CN115989028A - 使用新的铜催化剂制备具有二芳基醚骨架的吗啡喃衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了这样的方法：所述方法用于制备由通式(III)(在所述式中，R1表示氢原子等，R2、R3和R4相同或不同并且各自表示氢原子、或任意取代基等，R5表示氢原子、羟基等，R14和R15相同或不同并且各自表示氢原子、或任意取代基等)表示的具有二芳基醚骨架的吗啡喃衍生物，并且在所述方法中通过使用一价铜化合物的体系或同时使用一价铜化合物和零价金属铜的新催化体系的乌尔曼反应将苯基引入到吗啡喃衍生物的4‑位酚中。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备具有二芳基醚骨架的吗啡喃衍生物的方法，其中通过使用新的铜催化剂的乌尔曼(Ullmann)偶联将吗啡喃衍生物的酚羟基转化为酚醚键。
本申请要求基于于2020年8月28日提交的日本专利申请第2020-145073号的优先权，其内容通过引用并入本文。
背景技术
已知阿片类受体的三种亚型μ、δ和κ，并且对μ受体表现出强亲和力的吗啡长期以来被用作镇痛药物。虽然吗啡的镇痛作用强，但还已知吗啡通过该μ受体引起诸如依存形成、呼吸抑制和便秘的有害事件。
同时，经由δ受体的镇痛作用也是已知的，并且已知δ受体激动剂不涉及吗啡中见到的有害事件。
因此，据推测，对δ受体具有选择性的激动剂可以成为优于吗啡的镇痛药物，并且正在积极进行关于其制造的研究。然而，仍然没有δ受体激动剂被批准作为治疗剂或预防剂。
专利文献1和专利文献2公开了具有优异的δ受体激动剂活性并且由下式表示的衍生物。
[化学式1]
这些衍生物的制备需要多步合成，因此期望一次反应的产率和通过每次反应获得的目标化合物的纯度高。
例如，专利文献1的段落[0025]公开了这样的技术：其中通过乌尔曼反应将苯基引入吗啡喃衍生物的4-位酚(b-1)中以形成化合物(m)，然后除去4-位处的氧官能团以形成化合物(n)。
[化学式2]
在此，在上述乌尔曼反应中，使用铜粉(零价铜)来将苯基引入到吗啡喃衍生物中。
另一方面，非专利文献1公开了在通过经由乌尔曼反应将苯基引入到吗啡喃衍生物中来构建二芳基醚时使用二价铜(乙酸铜(II))的方法。
引用列表
专利文献
专利文献1：WO 2013/035833 A
专利文献2：WO 2016/148232 A
非专利文献
非专利文献1：Helvetica Chimica Acta 1990,73(2),326-336
发明内容
技术问题
根据专利文献1的实施例2，当通过乌尔曼反应引入苯基时，即使以理论当量添加铜粉，反应也不完全，并且存在其中在反应中间需要添加铜粉的再现性问题，并且必须表明该方法不适合工业化。
因此，本发明的一个目的是提供用于制备具有二芳基醚骨架的吗啡喃衍生物的方法，所述方法适用于工业制备方法。
技术方案
作为深入研究的结果，作为用于通过乌尔曼反应制备二芳基醚的催化体系，本发明人发现了迄今为止未知的使用一价铜化合物的体系，特别是同时使用一价铜化合物和零价金属铜的新催化体系，并完成了本发明。
即，根据本发明，提供了以下发明。
[1]
本发明涉及用于制备吗啡喃衍生物的方法，所述方法包括：
使由以下通式(I)表示的化合物与由以下通式(II)表示的化合物在有机溶剂中在碱、一价铜化合物和/或零价金属铜的存在下反应：
[化学式3]
其中R1表示氢原子、任选地具有取代基的C1-10烷基、任选地具有取代基的C3-6环烷基C1-6烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的杂芳基烷基、任选地具有取代基的C3-6环烷基、任选地具有取代基的C6-10芳基、任选地具有取代基的杂芳基、任选地具有取代基的C2-6烯基、或氨基保护基团，
R2、R3和R4相同或不同，并且各自表示氢原子或任意取代基，或者
关于通式(I)的以下部分：
[化学式4]
R2和R4彼此键合成表示：
[化学式5]
其中由实线和虚线组成的双线表示单键或双键，
其中，当A与B之间的由实线和虚线组成的双线为单键时，则A和B相同或不同并且各自表示CR6R7、C＝O、或NR8，其中R6和R7相同或不同并且各自表示氢原子、-C(＝O)-R9、或-CR10(OH)-R11，以及R8至R11各自表示氢原子或任意取代基，以及
当A与B之间的由实线和虚线组成的双线为双键时，则A和B相同或不同并且各自表示CR6或N，其中R6和R9至R11各自表示与上述的相同，以及
当D与D之间的由实线和虚线组成的双线为单键时，则D表示CH2，以及当D与D之间的由实线和虚线组成的双线为双键时，则D表示CH，或者
R2至R4彼此键合成表示：
[化学式6]
其中X表示CH2、NR8(R8表示氢原子或任意取代基)、或O，Y表示CH2或C＝O，以及R12表示氨基保护基团或酰基，以及
R5表示氢原子、羟基、或-OR13(R13表示羟基保护基团)，
[化学式7]
其中R14和R15相同或不同并且各自表示氢原子或任意取代基，以及Hal表示卤素原子，以及
吗啡喃衍生物由以下通式(III)表示：
[化学式8]
其中R1至R15、A、B、D、X和Y各自表示与上述的相同。
[2]
