JPWO2019181854A1 - てんかん治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
<1>N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
<2>N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
<3>N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
<4>AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物:
3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン、
<5>AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤が、3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン
<6>AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物:
9−(2−クロロフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)−6H−ピラノ[3,2−b:5,4−b’]ジピリジン−8(7H)−オン、
<7>AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤が、2−フルオロ−6−(3−フルオロ−8−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[3,2−b:5,4−b’]ジピリジン−9−イル)ベンゾニトリル
<8>N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
<9>AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤と併用することによるてんかんの治療のための、N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
<10>N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
<11>N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
<12>N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
<13>N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
<14>AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤と併用することによるてんかん治療剤製造のための、N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
なお、上記式(III)−(XXIV)で表される化合物を、以下まとめて「化合物(III)−(XXIV)」という。
本発明のてんかん治療剤は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
本発明者らは、けいれんに対する抑制効果を確認するためにマウス音誘発けいれんモデルを用いて研究を行った。また、けいれん重積発作に対する抑制効果を確認するためにリチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットを用いて研究を行った。
けいれんに対する抑制効果を確認するため、マウス音誘発けいれんモデル試験を実施した。このモデルでは、音刺激によって誘導される強直性けいれんが評価指標となる(European Journal of Pharmacology,222,p193−203(1992))。
<方法>
3週齢の雄性DBA/2JJclマウス(日本クレア(株))を試験に供した(各処置でn=5を計2回実施)。音刺激によって誘発される強直性けいれんを評価の指標とした(上記文献)。
化合物(Ia)および/または化合物(II)を、それぞれ20mL/kgの投与容量になるように0.4%メチルセルロース/5%クレモフォール/5% 1N塩酸/10%ジメチルスルホキシド溶液に溶解して検体を調製し、経口投与した。ネガティブコントロールとして、化合物を含まない上記混合溶液(Vehicle)を使用した。群構成は表1の通りである。検体投与30分後に音刺激(11kHz、115dB、duration:30秒)を行い、けいれんを誘発させた。音刺激終了直後、後肢伸展の有無を観察することで強直性けいれんを評価した。投与群ごとに強直性けいれんを示した割合(%Tonic convulsion)を算出した。
上記算出した%Tonic convulsionを基に、化合物(Ia)単独投与群、化合物(II)単独投与群、化合物(Ia)と化合物(II)の併用群ごとに有効率が50%となる用量(それぞれ化合物(Ia) ED50、化合物(II) ED50、ED50mix)を回帰分析により算出した。文献(Epilepsia,44,p1003−1013(2003))の方法に従い、相加的なED50の理論値(ED50add)を算出し、アイソボログラム解析法により、ED50mixとED50addの比が0.7未満の場合は相乗、0.7以上1.3以下の場合は相加、1.3を超える場合は拮抗と判定した。
<結果>
マウス音誘発けいれんモデルにおける各投与群のED50を表2に示す。相加的なED50の理論値(ED50add)は、26mg/kgと算出された。その結果、ED50mixとED50addの比は0.58となったことから(表3)、化合物(Ia)と化合物(II)を併用することにより相乗的な抗けいれん効果を示すことが明らかとなった。この結果は、本発明に係る薬剤のけいれんに対する顕著な抑制効果を示すものである。
けいれん重積発作に対する抑制効果を確認するため、リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラット試験を実施した。このモデルでは、薬剤によって誘導される連続した脳波上の棘波の程度が評価指標となる(Journal of Neuroscience Methods,172,p143−157(2008))。
<方法>
