其中，创伤事件之后开始的与该创伤事件相关的侵入性症状为以下的(1)～(5)中的至少1个症状：
(1)创伤事件的反复的、非自愿的和侵入性的痛苦记忆；
(2)梦的内容和情感或其中任一者与创伤事件相关的、反复性的痛苦的梦；
(3)感受或行为就像创伤事件再次发生一样的分离症状；
(4)暴露于象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索时的强烈或持久的心理痛苦；以及
(5)对象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索的明显的生理反应；
＜8c＞根据＜1c＞～＜7c＞中任一项所述的使用，其中，抑制闪回；
＜9c＞根据＜1c＞～＜8c＞中任一项所述的使用，其中，抑制回避与创伤相关的事件、相关的事项；
＜10c＞根据＜1c＞～＜9c＞中任一项所述的使用，其中，上述医药组合物具有创伤事件的记忆的消退的促进作用和/或创伤事件的记忆的再巩固的阻碍作用；
＜11c＞根据＜10c＞所述的使用，其中，上述创伤事件的记忆的消退的促进作用为创伤事件的记忆的消退学习的促进作用；
＜12c＞根据＜1c＞～＜11c＞中任一项所述的使用，其中，上述医药组合物缓解来自恐惧记忆的恐惧感；
＜13d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，上述选择性阿片δ受体激动剂为上述通式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐；
＜14d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞所述的通式(I)表示的化合物为如下化合物，即，
上述通式(I)表示的化合物，R5、R6a、R6b、R7、R8、R9和R10为氢，
R1为氢；C1－6烷基；C2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，
R2表示包含选自N、O和S中的1～4个杂原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环或在该杂环上稠合有苯环的杂环、或者吡啶－1－氧化物，
这里，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3和R4相同或不同，为氢；羟基；卤素；氰基；氨基甲酰基；C1－6烷氧基；C6－10芳氧基；C1－6烷酰氧基；氨基；或者酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，
X为CH2，
而且，Y为C(＝O)，
其中，R1的C1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自卤素；羟基；C1－6烷氧基；C6－10芳氧基；C1－6烷酰基；C1－6烷酰氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的C1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基中的至少1个取代基所取代，
而且，R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；R3和R4的C6－10芳氧基的芳基部分可以被选自C1－6烷基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的C1－6烷基；被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基；苯基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲二氧基中的至少1个取代基所取代，
R2的杂环除了氧代基以外，也可以具有上述R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分可以具有的取代基，另外，R2的吡啶－1－氧化物可以具有上述R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分可以具有的取代基，
进而，R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的C1－6烷基中的至少1个取代基所取代；
＜15d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞或＜14d＞所述的通式(I)表示的化合物是R1为C1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的化合物；
＜16d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞～＜15d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R1为环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的化合物；
＜17d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞或＜14d＞所述的通式(I)表示的化合物是R1为被羟基取代的C2－6烷基；被1～6个卤素取代的C1－6烷基；或者被C1－6烷氧基取代的C2－6烷基的化合物；
＜18d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞或＜14d＞所述的通式(I)表示的化合物是R1为烯丙基、氟丙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(甲基磺酰基)乙基或2－(氨基磺酰基)乙基的化合物；
＜19d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞～＜18d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R2为包含选自N、O和S中的1～4个杂原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环或在该杂环上稠合有苯环的杂环、或者吡啶－1－氧化物的化合物；
＜20d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞～＜19d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R2为吡啶－1－氧化物的化合物；
＜21d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞～＜19d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R2的杂环为吡啶－2(1H)－酮的化合物；
＜22d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞～＜19d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R2的杂环为吡啶－4(1H)－酮的化合物；
＜23d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞～＜19d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R2的杂环为哒嗪－3(2H)－酮的化合物；
＜24d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞～＜19d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R2的杂环为吡嗪－2(1H)－酮的化合物；
＜25d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞～＜19d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R2的杂环为4H－吡喃－4－酮或2H－吡喃－2－酮的化合物；
＜26d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞～＜19d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R2的杂环为喹啉－2(1H)－酮的化合物；
＜27d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞～＜19d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R2的杂环为嘧啶－4(3H)－酮或嘧啶－2,4(1H,3H)―二酮的化合物；
＜28d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞和＜15d＞～＜27d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是X为CH2的化合物；