本发明涉及根据上述[1]的制备方法，其中A与B之间的由实线和虚线组成的双线表示单键，A和B相同或不同并且各自表示CR6R7，R6和R7相同或不同并且各自表示氢原子或-C(＝O)-R9，R9表示C1-10烷基、C1-10烷氧基、C6-10芳基、或NHBn，D与D之间的由实线和虚线组成的双线表示双键，以及D表示CH。
[3]
本发明涉及根据上述[1]的制备方法，其中A与B之间的由实线和虚线组成的双线表示单键，A和B相同或不同并且各自表示CR6R7，R6和R7相同或不同并且各自表示氢原子或-C(＝O)-R9，R9表示C1-10烷基、C1-10烷氧基、C6-10芳基、或NHBn，D与D之间的由实线和虚线组成的双线表示单键，以及D表示CH2。
[4]
本发明涉及根据上述[1]的制备方法，其中A与B之间的由实线和虚线组成的双线表示单键，A和B相同或不同并且各自表示CR6R7，R6和R7相同或不同并且各自表示氢原子或-CR10(OH)-R11，R10和R11相同或不同并且各自表示氢原子、C1-10烷基、C6-10芳基、或杂芳基，D与D之间的由实线和虚线组成的双线表示单键，以及D表示CH2。
[5]
本发明涉及根据权利要求1的制备方法，其中通式(I)为由以下通式(IV)表示的化合物：
[化学式9]
其中R1至R13、X和Y各自表示与上述的相同，以及
通式(III)为由以下通式(V)表示的吗啡喃衍生物：
[化学式10]
其中R1至R15、X和Y各自表示与上述的相同。
[6]
本发明涉及根据上述[1]至[5]中任一者的制备方法，其中R1为甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、苄基、或烯丙基。
[7]
本发明涉及根据上述[1]至[5]中任一者的制备方法，其中R1为环丙基甲基。
[8]
本发明涉及根据上述[1]至[5]中任一者的制备方法，其中R1为甲基。
[9]
本发明涉及根据上述[1]至[8]中任一者的制备方法，其中R5为羟基或-OR13(R13表示羟基保护基团)。
[10]
本发明涉及根据上述[1]至[8]中任一者的制备方法，其中R5为-OR13，以及R13为甲基、苄基、或叔丁基二甲基甲硅烷基。
[11]
本发明涉及根据上述[1]至[8]中任一者的制备方法，其中R5为-OR13，以及R13为甲基。
[12]
本发明涉及根据上述[1]至[11]中任一者的制备方法，其中X为CH2。
[13]
本发明涉及根据上述[1]至[12]中任一者的制备方法，其中Y为CH2。
[14]
本发明涉及根据上述[1]至[13]中任一者的制备方法，其中R12为苄基。
[15]
本发明涉及根据上述[1]至[13]中任一者的制备方法，其中R12为任选地经选自经1至3个氟取代的C1-10烷基或未经取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代的1-氧吡啶羰基、或者任选地经选自经1至3个氟取代的C1-10烷基或未经取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代的吡啶-2(1H)-酮羰基。
[16]
本发明涉及根据上述[5]的制备方法，其中R5为-OR13，R13为甲基或另外的羟基保护基团，以及
X表示CH2或O。
[17]
本发明涉及根据上述[5]的制备方法，其中R1为环丙基甲基或甲基，以及
X表示CH2或O。
[18]
本发明涉及根据上述[1]的制备方法，其中通式(I)为由以下表示的化合物：
[化学式11]
通式(II)为由以下表示的化合物：
[化学式12]
其中R14表示氢原子或叔丁基，以及
通式(III)为由以下表示的吗啡喃衍生物：
[化学式13]
其中R14表示氢原子或叔丁基。
[19]
本发明涉及根据上述[1]至[18]中任一者的制备方法，其中一价铜化合物为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜和亚铜配合物中的至少一者。
[20]
本发明涉及根据上述[1]至[18]中任一者的制备方法，其中一价铜化合物为碘化亚铜或氧化亚铜。
[21]
本发明涉及根据上述[1]至[20]中任一者的制备方法，其中相对于由通式(I)表示的化合物，一价铜化合物以0.01当量至2.0当量的量使用。
[22]
本发明涉及根据上述[1]至[21]中任一者的制备方法，其中反应在一价铜化合物和零价金属铜的存在下进行。
[23]
本发明涉及根据上述[22]的制备方法，其中相对于由通式(I)表示的化合物，零价金属铜以0.01当量至2.0当量的量使用。
[24]
本发明涉及根据上述[22]或[23]的制备方法，其中一价铜化合物与零价金属铜的转化摩尔比(一价铜:零价铜)为1:0.2至1:6。
[25]
本发明涉及根据上述[1]至[21]中任一者的制备方法，其中反应在不存在零价金属铜下并且在一价铜化合物的存在下进行。
[26]
本发明涉及根据上述[1]至[25]中任一者的制备方法，其中有机溶剂为非质子极性溶剂。
[27]
本发明涉及根据上述[26]的制备方法，其中非质子极性溶剂为选自吡啶和二甲基亚砜中的至少一者。
[28]
本发明涉及根据上述[1]至[27]中任一者的制备方法，其中碱为碱金属盐。
[29]