三種混合麻酔(2mg/kg ミダゾラム、0.15mg/kg 塩酸メデトミジン、2.5mg/kg 酒石酸ブトルファノール、皮下投与)下に脳波用電極を頭蓋骨に埋め込んだ。手術後2日以上回復させた後、塩化リチウム(投与量127mg/kg、投与容量1mL/kg)を腹腔内投与した。1日後にピロカルピン塩酸塩(投与量30mg/kg、投与容量5mL/kg)と(−)−スコポラミンメチルブロミド(投与量5mg/kg、投与容量1mL/kg)を連続で腹腔内投与してけいれんを惹起した。けいれんスコア4以上のけいれんを発現した動物のみを実験に使用した。なお、けいれんスコアと症状との対応を表4に示す。けいれんスコアが4以上であることを目視で確認した30分後に、媒体あるいは検体を尾静脈内投与した(投与容量:1mL/kg、注入速度:フラッシュ)。群構成は表5の通りである。媒体あるいは検体投与1時間後まで脳波の記録を継続した。脳波解析ソフトウェアSleepSign(キッセイコムテック、長野県)を用いて、各個体の脳波データ(解析対象周波数:5Hz以上100Hz未満)から設定エポック(4秒/エポック)ごとにTotal power(μV2)を算出した。動物の動作に起因するノイズを含むエポックを除外後、投与前10分間を対象として、周波数ごとに1エポックあたりの平均power(μV2)を算出した後、全周波数帯分を合計し、各個体のPre total power(μV2)とした。同様に投与後から1時間分を対象としてFFT解析を実施して各個体のPost total power(μV2)を算出した。Pre total powerに対するPost total powerの百分率(%)((Post total power/Pre total power)×100)を個体ごとに算出し、統計解析を実施した。媒体群と、化合物(Ia)と化合物(II)の併用群との間の統計学的有意性について、対応のないt検定を実施した。また、化合物(Ia)単独投与群および化合物(II)単独投与群と、化合物(Ia)と化合物(II)の併用群との間の統計学的有意性について、1元配置分散分析後、有意の場合FisherのLSD検定を実施した。有意水準はいずれも両側5%とした。
<結果>
リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットにおける化合物(Ia)と化合物(II)の併用効果を図1に示す。化合物(Ia)と化合物(II)の併用群は媒体群に対して、有意にけいれん抑制作用を示した。また、化合物(Ia)と化合物(II)の併用群は化合物(Ia)単独投与群および化合物(II)単独投与群に対しても、有意にけいれん抑制作用の増強を示した。これらの結果は、本発明に係る薬剤が、けいれん重積発作に対する顕著なけいれん抑制効果を有することを示すものである。
けいれん重積発作に対する抑制効果を確認するため、リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラット試験を実施した。
<方法>
6週齢の雄性SDラット(日本チャールス・リバー(株))を試験に供した。塩化リチウム(投与量127mg/kg、投与容量1mL/kg)を腹腔内投与した。1日後にピロカルピン塩酸塩(投与量30mg/kg、投与容量5mL/kg)と(−)−スコポラミンメチルブロミド(投与量5mg/kg、投与容量1mL/kg)を連続で腹腔内投与してけいれんを惹起した。けいれんスコア4以上のけいれんを発現した動物のみを実験に使用した。なお、けいれんスコアと症状との対応を表4に示す。けいれんスコアが4以上であることを目視で確認した30分後に、媒体あるいは検体を尾静脈内投与した(投与容量:1−4mL/kg、注入速度:フラッシュ)。群構成は表6の通りである。化合物投与1時間後、表4に従いけいれんをスコア化した。化合物(Ia)単独投与群および化合物(XVI)単独投与群および化合物(Ia)と化合物(XVI)の併用群と、媒体群との間の統計学的有意性について、Holm−Sidak検定を実施した。化合物(Ia)単独群および化合物(XVI)単独群と、化合物(Ia)と化合物(XVI)の併用群との間の統計学的有意性について、Holm−Sidak検定を実施した。有意水準はいずれも両側5%とした。
<結果>
リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットにおける化合物(Ia)と化合物(XVI)の併用効果を図2に示す。化合物(Ia)と化合物(XVI)の併用群は媒体群に対して、有意にけいれん抑制作用を示した。また、化合物(Ia)と化合物(XVI)の併用群は化合物(Ia)単独投与群および化合物(XVI)単独投与群に対しても、有意にけいれん抑制作用の増強を示した。これらの結果は、本発明に係る薬剤が、けいれん重積発作に対する顕著なけいれん抑制効果を有することを示すものである。
Claims (7)
- N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
- N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
- N−[(1S)−2,2,5,7−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]スルファミド
- AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物:
3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン、
- AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤が、3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン
- AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物:
9−(2−クロロフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)−6H−ピラノ[3,2−b:5,4−b’]ジピリジン−8(7H)−オン、
- AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤が、2−フルオロ−6−(3−フルオロ−8−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[3,2−b:5,4−b’]ジピリジン−9−イル)ベンゾニトリル
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