＜29d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞～＜28d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R3和R4中的一者为羟基、另一者为氢的化合物；
＜30d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞和＜15d＞～＜28d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R3为卤素；氰基；氨基甲酰基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；氨基；或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基、R4为氢或羟基、R5为氢的化合物；
＜31d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞和＜15d＞～＜28d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R3为羟基；氨基甲酰基；或者C1－6烷酰氧基、R4为氢、R5为氢的化合物；
＜32d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞和＜15d＞～＜28d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R3为羟基、R4为氢、R5为氢的化合物；
＜33d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞和＜15d＞～＜28d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R3、R4和R5全部为氢的化合物；
＜34d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞和＜15d＞～＜33d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R6a、R6b、R7、R8、R9和R10全部为氢的化合物；
＜35d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜14d＞～＜28d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R3为卤素；氰基；氨基甲酰基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；氨基；或者酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，R4为氢或羟基的化合物；
＜36d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜14d＞～＜28d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R3为羟基；氨基甲酰基；或C1－6烷酰氧基、R4为氢的化合物；
＜37d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜14d＞～＜28d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R3为羟基且R4为氢；
＜38d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜14d＞～＜28d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是R3和R4为氢的化合物；
＜39d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞所述的通式(I)表示的化合物是以下的通式(II)表示的化合物：
(式中，R1为氢；C1－6烷基；或环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，
R2表示包含1或2个氮原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环、或者吡啶－1－氧化物，
这里，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3和R4相同或不同，为氢或羟基；或C1－6烷氧基，
Y为C(＝O)，
其中，R1的C1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分可以被1～6个选自卤素；羟基；和C1－6烷氧基中的至少1个取代基所取代，
而且，R2的杂环除了氧代基以外，也可以具有选自C1－6烷基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的C1－6烷基；被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基；苯基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲二氧基中的至少1个取代基，
另外，R2的吡啶－1－氧化物可以具有选自C1－6烷基；C1－6烷氧基；C1－6烷酰氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的C1－6烷基；被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基；苯基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲二氧基中的至少1个取代基)；
＜40d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜39d＞所述的通式(II)表示的化合物是R1为环烷基烷基且环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的化合物；
＜41d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜39d＞或＜40d＞所述的通式(II)表示的化合物是R2为式(III)、式(IV)、式(V)、或式(VI)的化合物，
(式III～VI中，Ra为氢或C1－6烷基，在箭头的位置与Y键合)；
＜42d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜39d＞～＜41d＞中任一项所述的通式(II)表示的化合物是R3为羟基的化合物；
＜43d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜39d＞～＜42d＞中任一项所述的通式(II)表示的化合物是R4为氢的化合物；
＜44d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞所述的通式(I)表示的化合物是选自以下的化合物中的至少1个化合物，即
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－6－甲基吡啶－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1H)－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)哒嗪－3(2H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)喹啉－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－2H－吡喃－2－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－4H－吡喃－4－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－4(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1H)－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－10－乙酰氧基－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－4(3H)－酮，以及
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮；或者
＜45d＞根据＜1a＞～＜12a＞、＜1b＞～＜12b＞和＜1c＞～＜12c＞中的任一项的方法、使用或医药组合物，其中，＜13d＞和＜39d＞～＜43d＞中任一项所述的通式(I)表示的化合物是选自以下化合物中的至少1个化合物，即
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物；
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮；