本发明涉及根据上述[28]的制备方法，其中碱金属盐为选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和磷酸氢盐中的至少一者。
[30]
本发明涉及根据上述[1]至[29]中任一者的制备方法，其中反应温度为50℃至150℃。
[31]
本发明涉及根据上述[1]至[30]中任一者的制备方法，其中一价铜化合物为粉末状氧化亚铜，并且具有10nm至100nm的粉末颗粒尺寸。
有益效果
根据本发明，存在可以以高转化率和高纯度使吗啡喃衍生物酚醚化的优点。因此，可以通过本发明的制备方法在工业上有利地制备具有二芳基醚骨架的吗啡喃衍生物。
具体实施方式
在下文中，将描述如本文所使用的术语的含义，并且将更详细地描述本发明。以下对术语的描述不限制本发明。
术语“C1-10烷基”是指具有1至10个碳原子的线性或支化的无环饱和烃。烷基优选包含1至6个碳原子，并且更优选包含1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。
术语“C2-6烯基”是指具有一个或更多个碳-碳双键和2至6个碳原子的线性或支化的无环不饱和烃。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基和1,3-丁二烯-2-基。烯基优选为具有2至4个碳原子的C2-4烯基。
术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的饱和单环或多环烃基，以及多环烃基可以具有螺环、稠环和交联环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
多环烃基中的螺环的实例包括螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基、螺[3.5]壬基和螺[4.5]癸基。
多环烃基中的稠环的实例包括双环[4.2.0]辛基、双环[3.2.0]庚基、十氢萘基和八氢茚基。
多环烃基中的交联环的实例包括降冰片基、双环[2.2.2]辛基和金刚烷基。
术语“C3-6环烷基C1-6烷基”是指其中具有1至6个碳原子的烷基经环烷基取代的基团。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。
术语“C6-10芳基”是指具有6至10个碳原子并且具有至少部分芳族环结构的单环或多环芳烃。芳基的实例包括苯基、萘基、茚满基、茚基和薁基。
术语“杂芳基”是指单环或多环杂环芳族环，其是单环或多环的并且包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个杂原子，氮原子和硫原子任选地被氧化成各种氧化态。
单环杂芳基的实例包括5元环杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
唑基、异
唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、或四唑基；和6元环杂芳基，例如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、或嘧啶基。
多环杂芳基的实例包括诸如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基的多环杂芳基。
术语“杂芳基烷基”是指其中烷基经杂芳基取代的基团。杂芳基烷基的实例包括呋喃基甲基、吡啶基甲基和喹啉基甲基。
术语“芳烷基”是指其中烷基经芳基例如苯基取代的基团。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基和苯丙基。
术语“酰基”是具有取代基的羰基并且是指烷酰基、芳酰基等。烷酰基包括-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基和-C(O)-芳烷基，芳酰基包括-C(O)-芳基和-C(O)-杂芳基，并且烷基、芳基等可以具有取代基。酰基的实例包括甲酰基；C2-6烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、或己酰基；C4-7环烷羰基，例如环丙烷羰基、环丁烷羰基、或环戊烷羰基；芳酰基，例如苯甲酰基或萘甲酰基；和5元或6元杂芳酰基，例如呋喃甲酰基、噻吩羰基、烟酰基、或异烟酰基。
1-氧吡啶羰基的实例包括1-氧吡啶-2-羰基、1-氧吡啶-3-羰基和1-氧吡啶-4-羰基，吡啶-2(1H)-酮羰基的实例包括吡啶-2(1H)-酮-3-羰基、吡啶-2(1H)-酮-4-羰基、吡啶-2(1H)-酮-5-羰基和吡啶-2(1H)-酮-6-羰基。
术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
术语“氨基保护基团”是指适合于保护氨基免遭化学反应并且可以在进行期望的化学反应之后被除去的基团。氨基保护基团的实例包括甲氧基甲基、苄基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、对甲苯磺酰基和2-硝基苯磺酰基，但不限于此。例如，可以使用Green'sProtective Groups in Organic Synthesis第5版中描述的保护基团等。
