JP2013155182A - Ｓｙｋ阻害剤としてのアミノピリミジン類 - Google Patents

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Abstract

【課題】喘息、ＣＯＰＤおよび慢性関節リウマチのような、脾臓チロシンキナーゼによって媒介される疾患の治療および予防に有用な脾臓チロシンキナーゼ阻害剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で示される新規なピリミジンアミン化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ５(i)はＨ，ハロゲン，アルキル，またはアルコキシ等の置換基を表す）、またはその医薬上許容される塩。
Figure 2013155182

【選択図】なし

Description

脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、肥満細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよび好中球を含む炎症性細胞の宿主における免疫受容体シグナリングの鍵となるメディエーターとして記載されてきた蛋白質チロシンキナーゼである。Ｆｃ受容体およびＢ細胞受容体を含むこれらの免疫受容体は、アレルギー症状および抗体媒介自己免疫疾患の双方で重要であり、よって、Ｓｙｋとの薬理学的干渉が恐らくはこれらの疾患を治療できる。
アレルギー性鼻炎および喘息は、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞および樹状細胞を含めた膨
大な細胞型に関連する過敏反応および炎症性事象に関連する疾患である。アレルゲンへの
暴露に従って、ＩｇＥおよびＩｇＧに対する高親和性免疫グロブリン受容体は架橋するよ
うになり、肥満細胞および他の細胞型において下流プロセスを活性化し、プロ炎症性メデ
ィエーターおよび気道スパスモーゲンの放出に導く。肥満細胞においては、例えば、アレ
ルゲンによるＩｇＥ受容体の架橋は、予め形成された粒状体からのヒスタミンを含むメデ
ィエーターの放出、ならびにプロスタグランジンおよびロイコトリエンを含む新しく合成
された脂質メディエーターの合成および放出を導く。
Ｓｙｋキナーゼは、架橋性ＦｃイプシロンＲ１および／またはＦｃイプシロンＲ１受容
体に関連する下流細胞シグナルを変換するのに重要であって、シグナリングカスケードに
おいて初期に位置する非受容体連結チロシンキナーゼである。肥満細胞においては、例え
ば、受容体−ＩｇＥ複合体のアレルゲン架橋に続くＦｃイプシロンＲ１シグナリングの初
期のシークエンスは、最初にＬｙｎ（Ｓｒｃファミリー・チロシン・キナーゼ）に、そし
て次いでＳｙｋに関連する。従って、Ｓｙｋ活性の阻害剤は、全ての下流シグナリングカ
スケードを阻害し、それにより、直後のアレルギー応答、ならびにプロ炎症性メディエー
ターおよびスパスモーゲンの放出によって開始された有害な事象を軽減すると期待される
であろう（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ ２００４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉ
ｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２）。
最近、アレルギー性鼻炎の治療のための第Ｉ／ＩＩ相研究において鼻腔内に投与された
Ｓｙｋキナーゼ阻害剤Ｒ１１２（Ｒｉｇｅｌ）が、アレルギー性鼻漏の改善に高度に関連
する鍵となる免疫メディエーターであるＰＧＤ２において、統計学的に有意な減少を与え
、そしてインジケーターの範囲を超えて安全となり、よって局所的にＳｙｋキナーゼ阻害
剤の臨床的な安全性および有効性に対する最初の証拠を提供することが示された。（Ｍｅ
ｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａ
ｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎ
ｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６）。アレ
ルギー性鼻炎についてのより最近の第ＩＩ相臨床試験（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ
．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ００１５０８９）において、Ｒ１１２は有効性
対プラセボの欠如を有するとして示された。
慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、人口のほぼ１％を冒す自己免疫疾患である。慢性関節リ
ウマチは、骨および軟骨の衰弱的破壊を導く関節の炎症によって特徴付けられる。可逆的
Ｂ細胞枯渇を引き起こすリツキシマブに関する最近の臨床的研究（Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａ
ｒｄｓ ｅｔ ａｌ ２００４，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５
８１）は、Ｂ細胞機能の標的化は、ＲＡのような自己免疫疾患における適切な治療的戦略
であることを示した。臨床的利益は自己反応性抗体（またはリウマチ因子）の低下と相関
しており、これらの研究は、Ｂ細胞の機能、および、事実、自己抗体の生産が、当該疾患
において進行中の病理学に対して中心的なものであることを示唆する。
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）を欠乏するマウスからの細胞を用いる研究は、Ｂ細胞
機能におけるこのキナーゼの多分でない役割を示した。Ｓｙｋの欠乏は、Ｂ細胞の発生に
おけるブロックによって特徴付けられる（Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ １９９５ Ｎ
ａｔｕｒｅ ３７９：２９８−３０２およびＣｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ １９９５，Ｎａｔ
ｕｒｅ ３７８：３０３−３０６）。Ｓｙｋが欠乏した成熟Ｂ細胞についての研究（Ｋｕ
ｒａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ ２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９）
ならびにこれらの研究は、Ｂ細胞の分化および活性化にＳｙｋが必要とされることを示す
。よって、ＲＡ患者におけるＳｙｋの阻害は、Ｂ細胞の機能をブロックするようであり、
それによりリウマチ因子の生産を低下させる。Ｂ細胞機能におけるＳｙｋの役割に加えて
、ＲＡの治療へのさらなる関連性の役割は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）シグナリングにおける
Ｓｙｋ活性に対する要件である。ＲＡにおける免疫複合体によるＦｃＲ活性化は、多数の
プロ炎症性メディエーターの放出に寄与することが示唆されてきた。
本発明は、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤である新規な化合物に関する。従って、これら
の化合物は、不適切なＳｙｋ活性に関連する障害の治療において、特に、Ｓｙｋによって
媒介される疾患状態の治療および予防において潜在的な治療的有益性を有する。そのよう
な疾患状態には、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性
肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性結腸炎、クローン病、
気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、特発
性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよび狼瘡を含むことがで
きる。
Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ ２００４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２ Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６ Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ ２００４，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５８１ Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ １９９５ Ｎａｔｕｒｅ ３７９：２９８−３０２およびＣｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ １９９５，Ｎａｔｕｒｅ ３７８：３０３−３０６ Ｋｕｒａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ ２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９
本発明は、ＳＹＫの優れた阻害剤である新規な化合物、ならびにそれらを含有する医薬
組成物を提供する。本発明のＳＹＫ阻害としての化合物は、ＳＹＫ蛋白質によって媒介さ
れる症状および障害の治療および予防で有用であり；そのような症状および障害には、限
定されるものではないが、喘息、ＣＯＰＤ、慢性関節リウマチ、癌および特発性血小板減
少性紫斑病を含む。
本発明は式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩を提供する：
Figure 2013155182
 ［式中、
Ｒ１は、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＯＲａ、Ｃ３−６シクロア
ルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１以上の基で置換されていても
よいＣ１−６アルキル、（ｅ）ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ２−６アル
ケニル、（ｆ）Ｃ２−６アルキニル、（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｈ）ＯＨ、（ｉ
）（ｉ）アリール、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換
されていてもよい５または６員のヘテロアリール、（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、Ｃ１−
６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテ
ロシクリル、（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、（ｖ）−ＣＯＮＲｂＲｃ、（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
および（ｖｉｉ）−ＯＲａ、から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ｊ）−Ａ−Ｘであって、ここで、Ａは結合またはＯであり、
Ｘは（ｉ）ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６ヒドロキ
シアルキル、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていて
もよい４から８員のヘテロシクリル、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒ
ａ、−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３−６シ
クロアルキル、および（ｉｉｉ）ＯＲａで置換されていてもよいベンジルで置換されてい
てもよいヘテロアリール、よりなる群から選択され、（ｋ）Ｏ−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−ピリミジ
ニル、（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、（ｍ）−ＣＯＲａ、（ｎ）−ＣＯ２Ｒａ
、（ｏ）−ＣＯＮＲｂＲｃ、および（ｐ）−ＮＲｂＲｃ、よりなる群から選択され；
Ｒ２は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６ア
ルキル、（ｅ）Ｃ１−６ハロアルキル、および（ｆ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、よりな
る群から選択されるか；または
隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２）３−４を表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲａ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＯＲａ、（ｉｉ
ｉ）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ｉｖ）ＮＲｂＲｃ、（ｖ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、および（ｖｉ）Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６
アルキル、（ｄ）Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）Ｃ３−６シク
ロアルキル、（ｇ）ＯＲａ、（ｈ）ＮＯ２、（ｉ）ＮＲｂＲｃ、（ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ
、（ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、および（ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、よ
りなる群から選択され；
Ｒ５は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）その各々が、Ｒｙから独立して選択される
１以上の基で置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６
アルキニル、（ｄ）各々、Ｒｚから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよ
いＣ３−１２炭素環、または炭素連結３から１２員のヘテロシクリル、（ｅ）（１以上の
ＯＨまたはＣＮまたは複素環で置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルで置換されてい
てもよいヘテロアリール、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、および（ｈ
）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、よりなる群から選択され；
Ｒ５（ｉ）は、ＨおよびＣ１−３アルキルよりなる群から選択され；
Ｒａは、（ａ）Ｈ、（ｂ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＣＮ、（ｉｉｉ）ＯＨ、（ｉｖ）
ＯＣ１−４アルキル、（ｖ）オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、（ｖｉ）Ｏ
Ｈで置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ｖｉｉ）ＣＯ２Ｈ、（ｖｉｉｉ
）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｉｘ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｘ）ＳＯ２Ｃ１−
６アルキル、（ｘｉ）−ＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｘｉｉ）ＮＲｂ（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｘｉｉｉ）フェニル、および（ｘｉｖ）ＯＨで置換されていても
よいヘテロアリールから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６
アルキル、（ｃ）Ｃ２−６アルケニル、（ｄ）（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）ＣＯ２Ｈ、（ｉｉｉ
）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｉｖ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）から独立して選択され
る１以上の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｅ）（ｉ）Ｃ２−６ア
ルキニル、（ｉｉ）ＣＮ、（ｉｉｉ）ハロゲン、（ｉｖ）ＯＨ、（ｖ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−
６アルキル、（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、（ｖｉｉ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択さ
れる１以上の基で置換されていてもよいフェニル、（ｆ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハ
ロアルキル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈで置換されていても
よいフェニルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール
、および（ｇ）オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、よりなる群から選択され
；
ＲｂおよびＲｃは、（ａ）Ｈ、（ｂ）（ｉ）ＯＲａ、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）オ
キソ、ＯＨ、（ＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい
ヘテロシクリル、（ｉｖ）Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）
およびＣＯ２Ｒ９から選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロ
アルキル、（ｖ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されて
いてもよいヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロアリー
ル、（ｖｉ）ＳＯ２ＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｖｉｉ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（ｖ
ｉｉｉ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｉｘ）ＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｘ）ＣＯ２
Ｒａ、（ｘｉ）ハロゲン、ＯＲａ、（ハロゲン、（オキソで置換されていてもよい）複素
環、またはＯＲａで置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、およびＣ
Ｈ２ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１以上の基で置換されて
いてもよいアリール、（ｘｉｉ）ＳＯ３Ｈ、（ｘｉｉｉ）Ｒｂ（ｉ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒ
ｃ（ｉ）、（ｘｉｖ）ＣＮ、および（ｘｖ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａから独立して選択される１
以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）Ｆで置換されていてもよいＣ
３−６アルケニル、（ｄ）（ｉ）Ｃ１−４アルキル、（ｉｉ）ＯＲａ、（ｉｉｉ）ＣＨ２
ＯＨ、（ｉｖ）ＣＯ２Ｒａ、および（ｖ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）から独立して選択
される１以上の基で置換されていてもよい（ベンゼン環に縮合されていてもよい）Ｃ３−
６シクロアルキル、（ｅ）（ｉ）（ＯＲａで置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）ＣＮ、（ｉｉｉ）ＯＲａ、（ｉｖ）ハロゲン、および（ｖ）ＯＣＯＣ１−４アル
キルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいアリール、（ｆ）（
ｉ）ＯＲａ、（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａ、および（ｉｉｉ）ＯＨで置換されていてもよいＣ１−
６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｇ）（ｉ）オキソ、（ｉｉ）ＯＨおよび（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択
される１以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、よりなる群から独立して選択
され；あるいは
Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、Ｏ、Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６
アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ−Ｒｘから選択される０または１のさらなるヘテロ原子
を有し、かつ（ａ）オキソ、（ｂ）チオキソ、（ｃ）（ｉ）ＯＲａ、（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａ
、（ｉｉｉ）ＯＰ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、（ｉｖ）アリール、および（ｖ）ハロ
ゲンから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｄ
）ＯＲａ、（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（ｆ）Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、（ｇ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（
ｉ）、（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ｉ）ＳＯ２Ｒａ、および（ｊ）ＣＮから独立して選
択される１以上の基で置換されていてもよい５、６または７員の複素環を形成し；あるい
は
Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、
Figure 2013155182
 ここで、ＷはＣＨまたはＮである、
Figure 2013155182
 を形成し；
Ｒｂ（ｉ）およびＲｃ（ｉ）は、（ａ）Ｈ、および（ｂ）ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２
Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、よりなる群から独立して選
択され；または
Ｒｂ（ｉ）、Ｒｃ（ｉ）およびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、Ｏ、Ｓおよ
びＮ−Ｒｘから選択される０または１のさらなるヘテロ原子を有し、そしてオキソから独
立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５または６員の複素環を形成し；
Ｒｕは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、フェニル
、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される１から３の基で置換されていても
よいＣ１−６アルキル、（ｂ）ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２で置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル、（ｃ）オキソで置換されていてもよい複素環、（ｄ）Ｃ２−６
アルキニル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲａで置換されていてもよいアリール、および（ｅ）Ｏ
Ｈで置換されていてもよいヘテロアリール、よりなる群から選択され；
Ｒｘは、（ａ）Ｈ、（ｂ）複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）Ｏ
ＨまたはＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニル、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１
−６アルキル、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、（ｇ）−Ｃ（Ｏ
）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ
）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、（ｈ）（ハロゲンで置換されていてもよい
）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（アルキルで置換されていてもよい）−ＳＯ２−ヘテロ
アリール、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ
）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、および（ｊ）−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキ
ルよりなる群から選択され；
Ｒｙは、（ａ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＯＨまたはＣＯ２Ｒａで置換されていてもよ
いＣ１−６アルキル、（ｉｉｉ）ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル
、（ｉｖ）ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいフェニル、（ｖ）ＣＯＲａ、（ｖｉ）ＣＯ
２Ｒａ、（ｖｉｉ）ＣＯＮＲｂＲｃ、（ｖｉｉｉ）ＯＲａ、（ｉｘ）Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（
ｘ）ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ｘｉ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、（ｘｉｉ）ＮＯ２、および（
ｘｉｉｉ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい
アリール、（ｂ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいＣ１−６
アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｉｖ）ＣＯ２Ｒａで置換されていても
よいアリール、（ｖ）ＣＯＮＲｂＲｃ、（ｖｉ）ＯＲａ、（ｖｉｉ）ＳＯ２Ｒａ、および
（ｖｉｉｉ）ＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテ
ロアリール、（ｃ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａ、および（ｉｉｉ）Ｎ
ＲｂＲｃから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアル
キル、（ｄ）（ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよい）Ｃ６−８シクロアルケニル、（ｅ）
ハロゲン、（ｆ）ＣＮ、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（ｈ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、（ｉ）Ｃ（Ｏ
）ＣＯ２Ｒａ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
、（ｌ）−ＯＲａ、（ｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ｎ）−ＮＲｂＲｃ、（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）
Ｒｕ、（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ｑ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（
ｒ）−ＮＨＳＯｍＲａ、（ｓ）−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ｔ）ＳＯｎＲａ、（ｕ）−Ｓ
Ｏ２ＮＲｂＲｃ、（ｖ）−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、（ｗ）−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒａ
、（ｘ）ＳＯ３Ｈ、（ｙ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、（ｚ）ＣＯＮＨＯＨ、および（ａａ
）オキソ、チオキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上
の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、よりなる群から選択され；
Ｒｚは、（ａ）Ｒｙから選択される基、（ｂ）ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＮ、
（Ｃ１−６アルカン酸で置換されていてもよい）フェニル、ＣＯＮＲｂＲｃ、および−Ｃ
Ｏ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｃ）オキソ、および（ｄ）＝ＮＯＲａよりなる群から選択され；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２である］。
式（Ｉ）の１つの群は、Ｒ２およびＲ５（ｉ）が各々水素である化合物である。式（Ｉ
）の第二の群は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５（ｉ）が各々水素である化合物である。
式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−Ｉ］は、Ｒ５が、（ａ）Ｒｙから独立して選択され
る１以上の基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、および（ｂ）Ｒｚから独立して
選択される１以上の基で各々が置換されていてもよいＣ３−１２炭素環または３から１２
員のヘテロシクリル、から選択される化合物である。
式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＩＩ］は、Ｒ５が：
［Ｉ］Ｃ１−８アルキル；
［ＩＩ］Ｃ１−８ハロアルキル；
ここで、該アルキルおよびハロアルキルは、（Ａ）ＯＨ、ベンジルオキシおよびＣ１−
３アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−４シク
ロアルキル；（Ｂ）（ｉ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよいＯ−Ｃ１−３アルキ
ル、（ｉｉ）（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、（ｉｉｉ）ＳＯ２ＣＨ３、および（ｉｖ）Ｃ（
Ｏ）Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフ
ェニル；（Ｃ）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＣ１−３アルキル、（ＣＨ２）０−２Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３およびＳＯ２Ｐｈから独立して選択される１または２の基で置換さ
れていてもよいヘテロアリール；（Ｄ）オキソおよびＣＯ２Ｒａ（ａ）、Ｃ１−３アルキ
ル、およびハロゲンから独立して選択される１または基で置換されていてもよい複素環、
（Ｅ）ＣＮ、（Ｆ）ＯＲａ（ａ）、（Ｇ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（Ｈ）ＣＯＣ１
−４アルキル、（Ｉ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｊ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（Ｋ）（
ＣＯ−４−モルホリニル、（Ｌ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｍ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
（Ｎ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、（Ｐ）Ｎ
ＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｑ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｒ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択
される１から４の基で各々が置換されていてもよく；
［ＩＩＩ］Ｃ３−１０炭素環、および
［ＩＶ］４から１０員ヘテロシクリル、から選択され；
ここで、該炭素環およびヘテロシクリルは、（Ａ１）Ｃ１−６アルキル、（Ａ２）Ｃ１
−６ハロアルキル、ここで、各（Ａ１）および（Ａ２）は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＮ
Ｈ２およびＣＯ２Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていても
よく、（Ｂ）アミノシクロプロピル、（Ｃ１）Ｃ１−６シクロアルキル、（Ｃ２）Ｃ６−
８シクロヘキセニル、（Ｃ１）および（Ｃ２）の各々はＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されてい
てよく；（Ｄ）フルオロ、メチルおよびＣＯ２Ｒａ（ａ）から独立して選択される１また
は２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）で
置換されていてもよいピリジル、およびメチルで置換されていてもよい１，３，４−オキ
サジアゾリルから選択されるヘテロアリール（Ｇ）ハロゲン、（Ｈ）ＣＮ、（Ｉ）ＯＨ、
（Ｊ）ＯＨで置換されていてもよいＯＣ１−４アルキル、（Ｋ）オキソ、（Ｌ１）ＣＯＣ
１−４アルキル、（Ｌ２）ＣＯＣ１−４ハロアルキル、各（Ｌ１）および（Ｌ２）は、Ｏ
Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯ
ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリール、
およびオキソで置換されてよいヘテロシクリルから独立して選択される１から３の基で置
換されていてよく、（Ｍ）エチニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＯＣ（Ｏ
）ＣＨ３から選択される１または２の基で置換されていてもよいＣＯＰｈ、（Ｎ）ハロゲ
ン、ＯＨ、ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換
されていてもよいＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、（Ｏ）オキソで置換されていてもよいＣ（
Ｏ）−複素環、（Ｐ）ＯＨおよびＣＯ２Ｒａ（ａ）から選択される基で置換されていても
よいＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｑ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｒ）ＣＯＣＯ２Ｒａ（
ａ）、（Ｓ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｔ１）ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（Ｔ
２）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（Ｕ）１または２のＯＨ基、ＳＯ
２ＣＨ３、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロピラニルおよびフェニルで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
１−３アルキル、（Ｖ）ＮＨＣ（Ｏ）−Ｙ、（Ｗ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｘ）（Ｈ）Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｙ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｚ１）ＮＨＳＯ２Ｃ１−３
アルキル、（Ｚ２）ＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、（ＡＡ１）ＳＯ２Ｃ１−４アルキ
ル、（ＡＡ２）ＳＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、（ＢＢ）ＳＯ２Ｐｈ、（ＣＣ）Ｃ１−４ア
ルキルで置換されていてもよいＳＯ２−ヘテロアリール、（ＤＤ）ＳＯ２ＮＨ２、（ＥＥ
）ＳＯ２ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、（ＦＦ）ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、（Ｇ
Ｇ）ＳＯ３Ｈ、（ＨＨ）ヒドロキシイミノ；（ＩＩ）１，３，４−オキサジアゾール−２
（３Ｈ）−オンおよび１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（ＪＪ）Ｐ（
Ｏ）（ＯＥｔ）２から独立して選択される１から６の基で各々置換されていてもよく；
Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいベンゾ
縮合されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびイ
ンドリルから選択されるヘテロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル
、（Ｆ）（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＦから選択される１または２の基で置換されていて
もよいフェニル、（Ｇ１）Ｃ１−４アルキルおよび（Ｇ２）Ｃ１−４ハロアルキルから独
立して選択され、ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ１−４ア
ルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１または２の基
で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）１−カルボキシ−Ｃ３−６
シクロアルキル、（ｉｖ）ＣＯＮＨ２、（ｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖｉ）ＳＯ２Ｃ１−４ア
ルキル、（ｖｉｉ）オキソ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立し
て選択される１または２の基で置換されていてもよいベンゾ縮合されていてもよい４から
７員のヘテロシクリル、（ｖｉｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−
４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５から１０員
の単環またはニ環ヘテロアリール、（ｉｘ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ１−４アルキル、（ｘｉ）
ＣＯ２Ｈ、（ｘｉｉ）ＮＲａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）
０−２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＦおよびＣｌから選択される１または２の基で置換
されていてもよいフェニル、（ｘｉｖ）ＯＰｈ、（ｘｖ）オキソで置換されていてもよい
１−ピロリジニル、（ｘｖｉ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（
ｘｖｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および（ｘｖｉｉｉ）４−
モルホリニルから独立して選択される１から３の基で各々置換されていてもよく；あるい
は
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏお
よびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形
成し、ここで、該複素環はオキソ、ＣＮ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、
ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ２Ｒａ
（ａ）およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていて
もよく；
Ｙは、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＦ３、（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（
ａ）で置換されていてもよい）Ｃ４−６シクロアルキル、イミダゾリル、（ＯＨで置換さ
れていてもよい）ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、
（ＯＨ、Ｆ、ＣＮおよびエチニルから選択される１または２の基で置換されていてもよい
）フェニル、その各々がオキソで置換されていてもよい、イミダゾリジニル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルから選択される複素環、から選択され
る化合物である。
［群Ｒ５−ＩＩ］の１つのサブセットにおいて、Ｒ５はシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテ
ニル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、デカリニル
、インダニル、オクタヒドロインデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［
２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．１］オクチ
ル、テトラヒドロナフチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、ジ
スピロ［２．１．２．３］デシル、アダマンチル、およびトリシクロ［２．２．１．０２
，６］ヘプチルから選択されるＣ３−１０炭素環である。このサブセット内の１つの局面
において、該炭素環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルから選択され；およびその１つの実施態様において、該炭素環はシ
クロヘキシルである。このサブセット内のもう１つの局面において、該炭素環はヒドロキ
シメチル、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、オキソ、Ｆ、ＣＮ、１
，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、１，
２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒ
ｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１
−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（
１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ｃＰｒ）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキルおよび
ＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルから独立して選択される１から３の基で置換され、かつ
１から４のメチル基で所望によりさらに置換されていてもよい。その１つの実施態様にお
いて、該置換された炭素環は、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲｂ（ａ）、
ＮＨ２、ＯＨで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルから選択される１か
ら３の基で置換されたシクロヘキシルであって、１または２のメチル基で置換されていて
もよい。
［群Ｒ５−ＩＩ］のもう１つのサブセットにおいて、Ｒ５はオキセタニル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロアゼピニル、
８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、
１，３−ジオキサニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチニル、１，４−ジオキソ
−スピロ［４．５］デシル、１−アザスピロ［４．５］デシルおよび３−オキサ−９−ア
ザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される４から１０員のヘテロシクリルである。
このサブセット内の１つの局面において、該ヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され；およびその１つの実施態様において、
該ヘテロシクリルはアゼパニルである。このサブセット内のもう１つの局面において、該
複素環はヒドロキシメチル、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、オキ
ソ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ
）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ｃＰｒ）、
ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキルおよびＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル
から選択される１から３の基で置換されており、かつ１から４のメチル基でさらに置換さ
れていてもよい。その１つの実施態様において、該置換された複素環は、ヒドロキシ置換
アゼパン−２−オンである。
［群Ｒ５−ＩＩ］のもう１つのサブセットにおいて、Ｒ５は（Ａ）Ｃ３−４シクロアル
キル；（Ｂ）（ｉ）ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいＯＣＨ３、（ｉｉ）（ＣＨ２）０−
１ＣＯ２Ｈ、（ｉｉｉ）ＳＯ２ＣＨ３、および（ｉｖ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択
される１または２の基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ）各々、ＣＨ３、ハロゲン
、ＯＣＨ３、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３およびＳＯ２Ｐｈから独立して選
択される１または２の基で置換されていてもよい、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル
、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、ピリ
ジルおよびピラジニルから選択されるヘテロアリール；（Ｄ）ＯＲａ（ａ）、（Ｅ）ＮＲ
ｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｇ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、（Ｈ）ＣＯ
２Ｒａ（ａ）、（Ｉ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｊ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（Ｋ）Ｓ
Ｏ２ＮＨ２および（Ｌ）ＳＯ２ＣＨ３、から独立して選択される１から３の基で置換され
ていてもよいＣ１−６アルキルである。
［群Ｒ５−ＩＩ］のもう１つのサブセットにおいて、Ｒ５は１または２のヒドロキシ基
で置換されていてもよいＣ１−６フルオロアルキルである。
式（Ｉ）のもう１つの群において、［群Ｒ５−ＩＩＩ］は式（Ｉａ）を有する化合物、
またはその医薬上許容される塩である；
Figure 2013155182
 ［式中、Ｒ１およびＲ４は式（Ｉ）の下で定義した通りであり；
Ｒ５（ａ）およびＲ５（ｂ）は：（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒｙから独立して選択される１以上
の基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル；および（ｃ）Ｒｙから選択される基より
なる群から各々独立して選択され；または
Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、Ｒｚから独
立して選択される１以上の基で各々置換されていてもよいＣ３−１２炭素環または３から
１２員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｙ（ａ）はヒドロキシメチル、アミノメチル、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃ
、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｕ、ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯｍＲａ、ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲ
ｃ、ＮＲｂＲｃ、１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＮおよびハロゲンよりなる群から選
択される］。
式（Ｉａ）のサブセットは、Ｒｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒ
ａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ｃＰ
ｒ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、Ｎ
ＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルであって、Ｒ５（ａ
）およびＲ５（ｂ）の少なくとも１つがＨ以外である化合物である。
式（Ｉａ）のもう１つのサブセットは、Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結
合する炭素が一緒になってＣ３−１０炭素環を形成する化合物である。このサブセット内
の１つの局面は、Ｒｙ（ａ）がＯＨである化合物である。もう１つの局面は、Ｒ５（ａ）
、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロ
ヘプテニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、インダン、ビシクロ［３．３．１］ノナ
ン、デカリン、テトラヒドロナフタレン、スピロ［３．３］ヘプタン、ビシクロ［３．１
．０］ヘキサン、アダマンタン、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン、および
ジスピロ［２．１．２．３］デカンから選択される炭素環を形成する化合物である。
式（Ｉａ）のもう１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、
ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、Ｃ
ＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）
ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２
、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ｃＰｒ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２
ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ
２Ｃ１−３ハロアルキルであって、Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する
炭素が一緒になって、（ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２か
ら独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（ｂ）ハロ
ゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）、（ｆ
）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（ｇ）−ＯＲａ（ａ）、（ｈ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ
（ａ）、（ｉ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（ｊ）（ＯＨで置換されていてもよい）−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、（ｋ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｌ）−ＮＨＳＯ
２ＮＨ２、（ｍ）オキソ、（ｎ）フェニル、（ｏ）ヒドロキシイミノ、（ｐ）１−アミノ
シクロプロピル、（ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、および（ｒ
）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、よりなる群から選択される基で置
換されていてもよく、かつ１から４のメチル基でさらに置換されていてもよい単環Ｃ３−
８シクロアルキルを形成する化合物である。１つの局面は、Ｒｙ（ａ）がＯＨ、Ｆ、ＯＣ
Ｈ３、ＣＯＮＨ２およびＣＮである化合物である。もう１つの局面は、Ｒ５（ａ）、Ｒ５
（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４
アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）で置換されていてもよいＣＯＮＨＣ
１−３アルキル、および（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキ
ルから選択される基で置換されていてもよく、かつ１または２のメチル基でさらに置換さ
れていてもよいシクロヘキシル環を形成する化合物である。
式（Ｉａ）のもう１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、
ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、Ｃ
ＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）
ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２
、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ｃＰｒ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２
ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ
２Ｃ１−３ハロアルキルであって、Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する
炭素が一緒になって、（ａ）環ＯまたはＳを有し、かつオキソおよびメチルよりなる群か
ら選択される１または２の基で置換されていてもよい単環式４から６員のヘテロシクリル
、または（ｂ）環Ｎ−ＨまたはＮ−Ｒｙ（ｂ）基を有し、かつオキソ、メチル、トリフル
オロメチル、およびＣＯ２Ｒａ（ａ）から選択される１または２の基で置換されていても
よい単環式４から７員のヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｒｙ（ｂ）は（ｉａ）ＯＨ、
ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１以上の基で
置換されていてもよいＣ１−３アルキル、（ｉｂ）（ＮＨ２またはＯＨで置換されていて
もよい）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｉｉａ）ＣＯＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−
４ハロアルキル（ここで、アルキルおよびハロアルキルは、ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２
Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＳＯ２ＣＨ３、オ
キソで置換されていてもよいヘテロシクリル、ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリー
ルで各々置換されていてもよい）、（ｉｉｂ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、Ｆ
およびＯＨから選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（
ｉｉｃ）（メチル、Ｃｌ、ＣＦ３で置換されていてもよい）ＣＯ−ヘテロアリール、（ｉ
ｉｄ）（オキソで置換されていてもよい）ＣＯ−ヘテロシクリル、（ｉｉｅ）（ＯＨまた
はＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）
Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（ｉｖａ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ｉｖ
ｂ）（Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、およびＣｌから選択され
る１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＮＨ−フェニル、（ｉｖｃ）ＣＯＮＨ−
Ｃ３−６シクロアルキル、（ｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖｉ）ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒａ（ａ）、
（ｖｉｉａ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｖｉｉｂ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、（ｖ
ｉｉｃ）ＳＯ２Ｐｈ、（ｖｉｉｄ）（メチルで置換されていてもよい）ＳＯ２−ヘテロア
リール、（ｖｉｉｉ）ＳＯ３Ｈから選択される化合物である。このサブセット内の１つの
局面は、Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、ピロ
リジニル、オキセタニル、ピペリジニルおよびアゼパニルを形成する化合物である。該局
面内には、Ｒｙ（ａ）がＯＨである実施態様がある。
前記サブセットにおけるＲａ（ａ）、Ｒｂ（ａ）、Ｒｃ（ａ）は［群Ｒ５−ＩＩ］で定
義した通りである。
式（Ｉ）のもう１つの群において、［群Ｒ５−ＩＶ］は式（Ｉｂ）の化合物またはその
医薬上許容される塩：
Figure 2013155182
 ［式中、Ｒ１およびＲ４は式（Ｉ）の下で定義した通りであり；
Ｃｙは、Ｃ３−７単環式炭素環、またはＮ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を有
する４から７員の単環式複素環であり；
Ｒｙ（ａ）は、式Ｉａの下で定義されており；
Ｒｚ（ａ）は、（Ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独
立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（Ｂ）Ｃ１−
３フルオロアルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）（ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ
２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）から独立し
て選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｆ）（
エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の
基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｇ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で所
望により置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｈ）Ｃ０−３アルキ
ル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｊ）−ＯＲａ（ａ
）、（Ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｌ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｍ）（１から
３のＯＨまたはＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
１−４アルキル、（Ｎ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｏ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（
Ｐ）オキソ、（Ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、（Ｒ）１，２，
４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（Ｓ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｔ）ＳＯ２Ｃ１−３
アルキル、（Ｕ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、および（Ｖ）ＳＯ２Ｐｈ、から選択され
；
Ｒａ（ａ）、Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、群［Ｒ５−ＩＩ］において定義された通
りであり；
ｐは０から４であり；そして
ｑは０、１または２である］。
式（Ｉｂ）の１つのサブセットは、
ｐが０から４であり；
ｑが０、１または２であり；
Ｃｙが、Ｃ４−７シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよび
アゼパニルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、お
よびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒｙ（ａ）が、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ
２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換さ
れていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ
２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルであり；
Ｒｚ（ａ）は、（Ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独
立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（Ｂ）Ｃ１−
３フルオロアルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）（ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ
２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）から独立し
て選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｆ）（
エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の
基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｇ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置
換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｈ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２
Ｒａ（ａ）、（Ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｊ）−ＯＲａ（ａ）、（Ｋ）
−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｌ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｍ）（１から３のＯＨま
たはＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アル
キル、（Ｎ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｏ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｐ）オキソ
、（Ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、（Ｒ）１，２，４−オキサ
ジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（Ｓ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｔ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（Ｕ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、および（Ｖ）ＳＯ２Ｐｈから選択され；
Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいＣ３−
６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテ
ロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ２）０−２Ｏ
ＨおよびＦから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（
Ｇ１）Ｃ１−４アルキル、および（Ｇ２）Ｃ１−４ハロアルキル、から独立して選択され
ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮ
Ｈ２、ＣＯ２ＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されてい
てもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）ＣＯＮＨ２、（ｉｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖ
）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（ｖｉ）オキソ、（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＣ１−４アル
キルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい４から７員の単環ヘ
テロシクリル、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＣ１−４アルキルか
ら独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリ
ール、（ｖｉｉｉ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ１−４アルキル、（ｉｘ）ＣＯ２Ｈ、（ｘｉｉ）Ｎ
Ｒａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｘ）（ＣＨ２）０−２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ
Ｆ３、ＦおよびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェ
ニル、（ｘｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｉｉ）オキソで置
換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｉｉｉ）オキソで置換されていてもよい
１−ピペリジニル、および（ｘｉｖ）４−モルホリニル、から独立して選択される１から
３の基で各々置換されていてもよく；または
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏお
よびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形
成し、ここで、該複素環はオキソ、ＣＮ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、
ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ２Ｒａ
（ａ）およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていて
もよい］
の化合物である。
式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｃｙがシクロヘキシルである化合物である。１
つの局面において、該シクロヘキシルはＯＨで置換されていてもよいＣＯ２Ｒａ（ａ）、
ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される基で
置換されており、かつ該シクロヘキシルは１または２のメチル基でさらに置換されていて
もよい。
式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｃｙがピペリジニルである化合物である。１つ
の局面において、ピペリジニルの窒素原子は、（ｉ）（ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ
（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）で置換されていて
もよい）ＣＯＣ１−４アルキル、（ｉｉ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、Ｆおよ
びＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル
、（ｉｉｉ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シ
クロアルキル、（ｉｖ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（ｖ）ＣＯＮＲａ（ａ）
Ｒａ（ａ）、（ｖｉ）（Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣｌから独立して選択される１
または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＮＨ−フェニル、（ｖｉｉ）ＣＯＮＨ−Ｃ３
−６シクロアルキル、（ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｉｘ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（
ｘ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、および（ｘｉ）ＳＯ２Ｐｈから選択される基で置換さ
れている。
式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｃｙがアゼパニルである化合物である。１つの
局面において、アゼパニルは環の２位においてオキソ基で置換されている。
式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がＯＨである化合物である。１つの
局面において、Ｃｙはシクロヘキシルである。その１つの実施態様において、シクロヘキ
シルは、ＯＨで置換されていてもよい、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＨＲｂ（ａ）およびＮ
ＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、から選択される基で置換されており、該シクロヘキシルは
１または２のメチル基でさらに置換されていてもよい。もう１つの局面において、Ｃｙは
２−オキソアゼパニルである。
式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がＣＯＮＨ２である化合物である。
１つの局面において、Ｃｙはシクロヘキシルである。その１つの実施態様において、シク
ロヘキシルは、ＯＨで置換されていてもよい、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＨＲｂ（ａ）お
よびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、から選択される基で置換されており、そして該シク
ロヘキシルは１または２のメチル基でさらに置換されていてもよい。
式（Ｉ）のもう１つの群において、［群Ｒ５−Ｖ］は式Ｉ（ｃ）の化合物またはその医
薬上許容される塩である：
Figure 2013155182
 ［式中、
Ｚは、−ＣＲｚ（ｂ）Ｒｚ（ｃ）−、−Ｎ（Ｒｚ（ｄ））−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｚ（ｄ
））−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
ｐ’は０から３であり、但し、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、ｐは０であり；
Ｒｚ（ｂ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮ
Ｈ２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（
Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ
）、（Ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｈ）−ＯＲａ（ａ）、（Ｉ）−ＯＣ（
Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｊ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｋ）（所望によりＯＨで置換され
ていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（Ｌ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル
、（Ｍ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｎ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
、および（Ｏ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンから選択され；
Ｒｚ（ｃ）は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｚ（ｄ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から選択される基
で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、（Ｃ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（Ｄ）（
ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（
ａ）Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ
１−４アルキル、（Ｅ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立し
て選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｆ）（ＯＨま
たはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｇ）
Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｈ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（Ｉ）（Ｃ
１−４アルキル、ＣＮ、およびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されて
いてもよい）ＣＯＮＨ−フェニル、（Ｊ）ＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｋ）Ｓ
Ｏ２ＮＨ２、（Ｌ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｍ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、およ
び（Ｎ）ＳＯ２Ｐｈ、から選択され；および
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよ
びＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒｙ（ａ）は、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ
２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換さ
れていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ
２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルであり；
Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいＣ３−
６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテ
ロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ２）０−２Ｏ
ＨおよびＦから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（
Ｇ１）Ｃ１−４アルキルおよび（Ｇ２）Ｃ１−４ハロアルキルから独立して選択され、こ
こで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２
、ＣＯ２ＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていても
よいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）ＣＯＮＨ２、（ｉｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖ）Ｓ
Ｏ２Ｃ１−４アルキル、（ｖｉ）オキソ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキ
ルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい４から７員の単環ヘテ
ロシクリル、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルか
ら独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリ
ール、（ｖｉｉｉ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ１−４アルキル、（ｉｘ）ＣＯ２Ｈ、（ｘｉｉ）Ｎ
Ｒａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｘ）（ＣＨ２）０−２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ
Ｆ３、ＦおよびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェ
ニル、（ｘｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｉｉ）オキソで置
換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｉｉｉ）オキソで置換されていてもよい
１−ピペリジニル、および（ｘｉｖ）４−モルホリニルから独立して選択される１から３
の基で各々、置換されていてもよく；または
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏお
よびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形
成し、ここで、該複素環は、オキソ、ＣＮ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル
、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ２Ｒ
ａ（ａ）およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されてい
てもよい］。
式（Ｉｃ）の１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（
ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３
アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルである化合物である。
式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−Ｎ（Ｒｚ（ｄ））−であって、ｐ’が０
である化合物である。その１つの実施態様において、Ｒｙ（ａ）はＯＨである。
式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−である化合物である。そ
の１つの実施態様において、Ｒｙ（ａ）はＯＨである。
式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−ＣＨＲｚ（ｂ）−であって、ｐ’が０、
１または２である化合物である。その１つの実施態様において、Ｒｙ（ａ）はＯＨである
。そのもう１つの実施態様において、Ｒｙ（ａ）はＣＯＮＨ２である。
式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−ＣＨＲｚ（ｂ）−であり、ｐ’が０、１
または２であって、Ｒｙ（ａ）がＯＨまたはＣＯＮＨ２である化合物である。その１つの
実施態様において、Ｒｚ（ｂ）は−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）であり；好ましくは、Ｒｚ（ｂ
）は−Ｃ（Ｏ）２Ｈである。もう１つの実施態様において、Ｒｚ（ｂ）は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
Ｒｂ（ａ）であり；好ましくは、Ｒｚ（ｂ）は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
ＣＨ２）３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）である。そのもう１つの実施態様におい
て、Ｒｚ（ｂ）は（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルであ
る。
式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＶＩ］において、Ｒ５はＣＯＮＲｂＲｃまたはＣ（
Ｏ）Ｒａである。
式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＶＩＩ］において、Ｒ５はＨ以外の基である。
式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＶＩＩＩ］において、Ｒ５はＨまたはハロゲン以外
の基である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、ならびに前記した種々の適用可能な群、
サブセット、局面および実施態様では、Ｒ１は、（ａ）ＯＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル
およびハロゲンから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アル
キル、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｃ）ＯＨ、（ｄ）（ｉ）アリール、（ｉｉ）Ｃ
１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５または６員
のヘテロアリール、（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルから独立して選択さ
れる１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテロシクリル、（ｉｖ）−ＣＯ２
Ｒａ、（ｖ）−ＣＯＮＲｂＲｃ、（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、（ｖｉｉ）アルキルで置換され
ていてもよい−ＮＨ−複素環（ピペリジン）、および（ｖｉｉｉ）−ＯＲａから独立して
選択される１以上の基で置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および（ｅ）
−Ｏ−Ｘであり、ここで、Ｘは（ｉ）ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアル
キル、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい
４から８員のヘテロシクリル、および（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、ベンジル、Ｃ
Ｏ２Ｒａ、ＮＲｂＲｃから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３−
６シクロアルキルよりなる群から選択される１つの群［群Ｒ１］がある。
［群Ｒ１］の１つのサブセットは、Ｒ１は、ＯＲａ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハ
ロゲンよりなる群から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６ア
ルキルである化合物である。その１つの局面において、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
その例はメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。そのもう１つの局面に
おいて、Ｒ１は１または２のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキルであり；その例
はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）２ＯＨである。そのもう１つの局面において、Ｒ１はＣ１−４ハロアルキル、特に、
Ｃ１−３フルオロアルキルであり；その例はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２
−フルオロエチルおよび１−フルオロエチルである。そのもう１つの局面において、Ｒ１
はＣ３−６シクロアルキルで置換され、かつＯＨおよびハロゲンから選択される第二の基
で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；その例は−ＣＨ（ＯＨ）−ｃＰｒ、−
ＣＨ（Ｆ）−ｃＰｒ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−ｃＰｒである。
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１がＣ３−６シクロアルキルである化合物で
ある。その１つの局面において、Ｒ１はシクロプロピルである。
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１が−Ｏ−Ｘであり、ここで、Ｘは（ａ）Ｃ
１−３アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、ベンジル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アル
キル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、およびＮ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選
択される１または２の基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル；および（ｂ）
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テト
ラヒドロピラニルから選択される複素環から選択され、ここで、該複素環はＣ１−３アル
キル、ハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルから独立し
て選択される１から２の基で置換されていてもよい化合物である。
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１が、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）その各々が
、１または２のメチル基で置換されていてもよい、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニ
ル、ピラゾロピリジン、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルか
ら選択される５または６員のヘテロアリール、（ｉｉｉ）オキソ、フルオロおよびメチル
から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、１，４−ジオキサニル、テ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニ
ル、アゼパニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロインドリル、１，４−ジアゼパニル、
ピペラジニル、オキサゾリニジルから選択される４から８員のヘテロシクリル、（ｉｖ）
−ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｃ１−４アルキル、（ｖ）−ＣＯＮＨ２、（ｖｉ）−ＮＨ２、−
ＮＨＣ１−４アルキル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１，４−ジアゼパン−１
−イル、オキサゾリジン−３−イルであって、各環はオキソ、メチルおよびフルオロから
選択される１または２の基で置換されていてもよい；（ｖｉｉ）メチルで置換されていて
もよい−ＮＨ−ピペリジン、（ｖｉｉｉ）ＯＨまたはＯＣ１−４アルキルから独立して選
択される１または２の基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、である化合物
である。
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１が−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；その例
がメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシである化合物である。
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−「環」から選
択され、「環」がフェニル、２−、３−および４−ピリジル、１，４−ジオキサン−２−
イル、４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、４−ピペリジニル、３−
アゼチジニル、３−オキソ−４−モルホリニル、３，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル
、１−メチル−２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−テトラヒドロピラニル、４−
ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル、１−メチル−４−ピラゾ
リル、３−イソオキサゾリル、４−アゼパニル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、
２，３−ジヒドロ−２−インドリル、１−メチル−５−ピラゾリル、１−メチル−２−ピ
ロリジニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，４−ジメチル−２−ピペラジニル、５
−テトラゾリル、１−メチル−２−オキソ−４−ピロリジニル、３−メチル−３−ピペリ
ジニル、４−メチル−２−モルホリニル、５−メチル−２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル、２−オキソ−１−ピロリジニルから選択される化合物である。
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−３アルキルま
たはＣＯＮＨ２基で置換された、−Ｏ−（ＣＨ２）２−３−ＯＨ、Ｏ−（ＣＨ２）２−３
−ＯＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−３−ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｏ−（ＣＨ２）２−３−ＮＨＣＨ３
、Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される化合物である。
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１がＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロア
ルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＯＣ１−４アルキルから選択される化合物である
。Ｒ１の例は、Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１
−フルオロエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルオキシを含む。
先に述べた式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）ならびに種々の適用可能な群、サブセッ
ト、局面および実施態様では、Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、（ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＯＣＨ３
、ＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２またはＮＨＣＯＣＨ３で置換されていてもよい）Ｃ１−３アル
キル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＨ
ＣＯＣ１−３アルキル、ＮＨＣＯＣ３−６シクロアルキル、ＮＨＣＯＮＨＲｂ（ａ）から
選択される化合物の１つの群［群Ｒ４］がある。１つの実施態様において、Ｒ４はＨであ
る。もう１つの実施態様において、Ｒ４はＣ１−４アルキル、好ましくはメチルである。
もう１つの実施態様において、Ｒ４はＣ３−４シクロアルキル、好ましくはシクロプロピ
ルである。
式（Ｉ）のもう１つの群は、式Ｉ（ｄ）を有する化合物、その医薬上許容される塩であ
る：
Figure 2013155182
 ［式中、
ｐ’は、０、１または２であり；
Ｒｙ（ａ）は、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、ＣＮおよびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｚ（ｂ）は、（ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独
立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（ｂ）ＣＮ、（
ｃ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ（ａ）、（ｅ）（ＯＨで置換さ
れていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｆ）１，３，４−オキサジアゾー
ル−２（３Ｈ）−オン、および（ｇ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
、から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フ
ルオロエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルオキシから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、メチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ（ａ）は、Ｈ、２−オキソ−１−ピロリジニルで置換されていてもよいＣ１−４ア
ルキルである］。
式（Ｉｄ）の１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がＯＨである化合物である。
式（Ｉｄ）のもう１つのサブセットは、Ｒｚ（ｂ）がＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ
（ＣＨ２）３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）、またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨであ
る化合物である。
式（Ｉ）のもう１つの群は、式Ｉ（ｅ）を有する化合物またはその医薬上許容される塩
である：
Figure 2013155182
 ［式中、
Ｒｙ（ａ）は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびアミノメチルから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フ
ルオロエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルオキシから選択され；そして
Ｒ４は、Ｈ、メチルおよびシクロプロピルから選択される］。
式（Ｉｅ）の１つのサブセットにおいて、Ｒｙ（ａ）はＯＨである。
本発明の代表的な化合物は以下の通りである（各化合物はその医薬上許容される塩を含
むことを意図している）：
１−［５−（２−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（２−メトキシ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（２−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノ
ール；
１−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
２−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェノール；
１−［５−（２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノー
ル；
１−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オ
ール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プ
ロパン−２−オール；
２−［５−（３−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
シクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタノール；
３，３−ジメチル−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール；
２−メチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタノール；
１−アセチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
２，２−ジフルオロ−１−フェニル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノー
ル；
３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
プロパン−１−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オー
ル；
１，１−ジフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］エタノール；
１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロリル−３−イル］−１−［５−（３−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］エタノール；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（３−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］エタノール；
１−（４−フルオロフェニル）−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−
３−オール；
１−（ジメチルアミノ）−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オー
ル；
シクロペンチル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−［５−（３−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］エタノール；
フラン−３−イル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
フラン−３−イル−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン；
ピリジン−３−イル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタ
ノール；
イソオキサゾール−３−イル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン；
［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］［５−（３−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］メタノール；
１−ピリジン−３−イル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−ピラジン−２−イル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−シクロブチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，４−ジメチル−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−３−オール；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブチルアセテート；
１−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール
；
３−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロ
パンニトリル；
１−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝シクロプロパ
ンカルボン酸エチル；
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル（ピリジン−３−イル）［５−（３−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］メタノール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸
エチル；
１−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−
オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン−３−オン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（３−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
ヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オン；
１−［５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−イル］−１−［５−（３−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］エタノール；
２，２，６，６−テトラメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ
−２Ｈ−チオピラン−４−オール；
ピリジン−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）［５−（３−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］メタノール；
９−ベンジル−７−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３−オキサ−９−アザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−７−オール；
１−（フェニルカルボニル）−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４
−オール；
３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］ペンタン−２−オール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
２−オール；
３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−オール；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−オール；
１−メトキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オ
ール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−フルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オ
ール；
１，３−ジフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−
２−オール；
１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−ジ
オキサン−５−オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２，３−トリオー
ル；
８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．
５］デカン−８−オール；
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］プロパン−１−オール；
８−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８
−オール；
２−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２，３−トリオール；
３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−１，３，５−トリオール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２，３−ジ
オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタ
ノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタ
ノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メタノール−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタ
ノン；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］プロパン酸エチル；
３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロ
パン−１，２−ジオール；
３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロ
パン−１，２−ジオール；
３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロ
パン−１，２−ジオール；
２，２，４，４−テトラメチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタン
−１，３−ジオール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノ
ン；
シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−
ジオール；
トランス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，
４−ジオール；
トランス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサン−１，４−ジオール；
シス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ン−１，４−ジオール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−
オン；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−アゼパン−２−オン；
シクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン；
１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］エタノール；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］
フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル
］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピペリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（ピペリジン−４−イル）−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
ジシクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタノール；
１−シクロプロピル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロ
パン−２−オール；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセト
アミド；
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ブタン
アミド；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロ
プロパンカルボキサミド；
１−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−シクロペンチル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チア
ゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）尿素；
１−エチル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−
５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）尿素；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル
］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿
素；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル
］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
３−メチル尿素；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル
］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
３−（１−メチルエチル）尿素；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル
］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ジ
カルボンイミド酸ジアミド；
４−［５−（３−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボキサミド；
２−メチル−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール；
Ｎ−｛３−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］
フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル
］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛２−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フ
ェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−
５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］
フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フ
ェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，３−チアゾー
ル−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジエチルアミノ）−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール
；
Ｎ−｛３−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル
］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−｛［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フ
ェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ン；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボキサミド；
４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［２−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］
フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−｛２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−チオン；
１−メチル−５−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［２−（１−メチルアゼパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］
フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボキサミド；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
ジシクロプロピル｛５−［３−（モルホリン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝
メタノール；
１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
Ｎ−｛３−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−チアゾー
ル−５−イル］−５−モルホリン−４−イルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−アミン；
１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノン；
１−［５−（３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
；
１−シクロプロピル−１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］エタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］プロパン−２−オール；
（シス）４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（トランス）４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカ
ルボン酸；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛３−［２−（１−フルオロシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５
−モルホリン−４−イルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
；
Ｎ−｛３−［２−（１−フルオロシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェ
ニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
シス−４−フルオロ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン
酸エチル；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカル
ボン酸エチル；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカル
ボン酸；
１−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロブタノール；
２，２−ジフルオロ−１−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ア
ミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール
；
２−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オ
ール；
２−［５−（３−エチニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−エチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンー２−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン
カルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカ
ルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボ
ン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボ
ン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカ
ルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン
カルボン酸エチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン
酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）
アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカル
ボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）
アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチルシクロ
ヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキ
サンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−
イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−
２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボ
ン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−フェニル
シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−（アセチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
１−（アセチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
９−ヒドロキシ−９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．
３．１］ノナン−３−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタンカ
ルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタン
カルボン酸；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カ
ルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチ
ル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カ
ルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カ
ルボン酸；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボニトリル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボニトリル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボキミド；
４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル；
２−（｛３−［２−（シス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，３−
チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩；
シス−４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキ
サンカルボン酸；
２−（｛３−［２−（トランス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，
３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩；
トランス−４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸；
４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカ
ルボン酸；
１−アミノ−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ３）メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ｝フェニル］
−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ３）メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−
１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ２）メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−
１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサン−カルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ２）メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−
１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサン−カルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１
−カルボキサミド；
（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ）］ピペリジン
−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１
−スルホンアミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）ピ
ペリジン−４−オール；
１−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝エタノン；
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピ
ペリジン−１−カルボキサミド；
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジ
ン−１−イル｝−２−メチルプロパン酸；
２−［（２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］
アゼチジン−１−イル｝−２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
｛［４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］ス
ルホニル｝カルバミン酸メチル；
４−クロロ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホンアミド
；
１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−
２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−［（トリフルオロメチル）
スルホニル］ピペリジン−４−オール；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−プロパノイルピペリジン−
４−オール；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピ
ペリジン−４−オール；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ
ル］ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（ピリジン−３−イルカル
ボニル）ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（ピリジン−２−イルカル
ボニル）ピペリジン−４−オール；
１−（２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピ
ペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ
ル］ピペリジン−４−オール；
Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−
イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール
−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−プロピル
ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ
ル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１
−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１
−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１
−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１
−スルホンアミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１
−スルホンアミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１
−カルボキサミド；
（｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン
−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピ
リミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル
）ピペリジン−１−カルボキサミド；
｛［４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］ス
ルホニル｝カルバミン酸メチル；
３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミ
ド；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミ
ド；
３−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール；
４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオ
ール；
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオ
ロプロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル
］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−オキセタン−３−イル｝
メタンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−
３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−
メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロブチル｝エタンスルホンアミド；
１−フルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチ
ル｝メタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］オキセタン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝メタ
ンスルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキ
セタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホン
アミド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２
−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスル
ホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］
−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛１−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝メタ
ンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−
メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−
メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−
メチルフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−
メチルフェニル｝−４−メトキシピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（ピペリジ
ン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］オキセタン−３−イル｝硫
酸ジアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロブチル｝スルファミ
ド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］メチル｝スル
ファミド；
１−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロブチル｝尿素；
１−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］オキセタン−３−イル｝尿
素；
１−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］メチル｝尿素
；
１−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素；
１−（１−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，
３−チアゾール−２−イル｝シクロブチル）尿素；
１−［１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素；
１−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロブチル｝尿
素；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル｝
アミノ）−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素
トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル｝
アミノ）−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素
；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ジカ
ルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝ジ
カルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ジカルボンイミド酸ジアミ
ド；
Ｎ−（１−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，
３−ジアゾール−２−イル｝シクロブチル）ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ジカルボンイミド酸
ジアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝ジ
カルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝アセトアミ
ド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝ア
セトアミド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝シク
ロプロパンー１−ジカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝シ
クロプロパン−１，１−ジカルボキサミド；
２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン
−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−
カルボン酸；
２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］
−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパ
ン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−４
−イル］（ピペラジン−１−イル）メタノン；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（モルホリン−４−
イルカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
２−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（３−［２−（２−スルファモイルプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５
−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）アセトアミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］−１，
３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
アミン；
Ｎ−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブチル｝スルホ
ニル）アセトアミド；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チ
アゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
；
Ｎ−（３−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５
−イル｝−５−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
；
５−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−イル
｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジア
ミン；
Ｎ−（３−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５
−イル｝−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）アセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−［２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾー
ル−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
２−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタンスルホンアミド；
１−［５，（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタンスルホンアミド；
１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン
酸メチル；
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メ
チル；
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−メチル−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−アミン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸エチル；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミ
ド；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１
，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−アミン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
プロパンアミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチ
ル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛２−［２−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミ
ド；
Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
プロパンアミド；
２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール
；
２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ
−ブチル；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロ
パン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−アミン；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シク
ロプロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−アミン；
２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパ
ンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）
−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパ
ンカルボキサミド；
Ｎ−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカル
ボキサミド；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸；
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルエチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾー
ル−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カル
ボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カ
ルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサ
ミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−カルボキサミド；
４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−
オン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１
，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−アミン；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−カルボキサミド；
１−メチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペ
ラジン−２−オン；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル
カルボニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１，３−ジメチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル
｝ピペラジン−２−オン；
Ｎ−（３−｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３−チア
ゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−アミン；
Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−Ｎ−メチル−５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−５−（３
−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロプロパ−２−エン−１−イル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−カルボキサミド；
３−メチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝モル
ホリン−２−オール；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イ
ルカルボニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５−（３
−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−カルボキサミド；
２−（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝モルホリン
−２−イル）エタノール；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−カルボキサミド；
［（３Ｒ）−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピロ
リジン−３−イル］メタノール；
３−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピロ
リジン−３−オール；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）カル
ボニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−１
，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−アミン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カル
ボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン
−１−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
［（３Ｓ）−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピロ
リジン−３−イル］メタノール；
Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−カルボキサミド；
５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−メチル｝アミノ）メチル
］ピロリジン−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（ピリミジン−５−イルアミノ）メチル］−１，３−チ
アゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミ
ン；
１，１−ジヒドロ−３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝
アミノ）プロパン−２−オール；
５−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］
−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メ
チル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
Ｎ−［３−（２−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ
］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチル−フェニル］−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミ
ノ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−｛［（ジシクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３
−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−｛［（２−フルオロプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］メチル｝−
１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［（１−ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝
−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝
−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エタンスル
ホンアミド；
３−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジ
ン−３−オール；
３−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピロリジ
ン−３−オール；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−
１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）メチ
ル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−アミン；
４−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジ
ン−４−オール；
２−（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エタ
ノール；
２，２’−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝イミノ）ジエ
タノール；
２−メチル−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ
）プロパン−１，３−ジオール；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−
１−オール；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ブタン−１
−オール；
１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−
２−オール；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−
１−オール；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ブタン−１
−オール；
１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）シクロプロ
パンカルボン酸；
Ｎ〜２〜−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝グリシンアミド
；
Ｎ〜３〜−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−ベータ−アラ
ニンアミド；
Ｎ−（３−｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２
−アミン；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン
−５−オン；
４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン
；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル
）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝
メチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−アミン；
４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン
−２−オン；
Ｎ−［３−（２−｛［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミ
ノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）シクロブタ
ンカルボン酸；
３−（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロ
パン−１，２−ジオール；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）アゼパン−
２−オン；
４−［２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エチ
ル］ピペラジン−２−オン；
Ｎ−メチル−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ
）エタンスルホンアミド；
５−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボン酸；
２−メチル−１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ
）プロパン−２−オール；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メ
チル｝−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−アミン；
２−［３−メチル−５−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝
アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−アミノ）ピロリジ
ン−２−オン；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−アミノ）ピロリジ
ン−２−オン；
３−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−アミノ）ピロ
リジン−２−オン；
Ｎ−（３−｛２−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝
−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン；
４−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−アミノ）ピロ
リジン−２−オン；
［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
Ｎ−｛３−［２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェ
ニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−メチル｝−２−オキソピロリ
ジン−３−カルボン酸エチル；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジ
ン−３−カルボン酸；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリ
ジン−２−オン；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−ピロリジン−２−オ
ン；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジ
ン−３−カルボン酸エチル；
１−メチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝イミダゾ
リジン−２−オン；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジ
ン−３−カルボン酸；
１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノ
ール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ
ル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［５−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキ
シ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキ
シ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シク
ロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝
アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキ
シ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シク
ロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］ピリミジン−２−イル｝
アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝
−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−（３−（｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］ピリミジン−２−イル
｝アミノ）−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロブタノー
ル；
１−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−
５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノ
ール；
４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５
−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサ
ンカルボン酸エチル；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（４−アミノシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イ
ル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノー
ル；
１−｛５−［３−（｛４−［（３−アミノ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−
６−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−
チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（７−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］ピ
リミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタ
ノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼパン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
（２Ｒ）−２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チア
ゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝プ
ロパン酸；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−
２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５
−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチ
ルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［５−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メ
チルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン
−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノ
ール；
１−［５−（３−｛［４−（シクロブチルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５
−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−
５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−
５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−メチル−４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ
）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール；
２−（５−｛３−［（４−｛［４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］オキシ｝ピリミ
ジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−
１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（４−｛［３−フルオロピペリジン−４
−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
３−フルオロ−４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミ
ノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−
イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］プロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（４−｛［３−フルオロピペリジン−４
−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル−フェニル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｒ）−ピロリ
ジン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝プロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｓ）−ピロリ
ジン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝プロパン−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５
−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチル
プロパン酸；
４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジ
ン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール；
４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５
−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサ
ンカルボン酸；
２−（５−｛３−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
；
２−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジ
ン−４−イル］オキシ｝アセトアミド；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−
２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール
；
１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）
アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−プロパン−２−オ
ール；
１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チ
アゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）
アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オー
ル；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）
アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オー
ル；
１−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
２−（５−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２
−オール；
２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］
−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミ
ノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メ
チルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−シクロブタノール；
１−［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−
イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジオー
ル；
１−［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−
４−イル］エタノン；
１−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフ
ェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−シクロペンチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ
ル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノ
ール；
４−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾー
ル−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル
）モルホリン−３−オン；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメトキ
シ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１
−イル］エトキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル−フェニル｝−１，３
−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（２−アミノ−１−ピリミジン−４−イルエトキシ）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメ
トキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−
イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（イソオキサゾール−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノ
ール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼパン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼパン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−
イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝シクロブタノール；
１−（５−｛３−メチル−５−［（４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）ア
ミノ］エトキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２
−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメトキシ）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
メトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル
｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エト
キシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シ
クロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］ピリミジ
ン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シク
ロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ピリ
ミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝
シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキ
シ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シク
ロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３−ピリミジン−５−イルプロパ−２−イン
−１−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール
−２−イル｝シクロブタノール；
４−（｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−
５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−
１−メチルピロリジン−２−オン；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ
］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロ
ブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）エト
キシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シ
クロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−
４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−
２−イル｝シクロブタノール；
３−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾー
ル−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピ
ル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾー
ル−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝エトキ
シ）フェノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
；
１−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾー
ル−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル
）ピロリジン−２−オン；
１−［５−（３−｛［４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝
−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタ−５−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチル−フェニル］−１
，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタ−５−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチル−フェニル］−１
，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝
−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（エチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５
−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（ブチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５
−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロピルスルファニル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（１−メチルエチル）スルファニル］ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノー
ル；
１−｛５−［３−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］ピリミジン−２−
イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノ
ール；
１−｛５−［３−（｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）スルファニル］ピリミジン−２
−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタ
ノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（４−ヒドロキシブチル）スルファニル］ピリミジン−２−
イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノ
ール；
４−｛［２−（｛３−（アセチルアミノ）−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）
−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−
５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）アセトアミド；
１−シクロヘキシル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チア
ゾール−５−イル］−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）尿素；
１−（５−｛３−アミノ−５−［（４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピ
ペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）シクロブタノール；
Ｎ−｛３−（｛４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−
イル｝アミノ）−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５
−イル］フェニル｝アセトアミド；
１−（５−｛３−アミノ−５−［（４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−
４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン
−２−イル｝アミノ）−５−アミノフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロ
ブタノール；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３
−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキ
シ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−
５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）アセトアミド；
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ブタノール；
３−｛［２−（｛３−アミノ−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チ
アゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アゼチジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−
５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）尿素；
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
３−｛［２−（｛３−アミノ−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チ
アゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アゼチジン−
１−カルボン酸エチル；および
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール。
シス−４−（アミノメチル）−１−（５−｛３−メチルー５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサノール；
トランス−４−（アミノメチル）−１−（５−｛３−メチルー５−［（４−メチルピリミ
ジン−２−イル）アミノフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサノー
ル；
４−（アミノメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサノール；
４−（２−アミノエチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサノール；
トランス−４−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］シクロヘキサノール；
４−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサノール；
シス−４−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロヘキサノール；
４−（ヒドロキシメチル）−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−
２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール；
１−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカル
ボン酸；
シス−［３−ヒドロキシ−１−メチル−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピ
リミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキ
シル］酢酸；
トランス−［３−ヒドロキシ−１−メチル−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチ
ルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロ
ヘキシル］酢酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカ
ルボン酸エチル；
｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝酢酸；
７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−スピロ［２．５］オクタン−４
，７−ジオール；
（４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−
メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シ
クロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸メチル；
シス−４−（１−アミノシクロプロピル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］シクロヘキサノール；
トランス−４−（１−アミノシクロプロピル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］シクロヘキサノール；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン
カルボン酸エチル；
（１Ｒ）−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキシル酢酸；
（１Ｒ）−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキシル酢酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）
アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フェニルシクロヘキサンカ
ルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キシル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）
アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−メチルフェニル）シ
クロヘキサンカルボン酸エチル；
２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４
−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）
シクロヘキサンカルボン酸エチル；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキシル｝−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−ピリジン−３−イルアセトアミド；
４−（ジメチルアミノ）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサノール；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）
アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン
−４−オール；
１−（２−メチルフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピ
ペリジン−４−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
ピペリジン−４−オール；
１−（２−フルオロフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
ピペリジン−４−オール；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
ピペリジン−４−オール；
５−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝−５−オキソペンタン酸；
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（トリフ
ルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタンニトリル
；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタ−４−エン−１−オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサ−５−エン−２−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタンアミド；
４−アミノ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−２−オー
ル；
５−アミノ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−２−オー
ル；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン酸；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］ブタン酸メチル；
２−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ピリジン−２
−イルプロパン−１−オール；
１−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］エタノール；
１−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エ
チル｝フェニル）エタノン；
４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸メ
チル；
３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
安息香酸；
３−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］エチル｝安息香酸；
３−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］エチル｝安息香酸；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４−ニトロフェニル）エ
タノール；
１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］エタノール；
（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル
｝フェニル）酢酸；
（４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］エチル｝フェニル）酢酸；
（４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチルー５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］エチル｝フェニル）酢酸；
４−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロピル
｝安息香酸；
２，２−ジメトキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ピリ
ジン−２−イルエタノール；
（５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル
｝チオフェン−３−イル）酢酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
−２−メトキシ安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］エチル｝−２−メトキシ安息香酸；
４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］エチル｝−２−メトキシ安息香酸；
（３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル
｝フェノキシ）酢酸；
（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］エタノール；
（１Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］エタノール；
１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］エタノール；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］エタノール；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
−２−メトキシ安息香酸メチル；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルフォンアミド；
５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸；
３’−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル
｝ビフェニル−３−カルボン酸；
４−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−フ
ェニルエチル｝安息香酸；
Ｎ−［（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
エチル｝フェニル）スルホニル］アセトアミド；
１−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エ
チル｝フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］安息香酸；
４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜
］デカン−４−オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン
−２−オール；
６−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．０
］ヘプタン−６−オール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサヒドロペ
ンタレン−２（１Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）
アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−デカヒドロナフタレン−１−カ
ルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）
アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）デカヒドロナフタレン−１−カル
ボン酸；
シス−８−ヒドロキシ−８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ア
ザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
トランス−８−ヒドロキシ−８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１
−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３ａ，５−ジヒドロキシ−７ａ−メチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
｛５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロ
ペンタレン−２−イル｝酢酸；
６，６−ジメチル−７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジ
オキサスピロ［４．５］デカン−７−オール；
４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−
１，４−ジオール；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−
イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．１．
１〜３，７〜］デカン−１−カルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−
２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．
１．１〜３，７〜］デカン−１−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチル−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチ
ルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［２
．２．１．０２，６］ヘプタン−３−カルボン酸；
４−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．
２］オクタン−１，３−ジオール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［３．３．１．１３，
７］デカン−１，４−ジオール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［３
．３．１．１３，７］デカン−２−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
シス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ト
リシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝アセトアミド；
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタ−２−エン−１−オ
ール；
９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジスピロ［２．１．２．３］デカ
ン−４，９−ジオール；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４，４，５−トリメチル−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２
−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ジヒドロフラン−２（３
Ｈ）−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−オキソブタンニトリル；
５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オ
ン；
４，４，５−トリメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジヒド
ロフラン−２（３Ｈ）−オン；
６−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン−１，
４−ジオン；
２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオ
ール；
（２Ｓ）−２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオ
ール；
２−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチ
ルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−２−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチ
ルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メ
チルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５
−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオー
ル；
（２Ｒ）−２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，
２−ジオール；
（２Ｓ）−２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，
２−ジオール；
２−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２，３−トリオール；
シス−１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］
−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジ
オール；
シス−１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオ
ール；
シス−１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−
ジオール；
シス−１−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）
アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１
，４−ジオール；
シス−１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］
−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジ
オール；
（１Ｓ、４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
（１Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン
；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロヘキサノン；
シス−２，２−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサン−１，３−ジオール；
トランス−２，２−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサン−１，３−ジオール；
１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］エタノール；
２−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エ
チル｝フェニル）プロパン−２−オール；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパ
ン−２−オン；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパ
ン−２−オン；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝アゼパン−２−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−２
（１Ｈ）−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ
−２Ｈ−アゼピン−２−オン；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキ
サンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２
−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］酢酸；
［トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］酢
酸；
｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシ
ル｝酢酸；
（４−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキシル｝フェニル）酢酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジンー２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシー１−メチルシクロヘキ
サンカルボン酸；
トランスー４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジンー２−イル）アミノ］−５−メ
チルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシー１−メチルシクロ
ヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシク
ロヘキサンカルボン酸；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キシル｝プロパン酸；
シス−３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル］プロパン酸；
トランス−３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロヘキシル］プロパン酸；
シス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）
アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシ
クロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キシル｝プロパン酸エチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−
イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジ
メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−
イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジ
メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリ
ミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサ
ンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロペンチル｝酢酸；
｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロペンチル｝酢酸；
｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロペンチル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロペンチル｝酢酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［
（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イ
ル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［
（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イ
ル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−
メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−フェニル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−
メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チア
ゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−
メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チア
ゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キシル｝安息香酸；
３−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キシル｝安息香酸；
２−［４−（｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロペンチル｝メチル）フェニル］プロパン酸；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロペンタンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘプタンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキ
サンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキ
サンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミ
ジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フェニル
シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミ
ジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−メ
チルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミ
ジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−チオフェ
ン−３−イルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メ
チル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝
−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝
−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［
（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イ
ル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン
カルボン酸；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシク
ロヘキサンカルボン酸；
４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝
−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝
−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−
２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−
２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２，３−ト
リメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−エチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
８−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル
］−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−
オール；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）
アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−２−カルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）
アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，
７］デカン−１−カルボン酸；
６−ヒドロキシ−６−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［３．３
］ヘプタン−２−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．
２．１］オクタン−８−カルボン酸；
２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−オール；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝ピリジン−３−カルボン酸；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝ピリジン−３−カルボン酸エチル；
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］ヘキサン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］ヘキサン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］ヘキサン酸；
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］ヘキサン酸メチル；
（３Ｅ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］ヘキサ−３−エン酸；
（３Ｅ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］ヘキサ−３−エン酸メチル；
２−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロポキ
シ｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロポキ
シ｝−２−メチルプロパン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］ペンタン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン酸；
（２−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル
｝フェノキシ）酢酸；
（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル
｝フェノキシ）酢酸；
２−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エ
チル｝フェノキシ）プロパン酸；
４−［（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
エチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
５−［（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
エチル｝フェニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
安息香酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
安息香酸メチル；
４−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロピル
｝安息香酸；
３−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エ
チル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン酸；
５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］エチル｝チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］エチル｝チオフェン−２−カルボン酸；
１−｛２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］エチル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｅ）−３−（４−｛シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ピリジン
−４−イルペンタン酸；
（２−メチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝−
１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
３−（３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝−１Ｈ−
インドール−１−イル）プロパン酸；
４−（２−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピ
ロール−１−イル）安息香酸；
３，３，５−トリメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジヒド
ロフラン−２（３Ｈ）−オン；
７−ヒドロキシ−７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［２．５
］オクタン−４−カルボン酸；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オ
ン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−オ
ン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタ−２−エン−１−オ
ン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタノン；
２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
−３−エン−１−カルボン酸メチル；
６，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
−３−エン−１−カルボン酸メチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−２−オン；
５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ
−２Ｈ−アゼピン−２−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
Ｎ−｛３−［２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チア
ゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−アミン；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（２Ｈ３）メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピ
ペリジン−４−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−２
−カルボン酸メチル；
（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−
１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−
スルホンアミド；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−１−スルホンアミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−１−スルホンアミド；
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３
−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル｝カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−１−カルボキサミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ア
ゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３
−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル｝カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−１−カルボキサミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−｛５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ア
ゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−
スルホン酸；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝プロパンジアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］シクロヘキシル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝ブタンジアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド；
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−
（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フ
ェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−メチルプロパンアミ
ド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−ピリミジン−２−イルアセトアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］シクロヘキシル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
６−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］シクロヘキシル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキシル｝−６−オキソピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−
（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フ
ェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
Ｎ’−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンジアミド；
４−エチニル−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３
−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル｝カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−１−カルボキサミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ア
ゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピ
ペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４−［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ア
ゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）１，３−チアゾール−２−
イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−プロパ−
２−エン−１−イルアゼパン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−プロピル
アゼパン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパ
ン−１−イル｝カルボニル）グリシンエチル；
４−［（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸エチル；
｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−
１−イル｝酢酸メチル；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝プロパン酸メチル；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝プロパン酸メチル；
４−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝ブタン酸メチル；
１−（２−フルオロエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ア
ゼパン−４−オール；
｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１
−イル｝酢酸；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−１−イル｝プロパン酸；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）アゼパン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）アゼパン−４−オール；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−１−イル｝プロパン酸メチル；
｛４−ヒドロキシ−４−｛５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１
−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール；
３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）
アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
；
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−
２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カル
ボキサミド；
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−
２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カル
ボキサミド；
３−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］５−メ
チルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カ
ルボキサミド；
３−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］５−メチ
ルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボキサミド；
３−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−
カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサ
ミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
ピロリジン−３−オール；
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジ
ン−１−イル｝アセトアミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピ
ロリジン−３−オール；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−
１−イル｝酢酸；
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジ
ン−１−イル｝−２−オキソアセトアミド；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−
１−イル｝酢酸メチル；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−
１−イル｝（オキソ）酢酸；
３−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジ
ン−１−イル｝−３−オキソプロパンアミド；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−
１−イル｝（オキソ）酢酸メチル；
３−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジ
ン−１−イル｝−３−オキソプロパン−１，２−ジオール；
１−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル
］−５−メチルフェニル｝−５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］
−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）オキセタン−３−イル］硫酸
ジアミド；
Ｎ−［３−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］
−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）オキセタン−３−イル］硫酸
ジアミド；
１−［１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］
−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素；
１−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソアゼパン−４
−イル｝尿素；
Ｎ−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソアゼパン−４
−イル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−｛４−［５−（３−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソ
アゼパン−４−イル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］
−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ジカルボンイ
ミド酸ジアミド；
２−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチ
ルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソアゼパン−４−カル
ボキサミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝−ベータ−アラ
ニン；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝ピロリジン−３
−オール；
Ｎ−｛３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル
｝ピロリジン−３，４−ジオール；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝ピペリジン−４
−カルボン酸；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロ
ヘキサンカルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝
プロリン；
４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝
プロリンメチル；
４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝
ピペリジン−４−カルボン酸；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カ
ルボニル｝−Ｄ−プロリンメチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カ
ルボニル｝−Ｄ−プロリン；
Ｎ−｛３−［２−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェ
ニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−
１，２−ジオール；
２−［２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エト
キシ］エタノール；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ア
ミノ）ブタン−１，３−ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ア
ミノ）ブタン−１，３−ジオール；
４−メチル−４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ
）ペンタン−２−オール；
｛３−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル
］オキセタン−３−イル｝メタノール；
２−（ヒドロキシメチル）−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
メチル｝アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
Ｎ−［３−（２−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］メチ
ル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−アミン；
｛４−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル
］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール；
１−メチル−４−［２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝
アミノ）エチル］ピペリジン−４−オール；
２，２’−｛［３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミ
ノ）プロピル］イミノ｝ジエタノール；
２−［（２−ヒドロキシエチル）｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メ
チル｝アミノ］エタンスルホン酸；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テトラヒド
ロフラン−３−オール；
４−（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テト
ラヒドロフラン−３−オール；
［２−メチル−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミ
ノ）シクロヘキシル］メタノール；
［３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）−７−オ
キサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタノール；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テトラヒド
ロチオフェン−３−オール １，１−ジオキシド；
４−（エチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テト
ラヒドロチオフェン−３−オール １，１−ジオキシド；
２−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）｛［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ］エタノール；
４−［（２−ヒドロキシエチル）｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メ
チル｝アミノ］テトラヒドロチオフェン−３−オール １，１−ジオキシド；
１−メチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝尿素；
１−エチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝尿素；
１−（１−メチルエチル）−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メ
チル｝尿素；
Ｎ−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝カルバモイル）アラ
ニンエチル；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−３−カル
ボキサミド；
２−（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝モルホリン−２
−イル）エタノール；
（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，４−オキソア
ゼパン−２−イル）メタノール；
Ｎ−［３−（２−｛［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝−１，３
−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−アミン；
（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝モルホリン−２−イ
ル）酢酸；
（１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピロリジン−２−イ
ル）ホスホン酸；
（１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−イ
ル）メチル ジメチルホスフィネート；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［４−（１−メチルエチル）−４−オキシド−１，４−
アザホスフィナン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−
イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−ジアゼパン−
４−オン；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−１−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキ
サン−１，４−ジオール；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシ−５−メチルピリ
ミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）
−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキ
シエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリミジン
−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｒ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メ
チル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−
２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メ
チル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−
２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリ
ミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝
−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｒ）−シクロプロピル（フルオロ）メチ
ル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｓ）−シクロプロピル（フルオロ）メチ
ル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキ
シ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチ
ルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカル
ボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−ヒド
ロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チア
ゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒド
ロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チア
ゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−２−イルアミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−２−イルアミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチ
ルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘ
キサンカルボン酸エチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）ア
ミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２
，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−カルバモイルピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［１−（４−メトキシベンジル）−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチ
ルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン
−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾ
−ル−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン
−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾ
ール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］４
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−｛［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］４
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒ
ドロキシアゼパン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒ
ドロキシアゼパン−２−オン；
２，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−５−Ｃ−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］ヘキソン酸；
シス−４−フルオロ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカル
ボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリ
ミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサ
ンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリ
ミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）シクロヘキサ
ンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［
（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イ
ル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２、５−ジメチル−４−（５−｛３−メ
チル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２、５−ジメチル−４−（５−｛３−メ
チル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［
（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イ
ル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メ
チル−５−［（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メ
チル−５−［（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メ
チル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メ
チル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メ
チル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
（１ｒ，２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メ
チル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
（１ｒ，２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メ
チル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，２Ｒ，４ｓ，６ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリ
ミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサ
ンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
５−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オ
ン；
５−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−［５−（３−｛［４−（１−フルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５
−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−
オン；
４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカル
ボン酸；
５−［５−（３−｛［４−（１−フルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５
−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−
オン；
５−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メ
チルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン
；
５−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５
−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−
オン；
５−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−
メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−オ
ン；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチ
ルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−
オン；
５−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オ
ン；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−チオフェン−２−イルピリミジ
ン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−２−オ
ン；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルシクロヘキサンカ
ルボン酸；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル
；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝安息香酸
；
４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香
酸メチル；
４−｛１−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息
香酸；
６−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
ピリジン−３−カルボン酸；
４−｛ジフルオロ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝安息香酸
メチル；
４−｛１−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息
香酸メチル；
４−｛ジフルオロ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸メ
チル；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジンー２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルシクロヘキサンカ
ルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２
−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イ
ル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキ
シ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキ
サンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メ
チルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロ
ヘキサンカルボン酸；
シス−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘ
キサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５
−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシ
クロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メ
チルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メ
チルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メ
チルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２
−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２
−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチル
シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカル
ボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチ
ルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−
２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチル
シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチ
ルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５
−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２，−ジ
メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカル
ボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シアノピリミジン−２−イル）アミノ］−５
−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５
−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−
イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジ
メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−
イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジ
メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−
２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）シクロヘキサンカル
ボン酸：
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝−２．２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）（６−２Ｈ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）（６−２Ｈ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリ
ミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサ
ンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリ
ミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサ
ンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカル
ボン酸；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカル
ボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボン酸エチル；
３，４−ジヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−
イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
；
４−ヒドロキシー３，３−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリ
ミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサ
ンカルボン酸；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−
５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−
５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−イル）フ
ェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−イル）フ
ェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−１，３−チアゾール−５−イル）
フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−チオフェン−３−イル−１，３−チアゾール−５−イル）
フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−フラン−２−イル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェ
ニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５
−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾ−ル−５−イル｝フェニル）−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル｝プロパンニトリル；
２−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）エタノール；
３−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）プロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール；
２−メチル−１−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル｝プロパン−２−オール；
４−ヒドロキシ−２−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル｝ブタン酸；
５−（｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
シス−１−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メ
チルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−４−［５−（３−｛［４−（１−フルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘ
キサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘ
キサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５
−メチルフェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン
−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン
−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ペンタフルオロエチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］
−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシシクロヘキ
サンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−チオフェン−２−イルピ
リミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキ
サンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ペンタフルオロエチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［１−（４−メトキシベンジル）−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチ
ルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾールー２−イル］４−ヒドロ
キシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾールー２−イル］４−ヒドロ
キシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］
−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキ
サンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチ
ルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘ
キサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエト
キシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキ
サンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジンー２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルシクロヘキサンカルボン酸；
２−［（３−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−カルボキシ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメ
チルシクロヘキシル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）アミノ
］ピリミジン−４−カルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロー４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メ
チルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）
アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）
アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキ
サンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５
−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチ
ルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシ
クロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メ
チルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５
−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルシクロキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（４−メチル−３−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
シス−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸；
１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
８−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５
］デカン−８−オール；
８−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メ
チルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］
デカン−８−オール；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘ
キサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５
−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン
カルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］
−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキ
サンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−チオフェン−２−イルピ
リミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキ
サンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロペンタンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカル
ボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチ
ルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）シクロ
ヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキ
サンカルボキサミド；
シス−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５
−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン
カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチ
ル）ピリミジンー２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−
イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキ
サンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシーＮ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロヘキサノール；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（ピロリジン−１−
イルカルボニル）シクロヘキサノール；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキシル｝カルボニル）グリシン；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−４−［５−（３−メチル−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（２−シアノエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（モルホリン−４−
イルカルボニル）シクロヘキサノール；
シス−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−４−［５
−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝
フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン
−４−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン
−２−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン
−３−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
１−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル）カルボニル｝ピロリジン−３−カルボニトリル；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−［５−（３
−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（
１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（
１，３−オキサゾール−４−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルメチル）−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（
１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
１−（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキシル｝カルボニル）ピペリジン−４−オール；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジ
ン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジ
ン−４−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジ
ン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（
ピリミジン−５−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（
ピリダジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
１−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン−３−カルボニトリル；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（チオフ
ェン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ピ
ロリジン−１−イルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）メチル］
−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
；
シス−４−ヒドロキシーＮ−（イソチアゾール−５−イルメチル）−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（
１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−［５−
（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フ
ェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−フ
ェニルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−４−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−４−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［
２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−モ
ルホリン−４−イルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−［４−（アセチルアミノ）ブチル］−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イル−４−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３−フ
ェニルプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−フ
ェノキシエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（
２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［
２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−カルバモイルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキシル｝カルボニル｝アミノ］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４
−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミ
ド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［
（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）メチル］シクロヘ
キサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［
（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］シクロヘ
キサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［
（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）メチル］シクロヘ
キサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［
（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］シクロヘ
キサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（
トリフルオロメチル）ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［
（３−ピリジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）メチル］シクロヘキサンカルボ
キサミド；
４−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−［５−（３−メチル−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［
（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル］シクロヘキ
サンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（
４−スルファモイルベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル］ベンジル｝−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキ
サンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（
４−｛［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル｝ベンジル
）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−｛
［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝シクロヘキ
サンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［
（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イ
ル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチ
ルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘ
キサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエト
キシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−［
［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−
３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−［［４−（１−メチルエチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ
−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン
−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（２−
オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−
イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−［
［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキ
シエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジ
ン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジ
ン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−
５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）ア
ミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２
，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］２，２−ジ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−［［４−（２−ヒドロキシエトキシ
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メ
トキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−
イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジ
メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［
（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボ
キサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−
イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジ
メチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカル
ボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シク
ロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−
２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−［４−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘ
キサンカルボキサミド；
４−［５−（３−［（アセチルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
２−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−
ジオール；
４−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−［５
−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝
フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
シス−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）
−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
３−ヒドロキシ−３−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタンカ
ルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）
アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）デカヒドロナフタレン−１−カル
ボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド；
４−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝ブタンアミド；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キシル｝アセトアミド；
２−（シス−４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝アセトアミド；
２−（トランス−４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロヘキシル｝アセトアミド；
３−｛（４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキシル｝プロパンアミド；
３−｛（４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキシル｝プロパンアミド；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１
−イル｝−３−オキソプロパンアミド；
３−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝
５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝グリシンエ
チル；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝アラニンメ
チル；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝−ベータ−
アラニンメチル；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝ロイシンメ
チル；
４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］エチル｝ベンズアミド；
４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］エチル｝ベンズアミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（アミノメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（カルバモイルアミノ）メチル］−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（アセチルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
５−（アミノメチル）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−２−オン；
５−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］アゼパン−２−オン；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニ
ル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］エタノール；
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３
−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾ
ール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イ
ル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３
−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロー２Ｈ−チオピラン−４−イル）−
１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−アミン；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−５，５−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−
オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン；
トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボン酸；
１−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝ピロリジン−２−オン；
４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−４，
７−ジオール；
９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジスピロ［２．１．２．３］デカ
ン−４，９−ジオール；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
（１Ｓ）−４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］エチル）安息香酸；
（１Ｒ）−４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］エチル）安息香酸；
４−｛（シス）−１，２−ジヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］エチル｝安息香酸；
４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香
酸メチル；
４−｛２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
ピリジン−３−カルボン酸；
シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキ
サンカルボン酸；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（
４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ
ル｝−シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−（３−｛２−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝
−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛２−［（Ｚ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝
−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボキサミド；
｛シス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル；
｛トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル；
（３Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
１−｛５−［３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−
チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
２−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝
−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２，３−トリ
オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジ
メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−２−オン；
５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−２−オン；
４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−２−オン；
５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−２−オン；
５−アミノ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン
；
５−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［
３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−［
［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−シクロプロピル−５−［（４−メチルピリミジン−２
−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−シクロプロピル−５−［（４−メチルピリミジン−２
−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル
）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル
）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカ
ルボン酸；
シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド。
好ましい化合物は：
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（
４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ
ル｝−シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−
オン；
シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、および
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シク
ロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシー２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン
−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン
−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
またはその医薬上許容される塩を含む。
本出願において、種々の用語は以下に定義される：
「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう
。「アルキル」の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル等を含
む。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ、特定の数の
炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「アルケニル」の例は、限定さ
れるものではないが、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニ
ルおよびｎ−ペンテニルを含む。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ特定の数の炭
素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「アルキニル」の例は、限定され
るものではないが、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含
む。
「炭素環」とは、全ての環原子が炭素である非芳香族の飽和または部分的不飽和の単環
をいい、該環は離されているか、あるいは１または２のそのような環、またはベンゼン環
に縮合されている（オルト縮合、スピロ縮合および架橋を含む）。多環炭素環の場合には
、結合点はいずれの環上にあってもよい。炭素環の例は、限定されるものではないが、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シ
クロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、インダン、ビシク
ロ［３．３．１］ノナン、デカリン、テトラヒドロナフタレン、スピロ［３．３］ヘプタ
ン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アダマンタン、トリシクロ［２．２．１．０２，
６］ヘプタン、ジスピロ［２．１．２．３］デカンを含む。
「シクロアルキル」とは、特定の数の環炭素原子を含有し、かつヘテロ原子を含有しな
い飽和した環をいう。このように、用語「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、３から８の環
炭素原子を有する飽和した環をいう。本発明で有用な例示的な「シクロアルキル」基は、
限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「ハロアルキル」とは、１から全てまでの水素原子がハロゲンによって置き換えられ；
ハロゲンが本明細書中に定義した通りの、前記定義のアルキル基をいう。本発明で有用な
そのような分岐鎖または直鎖のハロアルキル基の例は、限定されるものではないが、１以
上のハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換されたメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルを含む。「ハロアルキ
ル」の例は、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２
，２，２−トリフルオロエチル、およびペルフルオロ−ｎ−プロピルを含む。
「ヒドロキシアルキル」とは、各炭素原子上の１つの水素がヒドロキシ基によって置き
換えられていてもよい前記定義のアルキル基をいう。「ヒドロキシアルキル」の例は、限
定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、プロパン−１，２−ジ
オールを含む。
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、１から３の環原子がＮ、ＳおよびＯから独
立して選択される非芳香族の飽和または部分的不飽和の単環をいい、該環は離れているか
、あるいは１または２の他の環に縮合しており（オルト縮合、スピロ縮合および架橋を含
む）、ここで、後者は（先に定義した）複素環、炭素環、ベンゼンおよびヘテロアリール
から選択される。多環複素環の場合には、結合点はいずれの環の上にあってもよい。炭素
結合複素環は環炭素原子を介して結合している。複素環の例は、限定されるものではない
が、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオ
モルホリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロアゼピン、テト
ラヒドロアゼピン、アゼパン、ジアゼパン、ジヒドロ−ジアゼピン、テトラヒドロ−ジア
ゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、ピラン、テトラヒドロピラ
ン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒ
ドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、
１，３−ジオキソラン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９−アザビシクロ［
３．３．１］ノナン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサビシクロ［
２．２．２］オクタン、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、１−アザスピロ［５
．４］デカン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１−アザトリシク
ロ［３．３．１．１３，７］デカン、テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを
含む。
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４のヘテロ
原子を含有する芳香族単環基および縮合二環芳香族環をいう。ヘテロアリール基の例は、
限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール
、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキ
サゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリ
ミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾー
ル、ナフチリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、インドール
およびインダゾールを含む。
医薬組成物における用語「組成物」は、有効成分、および担体をなす不活性な成分（医
薬上許容される賦形剤）を含む生成物、ならびにいずれかの２以上の成分の組合せ、複合
体化または集合から、あるいは１以上の成分の解離から、あるいは１以上の成分の他のタ
イプの反応または相互作用から、直接的にまたは間接的に得られる任意の生成物を含むこ
とを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、および医薬上許容される
賦形剤を混合することによって作成される任意の組成物をも含む。
本明細書中で用いるように、用語「場合により」は、引き続いて記載された事象が起こ
り、または起こらないであろうことを意味し、起こる事象、および起こらない事象の双方
を含む。
本明細書中で用いるように、用語「１以上の基で置換された」とは、名称が挙げられた
置換基または置換基類での置換をいい、置換基の数が明示的に述べられているのでなけれ
ば、多数程度の置換、全ての水素原子の同一または異なる置換基での置き換えが許容され
る。置換基の数が明示的に述べられていなければ、１以上が意図される。
各変数は、上位構造式の定義内で起こる毎に独立して定義される。例えば、Ｃｙ環上に
１を超えるＲｚ（ａ）置換基がある場合、各置換基は各出現において独立して選択され、
そして各置換基は相互に同一または異なり得る。もう１つの例として、基ＮＲａ（ａ）Ｒ
ａ（ａ）では、２つのＲａ（ａ）基の各出現は同一または異なってもよい。
本明細書中で用いるように、表記法「Ｃ０」または「（ＣＨ２）０」が置換基を修飾す
る場合、それは置換基および分子の残りとの間の結合を示す。かくして、用語「Ｃ０−３
アルキル−ＣＯ２Ｈ」は、カルボキシ基が分子の残りに直接的に結合しているか、あるい
はその間に介在するＣ１−３アルキル基がある、ことを意味する。
用語「Ｓｙｋ阻害剤」は、Ｓｙｋ酵素を阻害する化合物を意味するように用いる。
用語「Ｓｙｋ媒介疾患」または「不適当なＳｙｋ活性によって媒介される障害または疾
患または症状」は、Ｓｙｋキナーゼのメカニズムによって媒介されるまたは変調されるい
ずれの疾患状態も意味するように用いられる。そのような疾患状態は炎症、アレルギー性
および自己免疫疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症
候群（ＡＲＤｓ）、潰瘍性結腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、
乾癬、強皮症、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよび狼瘡、特に
、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤｓ）、アレルギ
ー性鼻炎および慢性関節リウマチを含むことができる。
本明細書中で用いるように、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩
、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体を意味する。
本明細書中で用いるように、用語「溶媒和物」とは、溶質（本発明においては、式（Ｉ
）の化合物、またはその塩）および溶媒によって形成された可変化学量論の複合体をいう
。本発明の目的でのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないであろう。適当
な溶媒の例は、限定されるものではないが、水、アセトン、メタノール、エタノールおよ
び酢酸を含む。好ましくは、用いる溶媒は医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許
容される溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を含む。最も好ましくは、溶媒は水であ
る。
本明細書中で用いるように、用語「生理学的に機能的な誘導体」とは、イン・ビボで変
換されて、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬上許容される塩、水和物または溶媒
和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）をいう。該変換は、例えば、血液中での加水
分解を通じてのような、（例えば、代謝または化学的プロセスによる）種々のメカニズム
によって起こり得る。プロドラッグはそのような誘導体であって、プロドラッグの使用の
議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ
Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ
．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃ
ａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ
，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
式（Ｉ）の化合物は、多形として知られた特徴である、１を超える形態で結晶化する能
力を有することができ、そのような多形形態（「多形」）は式（Ｉ）の範囲内にあること
が理解される。多形は、一般に、温度または圧力または双方の変化に応答して起こり得、
結晶化プロセスにおける変動からも起こり得る。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度およ
び融点のような、当該分野で知られた種々の物理的特徴によって区別することができる。
式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することができ、従って、異なる立
体異性形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形態、ならびに
ラセミ混合物を含めたその混合物は本発明の一部を形成することが意図される。ジアステ
レオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化のような、当
業者によく知られた方法によって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジア
ステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学的に活性な化合物
（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物のようなキラル補助物質）との反
応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマー
を分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば
、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつ
かはアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、それは本発明の
一部と考えられる。
また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成することができることを注記する。本発明
の化合物の全ての互変異性体および互変異性体の混合物は本発明の化合物の範囲内に含ま
れることが理解される。本明細書中に記載された化合物のいくつかは、オレフィン性二重
結合を含有し、特に断りのない限り、ＥおよびＺの双方の幾何異性体を含むことを意味す
る。
各変数の具体例は、一般には、各変数について別々に先にリストされているが、本発明
は、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各具体例が先にリストされた具体例の各々から選
択される化合物も含む。従って、本発明は、各変数の具体例の全ての組合せを含むことが
意図される。
本発明の化合物は医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許
容される塩として投与されてもよい。適当な塩に関するレビューについては、Ｂｅｒｇｅ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９参照。典型的には
、本発明の塩は医薬上許容される塩である。用語「医薬上許容される塩」内に含まれる塩
とは、本発明の化合物の非毒性塩をいう。適当な医薬上許容される塩は、酸または塩基付
加塩を含むことができる。
医薬上許容される酸付加塩は、場合により、有機溶媒のような適当な溶媒中で、式（Ｉ
）の化合物を、（臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸
、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなナフタレンスルホン酸
、またはヘキサン酸のような）適当な無機または有機酸と反応させて、通常、例えば、結
晶化および濾過によって単離される塩を得ることによって形成することができる。式（Ｉ
）の化合物の医薬上許容される酸付加塩には、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマ
ル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、
アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン
酸塩）またはヘキサン酸塩を含むことができ、または塩となり得る。
医薬上許容される塩基塩は、式（Ｉ）の化合物と適当な無機または有機塩基との反応に
よって形成することができる。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、
カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガ
ン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシ
ウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機非毒性
塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミ
ンを含めた置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニ
ン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチル
アミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールア
ミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン
、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグル
カミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、
テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミ
ン等を含む。
他の非医薬上許容される塩、例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を、例えば
、本発明の化合物の単離で用いてもよく、それらは本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な化学量論的および非化学量
論的形態を含む。
式（Ｉ）の化合物において、原子はその天然の同位体の豊富さを呈することができるか
、あるいは該原子の１以上は、同一の原子番号を有するが天然で占有的に見出される原子
質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する特別な同位体に人工的に
豊富化してもよい。本発明は、上位式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変形を含むことを
意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジューテ
リウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される圧倒的な水素同位体である。ジ
ューテリウムについての豊富化は、イン・ビボ半減期の増大、または投与量要件の減少の
ようなある種の治療的利点を供することができ、あるいは生物学的試料の特徴付けのため
の標準として有用な化合物を供することができる。上位式Ｉ内の同位体的に豊富化された
化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または適当な同位体的に豊富化
された試薬および／または中間体を用いて本明細書中のスキームおよび実施例に記載され
たのと同様なプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はＳｙｋ
活性の阻害剤であり、かくして、不適当なＳｙｋ活性に関連する疾患および症状の治療に
潜在的に有用であろう。
式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩および医薬組成物は、脾臓チロシンキナー
ゼ（ＳＹＫ）によって媒介される種々の症状または疾患を治療し、または予防するのに用
いることができる。そのような症状および疾患には、限定されるものではないが：（１）
慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎および骨関節炎のような関節炎；（２）
喘息、および慢性喘息、後期喘息、気道高応答性、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性
喘息、先天性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、成人性呼吸窮迫症候群、再発性気道閉塞、お
よび気腫を含めた慢性閉塞性肺病を含めた他の閉塞性気道疾患；（３）単一の器官または
単一細胞型の自己免疫疾患または障害、例えば、ハシモト甲状腺炎、自己免疫溶血性貧血
、悪性貧血の自己免疫委縮性胃炎、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫睾丸炎、グッドパスツー
ル病、特発性血小板減少性紫斑病を含めた自己免疫血小板減少症、交換性眼炎、重症筋無
力症、グラーベ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性攻撃性肝炎、潰瘍性結腸炎および膜性糸球
体炎、関連する全身性自己免疫障害として命名されたもの、例えば、全身性紅斑性狼瘡、
免疫血小板減少性紫斑病、慢性関節リウマチ、ショーグレン症候群、ライター症候群、多
発性皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡
、およびコーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェグナー肉芽腫症、自己免疫脱毛症、Ｉ型ま
たは若年開始糖尿病、および甲状腺炎を含めた、Ｂ細胞（液性）ベース、またはＴ細胞ベ
ースであり得るさらなる自己免疫疾患；（４）癌または腫瘍、例えば、消化管／胃腸管癌
、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平細胞癌腫を含めた皮膚癌、乳癌および乳頭癌
、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫および白血病（限定されるものではないが、急性骨髄性白
血病、慢性骨髄性白血病、外套細胞リンパ腫、ＮＨＬ Ｂ細胞リンパ腫（例えば、前駆体
Ｂ−ＡＬＬ、周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、散漫大Ｂ細胞リンパ腫、バー
キットリンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、ＮＫおよびＴ細胞リンパ
腫；ＴＥＬ−ＳｙｋおよびＩＴＫ−Ｓｙｋ融合駆動腫瘍を含む）、多発性骨髄腫を含めた
骨髄腫、筋増殖性障害腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、口腔メラノーマおよ
び転移性メラノーマを含めたメラノーマ、カポシ肉腫、増殖性糖尿病性網膜障害、および
固体腫瘍を含めた脈管形成関連障害、および膵臓癌；（５）Ｉ型糖尿病および糖尿病から
の合併症を含めた糖尿病；（６）目の疾患、障害または症状、例えば、目の自己免疫疾患
、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎およびレンズ誘導ブドウ
膜炎を含めたブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフ
ィー、角膜白色混濁、目球プレムフィガス、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フ
ォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サ
ルコイドーシス、内分泌性眼症、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および目血管新生；
（７）腸炎症、アレルギーまたは症状、例えば、クローン病および／または潰瘍性結腸炎
、炎症性腸病、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、および肥満細胞症；（８）神経
変性疾患、例えば運動ニューロン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索
硬化症、ハンチントン病、大脳虚血症または外傷性負傷、打撲、グルタメート神経毒性ま
たは低酸素症によって引き起こされた神経変性病；卒中における虚血性／再灌流負傷、心
筋梗塞、腎臓虚血症、心臓発作、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、
器官低酸素症；（９）血小板活性化に伴うまたはそれによって引き起こされた血小板の凝
集および疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、内膜過形成および心臓負傷に続
いての再狭窄；（１０）心血管疾患に関連する症状、例えば、再狭窄、急性冠動脈症候群
、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に
起こる閉塞性冠動脈血栓症、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性卒中、血栓性卒
中、一過性虚血性発作、静脈血栓症、深静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、幡腫性血管内凝
固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導血小板減少症に関連
する血栓病、体外循環に関連する血栓合併症、心臓または他の血管内カテーテル処理、大
動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステントまたは心臓弁のようなインストルメンテーション
に関連する血栓合併症、補綴デバイスの嵌合を必要とする症状等；（１１）皮膚の疾患、
症状または障害、例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒および他の掻痒
性症状；（１２）アレルギー反応、例えば、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息、または昆虫の咬
傷、食物、薬物または花粉に対するアレルギー反応；（１３）移植拒絶、例えば、膵臓島
移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓
、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管のような器官お
よび細胞移植拒絶、および異物移植；（１４）低グレード瘢痕形成、例えば、強皮症、増
大した線維症、ケロイド、外科後瘢痕、肺線維症、血管痙攣、偏頭痛、再灌流負傷および
心筋梗塞後、を含む。
かくして、本発明は、療法において、特に不適当なＳｙｋ活性によって媒介される疾患
および症状の治療で用いられる、式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理
学的に機能的な誘導体を提供する。本明細書中で言及される不適当なＳｙｋ活性は、特定
の哺乳動物対象において予測される正常なＳｙｋ活性から逸脱した任意のＳｙｋ活性でも
ある。不適当なＳｙｋ活性は、例えば、活性の異常な増加、あるいはＳｙｋ活性のタイミ
ングおよびまたは制御の異常の形態を取るであろう。従って、そのような不適当な活性は
、例えば、不適当なまたは制御されない活性化に導かれる蛋白質キナーゼの過剰発現また
は突然変異に由来するであろう。
さらなる実施態様において、本発明は、調節されないＳｙｋ活性に関連する障害の予防
および／または治療のための、Ｓｙｋを調節し、変調しまたは阻害する方法に向けられる
。
さらなる実施態様において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害を患う哺乳
動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、または
生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む、該哺乳動物の治療方法を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害の治療用の
医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和
物、またはその生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。
さらなる実施態様において、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害は喘息である。さらな
る実施態様において、障害は慢性関節リウマチである。なおもう１つの実施態様において
、障害は癌である。さらなる実施態様において、障害は眼結膜炎である。
本発明のなおもう１つの局面は、Ｆｃ受容体シグナリングカスケードによって引き起こ
された、またはそれに関連する疾患を治療する方法を提供し、例えば、Ｆｃ受容体シグナ
リングカスケードまたは顆粒減少の化学的メディエーターの放出または合成を特徴とし、
それによって引き起こされ、および／またはそれに関連する疾患の治療または予防に向け
られた療法アプローチとしての、ＦｃｅＲＩおよび／またはＦｃｇＲＩ媒介の顆粒減少を
含む。加えて、Ｓｙｋは、免疫チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）シグナリン
グ、Ｂ細胞受容体シグナリング、Ｔ細胞受容体シグナリングにおいて非常に重要な役割を
演じることが知られており、それは好中球におけるインテグリンベータ（１）、ベータ（
２）、およびベータ（３）シグナリングの必須の成分である。かくして、本発明の化合物
を用いて、Ｆｃ受容体、ＩＴＡＭ、Ｂ細胞受容体およびインテグリンシグナリングカスケ
ード、ならびにこれらのシグナリングカスケードを介して誘導された細胞応答を調節する
ことができる。調節または阻害することができる細胞応答の非限定的例は、呼吸器系バー
スト、細胞接着、細胞顆粒減少、細胞展延、細胞移動、ファゴサイトーシス、カルシウム
イオンフラックス、血小板凝集および細胞成熟を含む。
療法で用いるためには、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的
に機能的な誘導体を生の化学物質として投与することが可能であるが、有効成分を医薬組
成物として提供するのは可能である。従って、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物およ
びその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、および１以上の医薬上許容される
担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物、およびそ
の塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は前記した通りである。担体、希釈剤ま
たは賦形剤は、処方の他の成分と適合し、かつその受容者に対して有害でないという意味
で許容されるものでなければならない。本発明のもう１つの局面によると、式（Ｉ）の化
合物またはその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を、１以上の医薬上許容さ
れる担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法も提供
される。
本発明の医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形態で供
することができる。そのような単位は、例えば、治療すべき症状、投与の経路、ならびに
患者の年齢、体重および症状に依存して、５μｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００
ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有することができる
。従って、そのような単位用量は１日につき１回を超えて投与することができる。好まし
い単位投与組成物は、本明細書中で先に述べたような、日用量またはサブ用量（１日につ
き１回を超える投与のため）、あるいはその適当な分割の有効成分を含有するものである
。さらに、そのような医薬組成物は、製薬業界でよく知られた方法のいずれかによって調
製することができる。
本発明の医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、（バッカルまたは舌下を含めた）
経口、直腸、局所、吸入、鼻、目、または非経口（静脈内および筋肉内を含む）による投
与に適合させることができる。そのような組成物は、例えば、有効成分を担体または賦形
剤と一緒にすることによる、製薬の分野で公知のいずれかの方法によって調製することが
できる。剤形は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、
アエロゾル等を含む。
さらなる実施態様において、本発明は、例えば、慢性関節リウマチを治療するための、
経口経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、例えば、アレルギー性鼻炎を治療するための、
鼻経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、例えば、喘息、ＣＯＰＤまたはＡＲＤＳを治療
するための、吸入経路による投与に適合された医薬組成物を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、目の疾患、例えば、結膜炎を治療するための、
目経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、例えば、癌を治療するための、（静脈内を含め
た）非経口経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
経口投与に適合させた本発明の医薬組成物は、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；
水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；あるいは
水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンのような別々の単位として供
することができる。
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のためには、有効薬物成分をエタノー
ル、グリセロール、水等のような経口非毒性の医薬上許容される不活性な担体と合わせる
ことができる。粉末は、化合物を適当な微細なサイズまで破砕し、可食性炭水化物、例え
ば、澱粉またはマンニトールのような同様に破砕された医薬担体と混合することによって
調製される。フレーバー剤、保存剤、分散剤および着色剤を存在させることもできる。
カプセルは、前記した粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン鞘に充填することによ
って作成される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのような滑剤および滑沢剤を、充填操作の
前に粉末混合物に加えることができる。寒天−寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウ
ムのような崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルが摂取される場合に、医薬の利用性
を改良することもできる。
さらに、所望であるか要すれば、適当なバインダー、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混
合物に配合することもできる。適当なバインダーは澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベ
ータ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントまたは
アルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
エチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形で用いる滑沢剤には、オレイン酸
ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム
、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤には、限定されるものではないが、
澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。錠剤は、例え
ば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、圧縮して
錠剤とすることによって製剤される。粉末混合物は、適当に破砕された化合物を、前記し
た希釈剤または基剤、および所望により、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、
ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのようなバインダー、パラフィンのような溶解遅延
剤、第四級塩のような再吸収加速剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン
酸二カルシウムのような吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロ
ップ、澱粉ペースト、アカシアノリ、またはセルロースまたはポリマー材料の溶液のよう
なバインダーで湿潤化し、フルイを通すことによって顆粒化することができる。造粒に対
する別法として、粉末混合物を錠剤マシーンに通すことができ、結果は、顆粒に粉砕され
た不完全に形成されたスルグが得られる。顆粒は潤滑されて、ステアリン酸、ステアリン
酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって、錠剤形成ダイへの固着を防止することができる
。次いで、潤滑された混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物は、自由流動不活性
担体と合し、造粒またはスラグ化工程を通ることなく直接的に圧縮して錠剤とすることも
できる。シェラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティング、および
ワックスの磨きコーディグよりなる透明または不透明保護コーティングを供することもで
きる。染料をこれらのコーティングに加えて、異なる単位投与量を区別することができる
。
溶液、シロップおよびエリキシルのような経口流体は、所与の量が所定量の化合物を含
有するように、投与単位形態中に調整することができる。シロップは、化合物を適当に香
味が付された水性溶液に溶解させることによって調製することができ、他方、エリキシル
は非毒性アルコールビヒクルの使用を通じて調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒ
クルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアル
ールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保
存剤、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤のような
フレーバー添加剤等も加えることもできる。
適当な場合、経口投与のための単位投与組成物はマイクロカプセル化することができる
。製剤は、例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたは埋め込むこ
とによって、放出を延長し、または維持するように調製することもできる。
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は、小さ
な単層小胞、大きな単層小胞および他層小胞のようなリポソーム送達システムの形態で投
与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファ
チジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は、化合
物分子がカップリングされた個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達
することもできる。化合物は、標的化薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさ
せることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー
、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパ
ルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリ
ジンを含むことができる。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラ
スの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロ
キシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアク
リレート、およびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーにカップリ
ングさせることができる。
吸入投与のための剤形は、便宜には、アエロゾルまたは乾燥粉末として処方することが
できる。
吸入投与に適した、および／またはそれに適合させた組成物では、式（Ｉ）の化合物ま
たは塩は粒子サイズが低下された形態であることが好ましく、より好ましくは、サイズが
低下された形態はミクロ化によって得られ、または得ることができる。サイズが低下され
た（例えば、ミクロン化）化合物または塩は溶媒和物の好ましい粒子サイズは、（例えば
、レーザー回折を用いて測定して）約０．５から約１０ミクロンのＤ５０値によって定義
される。
例えば、吸入投与のためのアエロゾル処方は、医薬上許容される水性または非水性溶媒
中に活性な物質の溶液または微細な懸濁液を含むことができる。アエロゾル処方は、アト
マイジングデバイスまたはインハーラーに使用されるカートリッジまたはリフィルの形態
を取ることができる、密閉容器中の滅菌形態の単一または多用量の量で供することができ
る。別法として、密閉容器は、一旦、容器の内容物が使い果たされれば廃棄が意図される
計量バルブが嵌合された単一用量の鼻インハーラーまたはアエロゾルディスペンサー（計
量用量インハーラー）のような単位分注デバイスであってよい。
剤形がアエロゾルディスペンサーを含む場合、それは、好ましくは、圧縮空気、二酸化
炭素、またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような有機プロペラントのような、加
圧下で適当なプロペラントを含有する。適当なＨＦＣプロペラントは１，１，１，２，３
，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む
。アエロゾル剤形は、ポンプ−アトマイザーの形態を取ることもできる。圧縮されたアエ
ロゾルは、活性な化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。これは、懸濁液製
剤の分散特徴および均一性を改良するために、さらなる賦形剤、例えば、共溶媒および／
または界面活性剤の配合を必要とするであろう。溶液製剤は、エタノールのような共溶媒
の添加を必要とするであろう。他の賦形剤モディファイヤーを配合して、例えば、製剤の
安定性および／または味および／または微細な粒子質量特徴（量および／またはプロフィ
ール）を改良することもできる。
吸入投与に適したおよび／またはそれに適合させた医薬組成物では、医薬組成物は乾燥
粉末吸入組成物であるのが好ましい。そのような組成物は、ラクトース、グルコース、ト
レハロース、マンニトールまたは澱粉のような粉末基剤、式（Ｉ）の化合物またはその塩
または溶媒和物（好ましくは、粒子サイズが低下された形態、例えば、ミクロン化形態）
、および、所望によりＬ−ロイシンまたはもう１つのアミノ酸、および／またはステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなステアリン酸の金属塩のような性能修正剤を
含むことができる。好ましくは、乾燥粉末吸入組成物は、ラクトースおよび式（Ｉ）の化
合物またはその塩の乾燥粉末ブレンドを含む。ラクトースは、好ましくは、ラクトース水
和物、例えば、ラクトース一水和物であり、および／または、好ましくは、吸入グレード
および／または微細グレードのラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒子サイズ
は、直径が１０００ミクロン（ミクロンメーター）未満（例えば、１０から１０００ミク
ロン、例えば、３０から１０００ミクロン）であるラクトース粒子が９０％以上（重量ま
たは容量）、および／または直径が５００ミクロン未満（例えば、１０から５００ミクロ
ン）であるラクトース粒子が５０％以上によって定義される。より好ましくは、ラクトー
スの粒子サイズは、直径が３００ミクロン未満（例えば、１０から３００ミクロン、例え
ば、５０から３００ミクロン）であるラクトース粒子が９０％以上、および／または直径
が１００ミクロン未満であるラクトース粒子が５０％以上によって定義される。ラクトー
スの粒子サイズは、直径が１００から２００ミクロン未満であるラクトース粒子が９０％
以上、および／または直径が４０から７０ミクロン未満であるラクトース粒子が５０％以
上によって定義されてもよい。粒子の約３から約３０％（例えば、約１０％）（重量また
は容量）が直径が５０ミクロン未満、または２０ミクロン未満であるのが好ましい。例え
ば、限定されるものではないが、適当な吸入グレードのラクトースはＥ９３３４ラクトー
ス（１０％微細）（Ｂｏｒｃｕｌｏ Ｄｏｍｏ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，Ｈａｎｚｅｐ
ｌｅｉｎ ２５，８０１７ Ｊ Ｄ Ｚｗｏｌｌｅ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）である。
特に、乾燥粉末吸入組成物では、吸入投与のための医薬組成物は、適当な吸入デバイス
内部のストリップまたはリボンに縦方向に設置された（例えば、乾燥粉末組成物を含有す
る）複数の密閉容量容器に組み込まれてもよい。容器は必要に応じて破壊可能であるか、
または剥離により開くことができ、例えば、乾燥粉末組成物の用量は、ＤＩＳＫＵＳ（登
録商標）デバイス（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）のようなデバイスを介して吸入に
よって投与することができる。他の乾燥粉末インハーラーは当業者によく知られており、
多くのそのようなデバイスが商業的に入手可能であり、代表的なデバイスはＡｅｒｏｌｉ
ｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ａｉｒｍａｘ（商標）（ＩＶＡＸ）、Ｃｌｉ
ｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ
（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳ
ｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）
、Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖ
ｉｏｎｅ）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈ
ｅｉｍ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録
商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳｋｙｅＨａｌｅｒ（商標）またはＣｅｒ
ｔｉｈａｌｅｒ（商標）（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒ
ｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ
）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）等を含む。
目投与のための剤形は、目使用に適した賦形剤とで溶液または懸濁液として製剤するこ
とができる。
鼻投与のための剤形は、便宜には、アエロゾル、溶液、点剤、ゲルまたは乾燥粉末とし
て製剤することができる。
吸入による投与に適合させた医薬組成物は、種々のタイプの計量された、用量圧縮アエ
ロゾル、ネビュライザーまたはインサフレーターによって生じさせることができる微粒子
のダストまたはミストを含む。
鼻内投与に適したおよび／または適合させた医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩または溶媒物を、流体ディスペンサーからの送達用の流体製剤と
して製剤することができる。そのような流体ディスペンサーは、例えば、流体ディスペン
サーのポンプメカニズムへのユーザー適用力の適用に際して、計量用量の流体製剤がそれ
を通って分注される分注ノズルまたは分注オリフィスを有することができる。このような
流体ディスペンサーには、一般に、流体処方の多数計量用量の貯蔵庫が備えられ、用量は
ポンプの連続作動で分注可能である。分注ノズルまたはオリフィスは、流体製剤を鼻腔に
スプレー分注するためにユーザーの鼻孔への挿入用に構成することができる。前記したタ
イプの流体ディスペンサーは、その全内容をここに引用して援用する国際公開第２００５
／０４４３５４号に記載され、説明されている。ディスペンサーは、流体製剤を含有する
ための容器に設置された圧縮ポンプを有する流体放出デバイスを収容するハウジングを有
する。ハウジングは、ハウジングに対して内方に移動可能な少なくとも１つの指操作可能
側面レバーを有して、ハウジング中で容器をカムにより上方に動かして、ポンプに、ハウ
ジングの鼻ノズルを通ってポンプステムからの処方を圧縮させ、および該処方の計量され
た用量をポンプ送液させる。特に好ましい流体ディスペンサーは、国際公開第２００５／
０４４３５４号の図３０から４０に示された一般的なタイプのものである。
以下に、本発明の化合物のための代表的な医薬剤形の例を示す：
注射懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ
式Ｉａの化合物 １０
メチルセルロース ５．０
Ｔｗｅｅｎ８０ ０．５
ベンジルアルコール ９．０
塩化ベンザルコニウム １．０
注射用水で１ｍｌの全容量とする
錠剤 ｍｇ／錠剤
式Ｉａの化合物 ２５
マイクロクリスタリンセルロース ４１５
プロビドン １４．０
予めゼラチン化された澱粉 ４３．５
ステアリン酸マグネシウム ２．５
５００
カプセル ｍｇ／カプセル
式Ｉａの化合物 ２５
ラクトース粉末 ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム、 １．５
６００
アエロゾル キャニスター当たり
式Ｉａの化合物 ２４ｍｇ
レシチン、ＮＦ液体濃縮物 １．２ｍｇ
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇｍ
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇｍ
本発明の化合物を、吸入、静脈内、経口または鼻内経路によって通常に投与される他の
治療剤と組み合わせて投与する場合、得られる医薬組成物は同一経路によって投与するこ
とができると認識される。
特に先に言及された成分に加え、組成物は、問題となる製剤のタイプに関して有する当
該分野で慣用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものはフレーバー
剤を含むことができる。
本発明の化合物の治療上有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする
正確な症状およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与の経路を含めた多数の因子に依
存し、結局は、主治医または獣医の裁量となろう。しかしながら、不適当なＳｙｋ活性に
関連する疾患または症状の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般には、１日当
たり５μｇから１００ｍｇ／ｋｇ受容者（哺乳動物）体重の範囲、より通常には、日当た
り５μｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となろう。この量は、合計日用量が同一となるよ
うに、１日当たりの単一の用量で与えられ、より通常には１日当たり（２、３、４、５ま
たは６のような）多数のサブ用量で与えられる。その塩または溶媒和物の有効量は、式（
Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定することができる。
本発明の化合物、およびその塩および溶媒和物、およびその生理学的に機能的な誘導体
は、不適当なＳｙｋ活性に関連する疾患および症状の治療のために、単独で、あるいは他
の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明による組合せ療法は、かくして、
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、
またはその生理学的に機能的な誘導体の投与、および少なくとも１つの他の医薬上活性な
剤の使用を含む。式（Ｉ）の化合物、および他の医薬上活性な剤は、一緒にまたは別々に
投与することができ、別々に投与する場合、これは同時に、または任意の順番で順次に行
うことができる。式（Ｉ）の化合物および他の医薬上活性な剤の量、および投与の相対的
なタイミングは、所望の組み合わせた治療効果を達成するように選択されるであろう。
炎症疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸病、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性
鼻炎の治療のために、式（Ｉ）の化合物は：（１）インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ
（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍ
ｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、およびゴ
リムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））のようなＴＭＦ−α阻害剤；（２）（ピロキシ
カム、ジクロフェナック、ナプロキセンのようなプロピオン酸、フルビプロフェン、フェ
ノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、メフェナム酸のようなフェナメー
ト、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、アザプロパゾン、フェニルブタゾン
のようなピラゾロン、アスピリンのようなサリシレート）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−
２阻害剤；（３）（メロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよ
びエトリコキシブのような）ＣＯＸ−２阻害剤；（４）メトトレキセート、レフロノミド
、スルファサラジン、アザチオプリン、サイクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン
、ブシラミド、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシ
クロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、アウラノフィンまたは非経口また
は経口金、シクロホスファミド、ルンフォスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤お
よびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはそのミメティックを含めた、慢性関節リウマチ治療用の他
の剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、
またはジロイトンのような５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）；（６）ザフ
ィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカストのようなＬＴＤ４受容体アンタゴニ
スト；（７）ロフルミラスト、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１（Ｅｌｂｉｏｎ）、
およびＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）のようなＰＤＥ４阻害剤；（８）セチリジン
、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェクソフェナジン、アステミゾール
、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパチジン、メタピリレンおよびクロルフェニラミ
ンのような抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；（９）プロピルヘキセドリン、フェ
ニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩
、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およ
びエチルノルエピネフリン塩酸塩のようなα１−およびα２−アドレノセプタアゴニスト
血管収縮交感神経様作用剤；（１０）臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化
オキシトロピウム、臭化アクリンジニウム、グリコピロレート、（Ｒ，Ｒ）−グリコピロ
レート、ピレンゼピン、およびテレンゼピンのような抗コリン作動性剤；（１１）メタプ
ロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、フォルムテロー
ル（特に、フマル酸塩）、サルメテロール（特に、キシナフォエート塩）、テルブタリン
、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、フェノテロール、およびピルブテロー
ル、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含めたメチルキサンタニン、クロモグリ
ク酸ナトリウムのようなβ−アドレノセプターアゴニスト；（１２）インスリン様成長因
子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニゾ
リド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フ
ルチカゾンプロピオネート、シクレソニドおよびモメタゾンフロエートのようなグルココ
ルチコイド、特に、低下した全身副作用を持つ吸収グルココルチコステロイド；（１４）
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／
またはＴＹＫ２）、Ｐ３８ ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；
（１５）リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））のようなＢ細胞標的化バイオロジ
ック；（１６）アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）のような選択的副刺激モジュレーター；
（１７）ＩＬ−１阻害剤アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）およびＩＬ−６阻害剤トシリズマ
ブ（Ａｃｔｅｍｒａ）のようなインターロイキン阻害剤、のような１以上の他の活性剤を
組み合わせることができる。
本発明は、ベータ２−アドレノレセプタ−アゴニストおよび抗炎症コルチコステロイド
と一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、いわゆる「三重併用
」療法も提供する。好ましくは、この併用は、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の
治療および／または予防のためのものである。ベータ２−アドレノレセプターアゴニスト
および／または抗炎症性コルチコステロイドは、前記したように、および／または国際公
開第０３／０３０９３９号に記載されたようであり得る。そのような「三重」併用の代表
的な例は、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（サルメテロールキシナフォエートおよびフルチカ
ゾンプロピオネート）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ブデソニドおよびフォルモテ
ロールフマレート）、またはＤｕｌｅｒａ（登録商標）（モメタゾンフロエートおよびフ
ォルモテロール）．フマレート）．サルメテロール、またはその医薬上許容される塩（例
えば、サルメテロールキシナフォエート）およびフルチカゾンプロピオネートの成分と組
み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩である。
癌の治療のためには、式Ｉの化合物を抗癌剤の１以上と組み合わせることができる。そ
のような剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）によるＣ
ａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇ
ｙ、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆
Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者であれば、剤のい
ずれの組合せが薬物の特定の特徴および関連する癌に基づいて有用であるかを認識するこ
とができるであろう。そのような抗癌剤は、限定されるものではないが、以下の：（１）
ジエチルスチベストラール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３
５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロ、およびＳＨ６４６
のようなエストロゲン受容体モジュレーター；（２）アロマターゼ阻害剤（例えば、アミ
ノグルテチミド、テトラゾールアナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン）
、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、ゴセレリン酢
酸、ロイプロリド、メゲストロール酢酸、およびミフェプリストンを含めた他のホルモン
剤；（３）フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミ
ド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロン酢酸のようなアンドロゲン受容体モ
ジュレーター；（４）ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シ
ス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス
−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチ
ナミドのようなレチノイド受容体モジュレーター；（５）アンチセンスＲＮＡおよびＤＮ
Ａオリゴヌクレオチドのような抗増殖剤、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫ
ＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、および、抗代謝産物、例えばエノシタビン
、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフロリジン、トリメトレキセート
、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート、フォス
テアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チア
ゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキ
シ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ
６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリ
シルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジ
ン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フ
ロキスリジン、メトトレキセート、ロイコバリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−
ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンリ
ン酸、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、ス
ワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミ
ノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；（６）ファルネシル−プロ
テイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
ェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
ェラーゼＩＩ型（Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれるＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ）を含むプ
レニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤；（７）ロバスタチン、シンバスタチン、
プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンのようなＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（８）チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ
１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、
または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤
、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロ
ポエチン（エポイエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）、顆粒球、マクロ
ファージ−ＣＳＦ（サルグラムスチム）、ペント酸ポリスルフェート、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤、ステロイド性抗炎症剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチ
ンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリ
ドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、
ヘパリン、カルボキシペプチダーゼＵ阻害剤、およびＶＥＧＦに対する抗体、エンドスタ
チン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、アセチルジナナリン、５−アミノ−１
−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタ
スタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、および
３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５
４１６）のような血管形成阻害剤；（９）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニ
スト、（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオ
グリタゾンのような）チアゾリジンジオン、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、ク
ロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５
０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７
、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６
、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２
−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願
第０９／７８２，８５６号に開示）、および（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（
４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボ
ン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号および同第６０／２４４，６９７号に開示
）；（９）ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、Ｖ
Ｘ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）のようなｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）の阻
害剤を含む固有の多薬物抵抗性の阻害剤；（１０）ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチ
ニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＭＫ−０
６４６（ダロツヅマブ）のようなＩＧＦ１Ｒの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ
）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋファミリーキナーゼの阻害
剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、（限定されるものではないが、（国際公開第０３／０
８６４０４号、同第０３／０８６４０３号、同第０３／０８６３９４号、同第０３／０８
６２７９号、同第０２／０８３６７５号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３
１４０号および同第０２／０８３１３８号）に記載されたようなＡｋｔの阻害剤を含めた
）セリン／スレオニンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９０
０６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍ
ＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ ＡＰ２３５７
３）のような細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤；（１１）エチドロネート、パミ
ドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、
インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネ
ート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートのようなビホスホネート；
（１２）γ−セクレターゼ阻害剤、（１３）ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３お
よびｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する剤；（１４
）ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、ならびにｃｄｋおよびｃ
ｄｃキナーゼ阻害剤を含む細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、特に７−ヒドロキ
シスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭ
Ｓ−３８７０３２によって例示される剤；（１５）ＰＣＩ３２７６５、ＡＶＬ−２９２お
よびＡＶＬ−１０１のようなＢＴＫ阻害剤；（１６）イニパリブ、オラパリブ、ＡＧＯ１
４６９９、ＡＢＴ８８８およびＭＫ４８２７を含むＰＡＲＰ阻害剤；（１６）ＥＲＫ阻害
剤；（１７）シロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、エベロリムスのようなｍ
ＴＯＲ阻害剤；（１８）細胞毒性／細胞増殖抑制剤を含む。
「細胞毒性／細胞増殖抑制剤」とは、細胞の機能に直接的に干渉することによって、細
胞の死滅を引き起こし、または細胞の増殖を阻害し、あるいは細胞の有糸分裂を阻害し、
またはそれに干渉する化合物をいい、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカ
レーター、低酸素活性化可能化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシン
阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼ阻害剤、抗代
謝産物；生物学的応答修飾剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクロー
ナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチ
ンリガーゼ阻害剤を含む。
細胞毒性剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ、カシェクチン、クロラム
ブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラ
シルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシ
ン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロ
カルバジン、プレドニムスチン、ジブロモドゥルシトール、ラニムスチン、フォテムスチ
ン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムス
チン、イムプロスルファントシレート、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロス
ピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチ
ン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジ
ン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トラン
ス，トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン
−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリジジニルス
ペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−
３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビ
シン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プ
リカトマイシン、ビスアントレン、マイトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バ
ルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ
−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン
、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリ
ジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンを含む。
低酸素活性化可能化合物の例はチラパザミンである。
プロテアソーム阻害剤の例は、限定されるものではないが、ラクタシスチンおよびボル
テゾミブを含む。
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例はビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、
ビンゾリジン、ビノレルビン、ビンデシン硫酸、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキ
シ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（Ｖ
Ｐ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾ
キシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオン酸、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ
１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、アンヒドロビン
ブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米
国特許第６，２８４，７８１号および第６，２８８，２３７号参照）およびＢＭＳ１８８
７９７を含む。
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン
、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チ
ャルトリューシン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（
２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８
０９４２、エトポシドリン酸、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’
−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒ
ドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキ
サミド、アスラクリン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−
８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、５−（３−アミノプロピルアミノ）
−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾ
ロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホル
ムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６
−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２
，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
有糸分裂キネシンの阻害剤の例は、限定されるものではないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫ
ＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐ
ｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を含む。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例は、限定されるものではないが、ボリノスタッ
ト、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸および
スクリプタイドを含む。
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、限定されるものではないが、アウロ
ーラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特に、ＰＬＫ−１の阻害
剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を含む。「アウローラキナーゼ阻
害剤」の例はＶＸ−６８０である。
「抗増殖剤」は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およ
びＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならび
にエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリ
メトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン、オクフォス
フェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エ
ミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビ
ン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオ
キシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２，４−テトラデカジエノイル］
グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプ
リジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル
、フロキスリジン、メトトレキセート、ロイコバリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（
６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビ
ンリン酸、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン
、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−
アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンのような抗代謝産物を含
む。
式Ｉの化合物と組み合わせることができる癌療法で用いられる適当な剤の非限定的例は
、限定されるものではないが、アバレリクス；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリ
トレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミフォスチン；アナストロゾール；
三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アザシチジン；ベンザムスチン；ベカクジマブ；ベキサ
ロテン；ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブスルファン；カルステロン；カペシタビン；
カルボプラチン；カルムスチン；セツキシマブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラド
リビン；クロファラビン；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマ
イシン、アクチノマイシンＤ；ダルテパリン；ダルベポエチンアルファ；ダサチニブ；ダ
ウノルビシン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デクスラゾキサン；ドセタキ
セル；ドキソルビシン；プロピオン酸ドロモスタノロン；エクリズマブ；エリオットＢ溶
液；エルトロンパグ；エピルビシン；エポエチンアルファ；エルロチニブ；エストラムス
チン；エトポシドリン酸；エトポシド；エベロリムス；エキセメスタン；フィルグラスチ
ム；フロキスリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；フルベストラント；ゲフィチニ
ブ；ゲムシタラビン；ゲムツズマブオゾガミシン；ゴセレリン酢酸；ヒソトレリン酢酸；
ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イフォスファミド；イマ
チニブメシレート；インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；
イリノテカン；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；レトロゾール；ロイコボ
リン；ロイプロリド酢酸；レバミゾール；ロムスチン；メクロレタミン、ナイトロジェン
マスタード；メゲストロール酢酸；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ；メルカプトプリン；メス
ナ；メトトレキセート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；マイトタン；マイトキサント
ロン；ナンドロロンフェンプロピオン酸；ネララビン；ニロチニブ；ノフェツモマブ；オ
ファツムマブ；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パリフェルミン；
パミドロナト；パニツムマブ；パゾパニブ；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィ
ルグラスチン；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；ピポブロマン；プレリキ
サフォール；プリカマイシン、ミタラマイシン）；ポルフィメールナトリウム；プララト
レキセート；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；ラロキシフェン塩酸；リツ
キシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチン；サルグラモスチン；サルグラモスチン；サト
ラプラチン；ソラフェニブ；ストレプトゾシン；スニチニブマレイン酸；タモキシフェン
；テモゾロマイド；テムシロリムス；テニポシド；テストラクトン；チオグアニン；チオ
テパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン；ウラ
シルマスタード；バルルビシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ボリ
ノスタット；およびゾレドロネートを含む。
適当な場合には、他の治療成分を塩の形態で、例えば、アルカリ金属またはアミン塩と
して、または酸付加塩、またはプロドラッグとして、あるいはエステル、例えば低級アル
キルエステルとして、あるいは溶媒和物、例えば、水和物として用いて、治療成分の活性
および／または安定性および／または溶解度のような物理的特徴を最適化することができ
るのは当業者に明らかであろう。また、適当な場合には、治療成分は光学的に純粋な形態
で用いることができるのも明らかであろう。
先に言及した組合せは、便宜には、医薬組成物の形態で用いるために供することができ
、かくして、医薬上許容される希釈剤または担体とともに先に定義された組合せを含む医
薬組成物は本発明のさらなる局面を表す。これらの組合せは、呼吸器系病において特に興
味深く、便宜には、吸入または鼻内送達に適合される。
そのような組合せの個々の化合物は、別々のまたは組み合わされた医薬組成物にて順次
にまたは同時に投与することができる。好ましくは、個々の化合物は組み合わされた医薬
組成物にて同時に投与されるであろう。公知の治療剤の適当な用量は、当業者によって容
易に認識されるであろう。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作成することができる。任
意の先に定義された変数も、特に断りがない限り、継続して先に定義された意味を有する
であろう。説明的な一般的合成方法を以下に記載し、次いで、本発明の具体的な化合物が
実施例において調製される。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載された有機合成の
当該分野で知られた方法によって調製することができる。以下に記載するスキームの全て
において、感受性または反応性基のための保護基は、化学の一般的な原理に従って必要な
場合には使用されるのがよく理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操
作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を用いて化
合物合成の便宜な段階で除去される。保護基の選択ならびに反応条件および反応工程の順
番は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するはずである。当業者であれば、式（Ｉ）の化合
物において立体中心が存在するかを認識するであろう。従って、本発明は全ての可能な立
体異性体を含み、（ラセミ化合物のような）立体異性体の混合物のみならず、個々の立体
異性体も同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、それは、立体
特異的合成によって、あるいは最終生成物またはいずれかの便宜な中間体の分割によって
得ることができる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該分野で知られた
いずれの適当な方法によっても行うことができ、
例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳ
ｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅ
ｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）参照。
以下の略語がスキームおよび実施例で用いられる：Ａｃ＝アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；
Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｏｃ（ｔ−Ｂｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ＝（ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド；ｄｂａ＝
ジベンジリデンアセトン；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
Ｄｉｂａｌ／Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ
＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン；ＤＭＥ
＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスル
ホキシド；Ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ＝Ｎ
−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エ
チル；ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾー
ル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラ
ザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ｍＣＰＢａ＝メタ−クロロペルオキシ安息香
酸；Ｍｓ＝メタンスルホニル（メシル）；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；ＮＢＳ
＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ｐｈ＝フェニル；ＴＢＡＦ＝フッ化ｔ−ブチルアンモニウ
ム；ＴＢＤＭＳ／ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸／トリ
フルオロ酢酸塩；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭ
Ｓ＝トリメチルシリル；Ｔｓ＝トルエンスルホニル（トリル）；ＴＳＡ＝ｐ−トルエンス
ルホン酸。アルキル／シクロアルキル基についての略語：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、
ｎＰｒ＝ｎ−プロピル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ｎＢｕ＝ｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕ＝第三級
ブチル、ｃＰｒ＝シクロプロピル、ｃＢｕ＝シクロブチル、ｃＰｅｎ＝シクロペンチル、
ｃＨｅｘ＝シクロヘキシル、ｃＨｅｐｔ＝シクロヘプチル。
以下のスキームにおいて、ＡおよびＢは式（Ｉ）中のＲ５について定義された適当な基
であり、例えば、置換されていてもよいアルキル、あるいはＡ、Ｂ、およびそれらが結合
する炭素が、置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリル基を形成する。
スキーム１
Figure 2013155182
 式（Ｉ）の化合物は、ボロン酸エステル（１）と臭化チアゾール（２）とのスズキカッ
プリングによって調製することができる。ボロン酸エステル（１）は、２−クロロピリミ
ジン（３）および３−ブロモアニリン（８２）を反応させて、対応するＮ−（３−ブロモ
フェニル）−ピリミジン−２−アミン（８３）を形成させ、続いて、ビス（ピナコラト）
二ホウ素とミヤウラカップリングさせるか、または別法として、ＳＮＡｒ反応によって得
ることができる。式（Ｉ）の化合物は、Ｐｄ触媒の存在下で、２−クロロピリミジン（３
）およびチアゾール−置換アニリン（４）を反応させることによって得ることもできる。
チアゾール−置換アニリン（４）は、今度は、ブロモチアゾールおよびニトロフェニルボ
ロン酸エステルを用いるスズキカップリング条件下で、続いて、Ｐｄ−触媒水素化のよう
なニトロ芳香族化合物をアニリンまで還元することが知られている標準的な条件を用いる
ニトロ基のアミノ基への還元によって形成することができる。式（Ｉ）の化合物は、ブロ
モ−置換アニリン（８３）と置換されたチアゾール（８４）とのＨｅｃｋ反応によって形
成することもできる。ブロモ−置換アニリン（８３）は、２−クロロピリミジン（３）と
置換ブロモ−アニリン（８２）とのＳＮＡｒ反応によって調製することができる。
スキーム２
Figure 2013155182
 式（Ｉ）の化合物は化合物（５）から調製することもできる。チアゾール（５）をＬＤ
Ａのような強塩基で、次いで、ケトンまたはアルデヒドで処理して、アルコール（６）が
得られ；エステル、続いてＮａＢＨ４で処理して、第二級アルコール（７）が得られ；ス
ルフィミンで処理して、スルフィンアミド（９）が得られ、これは酸性条件下で切断して
、アミン（１０）を得ることができる。アルコール（７）は、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒ
ｔｉｎペルヨージナンでさらに酸化して、対応するケトン（８）を得ることができる。
スキーム３
Figure 2013155182
 ＸはＨ、あるいは式（Ｉ）で供されたように置換されていてもよいアルキルである。
チアゾール（５）の、ＬＤＡのような強塩基、続いて二酸化炭素での処理により酸（２
６）が得られ、これは、慣用的なアミドカップリング方法を用いてアミドに変換すること
ができる。チアゾール（５）の、ＬＤＡのような強塩基、続いてジメチルホルムアミドで
の処理により、ホルミル化化合物（２７）が得られ、これは、第一級アルコール（２８）
を介して臭化物（２９）に変換することができる。臭化物（２８）を種々の求核性種と反
応させて、タイプ（３０）の化合物を得ることができる。チアゾール（５）の、ＬＤＡの
ような強塩基、続いて臭素での処理により、臭化物（３１）を得る。アルデヒド（２７）
は、ウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応によって対応するオレフィン（８５）に変換する
ことができる。次いで、オレフィン（８５）をＨ２およびＰｄ／Ｃで水素化して、飽和化
合物（８６）を得ることができるか、あるいはＯｓＯ４およびＮＭＯの作用によってジヒ
ドロキシド化して、ジオール（８７）を得ることができる。
スキーム４
Figure 2013155182
 先のスキームにおける種々の官能化チアゾール化合物をさらに作成することができる。
ＤＡＳＴまたはデオキソフルオールのようなフッ素化剤を用いてアルコール（６）をフッ
素化して、化合物（１１ａ）を得ることができ、またはトリエチルシラン／ＴＦＡで処理
して、脱酸素化化合物（１１）を得ることができる。ケトン（８）は、ＴＭＳＣＦ３およ
びＴＢＡＦでの処理によってトリフルオロメチルアルコール（１２）に変換することがで
きる。ケトン（８）の還元的アミノ化によりアミン（１３）を得る。
スキーム５
Figure 2013155182
 アミン（１０）を（ａ）スルファミドで処理して、化合物（１４）が得られ；（ｂ）酢
酸の存在下、シアン化カリウムで処理して、尿素（１５）および化合物（１６）が得られ
；（ｃ）カップリング剤と共に酸塩化物およびカルボン酸のようなアシル化剤で処理して
、アミド（１７）が得られる。
スキーム６
Figure 2013155182
 化合物（５）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンから調製され
たケタール（１８）をＨＣｌで処理してケトン（１９）を得ることができ、次いで、これ
を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、またはメチルグリニャールで処理して、各々、ジオ
ール（２０）または（２２）を得ることができる。別法として、ケタール（１８）または
ケトン（１９）をアジ化ナトリウムおよびメタンスルホン酸で処理して、転位したラクタ
ム（２１）が得られる。ケトン（１９）をテトラメチルグアニジンおよびトリエチルホス
ファイトで処理して、ホスホネートエステル（８８）を得ることができる。ケトン（１９
）をヒドロキシルアミンで反応させて、オキシム（８９）を形成することもできる。別法
として、ケトン（１９）を１−クロロ−２−［ヨード（ジメチル）−λ４−スルファニル
］エタンで処理して、水素化ホウ素ナトリウム還元の後にスピロ環（９１）および（９２
）を得ることができる。化合物（２１）のアルキル化、続いて中間体シリルエーテルの脱
保護により、アルコール（９０）が得られる。
スキーム７
Figure 2013155182
 臭化物（３１）のハロゲン化アルキル亜鉛とのネギシカップリングによりエステル（３
２）が得られ、これを加水分解して、酸（３３）を得ることができる。酸（３３）をアミ
ンまたはアシルヒドラジンと反応させて、各々、アミド（３４）またはヒドラジド（３５
）を得ることができる。化合物（３５）をＢｕｒｇｅｓｓ試薬で処理して、１，３，４−
オキサジアゾール（３６）を得ることができる。グリニァール試薬のエステル（３２）へ
の添加により、第三級アルコール（３７）へのアクセスが得られる。
スキーム８
Figure 2013155182
 化合物（４）は２−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（２３）から調製す
ることができる。酸でのアミドカップリングにより化合物（２４）が得られ、これをＬａ
ｗｅｓｓｏｎ試薬で処理した結果、ニトロフェニル（２５）が形成される。ニトロアレー
ン（２５）の水素でのパラジウム媒介還元によりアニリン（４）が得られる。
スキーム９
Figure 2013155182
 種々の官能性化ブロモチアゾールは、２−ブロモチアゾール（３８）から出発して、ス
キーム８に示されたように調製することができる。チアゾールグリニャールの形成および
種々のケトンへの添加によりアルコール（３９）が得られる。Ｂｒ２での（３９）の臭素
化によりブロモチアゾール（４０）が得られ、これをルイス酸性条件下で３−メルカプト
プロピオン酸メチルと反応させて、（４１）が得られる。５−ブロモ−２−メチルチアゾ
ール（４２）のラジカル臭素化、続いて３−メルカプトプロピオン酸メチルとの反応によ
り化合物（４４）が得られる。（４１）および（４４）のそれらの各スルホン（４５）へ
の酸化、続いて、Ｂａｓｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．２００２，４３，８４７９に記載された方法に従うスルフィネートを介する（ヒ
ドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸での）第一級スルホンアミド（４７）への、または（
ハロゲン化アルキルでの）スルホン（４６）への変換を行う。無水酢酸での（４７）のさ
らなる処理により、アシルスルホンアミド（４８）へのアクセスが可能となった。
スキーム１０
Figure 2013155182
 環（Ａ）は、式（Ｉ）で定義された、置換されていてもよい炭素環または複素環である
。
Ｅａｔｏｎ試薬での化合物（４９）の脱水によりシクロアルケン（５０）が得られ、こ
れは、続いて、各々水素化またはジヒドロキシル化により飽和化合物（５１）またはジオ
ール（９３）を生じる。
スキーム１１
Figure 2013155182
 臭素化チアゾール（２）の（３−アミノ−５−ニトロフェニル）ボロン酸（５２）との
スズキカップリングによりビアリール化合物（５３）を得る。化合物（５３）の２−クロ
ロピリミジンとのパラジウム触媒カップリングによりニトロアレーン（５４）が得られ、
これを還元してアニリン（５５）を得る。塩化アシルでのアシル化によりアミド（５７）
が得られ、イソシアネートの反応により尿素（５６）が得られる。
スキーム１２
Figure 2013155182
 臭化物（６７）を、ＴＭＳ−アセチレンでのソノガシラカップリングに付し、そして、
続いてシリル脱保護によりアセチレン化合物（６９）が得られ、これを還元して化合物（
７０）を得る。（６７）のシクロプロピルボロネート（文献に従って調製；Ｊ．Ａ．；Ｈ
ｕｅｒｔａｓ，Ｒ．；Ｌｅｏｎ−Ｃｏｌｏｎ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．
２０００，４１，４２５１−４２５５参照）でのパラジウム媒介カップリングによりシク
ロプロピル化合物（６８）が得られる。
スキーム１３
Figure 2013155182
 種々のアニリン形成ブロックの調製は、スキーム１２に例示されている。化合物（５８
）はＰＣＴ国際出願国際公開第２００８１０４７５４号に開示されたように調製すること
ができる。化合物（５８）を、ビス（ピナコラト）二ホウ素とのパラジウム媒介ミヤウラ
カップリング反応によってボロン酸エステル（５９）に変換する。ボロン酸エステル（５
９）および臭化物（２）のスズキカップリング反応、続いて、ニトロ基の還元によりアニ