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮；
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮；
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，以及
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮。
接下来，举出实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于此。
实施例化合物依据国际公开第2018/052114号中记载的方法来合成。
实施例化合物的命名是将使用Cambridgesoft公司制ChemDraw ver.14描绘的结构式通过该软件搭载的命名算法转换成英语名后进行日语翻译而得到的。
实施例
实施例1
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物
实施例2
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物
实施例3
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮
实施例4
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物
实施例5
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮
实施例6
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮
实施例7
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮
实施例8
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－6－甲基吡啶－2(1H)－酮
实施例9
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮
实施例10
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮
实施例11
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮
实施例12
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮
实施例13
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1H)－酮
实施例14
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1H)－酮
实施例15
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮
实施例16
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)哒嗪－3(2H)－酮
实施例17
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)喹啉－2(1H)－酮
实施例18
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－2H－吡喃－2－酮
实施例19
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－4H－吡喃－4－酮
实施例20
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－4(1H)－酮
实施例21
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1H)－酮
实施例22
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－10－乙酰氧基－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物
实施例23
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮
实施例24
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1H)－酮
实施例25
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮
实施例26
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮
实施例27
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－4(3H)－酮
实施例28
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮
实施例29
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物盐酸盐
实施例30
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮盐酸盐
实施例31
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮盐酸盐
实施例32
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－6－甲基吡啶－2(1H)－酮盐酸盐
实施例33
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮盐酸盐
实施例34
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮盐酸盐
实施例35
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮
实施例36
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基－1,2－二氢－3H－吡唑－3－酮
实施例37
5－氯－3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮
实施例38
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1,3－二甲基嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮
实施例39
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮
实施例40
(1)阿片受体功能试验(激动剂活性的评价)
调查本发明提供的化合物的对μ、δ和κ阿片受体的功能活性。
方法：使用Lance Ultra cAMP试剂盒(Perkinelmer公司)，依照规定的方法实施。在激动剂活性的评价中，将各人阿片受体(δ、μ和κ:登录号和目录号如下)表达CHO细胞和被验化合物分别在10μM毛喉素存在下在分析缓冲液(1×HBSS，1M HEPES，pH7.4，250mM IBMX(异丁基甲基黄嘌呤)，7.5％ BSA)中反应30分钟。接下来，添加试剂盒中的cAMP检测试剂，在1小时后使用EnVision平板读数器(Perkinelmer公司)进行时间分解荧光测定。被验化合物和各对照物(δ:SNC80、μ:DAMGO、κ:U－69593)在10－12～10－5M的浓度范围进行评价，由665nm的荧光值求出被验化合物的用量反应曲线，算出EC50值和Emax值。Emax值以将各对照物的最大反应设为100％时的被验化合物的最大反应的比例而求出。
SNC80：
(+)－4－[(αR)－α－((2S,5R)－4－烯丙基－2,5－二甲基－1－哌嗪基)－3－甲氧基苄基]－N,N－二乙基苯甲酰胺
DAMGO：
[D－Ala2，N－MePhe4，Gly－ol]脑啡肽
U－69593：
(+)－(5α,7α,8β)－N－甲基－N－[7－(1－吡咯烷基)－1－氧杂螺[4.5]癸－8－基]苯乙酰胺
＜登录号和目录号＞
δ：目录号CT4607，登录号NM_000911.2
μ：目录号CT4605，登录号NM_000914
κ：目录号CT4606，登录号NM_000912
(ChanTest公司)
[表1]
N.C.：由于在最高浓度(10μM)未达到最大反应，因此，未算出ED50值。
*：由于在最高浓度未达到最大反应，因此，示出在最高浓度的反应率作为参考值。
如表1所示，确认了本发明的化合物对阿片δ受体具有强效的激动剂活性且对μ和κ受体不具有激动剂活性或仅显示极弱的激动剂活性。
(2)阿片受体功能试验(拮抗剂活性的评价)
对μ和κ阿片受体的拮抗剂活性的评价使用与(1)相同的方法。使一定浓度的各对照药(μ：30nM DAMGO，κ：100nM U－69593)与被验化合物和各人阿片受体表达CHO细胞分别在10μM毛喉素存在下在分析缓冲液中反应30分钟。被验化合物在10－12～10－5M的浓度范围进行评价，以下的操作与激动剂活性评价时同样地实施。将被验物质非存在下的各对照药的反应设为100％，求出在被验物质存在下的用量反应曲线，算出抑制50％对照药的反应的浓度(IC50值)。