术语“羟基保护基团”是指适合于保护羟基免遭化学反应并且可以在进行期望的化学反应之后被除去的基团。羟基保护基团的实例包括可以具有取代基的烷基(例如甲基、甲氧基甲基或乙氧基乙基)、可以具有取代基的芳烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、或三苯甲基)、烷酰基例如乙酰基、以及具有取代基的甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，但不限于此。例如，可以使用Green's Protective Groups in OrganicSynthesis第5版中描述的保护基团等。
术语“任选地具有取代基”是指未经取代或经任意取代基取代。取代基的数量和取代位置没有限制，但是在存在两个或更多个取代基的情况下，这些取代基可以相同或不同。
术语“任意取代基”可以为除氢原子之外的任何基团，并且典型取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素基团、羧基、烷氧羰基、酰基、巯基、烷基硫基、磺酰基、烷基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰胺基、链烷磺胺基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、羰基氨基、酰氧基、氧代基团、硫代基团、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、芳基硫基、杂芳基硫基和芳烷基硫基。
在本发明的制备方法中，由通式(III)表示的吗啡喃的二芳基醚衍生物可以使用由通式(I)表示的吗啡喃衍生物和由通式(II)表示的卤代苯衍生物来制备。
[化学式14]
由通式(I)表示的吗啡喃衍生物可以通过专利文献1中描述的方法或与其等效的方法来制备。此外，可以通过已知方法调节并使用市售产品(例如，蒂巴因酮或酮啡诺(ケトルファノール))。
作为由通式(II)表示的卤代苯衍生物，可以使用市售的卤代苯衍生物，并且卤代苯衍生物也可以通过本领域技术人员熟知的方法来制备。
作为添加到反应中的“碱”，可以使用碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯或碱金属碳酸氢盐；碱金属磷酸盐例如磷酸钾和碱金属磷酸氢盐；胺例如三甲胺和三乙胺；或者金属卤化物，例如氟化钾和氟化铯；等等。优选碳酸钾、碳酸钠、或磷酸钾，并且更优选磷酸钾。
本发明中的铜催化剂没有特别限制，并且可以使用用于乌尔曼反应的已知催化剂。
“一价铜化合物”的实例包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化铜、氧化亚铜和亚铜配合物。优选CuI(碘化铜)或Cu2O(氧化铜(I))，因为配体在反应之后不会变成杂质，并且纯化变得容易。优选颗粒尺寸为10nm至100nm、30nm至70nm，并且特别地50nm的所谓纳米颗粒的Cu2O。
亚铜配合物的实例包括吡啶-2-羧酸、二叔戊酰甲烷、N,N-二甲基甘氨酸、1,10-菲咯啉、脯氨酸、2-噻吩羧酸、2,2’-联吡啶、2-氧代环己烷羧酸乙酯、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉和N,N-二甲基乙二胺。
“零价铜”的实例包括金属铜和铜配合物。金属铜的形状的实例包括粉末状、网状、棒状、板状和罐状，并且优选具有相对较大的比表面积的粉末状。关于粉末状，通常可以原样使用市售产品。
相对于由通式(I)表示的化合物，一价铜化合物可以以例如0.01当量至2.0当量、0.02当量至2.0当量、0.05当量至1.5当量、0.1当量至1.0当量、0.15当量至1.0当量、0.2当量至1.0当量、0.25当量至1.0当量、0.3当量至1.0当量、或0.5当量至1.0当量的量使用。
相对于由通式(I)表示的化合物，零价金属铜可以以例如0.01当量至2.0当量、0.1当量至1.5当量、0.2当量至1.0当量、0.45当量至1.0当量、0.5当量至1.0当量、0.6当量至1.0当量、或0.85当量至1.0当量的量使用。
当同时使用一价铜化合物和零价金属铜时，它们可以以例如1:0.2、1:0.45、1:0.5、1:1、1:1.33、1:2、1:4、1:5.67、或1:6，并且更优选1:4的转化摩尔比(一价铜∶零价铜)使用。
反应中使用的溶剂没有特别限制，只要其为有机溶剂即可，但是优选非质子极性溶剂。非质子极性溶剂的实例包括四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基乙酰胺、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、丙腈、丙酮、甲乙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、环丁砜、四甲基脲、六甲基磷酰胺、硝基甲烷、硝基苯、甲苯、二甲苯和吡啶。这些可以单独使用或以两者或更多者的组合使用。在本发明中，优选DMSO和吡啶，并且更优选吡啶。