リン（６０）が得られる。商業的に入手可能な１−ブロモ−３，５−ジニトロベンゼン（
６１）を鉄の存在下で還元して、５−ブロモベンゼン−１，３−ジアミン（６２）が得ら
れ；トリフルオロアセトアルデヒドでの還元的アミノ化により化合物（６３）が得られる
。商業的に入手可能な３−ニトロベンズアルデヒド（６４）をＤＡＳＴでフッ素化して、
化合物（６５）が得られ；ニトロアレ−ン（６５）の臭素化および引き続くニトロ基の還
元によりアニリン（６６）が得られる。
スキーム１４
Figure 2013155182
 Ｒは、例えば、低級アルキル、シクロアルキルである。
２，４−ジクロロピリミジン（７１）で出発する２−クロロピリミジン形成ブロックの
調製はスキーム１３に説明されている。スズキカップリングを介するピリミジンの官能性
化により、置換２−クロロピリミジン（７３）が得られ、他方、置換アルコール求核試薬
での塩基媒介ＳＮＡｒ反応によりエーテル（７２）が得られる。化合物（７１）と商業的
に入手可能なビニルトリフルオロホウ酸カリウムとの反応によりオレフィン付加物（７５
）を得た。化合物（７１）の商業的に入手可能なトリブチル（１−エトキシエテニル）ス
タナンとのＳｔｉｌｌｅカップリングによりケトン（７４）を得た。化合物（７１）を鉄
触媒グリニャール付加を介して化合物（７４）に変換し、アルコールおよび塩基の作用に
よって化合物（７７）に変換する。化合物（７６）は、化合物（７１）とグリニャール試
薬との鉄促進カップリングによって調製される。
スキーム１５
Figure 2013155182
 化合物（４）と２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン（７８）とのカッ
プリングによりアニリン（７９）が得られ、これをｍＣＰＢＡによってスルホン（８）に
酸化する。塩基性条件下でのスルホン部位のアルコールまたはチオールでの置換により化
合物（８１）が得られる。
スキーム１６
Figure 2013155182
 Ｒ’はＨまたはＭｅであり；ＸおよびＹは独立して、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ま
たはＣ（ＣＨ３）２である。
エステル（９４）のケン化により酸（９５）およびラクトン（９６）が得られる。酸（
９５）とヒドラジンカルボキサミドとの反応により１，３，４−オキサジアゾール（９７
）が得られる。別法として、酸（９５）とのアミドカップリングによりアミド（９８）が
得られる。アミド（９８）のスルファモイル塩での脱水によりニトリル（９９）が得られ
る。ニトリル（９９）の水酸化アンモニウムでの環化により１，２，４−オキサジアゾー
ル（１００）が得られる。
スキーム１７
Figure 2013155182
 ｎは、例えば、０または１である。
ブロモラクトン（１０１）の１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンでのアルキ
ル化により化合物（１０２）が得られる。チアゾール（５）のＬＤＡでの脱プロトン化、
続いて、３−ブロモアゼパノン（１０２）を添加し、酸性条件下での脱保護後に（１０３
）を得る。
スキーム１８
Figure 2013155182
 ＸおよびＹはＣＨまたはＮである。
一酸化炭素およびパラジウム触媒の存在下、（１０４）のカルボニル化により（１０５
）を得る。
スキーム１９
Figure 2013155182
 第一級アルコール（１０６）をＭｓＣｌで活性化し、得られたメタンスルホネートをア
ジドで置き換えて、アジド（１０７）を得る。アジド（１０７）のトリフェニルホスフィ
ンでの還元により対応するアミン（１０８）を得る。（１０８）のアミンおよび適当なカ
ップリング試薬の作用によるアミドカップリングによりアミド（１０９）を得る。アミン
（１０８）のシアン化カリウムでの反応により尿素（１１０）を得る。
スキーム２０
Figure 2013155182
 スキーム２０において、２つのＲ基およびそれらが結合する炭素は１，３−ジオキソラ
ンのようなケタールを表す。２−クロロチアゾールをＮａＨＭＤＳの存在下で（１１１）
と反応させ、続いて臭素化により（１１２）を得る。（１）と（１１２）とのスズキカッ
プリングにより（１１３）を得る。（１１３）の加水分解により（１１４）を得る。ニト
リル（１１３）をＤＩＢＡＬで還元して、アミン（１１５）が得られ、または塩酸と反応
させて、シクロヘキシル化合物（１１６）を得る。ケタールをケトンに変換することがで
き、これは、さらに、適当な官能基に構築することができる。
スキーム２１
Figure 2013155182
 アミン（１１７）と酸塩化物（１１８）との反応によりラクタム（１１９）を得る。
スキーム２２
Figure 2013155182
 ケトン（１２０）をチタンエトキシドの存在下でｔ−ブチルスルホンアミドと反応させ
て（１２１）を得る。化合物（５）のＬＤＡでの脱プロトン化、続いて、（１２１）の付
加、次いで酸およびアジドの作用による環拡張により（１２２）を得る。
式Ｉの化合物、ならびにそれらの合成のための中間体は、適当な物質を用い、本明細書
中におけるスキーム、中間体の調製および実施例に記載された手法に従って調製すること
ができ、以下の具体的な中間体および実施例によってさらに例示される。例示される化合
物は本発明の代表であって、断じて本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではな
い。実施例は、さらに、本発明の化合物の調製についての詳細を説明する。当業者であれ
ば、試薬の保護基および以下の調製手法の条件およびプロセスの公知の変形を用いて、本
発明の中間体および化合物を調製することができるのを容易に理解するであろう。また、
化学試薬が商業的に入手可能でない場合は常に、そのような化学試薬は、文献に記載され
た公知の方法に従ってまたは公知の方法を適合させることにより当業者により容易に調製
され得る。全ての温度は、特に断りのない限り摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は
電子スプレーイオン質量分析（ＥＳＩ）または雰囲気圧力化学イオン化質量分析（ＡＢＣ
Ｉ）によって測定した。
中間体の調製
中間体１：１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、５８
２ｍＬ、７５６ミリモル）を０℃まで冷却した。チアゾール（５３．２ｍＬ、７４９ミリ
モル）を１５分間にわたって添加し、オレンジ色／赤色溶液を得た。０℃にて２０分間攪
拌し、次いで、冷却浴を取り除き、室温まで加温した。さらに２時間攪拌し、次いで、０
℃まで再度冷却した。シクロブタノン（５３．３ｍＬ、７１３ミリモル）を５０分間にわ
たって加えた。冷却浴を取り除き、室温まで加温し、その温度で２０分間攪拌した。反応
混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えた。混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、層を分離し、有機部分を水で洗浄した。水性層を酢酸エチルで洗浄した
。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、１−（１，３−チアゾー
ル−２−イル）シクロブタノールを含有する物質１２７．５ｇが得られ、これをさらに精
製することなく用いた。
工程２：工程１の生成物（１７１．９ｇ、１．１０７モル）をＤＭＦ（８６０ｍＬ）に
溶解させ、０℃まで冷却した。ＮＢＳ（２３６ｇ、１．３２７モル）を加え、０℃にて１
時間攪拌した。冷却浴を除去し、室温まで加温した。引き続いて、出発物質が消費される
までＬＣを行った。溶液を、Ｎａ２ＳＯ３（３０ｇ）を含有する冷却された水（２Ｌ）に
注ぎ、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄した。混合物を１０分間攪拌し、次いで、ＭＴＢＥ（１．
５Ｌ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機部分を水（２Ｌ）で洗浄し
た。水性部分をＭＴＢＥ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥
し、真空下で濃縮して、オレンジ色油を得た。５０℃にてヘキサン（１Ｌ）に希釈した。
ゆっくりと冷却しつつ攪拌した。種結晶を加え、約３５℃で結晶化が開始した。室温にて
一晩攪拌した。−２０℃まで冷却し、２０分間攪拌した。濾過し、−２０℃にてヘキサン
で洗浄した。窒素バッグ下で乾燥して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イ
ル）シクロブタノール（１７２．９ｇ、７３９ミリモル、６７％）を得た。濾液およびフ
ラスコ中の全ての残存する物質をＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、真空下で濃縮した。ヘキサンを
加えて、約３００ｍＬまで濃縮し、室温まで冷却し、種結晶を加えた。結晶化が開始した
。−１０℃まで冷却し、濾過し、−１０℃にてヘキサンで洗浄した。結晶の第二の収量を
風乾し、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（３８．
８ｇ、１６６ミリモル、１５％）を得た。第二の濾液からの母液を濃縮し、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、
次いで、真空下で乾燥して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロ
ブタノール（１０．６ｇ、４５ミリモル、４％）を得た。全体として、１−（５−ブロモ
−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（２２２ｇ、９４８ミリモル、８６
％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ）；３
．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４７−２．３６（ｍ
，２Ｈ）；２．０９−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
中間体２：Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 ３−ブロモ−５−メチルアニリン（１６２．５ｇ、８７３．６６ミリモル）の１，４−
ジオキサン（２Ｌ）中の溶液を調製し、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン（１８２ｇ、９９４．５４ミリモル）およびメタルスルホン酸（９７．５ｇ、１．０
２モル）を順次加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。得られた混合物を冷却し、真
空下で濃縮した。残渣を２Ｌの水で希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７
から８に調整し、続いてＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×
２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、Ｎ−３
−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
（２００ｇ、６０２ミリモル、６９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋３３４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ １Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．
０６（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）。
中間体３：Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−ア
ミン
Figure 2013155182
 中間体２（２５０ｇ、７５３．０１ミリモル）の１，４−ジオキサン（３Ｌ）中の溶液
に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２２５ｇ、８８５、
８３ミリモル）、ＫＯＡｃ（２２５ｇ、２．３０ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ
２（１９ｇ、２５．２３ミリモル）を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。固体を
濾過した。シリカゲルカラムを通すことによって、濾液を脱色した。画分を集め、真空下
で濃縮した。この結果、１１０ｇの純粋な生成物および１５０ｇの粗生成物を得た。粗生
成物を活性炭で再度脱色して、さらに１２５ｇの純粋な生成物を得た。この結果、Ｎ−［
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２３５ｇ、
６２０ミリモル、８２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
３８０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ：１．３５０（１２Ｈ，ｓ）
、２．３８６（３Ｈ，ｓ）、６．９９３−７．００６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７
．３８５−７．４２７（２Ｈ，ｓ）、７．６３６（１Ｈ，ｓ）、７．７５３（１Ｈ，ｓ）
、８．６０８−８．６２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
中間体４：Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 中間体３（８０ｇ、２１１．０８ミリモル）の１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）中の
溶液に５−ブロモ−１，３−チアゾール（２８ｇ、１７１．７８ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐ
ｐｆ）Ｃｌ２（８ｇ、１０．６２ミリモル）、および水（４４７ｍＬ）中の炭酸ナトリウ
ム（４４．７ｇ、４２１．７０ミリモル）の溶液を加えた。得られた溶液を１時間加熱還
流した。次いで、それを冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で
希釈し、濾過した。濾液を食塩水（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を１：５の
比率のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭから再結晶して、３４ｇの生成物を得た。母液をシリカゲルカ
ラムに適用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出した。この結果、Ｎ−［３
−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−アミン（４２ｇ、１２５ミリモル、７３％）を淡黄色固体として得
た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３
ＣＯＣＤ３，ｐｐｍ）：２．４１３（３Ｈ，ｓ）、７．２５０−７．２６３（２Ｈ，ｍ）
、７．６３６（１Ｈ，ｓ）、８．２０４−８．２１３（２Ｈ，ｍ）、８．８３４−８．８
４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．９７０（１Ｈ，ｓ）、９．２１０（１Ｈ，ｂｒ
）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
中間体５：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
アミン
Figure 2013155182
 ３−ブロモアニリン（２５０ｇ、１．４６モル）の１，４−ジオキサン（２．５Ｌ）中
の溶液を調製し、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２６７ｇ、１．
４７モル）およびメタンスルホン酸（１５５ｇ、１．６１モル）を順次加えた。得られた
溶液を１００℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７から８に調整した。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（
４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２００ｇ、６２９ミリモル、４３％）を
淡黄色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋３］＋ｍ／ｚ３１９。１Ｈ ＮＭＲ（５
００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，
１Ｈ）；７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｍ
，２Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体６：Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 中間体５（２００ｇ、６３１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２Ｌ）中の溶液に４，
４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１７７ｇ、６９７ミリモル）
、ＫＯＡｃ（１８７ｇ、１．９１モル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｇ、３２ミ
リモル）を加えた。得られた溶液を２時間で１００℃まで加熱した。反応を冷却し、固体
を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／
石油エーテル（１：１０）で溶出した。この結果、Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−アミン（１４０ｇ、３８４ミリモル、６１％）を白色固体として
得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１．３００（１２Ｈ，ｓ）、７．２３７−７．２４９（１Ｈ，ｍ
）、７，３３１−７．３４２（２Ｈ，ｍ）、７．８８２−７．９１０（１Ｈ，ｍ）、８．
０００（１Ｈ，ｓ）、８．７９６−８．８０６（１Ｈ，ｍ）、１０．１３０（１Ｈ，ｓ）
。
中間体７：Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０１ｇ、１．２３ミリモル）および中間体６（９．０ｇ
、２５ミリモル）をフラスコ中で合わせ、排気し、窒素を逆充填した（×３）。２−Ｍｅ
ＴＨＦ（９０ｍＬ）、５−ブロモチアゾール（４．４５ｇ、２７．１ミリモル）、およ
び水性炭酸ナトリウム（２４．７ｍＬ、４９．３ミリモル）を順次加えた。フラスコを密
閉し、１５時間で８０℃まで加熱した。茶色の溶液を室温まで冷却し、次いで、水および
ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせ
た有機部分を飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いで、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そして濾過を介してベージュ色の固体を収
集し、５．９４ｇの所望の生成物を得た。母液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−４０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）を介する引き続く精
製によりさらに１．４１ｇの所望の生成物を得た。合計して、Ｎ−［３−（１，３−チア
ゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（
７．３５ｇ、２２．８ミリモル、９３％）をベージュ色固体として単離した。ＭＳ ＡＰ
ＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２３。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｐｐ
ｍ）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１
Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝
７．５，１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）
。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。
中間体８：４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン
Figure 2013155182
 １−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（４．０ｇ、１５ミリモル）のＤＭＳ
Ｏ（７．５ｍＬ）中の溶液にモルホリン（３．２６ｍＬ、３７．５ミリモル）を加え、（
直ちに紫色になった）混合物をマイクロ波にて３０分間で１３０℃まで加熱した。混合物
をシリカゲルカラム（８０ｇ；ニート状で付加／ＣＨ２Ｃｌ２すすぎ；３５分間かけて１
００：０から６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に混合物を直接的に付加することによ
って精製を試みたが、混合物はカラムの頂部で崩れ、全ての混合物を付加することができ
なかった。それにもかかわらず、加圧下での最初のスパイクの後に、精製が可能であり、
残存する物質を第二の精製（２４ｇ；付加／ＣＨ２Ｃｌ２；２０分間かけて１００：０か
ら６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製した。２つの精製からの合わせた画分の濃
縮により、４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン（４．０１ｇ、１２．０
ミリモル、８０％）を明るい黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；３．
８９（ｍ，４Ｈ）；３．２６（ｍ，４Ｈ）。
中間体９：Ｎ−［３−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェ
ニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ、１１
．４ｍＬ、２０．５ミリモル）を−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の中間体
４（２．３ｇ、６．８ミリモル）を１５分間かけてゆっくりと加え、温度は−６５℃に維
持した。反応を添加に続いて３０分間攪拌し、次いで臭素（０．５３ｍＬ、１０．３ミリ
モル）を加えた。反応を３０分間攪拌し、次いで、２０ｍＬの水でクエンチし、室温まで
加温した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機部分をＮａ２
ＳＯ３（１０％水性）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。カ
ラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲルに乾燥付加、ヘキサン−５０％ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン）を介する精製により、Ｎ−［３−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５
−イル）−５−メチルフェニル］４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（
１．８８ｇ、４．５３ミリモル、６６％）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
４１４．８，４１６．８。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，
Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７，８８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１
Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ
）。
中間体１０：Ｎ−［３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
アミン
Figure 2013155182
 工程１：３，５−ジブロモアナリン（４．４７ｇ、１７．８ミリモル）および２−クロ
ロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．３６ｍＬ、１９．６ミリモル）の溶液
にｐ−トルエンスルホン酸（４．０６ｇ、２１．４ミリモル）を加え、その結果、濃厚な
懸濁液が形成された。この混合物を一晩で１００℃まで加熱し、その間に、それは深い赤
色溶液になった。混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（水性）および２００ｍＬの食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（２２０ｇ；付加／トルエン；４
５分間かけて１００：０から８５：１５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ
−（３，５−ジブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
（５．８５ｇ、１４．７ミリモル、８３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９７．８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７
２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，２Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．
３４（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：工程１の生成物（２．０ｇ、５．０ミリモル）のＤＭＳＯ（１０．１ｍＬ）中
の溶液に４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４ｇ、５．
５ミリモル）、ＫＯＡｃ（１．４８ｇ、１５．１ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ
２（１２３ｍｇ、０．１５１ミリモル）を加え、混合物をマイクロ波にて３０分間で１２
５℃まで加熱した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×１００ｍＬの１：１
Ｈ２Ｏ：食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。シ
リカゲル上のクロマトグラフィー（８０ｇ；付加／ＣＨ２Ｃｌ２；４０分間かけて１００
：０から７０：３０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ−［３−ブロモ−５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニ
ル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７５５ｍｇ、１．７０ミリ
モル、３４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，
１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、１．３４（ｓ，１
２Ｈ）。
中間体１１：Ｎ−［３−ブロモ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、．０８５ミリモル）およびブチルジ−１−アダマンチル
ホスフィン（６１ｍｇ、０．１８ミリモル）のＴＨＦ（１２．８ｍＬ）中の溶液を１５分
間攪拌した。中間体１０（７５５ｍｇ、１．７０ミリモル）、５−ブロモ−１，３−チア
ゾール（７６０μＬ、８．５０ミリモル）、フッ化カリウム（２９６ｍｇ、５．１０ミリ
モル）および水（４．２５ｍＬ）を次いで加え、混合物を一晩で７５℃まで加熱した。室
温まで冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの食塩水で洗
浄した。明るい黄色固体は分液漏斗の壁の上に溶解せずに残り、かくして、これを１００
ｍＬのＴＨＦですすいだ。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮
した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇ；乾燥付加；２５分間かけて１００：
０から５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ−［３−ブロモ−５−
（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−アミン（４４９ｍｇ、１．１２ミリモル、６６％）をオフホワイト固体として得た
。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４０３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（Ｃ
Ｄ３）２ＣＯ）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ）；９．０３（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２−８．２６（ｍ，２Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．５
９（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。
中間体１２：Ｎ−［３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
アミン
Figure 2013155182
 ３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）アニリン（９．０９ｇ，３４．４モル）および２−クロロ−４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン（６．１ｇ、３３．４ミリモル）の１，４−ジオキサン（６７ｍＬ
）中の溶液を調製した。メタンスルホン酸（２．１７ｍＬ、３３．４ミリモル）を加えた
。得られた溶液を一晩で１１０℃まで加熱した。得られた混合物を冷却し、炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた茶色固体を
ヘキサンで粉砕し、固体を濾過し、真空オーブン中で２日間乾燥し、Ｎ−［３−ニトロ−
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェ
ニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１１．７ｇ、２８．５ミ
リモル、８５％）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１１．１。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，
Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ
）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
中間体１３：Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（１．２２４ｇ、６．７１ミ
リモル）および３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．４ｇ、５．８３
ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）中の溶液にｐ−トルエン−スルホン酸一水和物（１
．２２０ｇ、６．４２ミリモル）を加えた。直ちに白色懸濁液が形成された。チューブを
密閉し、スラリーを攪拌し、１００℃にて２４時間加熱した。さて、透明な溶液を酢酸エ
チルおよびジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄した。有機画分
をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。０から３０％勾配の酢酸エチル／ヘキサン
で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物をさらに精製して、
Ｎ−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−アミン（２．２５２ｇ、８７％）を明るいベージュ色固体として得た
。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９４
（ｓ，１Ｈ）；７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ
）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋。
工程２：工程１の生成物（７９０ｍｇ、２．０４６ミリモル）の脱気したＤＭＳＯ（９
．０ｍＬ）中の溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５
’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５７２ｍｇ、２．２
５１ミリモル）および酢酸カリウム（６０２ｍｇ、６．１４ミリモル）を加えた。窒素を
混合物に２分間通気し、次いで、チューブを密閉し、マイクロ波にて１２５℃で加熱した
。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水性画分を酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機画分を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。０から５０
％勾配にて酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって生成物をさらに精製して、Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（８８６ｍｇ、８０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）
；８．４１（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ
）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，１
２Ｈ）。
中間体１４：１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ
エタノール
Figure 2013155182
 工程１：この手法は文献に基づく。Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ，Ａ．；Ｋｒａｓｏｖａｋａ
ｙａ，Ｖ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４
５，２９５８参照。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のチアゾール（５．７ｍＬ、８０ミリモル）
を塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウムの攪拌冷却（０℃）したＴＨＦ（７５ｍ
Ｌ）中の溶液（ＴＨＦ中１．１８Ｍ、７４．９ｍＬ、８８ミリモル）に加え、次いで、混
合物を室温で１時間攪拌した。次いで、溶液を−２０℃まで冷却し、ジフルオロ酢酸エチ
ル（９．２９ｍｌ、８８ミリモル）を加えた。混合物を−２０℃にて１０分間攪拌し、次
いで、室温にて１０分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水性塩
化アンモニウム（飽和、２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下
で溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上のクロマ
トグラフィー、ヘキサン中０から９０％酢酸エチル）によって残渣を精製して、２，２−
ジフルオロ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノン（１２ｇ、７３．６ミリモ
ル、９２％収率）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６４．０。
工程２：工程１の生成物（３ｇ、１８．３９ミリモル）の０℃のクロロホルム（９０ｍ
Ｌ）およびメタノール（２２．５ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３．５３ｇ
、１８．４９ミリモル）を何回かに分けて加えた。次いで、反応を室温まで加温し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。水性層をジエチルエーテル（２×
１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減
圧下で蒸発させた。２，２−ジフルオロ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノ
ールを油としてさらに精製することなく次の工程に運んだ。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ１６６．０。
工程３：臭素（７．５８ｍＬ、１４７ミリモル）を、酢酸（９２ｍＬ）中、工程２の生
成物（３．０４ｇ、１８．３９ミリモル）および酢酸ナトリウム（１５．１０ｇ、１８４
ミリモル）の攪拌した混合物に滴下し、混合物を８０℃にて１２時間攪拌し、次いで、室
温にて週末にわたって攪拌した。溶媒を蒸発によって除去した（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３トラップ
）。残渣を水：食塩水（１：１）で希釈し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上のクロマトグラフィー、ヘキサン中０
から７０％酢酸エチル）によって精製して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２
−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１．４ｇ、５．７４ミリモル、３１．２％収
率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）；６
．０４（ｔｄ，Ｊ＝５５．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５−５．０９（ｍ，１Ｈ）。
中間体１５：１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：１Ｌの三頸丸底フラスコ中のジオキサン（７２０ｍＬ）を３０分間脱気した。
３−ブロモ−５−メチルアニリン（６０ｇ、１９３ミリモル）、（ビスピナコラト）二ホ
ウ素（９６ｇ、３７７ミリモル）、酢酸カリウム（４２．７ｇ、４３５ミリモル）、Ｘ−
Ｐｈｏｓ（８．３ｇ、１７．４１ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（３．９９ｇ、４．３
５ミリモル）を、Ｎ２（気体）下で脱気した溶媒に加えた。室温で１０分間攪拌した後、
反応混合物を８０℃の内温まで加熱した。約６時間後に、加熱マントルを取り除き、氷水
浴で置き換えた。反応混合物を３０℃まで冷却し、次いで、セライトのパッドを通して濾
過した（５００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄）。これを、５００ｍＬのｐＨ８リン酸緩衝液、５
００ｍＬの食塩水、およびさらに５００ｍＬのＭＴＢＥを含有する４Ｌ分液漏斗に移した
。層を分離し、有機物を食塩水および水の１Ｌの１：１混合物で洗浄した。水性層を合わ
せ、ＭＴＢＥの第二の５００ｍＬの部分で順次逆抽出した。合わせた有機物を１００ｇの
ＭｇＳＯ４で処理し、得られた混合物を２０分間攪拌した。次いで、これを濾過し、真空
下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘ
キサン中０から２５％酢酸エチル）によって精製して、３−メチル−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６６ｇ、２５
５ミリモル、８８％）を明るいオレンジ色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ２３４．２。
工程２：５００ｍＬの三頸丸底フラスコに、２−メチルＴＨＦ（７２０ｍＬ）および炭
酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３６７ｍＬ、７３４ミリモル）を加えた。溶液を３０分間脱
気した。工程１の生成物（９０ｇ、３６７ミリモル）、中間体１（８６ｇ、３６７ミリモ
ル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．０５ｇ、１１ミリモル）をＮ２（気体）下で脱
気した溶液に加えた。得られた混合物を室温にて５分間攪拌し、次いで、８０℃まで加熱
した。約９時間後に、加熱マントルを取り除き、反応を３０℃まで冷却した。反応混合物
を、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を使用してＳｏｌｋａＦｌｏｃの
パッドを通して濾過して、移し替えを完了した。次いで、さらに５００ｍＬの酢酸エチル
および２５０ｍＬの食塩水を用い、濾液を分液漏斗に移して、移し替えを完了した。層を
分離し、有機物を水および食塩水（各々、５００ｍＬおよび２５０ｍＬ）の混合物で洗浄
し、次いで、水性物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳ
Ｏ４（１００ｇ）上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、茶色の結晶性固体を得た。対
溶媒としてヘキサン（７５０ｍＬ）を用い、この物質を熱酢酸エチル（６０℃の２５０ｍ
Ｌ）から再結晶して、１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロブタノール（８８ｇ、３３８ミリモル、９２％）を得た。ＭＳ
ＡＰＣＩ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６１．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ
６）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．４５
（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ
，２Ｈ）、２．３１（ｑ，Ｊ＝９，３，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．
８０（ｍ，２Ｈ）。
中間体１６：３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン
Figure 2013155182
 ３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）アニリン（２０．９８ｇ、９０ミリモル）、５−ブロモチアゾール（８．８５
ｍＬ、９９ミリモル）および炭酸ナトリウム（９０ｍＬ、１８０ミリモル）をフラスコ中
で合わせた。２−メチル−ＴＨＦ（３２６ｍＬ）を加え、１，１’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（３．６７ｇ、
４．５０ミリモル）を加える前に、フラスコをＮ２で１．５時間脱気した。反応を１００
℃で一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾
過し、酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％の酢酸エ
チル）によって精製した。３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン
を黄色味がかった茶色固体（１５．３３ｇ、８１ミリモル、９０％）として単離した。Ｍ
Ｓ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１９１．１。１Ｈ ＭＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７１（
ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１７：２−［５−（３−アミノ−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
Figure 2013155182
 −７８℃のＴＨＦ（２６３ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（１８．７３ｍｌ、１３１
ミリモル）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５４．７ｍｌ、１３７ミリモ
ル）を加えた。−７８℃まで冷却する前に、反応を−４０℃において３０分間エージング
した。中間体１６（１０ｇ、５２．６ミリモル）を−７８℃の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液と
して加え、次いで、２時間にわたって０℃まで加温した。１，１，１−トリフルオロアセ
トン（１４．８５ｍＬ、１５８ミリモル）を−７８℃の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液として加
える前に、反応を再度１回−７８℃まで冷却した。反応をゆっくりと室温まで加温し、水
およびＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃
縮した。得られた残渣をシリカゲル上で精製して（ヘキサン中０から３０％の酢酸エチル
）、黄色の油が得られ、これをヘキサン中で一晩固化させた。黄色からオフホワイト固体
を超音波処理し、濾過して、２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１１．６９
ｇ、３８．７ミリモル、７３．６％）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０
３．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７６
（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ，２
Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
中間体１８：４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：酢酸（０．２３４ｍＬ、４．０８ミリモル）を、ジオキサン（７．７８ｍＬ）
に懸濁させた２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．５ｇ、３．８９ミリモル）および
３−ブロモ−５−メチルアニリン（１．０９６ｇ、３．８９ミリモル）に加えた。反応を
一晩で１２０℃まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル／ヘキサンで
溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、Ｎ−（３−ブ
ロモ−５−メチルフェニル）−４−メチルピリミジン−２−アミン（１．０８ｇ、３．８
９ミリモル、定量的）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２７８
．０および２８０．０。
工程２：４０ｍＬのバイアルに工程１の生成物（５００ｍｇ、１．７９８ミリモル）、
ビス（ピナコラト）二ホウ素（５０２ｍｇ、１．９７７ミリモル）、１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（４
４．０ｍｇ、０．０５４ミリモル）および酢酸カリウム（５２９ｍｇ、５．３９ミリモル
）を充填した。固体混合物をＤＭＳＯ（７．１９ｍＬ）に溶解させ、１２０℃まで加熱し
た。２時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却した。反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨ
ＣＯ３の飽和水溶液および食塩水で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって残渣を精製して、４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリ
ミジン−２−アミン（３３１ｍｇ、１．０１８ミリモル、５６．６％収率）をオレンジ色
油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２６．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ
）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１
Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
中間体１９：４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フ
ェニル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 マイクロ波バイアルを中間体１８（２１８ｍｇ、０．６７０ミリモル）、５−ブロモ−
１，３−チアゾール（５９．９μＬ，０．６７０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０
．７ｍｇ、０．０３４ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３２．０ｍｇ、０．０６７ミリモル）
および炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１．３４１ミリモル）で充填した。ジオキサン（９１
８μＬ）および水（９２μＬ）を加える前に、系をＡｒ（気体）でパージし、４回フラッ
シュした。再度、バイアルを密閉し、１００℃で加熱する前に、系をパージし、５回フラ
ッシュした。ＬＣＭＳは約６０％の所望の生成物、約３５％の脱ホウ素化生成物および残
りの未反応の出発物質を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトプラグを通
して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉ
ｏｔａｇｅ、ヘキサン中０から２０％酢酸エチル）によって精製して、４−メチル−Ｎ−
［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミ
ン（１０５ｍｇ、０．３７２ミリモル、５５．５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ２８３．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．６０（ｓ，
１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１
Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７５
（ｄ，Ｊ＝６．３，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
中間体２０：４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：１０から２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−クロロ−４−メトキシピリミ
ジン（０．８３５ｇ、５．７８ミリモル）、３−ブロモ−５−メチルアニリン（１．０７
５ｇ、５．７８ミリモル）、酢酸（０．３４７ｍＬ、６．０６ミリモル）およびジオキサ
ン（１１．５５ｍＬ）を充填した。密封および３時間での１２０℃への加熱の前に、系を
Ａｒ（気体）でパージし、３回フラッシュした。混合物を冷却し、一晩攪拌した。明るい
茶色固体を濾過によって集め、真空オーブン中で一晩乾燥して、Ｎ−（３−ブロモ−５−
メチルフェニル）−４−メトキシピリミジン−２−アミン（１．７ｇ、５．７８ミリモル
、１００％収率）を黄褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２９６．
０。
工程２：１０から２０ｍＬのマイクロ波バイアルに工程１の生成物（１．６ｇ、５．４
４ミリモル）、ビスピナコラト二ホウ素（１．５１９ｇ、５．９８ミリモル）、１，１’
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタ
ン錯体（０．１３３ｇ、０．１６３ミリモル）、酢酸カリウム（１．６０２ｇ、１６．３
２ミリモル）およびＤＭＳＯ（１０．８８ｍＬ）を充填した。バイアルのシーリングおよ
び１時間での１２０℃までの加熱の前に、系をＡｒ（ｇ）で５回フラッシュし、パージし
た。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトプラグを通して濾過し、濃縮
乾固した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、
ヘキサン中５から６０％酢酸エチル）によって精製して、４−メトキシ−Ｎ−［３−メチ
ル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル］ピリミジン−２−アミン（９００ｍｇ、２．６４ミリモル、４８．５％収率）
を黄褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４２．１。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．８
，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．
２５（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２
６（ｓ，１２Ｈ）。
中間体２１：４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）
フェニル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 丸底フラスコに２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．５８ｇ、１０．９３ミリモ
ル）、中間体２０（２ｇ、１０．５１ミリモル）、炭酸セシウム（６．８５ｇ、２１．０
２ミリモル）および脱気したジオキサン（１０５ｍＬ）を加えた。系をＡｒ（気体）でフ
ラッシュし、パージし、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２３６ｇ、１．０５１ミリモル）
およびキサントホス（０．９１２ｇ、１．５７７ミリモル）を加えた。系をＡｒ（気体）
で３回再度フラッシュし、パージし、次いで、２時間で９０℃まで加熱した。反応を雰囲
気温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、直接シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン中０から１００％の１０：１の酢酸エチル：メタノール）によって
精製して、４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フ
ェニル］ピリミジン−２−アミン（３．１ｇ、１０．３９ミリモル、９９％）を得た。Ｍ
Ｓ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２９９．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）
、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ
，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，
３Ｈ）。
中間体２２：１−［５−（３−アミノ−５−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロブタノール
Figure 2013155182
 商業的に入手可能な（３−アミノ−５−ニトロフェニル）ボロン酸（１８ｇ、９９ミリ
モル）および中間体１（２５．５ｇ、１０９ミリモル）のＤＭＥ（３６０ｍＬ）中の溶液
に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７２ｇ、４．９５ミ
リモル）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（水性）（１４８ｍＬ、２９７ミリモル）を加え、混
合物を脱気し、次いで、８５℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エ
チル（５００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した（酢酸エチルすすぎ）。濾液を
食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。純粋でな
い物質を二つのバッチに分け、各々を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（７０：３０
から０：１００のヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、次いで、２つの精製からの生
成物画分を合わせ、真空下で濃縮して、２６．５３ｇ（９１ミリモル、９２％）の１−［
５−（３−アミノ−５−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタ
ノールを緑色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２９２．０。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．３３（
１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、６．００（２Ｈ，ｓ）、２
．５６−２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．３９−２．２９（２Ｈ，ｍ）、１．９５−１．８３
（２Ｈ，ｍ）。
中間体２３：１−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタ
ノール
Figure 2013155182
 工程１：窒素下で、室温で、２−アセチルチアゾール（３．０ｍＬ、２８．９ミリモル
）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液にオルトギ酸トリエチル（４８．２ｍＬ、２８９ミ
リモル）およびｐ−ＴＳＡ（５５０ｍｇ、２．８９ミリモル）を加えた。混合物を１８時
間環流下で攪拌して、約９０％変換を得た。さらにｐ−ＴＳＡ（４．７３ｇ、２４．８７
ミリモル）を加え、反応をさらに５時間還流して完了させた。反応混合物を室温まで冷却
し、５００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３に注いだ。水性層を酢酸エチルで抽出した（３×
）。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）、濃縮して琥珀色の液体（１３．２ｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（ＣｏｍＦｌａｓｈ、５から２０％の酢酸エチル）により、２−（１，１−ジエトキシ
エチル）−１，３−チアゾール（３．５４ｇ、１７．５９ミリモル、６０．８％収率）を
無色液体として得た。
工程２：窒素下、−７８℃で、工程１の生成物（３．５４ｇ、１７．５９ミリモル）の
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１１．５４ｍＬ、１８
．４７ミリモル）を、内温が−６５℃未満に維持される速度で滴下した（１５分間にわた
る添加）。混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の四臭化炭素（
６．４２ｇ、１９．３５ミリモル）の溶液を、内温が−６５℃未満に維持される速度で滴
加した（１５分間にわたる添加）。−７８℃で３０分後に、温度を０℃に到達させ、３０
分後に、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。水性層を酢酸エチルで
抽出した（３×）。合わせた有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム
）、濃縮して、淡黄色液体（８ｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（シリカ
ゲル上のクロマトグラフィー、ヘキサン中５から３０％酢酸エチル）により、５−ブロモ
−２−（１，１−ジエトキシエチル）−１，３−チアゾール（９８９ｍｇ、３．５３ミリ
モル、２０．０７％収率）を無色液体として得た。
工程３：窒素下、室温で工程２の生成物（９８１ｍｇ、３．５０ミリモル）のジクロロ
メタン（４ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸（６．２０４ｍＬ、８１ミリモル）および
水（２０８μＬ、１１．５５ミリモル）を加えた。混合物を室温にて１８時間攪拌した。
溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、５％水性炭酸水素ナトリウ
ム（３×）および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、１−（５−ブ
ロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エタノン（６５４ｍｇ、３．１７ミリモル、９１
％収率）が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
工程４：工程３の生成物（３００ｍｇ、１．４５６ミリモル）、３−アミノフェニルボ
ロン酸一水和物（２７１ｍｇ、１．７４７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ、０．０７３ミリモル）、ＤＭＥ（９ｍＬ）および炭
酸ナトリウム（２Ｍ、２．１８４ｍＬ、４．３７ミリモル）を、窒素下、１０から２０ｍ
Ｌの反応バイアルに順次導入した。混合物をマイクロ波照射下で１４０℃にて２０分間攪
拌し、室温まで冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた
有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、ベージュ色の
固体（４１９ｍｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ
、ジクロロメタン中５から２５％酢酸エチル）により、１−［５−（３−アミノフェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノン（２５２ｍｇ、１．１５５ミリモル、７９
％収率）を黄色固体として得た。
工程５：窒素下、０℃で、工程４の生成物（１７９ｍｇ、０．８２０ミリモル）のＴＨ
Ｆ（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６２．１
ｍｇ、１．６４０ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、２５％水性ＮＨ４ＯＡ
ｃの添加によってクエンチする前に、１時間攪拌した。水性層を酢酸エチルで抽出した（
３×）。合わせた有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して
、無色のガム（１７７ｍｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦ
ｌａｓｈ、ジクロロメタン中４０から９０％酢酸エチル）により、１−［５−（３−アミ
ノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（１５１ｍｇ、０．６８５ミ
リモル、８４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２，２
Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０−５．１２（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；２．９６（ｄ
，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２４：２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 2013155182
 工程１：３−オキソ−ブタン酸メチル（２３２ｇ、２．００モル）およびパラホルムア
ルデヒド（３０ｇ、９９９．００ミリモル）を合わせ、混合物にピペリジン（１０ｇ、１
１７．４４ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃にて２時間攪拌した。溶液を２時間
で６０℃まで加熱した。Ｅｔ２Ｏで抽出し（３×）、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥した。濾過し、真空下で濃縮した。この結果、３７０ｇ（粗製）の２−メチル−６−
オキソシクロヘキサ−１−エン−１，３−ジカルボン酸ジメチルを茶色油として得た。Ｍ
Ｓ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２２７。
工程２：ナトリウムメタノレート（９０ｇ、１．６７モル）のメタノール（３００ｍＬ
）中の溶液に、攪拌しつつ、メタノール（１５０ｍＬ）中の工程１の生成物（１５０ｇ、
６６３．０４ミリモル）を３０分間かけて滴加した。得られた溶液を３０分間で８０℃ま
で加熱し、混合物を真空下で濃縮した。次いで、Ｈ２Ｏ／氷（１２０ｍＬ）の添加によっ
て反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸（１３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥ
ｔ２Ｏで抽出し（３×）、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮した。最終生成物を減圧（５ｍｍＨｇ）下で蒸留によって精製し、画分を１１０から
１２０℃で集めた。この結果、１００ｇ（８８％）の２−メチル−４−オキソシクロヘキ
サ−２−エンカルボン酸メチルが黄色油として得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６
９。
工程３：ヨウ化銅（１２１．８ｇ、６３９．５４ミリモル）をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）
に加えた。メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、８００ｍＬ、１．２８モル）
を３時間にわたって−４０℃で滴加した。工程２の生成物（５３．８ｇ、３１９．８８ミ
リモル）のＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を、−４０℃で２分間にわたって加えた。得
られた溶液を−２０℃にて５時間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム（２．５Ｌ）の添
加を介してクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機抽出物をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。１：２０ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系
でシリカゲルカラムを通じて溶出することによって残渣を精製した。この結果、４５ｇ（
７３％）の２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルが茶色油とし
て得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１８５。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２９（
ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．
００−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）
、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
中間体２５：ラセミ−シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 2013155182
 工程１：−７８℃で、チアゾール（０．５１５ｇ、６．０５ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（１５ｍＬ）中の溶液にｎ−ブチルリチウム（２．２ｍＬ、５．５ミリモル、ヘキ
サン中２．５Ｍ溶液）を１２分間かけて滴加した。３０分後に、ドライアイス冷却カニュ
ウレを介して、５分間かけて、不透明な黄色懸濁液を、中間体２４（１．０１３ｇ、５．
５ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に移した。得られた
黄色溶液を−７８℃に１時間保ち、１５分間で０℃の浴に移動させ、次いで、冷却して−
７８℃に戻した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温まで加
温した。二相混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配し；層を分
離し、水性層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰカラム、９０：１０から６５：３５のヘキサン
：酢酸エチル）を介して精製して、ラセミ−シス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを白色固体（１
．０８ｇ、７８％収率）として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２７０．１。
工程２：工程１の生成物（０．３５ｇ、１．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１．９ｍＬ）中の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．２５４ｇ、１．４２９ミ
リモル）を加えた。３時間後に、さらなる部分のＮ−ブロモスクシンイミド（０．０４６
ｇ、０．２５８ミリモル）を加えた。さらに１時間後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍ
Ｌ）、水性飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。層
を分離し、有機物を水（３×５ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏ
ｔａｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰカラム、９５：５から７５：２５ ヘキサン：酢酸エチル
）を介して精製して、ラセミ−シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル
）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを白色固体（２
８６．８ｍｇ、６３％収率）として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４８．
０、３５０．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ）
；３．６９（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，１Ｈ）；２．３６（ｍ，１Ｈ）；２．２１（ｍ
，１Ｈ）；１．９４（ｍ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．１９（ｓ，３Ｈ）；１．
０６（ｓ，３Ｈ）。
中間体２６：５−ブロモ−２−（１−メトキシシクロブチル）−１，３−チアゾール
Figure 2013155182
 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（４７．０ｍｇ、１．１７５ミリモル）を中
間体１（２５０ｍｇ、１．０６８ミリモル）の０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３
ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を１時間反応させた。ヨウ化メチル（０．０８０ｍｌ、１
．２８１ミリモル）を加え、混合物を２時間さらに反応させた。反応混合物を水性希ＮＨ
４Ｃｌに注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機画分を濃縮し、残渣を、１：１０
酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカのプラグに通して、２−ブロモ−５−（１−メ
トキシシクロブチル）−１，３−チアゾール（２２５ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ
）；２．４５−２．４０（ｍ，４Ｈ）；１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
中間体２７：２−クロロ−４−エチルピリミジン
臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７１．４ｍＬ、７１．４ミリモル）を２
．４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１ミリモル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の−
７８℃溶液に滴下した。１時間攪拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを−７８℃で加え、反応
を攪拌しつつ室温まで至らせた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによって精製して２−クロロ−４−エチルピリミジン（５．０３１ｇ、１８
．７０ミリモル、２７．９％）を５３：４７位置異性体混合物として得た。
中間体２８：２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン
粉末添加漏斗を介して、ナトリウムチオメトキシド（５．１８ｇ、７３．８ミリモル）
を、室温にて、２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１ミリモル）のＴＨＦ（１
５０ｍＬ）中の攪拌溶液にゆっくりと何回かに分けて加えた。一晩攪拌した後、反応物を
酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン
（１０．１２７ｇ、４７．３ミリモル、７０．４％）を白色固体として得た。
中間体２９：２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン
２，４−ジクロロピリミジン（１５ｇ、１０１ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（
８．６５ｇ、１０１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．２
２ｇ、１０．０７ミリモル）、およびリン酸カリウム（５３．４ｇ、２５２ミリモル）を
１Ｌの丸底フラスコ中で合わせた。ＴＨＦ（５０３ｍＬ）を加え、懸濁液を攪拌しつつ一
晩加熱還流した。次いで、反応を室温まで冷却し、減圧下で約１００ｍＬまで濃縮し、酢
酸エチルで抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−シクロプロピルピリ
ミジン（１０．１２４ｇ、５８．３ミリモル、５７．９％）を位置異性体の８９：１１混
合物として得た。
中間体３０：Ｎ−［３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−アミン
Figure 2013155182
 ３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）アニリン（３．３ｇ、１４．００ミリモル）および２−クロロ−４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン（２．９４ｇ、１６．１０ミリモル）を含有するフラスコに
ジオキサン（４４ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１．５５ｇ、１６．１０ミリモル）を
加え、反応を１００℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマト
グラフィーを用いて、Ｎ−［３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−アミン（４．１０ｇ、１０．７０ミリモル、７６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．
４１（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９２（ｄｔ，Ｊ＝２．３，
１２．１，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９，１
Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４，１Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
中間体３１：５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−
アミン
Figure 2013155182
 ２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（０．３２ｇ、１．９７ミリモル
）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）アニリン（０．４０ｇ、１．７２ミリモル）を含有するフラスコに、ジ
オキサン（１７ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．１３ｍＬ、１．９７ミリモル）を加
えた。反応を１００℃にて一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで
希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフ
ラッシュクロマトグラフィーを用いて５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェ
ニル］ピリミジン−２−アミン（０．３１ｇ、０．８６ミリモル、５０％収率）を得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ
）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（
ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
中間体３２：４−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ア
ニリン（１．５０ｇ、６．８５ミリモル）および２−クロロ−４−メチルピリミジン（１
．０１ｇ、７．８７ミリモル）を含有するフラスコに、ジオキサン（６９ｍＬ）およびメ
タンスルホン酸（０．５１ｍＬ、７．８７ミリモル）を加えた。反応を１００℃にて一晩
加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを
用いて、４−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１．２３ｇ、３．９５ミリ
モル、５８％収率）を得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３１２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝
８．０，Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ
，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
中間体３３：４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２
−アミン
Figure 2013155182
 ２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（９１ｍｇ、０．４８５ミリモ
ル）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）アニリン（１１３ｍｇ、０．４８５ミリモル）をジオキサン（４ｍｌ
）に溶解させ、メタンスルホン酸（０．０３３ｍｌ、０．５０９ミリモル）を加えた。混
合物を１８時間で１００℃まで加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和水性炭酸水素ナ
トリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−メ
チル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ、８６％）を茶色固体として得た。Ｍ
Ｓ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、
７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、３
．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，１
２Ｈ）。
中間体３４：４−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−
２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：２，４−ジクロロピリミジン（２５０ｍｇ、１．６７８ミリモル）、３−メト
キシ−１−プロパノール（０．１９３ｍｌ、２．０１４ミリモル）、および炭酸セシウム
（９２９ｍｇ、２．８５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で合わせた。懸濁液を１５時間
で８０℃まで加熱した。混合物を室温まで放冷し、食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（３×）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィーを介する精製（５から１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、２−クロロ−４
−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン（１１２ｍｇ、３３％）を無色油として得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２０３。
工程２：工程１の生成物（１０７ｍｇ、０．５２８ミリモル）および３−メチル−５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
（１２３ｍｇ、０．５２８ミリモル）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホ
ン酸（０．０３６ｍｌ、０．５５４ミリモル）を加えた。混合物を１８時間で１００℃ま
で加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し
て、４−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミ
ン（１６５ｍｇ、７８％）を茶色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４
００。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）
、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ
，Ｊ＝４．４，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．５
，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．３
，９．４，２Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体３５：４−エチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：３−ブロモ−５−メチルアニリン（６０ｇ、２９０ミリモル）、ビス（ピナコ
ラト）二ホウ素（９６ｇ、３７７ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，
４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８．３ｇ、１７．４ミリモル）、パラジウム
ジベンジリデンアセトン（３．９９ｇ、４．３５ミリモル）、および酢酸カリウム（４２
．７ｇ、４３５ミリモル）を含有する１Ｌの三頸フラスコに、３０分間の窒素でのかきま
ぜを介して脱気した１，４−ジオキサン（７２０ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素で２分
間フラッシュした後、反応を４時間で８０℃の内温まで加熱した。冷却に際して、反応混
合物をセライトのパッドを通して濾過し、次いで、セライトをメチルｔｅｒｔ−ブチルエ
ーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５
００ｍＬ）、ｐＨ８のリン酸緩衝液（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で希釈し
た。層を分離し、有機層を半飽和食塩水溶液（１Ｌ）で洗浄した。別々に保持した水性層
を、順次、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機
物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー（０から９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、得られた明る
いオレンジ色固体を窒素下で一晩乾燥して、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６７．７ｇ、２５５ミリ
モル、８８％収率、９０％純度）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２３４．１
。
工程２：２−クロロ−４−エチルピリミジン（０．９８ｇ、７．００ミリモル）、工程
１の生成物（１．７９４ｇ、７．７０ミリモル）およびメタンスルホン酸（０．５０ｍＬ
、７．７０ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液を、１００ｍＬスクリ
ュー頂部圧力フラスコ中に密閉し、１１０℃にて１５時間加熱した。フラスコを冷却し、
２−クロロ−４−エチルピリミジンのさらなる分（０．１４５ｇ、１．０５ミリモル）を
加え、フラスコを再度密閉し、さらに６．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エ
チル（７０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および食塩水（
２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた赤みがかっ
た茶色固体の４−エチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１．４−
ジオキサンを含む８０：２０ｗ／ｗ混合物として３．４４ｇ）をさらに精製することなく
用いた。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４０．１。
中間体３６：Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：３，５−ジブロモアニリン（２．９３ｇ、１１．６７ミリモル）、２−クロロ
−４−メチルピリミジン（１．５ｇ、１１．６７ミリモル）、および酢酸（０．７０１ｍ
Ｌ、１２．２５ミリモル）の１，４−ジオキサン（２３．５ｍＬ）中の溶液を、アルゴン
雰囲気下で圧力容器中に密閉し、１２０℃にて１７時間加熱した。室温まで冷却した後、
反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ
）の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％から３０％酢酸エ
チル／ヘキサン）により、Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−メチルピリミジン−
２−アミン（３．６ｇ、９．９７ミリモル、８５％収率、９５％純度）を淡黄色固体とし
て得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４３．８。
工程２：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１０．５
０ｍＬ、２０．９９ミリモル）の混合物をアルゴンで１５分間スパージし、次いで、工程
１の生成物（３．６ｇ、９．９７ミリモル、８５％収率、９５％純度）およびＰｄＣｌ２
（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６８６ｇ、０．８４０ミリモル）を含有するフ
ラスコに注いだ。シクロプロピルボロン酸（１．０３７ｇ、１２．０７ミリモル）を加え
、続いて、コンデンサーを加え、全系を５回の真空／アルゴンフラッシュサイクルを介し
てアルゴン下に置いた。反応混合物を１８時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、酢
酸エチル（１００ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。層を分離し、有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰ
ＬＣ（４５から８０％アセトニトリル／０．１０％ＴＦＡ緩衝液を含む水）を介して精製
した。所望の生成物を含有する画分を酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで希
釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３−
ブロモ−５−シクロプロピルフェニル）−４−メチルピリミジン−２−アミン（４４３．
６ｍｇ、１．３１ミリモル、１３％収率）を茶色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ
］＋ｍ／ｚ３０６．０。
工程３：工程２の生成物（４４３．６ｍｇ、１．４５８ミリモル）、ビス（ピナコラト
）二ホウ素（４０７ｍｇ、１．６０４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ
２付加物（１１９ｍｇ、０．１４６ミリモル）、および酢酸カリウム（４２９ｍｇ、４．
３７ミリモル）のジメチルスルホキシド中の溶液をマイクロ波にてアルゴン下で１５０℃
で１０分間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍ
Ｌ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過して、
溶解しなかったいずれの固体も除去した。層を分離し、有機層を水（３×２５ｍＬ）およ
び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５から３０％酢酸エチル／ヘキサン）を介
して精製し、Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（
１８６．１ｍｇ、０．５３ミリモル、３６％収率、約７５％純粋）を白色固体として得た
。該物質をこの粗製形態で引き続く工程で用いた。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３
５２．２。
中間体３７：Ｎ−［３−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．１５５ミ
リモル）のＤＭＦ（７．２ｍＬ）中の溶液にヨードメタン（０．４０ｍＬ、６．４６ミリ
モル）を加えた。ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１７２ｍｇ、４．３１ミリモル）を加え
る前に溶液を０℃まで冷却した。反応を０℃にて攪拌し、室温にした。２時間後に、反応
を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルを加えた。抽出は酢酸エチル（３×）で行った。
合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、濾過した。次いで、酢酸エチル
を真空下で除去して、１−ブロモ−３−（メトキシメチル）−５−ニトロベンゼン（４７
０ｍｇ、１．９１０ミリモル、８９％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６
（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）。
工程２：工程１の生成物（４７０ｍｇ、１．９１０ミリモル）の（ＥｔＯＨ／水）（８
．５ｍＬ／４．２ｍＬ）中の溶液に、鉄（５３３ｍｇ、９．５５ミリモル）および塩化ア
ンモニウム（５１ｍｇ、０．９５５ミリモル）を加えた。反応を９０℃にて約４時間攪拌
した。次いで、反応を室温にして、酢酸エチルで希釈した。次いで、溶液をセライトを通
して濾過し、次いで、有機溶媒を真空下で除去した。精製のためにフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）を用いて、３−ブロモ−５−（メトキシ
メチル）アニリン（２５８ｍｇ、１．１９４ミリモル、６２．５％収率）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝２１６．０。
工程３：工程２の生成物（２５８ｍｇ、１．１９４ミリモル）のジオキサン（３．８ｍ
Ｌ）中の溶液に２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５１ｍｇ、１．
３７３ミリモル）およびメタンスルホン酸（０．０７ｍＬ、１．０１５ミリモル）を加え
た。次いで、反応を１００℃にて一晩攪拌した。次いで、反応を冷却し、酢酸エチルで希
釈し、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次
いで濾過した。次いで、酢酸エチルを真空下で除去した。精製のためにフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）を用いて、Ｎ−［３−ブロモ−５−
（メトキシメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを
オフホワイト固体（３１４ｍｇ、０．８６７ミリモル、７２．６％収率）として得た。Ｍ
Ｓ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝３６２．０。
工程４：工程３の生成物（２００ｍｇ、０．５５２ミリモル）のジオキサン（２．８ｍ
ｌ）中の溶液にビス（ピナコラト）二ホウ素（２１０ｍｇ、０．８２８ミリモル）、酢酸
カリウム（１０８ｍｇ、１．１０５ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２６．５ｍｇ、０．０５
５ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．２０ｍｇ、０．０２９ミリモル）を加
えた。窒素を約５分間反応に通気し、次いで、反応を密閉し、９０℃にて一晩攪拌した。
次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次いで、溶液をセライトを通し
て濾過し、有機溶媒を真空下で除去して、Ｎ−［３−（メトキシメチル）−５−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを茶色油として得た。１００％収率が推
定され、この物質についてはさらなる精製は行わなかった。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４１０．２。
中間体３８：（５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン）−２−イル）−［３−メチル−
５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フ
ェニル］−アミン
Figure 2013155182
 ２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン（４．００ｇ、２７．３ミリモル
）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボ
ロラン−２−イル）−フェニルアミン（８．２７ｇ、３５．５ミリモル）のジオキサン（
４０．７ｍＬ）中の溶液にメタンスルホン酸（１．７７ｍｌ、２７．３ミリモル）を滴下
し、その間に、反応は１５．７℃に発熱した。引き続いて、反応混合物を１００℃まで加
熱し、週末にわたって攪拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（５−フルオ
ロ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テト
ラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アミン（５．８７
ｇ、１７．１ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４４．１。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝
１．６，１Ｈ）、７．８１−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、２．３６（
ｄ，Ｊ＝２．３，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
中間体３９：（４−ジフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニ
ル］−アミン
Figure 2013155182
 工程１：−２０℃まで冷却されたジフルオロ酢酸無水物（５０ｇ、２８７ミリモル）の
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の溶液に、内部温度が−１０℃を超えない速度で、ＤＭＡ
Ｐ（０．３５１ｇ、２．８７ミリモル）を加え、続いて、エチルビニルエーテル（１３．
８ｍＬ、１４４ミリモル）を加えた。完了すると、室温まで次の６時間にわたってゆっく
りと加温する前に、フラスコを０℃にて１２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２と共に水を加え
、層を分離し、有機物を、順次水性飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、食塩水で洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。引き続いて、残渣をＥｔＯＨ（１
６２ｍＬ）中に溶解し、氷水浴に浸し、次いで、尿素（１７．２５ｇ、２８７ミリモル）
、続いて濃ＨＣｌ（４３ｍＬ）を内温が２０℃を超えない速度で加えた。添加が完了する
と、冷却浴を取り除き、真空下での濃縮の前に、得られた混合物を１８時間攪拌した。Ｅ
ｔＯＨを加え、混合物を２回濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回反復した。残渣をＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）で希釈し、不均一な混合物を１０分間攪拌し、溶媒をデカントした。
これをさらに２回反復し、次いで、オキシ塩化リン（２１５ｍＬ、２３１０ミリモル）で
の希釈の前に、明るい茶色固体を真空下で４８時間乾燥した。得られた懸濁液を９０分間
で１０５℃まで加熱し、その間に、それは均一になることが観察された。反応混合物を室
温まで冷却し、２Ｌの氷および温度プローブを含有する４Ｌの冷却フラスコに注意深く注
いだ。発熱が終わるまで混合物を１時間攪拌し、その時点で、内容物をさらにＣＨ２Ｃｌ
２を含む分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×）、次い
で、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下（２００トール４０℃）で濃
縮して、オレンジ色油とした。生成物を真空下に１分間置いて、２−クロロ−４−ジフル
オロメチル−ピリミジン（３１ｇ、１Ｈ ＮＭＲによりＣＨ２Ｃｌ２中６２．５ｗｔ％溶
液、１１８ミリモル）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（
ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、６．５１（ｔ，Ｊ＝５４
．４，１Ｈ）。
工程２：工程１の生成物（４．７５ｇ、２３ミリモル）および３−ブロモ−５−メチル
アニリン（５．５９ｇ、３０ミリモル）をジオキサン（３３ｍＬ）で希釈し、それにＡｃ
ＯＨ（１．３２ｍＬ、２３ミリモル）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、攪拌を３
０時間保ち、その後、それを室温まで再度冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、フラッシュク
ロマトグラフィーによる精製に先立ってシリカに吸収させて、Ｎ−（３−ブロモ−５−メ
チルフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（５．２ｇ、１６．
６ミリモル）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝
４．９，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）
、７．０６−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．５０−６．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，
３Ｈ）。
工程３：工程２の生成物（０．５ｇ、１．６ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素
（０．４６５ｇ、１．８３ミリモル）、酢酸カリウム（０．４６９ｇ、４．７８ミリモル
）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０６５ｇ、０．０８ミリモ
ル）を脱気したジオキサン（３．５ｍＬ）で希釈し、２時間加熱還流し、次いで室温まで
再度冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水を加えた。層を分離し、有機物をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで
精製して、（４−ジフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル
］−アミン（５５０ｍｇ、１．５２ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／
ｚ３６２．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．１
，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．
３５（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、６．３８（ｔ，Ｊ＝５５．０，
１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
中間体４０：２−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］プロパン−２−オール
Figure 2013155182
 工程１：３−アミノ−５−ヨード安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．８１ミリモル）を
含有するフラスコに、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３７９ｍｇ
、２．０８ミリモル）のジオキサン（５．６ｍＬ）中の溶液を加えた。メタルスルホン酸
（１９９ｍｇ、２．０８ミリモル）を加え、反応を１００℃にて一晩加熱した。反応を冷
却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−ヨード−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル（５３８ｍｇ、１
．２７ミリモル、７１％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２４．０。
工程２：工程１の生成物（５３８ｍｇ、１．２７ミリモル）、（ビスピナコラト）二ホ
ウ素（６４６ｍｇ、２．５４ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（３６ｍｇ、０
．１３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３ミリモル）および酢酸カリ
ウム（２００ｍｇ、２．０３ミリモル）を含有するフラスコに、前もって脱気したジオキ
サン（１２ｍＬ）を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、
９５℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用
いて、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチ
ル（３９１ｍｇ、０．９２ミリモル、７３％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ４２４．１。
工程３：工程２の生成物（３９１ｍｇ、０．９２ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’
，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（４４ｍ
ｇ、０．０９２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ、０．０４６ミリモル）、炭
酸セシウム（６０２ｍｇ、１．８５ミリモル）を含有するフラスコに、脱気したジオキサ
ン（８．４ｍＬ）および水（８４０μＬ）の混合物中の５−ブロモチアゾールの溶液を加
えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、９０℃にて一晩加熱し
た。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−（１，３−
チアゾール−５−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝安息香酸メチル（２５４ｍｇ、０．６７ミリモル、７２％収率）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８１．０。
工程４：工程３の生成物（２５４ｍｇ、０．６７ミリモル）を含有するフラスコに、Ｔ
ＨＦ（６．７ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、次いで、メチルマグネシウムクロ
リド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１．１ｍＬ、３．３ミリモル）を加え、反応を１時間攪拌し
た。１時間後に、より多くのメチルマグネシウムクロリド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１．１
ｍＬ、３．３ミリモル）を加え、反応を３０分間攪拌した。次いで、反応を酢酸エチルで
希釈し、水で注意深くクエンチし、次いで、水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用
いて、２−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］プロパン−２−オール（１８８ｍｇ、０
．４９ミリモル、７４％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８１。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，
１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１
Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ
）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、１．４６，（ｓ，６Ｈ）。
中間体４１：Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニ
ル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 フラスコにＮ−［３−（ブロモメチル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェ
ニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン（５２３ｍｇ、１．３０
ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（３３６ｍｇ、３．９１ミリモル）、リン酸カリウ
ム（９６８ｍｇ、４．５６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０７ミリモル
）およびトリシクロヘキシルホスフィン（３７ｍｇ、０．１３ミリモル）を加えた。脱気
したトルエン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、溶液を排気し、次いで、アル
ゴンで５回パージした。次いで、混合物をマイクロ波にて１３０℃で３０分間加熱した。
反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した
。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−シクロプロピル−５
−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−アミン（３８４ｍｇ、１．０６ミリモル、８１％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２
３（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．２３
（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．
９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、２．０３−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．
９２（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
中間体４２：Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）
−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：３−アミノ−５−ヨード安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．９０ミリモル）を
含有するフラスコにＴＨＦ（９．０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、水素化アル
ミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ミリモル）をゆっくりと加え
、反応を室温まで加温した。ＴＬＣにより一旦完了すると、反応を水で注意深くクエンチ
し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、［３−（アミノ
メチル）−５−ヨードフェニル］メタノール（１０９ｍｇ、０．４４ミリモル、４９％収
率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２５０．０。
工程２：工程１の生成物（１０９ｍｇ、０．４４ミリモル）を含有するフラスコに、２
−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９２ｍｇ、０．５０ミリモル）のジ
オキサン（１．４ｍＬ）中の溶液を加えた。メタンスルホン酸（０．０２ｍＬ、０．３７
ミリモル）を加え、反応を１００℃にて一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、
酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した
。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて（３−ヨード−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタノール（９０ｍｇ、
０．２３ミリモル、５２％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９６．０
。
工程３：ＤＭＦ（７１ｍＬ）中の工程２の生成物（２．７９ｇ、７．０６ミリモル）を
含有するフラスコに、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．６０ｇ、１０．５９ミ
リモル）、イミダゾール（０．９６ｇ、１４．１２ミリモル）およびＤＭＡＰ（８６ｍｇ
、０．７１ミリモル）を加えた。２時間後に、反応を水および酢酸エチルで希釈した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヨードフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−アミン（３．４６ｇ、６．７９ミリモル、９６％収率）を得た。ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１０．０。
工程４：フラスコに、工程３の生成物（３．４６ｇ、６．７９ミリモル）、（ビスピナ
コラト）二ホウ素（２．５９ｇ、１０．１９ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’
，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（３２４ｍｇ、
０．６８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７６ｍｇ、０．３４ミリモル）および酢酸カリ
ウム（１．３３ｇ、１３．５９ミリモル）を加え、前もって脱気したジオキサン（６８ｍ
Ｌ）を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、８５℃にて一
晩加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２．７５ｇ、５．４０ミリモル、７９％収
率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１０．２。
工程５：工程４の生成物（７５０ｍｇ、１．４７ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’
，４’，６’，−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（７０
ｍｇ、０．１５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７ｍｇ、０．０７４ミリモル）、炭
酸セシウム（９５９ｍｇ、２．９４ミリモル）を含有するフラスコに、５−ブロモチアゾ
ールのジオキサン（２．７ｍＬ）および水（２７０μＬ）の脱気した混合物中の溶液を加
えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで９０℃にて一晩加熱した
。反応を冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−（｛［
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（１，３−チアゾール−
５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４１４ｍ
ｇ、０．８９ミリモル、６０％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８１
。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０７
（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（
ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２６（ｓ
，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，１Ｈ）、０．０９（ｓ，６Ｈ）。
中間体４３：４−シクロプロピル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−
イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 ４−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（７５０ｍｇ
、２．１４ミリモル）の２−メチルテトラヒドロフラン（１０．７ｍＬ）中の溶液に５−
ブロモチアゾール（４０６ｍｇ、２．３５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２
Ｃｌ２（８７ｍｇ、０．１１ミリモル）、および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、２．１４ｍ
Ｌ）を加えた。反応を密閉し、Ｎ２で５分間パージした。反応を８０℃にて１６時間攪拌
し、室温まで冷却した。水を加えＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を乾燥
し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４
−シクロプロピル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル
］ピリミジン−２−アミン（６００ｍｇ、１．９５ミリモル、９１％収率）をオフホワイ
ト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．２６
（ｄ，Ｊ＝５．０、１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（
ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、２．２９（ｓ
，３Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．１７−０．９３（ｍ，４Ｈ）。
中間体４４：４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（チアゾール−５−イル）フェ
ニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 ４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（５００ｍｇ、
１．４２ミリモル）の２−メチルテトラヒドロフラン（７．１ｍＬ）中の溶液に５−ブロ
モチアゾール（３１８ｍｇ、１．８４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ
２（５８ｍｇ、０．０７ミリモル）、および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．４２ｍＬ）
を加えた。反応を密閉し、Ｎ２で５分間パージした。反応を８０℃にて１６時間攪拌し、
室温まで冷却した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（チアゾール−５−イル）フェニル）ピ
リミジン−２−アミン（３６６ｍｇ、１．１８ミリモル、８３％収率）をオフホワイト固
体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３１１．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ
，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，
１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１
Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）。
中間体４５：２−｛［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ア
ミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013155182
 ２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（４１７ｍｇ、２．６ミリモル）および３−メ
チル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．６ミリモル）
の脱気した１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５９ｍｇ、
０．２６ミリモル）、キサントホス（２２８ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ
３（２．６ｇ、７．９ミリモル）を加え、反応を３０分間で１００℃まで加熱した。冷却
後、反応を各々１００ｍＬのジクロロメタンおよびｐＨ１の緩衝液の間に分配した。層を
分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ
（０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む、水を用いる３５から７０％アセトニトリルグ
ラジエント）による精製によって、２−｛［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５
−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ
、１．８％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３１３．０。
中間体４６：３−メチル−Ｎ−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−５−（１，
３−チアゾール−５−イル）アニリン
Figure 2013155182
 ２−クロロ−４−（ペンタフルオロエチル）ピリミジン（６１ｍｇ、０．２６ミリモル
）および３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（５０ｍｇ、０．
２６ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中の溶液に、キサントホス
（２３ｍｇ、０．０３９ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．９ｍｇ、０．０２６ミリモ
ル）およびＣｓ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、０．５３ミリモル）を加え、反応を３０分間で１
００℃まで加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナ
トリウムの間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上での精製（ヘキサン中２０から６０％酢酸エチ
ル）により、３−メチル−Ｎ−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−５−（１，
３−チアゾール−５−イル）アニリン（１３ｍｇ、１３％）を無色泡状物として得た。Ｍ
Ｓ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８７．０。
中間体４７：４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル］−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリ
ミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：２−クロロ−４−エチニルピリミジン（２００ｍｇ、１．４ミリモル）および
１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼン（ｔ−ブタノール中０．５Ｍ、２．９ｍＬ
、１．４４ミリモル）の１：１の水ｔＢｕＯＨ（７．２ｍＬ）中の溶液に、硫酸銅（ＩＩ
）五水和物（３６ｍｇ、０．１４ミリモル）およびアスコルビン酸ナトリウム（１４３ｍ
ｇ、０．７２ミリモル）を加え、反応を室温にて２時間攪拌した。次いで、反応を水（５
０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上での精製（
ヘキサン中３０から５０％酢酸エチル）により、２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ
ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリミジン（２５６ｍｇ，５
９％）を白色固体として得た。
工程２：３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（６３ｍｇ、０
．３３ミリモル）および工程１の生成物（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）の脱気した１
，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３
３ミリモル）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２
１６ｍｇ、０．６６ミリモル）を加え、反応を３０分間で１００℃まで加熱した。冷却後
、反応をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の間に
分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮した。シリカ上での精製（ヘキサン中３０から７０％酢酸エチル）により、４
−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−Ｎ
−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−ア
ミン（５０ｍｇ、３３％）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
４５６．１。
中間体４８：５−クロロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フ
ェニル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 ２，５−ジクロロピリミジン（２ｇ，１３．４２ミリモル）、３−メチル−５−（１，
３−チアゾール−５−イル）アニリン（２．５５ｇ、１３．４２ミリモル）、ＰｄＯＡｃ
２（０．６０３ｇ、２．６８ミリモル）、キサントホス（２．３３０ｇ、４．０３ミリモ
ル）、および炭酸セシウム（８．７５ｇ、２６．８ミリモル）を含有するフラスコを５分
間脱気した。ジオキサン（８９ｍｌ）を加え、アルゴンを混合物に１５分間通気した。温
度を１１０℃まで上昇させ、反応をその温度で１４時間攪拌した。冷却した反応を食塩水
および水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィー（０から７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、５−クロ
ロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−
２−アミン（２．９５ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ３０３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８
．３７（ｓ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１
Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。
中間体４９：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール
−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 ２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン（５００ｍｇ、３．４１ミリモル）
、３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（６４９ｍｇ、３．４１
ミリモル）、ＰｄＯＡｃ２（７７ｍｇ、０．３４１ミリモル）、キサントホス（２９６ｍ
ｇ、０．５１２ミリモル）、および炭酸セシウム（２２２３ｍｇ、６．８２ミリモル）を
フラスコ中で合わせ、アルゴンで脱気した。ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、溶液をアル
ゴンで５分間脱気した。混合物を２時間で１００℃まで加熱し、次いで、室温まで放冷し
た。混合物を食塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで
再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（０から４０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）を介する精
製により、５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−
５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（５８８ｍｇ、５７％）をベージュ色固体
として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、
７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，
３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
中間体５０：５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）
フェニル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 ２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．４４３ｍｌ、３．５８ミリモル）、３−メ
チル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（６８２ｍｇ、３．５８ミリモル
）、ＰｄＯＡｃ２（８０ｍｇ、０．３５８ミリモル）、キサントホス（３１１ｍｇ、０．
５３８ミリモル）、および炭酸セシウム（２３３６ｍｇ、７．１７ミリモル）をフラスコ
中で合わせ、アルゴンで脱気した。ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンで
５分間脱気した。次いで、混合物を２時間で１００℃まで加熱した。反応を室温まで冷却
し、食塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで再度抽出