[表2]
如表2所示，确认了本发明的化合物对阿片μ和κ受体具有强效的拮抗剂活性。
实施例41
＜小鼠场景恐惧条件试验(对恐惧记忆的消退学习的影响)＞
研究小鼠场景恐惧条件试验下的实施例7的化合物对恐惧记忆的消退学习的影响。试验根据非专利文献4来实施。实施例7的化合物(5,10,20mg/kg,p.o.)和溶剂给与在第2天将小鼠放入实验箱的2小时前进行。恐惧记忆的程度通过测量显示被称为僵立行为的恐惧应答的时间，并用相对于试验时间(6分钟)的比例进行表示来评价。
本试验中，表明实施例7的化合物给予组中第2天和第3天的恐惧应答与溶剂给予组相比显著降低(图1)。根据现有研究，已知通过第2天的再曝露而发生消退学习，因此其结果表明实施例7的化合物促进恐惧记忆的消退学习。
实施例42
＜小鼠场景恐惧条件试验(对恐惧记忆的再巩固的影响)＞
与实施例41同样地使用恐惧条件试验，研究对恐惧记忆的再巩固的作用。试验利用依据非专利文献4的方法来实施。实施例7的化合物(20mg/kg,p.o.)和溶剂给予在第2天将小鼠放入实验箱的2小时前进行。本试验中，第2天和第3天的试验时间分别为2分钟。
本试验中，实施例7的化合物给予组中第2天和第3天的恐惧应答与溶剂给予组相比显著降低(图2)。根据现有研究，已知第2天的再曝露时想起恐惧记忆后发生再巩固，因此其结果暗示了实施例7的化合物抑制恐惧记忆的再巩固的可能性。
实施例43
＜小鼠场景恐惧条件试验(对恐惧记忆的再巩固的影响)＞
实施例42的第2天的试验之后，立刻将实施例7的化合物进行皮下给药(1mg/kg,3mg/kg,s.c.)，结果，实施例7的化合物给予组中第3天的恐惧应答与溶剂给予组相比显著降低(图3)。其结果暗示实施例7的化合物抑制恐惧记忆的再巩固。
实施例44
＜代谢稳定性试验＞
(试验方法)
使人肝微粒体和被验物质反应一定时间(0～60分钟)，测定反应试样中的被验物质的未变化体残留量，求出残留率。将反应时间0小时的未变化体残留率设为100％，将培养后的残留率相对于时间作对数－直线图，求出回归直线(y＝100e－kt、k＝直线的斜率:消除速度常数)，使用以下的式子算出代谢清除率CLint(mL/min/kg)。
CLint*＝k(－min)×52.5(mg MS蛋白质/g肝)×26(g肝/kg)/MS蛋白质(mgMS蛋白质/mL)
*:Davies,B.and Morris,T.:Physiological parameters in laboratoryanimals and humans.Pharm.Res.,10(7):1093-1095,1993.
(试验结果)
将试验结果示于表3。
[表3]
| 实施例1 | 实施例7 | 实施例10 | 实施例16 | 比较化合物1 | |
| Clint | 19 | 5.6 | 13 | 18 | 25 |
比较化合物1：国际公开第2013/35833号的实施例93(化合物104)
由表3可知本发明化合物具有优异的代谢稳定性。另一方面，表明国际公开2013/35833号(专利文献4)记载的化合物中存在代谢稳定性差的化合物。
产业上的可利用性
本发明的医药组合物对应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或并发抑郁症的应激相关障碍或者焦虑症的治疗或预防是有用的。
Claims (45)
1.一种应激相关障碍、应激诱发性的焦虑症、或并发抑郁症的应激相关障碍或者焦虑症的治疗或预防用医药组合物，包含选择性阿片δ受体激动剂作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片κ受体拮抗剂作用。
3.根据权利要求1或2所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述选择性阿片δ受体激动剂进一步具有阿片μ受体拮抗剂作用和阿片κ受体拮抗剂作用。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述应激相关障碍为急性应激障碍、创伤后应激障碍、或者适应障碍。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述应激相关障碍为急性应激障碍或创伤后应激障碍。
6.根据权利要求4或5所述的治疗或预防用医药组合物，其是创伤后应激障碍的治疗或预防用医药组合物，具有：创伤事件之后开始的、与该创伤事件相关的侵入性症状的抑制作用，与创伤事件相关的刺激的持续回避的抑制作用，或者与创伤事件相关的认知和情绪的消极变化的抑制作用。
7.根据权利要求6所述的治疗或预防用医药组合物，其中，创伤事件之后开始的、与该创伤事件相关的侵入性症状为以下的(1)～(5)中的至少1个症状：
(1)创伤事件的反复的、非自愿的和侵入性的痛苦记忆；
(2)梦的内容和情感或其中任一者与创伤事件相关的、反复性的痛苦的梦；
(3)感受或行为就像创伤事件再次发生一样的分离症状；
(4)暴露于象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索时的强烈或持久的心理痛苦；以及
(5)对象征或类似创伤事件的某方面的内在或外在线索的明显的生理反应。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其抑制闪回。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其抑制回避与创伤相关的事件、相关的事项。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其具有创伤事件的记忆的消退的促进作用和/或创伤事件的记忆的再巩固的阻碍作用。
11.根据权利要求10所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述创伤事件的记忆的消退的促进作用为创伤事件的记忆的消退学习的促进作用。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其缓解来自恐惧记忆的恐惧感。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述选择性阿片δ受体激动剂为以下的通式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐，
式(I)中，R1表示氢、C1－10烷基、C6－10芳基、C2－6烯基、环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基、芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基、C3－6环烷基、或杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，
R2表示含有选自N、O和S中的1～4个杂原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的杂环，或者吡啶－1－氧化物，
这里，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3、R4和R5相同或不同，表示氢、羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基、C1－6烷氧基、C6－10芳氧基、C1－6烷酰氧基、硝基、氨基、C1－8烷基氨基、C6－10芳基氨基、或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，
R6a和R6b相同或不同，表示氢、氟或羟基，或者R6a和R6b一起表示＝O，
R7和R8相同或不同，表示氢、氟或羟基，
R9和R10相同或不同，表示氢、C1－6烷基、C6－10芳基、含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基、芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基、杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基、环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或C2－6烯基，
X表示O或CH2，
而且，Y表示C(＝O)，
其中，R1的C1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自卤素、羟基、C1－6烷氧基、C6－10芳氧基、C1－6烷酰基、C1－6烷酰氧基、羧基、烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基、被1～6个卤素取代的C1－6烷氧基、芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基中的至少1个取代基所取代，