反应温度根据所使用的原料化合物、反应试剂或溶剂的类型而变化，但是反应可以例如在室温至溶剂沸点的范围内，以及例如在20℃至200℃、25℃至200℃、50℃至180℃、50℃至150℃、80℃至150℃、100℃至130℃，并且更优选110℃至120℃下进行。
实施例
在下文中，将通过参照例和实施例进一步阐明本发明，但是本发明不限于这些实施例。
实施例中的化合物和参照例中的化合物通过将使用由Cambridge SoftwareCorporation制造的ChemDraw ver.14或ver.18所绘制的结构式经由安装在软件上的命名算法转换为英文名称，然后将英文名称翻译成日语来命名。
产物的鉴定通过与参照标准物的洗脱时间一致进行HPLC分析来确定。此外，由剩余原料和产物的峰面积计算反应的转化率和纯度。
<HPLC条件>
·柱：ZORBAX Bonus-RP(Agilent)，4.6×150mm，颗粒尺寸为3.5μm
·柱温：35℃
·检测：204nm(DAD)
·流量：1.0mL/分钟
·流动相：溶液A＝0.05％ TFA水溶液，溶液B＝0.05％ TFA乙腈
·梯度条件：
0分钟至12分钟，溶液A:溶液B＝95:5至溶液A:溶液B＝10:90(梯度)
12分钟至16分钟，溶液A:溶液B＝10:90(继续)
·保留时间：
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚-11-酚，约5.4分钟
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-11-(4-(叔丁基)苯氧基)-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚，7.2分钟至7.3分钟
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-11-苯氧基-14-(环丙基甲基)-11-苯氧基-10-甲氧基-11-苯氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚，约6.3分钟
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-11-(4-(叔丁基)苯氧基)-14-(环丙基甲 基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基 萘并[1,2-e]吲哚的合成
[化学式15]
实施例1
将(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚-11-酚(286g，1当量)溶解在吡啶(4.3L)中，并将混合物用氮气鼓泡10分钟。添加磷酸三钾(259g，2当量)，并在用氮气置换3次之后，将混合物鼓泡15分钟。在95℃至105℃下搅拌1小时之后，在搅拌的同时在95℃至105℃下添加铜粉(39.0g，1当量)、氧化亚铜(平均颗粒尺寸为50nm，22.0g，0.25当量)和4-叔丁基溴苯(650g，5当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌16小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为99.35％以及纯度为96.14％。
将反应混合物冷却至室温，然后通过硅胶垫过滤除去不溶性物质。将滤液浓缩，然后将硅胶垫用甲基叔丁基醚洗涤两次(4.3L，430mL)，然后添加到有机层中。然后将合并的有机层用8.3％至9.3％的氨水洗涤3次(2.86L×3)。将水层合并，并用甲基叔丁基醚萃取一次(1.43L)。将有机层合并，并用水洗涤3次(2.86L×3)。向有机层中添加水(4.3L)，向其中添加4N盐酸以将水层的pH调节到2至3，并分离有机层。
将水层用甲基叔丁基醚洗涤两次(1.43L×2)，并浓缩以除去残留的甲基叔丁基醚。
向水层中添加25％至28％氨水以将pH调节到9，然后将混合物在室温下搅拌30分钟，通过过滤收集沉淀物并用水(858mL)洗涤。将所获得的固体干燥以获得标题化合物(315g，产率：81.63％，纯度：92.90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10-7.35(m，7H)，6.97(d，1H，J＝8Hz)，6.77(d，1H，J＝8Hz)，6.67(d，2H，J＝8H z)，3.70(d，1H，J＝13Hz)，3.68(s，3H)，3.55(d，1H，J＝13Hz)，2.90-3.20(m，6H)，2.60-2.70(m，1H)，2.46(dd，1H，J＝4，12Hz)，2.29(d，2H，J＝6Hz)，1.99(dt，1H，J＝3，13Hz)，1.75(dt，1H，J＝5，13Hz)，1.50-1.65(m，3H)，1.30(s，9H)，1.20-1.35(m，1H)，1.10-1.20(m，1H)，1.00-1.10(m，2H)，0.70-0.85(m，2H)，0.40-0.50(m，2H)，0.00-0.15(m，2H).