した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（０から４０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により、５
−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリ
ミジン−２−アミン（９４７ｍｇ、９２％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８７。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。
中間体５１：４−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チ
アゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（５ｇ、２９．９ミリモル）、シ
クロプロピルボロン酸（２．５７ｇ、２９．９ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（１
５．８９ｇ、７４．８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物
（１．２２ｇ、１．５０ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気
し、次いで、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分
間脱気し、次いで、６７℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、
酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン勾配）によって精製して、２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロピリ
ミジン（４．１ｇ、２３．８ミリモル、７９％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ１７２．９。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．３４−２．２６（ｍ、１Ｈ）；１．２６−１．２０（ｍ，
２Ｈ）；１．１２−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
工程２：３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（０．２５０ｇ
、１．３１ミリモル）、工程１の生成物（０．２２７ｇ、１．３１ミリモル）、酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）（０．０２９５ｇ、０．１３１ミリモル）、キサントホス（０．１１４ｇ
、０．１９７ミリモル）、および炭酸セシウム（０．８５６ｇ、２．６３ミリモル）を乾
燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（４．４ｍｌ）
を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、１００℃まで加熱した。２時
間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン勾配）によって精製して、４−シクロプロピル−５
−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリ
ミジン−２−アミン（０．３９０ｇ、１．２０ミリモル、９１％収率）を得た。ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２６．８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ９．５９（ｓ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ
）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．１０（
ｓ，１Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ）；１．１８−１．
１４（ｍ，４Ｈ）。
中間体５２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：３−ブロモ−５−フルオロアニリン（２．２３ｇ、１１．７ミリモル）、ビス
ピナコラト二ホウ素（３．２８ｇ、１２．９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６
９ｇ、０．２９３ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３２９ｇ、１．１７
ミリモル）、および酢酸カリウム（１．８４ｇ、１８．８ミリモル）を乾燥フラスコに加
えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２５ｍＬ）を加えた。反応混
合物をアルゴンで再度５分間脱気し、次いで、９５℃まで加熱した。１２時間後に、反応
混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、３−フルオ
ロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
アニリン（２．６６ｇ、１１．２ミリモル、９６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ２３８．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７４（
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４４−６．３６（ｍ，２Ｈ）；５．４０（ｓ，２Ｈ）
；１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
工程２：工程１の生成物（２．６６ｇ、１１．２ミリモル）、２−ブロモ−１，４−チ
アゾール（１．００ｍｌ、１１．２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５１４ｇ、０
．５６１ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．５３５ｇ、１．１２２ミリモル）、および炭酸
セシウム（７．３１ｇ、２２．４ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴ
ンで脱気し、次いで、ジオキサン（２５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を加えた。反応混
合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、９５℃まで加熱した。１６時間後に、反応混合
物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、３−フルオロ−
５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（２．２７ｇ、９．４９ミリモル、８５
％収率）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１９５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；６．６６
−６．６２（ｍ，１Ｈ）；６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ）；６．２９−６．２６（ｍ，
１Ｈ）；５．５８（ｓ，２Ｈ）
工程３：工程２の生成物（０．９３ｇ、４．７９ミリモル）、２−クロロ−４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン（０．８７４ｇ、４．７９ミリモル）、酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）（０．１０７ｇ、０．４７９ミリモル）、キサントホス（０．４１６ｇ、０．７１８
ミリモル）、および炭酸セシウム（３．１２ｇ、９．５８ミリモル）を乾燥フラスコに加
えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２０ｍｌ）を加えた。反応混
合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、９０℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物
を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、固体を
得た。固体を熱酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させ、次いで、冷却しつつヘキサン（５０
ｍＬ）で粉砕した。２時間後に、混合物を濾過し、Ｎ−［３−フルオロ−５−（１，３−
チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミ
ン（１．１８ｇ、３．４７ミリモル、７２％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ３４１．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ，
１Ｈ）；９．１０（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｓ
，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体５３：２−クロロ−４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］
ピリミジン
Figure 2013155182
 マイクロ波容器に２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３６ミリモル）、３
−アセトキシ−１−プロペニルボロン酸ピナコールエステル（９９７ｍｇ、５．０３ミリ
モル）および固体の三塩基性リン酸カリウム（２．１４ｇ、１０．１ミリモル）を充填し
、次いで、これを２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に懸濁さ
せた。容器を３回脱酸素化し、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７．７ｍｇ、０．１
７ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニ
ル（１３８ｍｇ、０．３４ミリモル）を導入し、暗色混合物をマイクロ波照射下で１２５
℃にて１５分間加熱した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（８０ｍｌ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し
た。粗製のオレンジ色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１００％Ｈ
ｅｘから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これにより、２−クロロ−４−［（１Ｅ
）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン（６２３ｍｇ、３．２１ミリ
モル、９６％収率）をオレンジ色−赤色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ
／ｚ１８５．１。
中間体５４：２−クロロ−４−［プロパン−２−イルオキシ］ピリミジン
２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、３４ミリモル）の２−プロパノール（８４ｍ
Ｌ）中の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１２ｇ、３７ミリモル）を加え、混合物を室温にて１６時
間攪拌した。次いで、反応を３時間で６５℃まで加熱し、その時点の後、反応を濾過し、
濃縮した。０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の溶媒系を用いるシリカ上の精製によ
り、２−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン（２．４ｇ、４１％）を
無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝５
．７，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、５．３８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２，
１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
中間体５５：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン
２−クロロピリミジン（１．０ｇ、８．７ミリモル）を含有する乾燥フラスコに、無水
Ｅｔ２Ｏ（８．７ｍＬ）を加え、溶液を−３０℃まで冷却した。ｔＢｕＬｉ（ｎ−ヘプタ
ン中１．７Ｍ溶液、５．７ｍＬ、９．６ミリモル）を滴下し、反応を−３０℃に３０分間
保持した。反応を０℃まで加温し、その温度で３０分間攪拌し、その時点において、ＴＨ
Ｆ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の酢酸（０．６０ｍＬ、１０．５ミリモル）の溶液を
滴下してクエンチした。反応を０℃に維持し、ＤＤＱ（２．３８ｇ、１０．５ミリモル）
のＴＨＦ（８．７ｍＬ）中の溶液を加えた。１５分後に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）およ
び水（１０ｍＬ）を加え、暗色反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍ
Ｌ）を含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回
抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルへの油状黒色残渣の吸着、続い
て、５→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の溶媒系を用いるシリカ上のクロマトグラフィ
ーにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン（１．００ｇ、６７％）を淡黄
色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．
２，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
中間体５６：２−クロロ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．６２５ｍｌ、４．６
１ミリモル）、ナトリウムメトキシド（０．１２４ｇ、２．３０４ミリモル）のＭｅＯＨ
（２３ｍｌ）中の溶液を調製した。溶液を室温で攪拌した。５０分後に、さらにＮａＯＭ
ｅ（１１０ｍｇ）を加えた。合計して２時間後に、反応を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗
に移した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ
４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５から２５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）により、２−クロロ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン（１１８．９ｍｇ、０．５０３ミリモル、１０．９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）。
中間体５７：２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル
０℃で２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、６．３１ミリモル）の１：
１のベンゼン（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリル−ジア
ゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ溶液、３，７８ｍｌ、７．５７ミリモル）を滴下した。溶
液を１４時間攪拌放置し、濃縮乾固した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（０
から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メ
チル（９８０ｍｇ、５．６８ミリモル、９０％収率）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１７３．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８
８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９，１Ｈ）
、４．０４（ｄ，Ｊ＝１．５，３Ｈ）。
中間体５８：２−（２−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
窒素雰囲気下で−２０℃のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）の溶液に
塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、１ｍＬ、２．９０ミリモル）、続いて、ｔ
−ＢｕＯＨ（０．７５０ｍＬのＴＨＦ中の０．０５０ｍＬ、０．５７９ミリモル）を加え
、０℃にて３０分間攪拌した。溶液を冷却して−２０℃に戻し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２
−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．５８ミリモル）を加えた
。溶液を室温まで加温し、さらに３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、２−（２−クロロピリミジン−
４−イル）プロパン−２−オール（７１ｍｇ、０．４１ミリモル、７１％収率）を得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１７３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ
）、１．５６（ｄ，Ｊ＝１．８，６Ｈ）。
中間体５９：２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（３．９５ｇ、２４．９ミリモル）およびＮ−
メトキシメタンアミン塩化水素塩（２．４３ｇ、２４．９ミリモル）のジクロロメタン（
１５ｍＬ）中の溶液にトリエチルアミン（６．９５ｍＬ、５０ミリモル）および（ベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（１３ｇ、２４．９１ミリモル）を加え、４時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈
し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマト
グラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシリカゲル上での精製により
、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（３．３０ｇ
、１６．３７ミリモル、６６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２０２
．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）
、７．４８（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。
中間体６０：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン
窒素雰囲気下、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミ
ド（７５ｍｇ、０．３７２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、塩化
メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．１２４ｍＬ、０．３７２ミリモル）を滴下
した。溶液を１時間で室温まで加温した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗
浄し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固
した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシ
リカゲル上での精製により１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（４５ｍｇ
、０．２９ミリモル、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、２．７１（
ｓ，３Ｈ）。
中間体６１：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノール
０℃で、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（６００ｍｇ、３．８３ミ
リモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、３．８
３ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）
エタノール（２２０ｍｇ、１．３９ミリモル、３６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ
＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ
，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、４．８７（ｑ，Ｊ＝６．６
，１Ｈ）、１．５３（ｍ，３Ｈ）。
中間体６２：２−クロロ−４−（１−フルオロエチル）ピリミジン
０℃で、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノール（１５０ｍｇ、０．９５
０ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液にジエチルアミノサルファートリフル
オリド（１８３ｍｇ、１．１４ミリモル）を滴下し、３時間攪拌した。溶液をジクロロメ
タンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシリカゲル上
での精製によって、２−クロロ−４−（１−フルオロエチル）ピリミジン（７５ｍｇ、０
．４６７ミリモル、４９％収率）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／
ｚ１６１．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．２
，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、５．５８（ｄｑ，Ｊ＝６．７，４８，１
Ｈ）、１．７４−１．５７（ｍ，３Ｈ）。
中間体６３：（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン
窒素雰囲気下で、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサ
ミド（８９３ｍｇ、４．４３ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液に臭化シ
クロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１３．３ｍＬ、６．６４ミリモル）を
滴加した。溶液を０℃まで加温し、さらに３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し
、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシリカゲル上での精製によって
、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン（３６０ｍｇ、１．
９７ミリモル、４５％収率）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１
８３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９，１
Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、３．４５−３．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３０
（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）。
中間体６４：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピルエタノール
窒素雰囲気下、−７８℃で、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）
メタノン（１７５ｍｇ、０．９５８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に塩化メチル
マグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．３８０ｍＬ、１．１５ミリモル）を滴
下した。溶液を室温まで加温し、さらに３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、１−（２−クロロピリミ
ジン−４−イル）−１−シクロプロピルエタノール（１１５ｍｇ、０．５７９ミリモル、
６０％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１９９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５
．２，１Ｈ）、３．４３（ｓ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、
０．６０（ｍ，１Ｈ）、０．５０（ｍ，１Ｈ）、０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．３０（ｍ，
１Ｈ）。
中間体６５：（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノール
０℃で、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン（１５０ｍ
ｇ、０．８２１ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３
１ｍｇ、０．８２１ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、（２−クロロピリミジン
−４−イル）（シクロプロピル）メタノール（１５０ｍｇ、０．８１２ミリモル、９９％
収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１８５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝４．０，
１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．６４（ｍ，２
Ｈ）、０．５６（ｍ，２Ｈ）。
中間体６６：２−クロロ−４−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリミジン
０℃で、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノール（７５ｍ
ｇ、０．４０６ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液にジエチルアミノサルフ
ァートリフルオリド（６６ｍｇ、０．４１０ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。溶液
を濃縮乾固し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−４−［シクロプロピル（フルオロ）メチ
ル］ピリミジン（２０ｍｇ、０．１０７ミリモル、２６％収率）を無色油として得た。Ｍ
Ｓ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、４．９３
（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４７．５，１Ｈ）、１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．７０−０．６０（
ｍ，４Ｈ）。
中間体６７：トリメチル［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］シラン
窒素雰囲気下で、５度にて、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１４０ｇ、１．
６７モル）の溶液にＤＭＡＰ（２０ｇ、０．１７モル）、Ｅｔ３Ｎ（９２７ｍｌ、３．３
３モル）およびＴＭＳ−Ｃｌ（２８９ｇ、２．６６モル）を加えた。１時間攪拌した後、
混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、蒸留して、トリメチル［
（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］シラン（１５０ｇ、０．９６モル）を
得た。
中間体６８：（３Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−２−エン−２−オール
Figure 2013155182
 ジシクロヘキシルボラン（８０ｍｌ、０．０８モル）のＴＨＦ中の懸濁液を減圧下で蒸
発させて、ニート状のジシクロヘキシルボランを得た。ピナコールボラン（１０２．２ｇ
、０．８１モル）およびトリメチル［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］
シラン（１１５ｇ、０．７４モル）を０℃にて加え、混合物を２時間攪拌し、室温にて、
空気を２時間溶液に通気した。混合物をＴＨＦで希釈し、クエン酸（１６ｇ、０．０８３
モル）を加えた。溶液を室温にて１時間攪拌し、溶媒を濃縮し、エーテルで抽出した。有
機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過および
濃縮の後、油が得られた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、（３Ｅ）
−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ブタ−３−エン−２−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）：１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．３（ｓ，６Ｈ）、５．５７−５．６３（ｄ，Ｊ＝１
８，１Ｈ）、６．６８−６．７４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体６９：（３Ｅ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルブタ−３
−エン−２−オール
Figure 2013155182
 ２．４−ジクロロピリミジン（７１ｍｇ、０．４７６ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ
）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ、０．２５ｍＬ、０．５ミリモル）中の溶液に、（３
Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）ブタ−３−エン−２−オール（１００ｍｇ、０．４７６ミリモル）および
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５５ｍｇ、０．０４８ミリモル）
を加えた。窒素ガスを通気することによって溶液を脱気し、２時間で９０℃まで加熱した
。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固
した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）によって精製して、（３Ｅ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−
２−メチルブタ−３−エン−２−オールを無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ１９９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝
５．１，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝５．１，１
Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）；１．２２（ｓ，６Ｈ）。
中間体７０：黄色油としての２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン
窒素の不活性雰囲気でパージし、それに維持された、５００ｍＬの三頸丸底フラスコに
、２−クロロピリミジン−４−カルバルデヒド（１５．０ｇ、１０４ミリモル、１．００
当量、９８％）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液を入れた。これに続いて、攪拌
しつつ、０℃にて３０分間にわたり、ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］サルファー
トリフルオリド（４６．０ｇ、２０８ミリモル、２．００当量、１００％）を滴下した。
得られた溶液を０℃にて２時間攪拌し、次いで、５０ｍＬの水の添加によってクエンチし
た。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＤＣ
Ｍ／ペンタン（２：１）で溶出させて、２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジ
ン（２．３８ｇ、１４％収率）を黄色油として得た。ＧＣ−ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ］＋ｍ／ｚ
１６４。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８７（ｔ，１Ｈ）、７．６１
（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
−１１９．３７
中間体７１：４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013155182
 工程１：ＴＨＦ（８２ｍＬ）を含有するフラスコに、塩化イソプロピルマグネシウム／
塩化リチウム（ＴＨＦ中１．２Ｍ、３７．７ｍＬ、４５ミリモル）を加えた。チアゾール
（３．５ｇ、４１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。反応を
１時間攪拌した。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２３ｇ
、６２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を加え、反応を３時間攪拌した。次いで
、反応を飽和塩化アンモニウムでゆっくりとクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュク
ロマトグラフィーを用いて、４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シ
クロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２５ｇ、３３ミリモル、７９％収率）を
得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８４．１。
工程２：工程１の生成物（９．２５ｇ、３３ミリモル）を含有するフラスコに、ＤＭＦ
（３６ｍＬ）、次いでｎ−ブロモスクシンイミド（６．９７ｇ、３２ミリモル）を加えた
。ＬＣＭＳによって完了するまで、反応を攪拌した。反応を水および酢酸エチルで希釈し
た。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフ
ラッシュクロマトグラフィーを用いて、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２４ｇ、２５．
５ミリモル、７８％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６４．０。
工程３：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）アニリン（１．６ｇ、６．９６ミリモル）、工程２の生成物（２．５
２ｇ、６．９６ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２
−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（０．３３ｇ、０．７０ミリモル）、Ｐｄ２
（ｄｂａ）３（０．３２ｇ、０．３５ミリモル）、炭酸セシウム（６．８０ｇ、２０．９
ミリモル）を含有するフラスコに、ジオキサン（２３ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）の脱
気した混合物を加えた。溶液を減圧し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、１０
０℃において一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水性
飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精
製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、４−［５−（３−アミノ−５−メチ
ルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８９。
中間体７２：４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 2013155182
 ３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）アニリン（４０２ｍｇ、１．７ミリモル）、４−（５−ブロモ−１，３−チア
ゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（４
００ｍｇ、１．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、０．１１ミリモル）、
Ｘ−ｐｈｏｓ−（５５ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、３．
４５ミリモル）を含有する丸底フラスコに、４．３ｍＬの脱気した１０：１の１，４−ジ
オキサン／Ｈ２Ｏを加えた。反応を１００℃で１６時間加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）の間に分配した。層を
分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を食塩水（５
０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残
渣をシリカ上で精製し、４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３
４４ｍｇ、８０％）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７５
．２。
中間体７３：２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］プロパン−２−スルホンアミド
Figure 2013155182
 ２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（
１．２２３ｇ、４．２９ミリモル）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．００ｇ、４．２９ミリモル
）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．１９６ｇ、０．２１
４ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．２０４ｇ、０．４２９ミリモル）、および炭酸セシウ
ム（４．１９ｇ、１２．８７ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、Ｎ２でパージし
た（３×）。脱気したジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、反応混合
物を１００℃にて１６時間加熱した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）
。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２、乾燥付加、グラジエント溶出、ＣＨ２Ｃｌ２中０から７５
％ＥｔＯＡｃ）により、２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド（０．３０２ｇ、０．９７ミリモル、
２２．６％収率）を黄褐色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３１２
．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、６．９
９（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｂｒ ｓ，
２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，６Ｈ）。
中間体７４：シス−４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 2013155182
 シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．３７２ｇ、３．９４ミリモル）、３−
メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）アニリン（０．９１８ｇ、３．９４ミリモル）、炭酸セシウム（３．８５ｇ、１１．
８２ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１８８ｇ、０．３９４ミリモル）およびＰｄ２（ｄ
ｂａ）３（０．１８０ｇ、０．１９７ミリモル）をフラスコに入れ、排気し、Ｎ２で３回
パージした。ジオキサン（１３ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）を下表面Ｎ２バブリングに
よって脱気し、反応容器に加えた。得られた反応混合物を１００℃にて１６時間攪拌し、
次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、食塩水
（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓｏ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％から１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して
、シス−４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．３３ｇ
、３．５４ミリモル、９０％収率）をオレンジ色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ
＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｓ
，１Ｈ）、６．７８−６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６８（
ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．
０１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）
、１．０４（ｓ，３Ｈ）。
中間体７５：８−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 2013155182
 工程１：チアゾール（２５．０ｍＬ、３５２ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈
し、−７８℃まで冷却した。内温が−６５Ｃを超えない速度で、ｎ−ＢｕＬｉ（２２０ｍ
Ｌ，３５２ミリモル）を加えた。黄色のスラリーが形成され、添加を４０分で行った。反
応を２０分間エージングし、次いで、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オ
ン（５０ｇ、３２０ミリモル）を添加漏斗を介してＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の溶液として
滴下した。２時間後に、反応を水でクエンチし、冷却浴を取り除き、内温が０℃に達する
まで混合物を攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、続いて、水性部分を
ＥｔＯＡｃ抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、粘性オレンジ色油
となるまで濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、１００ｍＬまで濃縮した。ヘキサンを添加漏斗
を介して滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、−１０℃まで冷却し、濾過した。白
色ケーキをヘキサンで洗浄し（２×）、次いで、窒素バッグ下で乾燥して、８−（１，３
−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６
６ｇ、８５％）を白色固体として得た。
工程２：工程１の生成物（６０．５ｇ、２５１ミリモル）をＤＭＦ（３６５ｍＬ）で希
釈した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４９．１ｇ、２７６ミリモル）を加え、溶液を５０
℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応を熱から取り外し、４５℃まで冷却し、１５．８ｇ
のＮａ２ＳＯ３を含有するＨ２Ｏ（６００ｍＬ）を滴下し、固体を得た。混合物を室温に
て１時間攪拌し、次いで、濾過し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で２回洗浄した。ケーキを窒素
バッグ下で一晩乾燥して、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４
−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６８．２ｇ、８５％）を白色固体とし
て得た。
工程３：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）アニリン（２．００ｇ、８．５８ミリモル）、工程２の生成物（２．
７５ｇ、８．５８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．４０９ｇ、０．８５８ミリモル）、炭
酸セシウム（８．３９ｇ、２５．７ミリモル）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３９３
ｇ、０．４２９ミリモル）を、アルゴンでフラッシュしたフラスコに入れた。脱気したジ
オキサン（３０ｍｌ）および水（３ｍＬ）を加え、反応を４０時間で１００℃まで加熱し
た。次いで、反応を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する
精製により、８−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．９３ｇ、６５％
）を茶色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４７。
中間体７６：２−［５−（３−アミノ−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
Figure 2013155182
 工程１：塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（２．９８ｍｌ、３．８８
ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のチアゾール（０．２
５２ｍｌ、３．５２ミリモル）をゆっくりと加えた。１時間後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−プロパノン（０．８１６ｍｌ、４．
２３ミリモル）を加え、反応を室温で３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでク
エンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％から１０％Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル
］オキシ｝−２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（３８３ｍｇ
、４０％）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２７４。
工程２：工程１の生成物（３６４ｍｇ、１．３３１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶
解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８４ｍｇ、１．５９７ミリモル）を加え、溶液
を室温にて２時間維持した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせ
た有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、２−（５−ブロモ
−１，３−チアゾール−２−イル）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オ
キシ｝プロパン−２−オール（１０４ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ
Ｉ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３５２、３５４。
工程３：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）アニリン（６９ｍｇ、０．２９６ミリモル）、工程２の生成物（１０
４ｍｇ、０．２９６ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４．１１ｍｇ、０．０３０ミリモル）
、炭酸セシウム（２８９ｍｇ、０．８８８ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３．
５５ｍｇ、０．０１５ミリモル）を、Ａｒでフラッシュしたフラスコに入れた。脱気した
ジオキサン（１．２ｍｌ）および水（．１２ｍｌ）を加え、５．５時間で１１０℃まで加
熱した。反応を室温まで放冷し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン）を介する精製により、２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロ
パン−２−オール（８２ｍｇ、７３％）を茶色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ３７９。
中間体７７：４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］−４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルシクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 リチウムジイソプロピルアミド（５１１０μｌ、９．２０ミリモル）を、３−メチル−
５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．６３ミリモル）の−
７８℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に加えた。３０分間エージングしつつ、反応を−６０
℃まで加温した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，２，３−トリメ
チル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（６００ｍｇ、３．２６ミリモル）を分割し
て加え、内温を−６５℃未満に維持した。−７８℃において５分後に、反応を室温まで加
温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性飽和塩化アンモニウムで洗浄した（３×）。合わせた水
性部分を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３で抽出した（３×）。合わせた有機層を減圧下で乾燥
して、４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］−４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルシクロヘキサンカルボン酸（１２１ｍｇ、
１２％）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７５。
中間体７８：シス−１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール
Figure 2013155182
 工程１：チアゾール（２５．０２ｍＬ，３５２ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）で希
釈し、−７８℃まで冷却した。内温が−６５℃を超えない速度で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６
Ｍ、２２０ｍＬ、５３２ミリモル）を加えた。混合物を２０分間エージングし、次いで、
添加漏斗を介して、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５０ｇ、３２
０ミリモル）をＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の溶液として滴下した。混合物を２時間攪拌し、
次いで、水でクエンチした。フラスコを冷却浴から取り除き、０℃に到達するまで攪拌し
た。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび食塩水を含む分液漏斗に移動させ、次いで、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色粘性
油とした。該油をＥｔＯＡｃで希釈し、約１００ｍＬまで濃縮した。攪拌子をフラスコに
加え、添加漏斗を介してヘキサンを滴下した。混合物を１時間攪拌し、−１０℃まで冷却
し、濾過した。濾液をヘキサンで洗浄し（２×）、乾燥して、８−（１，３−チアゾール
−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６６ｇ、２７４
ミリモル、８５％収率）を得た。
工程２：工程１の生成物（６０．５ｇ、２５１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し
た。この溶液に、ＮＢＳ（４９．１ｇ、２７６ミリモル）を加えた。反応を２時間で５０
℃まで加熱した。反応を４５℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ３（１５．８ｇ、１２５ミリモル
）を含有するＨ２Ｏ（６００ｍＬ）を滴下した。反応を室温にて１時間攪拌し、次いで、
濾過し、Ｈ２Ｏ（２×、３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を窒素下で乾燥して、８−（５−
ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−
８−オール（６８．１５ｇ、２１３ミリモル、８５％収率）を得た。
工程３：工程２の生成物（１５ｇ、４６．８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し
た。ＨＣｌ（６Ｎ、７８ｍＬ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。反応を室温まで冷却
し、ＮａＯＨ（６Ｎ、７８ｍＬ）を加えた。反応をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、
水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸
発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈して、移動させ、約２０ｍＬまで濃縮し、ここに、ヘ
キサン（６０ｍＬ）を滴下した。スラリーを室温まで冷却し、１時間攪拌し、次いで、濾
過し、ヘキサン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４−（５−ブロモ−１，３−チア
ゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン（１１．２５ｇ，４０．８ミリモ
ル、８７％収率）を得た。
工程４：工程３の生成物（６．５ｇ、２３．５４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希
釈し、次いで、−７６℃まで冷却した。ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１４．１ｍＬ、２８
．２ミリモル）を滴下し、内温を＜−７５℃に保った。反応を１時間攪拌し、水性飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌでクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯ
Ａｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーおよび高真空下での乾燥により、シス−１−
（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール（５
．２ｇ、１８．６９ミリモル、７９％収率）を白色固体として得た。
工程５：バイアルに、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．８４ｇ、３．６０ミリモル）、工程４の
生成物（１．００２ｇ、３．６０ミリモル）、炭酸セシウム（３．５２ｇ、１０．８１ミ
リモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６５ｇ、０．１８０ミリモル）、ｘ−ｐｈｏｓ（
０．１７２ｇ、０．３６０ミリモル）、ジオキサン（１４．６２ｍｌ）および水（１．４
６２ｍｌ）を充填した。アルゴン下で、混合物を１００℃にて５時間反応させた。反応を
酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で
洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、
シス−１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロヘキサン−１，４−ジオール（８７１．５ｍｇ、２．８６ミリモル、７９％収率
）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０５．１。
中間体７９：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−ア
ミノフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 2013155182
 工程１：３−ブロモ−５−ニトロベンジルアルコール（５ｇ、２１．５ミリモル）のＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
（４．９ｇ、３２．３ミリモル）およびイミダゾール（２．５ｇ、３６．６ミリモル）で
処理し、室温で１４時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×
）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカ上のフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中０から７５％酢酸エチル）による精製によって、［（３−ブ
ロモ−５−ニトロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７．３２ｇ
、２０．１ミリモル、９３％収率）を黄色油として得た。
工程２：ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた工程１の生成物（７．２５ｇ、２１ミリ
モル）の溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（８ｇ、３１ミリモル）および酢酸カリウ
ム（６．２ｇ、６３ミリモル）を加えた。脱酸素の後、溶液に１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（０．８６
ｇ、１．０５ミリモル）を充填した。混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応を室温ま
で冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した
（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から７５％酢酸エチル）による精製
によって、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝シラン（８．
９ｇ、１８．１ミリモル、８０％収率）をオレンジ色油状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９
８（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈ）、０．９
９−０．９３（ｍ，９Ｈ）、０．１２（ｍ，６Ｈ）。
工程３：工程２の生成物（７．９１ｇ、２０．１ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）
および水（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−１，３−チア
ゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチ
ル（５ｇ、１４．４ミリモル）および炭酸セシウム（１４ｇ、４３．１ミリモル）を加え
た。溶液を脱酸素化し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
（０．６６ｇ、０．７２ミリモル）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，
４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．６８ｇ、１．４４ミリモル）を加え、混
合物を１００℃にて１５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、１：１の飽和水性炭酸
水素ナトリウム：食塩水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）による精製によって、（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５
−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ニトロフ
ェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸メチル（４．４ｇ、７．８２モル、５４％収率）をオレンジ色油とし
て得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３５．２。
工程４：工程３の生成物（４．４ｇ、８．２３ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ
）中の溶液に、トリエチルアミン三臭化水素酸塩（４ｍＬ、２４．７ミリモル）を加えた
。混合物を室温にて５時間攪拌し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした
。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×）、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメ
チル）−５−ニトロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシ
クロヘキサンカルボン酸メチル（３．５ｇ、７．９ミリモル、９６％収率）をオレンジ色
−栗色油状泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２１．１。
工程５：−２０℃のジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解させた工程４の生成物（１９
４ｍｇ、０．４６ミリモル）の溶液に塩化アセチル（３４μＬ、０．４８ミリモル）およ
びトリエチルアミン（１２９μＬ、０．９２ミリモル）を加えた。反応を室温まで加温し
、２．５時間攪拌した。反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタ
ンで抽出した（３×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（アセチルオキシ）メ
チル］−５−ニトロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２
，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（２０３ｍｇ、０．３９ミリモル、８６
％収率）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６３．１。
工程６：エタノール（３．７ｍＬ）および水（０．５７ｍＬ）に溶解させた工程５の生
成物（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液に鉄（７２．４ｍｇ、１．２９ミリモル）
を加えた。飽和水性塩化アンモニウム（０．５７ｍＬ）を加え、混合物を７０℃まで加熱
した。反応を７０℃にて８時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、
濾過した。フィルターケーキを１：１ エタノール：酢酸エチルで洗浄し、次いで、濾液
を１：１ 水：飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し（３
×）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−アミ
ノフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシ
クロヘキサンカルボン酸メチル（１８６．５ｍｇ、０．４３ミリモル、１００％収率）を
黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３３．２。
中間体８０：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−トランス−
２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
Figure 2013155182
 工程１：トランス−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステ
ル（１３ｇ、７６ミリモル）およびチアゾール（１０．９ｍＬ、１５３ミリモル）の冷却
（−７８℃）されたＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の溶液に、内温が＜−７０℃に維持される速
度でｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ、３０．６ｍＬ、７６ミリモル）を滴下した。反応混
合物を３０分間攪拌し、ＭｅＯＨ（３．１ｍＬ、７６ミリモル）を導入し、反応を室温ま
で加温し、それを水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し；有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮することによってシリカゲルに吸着させた。粗残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、他のジアステレオマー（７．０ｇ、２７ミリ
モル）と共にトランス−４−ヒドロキシ−トランス−２−メチル−４−チアゾール−２−
イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．１ｇ、１６ミリモル）を得た。
工程２：工程１の生成物（４．１ｇ、１６ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に
ＮＢＳ（３．４３ｇ、１９．３ミリモル）を加えた。最初の発熱が和らいだ後、反応混合
物を５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、水（７ｇの亜
硫酸ナトリウムを含有する２８０ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水
性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、真空下での濃縮によってシリカゲルに吸着させた。粗残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ト
ランス−４−ヒドロキシ−トランス−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエス
テル（４．７５ｇ、１６．１ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３
３．９。
中間体８１：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２
，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル
Figure 2013155182
 工程１：アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸イソプロピルを用い、文献の手法（Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（４）、１４５８−１４５３）に従って、２，６−
ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸プロパン−２−イル（２
０ｇ、９５．１ミリモル）を調製し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した。窒素ブランケ
ット下で、得られた溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加え、その後、容器を、５０ｐｓ
ｉの初期水素圧力下で２時間振盪した。次いで、反応内容物を、追加のＥｔＯＨを用いて
セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（
５．２ｇ、２４．５ミリモル）を得た。
工程２：工程１の生成物（５．２ｇ、２４．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈
し、それにチアゾール（２．６３ｍＬ、３６．７ミリモル）を加えた。得られた溶液を−
７８℃まで冷却し、内温を＜−６５℃に維持する速度で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ
、１０．３ｍＬ、２５．７ミリモル）を滴下した。滴下が完了すると、反応混合物をさら
に１時間攪拌し、次いで、水の添加によってクエンチし、室温にもっていき、ＥｔＯＡｃ
を加え、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣を
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−
４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（
２．０ｇ、６．７ミリモル）を得た。
工程３：工程２の生成物（２．０ｇ，６．７ミリモル）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中の溶液
にＮＢＳ（１．３８ｇ、７．７３ミリモル）を加え、得られた溶液を５５℃まで加熱した
。６０分後に、反応を冷却し、亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）の水（３００ｍＬ）中の
溶液、続いてＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×
）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−
２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２
−イル（２．２ｇ、５．８５ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７
５．９。
中間体８２：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２
，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル
Figure 2013155182
 工程１：アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸イソプロピルを用い、文献の手法（Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（４）、１４５８−１４５３）に従い、２，６−ジ
メチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸プロパン−２−イル（２０
ｇ、９５．１ミリモル）を調製し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した。窒素ブランケッ
ト下で、得られた溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加え、その後、５０ｐｓｉの初期水
素圧力下で、容器を２時間振盪した。次いで、反応内容物を、追加のＥｔＯＨを用いてセ
ライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（６．
４ｇ、３０．１ミリモル）を得た。
工程２：工程１の生成物（６．４ｇ、３０．１ミリモル）をＴＨＦ（６５ｍＬ）で希釈
し、それにチアゾール（３．２４ｍＬ、４５．２ミリモル）を加えた。得られた溶液を−
７８℃まで冷却し、内温を＜−６５℃に維持する速度で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ
、１２．７ｍＬ、３１．７ミリモル）を滴下した。滴下が完了すると、反応混合物をさら
に１時間攪拌し、次いで、水の添加によってクエンチし、室温にした。ＥｔＯＡｃを加え
、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、ａｌｌ−シス−４−ヒドロキシ−２，６−ジ
メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２
−イル（４．４５ｇ、１５．０ミリモル）を得た。
工程３：ａｌｌ−シス−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（１，３−チアゾー
ル−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（４．４ｇ、１４．８ミリ
モル）のＤＭＦ（３４ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（３．０３ｇ、１７．０ミリモル）を加え
、得られた溶液を５５℃まで加熱した。６０分後に、反応を冷却し、亜硫酸ナトリウム（
５００ｍｇ）の水（３０ｍＬ）中の溶液、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水
性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純な
生成物を得た。該生成物をいくらかの量のヘキサン中で渦巻かせ、濾過し、より多くのヘ
キサンで洗浄して、ａｌｌ−シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）
−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（２
．４ｇ、６．３８ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７５．９。
中間体８３：２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−３，４−ジデオキシヘキサノエート
Figure 2013155182
 工程１：２，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−エリスロ−ヘキサン酸メチル
（Ｏｋａｄａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｒｅｃｕｌｅｓ，１９８６，９５３に記
載されたように調製；５００ｍｇ、３．１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶
解させ、デス マーチン ペルヨージナン（１９８６ｍｇ、４．６８ミリモル）を加えた
。反応を室温で２時間攪拌し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水中の１０％溶液）および水性
飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
２、グラジエント溶出、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）により、５−オキソテトラ
ヒドロ−２−ピラン−２Ｈ−カルボン酸メチル（４４１ｍｇ、２．７９ミリモル、８９％
）を無色油として得た。
工程２：２−ブロモチアゾール（０．１３６ｍｌ、１．５２４ミリモル）をＴＨＦ（１
０ｍＬ）に溶解させ、−２０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中
２．０Ｍ、０．８０ｍｌ、１．６０ミリモル）を滴下した。１時間攪拌した後（−１０℃
から０℃）、反応を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の工程１の生成物（２６５
ｍｇ、１．６７７ミリモル）を滴下した。反応を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、
室温まで加温した。室温で１時間攪拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出、ヘキサン中１０
から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ
−５−Ｃ−１，３−チアゾール−２−イルヘキサン酸メチル（５９ｍｇ、０．２４ミリモ
ル、１５．９％）をジアステレオマーの混合物（無色ガム）として得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２４４．０。
工程３：工程２の生成物（１８０ｍｇ、０．７４０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶
解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５ｍｇ、０．９２５ミリモル）を加えた。反応
を室温で８時間攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの２回の追加量（６５．８ｍｇ、０
．３７０ミリモルおよび１３２ｍｇ、０．７４０ミリモル）を７２時間の時間にわたって
加え、出発物質の完全な返還を達成した。混合物を水で希釈し、ＥｔｏＡｃで抽出した（
２×）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出、ヘ
キサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）により、２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−（５−ブロモ
−１，３−チアゾール−２−イル）−３，４−ジデオキシヘキサン酸メチル（１３４ｍｇ
、０．４１６ミリモル、５６．２％）を、１Ｈ−ＮＭＲによって測定してジアステレオマ
ーの約２：１混合物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２３．９。主たる
ジアステレオマー１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｓ，１Ｈ）、
４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，
１Ｈ）、３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２
．０３（ｍ，２Ｈ）。
中間体８４（ａ）：４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル
）シクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体８４（ｂ）：４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２
−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体８４（ｃ）：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２
−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 2013155182
 工程１：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４１．１ｍｌ、４１．１ミリモル
）を、温度が決して−７０℃を超えないことを確実として、４−オキソシクロヘキサンカ
ルボン酸エチル（７ｇ、４１．１ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（１５３ｍｌ）中の溶液
に加えた。添加後に、ヨードメタン（１５ｍｌ、２４０ミリモル）をゆっくりと加える前
に、反応を３０分間エージングした。１時間にわたって室温までゆっくりと加温する前に
、反応を−７０℃未満で１０分間エージングした。次いで、反応を５時間で５０℃まで加
熱した。加熱源を取り除き、反応を室温にて１４時間エージングした。溶液を水と混合し
、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥して、暗赤色油（９ｇ）を
得た。粗生成物をさらに精製することなく直接次の工程で用いた。
工程２：先の工程からの粗暗赤色油（９ｇ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で、チアゾー
ル（４．４１ｍＬ、６１．７ミリモル）と混合し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリ
チウム（２．５Ｍ、１６．４６ｍｌ、４１．１ミリモル）を加え、溶液を−７８℃に１時
間維持し、次いで室温まで加温させた。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出
した。合わせた有機層を減圧下で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５から
１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１，
３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．６９ｇ、２４％）を
茶色油として、および４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−
２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルおよび４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−
４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルの混合物（１．
０９ｇ、９％）を茶色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２７０（８４ａ
）、＋２８４（８４ｂ／ｃ）。
中間体８５：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３
−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 2013155182
 Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２２２ｇ、１２．４８ミリモル）を中間体８４（ａ）
（２．６９ｇ、９．９９ミリモル）のＤＭＦ（１０．５１ｍｌ）中の溶液に加えた。反応
を室温にて２時間エージングした。次いで、反応を水性飽和炭酸水素ナトリウムでクエン
チし、水と混合した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機層を減圧
下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン）によって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒ
ドロキシ−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．２７ｇ、６５％）を黄色油
として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４８、３５０。
中間体８６（ａ）：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体８６（ｂ）：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキ
シ−３，３−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 2013155182
 Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０１ｇ、５．６４ミリモル）を、中間体８４（ｂ）お
よび中間体８４（ｃ）（１．０９ｇ、３．８５ミリモル）のＤＭＦ（５．９４ｍｌ）中の
溶液に加えた。反応を室温にて２時間エージングし、次いで、水性飽和炭酸水素ナトリウ
ムでクエンチし、水と混合した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層
を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０から４０％Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン）
によって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチルおよび４−（５−ブロモ−１，３
−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキサンカルボン
酸エチル（１．０４ｇ、７５％）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／
ｚ３６２、３６４。この物質の２４０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（５％ＥｔＯＨ：ヘプタン
）を用いてさらに精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−
ヒドロキシ−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（７１ｍｇ、３０％）（
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６２、３６４）を黄色油として、および４−（５−
ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘ
キサンカルボン酸エチル（１１０ｍｇ、４６％）（ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３
６２、３６４）を黄色油として得た。
中間体８７：４−［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−
イル］安息香酸メチル
Figure 2013155182
 工程１：２−ブロモチアゾール（２．７２ｍｌ、３０．５ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍ
ｌ）中に溶解し、−２０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（１６．００ｍ
ｌ、３２．０ミリモル）を滴下した。１時間攪拌した後（−１０℃から０℃）、反応を−
７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ホルミル安息香酸メチル（５．５０ｇ、
３３．５ミリモル）を滴下した。反応を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温まで
加温した。室温にて１時間後に、反応を水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで
抽出した（２×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（１０から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し
て、４−［ヒドロキシ（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］安息香酸メチル（７．
２９ｇ、２９．２ミリモル、９６％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２５０．０。
工程２：工程１の生成物（４．００ｇ、１６．０５ミリモル）をトリエチルシラン（２
５．６ｍｌ、１６０ミリモル）を含むＤＣＥ（８０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸
（２４．７２ｍｌ、３２１ミリモル）を加えた。反応を一晩還流下で攪拌した。反応をト
ルエンで希釈し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し戻し、水性飽和ＮａＨＣＯ
３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−（１，３−チアゾール
−２−イルメチル）安息香酸メチル（３．１３ｇ、１３．４２ミリモル、８４％収率）を
、放置すると結晶化した淡黄色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２３
４．１。
工程３：窒素下で水素化ナトリウム（１．０７２ｇ、２６．８ミリモル）をＴＨＦ（７
ｍｌ）／ＤＭＦ（７ｍｌ）に懸濁し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（４ｍｌ）／ＤＭＦ（４
ｍｌ）中の工程２の化合物（１．２５ｇ、５．３６ミリモル）を滴下した。氷浴を取り除
き、暗赤色懸濁液を室温にて１時間攪拌した。次いで、混合物を冷却して０℃に戻し、ヨ
ードメタン（１．６７５ｍｌ、２６．８ミリモル）を一度に加えた。反応を室温まで加温
し、３時間攪拌した。次いで、それを水性飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水でクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾
過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）により、４−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］安
息香酸メチル（１．０６６ｇ、４．０８ミリモル、７６％収率）を、放置すると結晶化し
た無色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６２．１。
工程４：工程３の化合物（８８０ｍｇ、３．３７ミリモル）をＤＭＦ（１７ｍｌ）に溶
解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７７９ｍｇ、４．３８ミリモル）を加えた。反応を
室温で一晩攪拌した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド（５９９ｍｇ、３．３７ミリモル
）を加えた。室温での８時間後に、反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水中の１０％溶液）で希釈し
、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）により、４−［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プ
ロパン−２−イル］安息香酸メチル（１．０５７ｇ、３．１１ミリモル、９２％収率）を
無色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４２．０。１Ｈ ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８９−７．８７
（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７
．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，６Ｈ）。
中間体８８：４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル
］安息香酸メチル
Figure 2013155182
 工程１：亜鉛末、＜１０ミクロン（２．２２７ｇ、３４．１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍ
ｌ）に懸濁させ、１，２−ジブロモエタン（０．０９０ｍｌ、１．０４８ミリモル）を加
えた。混合物を７０℃にて１０分間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、ＴＭＳ−
Ｃｌ（０．１００ｍｌ、０．７８６ミリモル）を加えた。室温での３０分後に、活性化さ
れた亜鉛を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）安息香酸メチ
ル（６．００ｇ、２６．２ミリモル）を７５分にわたって滴下した（約５から７分ごとに
約２ｍＬ）。０℃においてさらに１時間攪拌した後、追加分のＴＨＦ（２５ｍｌ）を加え
て、約０．５Ｍまで希釈した。灰色の懸濁液を放置し、従って、残りの亜鉛固体は沈降し
、上清をブロモ［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ）とし
て用いた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．４５７ミリモル）および２−ジシ
クロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１’，１’−ビフェニル（３７５ｍ
ｇ、０．９１５ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、窒素でフラッシュした（２×
）。脱気したＴＨＦ（１５ｍｌ）、２−ブロモチアゾール（０．４０８ｍｌ、４．５７ミ
リモル）、およびＴＨＦ中の新たに調製された０．５Ｍブロモ［４−（メトキシカルボニ
ル）ベンジル］亜鉛（２７．４ｍｌ、１３．７２ミリモル）を加え、反応を室温にて一晩
攪拌した。ＥｔＯＡｃで抽出（２×）する前に、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で希釈し
た。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−
（１，３−チアゾール−２−イルメチル）安息香酸メチル（１．０６ｇ、４．５４ミリモ
ル、９９％）を、放置すると結晶化した黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ２３４．０。
工程２：水素化ナトリウム（０．８５７ｇ、２１．４３ミリモル）を、窒素下で、ＴＨ
Ｆ（６ｍｌ）／ＤＭＦ（６ｍｌ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３ｍｌ）／Ｄ
ＭＦ（３ｍｌ）中の工程１の生成物（１．００ｇ、４．２９ミリモル）を滴下した。氷浴
を取り除き、暗赤色懸濁液を室温にて３０分間攪拌した。次いで、混合物を冷却して０℃
まで戻し、１，２−ジブロモエタン（１．４７８ｍｌ、１７．１５ミリモル）を一度に加
えた。反応を室温まで加温し、２時間攪拌した。次いで、緑色懸濁液を飽和ＮＨ４Ｃｌお
よび水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（０から
３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により、４−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）シク
ロプロピル］安息香酸メチル（３４２ｍｇ、１．３１９ミリモル、３０．８％）を無色ガ
ムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６０．０。
工程３：工程２の生成物（４５９ｍｇ、１．７７０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に
溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７３ｍｇ、２．６５ミリモル）を加えた。反応
を室温で一晩攪拌した。反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水中の１０％溶液）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）により、４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピ
ル］安息香酸メチル（５２３ｍｇ、１．５４６ミリモル、８７％収率）を無色固体として
得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３９．９。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５７
（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．５６（ｍ，２Ｈ）、
１．５５−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
中間体８９：４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］安息
香酸メチル
Figure 2013155182
 工程１：フラスコに２−ブロモチアゾール（１．３８６ｍｌ、１５．５５ミリモル）お
よびＴＨＦ（３０．６ｍｌ）を充填し、次いで、密閉し、アルゴンでパージした。溶液を
−２０℃まで冷却し、塩化プロピルマグネシウム（２Ｍ、８．１６ｍｌ、１６．３２ミリ
モル）を滴下した。反応を１時間攪拌し、次いで、０℃まで加温した。６０分間の攪拌の
後、溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（５．１１ｍｌ）中の４−アセチル安息香酸メチ
ル（３．０５ｇ、１７．１０ミリモル）を滴下した。反応を−７８℃にてさらに３０分間
攪拌し、室温まで加温した。１時間攪拌した後、反応を水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし
、酢酸エチルで抽出（２×）した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、
濃縮した。粗混合物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１０から７５％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製した。混合した画分を合わせ、濃縮し、シリカ上のカラムクロマ
トグラフィー（１０から７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって再度精製した。所望の画
分を合わせ、濃縮して、４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−５−イル）
エチル］安息香酸メチル（２．５４ｇ、９．６５ミリモル、６２．０％収率）を得た。Ｍ
Ｓ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６４．０。
工程２：Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９３３ｇ、５．２４ミリモル）を工程１の生
成物（１．１５ｇ、４．３６ミリモル）およびＤＭＦ（８．７３ｍｌ）の溶液に加えた。
得られた溶液を室温にて一晩攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。
有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）により、４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロ
キシエチル］安息香酸メチル（８６３ｍｇ、２．５２ミリモル、５７．７％収率）を黄色
固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４３．９。
工程３：バイアルに工程２の生成物（０．８６ｇ、２．５１ミリモル）およびＥａｔｏ
ｎ試薬（１５．１６ｍｌ、９５ミリモル）を充填した。得られた溶液を６０℃にて１時間
攪拌した。反応を冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く中和し、次いで、酢酸エチル
で抽出した（２×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（１０から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−［１
−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（７９９ｍ
ｇ、２．４６５ミリモル、９８％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２
５．９。
中間体９０：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル
−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 2013155182
 工程１：シス−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（
２２ｇ、１１９ミリモル）およびチアゾール（１６．９ｍＬ、２３９ミリモル）の冷却（
−７８℃）されたＴＨＦ（１５４ｍＬ）中の溶液に、内温が＜−６５℃に維持される速度
で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中１．６Ｍ、７４．６ｍＬ、１１９ミリモル）を滴下した。反応
混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＯＨ（４．８３ｍＬ、１１９ミリモル）を導入し、反応を
室温まで加温し、そこで、それを水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、４−ヒドロキシ−２−メチル−４−チアゾール−２−イル−シクロ
ヘキサンカルボン酸エチルエステル（２１ｇ、７８ミリモル）を得た。
工程２：工程１の生成物（２０ｇ、７４．３ミリモル）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の溶
液にＮＢＳ（１５．９ｇ、８９ミリモル）を加えた。最初の発熱が弱まった後、反応混合
物を５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、水（７ｇの亜
硫酸ナトリウムを含有する２８０ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水
性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（２×）、次いで、合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄した。有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキ
シ−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２０ｇ、５７．４ミリモル
）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４７．９。
中間体９１：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，５−ジ
メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 2013155182
 工程１：シス−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（
２５ｇ、１３６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解させ、ドライアイ
ス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（１３６ｍ
Ｌ、１３６ミリモル）を１時間にわたって滴下し、反応の内温を−７０℃未満に維持した
。反応を−７８℃にて３０分間エージングし、次いで、ヨウ化メチル（９．３３ｍＬ、１
４９ミリモル）を加えた。反応を２時間エージングし、次いで、室温まで加温し、一晩攪
拌し、その時点でＴＣＬ分析（ＫＭｎＯ４染色）は、出発エステルの完全な消費を示した
。反応を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×
１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してオレンジ色の残渣とした。粗混合物をテトラヒドロフ
ラン（２５０ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却した。チ
アゾール（１４．６ｍＬ、２０４ミリモル）を加え、続いて、ｎ−ブチルリチウム（５４
．３ｍＬ、１３６ミリモル）を滴下し、内温は−７０℃未満に保った。反応を１．２５時
間エージングし、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温した。溶液を酢
酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を（食塩水１００ｍＬ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる
精製によって、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イル−シクロ
ヘキサンカルボン酸エチルエステルの２つの異性体の４：６混合物（４．６ｇ、１６．１
ミリモル）、および不純物画分が得られ、不純物画分はフラッシュクロマトグラフィーに
よって２回目の精製を行い、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−チアゾール−２−
イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３．８４ｇ（１３．６ミリモル）を無
色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８４．２。
工程２：工程１の生成物（３．８４ｇ、８．５４ミリモル）のジメチルホルムアミド（
３３．５ｍＬ）中の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．７５ｇ、９．８２ミリモル）
を加え、溶液を５５℃にて３時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（０．５３８ｇ、４．２７
ミリモル）の水（６０ｍＬ）中の溶液を反応に滴下した。混合物を酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エ
チル（３×１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって固体が得られ
、これをヘキサンで粉砕して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロ
キシ−２，５−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．０７ｇ、２．
９５ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ３６２．１。
中間体９２：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジ
メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 2013155182
 ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカル
ボン酸エチルエステルの２つの異性体の４：６混合物（１．２ｇ、４．０３ミリモル）の
ＤＭＦ（１５．６ｍＬ）溶液にＮＢＳ（０．８３ｇ、４．６４ミリモル）を加えた。得ら
れた溶液を１時間で５５℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、亜硫酸ナトリウム（０
．５４ｇ、４．２７ミリモル）の水（３０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機物を
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの幾何異
性体の４：６混合物（７００ｍｇ、１．９３ミリモル）を得た。これをＳＦＣによってさ
らに分離して、先に示した４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ
−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（
６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６
８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．
２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．５
Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．４，１Ｈ）、１．８５（ｄｑ，Ｊ＝
１５．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ
，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体９３：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２
，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル
Figure 2013155182
 工程１：アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸イソプロピルを用い、文献の手法（Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（４）、１４５８−１４５３）に従って、２，６−
ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸プロパン−２−イル（２
０ｇ、９５．１ミリモル）を調製し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した。窒素ブランケ
ット下で、得られた溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加え、その後、５０ｐｓｉの初期
水素圧力下で容器を２時間振盪した。次いで、反応内容物を、追加のＥｔＯＨを用いてセ
ライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（５．
２ｇ、２４．５ミリモル）を得た。
工程２：工程１の生成物（５．２ｇ、２４．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈
し、それにチアゾール（２．６３ｍＬ、３６．７ミリモル）を加えた。得られた溶液を−
７８℃まで冷却し、内温を＜−６５℃に維持する速度で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ
、１０．３ｍＬ、２５．７ミリモル）を滴下した。滴下が完了すると、反応混合物をさら
に１時間攪拌し、次いで、水の添加によってクエンチし、室温にした。ＥｔＯＡｃを加え
、層を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（
１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（１．４
ｇ、４．７ミリモル）を得た。
工程３：工程２の生成物（１．４ｇ、４．７ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液
にＮＢＳ（０．９６３ｇ、５．４１ミリモル）を加え、得られた溶液を５５℃まで加熱し
た。６０分後に、反応を冷却し、水（３０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）の
溶液、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、
合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル
（１．０４ｇ、２．７６ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７５．
９。
中間体９４：（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒド
ロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013155182
 工程１：ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中で、アゼパン−４−オン（４０．０ｇ、２６７ミリモ
ル）をトリエチルアミン（２７．０ｇ、２２５ミリモル）で処理し、次いで、温度を１０
から２０℃に維持するために氷水浴を用い、Ｂｏｃ２Ｏ（８８．０ｇ、４０１ミリモル）
をゆっくりと加えた。次いで、さらなるトリエチルアミン（２７．０ｇ、２２５ミリモル
）を加え、溶液を１２時間攪拌した。次いで、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍＬ）
およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で処理した。水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出
し、有機層を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘性油（４５．９ｇ、２３３ミ
リモル）として得た。
工程２：ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中で、チアゾール（２１．３ｇ、２５０ミリモル）を−
７０℃まで冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ミリモル）を５分間にわ
たってゆっくりと加え、温度を−６０℃以下に保った。得られたスラリーをこの温度にて
４５分間攪拌し、次いで、温度を−６０℃に維持しながら、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の工程
１の生成物（４８．５５ｇ、２２８ミリモル）を滴下した。溶液を１時間攪拌し、次いで
、冷却浴を取り除いた。−２０℃において、２Ｍ ＨＣｌ（１１４ｍＬ）を加え、室温ま
での加温に際して、均一な溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水
性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３（
１５０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮して濃厚なシロップとした
。これをＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ヘキサン（２１０ｍＬ）で処理
し、スラリーを濾過して、４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）アゼ
パン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色固体（６８．０ｇ、２２０ミリモル）とし
て得られ、次いで、該物質をキラルクロマトグラフィーに付して、（４Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
（１４．５ｇ、４８，６ミリモル）を得た。
工程３：工程２の生成物（１４．５ｇ、４８，６ミリモル）をＤＭＦ（５８ｍＬ）に溶
解し、次いで、ＮＢＳ（１１．２４ｇ、６３．２ミリモル）で処理し、３時間で４０℃ま
で加温した。反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（３．０ｇ、２４．３０ミリモ
ル）でクエンチし、次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（４Ｒ）−４−（
５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｇ、４６ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ−ｔ
Ｂｕ］＋ｍ／ｚ３２０。
中間体９５：シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 2013155182
 工程１：塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、１１９ｍＬ、
１５４ミリモル）をフラスコに加え、０℃まで冷却し、次いで、５０ｍＬのＴＨＦで希釈
した。チアゾール（１３．０ｇ、１５４ミリモル）を３０分間にわたって加え、温度が５
℃を超えないことを確実とした。オレンジ色のスラリーを４５分間攪拌し、次いで、−２
０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（
２５．０ｇ、１４７ミリモル）を加え、次いで、５０分間攪拌した。溶液を５℃まで冷却
し、次いで、ＨＣｌ（２Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽
出した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗
浄し、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−
ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（
２３．６ｇ、９２ミリモル）を油として得た。
工程２：工程１の生成物（２３．５ｇ、９２ミリモル）をＤＭＦ（９４ｍＬ）に溶解さ
せ、次いで、ＮＢＳ（１９．６６ｇ、１１０ミリモル）で処理し、室温にて１０時間攪拌
した。次いで、反応をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（５．８ｇ、４６５ミリモ
ル）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、油をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２
−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルが油（３１ｇ、７７ミリモル
）として得られ、これをキラルクロマトグラフィーに付して、シス−４−（５−ブロモ−
１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１
５ｇ、３３ミリモル）を油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３３。
中間体９６：５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼ
パン−２−オン
Figure 2013155182
 工程１：８−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］
デカン−８−オール（１５．０ｇ、６２．２ミリモル）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中の溶液に
ＮＢＳ（６．９ｇ、５５ミリモル）を加え、溶液を８時間で４５℃まで加温した。溶液を
Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（３．９ｇ、３１ミリモル）で処理し、得られた
スラリーを濾過し、水（７０ｍＬ）で洗浄して、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール
−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１６．８ｇ、５
２．５ミリモル）を白色固体として得た。
工程２：工程１の生成物（３．０ｇ、９．４ミリモル）を３０ｍＬの１：１ ＴＨＦ：
ＨＣｌ（３Ｎ）に溶解させ、５０℃にて８時間加熱し、溶液を固体ＫＨＣＯ３で中和し、
次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。次いで、水性層をＥ
ｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発さ
せてスラリーとし、これをヘキサン（２０ｍＬ）で処理した。濾過および乾燥により、４
−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン（
２．１ｇ、７．７ミリモル）を白色固体として得た。
工程３：ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中、工程２の生成物（１０ｇ、３６．２ミリモル）に
、水（７．０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０ｇ、７２．４ミリモル）を加
え、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、３６．２ｍＬ）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、得られたス
ラリーを８時間で５０℃まで加熱し、次いで、１２時間かけて室温まで放冷した。スラリ
ーにＨ２Ｏ（２４０．０ｍＬ）を加えた。ゆっくりとした濾過により、１−（５−ブロモ
−１，３−チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシイミノ）シクロヘキサノール（１０．
１５ｇ、３５ミリモルを白色固体）として得た。
工程４：工程３の生成物（１０．０ｇ、３４．３ミリモル）をアセトニトリル（７５．
０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、ＴｓＣｌ（７．２ｇ、３７．８ミリモル）およびＤＡＢＣ
Ｏ（４．２ｇ、３７．８ミリモル）を加え、氷／水浴で温度を２０℃に維持した。スラリ
ーを５時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加えた。スラリーをゆっくりと濾
過し、水で洗浄した。液体を濃縮し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で加熱しつつ残渣を溶解さ
せた。濾過により、５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキ
シアゼパン−２−オン（４．０ｇ組合せ、２３ミリモル）を白色固体として得た。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２９１。
中間体９７：３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
Figure 2013155182
 工程１：フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジ
メチルシラン（０．５ｇ、２．５２ミリモル）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２２
ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えた。フラスコを排気し、アルゴンで５回パージした。ジ
クロロメタン（８．４ｍＬ）を加え、フラスコを排気し、アルゴンで５回パージした。別
のフラスコ中で、ジアゾ酢酸エチル（０．３７ｍＬ、３．０２ミリモル）を加えた。フラ
スコを排気し、アルゴンで５回パージした。ジクロロメタン（８．４ｍＬ）を加え、シリ
ンジポンプを介して溶液を６時間かけて第一のフラスコに加え、次いで、一晩攪拌した。
混合物をセライトのパッド上で濾過し、次いで、濃縮した。精製のためにフラッシュクロ
マトグラフィーを用いて、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（５２４ｍｇ、１．８４ミリモル、
７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１３−４．０３
（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２
．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．１４
（ｍ，４Ｈ）、０．８９−０．７９（ｍ，９Ｈ）、０．０５−０．１１（ｍ，６Ｈ）。
工程２：工程１の生成物（５２４ｍｇ、１．８４ミリモル）のＴＨＦ（４．６ｍＬ）中
の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．６ｍＬ、４．６ミリモル）を加えた。反応を
５０℃にて１時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−カルボン酸エチルを含有する反応混合物をさらに精製することなく次の
工程に移した。
工程３：工程２の生成物（３８９ｍｇ、２．３ミリモル）のジクロロメタン（５．７ｍ
Ｌ）中の溶液にデス マーチン ペルヨージナン（１．９ｇ、４．５７ミリモル）を加え
た。反応を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のために
フラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
６−カルボン酸エチル（１９１ｍｇ、１．１４ミリモル、５０％収率）を主たる生成物と
して得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１，２
Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（
ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，１Ｈ）、２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．
２２（ｍ，３Ｈ）。
中間体９８：Ｎ−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］アセトアミド
Figure 2013155182
 ４−アセチルベンゼンスルホンアミド（０．７２６ｇ、３．６４ミリモル）、無水酢酸
（０．７ｍｌ、７．４２ミリモル）およびＤＭＡＰ（２２．２６ｍｇ、０．１８２ミリモ
ル）のピリジン（０．７ｍｌ）中の溶液を室温にて１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で
除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、再度濃縮した（３×）。残渣をＥｔＯＡ
ｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾
過し、真空下で濃縮した。固体残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過して、Ｎ−［（４−アセ
チルフェニル）スルホニル］アセトアミド（６７０ｍｇ、２．７８ミリモル、７６％収率
）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ２６４．０。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝
９．９，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．９，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．９１
（ｓ，３Ｈ）。
中間体９９：［５−オキソオクタヒドロペンタレン−２−イル］酢酸エチル
Figure 2013155182
 工程１：シス−テトラヒドロペンタレン−２，５−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．９９
ｇ、２１．６ミリモル）および２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（２．２５
４ｇ、２１．６ミリモル）のトルエン（７０ｍＬ）中の溶液にｐ−トルエンスルホン酸一
水和物（０．２０６ｇ、１．０８ミリモル）を加え、混合物をディーンスターク装置で１
１０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体Ｋ２ＣＯ３上に注ぎ、
５分間攪拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中１２から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５，５−ジメチルテト
ラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’
Ｈ）−オン（２．２２４ｇ、９．９２ミリモル、４５．８％収率）が無色油として得られ
、これは放置すると固化した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ２２５．７。
工程２：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１３４ｍｇ、３．３４ミリモル）を
ＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。ホスホノ酢酸トリエチル（０．５５ｇ、
２．４５ミリモル）を滴下し、混合物を０℃にて３０分間攪拌した。工程１の生成物（５
００ｍｇ、２．２２９ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液として滴下し、反応混
合物を、０℃から室温まで加温しつつ１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の
間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中７から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、［５，５−ジ
メチルテトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−