而且，R1的C6－10芳基、芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分、R3、R4和R5的C6－10芳氧基的芳基部分、和C6－10芳基氨基的芳基部分、以及R9和R10的C6－10芳基、含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基、芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分、以及杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子且亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰氧基、羟基、烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、被1～3个卤素取代的C1－6烷基、被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基、苯基、含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基、苯氧基、烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基、亚甲二氧基中的至少1个取代基所取代，
R2的杂环除了氧代基以外，也可以具有所述R1的C6－10芳基可以具有的取代基，另外，R2的吡啶－1－氧化物可以具有所述R1的C6－10芳基可以具有的取代基，
此外，R1为C1－10烷基时，可以被NR11R12取代，这里，R11和R12相同或不同，为氢、C1－10烷基、或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者R11与R12与R11和R12所键合的氮原子、进而根据需要的1～2个杂原子可以一起形成五～七元环，另外，R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的C1－6烷基中的至少1个取代基所取代。
14.根据权利要求13所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物为如下化合物：
R5、R6a、R6b、R7、R8、R9和R10为氢，
R1为氢、C1－6烷基、C2－6烯基、环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基、或者芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，
R2表示包含选自N、O和S中的1～4个杂原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环或在该杂环上稠合有苯环的杂环，或者吡啶－1－氧化物，
这里，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3和R4相同或不同，为氢、羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基、C1－6烷氧基、C6－10芳氧基、C1－6烷酰氧基、氨基、或者酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，
X为CH2，
而且，Y为C(＝O)，
其中，R1的C1－6烷基、环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分、或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自卤素、羟基、C1－6烷氧基、C6－10芳氧基、C1－6烷酰基、C1－6烷酰氧基、羧基、烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基、被1～6个卤素取代的C1－6烷氧基、芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基中的至少1个取代基所取代，
而且，R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分、R3和R4的C6－10芳氧基的芳基部分可以被选自C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰氧基、羟基、烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、被1～3个卤素取代的C1－6烷基、被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基、苯基、含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基、苯氧基、烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基、亚甲二氧基中的至少1个取代基所取代，
R2的杂环除了氧代基以外，也可以具有所述R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分可以具有的取代基，另外，R2的吡啶－1－氧化物可以具有所述R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分可以具有的取代基，
此外，R1的芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的C1－6烷基中的至少1个取代基所取代。
15.根据权利要求13或14所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R1为C1－6烷基、环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基、或者芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的化合物。
16.根据权利要求13～15中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R1为环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的化合物。
17.根据权利要求13或14所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R1为被羟基取代的C2－6烷基、被1～6个卤素取代的C1－6烷基、或者被C1－6烷氧基取代的C2－6烷基的化合物。
18.根据权利要求13或14所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R1为烯丙基、氟丙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(甲基磺酰基)乙基或2－(氨基磺酰基)乙基的化合物。
19.根据权利要求13～18中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R2为包含选自N、O和S中的1～4个杂原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环或在该杂环上稠合有苯环的杂环、或者吡啶－1－氧化物的化合物。
20.根据权利要求13～19中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R2为吡啶－1－氧化物的化合物。
21.根据权利要求13～19中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为吡啶－2(1H)－酮的化合物。
22.根据权利要求13～19中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为吡啶－4(1H)－酮的化合物。
23.根据权利要求13～19中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为哒嗪－3(2H)－酮的化合物。
24.根据权利要求13～19中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为吡嗪－2(1H)－酮的化合物。
25.根据权利要求13～19中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为4H－吡喃－4－酮或2H－吡喃－2－酮的化合物。
26.根据权利要求13～19中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为喹啉－2(1H)－酮的化合物。
27.根据权利要求13～19中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R2的杂环为嘧啶－4(3H)－酮或嘧啶－2,4(1H,3H)―二酮的化合物。
28.根据权利要求13和15～27中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是X为CH2的化合物。
29.根据权利要求13～28中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R3和R4中的一者为羟基、另一者为氢的化合物。