实施例2
将吡啶(4mL)添加到反应器中，并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将(1S，3aR，5aS，6R，11bS，11cS)-3-苄基-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2，3，3a，4，5，6，7，11c-八氢-1H-6，11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1，5a-桥亚甲基萘并[1，2-e]吲哚-11-酚(0.4g，1当量)添加到反应器中并溶解。添加磷酸三钾(O.36g，2当量)，并在用氮气置换3次之后，将混合物鼓泡15分钟。在95℃至105℃下搅拌1小时之后，在95℃至105℃下添加氧化亚铜(0.12g，1当量)和4-叔丁基溴苯(0.91g，5当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌16小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为100％以及纯度为76.99％。
实施例3
将吡啶(10mL)添加到反应器中，并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚-11-酚(1.0g，1当量)添加到反应器中并溶解。添加磷酸三钾(0.90g，2当量)，并在用氮气置换3次之后，将混合物鼓泡15分钟。在95℃至105℃下搅拌1小时之后，在95℃至105℃下添加氧化亚铜(61.3mg，0.2当量)和4-叔丁基溴苯(2.27g，5当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌16小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为92.8％以及纯度为76.71％。
实施例4
将吡啶(20mL)添加到反应器中，并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚-11-酚(2.0g，1当量)添加到反应器中并溶解。添加磷酸三钾(1.80g，2当量)，并在用氮气置换3次之后，将混合物鼓泡15分钟。在95℃至105℃下搅拌1小时之后，在95℃至105℃下添加铜粉(54.6mg，0.2当量)、氧化亚铜(92mg，0.15当量)和4-叔丁基溴苯(4.54g，5当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌16小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为99.18％以及纯度为83.33％。
实施例5
将吡啶(20mL)添加到反应器中，并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚-11-酚(2.0g，1当量)添加到反应器中并溶解。添加磷酸三钾(1.80g，2当量)，并在用氮气置换3次之后，将混合物鼓泡15分钟。在95℃至105℃下搅拌1小时之后，在95℃至105℃下添加铜粉(54.6mg，0.2当量)、碘化铜(0.81g，1当量)和4-叔丁基溴苯(4.54g，5当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌16小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为92.4％以及纯度为84.66％。向反应器中添加铜粉(68mg，0.25当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌4小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为99.1％以及纯度为88.78％。
实施例6
将吡啶(50mL)添加到反应器中，并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚-11-酚(5.0g，1当量)添加到反应器中并溶解。添加磷酸三钾(4.51g，2当量)，并在用氮气置换3次之后，将混合物鼓泡15分钟。在95℃至105℃下搅拌1小时之后，在95℃至105℃下添加铜粉(0.41g，0.6当量)、氧化亚铜(0.23g，0.15当量)和4-叔丁基溴苯(11.33g，5当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌16小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为90.20％以及纯度为85.54％。向反应器中添加铜粉(0.17g，0.25当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌3小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为93.58％以及纯度为86.93％。向反应器中添加铜粉(0.17g，0.25当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌2小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为97.88％以及纯度为91.27％。
将反应混合物冷却至室温，然后通过硅胶垫过滤以除去不溶性物质。用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤硅胶垫，然后添加到有机层中。此后，将合并的有机层浓缩至5mL至10mL，并向其中添加甲基叔丁基醚(75mL)以形成深棕色悬浮液。此后，将有机层用13％至14％的氨水洗涤3次(50mL×3)。将水层合并，并用甲基叔丁基醚萃取(25mL)。将有机层合并，并用水(50mL)洗涤。向有机层中添加水(75mL)，向其中添加4N盐酸以将水层的pH调节到3至4，并分离有机层。
将水层用甲基叔丁基醚(25mL)洗涤，并浓缩以除去残留的甲基叔丁基醚。在将水层加热到50℃至55℃之后，向其中添加25％至28％的氨水以将pH调节到8至9，然后将温度恢复至室温，并通过过滤收集沉淀物，然后用水(10mL)洗涤并干燥以获得标题化合物的产生(5.2g，产率：81.98％，纯度：93.95％)。
实施例7