５’（３’Ｈ）−イリデン］エタン酸エチル（４６０ｍｇ、１．５６３ミリモル、７０．
１％収率）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ２９５．７。
工程３：工程２の生成物（４００ｍｇ、１．３５９ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ−
５０％湿潤（８５ｍｇ、０．７９９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（８．０ｍＬ）中の混合物を
、水素雰囲気下で、室温にて１６時間攪拌した。次いで、触媒を濾過し、揮発物を減圧下
で除去して、［５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−
２，２’−ペンタレン］−５’−イル］酢酸エチルを無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ２９７．７。
工程４：工程３の生成物（４００ｍｇ、１．３５０ミリモル）のアセトン（８．０ｍＬ
）および水（８．００ｍＬ）中の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５７ｍｇ
、１．３５ミリモル）と共に室温にて１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣
をＥｔＯＡｃおよび食塩水の間に分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、
濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から６０％
ＥｔＯＡｃ）により、［５−オキソオクタヒドロペンタレン−２−イル］酢酸エチル（３
８ｍｇ、０．１８１ミリモル、１３．４％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．７１（ｍ
，２Ｈ）、２．５３−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．２
９−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．２４（ｍ
，３Ｈ）。
中間体１００：（シス）−４−オキソ−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキサンカル
ボン酸メチル
工程１：イソブチリル酢酸メチル（７．２０ｇ、４９．９ミリモル）およびナトリウム
メトキシド（０．８９６ｇ、４．１４ミリモル）を０℃まで冷却した。メチルビニルケト
ン（４．１２ｍｌ、４９．９ミリモル）を滴下し、溶液を室温まで加温し、その温度で１
時間攪拌した。
酢酸（０．２４９ｍｌ、４．３４ミリモル）、続いて、ＭｅＯＨ（６．７５ｍｌ）：水
（７５０μＬ）の混合物、および最終的に、ピロリジン（０．３４９ｍｌ、４．２１ミリ
モル）の酢酸（０．３０９ｍｌ、５．３９ミリモル）中の溶液を加えた。得られた溶液を
２時間加熱還流した（１１５℃）。反応を室温まで放冷し、次いで、Ｅｔ２Ｏおよび水で
希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔ２Ｏで再度抽出した（１×）。合わせた有機層を
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、４−オキソ−２−（プロパン−２−イル）
シクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸メチル（５．１１ｇ、５２％）が黄色油として
得られ、これをさらに精製することなく引き続く工程で用いた。
工程２：工程１の生成物（５．１１ｇ、２６．０ミリモル）をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に
溶解させた。パラジウムカーボン（０．４１６ｇ、０．３９１ミリモル）を加え、フラス
コを水素バルーンと嵌合させた。フラスコを排気し、水素で逆充填し（３×）、室温で１
５時間攪拌した。次いで、反応をセライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄
した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から１５
％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、（シス）−４−オキソ−２−（プロパン
−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．６３ｇ、５１％）を無色油として得
た。
中間体１０１：２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチル
ＴＭＳ−ジアゾメタン（５．９７ｍｌ、１１．９４ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６５
．０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（２ｇ、
１０．８６ミリモル）およびＢＦ３−ＯＥｔ２（１．５１３ｍｌ、１１．９４ミリモル）
の攪拌冷却された−３０℃混合物に加えた。反応を−３０℃にて２時間エージングした。
次いで、反応を水でクエンチし、室温まで加温した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し
、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残存する残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
０から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、黄色油としての２，２−ジメ
チル−４−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチル（９９２ｍｇ、１８％）を含めた位置
異性体の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６７−３．５
７（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１２．９，０．４Ｈ）、２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝３
．１，８．０，１５．５，０．６Ｈ）、２．５５−２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１
．５−（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｍ，６Ｈ）。
中間体１０２：（トランス）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチ
ル
工程１：磁気攪拌子を備えた２０リットルの丸底フラスコにジクロロメタン（１０容量
）、トランス−桂皮酸（１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１等量）を充
填した。混合物を内温０℃まで冷却し、続いて、ペンタフルオロフェノール（１．３当量
）を加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
１．２当量）を３０分間にわたって何回かに分けて加え、内温は５℃未満に維持した。反
応を室温まで加温し、次いで、１８時間、あるいはＴＬＣによって完了したと判断される
まで攪拌した。水（１０容量）を加え、反応を激しく攪拌した。有機層を保持し、希酢酸
（１％、１０容量）、希炭酸水素ナトリウム溶液（０．５Ｍ、１０容量）および食塩水（
１０容量）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて、ペ
ンタフルオロフェニル−トランス−シンナメートを淡青の低融点固体（９０％収率）とし
て得た。
工程２：５バールまでの圧力に耐えることができる２０リットルの加圧容器にペンタフ
ルオロフェニル−トランス−シンナメート、トルエン（３容量）、２−トリメチルシリル
オキシ−２，４−ブタジエン（３当量）、ヒドロキノン（０．０１当量）を充填し、次い
で、窒素で３バールまで圧縮した。容器を、２４時間あるいは反応がＮＭＲによると完了
したと判断されるまで内温１４０℃まで加熱した。反応を真空下で蒸発させ、メタノール
（１０容量）に再度可溶化し、真空下で２回目の蒸発をさせ、ペンタフルオロフェニル−
（４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン）カルボキシレートを粗製の粘着性固体とし
て得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程３：磁気攪拌子を備えた１０リットルの丸底フラスコにペンタフルオロフェニル−
（４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン）カルボキシレートおよびＴＨＦ（１０容量
）を充填した。水酸化ナトリウム（３．４当量）を加え、反応を、１８時間あるいはＴＬ
Ｃによって完了したと判断されるまで激しく攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。得ら
れた残渣を水（１０容量）に溶解し、ｐＨを塩酸（濃）で７に調整した。次いで、水性層
をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１０容量）で洗浄した。ｐＨを塩酸で１に調整
し、次いで、水性層をジクロロメタン（２×１０容量）で抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ、４−オキソ−２−フェニルシクロヘ
キサンカルボン酸をベージュ色の固体として得た。合わせた２および３工程についてのほ
ぼ４０％の典型的な収率が得られた。純度はプロトンＮＭＲによって決定してほぼ９５％
であった。
工程４：硫酸（０．０７３ｍｌ、１．３７５ミリモル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の（
トランス）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ、６．８７
ミリモル）の混合物に加えた。反応を７７℃にて１４時間エージングした。冷却された反
応をＮａＯＨ（１Ｎ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を減
圧下で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン）を介して精製して、（トランス）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサンカルボ
ン酸エチル（５２６ｍｇ、３１％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ
／ｚ２４７。
中間体１０３：（トランス）−２−（２−メチルフェニル）−４−オキソシクロヘキサン
カルボン酸エチル
表記化合物は、中間体１０２について記載したのと同様にして調製した。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９−
７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，２
Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．０９（
ｔｄ，Ｊ＝３．５，１１．３，１Ｈ）、２．６０−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２
．２８（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１，３
Ｈ）。
中間体１０４：（トランス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサ
ンカルボン酸エチル
表記化合物は、中間体１０２について記載したのと同様にして調製した。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（
ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．５，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、３．９８−３
．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｔｄ，Ｊ＝４．９，１１．８，１Ｈ）、２．９３（ｔｄ
，Ｊ＝３．６，１１．３，１Ｈ）、２．６２−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．２
５（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，３Ｈ）。
中間体１０５：（トランス）−４−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）シクロヘキサ
ンカルボン酸エチル
表記化合物は、中間体１０２について記載したのと同様にして調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，４．５，１Ｈ）、７．０
２（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、４，０５−３．９４
（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１０．
３，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１４．７，１Ｈ）、２．６１−２．４８（ｍ
，２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，９．８，
１３．８，１Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，７
．１，３Ｈ）。
中間体１０６：２−メチル−２−（２−オキソプロポキシ）プロパン酸メチル
工程１：３−ブロモ−２−メチルプロペン（１．２８０ｍＬ、１２．７０ミリモル）お
よび２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（１．４６６ｍＬ，１２．７０ミリモル）のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、
０．５０８ｇ、１２．７０ミリモル）を加えた。７５分後に、反応混合物をジエチルエー
テル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の間に分配した。
層を分離し、有機層を水（３×２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、清澄な油の２−メチル−２［（２−メチルプロパ
−２−エン−１−イル）オキシ］プロパン酸メチル（１．７３ｇ、１０ミリモル）が得ら
れ、それは引き続く工程で直接用いた。
工程２：工程１の生成物（１．７３ｇ、１０ミリモル）の１，４−ジオキサン（７５ｍ
Ｌ）および水（２５ｍＬ）中の溶液に四酸化オスミウム（水中４ｗｔ％、０．３９２ｍＬ
、０．０５ミリモル）、２，６−ルチジン（２．３２９ｍＬ、２０ミリモル）、および過
ヨウ素酸ナトリウム（８．５６ｇ、４０ミリモル）を加えた。１４時間攪拌した後、大量
の白色沈殿が形成された。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）および
水（２５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および食塩
水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して２−メチル−２
−（２−オキソプロポキシ）プロパン酸メチルが茶色油（１．７４ｇ、１０ミリモル）と
して得られ、これはさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）δ４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．
４８（ｓ，６Ｈ）。
中間体１０７：（３Ｅ）−２，２−ジメチル−５−オキソヘキサ−３−エン酸メチル
０℃で、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（４．０９ｍＬ、３０ミリモル）
のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２
２ｇ、２８．７ミリモル）を加えた。１５分後に、反応フラスコを２０℃の水浴に移動し
、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−オキソプロパン
酸メチル（３．３９ｇ、２６ミリモル）を加えた。２０時間後に、不透明な反応混合物を
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、
水性層をジエチルエーテル（１×１００ｍＬ、１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から４％
メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製して、（３Ｅ）−２，２−ジメチル−５
−オキソヘキサ−３−エン酸メチル（２．２１ｇ、１２．２１ミリモル、４７％収率）を
淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝
１６．３，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１６．３，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．
２９（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝２．３，６Ｈ）。
中間体１０８：４−アセチル−２−メトキシ安息香酸メチル
フラスコに４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、１．０２０ミリモ
ル）、ビニルブチルエーテル（１３１μｌ、１．０２０ミリモル）、炭酸カリウム（１６
９ｍｇ、１．２２４ミリモル）、１，３−（ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（２
５．２ｍｇ、０．０６１ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．８７ｍｇ、０．
０３１ミリモル）を充填した。フラスコを密閉し、３回の排気／アルゴンパージを行った
。ＤＭＦ（４５５４μｌ）および水（５４６μｌ）を加え、反応をマイクロ波にて１２２
℃で７５分間加熱した。さらなるビニルブチルエーテル（１３１μｌ、１．０２０ミリモ
ル）を加え、反応をＭＷにて１２２℃でさらに３０分間加熱した。一旦完了すると、反応
を慣用的加熱にて１００℃で一晩攪拌した。次いで、反応を冷却した。ＨＣｌ（５％、８
ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し
た。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し
、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り、４−アセチル−２−メトキシ安息香酸メチル（５４．４ｍｇ、０．２６１ミリモル、
２５．６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２００．１。１Ｈ ＮＭＲ
（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．５７（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．１，７．９，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．
７８（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，３Ｈ）。
中間体１０９：７−（アミノメチル）イソインドリン−１−オン塩酸塩
Figure 2013155182
 ＣＦ３ＣＯＯＨ（１４００ｍｌ）中の３−オキソイソインドリン−４−カルボニトリル
（８０．０ｇ、５０６ミリモル、１．００当量）およびラネーＮｉ（５０ｇ）の混合物を
、水素雰囲気下で、室温にて一晩攪拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。
残渣を４００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、次いで、３００ｍｌの３７％ＨＣｌを加
え、室温にてさらに３０分間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体を減圧
下でオーブン中で乾燥した。この結果、６２ｇ（７６％）の７−（アミノメチル）イソイ
ンドリン−１−オン塩酸塩を無色固体として得た。ＬＣ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１
６２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４０−４．４４（ｍ，４Ｈ
）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７，７４（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、９．
０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
中間体１１０：４−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−
オンシュウ酸塩
Figure 2013155182
 パージされかつ窒素の不活性雰囲気を維持した２０００ｍＬの三頸丸底フラスコに、２
，２，２−トリフルオロ酢酸（７００ｍＬ）を加え、次いで、ラネーＮｉ（１７．０ｇ、
２８８ミリモル、０．９１当量）を何回かに分けて加えた。これに続いて、１−オキソイ
ソインドリン−３−カルボニトリル（５０．０ｇ、３１６ミリモル、１．００当量）を加
えた。次いで、得られた混合物をフラッシュし、水素雰囲気下で室温にて４８時間攪拌し
た。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、メタ
ノール／ＤＣＭ（１８：１→２：１）で溶出した。集めた画分を５００ｍｌの水で希釈し
、次いで、水酸化ナトリウム（６．０７ｇ）でｐＨ１２に調整した。得られた混合物を真
空下で濃縮した。残渣を２５００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。固体を濾過し
た。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解させ、次いで
、１３．６ｇのシュウ酸を加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌した。固体を濾過に
よって集めた。この結果、４５ｇ（５６％）の４−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−１−オンシュウ酸塩を無色固体として得た。ＬＣ ＥＳＩ：［
Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２５２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：４．２５（ｓ，２Ｈ
）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．６９（ｍ
，１Ｈ）、７．７８−７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１１１：６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−
オンシュウ酸塩
Figure 2013155182
 パージしかつ窒素の不活性雰囲気を維持した２０００ｍＬの三頸丸底フラスコに、２，
２，２−トリフルオロ酢酸（７００ｍＬ）を加えた。これに続いて、ラネーＮｉ（１７．
０ｇ、２８８ミリモル、０．９１当量）を何回かに分けて加えた。これに、３−オキソイ
ソインドリン−５−カルボニトリル（５０．０ｇ、３１６ミリモル、１．００当量）を加
えた。得られた混合物を、水素雰囲気下で、室温にて４８時間攪拌した。固体を濾過した
。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ
２（１８：１→２：１）で溶出した。集めた画分を５００ｍＬの水で希釈し、次いで、水
酸化ナトリウム（６．０７ｇ）でｐＨ１２に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮
した。残渣を２５００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。固体を濾過した。濾液を
真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解させ、次いで、１
３．６ｇのシュウ酸を加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌した。固体を濾過によっ
て集めた。この結果、４５ｇ（５６％収率）の６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−１−オンシュウ酸塩を無色固体として得た。ＬＣ ＥＳＩ：［
Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：４．２３（ｓ，２Ｈ
）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）。
中間体１１２：６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−
オン
Figure 2013155182
 工程１：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１５０ｇ
、０．７１モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．９２ｇ、０．０３６モル）、ＰＰｈ３（２７
，９ｇ，０．１０６モル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１２４．６ｇ、１．０６５モル）および５
００ｍｌのＤＭＦの混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、溶媒を除去し、
残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。固体を除去し、濾液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−カルボニトリル（８７．５ｇ、７８％収率）を得た。
工程２：工程１の生成物（８０ｇ、０．５１モル）、ＮｉＣｌ２（１３ｇ、０．１０モ
ル）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２２．４ｇ、１．０２モル）および８００ｍｌのＭｅＯＨの混
合物に、０℃にて、ＮａＢＨ４（１３６ｇ、３．５７モル）を何回かに分けて加え、混合
物を室温にて一晩攪拌した。溶媒の除去の後に、固体をクエン酸（１００ｇ）および１Ｌ
の水の混合液に溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、７５％収率）を得た。
工程３：工程２の生成物（１００ｇ、０．３８モル）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨに溶解、
３Ｍ、５００ｍｌ）の混合物を一晩攪拌した。溶媒の除去により固体が得られ、これをＥ
ｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−１−オン（５７ｇ、７６％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ
）δ：７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．４３（
ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）。
中間体１１３：６−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩
酸塩
工程１：２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリル（
１００ｇ）の氷冷乾燥ＭｅＯＨ（４０００ｍｌ）中の溶液にＢｏｃ２Ｏ（２５３ｇ）およ
びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２７．７ｇ）、を加え、続いて、ＮａＢＨ４（１５４．７ｇ）
を注意深く加え、混合物を０℃にて２時間攪拌し、次いで、混合物を室温にて一晩攪拌し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０００ｍｌ）に懸濁させ、１０％水性クエン
酸（５０００ｍｌ）、続いてＮａＨＣＯ３（５０００ｍｌ）で洗浄し、有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝
２：１）によって精製して、［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
６−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｇ）を得た。
工程２：ジオキサン中の５００ｍｌの３Ｎ ＨＣｌを、４０ｇの工程１の生成物の５０
０ｍｌのＤＣＭ中の混合物に加え、溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣
をＥｔ２Ｏ（１０００ｍｌ）で洗浄して、６−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロキノ
リン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３０ｇ、９５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ）
、６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．８９−２．８４（ｍ，
２Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ，２Ｈ）。
中間体１１４：アゼチジン−３−イルメチルジメチルホスフィネートＴＦＡ塩
Figure 2013155182
 工程１：０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（１２４．２８ｇ、０．９６１モル）
を、化合物３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１
５０ｇ、０．８０モル）の攪拌されたジクロロメタン（５００ｍＬ）中の溶液に滴下した
。ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の塩化ジメチルホスフィニル（９０ｇ、０．８０モル
）を同一温度にて９０分間にわたり前記反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を室温
まで加温し、攪拌を２時間継続した。反応完了後に、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し
た。層を分離した。有機層を食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃縮した。得られた濃縮生成物を、クロロホルム／メタノール（９５／５）を用いるシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３−｛［（ジメチルホスホリ
ル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６．８ｇ、６
８．３％）を茶色液体として得た。
工程２：０℃にて、トリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）
中の工程１の生成物（８０ｇ）に３０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温にて２
時間攪拌した。反応の完了の後に、反応混合物を濃縮して、真空下で過剰のトリフルオロ
酢酸を除去して、アゼチジン−３−イルメチルジメチルホスフィネートＴＦＡ塩（９０ｇ
）を茶色液体として得た。ＬＣ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６４．２；ＨＰＬＣ純度
；＞９７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６２（ｓ，３Ｈ）、１
．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，
１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１−４．１９（ｍ，４Ｈ）。
中間体１１６：（４−プロパン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン４−オキシドシ
ュウ酸塩
Figure 2013155182
 工程１：オーバーヘッドスターラーおよび滴下漏斗を嵌合させ、火炎乾燥し、かつ窒素
流中で冷却した２０Ｌの四頸丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０００ｍＬ）中のイソプロピル
ホスホン酸二塩化物（３５０．０ｇ、２１７３ミリモル）を充填した。混合物を−７８℃
まで冷却し、臭化ビニルマグネシウム（５２１７ｍＬ、５２１７ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ
）を４時間にわたって滴下した。反応混合物を−７８℃にてさらに３０分間攪拌した。完
了の後、反応混合物を冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３．５Ｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（４×
１０００Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２×１５０００ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、ジエテニル（プロパン−２−イル）ホスフ
ァンオキシド（２５０ｇ、８０％）を明るい茶色油として得た。
工程２：オーバーヘッドスターラーおよび還流コンデンサーが嵌合し、火炎処理しかつ
窒素流中で冷却した２０Ｌの四頸丸底フラスコに、工程１の生成物（２５０ｇ、１７３４
ミリモル）、ＴＨＦ（２５００ｍＬ）、水（２５００ｍＬ）およびベンジルアミン（２９
７．３ｇ、２７７４ミリモル）を充填した。反応混合物を８５℃にて１６時間加熱した。
完了の後、ＴＨＦを減圧下で除去した。水性層をエーテルで抽出して過剰のベンジルアミ
ンを除去し、後に、ジクロロメタン（２×２５００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロ
メタン層を食塩水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して
、１−ベンジル−４−（プロパン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン４−オキシド
（２７３ｇ、６３％）を茶色油として得た。
工程３：１０Ｌのオートクレーブに、水（１０００ｍｌ）中の工程２の生成物（２００
．０ｇ、７９６．８ミリモル）、エタノール（４０００ｍＬ）およびシュウ酸二水和物（
１００．４ｇ、７９７．０ミリモル）を充填した。反応混合物にパラジウムカーボン（１
０％ｗ／ｗ、９９．６ｇ）を加え、Ｈ２圧力（５０ｐｓｉ）下で室温にて１６時間攪拌し
た。完了の後、反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた固体を熱エタノール（２５０ｍ
Ｌ）で粉砕し、冷たい部屋において９０分間保持し、濾過し、ジエチルエーテルおよびヘ
キサンで洗浄して、４−（プロパン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン４−オキシ
ドシュウ酸塩（１０５ｇ、５３％）を無色固体として得た。融点２２３−２２４℃。ＬＣ
ＥＳＩ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ１６２。ＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ方法）＝９９．９％。
中間体１１７：７−オキソスピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸エチル
Figure 2013155182
 工程１：２−（トリメチルシロキシ）−１，３−ブタジエン（９００ｍｇ、６．３３ミ
リモル）およびシクロプロピリデン酢酸エチル（２１９５ｍｇ、１７．４０ミリモル）を
トルエン（３ｍｌ）中で合わせ、１３０℃で１４時間加熱した。次いで、混合物を室温ま
で放冷し、真空下で濃縮して、７−［（トリメチルシリル）オキシ］スピロ［２．５］オ
クタ−６−エン−４−カルボン酸エチルが得られ、これをさらに精製することなく引き続
く反応で用いた。
工程２：工程１の生成物（１．６９８ｇ、６．３３ミリモル）をメタノール（６ｍｌ）
に溶解させた。フッ化カリウム（０．４０４ｇ、６．９６ミリモル）を加え、溶液を室温
に１時間維持した。溶液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０
から２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、７−オキソスピロ［２．５］オ
クタン−４−カルボン酸エチル（２５１ｍｇ、２０％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２７−４．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ
＝１４．９，１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．４，１６．８，１Ｈ）、２
．４２−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝
１４．９，１Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ，３Ｈ）、０．７６−０．６７（ｍ，１Ｈ）
、０．５０−０．４０（ｍ，２Ｈ）、０．４０−０．３１（ｍ，１Ｈ）。
中間体１１８：Ｎ−（３−｛２−［アミノ（ジシクロプロピル）メチル］−１，３−チア
ゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：アルゴン下で、ジシクロプロピルケトン（０．７７８ｍｌ、６．８１ミリモル
）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８２５ｇ、６．８１ミリ
モル）、およびチタンエトキシド（１．４２７ｍｌ、６．８１ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（１３．５ｍＬ）中の溶液を含有する２０ｍＬのマイクロ波バイアルを、マイクロ
波にて１５０℃にて５分間加熱し、次いで、１６０℃にてさらに５分間再度加熱した。反
応混合物を食塩水（１４ｍＬ）に注ぎ、得られたスラリーをセライトを通して濾過し、２
つの得られた層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（１０から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（ジシクロプ
ロピルメチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３２５ｇ、１．
５２ミリモル、２２％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２１４．１。
工程２：−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍ、２．１２ｍＬ、３．
８１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロフラン（５ｍ
Ｌ）中のＮ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体２４、５６４ｍｇ、１．６８ミリ
モル）の溶液を８分間にわたって加えた。４０分後に、（Ｒ）−Ｎ−（ジシクロプロピル
メチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３２５ｇ、１．５２ミ
リモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を一度に加えた。９０分後に、酢酸（
０．２７５ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（２０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水（２０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いる粗物質の精製により、（Ｒ）−Ｎ−｛ジシ
クロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−メチルプ
ロパン−２−スルフィンアミド（６３８．６ｍｇ、１．１６ミリモル、７６％収率）を黄
色フィルムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５５０．１。
工程３：（Ｒ）−Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］メチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２５ｍｇ、０．２２７
ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．
２２７ｍＬ、０．９１０ミリモル）を加えた。４５分後に、反応混合物を酢酸エチル（２
０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し
、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３−
｛２−［アミノ（ジシクロプロピル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−
メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、
０．２２４ミリモル、９９％収率）が得られ、これを精製することなく用いた。ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ−ＮＨ３］＋ｍ／ｚ４２９．０。
中間体１１９：４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）１，３−チアゾール
−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 2013155182
 ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中で、４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（実施例３２、０．１５ｇ、０．２９ミ
リモル）にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（０．０６９ｍｇ、０．３２ミリモル
）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．０３ミリモル）、およびトリエチル
アミン（０．０４３ｇ、０．４３ミリモル）を加えた。反応を５０℃にて一晩加熱した。
反応を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をジクロロメタンで２回
以上抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィーによる精製を用いて、４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メ
チルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸エチル（０．１５ｍｇ、８５％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
６０７．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｄ、Ｊ＝５．５，
１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝
５．６，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．３１−３．９５（
ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．
１８（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．８７（ｍ，６Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ）
、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋
実施例
実施例１
１−［５−（２−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：３−ブロモ−４−フルオロアニリン（０．７６ｇ、４．０ミリモル）および２
−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．７３ｇ、４．０ミリモル）にジ
オキサン（１３．３３ｍＬ）およびｐ−ＴＳＡ（０．７６１ｇ、４．０ミリモル）を加え
た。反応を密閉し、一晩還流下で加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し
、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮前に濾過し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５：７５ 酢酸エチル：ヘキサン）に
よって精製して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−アミン（１．２ｇ、３．５７ミリモル、８９％）を淡い黄色味がか
った固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０
（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋
工程２：工程１の生成物（０．３３６ｇ、１ミリモル）にビス（ピナコラト）二ホウ素
（０．２６７ｇ、１．０５ミリモル）、酢酸カリウム（０．２９４ミリモル、３．０ミリ
モル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（０．０８２ｇ、０．１ミリモ
ル）およびＤＭＳＯ（３．３３ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、反応が（ＴＬＣ分析
による）完了するまで、１００℃で加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄し（３回）、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発の後に、
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル）によって精製して
、Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（
３８３ｍｇ、１．０ミリモル、定量的収率）を得た。
工程３：マイクロ波バイアル中、工程２の生成物（３８３ｍｇ、１．０ミリモル）のＤ
ＭＦ（２ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．５ｍＬ、３．０ミリモル）中の溶
液に、中間体１（２３４ｍｇ、１．０ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジク
ロロメタン付加物（８２ｍｇ、０．１ミリモル）を乾燥窒素下で加えた。バイアルを密閉
し、反応をマイクロ波にて８５℃で２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチル
で希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後に有機物を
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５：７５ 酢酸エチル：ヘキサン）によって
精製して、１−［５−（２−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールを
オフホワイト泡状固体（１０２ｍｇ、０．２４９ミリモル、２４．９％）として得た。１
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；
８．０７（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）
；７．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．０７（ｓ，１Ｈ）；２．７７−２
．７０（ｍ，２Ｈ）；２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ
）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
以下の実施例は、工程１における商業的に入手可能なまたは公知の官能化ブロモアニリ
ンを用いて実施例１に記載されたのと同様に調製した。化合物は遊離塩基として単離した
。
表１
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例２
１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノー
ル
Figure 2013155182
 酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５５ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびブチルジ−１−
アダマンチルホスフィン（ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ、８．１４ｍｇ、０．０２３ミリモル
）のＴＨＦ（１．４２ｍＬ）中の溶液を、窒素を穏やかに通気しつつ１０分間攪拌した。
中間体１３（１００ｍｇ、０．１８９ミリモル）、中間体１（５１．０ｍｇ、０．２１８
ミリモル）、フッ化カリウム（３３．０ｍｇ、０．５６８ミリモル）および水（４７３μ
Ｌ）を加えた。チューブを密閉し（スクリューキャップ）、８５℃にて一晩加熱した。反
応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。固体をデカントし、および酢酸エチルで抽
出した後、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過および引き続く溶媒
の蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中５か
ら５０％酢酸エチル）によって精製して、７５ｍｇ（８６％）の１−｛５−［３−（トリ
フルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノールを灰色固体として得た
。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）：δ１０．６７（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｓ
，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．
４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；２．５９−２．４８（ｍ，
２Ｈ）；２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ）；１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹ
Ｋ活性＝＋＋
実施例３
１−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、攪拌子、１−ブロモ−３−クロロ−５−ニ
トロベンゼン（１．１８２ｇ、５．０ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．３
９７ｍｇ、５．５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（２０４
ｍｇ、０．２５ミリモル）、酢酸カリウム（１．４７２ｇ、１５．０ミリモル）およびＤ
ＭＳＯ（１０．００ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波にて１２０℃で３
０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で２回洗浄し、次いで、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過および溶媒の蒸発の後に２，３−ジメチルブタン−２，
３−ジオール−２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン（１：１）（１．７ｇ、８５％）を得た。粗生成物混
合物を次の反応で用いた。
工程２：工程１の生成物（１．６ｇ、３．９８ミリモル）、中間体１（８３９ｍｇ、３
．５８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（１６３ｍｇ、０．
１９９ミリモル）、炭酸ナトリウム（水中２Ｍ）（５．９７ｍＬ、１１．９５ミリモル）
、およびＤＭＦ（３９．８ｍＬ）を窒素下で１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を
酢酸エチルおよび水で希釈し、固体を濾過し、有機画分を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発により残渣が得られ、これを、３０から５０％
勾配にて酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
ってさらに精製して、１−［５−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロブタノール（６１０ｍｇ、４９．３％）を得た。
工程３：水（２．６１７ｍＬ）およびエタノール（５．２３５ｍＬ）を工程２の生成物
（６１０ｍｇ、４９．３％）に加え、続いて塩化アンモニウム（５２．５ｍｇ、０．９８
１ミリモル）および、次いで、鉄（５４８ｍｇ、９．８１ミリモル）を加え、反応を８０
℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、水での洗浄、固体の濾過、およびＮａ２ＳＯ
４上での乾燥の前に酢酸エチルで希釈した。濾過および溶媒の蒸発により残渣が得られ、
これを、４０から５０％勾配にて酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによってさらに精製して、１−［５−（３−アミノ−５−クロロフェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（４６０ｍｇ、８３％）を得
た。
工程４：工程３の生成物（４６０ｍｇ、１．７２０ミリモル）、２−クロロ−４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン（３１４ｍｇ、１．６３８ミリモル）、キサントホス（２
８４ｍｇ、０．４９２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７３．６ｍｇ、０．３２８
ミリモル）、炭酸セシウム（１．０６８ｇ、３．２８ミリモル）およびジオキサン（１２
．３ｍＬ）を、９０℃にて９０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発により残渣が得られ、これを、
ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
てさらに精製して、１−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノ
ールを茶色固体（３９０ｍｇ、５５．８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．
８５（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ
）；７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，１Ｈ）；２．７３（ｓ，２
Ｈ）；２．５８−２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＡＰ
ＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２７．１。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
実施例４
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
Figure 2013155182
 ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．２９７ミリモル）を、攪拌しつ
つ、−７８℃まで予め冷却されたＬＤＡ（４９６μＬ、０．８９２ミリモル）にゆっくり
と５分間にわたって加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、アセトン（３２．７μＬ、０
．４４６ミリモル）で処理した。１時間後、反応混合物を５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで処理
し、室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で
洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プ
ロパン−２−オール（９５ｍｇ、０．２４１ミリモル、８１％収率）を無色油として得た
。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９５．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９５（ｓ，
１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１
Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．５１
（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の化合物は実施例４に記載されたのと同様に調製した。明示的な報告された立体化
学（絶対的または相対的）がない、このおよび全ての引き続く表におけるエントリーは、
未知の立体配置の単一の異性体または異性体の混合物のいずれかである。相対的立体化学
（シスまたはトランス）の表示は、各々、もっとも高いＣＩＰ優先性を持つ対応する置換
基の相対的関係をいう。以下の表において、２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］−１，３−ジオキサン−５−オールおよび２，２−ジメチ
ル−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェ
ニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−ジオキサン−５−オールは、ＨＣｌ
で処理して対応するチオールとし、そして３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−
［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オールは、対応する１
−トリチルイミダゾール付加物をＡｃＯＨで処理することによって得た。
表４Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表４Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表４Ｃ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表４Ｄ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例５
３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−１，３，５−トリオール
Figure 2013155182
 工程１：１，５−ジヒドロキシペンタン−３−オン（３００ｍｇ、２．５４ミリモル）
のＤＭＦ（１２．７ｍＬ）中の攪拌溶液に、イミダゾール（８６４ｍｇ、１２．７ミリモ
ル）、続いて、ＴＢＤＭＳＣｌ（９１９ｍｇ、６．０９ミリモル）を加えた。反応混合物
を室温にて一晩攪拌した。イミダゾール（８６４ｍｇ、１２．７ミリモル）およびＴＢＤ
ＭＳＣｌ（９１９ｍｇ、６．０９ミリモル）の追加分を溶液に加え、反応混合物を２４時
間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した（×３
）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過の後に濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，２，３，３，１１，１１，
１２，１２−オクタメチル−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカン−７−オ
ン（７９５ｍｇ、２．２９３ミリモル、９０％収率）を無色油として得た。
工程２：ｎ−ブチルリチウム（０．３７２ｍＬ、０．９３１ミリモル）を、ジイソプロ
ピルアミン（０．１３９ｍＬ、０．９７７ミリモル）の攪拌冷却したＴＨＦ（１．５５ｍ
Ｌ）中の０℃の混合物に加え、混合物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで
冷却した。冷却された−７８℃のＬＤＡ溶液に中間体７（１００ｍｇ、０．３１０ミリモ
ル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物をその温度にて３０分間攪拌した。
次いで、−７８℃にて工程１の生成物（３２３ｍｇ、０．９３１ミリモル）を加え、反応
混合物を一晩攪拌した（温度はゆっくりと室温に到達させた）。反応混合物を予め充填さ
れたセライトパッドを通してＤＣＭにより濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタ
メチル−７−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジ
シラトリデカン−７−オール（３２３ｍｇ、０．９３１ミリモル）を黄色油として得た。
ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６６９．２。
工程３：工程２の生成物（１９６ｍｇ、０．２９３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の
溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４６５ｍＬ、１．４６５ミリモル）を加え、溶液を
室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−１，３，５−
トリオール（７９．８ｍｇ、０．１８１ミリモル、６１．８％収率）をオフホワイトのふ
わふわした固体として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４１．１。１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．３０（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．８９Ｈｚ）、８．３４−８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．８４−
７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．４７−７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
７．７６，１．４０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）、６．００（１Ｈ
，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ）、３．７７−３．６８（４Ｈ，ｍ）、
２．２５−２．１９（４Ｈ，ｍ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
以下の実施例は実施例５に記載されたのと同様に調製した。
表５
Figure 2013155182
 ｎは１または２であって、以下の表において、他に特定されていなければ、ｎは１であ
って、Ｒ１はピリミジン環の４位に結合している。
Figure 2013155182
実施例６
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタ
ノール
Figure 2013155182
 工程１：ＴＨＦ（７．４ｍＬ）中の中間体４（５００ｍｇ、１．４８７ミリモル）を、
攪拌下、予め−７８℃まで冷却されたＬＤＡ（１．８Ｍ、２４７８μＬ、４．４６ミリモ
ル）にゆっくりと５分間にわたって加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、トリ
フルオロ酢酸エチル（０．２７ｍＬ、２．２ミリモル）で処理した。１時間後、５ｍＬの
飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって反応をクエンチし、混合物を室温まで加温し
た。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エ
タン−１，１−ジオール（５１３ｍｇ、１．１３９ミリモル、７７％収率）を無色油とし
て得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５１．０。
工程２：０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（４１．６ｍｇ、１．０９９ミリモル）を
、ＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）中で、工程１の生成物（４５０ｍｇ、０．９９９ミリモル）に
加えた。３時間攪拌後、反応を、酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３を含有する分液
漏斗に注いだ。層を分離し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２−ト
リフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（３９４
．６ｍｇ、０．９０８ミリモル、９１％収率）を白色固体として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ４３５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８
（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（
ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ
，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．１
，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例６に記載されたのと同様に調製した。エチルエステルの還元は、
ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４で行った。
表６
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例７
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノ
ン
Figure 2013155182
 ８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４
．５］デカン−８−オール（実施例４Ｂ−１５、７８５ｍｇ、１．５９ミリモル）のＴＨ
Ｆ（６ｍＬ）中の攪拌溶液にＨＣｌ（６Ｍ、５．３ｍＬ、３２ミリモル）を加え、反応を
６時間攪拌した。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでｐＨ８とし、酢酸エチルで抽出
し（×３）、合わせた有機部分を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶液をＮａ２
ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノ
ン（６２５ｍｇ、１．３９ミリモル）を白色泡状物として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ４４９．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４
．９，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、
７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、２
．９２−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．２９（ｍ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ
）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例８（１）および８（２）
シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサン−１，４
−ジオール
トランス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサン−１
，４−ジオール
Figure 2013155182
 ４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ノン（５００ｍｇ、１．１１５ミリモル）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２
０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（６３．３ｍｇ、１．６７２ミリモル）を加え、反応
を２０分間エージングした。混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
物を乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シス−
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジオ
ール（２５０ｍｇ、０．５６ミリモル）を得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５１．
１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、
７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．
０６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ
）、２．９８（ｓ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．７２（ｍ，８Ｈ）。
ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
トランス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサン−１
，４−ジオール（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５１
．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）
、７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７
．０６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３，
１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−１．６２（ｍ，８Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ
）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は実施例８（１）／８（２）に記載されたのと同様に調製した。
表８Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表８Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例９（１）および９（２）
トランス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサン−１，４−ジオール
シス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ン−１，４−ジオール
Figure 2013155182
 ４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ノン（１０４ｍｇ、０．２３２ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃にて
、ＭｅＭｇＣｌ（３．０Ｍ、０．４６４ｍＬ、１．３９ミリモル）を加えた。得られたオ
レンジ色懸濁液を０℃にて１時間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチ
ルで抽出した（×３）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により以下のものが得られた：
白色固体としてのトランス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール（６ｍｇ、０．０１３ミリモル）。ＡＰＣＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６５．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１
０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７
．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．
１２（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ
）、２．２１（ｔｄ，Ｊ＝３．９，１３．３，２Ｈ）、１．７１−１．３６（ｍ，６Ｈ）
、１．１０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋）
無色油としてのシス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサン−１，４−ジオール（２３ｍｇ、０．０５０ミリモル）。ＡＰＣＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０
．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．
９２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１
３（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．４０（ｍ，８Ｈ）、１．１３（
ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
以下の化合物は実施例９（１）／９（２）に記載されたのと同様に遊離塩基として調製
した。
Figure 2013155182
実施例１０
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−
オン
Figure 2013155182
 ８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４
．５］デカン−８−オール（６０ｍｇ、０．１２２ミリモル）、アジ化ナトリウム（２３
．７６ｍｇ、０．３６５ミリモル）およびメタンスルホン酸（９５μＬ、１．４６２ミリ
モル）のＣＨＣｌ３（１．２ｍＬ）中の混合物を６５℃にて１時間加熱し、室温まで冷却
した。混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−ヒドロキシ−５−［５−
（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フ
ェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（３６ｍｇ、０．０７８
ミリモル）を得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６４．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７
．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１
Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ
）、３．４６（ｓ，１Ｈ）、３．２１−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝７
．５，１４．４，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝１３．３，１Ｈ）
、２．１８−２．０４（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の化合物は実施例１０に記載されたのと同様にして遊離塩基として調製した。
表１０
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１１
シクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン
Figure 2013155182
 デスマーチンペルヨージナン（１１０ｍｇ、０．２６０ミリモル）を、シクロプロピル
［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール（実施例４Ａ−５、８５ｍｇ、０．２１
７ミリモル）のジクロロメタン（０．７２ｍＬ）中の攪拌冷却（室温）混合物に加え、混
合物を室温にて３０分間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水性亜硫酸ナ
トリウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シクロプロピル［５−（３−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］メタノン（４３ｍｇ、０．１１０ミリモル、５０．８％）を無色固体として
得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９０，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ
，１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８７，１Ｈ）、７
．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝４．９１，１Ｈ）、３．２８−３．
２３（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ，２Ｈ）
。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１２
１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］エタノール
Figure 2013155182
 ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．７１μＬ、３．７１μモル）を、シクロプロピル［５−（３−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］メタノン（２９ｍｇ、０．０７４ミリモル）および（トリフルオロ
メチル）トリメチルシラン（１４．２４μＬ、０．０８９ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（０．２ｍＬ）中の攪拌冷却（０℃）混合物に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。
さらにＴＭＳＣＦ３（２０μＬ）およびフッ化テトラメチルアンモニウム（０．８１１ｍ
ｇ、７．４３μモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。さらにＴＭＳＣＦ３（２２μＬ）
およびＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、７４μＬ）を混合物に加え、２日間攪拌した。混合物
をＴＢＡＦ（７４μＬ）、エーテルおよびＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロプロ
ピル−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール
（２３ｍｇ、０．０５０ミリモル、６７．２％収率）を得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ
／ｚ４６１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｄ，Ｊ＝４
．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３（ｓ，１Ｈ）；１．５８−
１．５１（ｍ，１Ｈ）；１．０１−０．９４（ｍ，１Ｈ）；０．７７−０．６７（ｍ，１
Ｈ）；０．５９−０．５１（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１３
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］
フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 ２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール（実施例
４、５８ｍｇ、０．１５ミリモル）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｓｉ
Ｈ（０．１８ｍＬ、１．１ミリモル）およびＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２ミリモル）を
加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。さらにＥｔ３ＳｉＨ（０．１８ｍＬ）お
よびＴＦＡ（０．１１ｍＬ）を加え、次いで、反応を８０℃で１日加熱した。反応混合物
を室温まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およ
び食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１−メチルエチル）−
１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−アミン（３１．７ｍｇ、０．０８４ミリモル、５７．３％収率）を白色固体として得
た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９８（ｓ
，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，
１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１３．７，１Ｈ）、２．
３１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例１３に記載されたのと同様に調製した。
Figure 2013155182
実施例１４
シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2013155182
 工程１：４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．０ｇ、４０．６ミリモル）
のベンゼン（２０ｍｌ）中の溶液にエチレングリコール（２．８３ｍｌ、５０．８ミリモ
ル）および触媒量の硫酸（７７２ｍｇ、４．１ミリモル）を加え、混合物をディーン−ス
タークトラップ下で１８時間還流した。混合物を２３℃まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ
３（８５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ
４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介し
て精製して、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（６．１５
ｇ、３４．９ミリモル、８６％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）：δ３．８５−３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ）
、１．９０−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．
４８（ｍ，２Ｈ）。
工程２：０℃で、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３
ｇ、１７．９ミリモル）の無水トルエン（９５ｍｌ）中の溶液にナトリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、２１．５ｍｌ、２１．５ミリモル）を加えた。カ
ニューレ操作を介して２−クロロトリアゾール（２．１４ｇ、１７．９ミリモル）の無水
トルエン（１０ｍｌ）中の溶液を導入する前に、得られたオレンジ色溶液を０℃に１時間
維持した。残存する暗茶色溶液を１６時間にわたってゆっくりと２３℃まで加温した。反
応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮した。粗製油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１００
％Ｈｅｘから８０：２０Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、８−（１，３−チアゾ
ール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１
．７８ｇ、６．７４ミリモル、３７．５％収率）をふわふわしたオフホワイト固体として
得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２５１．１。ｌＨ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
５Ｈｚ）、４．０１−３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．０
９−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
工程３：８−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］
デカン−８−カルボニトリル（１．７８ｇ、７．１１ミリモル）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ
）中の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．５２ｇ、８．５３ミリモル）を加えた。溶
液を５０℃にて２時間加熱した。反応を２３℃まで冷却し、次いで、飽和水性ＮａＳ２Ｏ
３（１７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層
を食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製黄
色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１００％Ｈｅｘから６０：４０
Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−
イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．４３ｇ、
４．１３ミリモル、５８％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ３３１．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｓ
，１Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．０
７−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
工程４：Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−ア
ミン（１．６０ｇ、４．２２ミリモル）、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−
イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．４０ｇ、
４．２２ミリモル）、炭酸セシウム（４．１２ｇ、１２．６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ
）３（１９３ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２０１ｍｇ、０．４２ミリ
モル）を火炎乾燥したフラスコに加え、脱酸素化し、無水１，４−ジオキサン（１５ｍｌ
）および水（１．５ｍｌ）で希釈した。得られた暗い混合物を１００℃で５時間加熱した
。反応混合物を１：１の飽和水性ＮａＨＣＯ３：食塩水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（２×８５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した
。粗製暗栗色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１００％Ｈｅｘから
６０：４０Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、８−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（
１．７７ｇ、３．３５ミリモル、７９％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０２．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ
１１．１（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）
、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ
）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、４．７３−４．７２（ｍ，４Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ
，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６
１（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
工程５：８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサス
ピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．５０ミリモル）の無水Ｄ
ＭＳＯ（４ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２５ミリモル）および過
酸化水素（２１８μＬ、２．４９ミリモル）を加えた。得られた溶液を７０℃にて１．５
時間攪拌し、室温まで冷却し、水（７０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で
洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製油をジエ
チルエーテルおよびヘキサンで粉砕し、得られた黄褐色固体を濾過を介して集め、風乾し
て、８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［
４．５］デカン−８−カルボキサミド（１７１ｍｇ、０．３１ミリモル、６３％収率）を
黄褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２０．１。１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｂｓ，１Ｈ）、８．２８（ｂｓ，１Ｈ）、
８．１２−８．０５（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、４．６８−４．６４（ｍ，４
Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．９５−２．８５（
ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ，４Ｈ）。
工程６：８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサス
ピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（７００ｍｇ、１．３５ミリモル）の無水Ｔ
ＨＦ（２ｍｌ）中の懸濁液に、濃ＨＣｌ（５．５３ｍｌ、６７．４ミリモル）を加えた。
得られた暗い黄色溶液を２３℃にて６時間攪拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（８
０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製油をヘキサンおよびジエチルエーテルで粉砕し
て１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−オキソシクロヘキサンカ
ルボキサミド（６８３ｍｇ、１．０１ミリモル、７４．６％）を黄褐色固体として得た。
ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７６．１。
工程７：１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−オキソシクロヘ
キサンカルボキサミド（６８３ｍｇ、１．４４ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の
溶液に、酢酸アンモニウム（２２１ｍｇ、２．８７ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素
ナトリウム（９５ｍｇ、１．５０８ミリモル）を加えた。得られた混合物を２３℃にて６
日間攪拌した。反応を０．５Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２
×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、濃縮してオレンジ色の油とし、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡ
が存在するアセトニトリル／水グラジエント）を介して精製した。精製によりジアステレ
オマーの混合物が得られ、これをキラル固定相上での分離（ＳＦＣ、３５％／６５％メタ
ノール／ＣＯ２（他の修正無し））を介して精製して、シス−４−アミノ−１−［５−（
３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（９２ｍｇ、０
．１８ミリモル、２９％収率）およびトランス−４−アミノ−１−［５−（３−メチル−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（１０３ｍｇ、０．２１ミリ
モル、３２％収率）の双方をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ４７７．１。分子ＡについてはｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋；分子ＢについてはｒｈＳ
ＹＫ活性＝＋＋＋
工程８：シス−４−アミノ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６ミリモル）の無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ
）中の溶液に、順次、グリコール酸（７．１８ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＥＤＣ（１８
．１ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＨＯＢＴ（１４．５ｍｇ、０．０９ミリモル）、および
Ｅｔ３Ｎ（０．０３ｍｌ、０．１９ミリモル）を加えた。混合物を２３℃にて１６時間攪
拌し、次いで、水（５５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で洗浄した。合わ
せた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０
．１％ＴＦＡが存在するアセトニトリル／水勾配）を介して精製し、生成物を含有する画
分を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）で洗浄した。
有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、シス−４−［（ヒドロキシアセチ
ル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカ
ルボキサミド（１６．５ｍｇ、０．０３ミリモル、４７％収率）を灰色がかった固体とし
て得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（
ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．４５（ｍ
，２Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｔ，Ｊ
＝５．９，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ
）、２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６８（ｍ
，４Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１５（１）および１５（２）
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピペリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（ピペリジン−４−イル）−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール
Figure 2013155182
 実施例１５（１）：Ｒ＝ＢＯＣ；実施例１５（２）：Ｒ＝Ｈ
工程１：ｎ−ブチルリチウム（０．２８１ｍＬ、０．７０２ミリモル）を、チアゾール
（０．０５０ｍＬ，０．７０２ミリモル）のＴＨＦ（２．５５ｍＬ）中の攪拌冷却（−７
８℃）混合物に滴下し、混合物を−７８℃にて３０分間攪拌した。４−アセチル−ピペリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ（０．６３８ｍＬ）中の溶液を
次いで滴下した。温度を−７８℃に３０分間維持し、次いで、室温に到達させた。反応を
飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機物を食
塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エ
チル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．５７６ミリモル
、９０％）を無色油として得た。
工程２：臭素（０．０７１ｍＬ、１．３８３ミリモル）を、工程１の生成物（１８０ｍ
ｇ、０．５７６ミリモル）および酢酸ナトリウム（２３６ｍｇ、２．８８ミリモル）の酢
酸（２．３１ｍＬ）中の攪拌混合物に滴下し、混合物を室温にて２時間攪拌した。酢酸を
真空下で蒸発によって除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、酢酸エチルで抽出
した（×３）。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、
フラッシュクロマトグラフィーよって精製して４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾ
ール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（８７ｍｇ、０．２２２ミリモル、３８．６％）を得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／
ｚ３７９．１。
工程３：工程２の生成物（８７ｍｇ、０．２２２ミリモル）、３−アミノフェニルボロ
ン酸一水和物（４１．３ｍｇ、０．２６７ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２．８５
ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０．３３３ｍＬ、０．６６７ミリモル
）を、Ｎ２下、ＤＭＥ中、１００℃にて一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを予め充
填したパッドを通してジクロロメタンにて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、４−｛１−［５−（３−アミノフェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（８２．４ｍｇ、０．２０４ミリモル、９２％）を黄色油として得た。
工程４：２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０３０ｍＬ、０．
２４５ミリモル）、工程３の生成物（８２．４ｍｇ、０．２０４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ
３（１３３ｍｇ、０．４０８ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２９２ｍｇ、１
０．２１μモル）およびキサントホス（１７．７２ｍｇ、０．０３１ミリモル）を、Ｎ２
下で、ジオキサン（４．０ｍＬ）中で１０５℃にて一晩攪拌した。反応混合物をセライト
を予め充填したカラムを通してＣＨ２Ｃｌ２および少量の２−ＭｅＴＨＦにて濾過した。
濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−｛１−ヒド
ロキシ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１５（１）、７４ｍｇ、０．１３５ミリモル、６６％）を得た
。ＡＰＣＩ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
８．６７（ｄ，Ｊ＝４．９１，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、
７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２２，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．
９１，１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝４．９１，１Ｈ）
、４．１９−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ，
２Ｈ）、１．９５（ｔｄ，Ｊ＝１２．０１，３．４９，１Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ
，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９
Ｈ）、１．５０−１．３２（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
工程５：工程４の生成物（１８．２ｍｇ、０．０３３ミリモル）のジクロロメタン（１
ｍＬ）中の攪拌溶液にＴＦＡ（１．００ｍＬ、１２．９８ミリモル）を加え、混合物を室
温にて攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、酢酸エチルで取り除いた。残渣を濃縮し、
高真空下で乾燥して、１−（ピペリジン−４−イル）−１−［５−（３−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］エタノール（実施例１５（２）、１２．５ｍｇ、０．０１８ミリモル）をＴＦＡ
塩として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈ
ｚ）、８．４３（２Ｈ，ブロードｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｔ，７．８８Ｈｚ）、７．
３４−７．２９（２Ｈ，ｍ）、３．１８−３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．６１−２．５４（
２Ｈ，ｍ）、１．９２−１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、１．５５−１．
４１（１Ｈ，ｍ）、１．３８−１．２２（１Ｈ，ｍ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例１５（１）／１５（２）に記載したのと同様に調製した。１−［
５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（実施例１５−５）は、マイクロ波照射下
で（Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１６０℃、２０分）、中間体２３を２−クロロ−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジンにカップリングさせることによって調製した。
表１５
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１６
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセト
アミド
Figure 2013155182
 工程１：実施例１８の化合物（２９０ｍｇ、０．６６３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）
中の溶液にイミダゾール（９９ｍｇ、１．４６ミリモル）およびＴＢＳＣｌ（１１０ｍｇ
、０．７２９ミリモル）を加えた。混合物を室温にて３日間攪拌し、次いで、混合物を酢
酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１：１ Ｈ２Ｏ：食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し
た。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上の
クロマトグラフィー（１００：０から６０：４０ ヘキサン：酢酸エチル）による精製に
よって、２５２ｍｇ（０．４５７ミリモル、６９％）のＮ−｛３−［２−（１−｛［ｔｅ
ｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）−１，３−チアゾール−５
−イル］−５−ニトロフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
を明るい黄色固体として得た。
工程２：工程１の生成物（２５２ｍｇ、０．４５７ミリモル）の酢酸エチル（５ｍＬ）
中の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（９７ｍｇ、０．０９１ミリモル）を加え、次いで、容器のヘ
ッドスペースをＨ２（気体）でパージし、混合物をＨ２（気体）（１気圧）の雰囲気下で
２時間攪拌した。（ＬＣＭＳ分析によって示されるように）不完全な反応のため、ヘッド
スペースをＮ２でパージし、さらなる触媒（約１００ｍｇ）を加え、容器をＨ２で再度パ
ージし、Ｈ２バルーン下で一晩攪拌した。触媒をジクロロメタンの添加によって不活性化
し、次いで、混合物をセライトを通じて濾過し（酢酸エチルすすぎ）、真空下で濃縮して
、２１９ｍｇ（０．４２０ミリモル、９２％）の５−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル
（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミンを茶
色泡状物として得た。
工程３、パートＡ：工程３の生成物（１００ｍｇ、０．１９２ミリモル）のジクロロメ
タン（２ｍＬ）中の溶液にＥｔ３Ｎ（６７μＬ、０．４８ミリモル）およびＡｃＣｌ（２
０μｌ、０．２９ミリモル）をジクロロメタン中の溶液として加えた。２時間後に、混合
物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物
を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。パートＢ：残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶
解させ、ＴＢＡＦ（５７６μＬ、１．０Ｍ；０．５７６ミリモル）を加え、混合物を室温
にて９０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラ
フィー（５０：５０から０：１００ ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、第一工程
における不完全なアシル化から残存する約１から２％の遊離アニリンで汚染された所望の
アルコールを得た。ジクロロメタンでの粉砕により、２８ｍｇ（０．０６２ミリモル、３
２％）のＮ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−
イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）アセトアミドを白色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５０．
０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ９．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；
８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）
；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ
）；５．５１（ｓ，１Ｈ）；２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．４８−２．３７（ｍ
，２Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝
＋＋＋
以下の実施例は実施例１６に記載されたのと同様に調製した。
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１７
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
Figure 2013155182
 表記化合物は、実施例１６、工程２の生成物を脱アシル化することによって得られた。
ＭＳ ＡＰＣＩ ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４０８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１
Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ
）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，
６．９，３．６，２Ｈ）、２．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，９．４，２Ｈ）、２．２７−
１．９１（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性：＋＋＋
実施例１８
１−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
Figure 2013155182
 ２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．０４ｍＬ、１６．９ミリモ
ル）、中間体２２（４．６９ｇ、１６．１ミリモル）、炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２
．２ミリモル）、キサントホス（１．４０ｇ、２．４１ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）
２（０．３６１ｇ、１．６１ミリモル）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を一晩で
１００℃まで加熱した。完了に際し、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）
で希釈し、セライトを通して濾過した。真空下での濃縮後、シリカゲル上のクロマトグラ
フィー（７０：３０から２０：８０ ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、４．
２３ｇ（９．６７ミリモル、６０％）の１−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］シクロブタノールを明るい黄色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ
／ｚ４３８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン）：δ９．７４（ｓ，１Ｈ）；
８．９６（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，
１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；５．６４（ｓ，１Ｈ）；２．８
６（ｓ，２Ｈ）；２．７２（ｓ，２Ｈ）；２．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）。ｒ
ｈＳＹＫ＝＋＋
実施例１９
１−シクロペンチル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チア
ゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）尿素
Figure 2013155182
 工程１：Ｎ−｛３−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
シクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−ニトロフェニル｝−４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（実施例１６、工程１、１．００ｇ、１．８１
ミリモル）のＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液にトリエチルアミン（３７９μＬ、２．７２ミリ
モル）、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ミリモル）、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（４３５ｍｇ；
１．９９ミリモル）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（１０
０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機
抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（１００：０から４０：６０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、１．１３
ｇ（１．７３ミリモル、９６％）の｛３−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル
）シリル］オキシ｝シクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−ニトロフェ
ニル｝［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルをオフホワイト泡状物として得た。
工程２：工程１の生成物（２００ｍｇ、０．３０７ミリモル）の酢酸エチル（１．５ｍ
Ｌ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ、０．０６１ミリモル）を加え、容器のヘッ
ドスペースを排気し、Ｈ２でパージした。混合物をＨ２（バルーン）の雰囲気下で３時間
攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は不完全な反応を示した。ヘッドスペースを排気し、
Ｎ２でパージし、次いで、１００ｍｇのさらなる触媒を加え、ヘッドスペースを再度排気
し、Ｈ２でパージした。ジクロロメタンを加えることによって触媒を不活性化し、次いで
、混合物を予め充填されたセライトカートリッジを通して濾過し（酢酸エチルすすぎ）、
真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（８０：２０から０：１００、ヘ
キサン：酢酸エチル）による精製によって１１２ｍｇ（０．１８０ミリモル、５９％）の
｛３−（アミノ−５−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
シクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル）［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油として得た。
工程３：工程２の生成物（５６ｍｇ；０．０９０ミリモル）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）中
の溶液に、トリエチルアミン（３８μＬ；０．２７ミリモル）、続いて、シクロペンタン
イソシアネート（３１μＬ；０．２７ミリモル）を加え、次いで、混合物を室温で一晩攪
拌し、その時点で、ＬＣ−ＵＶ分析は所望の尿素への約７０％変換を示した。さらなるＥ
ｔ３Ｎおよびイソシアネート（各々、０．２７ミリモル）を加え、混合物を３時間で５０
℃まで加熱し、その時点で、ＬＣ−ＵＶは完全な変換を示した。混合物を酢酸エチル（３
０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（９０
：１０から４０：６０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、５７ｍｇ（０．０
７８ミリモル、８６％）の｛３−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル
］オキシ｝シクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−［（シクロペンチル
カルバモイル）アミノ］フェニル｝［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色泡状物として得た。
工程４：工程３の生成物（５６ｍｇ、０．０７６ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ
）中の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温にて６０分間攪拌した。混合物を真
空下で濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水
性）（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（２２８μＬ
、１．０Ｍ；０．２２８ミリモル）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を真
空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１００：０から８０：２０、
酢酸エチル：ＥｔＯＨ）によって精製して、９ｍｇ（０．０１７ミリモル、２８％）の所
望の１−シクロペンチル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−
チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）尿素を白色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５
１９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ）；
８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．００−７．９０（ｍ，３Ｈ）；７．７８（
ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．９０
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４９（ｓ，１Ｈ）；４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ
）；２．７９−２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．４９−２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．０６−１
．８８（ｍ，４Ｈ）；１．８２−１．４８（ｍ，４Ｈ）；１．５１−１．４２（ｍ，２Ｈ
）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例１８／１９に記載されたのと同様にして調製した。
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例２０（１）および２０（２）
４−［５−（３−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボキサミド
Figure 2013155182
 工程１：４−［５−（３−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．０３０ｇ、３．７０ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（１３．４５ｍＬ）およびメタノール（５．０４５ｍＬ）中の溶液に、水性１
Ｎ ＬｉＯＨ（１１．１０ｍＬ、１１．１０ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で
２時間、および５０℃で２時間攪拌した。反応を雰囲気温度まで冷却し、次いでＨＣｌ（
１１．１０ｍＬ、１１．１０ミリモル）でクエンチし、次いで、水性２５％ＮＨ４ＯＡｃ
で（ｐＨ＝７まで）希釈した。混合物を２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出した。合わせた有機画分
を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得ら
れた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ジクロロ
メタン中０から１００％エタノール）によって精製して、茶色の油−固体を得た。残渣を
熱酢酸エチル中で粉砕した。ジエチルエーテルを加え、生成物を濾過によって単離した。
固体を乾燥して、４−［５−（３−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（３９６ｍｇ、０．７４１ミリモル、２０．０２
％収率）をｓｙｎおよびａｎｔｉジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ ＡＰＣ
Ｉ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３５．１。
工程２：工程１の生成物（３９６ｍｇ、０．７４１ミリモル）をＤＭＦ（３．５０ｍＬ
）に溶解させた。この溶液にＨＡＴＵ（５６３ｍｇ、１．４８２ミリモル）およびＤＩＰ
ＥＡ（０．７７６ｍＬ、４．４４ミリモル）、続いて、塩化アンモニウム（１１９ｍｇ、
２．２２２ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後に反応は完了した。反応混合物
を飽和（ＮａＨＣＯ３）（水性）および２−ＭｅＴＨＦで希釈した。層を分離し、有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ｓｙｎおよびａ
ｎｔｉ異性体の混合物をＤＭＳＯ中で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム；０．１％Ｔ
ＦＡを加えたＭｅＣＮ／水）によって精製して以下のものを得た：
実施例２０（１）：ジアステレオ異性体１（２０ｍｇ、０．０３７ミリモル、５．０６％
収率）：極性ＲＰ−１００ｍｍ×２１ｍｍ上で速く流出、０．６％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ
で溶出。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ
）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．５６（
ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４
（ｓ，１Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；６．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．１
７−３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．２２−２．１１（ｍ
，３Ｈ）；１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．５９−１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．０
７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例２０（２）：ジアステレオ異性体２（２０ｍｇ、０．０３７ミリモル、５．０６％
収率）：極性ＲＰ−１００ｍｍ×２１ｍｍ上で遅く溶出、０．６％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ
溶出
ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．
６９（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ
）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｓ，１
Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；６．３５−６．２６（ｍ，１Ｈ）；３．２３−３．１５（
ｍ，１Ｈ）；３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ）；２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．
１２−２．００（ｍ，２Ｈ）；１．９１−１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．６７−１．５５（
ｍ，２Ｈ）；１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例２１
２−メチル−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール
Figure 2013155182
 工程１：２−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）エタノンＨＣｌ塩（３００ｍｇ、１
．３８ミリモル）および３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２
，２−ジメチルプロパン酸（５４３ｍｇ、１．５２ミリモル）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中
の溶液に、ＨＡＴＵ（５７９ｍｇ、１．５２ミリモル）を加え、混合物を０℃まで冷却し
た。Ｈｕｎｉｇ塩基（７２６μＬ、４．１５ミリモル）を加え、混合物をこの温度で２時
間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、１：１ 水：飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（水性）（３０ｍＬ）および１：１ 水：食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。
水性画分を酢酸エチル（３０ｍＬ）でさらに抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１００：
０から５０：５０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、６８０ｍｇの３−｛［
ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（３
−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］プロパンアミド（１．３１ミリモル、９５％）
を白色固体として得た。
工程２：工程１の生成物（６８０ｍｇ、１．３１ミリモル）のトルエン（６．５ｍＬ）
中の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（５３０ｍｇ、１．３１ミリモル）を加え、混合物を
２０時間で１００℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、次いで、混合物を真空下で濃
縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１００：０から５００：５０、ヘキサン：
酢酸エチル）による精製よって、４６１ｍｇ（０．８９２ミリモル、６８％）の２−（１
−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イ
ル）−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾールを無色粘性油として得た。
工程３：酢酸エチル（９ｍＬ）中の工程２の生成物（４６１ｍｇ、０．８９２ミリモル
）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１９０ｍｇ、０．１７８ミリモル）を加え、反応容器
にＨ２（バルーン）を充填し、一晩攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は完全な変換を示
した。ジクロロメタンを加えて触媒を不活性化し、混合物をセライトのパッドを通して濾
過し（酢酸エチルすすぎ）、真空下で濃縮して、３９３ｍｇ（０．８０７ミリモル、９１
％）の３−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メ
チルプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］アニリンを淡黄色油として
得た。
工程４：工程３の生成物（３９３ｍｇ、０．８０７ミリモル）、炭酸セシウム（５２６
ｍｇ；１．６２ミリモル）、キサントホス（７０．１ｍｇ、０．１２１ミリモル）および
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ；０．０８１ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の
懸濁液に、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０２μＬ；０．８４