30.根据权利要求13和15～28中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R3为卤素、氰基、氨基甲酰基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰氧基、氨基、或者酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，R4为氢或羟基，R5为氢的化合物。
31.根据权利要求13和15～28中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R3为羟基、氨基甲酰基、或者C1－6烷酰氧基，R4为氢，R5为氢的化合物。
32.根据权利要求13和15～28中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R3为羟基，R4为氢，R5为氢的化合物。
33.根据权利要求13和15～28中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R3、R4和R5全部为氢的化合物。
34.根据权利要求13和15～33中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R6a、R6b、R7、R8、R9和R10全部为氢的化合物。
35.根据权利要求14～28中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R3为卤素、氰基、氨基甲酰基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰氧基、氨基、或者酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基且R4为氢或羟基的化合物。
36.根据权利要求14～28中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R3为羟基、氨基甲酰基、或者C1－6烷酰氧基且R4为氢的化合物。
37.根据权利要求14～28中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物的R3为羟基且R4为氢。
38.根据权利要求14～28中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物是R3和R4为氢的化合物。
39.根据权利要求13所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物为以下的通式(II)表示的化合物，
式(II)中，R1为氢、C1－6烷基、或者环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，
R2表示包含1或2个氮原子和至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、进一步被至少1个氧代基取代的五～七元的杂环，或者吡啶－1－氧化物，
这里，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3和R4相同或不同，为氢或羟基、或者C1－6烷氧基，
Y为C(＝O)，
其中，R1的C1－6烷基、环烷基部分的碳原子数为3～6且亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分可以被1～6个选自卤素、羟基和C1－6烷氧基中的至少1个取代基所取代，
而且，R2的杂环除了氧代基以外，还可以具有选自C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰氧基、羟基、烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、被1～3个卤素取代的C1－6烷基、被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基、苯基、含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基、苯氧基、烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基、亚甲二氧基中的至少1个取代基，
另外，R2的吡啶－1－氧化物可以具有选自C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰氧基、羟基、烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨基甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、被1～3个卤素取代的C1－6烷基、被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基、苯基、含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基、苯氧基、烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基、亚甲二氧基中的至少1个取代基。
40.根据权利要求39所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(II)表示的化合物是R1为环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的化合物。
41.根据权利要求39或40所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(II)表示的化合物是R2为式(III)、式(IV)、式(V)、或式(VI)的化合物，
式III～VI中，Ra为氢或C1－6烷基，在箭头的位置与Y键合。
42.根据权利要求39～41中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(II)表示的化合物是R3为羟基的化合物。
43.根据权利要求39～42中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(II)表示的化合物是R4为氢的化合物。
44.根据权利要求13所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物为选自以下化合物中的至少1个化合物，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－6－甲基吡啶－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1H)－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)哒嗪－3(2H)－酮，
4－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)喹啉－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－2H－吡喃－2－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－4H－吡喃－4－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－4(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1H)－酮，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－10－乙酰氧基－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－4(3H)－酮，以及
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮。
45.根据权利要求13和39～43中任一项所述的治疗或预防用医药组合物，其中，所述通式(I)表示的化合物为选自以下化合物中的至少1个化合物，
2－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－1－氧化物，
3－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1H)－酮，
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，
6－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1H)－酮，以及
5－((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1H－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1H)－酮。
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