将吡啶(4mL)添加到反应器中，并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚-11-酚(0.4g，1当量)添加到反应器中并溶解。添加磷酸三钾(0.36g，2当量)，并在用氮气置换3次之后，将混合物鼓泡15分钟。在95℃至105℃下搅拌1小时之后，在95℃至105℃下添加2-噻吩羧酸(11mg，0.1当量)、碘化铜(16mg，0.1当量)和4-叔丁基溴苯(0.91mg，5当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌16小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为89.8％以及纯度为75.8％。
实施例8
将DMSO(2mL)添加到反应器中，并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚-11-酚(0.2g，1当量)添加到反应器中并溶解。添加磷酸三钾(0.18g，2当量)，并在用氮气置换3次之后，将混合物鼓泡15分钟。在95℃至105℃下搅拌1小时之后，在95℃至105℃下添加2-噻吩羧酸铜(I)(8.1mg，0.1当量)和4-叔丁基溴苯(0.45g，5当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌16小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为95.92％以及纯度为45.60％。
(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-11-苯氧基-14-(环丙基甲基)-11-苯氧基- 10-甲氧基-11-苯氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥 亚甲基萘并[1,2-e]吲哚的合成
[化学式16]
实施例9
将吡啶(20mL)添加到反应器中，并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚-11-酚(2.0g，1当量)添加到反应器中并溶解。添加叔丁醇钾(0.48g，1当量)和磷酸三钾(0.9g，1当量)，并在用氮气置换3次之后，将混合物鼓泡15分钟。在95℃至105℃下搅拌1小时之后，在95℃至105℃下添加铜粉(54.6mg，0.2当量)、氧化亚铜(92mg，0.15当量)和溴苯(3.33g，5当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌16小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为99.6％以及纯度为95.61％。
实施例10
将吡啶(50mL)添加到反应器中，并将混合物用氮气鼓泡10分钟。将(1S,3aR,5aS,6R,11bS,11cS)-3-苄基-14-(环丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氢-1H-6,11b-(桥亚胺桥亚乙基)-1,5a-桥亚甲基萘并[1,2-e]吲哚-11-酚(5.0g，1当量)添加到反应器中并溶解。添加磷酸三钾(4.51g，2当量)，并在用氮气置换3次之后，将混合物鼓泡15分钟。在95℃至105℃下搅拌1小时之后，在95℃至105℃下添加铜粉(0.68g，1当量)、氧化亚铜(0.38g，0.25当量)和溴苯(8.35g，5当量)，然后将混合物在110℃至120℃下搅拌16小时。当测量反应溶液的HPLC时，转化率为99.4％以及纯度为92.88％。
工业适用性
根据本发明，提供了用于制备具有二芳基醚骨架的吗啡喃衍生物的工业方法。
Claims (31)
1.一种用于制备吗啡喃衍生物的方法，所述方法包括：
使由以下通式(I)表示的化合物与由以下通式(II)表示的化合物在有机溶剂中在碱、一价铜化合物和/或零价金属铜的存在下反应：
[化学式1]
其中R1表示氢原子、任选地具有取代基的C1-10烷基、任选地具有取代基的C3-6环烷基C1-6烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的杂芳基烷基、任选地具有取代基的C3-6环烷基、任选地具有取代基的C6-10芳基、任选地具有取代基的杂芳基、任选地具有取代基的C2-6烯基、或氨基保护基团，
R2、R3和R4相同或不同，并且各自表示氢原子或任意取代基，或者
关于所述通式(I)的以下部分：
[化学式2]
R2和R4彼此键合成表示：
[化学式3]
其中由实线和虚线组成的双线表示单键或双键，
其中，当A与B之间的由实线和虚线组成的双线为单键时，则A和B相同或不同并且各自表示CR6R7、C＝O、或NR8，其中R6和R7相同或不同并且各自表示氢原子、-C(＝O)-R9、或-CR10(OH)-R11，以及R8至R11各自表示氢原子或任意取代基，以及
当A与B之间的由实线和虚线组成的双线为双键时，则A和B相同或不同并且各自表示CR6或N，其中R6和R9至R11各自表示与上述的相同，以及
当D与D之间的由实线和虚线组成的双线为单键时，则D表示CH2，以及当D与D之间的由实线和虚线组成的双线为双键时，则D表示CH，或者
R2至R4彼此键合成表示：
[化学式4]
其中X表示CH2、NR8(R8表示氢原子或任意取代基)、或O，Y表示CH2或C＝O，以及R12表示氨基保护基团或酰基，以及
R5表示氢原子、羟基、或-OR13(R13表示羟基保护基团)，
[化学式5]
其中R14和R15相同或不同并且各自表示氢原子或任意取代基，以及Hal表示卤素原子，以及
所述吗啡喃衍生物由以下通式(III)表示：
[化学式6]
其中R1至R15、A、B、D、X和Y各自表示与上述的相同。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中A与B之间的由实线和虚线组成的双线表示单键，A和B相同或不同并且各自表示CR6R7，R6和R7相同或不同并且各自表示氢原子或-C(＝O)-R9，R9表示C1-10烷基、C1-10烷氧基、C6-10芳基、或NHBn，D与D之间的由实线和虚线组成的双线表示双键，以及D表示CH。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中A与B之间的由实线和虚线组成的双线表示单键，A和B相同或不同并且各自表示CR6R7，R6和R7相同或不同并且各自表示氢原子或-C(＝O)-R9，R9表示C1-10烷基、C1-10烷氧基、C6-10芳基、或NHBn，D与D之间的由实线和虚线组成的双线表示单键，以及D表示CH2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中A与B之间的由实线和虚线组成的双线表示单键，A和B相同或不同并且各自表示CR6R7，R6和R7相同或不同并且各自表示氢原子或-CR10(OH)-R11，R10和R11相同或不同并且各自表示氢原子、C1-10烷基、C6-10芳基、或杂芳基，D与D之间的由实线和虚线组成的双线表示单键，以及D表示CH2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述通式(I)为由以下通式(IV)表示的化合物：
[化学式7]
其中R1至R13、X和Y各自表示与上述的相同，以及
所述通式(III)为由以下通式(V)表示的吗啡喃衍生物：
[化学式8]
其中R1至R15、X和Y各自表示与上述的相同。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中R1为甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、苄基、或烯丙基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中R1为环丙基甲基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中R1为甲基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中R5为羟基或-OR13(R13表示羟基保护基团)。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中R5为-OR13，以及R13为甲基、苄基、或叔丁基二甲基甲硅烷基。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中R5为-OR13，以及R13为甲基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的制备方法，其中X为CH2。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的制备方法，其中Y为CH2。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的制备方法，其中R12为苄基。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的制备方法，其中R12为任选地经选自经1至3个氟取代的C1-10烷基或未经取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代的1-氧吡啶羰基、或者任选地经选自经1至3个氟取代的C1-10烷基或未经取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代的吡啶-2(1H)-酮羰基。
16.根据权利要求5所述的制备方法，其中R5为-OR13，R13为甲基或另外的羟基保护基团，以及
X表示CH2或O。
17.根据权利要求5所述的制备方法，其中R1为环丙基甲基或甲基，以及
X表示CH2或O。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述通式(I)为由以下表示的化合物：
[化学式9]
所述通式(II)为由以下表示的化合物：
[化学式10]
其中R14表示氢原子或叔丁基，以及
所述通式(III)为由以下表示的吗啡喃衍生物：
[化学式11]
其中R14表示氢原子或叔丁基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的制备方法，其中所述一价铜化合物为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜和亚铜配合物中的至少一者。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的制备方法，其中所述一价铜化合物为碘化亚铜或氧化亚铜。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的制备方法，其中相对于由所述通式(I)表示的化合物，所述一价铜化合物以0.01当量至2.0当量的量使用。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的制备方法，其中所述反应在一价铜化合物和零价金属铜的存在下进行。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其中相对于由所述通式(I)表示的化合物，所述零价金属铜以0.01当量至2.0当量的量使用。
24.根据权利要求22或23所述的制备方法，其中所述一价铜化合物与所述零价金属铜的转化摩尔比(一价铜:零价铜)为1:0.2至1:6。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的制备方法，其中所述反应在不存在零价金属铜下并且在一价铜化合物的存在下进行。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的制备方法，其中所述有机溶剂为非质子极性溶剂。
27.根据权利要求26所述的制备方法，其中所述非质子极性溶剂为选自吡啶和二甲基亚砜中的至少一者。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的制备方法，其中所述碱为碱金属盐。
29.根据权利要求28所述的制备方法，其中所述碱金属盐为选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和磷酸氢盐中的至少一者。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的制备方法，其中反应温度为50℃至150℃。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的制备方法，其中所述一价铜化合物为粉末状氧化亚铜，并且具有10nm至100nm的粉末颗粒尺寸。
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