８ミリモル）を加えた。反応を１００℃にて一晩攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で
の希釈の後に、混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のク
ロマトグラフィー（１００：０から５０：５０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によ
って、３２７ｍｇ（０．５１７ミリモル、６４％）のＮ−｛３−［２−（１−｛［ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）−１，３
−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−ア
ミンをオフホワイト泡状物として得た。
工程５：工程４の生成物（３２７ｍｇ、０．５１７ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の
溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、１．５５ｍＬ、１．５５ミリモル）を加え、混合物を室温
にて２週間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物を真空下で濃縮
し、次いで、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（６０：４０から０：１００、ヘ
キサン：酢酸エチル）によって精製して、１６２ｍｇ（０．４１１ミリモル、７９％）の
２−メチル−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オールを白色固体
として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）、：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ
）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）
；７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；１．４８（ｓ，６Ｈ
）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例２１に記載されたのと同様に調製した。
表２１
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例２２
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
（実施例２１−１１、９１ｍｇ、０．１９７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２．００
ｍＬ）およびメタノール（０．７５ｍＬ）中の溶液に、水性１Ｎ ＬｉＯＨ（０．５９０
ｍＬ、０．５９０ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間攪拌し、次いで、
５０℃で３０分間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、ＨＣｌ（０．５７１ｍＬ、０．５７
１ミリモル）で、クエンチし、次いで２５％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ｐＨ＝７）を加えた。
混合物を２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濃縮乾固の前に濾過した。残渣を熱酢酸エチル中で粉砕した。生成物を濾
過（酢酸エチル、次いでエーテル、次いでヘキサンで洗浄）によって集めて、トランス−
４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（３７．６ｍｇ、０
．０８４ミリモル、４３％）を黄色味がかった固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ４４９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１２（ｓ，
１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１５（ｓ，
１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ
＝７．９，１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．８９（ｍ，１Ｈ）
、２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．８，２．５，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１０
．４，２Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．４１（ｍ，４Ｈ）。ｒ
ｈＳＹＫ活性：＋＋＋
実施例２３
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボキサミド
Figure 2013155182
 トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（２７
ｍｇ、０．０６０ミリモル）をＤＭＦ（０．６０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＨＡ
ＴＵ（２４．０４ｍｇ、０．０６３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍＬ，０．３６
１ミリモル）、続いてシクロプロピルアミン（３．４４ｍｇ、０．０６０ミリモル）を加
えた。室温で１時間攪拌した後に、反応は完了した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およ
び２−Ｍｅ−ＴＨＦで希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＤＣＭ中０から５０％
ＥｔＯＨ）によって精製して、トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（１０．９ｍｇ、０．０２２ミリモル、
３７．１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
４８８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ
）；８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１
Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
；７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ）；３．０４
−２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．２１−２．０６（ｍ，
３Ｈ）；１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．６１−１．４０（ｍ，４Ｈ）；０．６３
−０．５７（ｍ，２Ｈ）；０．４２−０．３４（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は実施例２３に記載されたのと同様に調製した。
Figure 2013155182
実施例２４
ジシクロプロピル｛５−［３−（モルホリン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝
メタノール
Figure 2013155182
 工程１：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９５３ｍＬ、２．３８ミリモ
ル）を、チアゾール（０．１６９ｍＬ、２．３８３ミリモル）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中
の攪拌冷却された−７８℃混合物に加え、混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ジシク
ロプロピルメタノン（２５０ｍｇ、２．２７ミリモル）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液
を滴下し、混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、温度を室温に到達させた。反
応を水の添加によってクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有
機画分を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた
。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）に
よって精製して、ジシクロプロピル（１，３−チアゾール−２−イル）メタノール（４１
２ｍｇ、２．１１０ミリモル、９３％収率）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ−ＯＨ］＋ｍ
／ｚ１７９．０。
工程２：臭素（０．２７１ｍＬ，５．２６ミリモル）を、工程１の生成物（４１１ｍｇ
、２．１０ミリモル）およびＮａＯＡｃ（８６３ｍｇ、１０．５ミリモル）の酢酸（９．
１７ｍＬ）中の攪拌混合物に滴下し、混合物を室温にて４時間攪拌した。反応を食塩水で
クエンチし、水性層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し
、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、（５−ブロモ−１，３
−チアゾール−２−イル）（ジシクロプロピル）メタノール（３２９ｍｇ、１．２０ミリ
モル、５７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ−ＯＨ］＋ｍ
／ｚ２５５．９。
工程３：４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン（中間体８、１．００ｇ
、２．９９ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボラン（０．８３６ｇ、３．２９ミリ
モル）のＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１０ｇ、０
．１５０ミリモル）およびＫＯＡｃ（０．８８１ｇ、８．２８ミリモル）を加え、混合物
をＮ２で脱気した。次いで、混合物をマイクロ波にて１２５℃で３０分間照射した。室温
まで冷却した後、混合物を１：１ 水：食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を１：１ 水：食塩水で洗浄し（４×）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で
濃縮して、１．３６ｇの４−［３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリンが緑色−茶色の固体として
得られ、これをさらに精製することなく直接用いた。
工程４：工程２の生成物（２３９ｍｇ、０．８７２ミリモル）、工程３の粗生成物（３
２０ｍｇ、約０．９６ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．９ｍｇ、０．０４４
ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（水性）（２．０Ｍ、１．３ｍＬ、２．６ミリモル）のＤ
ＭＥ（４．４ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波にて３５分間で１３０℃まで照射した。反応
混合物を、セライトパッドを通してジクロロメタンで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシ
リカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル、次いで、酢酸
エチル中０から６０％ジクロロメタン）によって２回精製して、所望のジシクロプロピル
｛５−［３−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロフェニル］−１，３−チアゾール−
２−イル｝メタノール（２３９ｍｇ、０．５９５ミリモル、６８％収率）を黄色固体とし
て得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ−ＯＨ］＋ｍ／ｚ３８５．１。
工程５：工程４の生成物（２３９ｍｇ、０．５９５ミリモル）の酢酸エチル（５．４ｍ
Ｌ）／酢酸（０．５４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、６０ｍｇ、０．０５６
ミリモル）を加え、反応フラスコをＮ２、次いで、Ｈ２でパージした。反応を、Ｈ２下で
（バルーン；２時間後に２５ｍｇのＰｄ／Ｃを加えて反応を完了した）、室温にて４時間
攪拌し、次いで、マイクロフィルター（Ｇｌａｓｓ Ａｃｒｏｄｉｓｃ ２５ｍｍ）を通
して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンで取り除き（３×）、
次いで、真空下で一晩乾燥して２２１ｍｇ（０．５９５ミリモル、定量的収率）の｛５−
［３−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ
ル｝（ジシクロプロピル）メタノールが、十分な純度のふわふわした固体として得られ、
これを直接用いた。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７２．１。
工程６：２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０７９ｍＬ、０．
６５４ミリモル）および工程５の生成物（２２１ｍｇ、０．５９５ミリモル）のジオキサ
ン（４．０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（３８８ｍｇ、１．１９０ミリモル）、Ｐｄ
（ＯＡｃ）２（６．６８ｍｇ、０．０３０ミリモル）およびキサントホス（５１．６ｍｇ
、０．０８９ミリモル）を加え、混合物を１２５℃で２時間加熱した。室温まで冷却した
後、１．５ｍＬの水を加え、反応混合物をセライトカラムを通してジクロロメタンにて濾
過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１
００％酢酸エチル）によって精製した。黄色残渣を（微量のジクロロメタンを含む）ジエ
チルエーテル中で粉砕して、ジシクロプロピル｛５−［３−（モルホリン−４−イル）−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，
３−チアゾール−２−イル｝メタノール（１６５ｍｇ、０．３１９ミリモル、５４％収率
）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１８．１。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１７（ｓ，１Ｈ）；８．８４（
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．４０
（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；５．３
８（ｓ，１Ｈ）；３．７７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）；３．１７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ，４Ｈ）；１．４１−１．３３（ｍ，２Ｈ）；０．５４−０．３８（ｍ，６Ｈ）；０．
３２−０．２４（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例２４に記載されたのと同様に調製した。
表２４
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例２５
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シク
ロヘキサンカルボキサミド
Figure 2013155182
 （１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１０２ｍｇ、０．２０ミリモル）、
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（８５μＬ、０．６０ミリモル）、ＥＤ
Ｃ（５８ｍｇ、０．３０ミリモル）、およびＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３０ミリモル）に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０
１ミリモル）を加えた。混合物を室温にて１６時間攪拌し、１：１ 水：食塩水でクエン
チし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１：１ 水：食塩水で洗浄した（３×）。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル：水
＋０．１％ＴＦＡ、４５：５５から８０：２０グラジエントで溶出）によって精製した。
合わせた画分を酢酸エチルおよびジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表記
化合物（９７ｍｇ、０．１５ミリモル、７６％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ
Ｉ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６３１．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）
、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、
７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、３
．２９（ｓ，１Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ
）、２．９９−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、
２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，５Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．
４０（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６
シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキ
サンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．７４８ミリモル）のジクロロ
メタン（３．７４ｍＬ）およびエタノール（２．２μＬ、０．０３７ミリモル）中の溶液
に、デオキソフルオール（６９０μＬ、３．７４ミリモル）を加えた。反応は、室温で１
時間攪拌した後に完了した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにカラムクロマトグラフィーを用いて、４−
フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルの２つの異性体を得た。シス−異性体（１４１ｍｇ、０．２１０ミ
リモル、２８．１％）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３７．２。１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．
２，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）、８．０３（ｓ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、
７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、２
．３２（ｓ，５Ｈ）、２．２０−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ
）、１．７６−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。トランス−異性体（１７
５ｍｇ、０．３２６ミリモル、４３．６％）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３７
．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８
．８３（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．
４７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、２．５
３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，４Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９３−
１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
工程２：シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、０．１２５ミリモル）のジクロ
ロメタン（２．５０ｍＬ）中の溶液に、２，６−ルチジン（１４５μＬ、１．２４９ミリ
モル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（８６０
μＬ、３．７５ミリモル）を加えた。反応は、室温での１時間後に完了した。残渣を酢酸
エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製の
ためにカラムクロマトグラフィー上の精製を用いて、フルオロカルボン酸およびデス−フ
ルオロカルボン酸の混合物を得た。次いで、さらなる精製のためにＳＦＣを用いて（Ｂｅ
ｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ ＯＪ ２．１×２５ｃｍ、５ｕＭ、移動相：ＣＯ２（液体）中４０％から６０％
メタノール、流速：７０ｍＬ／分、７．５分の運転時間）、シス−４−フルオロ−４−［
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１７ｍｇ、
０．０３５ミリモル、２８．３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８１．
１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．
８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、８．００（ｓ，１
Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ
）、２．４０（ｔ，Ｊ＝１２．１，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｔ，Ｊ＝
１１．８，２Ｈ）、２．０５（ｄｔｄ，Ｊ＝４．４，１４．０，４０．０，２Ｈ）、１．
９１（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ）、１．６８（ｔｔ，Ｊ＝６．５，１２．９，２Ｈ）。ｒ
ｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例２６に記載されたのと同様にして調製した。
表２６
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例２７
１−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：塩化アンモニウム（５．２０ｇ、９７ミリモル）を、１−ブロモ−３，５−ジ
ニトロベンゼン（２０ｇ、８１ミリモル）および鉄（５４．３ｇ、９７２ミリモル）のエ
タノール：水（２：１）中の攪拌冷却（室温）混合物に加え、混合物を８０℃で１時間攪
拌した。不均一な反応を熱いうちにセライト上で濾過し、濃縮し、食塩水で希釈した。生
成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。残渣
を沸騰する酢酸エチル（約７５ｍＬ）に溶解させ、少量のヘキサンを加えて、酢酸エチル
（約７．５ｍＬ）の頂部に層を形成し、混合物を一晩結晶化させた。結晶を濾過し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、風乾して、５．７７ｇの５−ブロモベンゼン−１，３−ジアミン
を灰色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１８７．０および１８９．０
。
工程２：０℃にて、トリフルオロ酢酸を、ブロモベンゼン−１，３−ジアミン（３．０
０ｇ、１６．０ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０２ｇ、３２．１
ミリモル）のジクロロメタン中の攪拌冷却（０℃）混合物に加えた（注意：ガス発生）。
次いで、トリフルオロアセトアルデヒド（２．７９ｇ、２４．０６ミリモル）を加え、混
合物を室温で４５分間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、塩基性ｐＨが達成されてもは
やガスの発生が観察されなくなるまで水性炭酸ナトリウム（２Ｍ）を加え、次いで、混合
物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘ
キサン中０から７０％酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１．５１ｇ、５．６１ミリモル、３
５％収率）が黄色油として得られ、これは放置すると結晶化した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ２６９．１。
工程３：水性ＨＣｌ（１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ミリモル）を、工程２の生成物（
０．８０ｇ、２．９７ミリモル）および２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン
（８．０ｍＬ、６６．２ミリモル）のＤＭＳＯ中の攪拌混合物に加え、混合物を１００℃
にて２時間攪拌した。混合物を冷却し、水を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）
。合わせた有機画分をＨＣｌ、水、水性硫酸銅および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
中０から６０％酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］ベンゼ
ン−１，３−ジアミン（６２２ｍｇ、１．５０ミリモル、５０％収率）をオフホワイト固
体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１６．９。
工程４：工程３の生成物（５００ｍｇ、１．２０４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ
）−ジクロロメタン付加物（４９．２ミリモル、０．０６０ミリモル）、酢酸カリウム（
３５５ｍｇ、３．６１ミリモル）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（３２１ｍｇ、１．
２６ミリモル）のジオキサン（３．０ｍＬ）中の混合物を脱気した（交互真空−Ｎ２サイ
クル）。混合物を８５℃まで加熱し、一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析は不完全な反応を示し
、かくして、混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライト上で濾過し
、溶媒を減圧下で蒸発させた。この不純な物質をジオキサン（３．０ｍＬ）に再度溶解さ
せ、さらなるビス（ピナコラト）二ホウ素（２４４ｍｇ、０．９６０ミリモル）、炭酸カ
リウム（３５３ｍｇ、３．６０ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７．５ｍｇ、０．０３０
ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロ
ピル−１，１’−ビフェニル（５７．２ｍｇ、０．１２０ミリモル）を加えた。セプタム
をスクリューキャップで置き換え、混合物を１００℃で３０分間攪拌した。混合物を冷却
し、Ｅｔ２Ｏおよびヘキサンを加え、次いで、セライト上で濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した
。揮発物を部分的真空下で除去し、次いで、残渣をヘキサン中で粉砕した。残渣をカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン中２０から５０％酢酸エチル）によって精製して、５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（３５４ｍｇ、０．７６６ミリモル、６４％）を無
色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６３．１。
工程５：工程４の生成物（５０ｍｇ、０．１０８ミリモル）、（ジクロロメタン付加物
として）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．４２ｍｇ、５．４１μモル）および中間体１（２
７．９ｍｇ、０．１１９ミリモル）の混合物を脱気した（交互真空−Ｎ２サイクル）。ジ
オキサン（０．３ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、１６２μＬ、０．３２５ミリモ
ル）を加えた。混合物を再度脱気し、８５℃にて２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却
し、酢酸エチルで希釈し、セライト上で重力濾過した。真空下での濃縮の後に、残渣をシ
リカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって精製
し、ヘキサン中で簡単に粉砕して、１−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フ
ェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（３６．４ｍｇ、０．７４
ミリモル、６９％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９
０．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝４．９，１
Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１５
（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｑ，Ｊ＝９．２，２Ｈ）
、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．
９２（ｍ，２Ｈ）。
ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例２７に記載されたのと同様に調製した。
表２７
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例２８
１−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：ＤＡＳＴ（１６．５ｍＬ、１２５ミリモル）を、３−ニトロベンズアルデヒド
（３．７８ｇ、２５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の−７８℃溶液に滴下し
た。混合物を１５分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。４時間後、ＴＬＣは不完全な
変換を示し、そこで、混合物を再度−７８℃まで冷却し、さらなるＤＡＳＴ（１６．５ｍ
Ｌ、１２５ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を氷お
よび希薄なＮＨ４ＯＨ（水性）に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽
出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶媒蒸発により残渣が
得られ、これを、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカの短いプラグを通して、
１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼン（４．３ｇ、２４．８ミリモル、９９％
）を得た。
工程２：１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼン（８６６ｍｇ、５．００ミリ
モル）を冷濃Ｈ２ＳＯ４に加え、次いで、ＮＢＳ（８９０ｍｇ、５．００ミリモル）を加
えた。混合物を３０分間で室温まで加温し、次いで、１時間で５０から６０℃まで加温し
た。次いで、混合物を水および氷に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を希
水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中０から１５％酢酸エチル）による精製によって、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチ
ル）−５−ニトロベンゼン（７１０ｍｇ、２．８２ミリモル、５６．３％）を得た。
工程３：鉄（１．９９ｇ、３５．７ミリモル）を、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチ
ル）−５−ニトロベンゼン（１．８０ｇ、７．１４ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１
９１ｇ、３．５７ミリモル）の激しく攪拌されたエタノール（３０ｍＬ）および水（１５
ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を２時間で９５℃まで加熱した。次いで、まだ熱いう
ちに混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過した。濾液を希薄な水性ＮａＨＣＯ
３および食塩水で洗浄した。溶媒の蒸発後に、残渣を、１：５ 酢酸エチル：ヘキサンで
溶出するシリカプラグを通して精製して、３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）アニリ
ン（１．３ｇ、５．８６ミリモル、８２％）を得た。
工程４：酢酸（１．０１ｍＬ、１７．６ミリモル）を、３−ブロモ−５−（ジフルオロ
メチル）アニリン（１．３０ｇ、５．８６ミリモル）および２−クロロ−４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン（２．１４ｇ、１１．７ミリモル）のジオキサン（５．０ｍＬ）
中の混合物に加えた。混合物を１６時間で１０５℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し
た。混合物を酢酸エチルで希釈し、希水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥した。残
渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１５％酢酸エチル）によって
精製して、Ｎ−［３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−アミン（７４１ｍｇ、２．０１ミリモル、３４％）を得た。
工程５：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ジクロロメタン付加物（８２ｍｇ、０．１０１ミリ
モル）を、ビス（ピナコラト）ジボラン（５３７ｍｇ、２．１１４ミリモル）、酢酸カリ
ウム（５９３ｍｇ、６．０４ミリモル）および工程４の生成物（７４１ｍｇ、２．０１３
ミリモル）の脱気したジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を１６時間で
１０５℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（１：３ 酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、Ｎ−［３−（ジフル
オロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン（６８４
ｍｇ、１．６４８ミリモル、８２％）を得た。
工程６：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物（５０ｍｇ、０．０６１ミリモル）を
、工程５の生成物（０．３４２ｇ、０．８２４ミリモル）および中間体１（２１２ｍｇ、
０．９０６ミリモル）の脱気されたＤＭＦ（６．０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ
、１．２４ｍＬ、２．４７ミリモル）中の混合物に加えた。混合物を３時間で８５℃まで
加熱した。室温まで冷却した後、残渣をクロマトグラフィー（２５：７５から５０：５０
、酢酸エチル：ヘキサン）によって精製した。生成物をヘキサン（微量ジエチルエーテル
）中で粉砕して、１−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝
シクロブタノール（１２９ｍｇ、０．２９２ミリモル、３５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ
９．５３（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）
；８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．６０（ｓ，１Ｈ）；２．
７５−２．６６（ｍ，２Ｈ）；２．５１−２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．０６−１．９６（
ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は実施例２８に記載されたのと同様に調製した。
Figure 2013155182
実施例２９
２−［５−（３−エチニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
Figure 2013155182
 工程１：ジイソプロピルアミン（０．２２０ｍＬ、１．５４５ミリモル）の４ｍＬのＴ
ＨＦ中の溶液を０℃まで冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５９
８ｍＬ、１．４９５ミリモル）を滴下した。混合物をこの温度で１５分間攪拌し、次いで
、−７８℃まで冷却した。次いで、中間体１１（２００ｍｇ、０．４９８ミリモル）を１
．０ｍＬのＴＨＦ中の溶液として滴下し、混合物を３０分間攪拌した。次いで、アセトン
（０．１１０ｍＬ、１．４９５ミリモル）を加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、
次いで、室温まで加温した。反応を約１ｍＬの食塩水の添加によってクエンチし、次いで
、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機
抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマ
トグラフィー（８０：２０から４０：６０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって
、１４１ｍｇ（０．３０７ミリモル、６１．６％）の２−［５−（３−ブロモ−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］プロパン−２−オールをオフホワイト固体として得た。
工程２：工程１の生成物（５０ｍｇ、０．１０９ミリモル）、トリメチルシリルアセチ
レン（３０．６μＬ、０．２１８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（５７μＬ、０．３３ミリモル
）、ＣｕＩ（４．２ｍｇ、０．０２２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．６ｍ
ｇ、０．０１１ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を一晩で８５℃まで加熱した
。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１：１ 水：食塩水
（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ）でさらに抽出し、次いで
、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（１００：０から５０：５０、ヘキサン：酢酸エチル）による
精製によって、３５ｍｇ（０．０７３ミリモル、６８％）の２−［５−（３−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−［（トリメチルシリル）エ
チニル］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オールを黄色油と
して得た。
工程３：工程２の生成物（３５ｍｇ、０．０７３ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中
の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４ミリモル）を加え、混合
物を室温で９０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、シリカゲル上のクロマ
トグラフィー（８０：２０から３０：７０、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、
２２ｍｇ（０．０５４ミリモル、７４％）の２−［５−（３−エチニル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］プロパン−２−オールを白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ４０５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６９−７．５
９（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．
２０（ｓ，１Ｈ）；２．０５（ｓ，１Ｈ）；１．７３（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋
＋＋
実施例３０
２−［５−（３−エチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
Figure 2013155182
 ２−［５−（３−エチニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール（１９
ｍｇ、０．０４７ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）中の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、
１０．０ｍｇ、９．４μモル）を加え、次いで、反応容器をＨ２でパージし、Ｈ２（バル
ーン）の雰囲気下で一晩攪拌した。ジクロロメタンの添加によって触媒を不活性化し、次
いで、混合物をセライトを通して濾過し（酢酸エチルすすぎ）、真空下で濃縮した。次い
で、残渣を分取用ＨＰＬＣ（１５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（水性）中の５０から９０％ＣＨ
３ＣＮ）によって精製して、１２ｍｇ（０．０２９ミリモル、６３％）の２−［５−（３
−エチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オールを白色固体として得た。Ｍ
Ｓ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４０９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）
２ＣＯ）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２
（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．２０（ｍ
，２Ｈ）；５．０２（ｓ，１Ｈ）；２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．６３（
ｓ，６Ｈ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例３１
２−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
Figure 2013155182
 工程１：この手法は文献に基づく。Ｓｏｄｅｒｑｕｉｓｔ，Ｊ．Ａ．；Ｈｕｅｒｔａｓ
，Ｒ．；Ｌｅｏｎ−Ｃｏｌｏｎ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０００，４
１，４２５１−４２５５参照。９−ＢＢＮ二量体（１．２２ｇ、５．００ミリモル）のＴ
ＨＦ（５．０ｍＬ）中の懸濁液に３−ブロモプロパ−１−イン（０．５５５ｍＬ、５．０
０ミリモル）を加え、この混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、Ｎ２を１
５分間通気することによって脱気したＮａＯＨ溶液（３Ｍ、５．００ｍＬ、１５．０ミリ
モル）を加え、攪拌をさらに２時間継続した。得られた溶液をさらに操作なくして次の工
程で直接用いた（約０．５Ｍ）。
工程２：２−［５−（３−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
（実施例４Ａ−４、５０ｍｇ、０．１０９ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、１１μモル）の混合物に、工程１からの（シク
ロオクタン−１，５−ジイル−κ２Ｃ１，Ｃ５）（シクロプロピル）ヒドロキシホウ酸ナ
トリウム（１−）溶液（０．５Ｍ、６５０μＬ、０．３２７ミリモル）を加え、混合物を
一晩で７５℃まで加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、セライトを通して濾過した。真空下で濃縮した後、シリカゲル上のクロマト
グラフィー（２０分間かけて８０：２０から３０：７０ ヘキサン：酢酸エチル）による
精製によって、少量の副産物（約１０％）によって汚染された所望の生成物を得た。分取
用ＬＣＭＳ（ＮＨ４ＣＯ３（水性）中５０から９０％ＣＨ３ＣＮ）によるさらなる精製に
よって、１５ｍｇ（０．０３６ミリモル、３３％）の２−［５−（３−シクロプロピル−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オールを白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ））
：δ９．１７（ｓ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１
Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，
１Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ）；１．６３（ｓ，６Ｈ
）；１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ）；０．８０−０．７５（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活
性＝＋＋＋
実施例３２
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン
カルボン酸エチル
Figure 2013155182
 テトラヒドロフランをフラスコに入れ、−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピ
ルアミド（９．９１ｍＬ、１７．８４ミリモル）を加え、混合物を−７８℃まで冷却した
。中間体４（２．０ｇ、５．９５ミリモル）をテトロヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解さ
せ、反応混合物に一度に加え、３０分間攪拌した。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸
エチル（１．５２ｇ、８．９２ミリモル）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ
、一度に加えた。１時間後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温まで加温し
た。溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。精製のためにシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、４−ヒドロキシ−
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
のジオステレオマーの１：１混合物（１．９６ｇ、６５．１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０７．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１
０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、８．０２−７．８５（ｍ，
２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１
Ｈ）、５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５４（
ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．
５８（ｍ，７Ｈ）、１．２４−１．０５（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例３３（１）および３３（２）
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸
Figure 2013155182
 パートＡ：４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボン酸エチル（３，７２ｇ、７．３ミリモル）をメタノール（４２ｍＬ
）に懸濁し、水酸化ナトリウム（水中１Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。溶液を３つの２０ｍＬ
のマイクロ波チューブに分割した。反応をマイクロ波にて１００℃で１５分間照射した。
完了すると、溶液をＨＣｌ（水中１Ｍ、１８ｍＬ）で酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽
出し、少量の９：１ ＣＨＣｌ３：イソプロパノールで抽出した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
パートＢ：超臨界流体分離を、ＯＪ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭカラムでの精製で
用いた。用いた移動相は、７分間の運転時間で、７０ｍＬ／分の流速での３：７メタノー
ル／ＣＯ２であって、以下のものが得られた：
異性体１：トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１．１ｇ、３２％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ
］＋ｍ／ｚ４７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３
（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．００−７．７５（ｍ，２Ｈ）、
７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５
．９２（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．９
５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７１−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
異性体２：シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸（１．１３ｇ、３２％）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ
／ｚ４７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１（ｓ，１
Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、８．０４−７．８
３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．１５
（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ
，１Ｈ）、１．９１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５３（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳ
ＹＫ活性＝＋＋＋
実施例３３（１）−ＮＡ
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸ナトリウム
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０３１ミリモル）をアセトニトリル（２７２μＬ）
および水（５４μＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（３１μＬ、０．０３１ミリモル
）を加え、混合物を１時間で４０℃まで加熱した。反応を室温まで放冷し、その後、凍結
および凍結乾燥乾固により、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ナトリウムを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ４７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２
５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０６−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（
ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、５．８９−５．６０（ｍ，
１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．５４（ｍ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋
＋＋
実施例３３（１）−Ｋ
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸カリウム
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０３１ミリモル）をアセトニトリル（２７２μＬ）
および水（５４μＬ）に溶解させた。水酸化カリウム（３１μＬ、０．０３１ミリモル）
を加え、混合物を１時間で４０℃まで加熱した。反応を室温まで放冷し、その後、凍結お
よび凍結乾燥乾固により、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸カリウムを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ４７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（
ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９９−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７
．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、５．
８８−５．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．５９（ｍ，９Ｈ）
。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例３３（２）−ＮＡ
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸ナトリウム
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０３１ミリモル）をアセトニトリル（２７２μ
Ｌ）および水（５４μＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（３１μＬ、０．０３１ミリ
モル）を加え、混合物を１時間で４０℃まで加熱した。反応を室温まで放冷し、その後、
凍結および凍結乾燥乾固により、トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ナトリウムを得た。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０４−７．７６（ｍ
，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，
１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２１−１．９６（ｍ，３Ｈ
）、１．９０−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．４２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活
性＝＋＋＋
実施例３３（２）−Ｋ
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸カリウム
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０３１ミリモル）をアセトニトリル（２７２μ
Ｌ）および水（５４μＬ）に溶解させた。水酸化カリウム（３１μＬ、０．０３１ミリモ
ル）を加え、混合物を１時間で４０℃まで加熱した。反応を室温まで放冷し、その後、凍
結および凍結乾燥乾固により、トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸カリウムを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［
Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０
．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０２−７．７８（ｍ，２
Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ
）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ）、
１．９９−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．４
２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表３３Ａから３３Ｄ中の化合物は実施例３２から３３に記載されたのと同様に調
製した。
表３３−Ａ
Figure 2013155182
 ｎは１または２であって、以下の表において、他に特定されていなければ、ｎは１であ
ってＲ１はピリミジン環の４位に結合している。
表３３Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表３３Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表３３Ｃ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表３３Ｄ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例３４
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カ
ルボン酸エチル
Figure 2013155182
 ４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボン酸エチル（実施例３２、０．１８ｇ、０．３４５ミリモル）を含有するフラス
コにＥａｔｏｎ試薬（１．３ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応を冷
却し、飽和炭酸水素ナトリウムに滴下した。２分間攪拌した後、水溶液を酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機物を減圧下で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーによって
精製して、４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサ−３−
エン−１−カルボン酸エチル（０．１４ｇ、８２％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ４８９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ
，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．９６−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．
２６（ｓ，１Ｈ）、７．１４−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２８
−３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ，
１Ｈ）、２．６２−２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．１０
（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．１７（ｍ，３Ｈ）。ｒ
ｈＳＹＫ活性＝＋＋
実施例３５
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 2013155182
 ４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサ−３−エン−１
−カルボン酸エチル（０．１５ｇ、０．３１ミリモル）にエタノール（２ｍＬ）を加え、
アルゴンを５分間溶液に通気した。次いで、フラスコをアルゴンで３回パージし／充填し
た。１０％パラジウムカーボン（０．３３ｍｇ）をフラスコに加え、フラスコをアルゴン
で３回パージし／充填した。水素バルーンをフラスコの頂部に加え、反応をアルゴンで３
回パージし／充填した。反応を７２時間攪拌した。完了すると、反応を注意深くセライト
に通し、セライトパッドをメタノール（７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、
固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．７３ｇ、４９％収
率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９１．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、７．９６−７．７３（ｍ，２
Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１３−６．９２（ｍ，２Ｈ）
、４．２４−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．
５７（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２３
−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ，
１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．０８（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳＹ
Ｋ活性＝＋＋
実施例３６
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（ＨＣ
ｌ塩）
Figure 2013155182
 工程３：テトラヒドロフラン（０．６１ｍＬ）中、−［５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．６０ｇ、０．１２ミリモル）に
水酸化カリウム（１．２ｍＬ、メタノール中１Ｍ）を加え、反応を室温にて一晩攪拌した
。完了すると、反応をジクロロメタンで希釈し、塩酸（水中２Ｍ）で２回洗浄した。有機
層を減圧下で乾燥して、２−（｛３−［２−（４−カルボキシシクロヘキシル）−１，３
−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−１−イウムクロリド（０．０６０ｇ、８５％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、８．０６−７．８１（ｍ
，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、７．１４（ｓ，
１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．８３
（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５５−１．３３（ｍ，２Ｈ）。ｒ
ｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例３４から３６にて記載されたのと同様に調製した。
表３６Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表３６Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例３７（１）および３７（２）
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボニトリル
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボニトリル
Figure 2013155182
 フラスコにテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を加え、フラスコを−７８℃まで冷却し
た。リチウムジイソプロピルアミド（１．０ｍＬ、１．７８ミリモル）を加え、混合物を
−７８℃まで冷却した。中間体４（０．２０ｇ、０．６０ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（３．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に一度に加え、３０分間攪拌した。４−オキソシ
クロヘキサンカルボニトリル（０．０７３ｇ、０．６０ミリモル）をＴＨＦ（３．０ｍＬ
）に溶解させ、次いで、５分間かけて加え、次いで、溶液を室温まで加温した。反応を酢
酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて以下のものを得た：
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボニトリル（０．７２ｇ、２６％）。シス異性体についての分析：ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６０．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ
）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）
、６．１１（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１
．７２（ｍ，８Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボニトリル（０．７８ｇ、２９％）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
４６０．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ
）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．００−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．４５（
ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ
，１Ｈ）、３．１３（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．
００−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例３８（１）および３８（２）
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボキサミド
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘ
キサンカルボキサミド
Figure 2013155182
 トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボニトリル（０．７８ｇ、０．１７ミリモル）にＤＭＳＯ（１．４ｍＬ
）を加えた。炭酸カリウム（０．１３ｍｇ、０．９２ミリモル）および３０％過酸化水素
（０．１７ｍＬ、１．７０ミリモル）を加え、反応を７０℃で加熱した。完了すると、溶
液を冷却し、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む
、１２分間にわたる水での１０から１００％アセトニトリル勾配）によって精製して、ト
ランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボキサミド（０．０４０ｇ、４９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ４７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｄ，Ｊ＝
５．３，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）
、７．２２−６．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，
３Ｈ）、２．００−１．６９（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
前記したのと同様にして、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドを遊離塩基として調製した。観察され
た［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１。ｒｈＳＹＫ活性：＋＋＋
実施例３９
３−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2013155182
 工程１：アルゴン下で、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（５００ｍｇ、１．０５ミリモル）、塩化ア
ンモニウム（１１２ｍｇ、２．０９ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１
−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（
７９５ｍｇ、２．０９ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（７３０μｌ、４
．１８ミリモル）をジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）中に溶解した。容器を密閉し、
６５℃にて４時間攪拌した。冷却すると、反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過
を介して集めた。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で一晩乾燥して、シ
ス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキ
サンカルボキサミド（４３７．６ｍｇ、０．９１６ミリモル、８８％収率）を白色固体と
して得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７８．１。
工程２：アルゴン下、乾燥容器中で、工程１からの生成物（３５０ｍｇ、０．７３３ミ
リモル）をジクロロメタン（４．９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）中に
溶解した。水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム内塩（
２１８ｍｇ、０．９１６ミリモル）を加え、得られた混合物を密閉し、室温で１８時間攪
拌した。水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム内塩（２
１８ｍｇ、０．９１６ミリモル）のもう一つの部分を次いで加え、得られた混合物を密閉
し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、直接濃縮した。逆相ＨＰＬ
Ｃ精製（水−アセトニトリル、トリフルオロ酢酸修正）により、シス−４−ヒドロキシ−
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（
２８．６ｍｇ、０．０６２ミリモル、８．５％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ
Ｉ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６０．１。
工程３：工程２からの生成物（２５ｍｇ、０．０５４ミリモル）、ヒドロキシルアミン
塩酸塩（１８．９０ｍｇ、０．２７２ミリモル）、および炭酸カリウム（４１．４ｍｇ、
０．２９９ミリモル）をアルゴン下でエタノール（０．５ｍＬ）中に溶解した。容器を密
閉し、８０℃にて１８時間攪拌した。反応混合物を直接濃縮し、固体をテトラヒドロフラ
ン（０．５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（２２．８μｌ、０．１６３ミリモル
）を加え、混合物を０℃まで冷却した。カルボニルジイミダゾール（１３．２ｍｇ、０．
０８２ミリモル）を加え、得られた混合物を１８時間にわたって室温まで加温した。反応
をトリフルオロ酢酸でクエンチし、１ｍｌのＤＭＳＯで希釈した。得られた混合物を濾過
し、直接的に逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル、トリフルオロ酢酸修正）に付した。こ
の精製により、表記化合物（１４．７ｍｇ、０．０２８ミリモル、５２％収率）を白色固
体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ｄｍｓｏ）：δ１２．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ
，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、
７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、２
．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．７９（ｍ，８Ｈ）。ｒｈＳ
ＹＫ活性＝＋＋＋
実施例４０（１）および４０（２）
２−（｛３−［２−（シス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，３−
チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩
２−（｛３−［２−（トランス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，
３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩
Figure 2013155182
 工程１：４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１４８ｇ、０．２
４ミリモル）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液にヨードメタン（０．０４２ｇ、０．２
９ミリモル）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、次いで、鉱油中の６０％水素化ナトリウ
ム（０．０１１ｇ、０．２７ミリモル）を加え、反応を一晩加温した。翌朝、ヨードメタ
ン（１．１４ｇ、８．０３ミリモル）を加え、混合物を０℃まで冷却した。鉱油中の水素
化ナトリウム（６０％、０．０１１ｇ、０．２７ミリモル）を加え、反応を室温まで加温
した。反応は加温後に完了した。溶液を０℃まで冷却し、メタノール次いで水で注意深く
クエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を用
いて、４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ６２１．２。
工程２：ジクロロメタン（２ｍＬ）中、工程１の生成物（０．１５ｇ、０．２４３ミリ
モル）にトリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９８ミリモル）を加え、反応を完了する
まで攪拌した。反応を水で希釈し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、４−メトキシ−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２１．２。
工程３：メタノール（１ｍＬ）中の工程２の生成物（０．１３、０．２４ミリモル）に
水酸化カリウム（水中１Ｍ、０．２４ｍＬ、０．２４ミリモル）を加え、反応を室温にて
一晩攪拌した。反応を塩酸（水中２Ｎ）でクエンチし、溶液をジクロロメタンで３回抽出
した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ＯＪ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭカラムで
の超臨界流体クロマトグラフィーによる精製に付した。移動相は、１２分の運転時間、７
０ｍＬ／分の流速、２：８メタノール／ＣＯ２として、以下のものを得た：
２−（｛３−［２−（シス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，３
−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（０．０３ｇ、１９％収率）。ＭＳ ＥＳ
Ｉ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８
．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１
Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ
）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，８Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
２−（｛３−［２−（トランス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１
，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（０．０２ｇ、１５％収率）。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９３．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ
，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、３．１６（ｓ，
３Ｈ）、２．６４（ｓ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ，８Ｈ
）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例４１
１−アミノ−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−
ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカル
ボン酸（０．０７９ｇ、０．１１ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。ピペ
リジン（０．０８６ｇ、１．０１ミリモル）を加えた。１５分後、反応混合物を逆相ＨＰ
ＬＣによって直接精製して、１−アミノ−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（０．００５ｇ、０．０１ミリモル
）をそのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９４．１。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０４（
ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７
．５２−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．００
（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２
．０７（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。出発
物質は、一般に、商業的に入手可能な１−｛［｛９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）
カルボニル］アミノ｝−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例３２および
３３に記載された手法に従って調製した。
実施例４２（１）および４２（２）および４２（３）および４２（４）
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
Figure 2013155182
方法１
リチウムジイソプロピルアミド（１．３１Ｍ、１０．０ｍＬ、１３．１ミリモル）を−
７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾー
ル−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間
体４、２．０ｇ、５．９５ミリモル）を何回かに分けて加えた。−７８℃にて攪拌しつつ
、さらなるリチウムジイソプロピルアミド（１．３１Ｍ、４．５５ｍＬ、５．９５ミリモ
ル）を加えた。別のフラスコ中で、リチウムジイソプロピルアミド（１．３１Ｍ、１０．
５ｍＬ、１３．１ミリモル）を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチ
ル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（２．０２ｇ、１１．９ミリモル）を加えた
。カルボキシレートアニオンの得られた溶液を、カニューレを介して、先に調製したチア
ゾールアニオン溶液に移し、反応内温は−６８℃未満に維持した。得られた混合物を−７
８℃にて１時間攪拌し、次いで、メタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで加
温した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した（２×）。層を分離
し、水性部分を２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した
（２×）。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して
、黄色泡状物を得た。次いで、該泡状物を精製し、エナンチオマーを超臨界流体クロマト
グラフィー（３０％ＭｅＯＨ：ＣＯ２）を介して分離して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸（実施例４２（１）、１２．９ｇ、２５．５ミリモル、２１％）を黄
色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３−１１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．２
４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）
、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ
，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ）、２．０２（ｍ
，１Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．８，１Ｈ）、１．５７（ｄ
，Ｊ＝１３．１，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活
性＝＋＋＋。
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２
，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン
カルボン酸および（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３
−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（実施例４２（２）、
４２（３）、４２（４））は、該（１Ｓ，４Ｒ）異性体について前記したのと同様に調製
した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０７。ｒｈＳＹＫ活性：＋＋＋
実施例４２（１）の調製のための方法２
工程１：（１Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 2013155182
 ＮＡＤＰＨ依存性ケトレダクターゼＫＲＥＤ−１１９（６６８ｍｇ、３％ｗ／ｗ、Ｃｏ
ｄｅｘｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡから入手可能）、ＮＡＤＰ（６
６８ｍｇ、３％ｗ／ｗ）、グルコースデヒドロゲナーゼＣＤＸ−９０１（６６８ｍｇ、３
％ｗ／ｗ、Ｃｏｄｅｘｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡから入手可能）
およびＤ−（＋）−グルコース（１１．１６ｇ、６１．９ミリモル）をＫＨ２ＰＯ４／Ｋ
２ＨＰＯ４緩衝液（０．１Ｍ水性、ｐＨ＝６．８、４４５ｍＬ）に雰囲気温度で溶解させ
た。別のフラスコ中で、ラセミ２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸
メチル（中間体２４、２２．２６ｇ、１１３ミリモル）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解させ
、得られた溶液を前記したＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４緩衝液に加えた。合わせた混合物
のｐＨを１７．６ＭのＮａＯＨ水溶液で６．９に調整し、反応混合物をｐＨ６．９におい
て１９時間攪拌した。１１．７Ｍ ＨＣｌ（水性）溶液を用いてｐＨを４に調整し、反応
混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）、２−プロパノール（１００
ｍＬ）および塩化ナトリウム（４０．０ｇ）を加えた。層を分離し、有機層をＳｏｌｋａ
Ｆｌｏｃ２００のパッドを通して濾過した。水性層および濾液からの残存水性層を合わ
せ、次いで、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で１００ｍＬ
まで濃縮し、重亜硫酸ナトリウム（７．０３ｇ、６７．６ミリモル）および水（１００ｍ
Ｌ）で２回処理し、各時点で、二相混合物を激しく３０分間攪拌した。合わせた水性層を
炭酸カリウム（２２．０ｇ、１５９．２ミリモル）で処理し、次いで、ＭＴＢＥ（１００
ｍＬ）で希釈し、層を分離した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、（１Ｓ）−２，２−
ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（９．６６ｇ、９６．２％ｅｅ）
を油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：Ｍ＋ｍ／ｚ１８４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、２．５７（ｍ，
１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．８，１Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．
１９（ｄ，Ｊ＝１３．７，１Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．
００（ｓ，３Ｈ）。
工程２：（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾ
ール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸水和物
Figure 2013155182
 （１Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（１０ｇ、
５４．２８ミリモル）のＴＨＦ（１６．３ｇ）中の溶液に、さらにＴＨＦ（１８４ｍＬ）
、続いてチアゾール（６．９３ｇ、８１．４２ミリモル）を加えた。次いで、得られた溶
液を−７８℃まで冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（９．２４ｇ、６５．
１４ミリモル）を２４分間にわたって加え、得られた混合物を−７８℃にて５分間エージ
ングした。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２０．０５ｇ、７１．９８ミリモ
ル）を４時間にわたって混合物表面下に加え、混合物を１５分間エージングした。水酸化
ナトリウム（１Ｍ水溶液、５４．３ｍＬ、５４．３ミリモル）、続いて、ＭＴＢＥ（５４
ｍＬ）を加え、混合物を２０℃まで加温した。水性層を分離し、有機層を塩化ナトリウム
の半飽和水溶液（５４ｍＬ）で洗浄し、その結果、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２
，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチ
ルの淡黄色溶液が得られ、次いで、これを部分真空下で小容量まで濃縮した。メタノール
（１２４ｍＬ）を加え、溶液を部分真空下で油まで濃縮した。次いで、溶液をメタノール
（１２４ｍＬ）で希釈し、４０℃まで加熱した。１Ｍ水酸化ナトリウムの溶液（９２ｍＬ
、９２．０ミリモル）を５分間にわたって加え、得られた混合物を５０℃まで加熱し、次
いで、１６時間エージングし、その後、２０℃まで冷却した。溶液をジクロロメタン（１
２４ｍＬ、６２ｍＬ、６２ｍＬ）で３回洗浄し、生成物のメタノール水溶液を、６Ｍ水性
ＨＣｌ（１５．３ｍＬ、９２ミリモル）の添加によって３０分間かけて結晶化させた。ス
ラリーを２時間エージングし、次いで、混合物を部分真空下で１２４ｍＬの合計容量まで
濃縮した。固体を濾過によって集め、水−メタノール（１：１ ｖ／ｖ、６２ｍＬ）、次
いで、水（６２ｍＬ）で洗浄して、表記化合物（１１．４４ｇ、４１．８６ミリモル、９
９．９％ｅｅ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．１。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８９−１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）、７．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、
５．７９（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ）
、１．９５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．５３−１．
６５（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。
工程３：Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 ３−ブロモ−５−メチルアニリン（４５．７７ｇ、２４６ミリモル）のトルエン（５０
０ｍｌ）中の溶液に、順次、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５３
．９ｇ、２９５ミリモル）およびメタンスルホン酸（２８．４ｇ、２９５ミリモル）を加
えた。得られた溶液を一晩で１０５℃まで加熱した。得られた混合物を冷却し、水（５０
０ｍＬ）で希釈し、濃水酸化ナトリウム水溶液（３２０ミリモルの水酸化ナトリウムを含
有する２６．６ｇの溶液）の添加を介してｐＨ１４に調整した。得られた溶液をＭＴＢＥ
（５００ｍＬ）で抽出し、層を分離し、有機層を、引き続いて、水（３００ｍｌ）、次い
で、５０％飽和食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で２００ｍｌまで
濃縮し、その結果、生成物の結晶化が得られた。スラリーに４０分間かけてヘプタン（６
６０ｍＬ）を加え、引き続き２０℃にて２時間エージングした。固体を濾過を介して単離
し、ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で４０℃にて一晩乾燥して、表記
化合物（６９．５ｇ、２０９ミリモル）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ３３４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ
，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，２Ｈ）；７．１０−
７．０６（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）。
工程４：（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
工程２の生成物（８．５ｇ、３１．２ミリモル）、工程３の生成物（１１ｇ、３３．４
ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、０．６８ミリモル）、ピバリン酸（
３．５ｇ、３５．３ミリモル）、炭酸カリウム（１５．１ｇ、１０９ミリモル）およびジ
アダマンチルｎ−ブチルホスフィン（０．７４ｇ、２．１ミリモル）の混合物に窒素をパ
ージした。ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）を加え、懸濁液を窒素でパージした。混合
物を１２０℃で２０時間攪拌し、冷却し、水（９０ｍｌ）およびＭＴＢＥ（４０ｍｌ）に
注いだ。水性層を分離し、ＭＴＢＥで洗浄した（２×）。水性層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＜
１まで酸性化し、ＭＴＢＥで抽出した（１×）。有機層を水で洗浄し（２×）、次いで、
ＭＴＢＥを蒸留して溶液を濃縮した。アセトニトリルを残渣に加え、その結果、表記化合
物が結晶化し、これを濾過によって単離し、真空下で乾燥した。粗生成物をＭｅＣＮ：Ｔ
ＨＦ（３：１）から再結晶して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１１
．９ｇ、２３．４ミリモル）を黄色固体として得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ１２．０３−１１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、
８．８４（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７
．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、５．
８９（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ）、２．
１０−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．８，１
Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１，１Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３
Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性：＋＋＋
実施例４２（１）−Ｎａ
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム
方法１
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（９．８ｍｇ、０．０１９ミリモル）
をアセトニトリル（２０μＬ）および水（２０μＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（
１９μＬ、０．０１９ミリモル）を加え、混合物を１０分間で３５℃まで加熱した。混合
物を室温まで放冷し、水で希釈し、凍結させて固体とし、凍結乾燥乾固して、（１Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ナトリウムを得た。
方法２
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（７．１５ｇ、１４．１２ミリモル）
をテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（１０Ｍ、１．３８
３ｍｌ、１３．８３ミリモル）を加え、混合物を１５分間エージングした。酢酸エチル（
５９ｍｌ）を４５分間にわたってゆっくり加え、混合物を２０℃にて１時間エージングし
た。さらなる量の酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、５５ｍｌの溶媒を真空下で除去した。
スラリーを濾過し、酢酸エチル（３５ｍｌ）で洗浄した。固体を７０℃にて真空下で乾燥
して、表記化合物（７．０２ｇ、１３．２８ミリモル）を得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９１
（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．
９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ
）、１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１
．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝
＋＋＋
実施例４２（１）−Ｋ
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸カリウム
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（９．８ｍｇ、０．０１９ミリモル）を
アセトニトリル（２０μＬ）および水（２０μＬ）に溶解させた。水酸化カリウム（１９
μＬ、０．０１９ミリモル）を加え、混合物を１０分間で３５℃まで加熱した。混合物を
室温まで放冷し、水で希釈し、凍結して固体とし、凍結乾燥乾固して、（１Ｓ，４Ｒ）−
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸カリウムを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０
７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、
８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７
．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．
９７（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８１
−１．６５（ｍ，Ｊ＝１３．８，５Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４７−
１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性
＝＋＋＋
実施例４３（１）および４３（２）
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ３）メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ３）メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（５ｇ、１９．２３ミリモル）のＴＨ
Ｆ（４８ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、アルゴンでパージした。ＴＨＦ中の重水素化
アルミニウムリチウムを、添加漏斗によって、２０分間にわたって滴下した。反応混合物
を１０分間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物を、混合物がバブリングを停止するまでゆ
っくりと加えた。固体を濾過し、溶液を濃縮し、粗製（３−ブロモ−５−ニトロフェニル
）（２Ｈ２）メタノール（３．７ｇ、１５．８１ミリモル、８２％）を明るい茶色固体と
して得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、
８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）。
工程２：（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）（２Ｈ２）メタノール（３．７ｇ、１５
．８１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３．３１ｍＬ、２３．７１ミリモル）のＤＣＭ（７９
ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、アルゴンでパージした。塩化メタンスルホニル（１．
４７８ｍＬ、１８．９７ミリモル）を滴下し、混合物を１０分間攪拌した。混合物を酢酸
エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０か
ら１００％酢酸エチル）によって精製し、濃縮して、（３−ブロモ−５−ニトロフェニル
）（２Ｈ２）メチルメタンスルホネート（３．５ｇ、１１．２１ミリモル、７０．９％）
を明るい茶色固体として得た。
工程３：（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）（２Ｈ２）メチルメタンスルホネート（
２ｇ、６．４１ミリモル）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、アルゴンで
パージした。ＴＨＦ（３．２０ｍＬ、３．２０ミリモル）中の１Ｍ重水素化アルミニウム
リチウムを、添加漏斗によって１５分間にわたって滴下した。反応混合物を１０分間攪拌
し、次いで、粉砕した硫酸ナトリウム十水和物を、混合物がバブリングを停止するまで加
えた。固体を濾過し、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）によって精製して、１−ブロモ−３−（２Ｈ３）
メチル−５−ニトロベンゼン（４００ｍｇ、１．８２６ミリモル、２８．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１
Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）。
工程４：１−ブロモ−３−（２Ｈ３）メチル−５−ニトロベンゼン（３９０ｍｇ、１．
７８０ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（１１．１０ｍＬ）中の溶液に、塩化スズ（Ｉ）二水和
物（１７０７ｍｇ、７．５７ミリモル）を加えた。混合物を、アルゴン下で７０℃にて３
０分間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、飽和水性炭酸ナトリウムの添加によってｐＨを
７から８に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製３−ブロモ−５−（２Ｈ３）メチルア
ニリン（３２１ｍｇ、１．６９８ミリモル、９５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ１９１．０。
工程５：２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２０４μＬ、１．６８
７ミリモル）、３−ブロモ−５−（２Ｈ３）メチルアニリン（３１９ｍｇ、１．６８７ミ
リモル）およびＡｃＯＨ（１０１μＬ、１．６８７ミリモル）の溶液をジオキサン（４．
５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を、アルゴン下、一晩で１２０℃まで加熱した。混合
物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中０から３０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［３−ブロモ−５−
（２Ｈ３）メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３
２０ｍｇ、０．９５５ミリモル、５６．６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３５．０。
工程６：バイアルにＮ−［３−ブロモ−５−（２Ｈ３）メチルフェニル］−４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．３ｇ、０．８９５ミリモル）、ビス（ピ
ナコラト）ジボラン（０．２５０ｇ、０．９８５ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（０．０２
２ｇ、０．０２７ミリモル）、酢酸カリウム（０．２６４ｇ、２．６９ミリモル）および
ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）を充填した。得られた反応混合物を、アルゴン下で２時間で１２
０℃まで加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、続
いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗製Ｎ−［３−（２Ｈ
３）メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２８４ｍｇ
、０．７０６ミリモル、７９％）を明るい茶色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ
］＋ｍ／ｚ３８３．１。
工程７：バイアルにＮ−［３−（２Ｈ３）メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１３１ミリモル）、ラセミ中間体２５（７ｍ
ｇ、０．１３１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．９９ｍｇ、６．５４μモル）、Ｘ
−ｐｈｏｓ（６．２４ｍｇ、０．０１３ミリモル）および炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．
２６２ミリモル）を充填した。ジオキサン（５００μＬ）および水（５０μＬ）を加えた
。得られた反応混合物を、アルゴン下で４．５時間で９０℃まで加熱した。混合物を冷却
し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１
０から８０％酢酸エチル）によって精製して、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チル−４−｛５−［３−（２Ｈ３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサン
カルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０６７ミリモル、５１．１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２４．２。
工程８：マイクロ波バイアルに、ラセミのシス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
４−｛５−［３−（２Ｈ３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボ
ン酸メチル（３５ｍｇ、０．０６７ミリモル）、ＭｅＯＨ（４００μＬ）およびＮａＯＨ
（１３４μＬ、０．１３４ミリモル）を充填した。得られた懸濁液をマイクロ波にて１０
０℃で７８分間照射した。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３から４に調整し、水および１０％ＩＰ
Ａ／ＣＨＣｌ３で希釈した。水性層を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有
機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ラセミのシス−４−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ３）メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル｝シクロヘキサンカルボン酸（２９ｍｇ）を得た。ラセミ混合物を超臨界流体クロ
マトグラフィー（３０％ＭｅＯＨ：ＣＯ２）を介して精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ３）メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル｝シクロヘキサンカルボン酸（８．９ｍｇ、０．０１７ミリモル、２９．％、ｒｈ
ＳＹＫ活性＝＋＋＋）、および（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４
−｛５−［３−（２Ｈ３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン
酸（９．８ｍｇ、０．０１９ミリモル、３２．７％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ５１０．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２
５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．４５
（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．８９（
ｓ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８６（
ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，
３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は実施例４３に記載されたのと同様に調製した。
Figure 2013155182
実施例４４（１）および４４（２）
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ２）メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサン−カルボン酸
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ２）メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサン−カルボン酸
Figure 2013155182
 表記化合物は、工程３においてＬｉＡｌＨ４を用いて実施例４３に記載されたのと同様
にして遊離塩基として調製した。両方の化合物で観察［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．１、および
ｒｈＳＹＫ活性：＋＋＋
実施例４５
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013155182
 −７８℃において、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の中間体４（２００ｍｇ、０．５９５ミリ
モル）をＬＤＡ（８９２μＬ、１．７８４ミリモル）に加え、反応を１０分間エージング
し、続いて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７４ｍｇ、２
．３７９ミリモル）を加えた。反応を４時間にわたってゆっくりと−２０℃まで加温した
。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒をｒｏｔｏｖａｐ
によって減少させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から
５０％酢酸エチル）によって精製して、２６０ｍｇ（０．４８５ミリモル、８２％）の４
−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ５３６．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（見掛けのｓ，２Ｈ）；７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；
７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
；４．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；２
．０９（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ＝＋＋
以下の表中の化合物は、実施例４５に記載されたのと同様にして遊離塩基として調製し
た。
表４５
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例４６
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン４−オール
Figure 2013155182
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中で、４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９３ミリモ
ル）に１４４ｕＬのＴＦＡ（２０当量）を加え、反応を室温にて４時間攪拌した。混合物
に飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄
した。合わせた有機層を乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で減少させて、４０ｍｇ（０．
０９２ミリモル、９８％）の４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペ
リジン−４−オールを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３６．２。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．
９３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７
．１３（ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．７８−２．９８（ｍ，４Ｈ）；
２．２９（ｓ，３Ｈ）；１．９３−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．６５（ｍ，２
Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例４５／４６に記載されたのと同様に調製した。
表４６
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例４７
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１
−カルボキサミド
Figure 2013155182
 ＴＨＦ／水（３：１，１ｍＬ）中で、１５ｍｇ（０．０３４ミリモル）の４−［５−（
３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オールに、４．２ｍｇ（０．
０５２ミリモル、１．５当量）のシアン化カリウムおよび２Ｎ塩酸（２２μＬ、１．３当
量）を加えた。混合物を５０℃にて６時間加熱し、次いで、さらに１．５当量のシアン化
カリウムおよび１．５当量のＨＣｌを加え、混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応を飽和
水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１２ｍｇ（０．０２５ミリモル、７
３％）の４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリ
ジン−１−カルボキサミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ４７９．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１
Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；２．３４
（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例４８
（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン
−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013155182
 ０℃において、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中で、イソシアン化クロロスルホニル（１４．９
５μＬ、０．１７２ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノ−ル（１６．４７μＬ、０．１７２ミ
リモル）に加えて、３０分間攪拌した後、４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］ピペリジン−４−オール（５０ｍｇ、０．１１５ミリモル）およびトリエチルア
ミン（４８．０μＬ、０．３４４ミリモル）を加え、反応を２０分間エージングし、氷浴
を取り除いた。２時間攪拌した後、粗製反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）に直接付して、５８ｍｇ（０．０９４ミ
リモル、８２％）の（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。Ｍ
Ｓ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６１５．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，
１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
，１Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ
，３Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；１．５０（ｓ
，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例４９
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１
−スルホンアミド
Figure 2013155182
 （｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．０７３ミリ
モル）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（０．１２０ｍＬ、１．５ミリモル）を
加え、反応を室温で８０分間攪拌し、次いで、さらにＴＦＡ（０．１２０ｍＬ、１．５ミ
リモル）を加えた。９０分後、ほとんどの揮発物をＮ２流および真空によって除去した。
残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルで希釈した。合わせた有機層を乾燥し、蒸
発させて、４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペ
リジン−１−スルホンアミド（３１ｍｇ、０．０６ミリモル、８２％収率）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１５．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１
Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，
１Ｈ）；３．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，
３Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性
＝＋＋＋
実施例５０
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）ピ
ペリジン−４−オール
Figure 2013155182
 ４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール（実施
例４６、５０ｍｇ、０．１１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８７ミリモル）および塩化ベンゼン
スルホニル（２９μＬ、０．２３０ミリモル）を順次加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、
次いで、Ｇｅｎｅｖａｃ上で真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰ
ＬＣ（４８から８２％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）を介して精製して、４−［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールを
得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５７６．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７
．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．３Ｈｚ，２
Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，
１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ
，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ
，２Ｈ）、２．５４−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝
＋＋
実施例５１
１−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジ
ン−１−イル｝エタノン
Figure 2013155182
 酢酸（９μＬ、０．１５ミリモル）およびＳｉ−カルボニルジイミダゾール（２６６ｍ
ｇ、０．２８７ミリモル）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた４−
［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール（実施例４６
、５０ｍｇ、０．１１５ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（２６ｍｇ、０
．１７ミリモル）の溶液を加え、得られた懸濁液をＢｏｈｄａｎブロックにて、室温で一
晩振盪した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、
ＨＰＬＣ（３０から６４％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）を介して精製して、１−｛４−ヒドロキ
シ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エタ
ノンを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ
）、７．９５（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．２５−３．９９（ｍ，１Ｈ）
、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ，
１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ
）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例５２
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピ
ペリジン−１−カルボキサミド
Figure 2013155182
 ４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール（実施
例４６、５０ｍｇ、０．１１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ミリモル）およびイソシアン化
メチル（７μＬ、０．１３０ミリモル）を順次加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、Ｇｅｎ
ｅｖａｃ上で真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣ（３０か
ら６４％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）を介して精製して、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（３６
ｍｇ、０．０７３ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９３．１。１
Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ
，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，
１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ，２Ｈ）、（ｄ，Ｊ＝１４．０
Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．
２９（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ
，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例５３（１）および５３（２）
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジ
ン−１−イル｝−２−メチルプロパン酸
２−［（２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
アゼチジン−１−イル｝−２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
Figure 2013155182
 ３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−オール（５０
ｍｇ、０．１２３ミリモル）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（２０．５ｍｇ、０
．１２３ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３０７ミリモル）
のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波にて１００分間５分間加熱した
。さらなる量の２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（８ｍｇ、０．０４８ミリモル）、
トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４２８ミリモル）およびテトラヒドロフラン（
１ｍＬ）を加え、反応をマイクロ波オーブン中でさらに１０分間加熱した。反応を濃縮し
、次いで、逆相ＨＰＬＣ（水中１５％から５０％アセトニトリル）によって精製した。所
望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して以下のものを得た：
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジ
ン−１−イル｝−２−メチルプロパン酸（実施例５３（１）、３２．５ｍｇ）。ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９４．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）
：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，
１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．２
９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；４．８２−４．５０（ｍ，２
Ｈ）；４．３３−４．１１（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；１．５３（ｓ，６Ｈ）
。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
２−［（２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
アゼチジン−１−イル｝−２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−メチルプロパン酸（
実施例５３（２）、８ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５８０．２。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ
＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，
１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｓ
，１Ｈ）；４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．７２−４．４１（ｍ，２Ｈ）；４．３４−
４．１２（ｍ，１Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；１．５２（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）。ｒｈＳ
ＹＫ活性＝＋＋＋
実施例５４（１）および５４（２）
｛［４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］ス
ルホニル｝カルバミン酸メチル
４−クロロ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホンアミド
Figure 2013155182
 ０℃において、ジクロロメタン中、クロロスルホニルイソシアネート（１６．３８μＬ
、０．１８９ミリモル）にメタノール（７．６３μＬ、０．１８９ミリモル）を加えた。
３０分間攪拌した後、混合物に４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル
）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−
オール（５０ｍｇ、０．１２６ミリモル）およびトリエチルアミン（５２．６μＬ、０．
３７７ミリモル）を加えた。反応を２０分間エージングし、氷浴を取り除き、３時間攪拌
した。ＬＣＭＳは生成物の形成を示す。該物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中０から１００％の１０：１ 酢酸エチル：メタノール）に直接付して以下
のものを得た：
｛［４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］ス
ルホニル｝カルバミン酸メチル（７ｍｇ、０．０１３ミリモル、１０％）。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３５．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．
０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７
．３８（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；
３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｍ，３Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｍ，
２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳ
Ｙｋ活性＝＋＋＋
４−クロロ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホンアミド
（１８ｍｇ、０．０３６ミリモル、２８％）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９５
．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
１Ｈ）；７．８９（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；６．２
４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．
９７（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ
）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
以下の実施例は、Ｎ，Ｎ−ジ置換尿素（実施例４７）、ジ置換カルバミン酸スルファモ
イルｔ−ブチル（実施例４８）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ置換硫酸ジアミド（実施例４９）、
Ｎ，Ｎ−ジ置換スルホンアミドまたはスルファミン酸（実施例５０）、アミド（実施例５
１）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ置換尿素（実施例５２）、Ｎ−アルキル化アゼチジン、ピロリ
ジン、ピペリジンまたはアゼパン（実施例５３）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ置換カルバ
ミン酸スルファモイル（実施例５４）については、実施例４７から５４に記載されたのと
同様に調製した。
表５４Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表５４Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表５４Ｃ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表５４Ｄ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表５４Ｅ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例５５
５−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 2013155182
 工程１：アルゴン下で、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．３１３ミリモル）、ヒド
ラジンカルボキサミド塩酸塩（５２．４ｍｇ、０．４７０ミリモル）、Ｏ−（７−アザベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（１４９ｍｇ、０．３９２ミリモル）、およびジイソプロピルエチル
アミン（１６４μＬ、０．９４０ミリモル）をジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中に
溶解した。容器を密閉し、１２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、
濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル、トリフルオロ酢酸修正）に直接付した。こ
の精製により、５−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］シクロヘキシル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを白
色固体（３９．１ｍｇ、０．０７５ミリモル、２４％収率）として得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）：δ１２．１
０（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．０
２−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）
、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，Ｊ＝２７．１，１Ｈ）、２．６７（ｓ，１Ｈ）
、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．７５（ｍ，８Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例５６
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールＨＣｌ塩
Figure 2013155182
 工程１：酢酸（０．１９２ｍＬ、３．３５ミリモル）を、ジオキサン（６．３９ｍＬ）
に懸濁した商業的に入手可能な２−クロロ−４−（プロパン−２−イル）ピリミジン（０
．５ｇ、３．１９ミリモル）および３−ブロモ−５−メチルアニリン（０．９００ｇ、３
．１９ミリモル）に加えた。反応を一晩で１２０℃（浴温度）まで加熱した。次いで、反
応を室温まで冷却し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（プロ
パン−２−イル）−ピリミジン−２−アミン（９５９．８ｍｇ、３．１３ミリモル、９８
％）を白色固体として得た。
工程２：４０ｍＬのバイアルに工程１の生成物（５００ｍｇ、１．６３３ミリモル）、
ビス（ピナコラト）二ホウ素（４５６ｍｇ、１．７９６ミリモル）、１．１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（４
０．０ｍｇ、０．０４９ミリモル）および酢酸カリウム（４８１ｍｇ、４．９０ミリモル
）を充填した。固体混合物をＤＭＳＯ（６．５ｍＬ）に溶解させ、１２０℃まで加熱した
。２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の
酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−
［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル］−４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２４９ｍ
ｇ、０．７０５ミリモル、４３．２％収率）を白色固体として得た。
工程３：２ドラムのバイアルに工程２の生成物（１００ｍｇ、０．２８３ミリモル）、
１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（中間体１、７２
．９ｍｇ、０．３１１ミリモル）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１４．２１
ｍｇ、０．０４０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．４５ｍｇ、０．０２０ミリ
モル）、フッ化カリウム（４９．３ｍｇ、０．８４９ミリモル）、ＴＨＦ（１１６６μＬ
）、次いで、水（３４８μＬ）を充填した。バイアルを密閉し、次いで、一晩で８０℃ま
で加熱した。次いで、反応を室温まで冷却した。反応混合物をヘキサン中の酢酸エチルで
溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃
縮し、アセトニトリル／水＋ＨＣｌ（１Ｍ、２００ｕＬ）に再度溶解させ、凍結乾燥して
、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールＨＣｌ塩（１
６．８ｍｇ、０．０４０ミリモル、１４．２３％収率）を白色固体として得た。ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８１．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
９．６６（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）
；７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．７９（ｍ
，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．
３０（ｓ，３Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。ｒｈＳ
ＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例５６に記載されたのと同様に調製した。
表５６
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例５７
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオ
ール
Figure 2013155182
 工程１：３−ブロモ−５−フルオロアニリン（２．２３ｇ、１１．７４ミリモル）、ビ
スピナコラトジボラン（３．２８ｇ、１２．９１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．
２６９ｇ、０．２９３ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３２９ｇ、１．
１７４ミリモル）、および酢酸カリウム（１．８４３ｇ、１８．７８ミリモル）を乾燥フ
ラスコに加えた。アルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２５ｍＬ）を加えた。反応混
合物をアルゴンで再度５分間脱気し、次いで、９５℃まで加熱した。１２時間後、反応混
合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸
エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製
して、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）アニリン（２．６６ｇ、１１．２ミリモル、９６％）を得た。ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２３８．１。
工程２：工程１の生成物（２．６６ｇ、１１．２２ミリモル）、２−ブロモ−１，４−
チアゾール（１．００３ｍＬ、１１．２２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５１４
ｇ、０．５６１ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．５３５ｇ、１．１２２ミリモル）、およ
び炭酸セシウム（７．３１ｇ、２２．４４ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。アルゴン
で脱気し、次いで、ジオキサン（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合
物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、９５℃まで加熱した。１６時間後に、反応混合物
を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチ
ルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して
、３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（２．２７ｇ、９．４
９ミリモル、８５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１９５．１。
工程３：５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（５ｇ、２９．９ミリモル）、シ
クロプロピルボロン酸（２．５７ｇ、２９．９ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（１
５．８９ｇ、７４．９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物
（１．２２３ｇ、１．４９７ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。系をアルゴンで脱気し
、次いで、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間
脱気し、次いで、６７℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物を酢酸エチル（１００
０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン（４．１ｇ
、２３．８ミリモル、７９％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１７２．
９。
工程４：３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（０．９１ｇ
、４．６９ミリモル）、２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン（０
．８０９ｇ、４．６９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０５ｇ、０．４６９
ミリモル）、キサントホス（０．４０７ｇ、０．７０３ミリモル）、および炭酸セシウム
（３．０５ｇ、９．３７ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。アルゴンで脱気し、次いで
、ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、９
０℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを
通して濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。該固体を熱酢酸エチル（２５
ｍＬ）に溶解させ、次いで、冷却しつつヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕した。２時間後に、
混合物を濾過して、４−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１
，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１．２ｇ、３．６ミ
リモル、７８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３１．１。
工程５：ＬＤＡ（０．７５７ｍＬ、１．３６２ミリモル）を−７８℃でテトラヒドロフ
ラン（４ｍＬ）に加えた。−７８℃で、１５分後に工程４の生成物（１５０ｍｇ、０．４
５４ミリモル）のテトロヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を滴下した。−７８℃で３０分
後、１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトン（０．１１０ｍＬ
、０．５６８ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下した
。反応混合物を雰囲気温度まで加温した。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム
でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オ
キシ｝−２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル
）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−
オール（１５０ｍｇ、０．２９ミリモル、６４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ５１９．２。
工程６：工程５の生成物（１５０ｍｇ、０．２８９ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）
中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（０．０７２ｍＬ、０．２８９ミリモル）
を加えた。３０分後に、反応混合物を濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５
％ＴＦＡで溶出する分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製して、２−（５−｛３
−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−フルオ
ロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（９５ｍｇ
、０．２４ミリモル、８１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４０５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ
，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．４
Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８９（ｓ，１Ｈ）；４．８
９（ｓ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ）；１．４３（
ｓ，３Ｈ）；１．２０−１．１２（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例５８
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ
］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオ
ロプロパン−１，２−ジオール
Figure 2013155182
 ２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３，３−トリフル
オロ−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（３６ｍｇ、０．０７３ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．１６０ｍＬ、０．
１６０ミリモル）を加えた。３０分後に、反応混合物を０℃まで加温した。２時間後に、
反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈し、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリ
ル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製して
、２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミ
ノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３，３−トリフル
オロプロパン−１，２−ジオール（３．５ｍｇ、０．００１ミリモル、１０％）を得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ９．５８（ｂｓ，１Ｈ）；８．３８（ｍ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７
．８９（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，２
Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ）；１．１８−１．１４（
ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例５９
Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル
］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：オキセタン−３−オン（６００ｍｇ、８．３３ミリモル）および２−メチルプ
ロパン−２−スルフィンアミド（１．０１ｇ、８．３３ミリモル）のテトラヒドロフラン
（１４ｍＬ）中の溶液に、チタンエトキシド（３．４５ｍＬ、１６．６５ミリモル）を加
えた。混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を食塩水に注いだ。懸濁液をセライト
を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を酢酸エチルおよび食塩水の間に分配した
。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中０から７０％酢酸エチル）によって精製して、２−メチル
−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（６９２ｇ、３．
２０ミリモル、３８％収率）を清澄な油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
１７６．１。
工程２：リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液（１．８Ｍ、４．
９６ｍＬ、８．９２ミリモル）をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃まで冷却した。Ｎ−
［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、１２００ｍｇ、３．５７ミリモル）のＴＨ
Ｆ（８ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、ＬＤＡ溶液に滴下した。反応混合物を−７
８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の工程１の生成物（６２５ｍｇ、３．５７
ミリモル）を滴下し、反応混合物を一晩で室温まで加温した。混合物を食塩水でクエンチ
し、酢酸エチルで希釈した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いて、食塩水で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン中２０から１００％酢酸エチル）によって精製して、２−メチル−Ｎ−
｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝プロパ
ン−２−スルフィンアミド（１．１０ｇ、２．１４０ミリモル、６０．０％収率）を得た
。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１２．１。
工程３：工程２の生成物（１．０１ｇ、１．９６４ミリモル）のメタノール（９．８ｍ
Ｌ）中の溶液に、ジオキサン（１．９７ｍＬ、７．８６ミリモル）中の４Ｍ ＨＣｌを加
えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ
３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ
上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０から１００％酢酸エチル）によって精製
して、Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５
−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
（３８６．６ｍｇ、０．９５４ミリモル、５３．５％収率）を淡黄色固体として得た。Ｍ
Ｓ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４０８．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．０７（ｓ，
１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１
Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝
５．７，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メ
タンスルホンアミド
Figure 2013155182
 工程４：Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール
−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−ア
ミン（２００ｍｇ、０．４９１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（８２μＬ、０．５８９ミリモ
ル）のジクロロメタン（３．９ｍＬ）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（５７μＬ、０
．７３６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で９５分間攪拌した。次いで、混合物を
酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４
）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０か
ら１００％酢酸エチル）によって精製し、凍結乾燥して、（Ｎ−｛３−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド（１１３
ｍｇ、０．２３３ミリモル、４７．４％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［
Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８６．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．
２８（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ
）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．９１（
ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．１，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例６１
２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−
３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド
Figure 2013155182
 工程５：２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オ
キセタン−３−イル｝プロパン−２−スルフィンアミド（実施例５９、工程２、７５ｍｇ
、０．１４７ミリモル）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。
ｍ−ＣＰＢＡ（３７．８ｍｇ、０．２１９ミリモル）を加え、得られた混合物を室温まで
加温した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（２×）、飽和ＮａＨ
ＣＯ３（１×）、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した
。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％酢酸エチル
）によって精製し、凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド（４５．６
ｍｇ、０．０８６ミリモル、５９．０％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１０．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１０．２９
（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（
ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９
，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３３．０，４Ｈ）、２
．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例５９から６１に記載されたのと同様に調製した。
表６１Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表６１Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例６２
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−
メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン塩酸塩
Figure 2013155182
 工程１：２０ｍＬのマイクロ波バイアルに３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５
−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．６３ミリモル）、炭酸セシウム（２．９９ｇ、９．
２０ミリモル）、２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン（中間体２９、４０６ｍｇ
、２．６３ミリモル）およびジオキサン（１０．４ｍＬ）を充填した。系をアルゴンでパ
ージし、フラッシュし（３×）、その後、キサントホス（２２８ｍｇ、０．３９４ミリモ
ル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ、０．２６３ミリモル）を加えた。次いで
、系をアルゴンでパージし、フラッシュし（３×）、その後、密閉し、そして２時間で１
００℃まで加熱した。完了に際し、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セラ
イトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から６０％酢酸エチル）による精製によって、６
０３ｍｇ（１．９６ミリモル、７４％）の４−シクロプロピル−Ｎ−［３−メチル−５−
（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミンを黄色固体として
得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０９．２。
工程２：−７８℃で、工程１の生成物（２５０ｍｇ、０．８１ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（５．０ｍＬ）中の溶液にＬＤＡ（１．６２ｍＬ、２．０Ｍ、３．２４ミリモル
）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の
Ｎ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６９ｍｇ、０．
９７ミリモル）を−７８℃で滴下し、反応を室温まで加温し、２時間にわたって攪拌した
。混合物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１８２ｍｇ（０．３８ミリモル、４７
％）のＮ−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］
−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］−２−メチル
プロパン−２−スルフィンアミドを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８２．２
。
工程３：工程２の生成物（１８２ｍｇ、０．３８ミリモル）のジオキサン（３．８ｍＬ
）中の溶液に、ジオキサン（０．９５ｍＬ、３．７８ミリモル）中の塩酸４．０Ｍを加え
、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１７０ｍｇ（０．４１ミ
リモル、１０９％）のＮ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾー
ル−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン塩
酸塩を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７８．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨ
ｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，
Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１
Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ
）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０３（
ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０４（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例６２に記載されたのと同様に調製した。
表６２
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例６３
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝ス
ルフリックジアミド
Figure 2013155182
 Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イ
ル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（実
施例５９、２５ｍｇ、０．０６１ミリモル）のジオキサン（６００ｕＬ）中の溶液に、ス
ルファミド（７０ｍｇ、０．７２５ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で攪拌し
た。得られた混合物を１００℃で４日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水
性ＮａＨＣＯ３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％酢酸エチル）
によって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］オキセタン−３−イル｝スルフリックジアミド（１６．３ｍｇ、０．０３４ミリモ
ル、５４．６％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８
７．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ，２Ｈ）、８
．８５（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１
Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９８
（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例６３に記載されたのと同様に調製した。
表６３
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例６４
１−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝尿素
Figure 2013155182
 Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５
−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（実施例６１
Ｂ−１、５０ｍｇ、０．１２３ミリモル）および酢酸（７μＬ、０．１２３ミリモル）の
ＴＨＦ／水（１．６：１、２．１ｍＬ）中の溶液に、シアン化カリウム（１０ｍｇ、０．
１２３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮した。残渣を
シリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０から１００％酢酸エチル、ジクロ
ロメタン中０から２０％メタノール）によって精製し、凍結乾燥して、１−｛１−［５−
（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フ
ェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝尿素（３１．３ｍｇ、０．０
６８ミリモル、５４．９％）を白色粉末として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
４４９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ δ １０．２３（ｓ，１Ｈ
）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）
、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１５−７．００（ｍ
，２Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、２．６３−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，５
Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例６４に記載されたのと同様に調製した。
表６４
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例６５
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ジカ
ルボンイミド酸ジアミド
Figure 2013155182
 工程１：Ｎ−｛３−［２−（アミノ）（ジシクロプロピル）メチル］−１，３−チアゾ
ール−５−イル｝−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−アミン（１００ｍｇ、０．２２４ミリモル）および酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２４
ミリモル）のＴＨＦ／水（１．６：１、２．６ｍＬ）中の溶液に、シアン化カリウム（１
８ｍｇ、０．２２４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、
混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン中５０から１００％酢酸エチル）によって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−｛ジシク
ロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ジカルボンイミド
酸ジアミド（１３．８ｍｇ、０．０２６ミリモル、１１．６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３２．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０２（ｓ
，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，
１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、２．３
１（ｓ，３Ｈ）、１．６６−１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．６６−０．５５（ｍ，２Ｈ）、
０．５２−０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．４１−０．３１（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝
＋＋＋
以下の実施例は、実施例６５に記載されたのと同様に調製した。
表６５
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例６６
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝アセトアミ
ド
Figure 2013155182
 Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５
−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（実施例６１
Ｂ−１、７５ｍｇ、０．１８５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２５．８μＬ、０．１８５ミ
リモル）のＴＨＦ（１０００μＬ）中の溶液に、塩化アセチル（１３．１５μＬ、０．１
８５ミリモル）を加えた。混合物を室温で７０分間攪拌した。さらなる塩化アセチル（６
μＬ）を加えて、反応を完了させた。混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで、酢酸エチ
ルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、濃縮して、Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチ
ル｝アセトアミド（８０．８ｍｇ、０．１７１ミリモル、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８０．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１
０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）
、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ
，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．３２−２．６０（ｍ，２Ｈ）、
２．４３−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ，２
Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例６６に記載されたのと同様に調製した。
Figure 2013155182
実施例６７
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝シク
ロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Figure 2013155182
 フラスコに１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（１６．２３ｍｇ、０．１２６
ミリモル）、Ｎ−（３−｛２−［アミノ（ジシクロプロピル）メチル］−１，３−チアゾ
ール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−
２−アミン（５６ｍｇ、０．１２６ミリモル）、ＢＯＰ（８３ｍｇ、０．１８９ミリモル
）、ＤＩＰＥＡ（４３．９μＬ、０．２５１ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填
した。反応を室温で９０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３
、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ｎ−｛ジシクロ
プロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝シクロプロパン−１
，１−ジカルボキサミド（６７．６ｍｇ、０．１２１ミリモル、９７％収率）をオフホワ
イト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５５７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．
８３（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ
）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．６７−
１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，４Ｈ）、０．７−０．６５（ｍ，２Ｈ
）、０．５６−０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．４４−０．３８（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活
性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例６７に記載されたのと同様に調製した。
Figure 2013155182
実施例６８
２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン
−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−カ
ルボン酸
Figure 2013155182
 ジオキサン（２．２０１ｍＬ）中、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（１７５ｍ
ｇ、１．１０４ミリモル）に２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（中間体１７
、（３３４ｍｇ、１．１０４ミリモル））および酢酸（６９．５μＬ、１．２１４ミリモ
ル）を加えた。反応を一晩で１００℃まで加熱し、ＬＣＭＳ分析によると完了した。反応
を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残存する酢酸をトルエン（２×５ｍＬ）と
共沸させて、２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミ
ジン−４−カルボン酸を黄褐色粉末として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２
５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１３．７９−１３．６３（ｍ，１Ｈ
）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、８．２２−８．１４
（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、
７．３２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１
．７６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋
以下の表中の化合物は、実施例６８に記載されたのと同様に調製した。
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例６９
［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパ
ン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−
イル］（ピペラジン−１−イル）メタノン
Figure 2013155182
 シンチレーションバイアル中、２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニ
ル｝アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例６８、６８．９ｍｇ、０．１６２ミリ
モル）に、ＤＭＦ（８１２μＬ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３
．４ｍｇ、０．１７９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４８７ミリモル）および
ＢＯＰ（１０８ｍｇ、０．２４４ミリモル）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、その
後、水およびジクロロメタンで希釈した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮乾固した。得られた残渣を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ヘキサン中１０％Ｍｅ
ＯＨ、１０から１００％、直線グラジエント）によって精製した。Ｂｏｃ保護は、室温に
て、１：１ ＴＦＡ：ジクロロメタン（１ｍＬ）で単離された物質について行った。完了
に際し、反応を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（水中１０から８０％ＭｅＣＮ、直
線グラジエント）によって直接精製して、［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，
１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イ
ル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］（ピペラジン−１−イル）メタノンをＴ
ＦＡ塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，２Ｈ）、８．６７
（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（
ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３
．６７（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３
Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例６９に記載されたのと同様に調製した。
Figure 2013155182
実施例７０
２−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド
Figure 2013155182
 工程１：２−ブロモチアゾール（１２．００ｇ、７３．２ミリモル）をＴＨＦ（１５０
ｍＬ）中に溶解し、−２０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２
．０Ｍ、３８．４ｍＬ、７７ミリモル）を滴下した。１時間攪拌した後（−１０℃から０
℃）、反応を冷却して−２０℃まで戻し、アセトン（５．１０ｇ、８８ミリモル）を滴下
した。反応を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。室温での２時間後
に、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）によって精製して、８．９７ｇ（８６％
）の２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オールを淡黄色低融解固体と
して得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１４４．０。
工程２：工程１の生成物（８．９７ｇ、６２．６ミリモル）をＣＨＣｌ３（１２５ｍＬ
）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（５．７９ｇ、６８．９ミリモル）を加えた。次いで、臭素
（１５．０１ｇ、９４ミリモル）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、ＬＣ／ＭＳは出
発物質および生成物の混合物を示した（５０％変換）。さらなるＮａＨＣＯ３（２．８９
ｇ、３４．５ミリモル）、臭素（７．５１ｇ、４７．０ミリモル）およびメタノール（１
５ｍＬ）を加え、反応を室温でさらに２時間攪拌した。反応を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（トルエ
ン中の０から１５％酢酸エチル）により、９．３８ｇ（６７％）の２−（５−ブロモ−１
，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オールを白色固体として得た。ＥＳＩ：［
Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２２１．９／２２３．９。
工程３：工程２の生成物（９．００ｇ、４０．５ミリモル）を１，２−ＤＣＥ（４００
ｍＬ）中に溶解し、その後、３−メルカプトプロピオン酸メチル（９．７４ｇ、８１ミリ
モル）およびヨウ化亜鉛（３８．８ｇ、１２２ミリモル）を加えた。反応を還流下で５時
間攪拌した。懸濁液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機層
を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン中０から１５％酢酸エチル）により、３−｛［２−（５−ブロモ−
１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］スルファニル｝プロパン酸メチル
（１２．５８ｇ、９６％）を無色油として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２３．９
／３２６．０。
工程４：工程３の生成物（１２．５０ｇ、３８．５ミリモル）をジクロロメタン（２５
０ｍＬ）／メタノール（１２５ｍＬ）中に溶解し、そしてモノペルオキシフタル酸マグネ
シウム六水和物（３５．８ｇ、５７．８ミリモル）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し
た。白色スラリーを１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（
２×）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％酢酸エチル）によ
り、１３．１２ｇ（９６％）の３−｛［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イ
ル）プロパン−２−イル］スルホニル｝プロパン酸メチルを白色固体として得た。ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３５５．９／３５７．９。
工程５：工程４の生成物（２．５０ｇ、７．０２ミリモル）を室温にてＴＨＦ（８０ｍ
Ｌ）中に溶解し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、１．５２ｇ、７．０２ミリモル）を加
えた。室温での３０分後に、懸濁液を蒸発乾固し、白色固体を得た。該固体を水（５０ｍ
Ｌ）中に溶解し、そして反応を冷却しつつ（０℃）、ＮａＯＡｃ（３．１７ｇ、３８．６
ミリモル）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３．９７ｇ、３５．１ミリモル
）の水（２５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応を室温で一晩激しく攪拌した（１５から３０
分後に白色固体が沈澱した）。反応を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を
食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた白色残渣をＣＨ
２Ｃｌ２で粉砕し、濾過して、２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロ
パン−２−スルホンアミド（１．５８ｇ、７９％）を白色粉末として得た。ＥＳＩ：［Ｍ
＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８４．９／２８６．９。
工程６：工程５の生成物（１７４ｍｇ、０．６１ミリモル）、Ｎ−［３−ニトロ−５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル
］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２、２５０ｍｇ、０
．６１ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４４．６ｍｇ，０．
０６ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、そして窒素でパージした（２×）。ジオ
キサン（３．６ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．９１ｍＬ、１．８３ミリモル）を
加え、反応を再度窒素でパージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃にて４時間攪拌
した。暗茶色反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、および蒸発させた。フラッシュクロマトグ
ラフィー（乾燥付加、ヘキサン中２０から１００％酢酸エチル）により、２２０ｍｇ（７
４％）の２−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホン
アミドを黄色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８９．０。１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝４．９
，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．
１４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、１．８
１（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
以下の表中の化合物は、実施例７０に記載されたのと同様に調製した。
表７０
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例７１
２−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド
Figure 2013155182
 ２−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド
（実施例７０、２００ｍｇ、０．４０９ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液に
、３％Ｐｔ／０．６％Ｖ／Ｃ（５３ｍｇ、０．００８ミリモル）を加えた。反応を密閉し
、水素でパージし、水素バルーン下で室温にて一晩攪拌した。少量の出発物質が残存し、
従って、さらなる触媒（５０ｍｇ）を加え、新鮮な水素バルーンを反応の上に置いた。室
温でさらに２４時間後に、出発物質は消費された。反応をＭｅＯＨで希釈し、温和に加熱
して、いずれの沈澱した生成物も溶解させ、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ
、残渣のフラッシュクロマトグラフィー（乾燥付加、ヘキサン中２０から１００％酢酸エ
チル）により、２−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−ス
ルホンアミド（１１６ｍｇ、６２％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ
］＋ｍ／ｚ４５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（
ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，
１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．０３（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１
Ｈ）、６．５３（ｔ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，６Ｈ
）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例７２
Ｎ−（３−｛２−（２−スルファモイルプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５
−イル｝−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニ
ル）アセトアミド
Figure 2013155182
 ２−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド
（実施例７１、９０ｍｇ、０．１９６ミリモル）を、トリエチルアミン（５５μＬ、０．
３９３ミリモル）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁させ、塩化アセチル（２８μＬ、
０．３９３ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、さらなる塩化アセチル（２８
μＬ、０．３９３ミリモル）およびトリエチルアミン（５５μＬ，０．３９３ミリモル）
を加えた。室温でさらに１時間後、懸濁液をＭｅＯＨで希釈し、シリカを加え、そして混
合物を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（乾燥付加、ヘキサン中４０から１
００％酢酸エチル）により、Ｎ−（３−［２−（２−スルファモイルプロパン−２−イル
）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（３４ｍｇ、３５％）を白色固体として得
た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０１．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝
４．９，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）
、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、
２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例７３
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］−１，
３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
アミン
Figure 2013155182
 工程１：３−｛［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−
イル］スルホニル｝プロパン酸メチル（実施例７０、工程４、５００ｍｇ、１．４０３ミ
リモル）を室温にてＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、３
０３ｍｇ、１．４０３ミリモル）を加えた。室温での３０分後に、懸濁液を蒸発乾固し、
白色固体を得た。該固体をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し戻し、ヨウ化メチル（３９８ｍ
ｇ、２．８１ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾
過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％酢酸エチル
）により、５−ブロモ−２−［２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］−１，３
−チアゾール（３７２ｍｇ、９３％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ２８３．９／２８５．９。
工程２：工程１の生成物（１１２ｍｇ、０．４０ミリモル）、Ｎ−［３−メチル−５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル
］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、１５０ｍｇ、０．
４０ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４０
ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、窒素でパージした（２×）。ジオキサン（２
．４ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５９ｍＬ、１．１９ミリモル）を加え、反応
を窒素で再度パージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃にて一晩攪拌した。暗茶色
反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
中０から５０％酢酸エチル）により、Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（メチルスル
ホニル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、７８％）を無色固体として得
た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５７，０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１６
（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．
９，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１
．８３（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例７４
Ｎ−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝スルホニ
ル）アセトアミド
Figure 2013155182
 工程１：１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタンスルホンア
ミド（１１０ｍｇ、０．３７０ミリモル、実施例７０、工程１から５に従って調製）をピ
リジン（５ｍＬ）中に溶解し、無水酢酸（５２４μＬ、５．５５ミリモル）を加えた。反
応を７０℃にて一晩攪拌した。反応を濃縮乾固し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し
、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、Ｎ−｛［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−
イル）シクロブチル］スルホニル｝アセトアミド（１２０ｍｇ、９６％）をベージュ色固
体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３８．９／３４０．９。
工程２：工程１の生成物（１０９ｍｇ、０．３２２ミリモル）、Ｎ−［３−メチル−５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニ
ル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、１２２ｍｇ、０
．３２２ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０
３２ミリモル）をバイアル中で合わせ、密閉し、窒素でパージした（２×）。ジオキサン
（２．０ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．４８ｍＬ、０．９７ミリモル）を加え、
反応を再度窒素でパージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃にて一晩攪拌した。暗
茶色反応を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（乾燥付加、ヘキサ
ン中２５から１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０から１０％メタノール）によ
り、オレンジ色−茶色残渣を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、濾過し、および乾燥し
て、Ｎ−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝スル
ホニル）アセトアミド（８５ｍｇ、５２％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ
＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１２．０。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３
８（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９、１Ｈ）、８．１
３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７，２７（ｄ，Ｊ＝４
．９，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、３．２３−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２
．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８
４（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例７２、７３および７４に記載されたのと同様に調製した。
表７４Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表７４Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例７５
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタンスルホンアミド
Figure 2013155182
 工程１：５−ブロモ−２−メチルチアゾール（２．００ｇ、１１．２ミリモル）をＣＣ
ｌ４（４０ｍＬ）中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２０ｇ、１２．４ミリモル）およ
び過酸化ベンゾイル（０．１３６ｇ、０．５６ミリモル）と合わせた。混合物を還流下で
一晩攪拌した。茶色溶液をＣＣｌ４で希釈し、濾過して、スクシンイミドを除去した。濾
液を茶色残渣まで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２５％エー
テル）によって精製して、１．３５ｇ（４７％）の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−
１，３−チアゾールを黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２５７．８
。
工程２：５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール（１．３４ｇ、５．
２２ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。３−メルカプトプロピオン酸メチル
（０．６８９ｇ、５．７４ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．８７６ｇ、６．７８ミリモル
）を加え、反応を室温で３時間攪拌した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２
×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から３０％酢酸エチル）により、３−｛［
（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］スルファニル｝プロパン酸メチ
ル（１．４５ｇ、９４％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２
９５．９／２９７．９。
工程３：工程２の生成物（１．４５ｇ、４．９０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ
）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（
４．５４ｇ、７．３４ミリモル）を加えた。反応を室温で２時間攪拌した。黄色スラリー
を水性１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わ
せた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）により、３−
｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］スルホニル｝プロパン酸メ
チル（１．５３ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
３２７．９／３２９．９。
工程４：工程３の生成物（１．２４４ｇ、３．７９ミリモル）を室温にてＴＨＦ（５０
ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、０．８１９ｇ、３．７９ミリモル）
を加えた。室温での３０分後に、懸濁液を蒸発乾固し、黄色固体を得た。該固体を水（２
５ｍＬ）中に溶解し、反応を冷却しつつ（０℃）、ＮａＯＡｃ（１．７１０ｇ、２０．８
５ミリモル）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２．１４３ｇ、１８．９５ミ
リモル）の水（１２．５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応を室温で一晩激しく攪拌した。反
応を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（乾燥付加、１０から１０
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル
）メタンスルホンアミド（４７０ｍｇ、４８％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２５６．９／２５８．９。
工程５：工程４の生成物（１０２ｍｇ、０．３９６ミリモル）、Ｎ−［３−メチル−５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニ
ル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、１５０ｍｇ、０
．３９６ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０
４０ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、窒素でパージした（２×）。ジオキサン
（２．４ｍＬ）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．５９３ｍＬ、１．１８７ミリモル）
を加え、反応を再度窒素でパージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃にて一晩攪拌
した。暗茶色反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ
ー（乾燥付加、ヘキサン中２５から１００％酢酸エチル）によりオレンジ色固体が得られ
、これをＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、濾過して、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］メタンスルホンアミド（１２０ｍｇ、７１％）を無色固体として得た。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３０．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ
）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）
、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ
，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例７５に記載されたのと同様に調製した。
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例７６
（２Ｒ）−２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン
酸メチル
Figure 2013155182
 Ｎ−［３−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体９、１．５０ｇ、３．６１
ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８１ｍｇ、０．３６１ミリモル）、および２−ジシクロ
ヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２９７ｍｇ、０
．７２２ミリモル）をバイアル中で合わせ、密閉し、窒素でパージした（２×）。脱気し
たＴＨＦ（１５ｍＬ）および臭化（Ｓ）−（−）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキ
ソプロピル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２８．９ｍＬ、１４．４５ミリモル）を加え、反応
を室温で一晩攪拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発
させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）により、
（２Ｒ）−２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン
酸メチル（１．３７ｇ、８７％）を黄色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ
／ｚ４３７．０。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１
Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ
）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）
、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．２，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１５
．２，１Ｈ）、３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ
，Ｊ＝７．０，３Ｈ）ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例７７
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メ
チル
Figure 2013155182
 工程１：（２Ｒ）−２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］プロパン酸メチル（１．００ｇ、２．２９１ミリモル）、トリエチルアミン（３４８ｍ
ｇ、３．４４ミリモル）、およびＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２２９ミリモル）をＴＨＦ（
１５ｍＬ）中で合わせ、Ｂｏｃ２Ｏ（５５０ｍｇ、２．５２ミリモル）を加えた。反応を
室温で一晩攪拌した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）により、１．２０４ｇ（９８％）の
（２Ｒ）−３−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］−２−メチルプロパン酸メチルを黄色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ
＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３７．１。
工程２：工程１からの生成物（７００ｍｇ、１．３０５ミリモル）およびヨウ化メチル
（９２６ｍｇ、６．５２ミリモル）を室温にてＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解し、ＬＨＭＤ
Ｓ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．５２ｍＬ、６．５２ミリモル）を滴下した。室温で１時間攪
拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせ
た有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）により、３−［５−（３−｛
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチ
ルプロパン酸メチル（３２４ｍｇ、４５％）を黄色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ
＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５５１．１。
工程３：工程２からの生成物（３９０ｍｇ、０．７０８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８
ｍＬ）／ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で９０分間攪拌した。反応を引き続いて１，
２−ＤＣＥで希釈し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ
３および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）により、２９３ｍｇ（９２％）
の２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸
メチルを黄色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５１．０。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝
４．９，１Ｈ）、８．００−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（
ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ
，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例７８
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸（
カリウム塩およびＴＦＡ塩）
Figure 2013155182
 ２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸
メチル（２７８ｍｇ、０．６１７ミリモル）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）／ＴＨＦ（４ｍＬ）中
に溶解し、１Ｍ ＫＯＨ（６４８μＬ、０．６４８ミリモル）を加えた。反応を室温で一
晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は約４０％変換を示したに過ぎず、そこで、さらなる１Ｍ
ＫＯＨ（１２３μＬ、０．１２３ミリモル）を加え、反応を５０℃で一晩攪拌した。反応
を引き続いて蒸発乾固し、２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］プロパン酸（カリウム塩）が黄色固体として得られ、これを引き続く反応に
おいて精製せず用いた（３３７ｍｇ、８７％純粋、１００％収率）。少量の部（４０ｍｇ
）を逆相ＨＰＬＣ（５０から１００％ＭｅＣＮ／水／含０．０２５％ＴＦＡ）によって精
製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸（ＴＦＡ塩）のきれいな試料をオフホワイト泡
状物（２８ｍｇ）として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３７．０。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１
Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９８−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．４４
（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１６（
ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例７９
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−メチル−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プ
ロパン酸（カリウム塩）（８７％純粋、１００ｍｇ、０．１８３ミリモル）、ギ酸ヒドラ
ジド（２２．０ｍｇ、０．３６７ミリモル）、ＨＯＢＴ（５６．２ｍｇ、０．３６７ミリ
モル）、およびＥＤＣ（７０．３ｍｇ、０．３６７ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）および
ＤＩＥＡ（４７．４ｍｇ、０．３６７ミリモル）と合わせた。反応を室温で一晩攪拌した
。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル中０から１０％メタノール）により、Ｎ’−ホルミル−２，２−ジメチル−３−［５
−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝
フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンヒドラジド（７０ｍｇ、８０％）
を黄色ガムとして得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７９．０。
工程２：工程１からの生成物（７０ｍｇ、０．１４６ミリモル）をマイクロ波バイアル
中でＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（７０ｍｇ、０．２９３ミリモ
ル）を加えた。反応をマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。オレンジ色反応混合
物を濃縮乾固し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１
００％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−メチル−２
−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−５−
イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３２ｍｇ、４
８％）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６１．０。１Ｈ
ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１
Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９４−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．４２
（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、３．３９（
ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例７６から７９に記載されたのと同様に調製した。
表７９
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例８０
２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール
Figure 2013155182
 ３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸エチル（実施例７９
−１、１００ｍｇ、０．２２９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで
冷却した。臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、３０５μＬ、０．９１６ミリ
モル）を加え、および反応を−７８℃で９０分間攪拌した。次いで、それを室温まで加温
した。室温での１時間の後に、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し
た（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させ
た。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０から１００％酢酸エチル）に
より、２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−
オール（７３ｍｇ、７５％）を白色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／
ｚ４２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ
）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）
、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、
４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．
８７−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例８１
２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ
−ブチル
Figure 2013155182
 工程１：トルエン（３０ｍＬ）を窒素でフラッシュしたフラスコに入れ、窒素で脱気し
た（２０分）。２−クロロチアゾール（９００ｍｇ、７．５３ミリモル）およびプロピオ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７６ｇ、９．０３ミリモル）を加え、混合物を０℃まで冷
却した。ＮａＨＭＤＳ（トルエン中０．６Ｍ、３０．１ｍＬ、１８．０６ミリモル）を加
えた。反応を０℃で２時間攪拌し、室温まで加温し、室温で１８時間攪拌した。次いで、
ヨウ化メチル（３．８５ｇ、２７．１ミリモル）を加えた。室温での１時間の後、オレン
ジ色反応を（窒素下で）水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出
し（２×）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発
させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２５％酢酸エチル）により、
２−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．
０６ｇ、６２％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２２８．１
。
工程２：工程１からの生成物（９３５ｍｇ、４．１１ミリモル）をＣＨＣｌ３（２０ｍ
Ｌ）中に溶解し、冷却水浴中に入れた。ＮａＨＣＯ３（３８０ｍｇ、４．５２ミリモル）
、続いて臭素（１．３１５ｇ、８．２３ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、
いくらかの出発物質が残り、従って、さらなるＮａＨＣＯ３（３８０ｍｇ、４．５２ミリ
モル）および臭素（１．３１５ｇ、８．２３ミリモル）を加えた。室温でさらに２時間後
、反応を水性１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水性飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、およ
び蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％酢酸エチル）に
より、２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１．０３２ｇ、８２％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ−ｔ−
Ｂｕ］＋ｍ／ｚ２４９．９／２５１．９。
工程３：工程２の生成物（１．０２２ｇ、３．３４ミリモル）、Ｎ−［３−メチル−５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニ
ル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、１．１５ｇ、３
．０３ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２２２ｍｇ、０．３
０３ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、そして窒素でパージした（２×）。ジオ
キサン（１８ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（４．５５ｍＬ、９．１０ミリモル）を加
え、反応を窒素で再度パージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃で一晩攪拌した。
暗茶色反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗
浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン中０から２５％酢酸エチル）により、２−メチル−２−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６８ｍｇ、６７％）が無色ガ
ムとして得られ、これは放置するとワックス状固体に結晶化した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ４７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４
（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（
ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．９
，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）、１．
３４（ｓ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
実施例８２
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロ
パン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．８３６ミリモル）をジオキサン（８ｍＬ）中に溶
解し、その後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１６ｍＬ、６４．０ミリモル）を加えた。反
応を室温にて４日間攪拌した（経時的に黄色懸濁液となった）。黄色懸濁液をＥｔ２Ｏで
希釈し、そして濾過して、２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］プロパン酸（ＨＣｌ塩、３７５ｍｇ、９８％）を黄色固体として単離した。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２３．０。
工程２：工程１からの生成物（ＨＣｌ塩、１８７ｍｇ、０．４０８ミリモル）、ＨＯＢ
Ｔ（１２５ｍｇ、０．８１５ミリモル）、およびＥＤＣ（１５６ｍｇ、０．８１５ミリモ
ル）をジオキサン（５ｍＬ）と合わせ、室温で５分間攪拌した。ギ酸ヒドラジド（７３ｍ
ｇ、１．２２３ミリモル）およびＤＩＥＡ（１０５ｍｇ、０．８１５ミリモル）を順次加
えた。反応を室温にて一晩攪拌した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）
。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シ
リカ上のカラムクロマトグラフィー（５０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、
Ｎ’−ホルミル−２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プ
ロパンヒドラジド（８７ｍｇ、４６％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ
］＋ｍ／ｚ４６５．０。
工程３：工程２からの生成物（８０ｍｇ、０．１７２ミリモル）をマイクロ波バイアル
中でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（８２ｍｇ、０．３４４ミリモル）
を加えた。反応をマイクロ波にて１００℃で３０分間照射した。黄色反応混合物を濃縮乾
固し、得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０
０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル
｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３２ｍｇ、４２％
）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４７．０。１Ｈ
ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，
１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１
Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ
）、１．８７（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例８３
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル
Figure 2013155182
 工程１：トルエン（６０ｍＬ）を窒素をフラッシュしたフラスコに入れ、窒素で脱気し
た（２０分）。２−クロロチアゾール（２．００ｇ、１６．７３ミリモル）および酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（２．１３７ｇ、１８．４０ミリモル）を加え、混合物を０℃まで冷却し
た。ＮａＨＭＤＳ（トルエン中０．６Ｍ、６１．３ｍＬ、３６．８ミリモル）を加えた。
反応を０℃で２時間攪拌し、室温まで加温し、１８時間攪拌した。オレンジ色反応を（窒
素下で）水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×）、合
わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカ
上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２５％酢酸エチル）により、（１，３
−チアゾール−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７０ｍｇ、２３％）を淡黄色油とし
て得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋ｍ／ｚ１４４．０。
工程２：窒素下で、水素化ナトリウム（７０２ｍｇ、１７．５６ミリモル）をＴＨＦ（
７ｍＬ）／ＤＭＦ（７ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）／ＤＭＦ
（３ｍＬ）中の工程１からの生成物（８７５ｍｇ、４．３９ミリモル）を滴下した。氷浴
を取り除き、黄色−オレンジ色懸濁液を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を冷却
して０℃に戻し、１，２−ジブロモエタン（２．４７５ｇ、１３．１７ミリモル）を一度
に加えた。反応を室温まで加温し、２時間攪拌した。次いで、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌおよ
び水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０か
ら２０％酢酸エチル）により、１−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６６ｍｇ、８８％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２２６．１。
工程３：工程２からの生成物（８６０ｍｇ、３．８２ミリモル）をＣＨＣｌ３（１９ｍ
Ｌ）中に溶解し、冷水浴に入れた。ＮａＨＣＯ３（３５３ｍｇ、４．２０ミリモル）、続
いて臭素（１．２２ｇ、７．６３ミリモル）を加えた。室温で９０分間攪拌した後、反応
を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２
×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた
。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％エーテル）により、１−（５
−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（５４５ｍｇ、４７％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋ｍ／ｚ
２４７．９／２４９．９。
工程４：工程３の生成物（５３８ｍｇ、１．７６７ミリモル）、Ｎ−［３−メチル−５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニ
ル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、６７０ｍｇ、１
．７６７ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１２９ｍｇ、０．
１７７ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、および窒素でパージした（２×）。ジ
オキサン（１１ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２．６５ｍＬ、５．３０ミリモル）を
加え、反応を再度窒素でパージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃で一晩攪拌した
。暗茶色溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン中０から２０％酢酸エチル）により、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ、６６％）を淡黄
色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７７．０。１Ｈ ＮＭＲ（６０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１
Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５
（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７６−
１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
実施例８４
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸（ＴＦ
Ａ塩）
Figure 2013155182
 １−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ、０．７８７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中に溶解
し、その後、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応を蒸発乾固し
、残渣をＤＣＥで共沸して（３×）、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロプロパンカルボン酸（ＴＦＡ塩）（４２１ｍｇ、１００％）を黄色固体として
得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２１．０。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ
＝４．８，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ
）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）
、１．８１−１．６２（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例８５
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シク
ロプロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボ
ン酸（ＴＦＡ塩、１１０ｍｇ、０．２０６ミリモル）、ギ酸ヒドラジド（３７ｍｇ、０．
６１７ミリモル）、ＨＯＢＴ（９５ｍｇ、０．６１７ミリモル）、およびＥＤＣ（１１８
ｍｇ、０．６１７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．６１７
ミリモル）と合わせた。反応を室温で３時間攪拌した。反応を、引き続いて水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、Ｎ’−ホルミル−１−［
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボヒドラジド（８８
ｍｇ、９２％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６３．０。
工程２：工程１からの生成物（８５ｍｇ、０．１８４ミリモル）をマイクロ波バイアル
中でＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（８８ｍｇ、０．３６８ミリモル
）を加えた。反応をマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。黄色反応混合物を濃縮
乾固し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５から１００％酢
酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル
）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１８ｍｇ、２２％）を無色固
体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４５．０。１Ｈ ＮＭＲ（６００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（
ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ
，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，
３Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例８２から８５に記載されたのと同様に調製した。
表８５Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表８５Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例８６
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸
Figure 2013155182
 −７８℃で、中間体４（８．０ｇ、２３．７９ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０
ｍＬ）中の溶液に、滴下漏斗を介してリチウムジイソプロピルアミド（３３．０ｍＬ、５
９．５ミリモル、１．８Ｍ）の溶液を１５分間にわたって加えた。反応混合物を−７８℃
で９０分間攪拌した後、それを、粉砕した二酸化炭素（固体）（５．２３ｇ、１１９ミリ
モル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の懸濁液に注いだ。さらに３０分間の攪拌に
続いて、混合物を塩化水素水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。
次いで、固体を濾過によって単離し、順次水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）お
よびジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、一晩吸引乾燥した。濾液は放置する
とより多くの固体を生じ、この物質を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄し、吸引乾
燥した。２つの収量を合わせて、５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（
５．６５ｇ、１４．９ミリモル、６２％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８１．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（
ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；２
．３１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例８７
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−カルボキサミド）
Figure 2013155182
 （２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（１３２ｍｇ、１．４４６ミリモル
）、５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３１５ミリ
モル）、およびトリエチルアミン（０．４０３ｍＬ、２．８９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（８ｍＬ）中の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピ
ロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８２１ｍｇ、１．５７８ミリモル）
を加えた。４５分後、水（３２ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた黄色固体を濾過によ
って収集し；次いで、メタノール（２ｍＬ）、酢酸エチル（３ｍＬ）、およびジクロロメ
タン（３ｍＬ）の混合物を用い、固体を粉砕によって精製し、続いて、濾過し、真空下で
乾燥した。粉砕からの母液を濃縮し、さらなる生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフ
ィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇ ＳＮＡＰカラム、９７．５：２．５から８５：１５ ジ
クロロメタン：メタノール）を介して精製した。合わせた物質より、Ｎ−［（２Ｒ）−２
，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミ
ド）（４８７ｍｇ、８２％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ
／ｚ４５４．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．３１（ｓ，
１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ
）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．３１（
ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，
１Ｈ）；４．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ
，１Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）。ｒｈ
ＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例８７に記載されたのと同様に調製した。
表８７Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表８７Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例８８
５−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］
ピロリジン−２−オン
Figure 2013155182
 工程１：フラスコにテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃まで冷却
した。リチウムジイソプロピルアミド（１９．８ｍＬ、３５．７ミリモル）を加え、混合
物を−７８℃まで放冷した。中間体４（４．０ｇ、１１．９０ミリモル）をＴＨＦ（６０
ｍＬ）に溶解させ、何回かに分けて加えた。溶液を３０分間攪拌した。ＤＭＦ（１．３０
ｇ、１７．８４ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、５分間にわたって加えた。
次いで、溶液を室温まで加温した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化
アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−カルバルデヒド（３．５ｇ、８１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３
６４．８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ）、
９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８
．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ
＝５．２，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程２：フラスコに４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇｓ）、ならびに工程１からの
生成物（０．０５０ｇ、０．１４ミリモル）、５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オ
ン（０．０１６ｇ、０．２１ミリモル）およびＤＭＦ：酢酸の９５：５溶液（１．４ｍＬ
）を加えた。混合物を一晩攪拌した。樹脂結合シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４
ｇ、０．４１ミリモル、０．９３ミリモル／ｇ付加）を加え、反応を７２時間攪拌した。
混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸緩衝液を含む、６分間にわたる１２から１
００％の水とのアセトニトリル勾配）によって精製して、５−［（｛［５−（３−メチル
−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］ピロリジン−２−オン（０．０
１６ｇ、２５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６３．１。１Ｈ ＮＭＲ
（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝５．
２，１Ｈ）、７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７
．２６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．
６３（ｓ，１Ｈ）、２．７４−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２，４７（ｍ，１Ｈ）、２．２９
（ｓ，３Ｈ）、２．２０−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．５９（ｍ，１Ｈ）。ｒ
ｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例８８に記載されたのと同様に調製した。還元的アミノ化をケト
ンで行う場合、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの添加後に反応を８０℃まで加熱した（工
程２）。
表８８Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表８８Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例８９
［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール
Figure 2013155182
 ５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（実施例８８、工程１、０．
１５ｇ、０．４１ミリモル）にメタノール（４ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０
．０１６ｇ、０．４１ミリモル）を加えた。一旦完了すると、反応を酢酸エチルで希釈し
、水性飽和塩化アンモニウムで注意深く洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
および濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール（０．１３ｇ、８５％）を
得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６６．７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９
８（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１７
（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）
、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例９０
Ｎ−｛３−［２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェ
ニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 ［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール（０．１３ｇ、０．３４
ミリモル）にジクロロメタン（３．５ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（０．１１ｇ
、０．４１ミリモル）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、ｎ−ブロモスクシンイミド（０
．０６７ｇ、０．３８ミリモル）を加え、反応を室温までゆっくりと加温した。一旦反応
が完了すれば、シリカゲル（１．３ｇ）を加え、スラリーを濃縮した。固体をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛３−［２−（ブロモメチル）−１，３−チ
アゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−アミン（０．０７２ｇ、４９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３
０．９。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８
．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．
４９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、５．０
４（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例９１
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジ
ン−３−カルボン酸エチル
Figure 2013155182
 鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、０．００７ｇ、０．３３ミリモル）にテトラヒド
ロフラン（１．８ｍＬ）を加え、懸濁液を０℃まで冷却した。２−オキソピロリジン−３
−カルボン酸エチル（０．０４４ｇ、０．２８ミリモル）を加え、溶液を１５分間攪拌し
た。Ｎ−｛３−［２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチル
フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．
２３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）に溶解させ、次いで、フラスコに加
えた。反応を一晩で室温まで加温した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で注意深く洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。固体をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して、３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチ
ル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（０．０３ｇ、２７％収率）を得た
。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０５．７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、８．１１（
ｓ，１Ｈ）、８．０２−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，
Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、３．
５８（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ，１Ｈ）
、２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ，
１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例９２
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジ
ン−３−カルボン酸
Figure 2013155182
 ３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリ
ジン−３−カルボン酸エチル（０．０３２ｇ、０．０６３ミリモル）にテトラヒドロフラ
ン（０．３ｍＬ）、メタノール（０．１６ｍＬ）および水（０．１６ｍＬ）を加えた。水
酸化リチウム（０．００３ｇ、０．１３ミリモル）を加え、反応を室温で攪拌した。一旦
完了すると、反応を酢酸エチルで希釈し、塩酸（水中の１Ｎ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．０２ｇ、６６％）を
さらに精製することなく得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７７．７。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．９７（ｓ
，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１６−６．９８（ｍ，２
Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１３（
ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｄ，
Ｊ＝１０．４，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例８９から９２に記載されたのと同様に調製した。
表９２
Figure 2013155182
Figure 2013155182
 実施例９３
１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：フラスコに２，４−ジクロロピリミジン（３００ｍｇ、２．０ミリモル）のＮ
，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を充填した。３−ヒドロキシアゼチ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４９ｍｇ、２．０ミリモル）および炭酸セシ
ウム（１．１１ｇ、３．４２ミリモル）を加え、得られた混合物を２時間で８０℃まで加
熱した。完了に際し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１：１ 水：食塩水（
３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および減
圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から８０％）酢酸エ
チル）による精製によって、３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、１．９ミリモル、９６％）を得た
。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８６．１。
工程２：オーブンで乾燥し、冷却した５ｍＬのマイクロ波バイアルに中間体１５（１５
０ｍｇ、０．５８ミリモル）、炭酸セシウム（３４０ｍｇ、１．１ミリモル）、３−［（
２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）、およびジオキサン（２．６ｍＬ）を充填した。系
をアルゴンでパージし、およびフラッシュし（３×）、次いで、キサントホス（４６ｍｇ
、０．０７９ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０５８ミリモル
）を加えた。次いで、系をアルゴンでパージし、およびフラッシュし（３×）、その後、
密閉し、３時間で９０℃まで加熱した。完了に際し、混合物を室温まで冷却し、セライト
を通して濾過し、および減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中０から６０％酢酸エチル）による精製によって、３−｛［２−（｛３−［２−（１−
ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝ア
ミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
２００ｍｇ、０．３９ミリモル、７５％）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ
］＋ｍ／ｚ５０９．８。
工程３：工程２からの生成物（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）のジクロロメタン（１
．５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１
時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和
水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮して、１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブ
タノール（１５８ｍｇ、０．３９ミリモル、９８％）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４０９．８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）
、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．６４−６
．５２（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、５．５５−５．３６（ｍ，１
Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．７，２Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ）
、２．５６−２．４９（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．２０（ｍ，５Ｈ）、１．８７（ｄｔ
，Ｊ＝７．０，１０．０，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例９４
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：オキセタン−３−オール（１００ｍｇ、１．３５ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の懸濁液に、鉱油中
の水素化ナトリウム（８１ｍｇ、２，０３ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間
攪拌した。次いで、反応を０℃まで冷却し、２，４−ジクロロピリミジン（３００ｍｇ、
２．０３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムア
ミド（１ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温まで加温し、２４時間攪拌した。次いで
、反応を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１：１ 水：食塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄
した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残
渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から６０％酢酸エチル）によっ
て精製して、２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン（９１ｍｇ、
０．４９ミリモル、３６％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ
／ｚ１８６．８。
工程２：オーブン中で乾燥し、冷却した５ｍＬのバイアル中の中間体１５（１４０ｍｇ
、０．５３ミリモル）に、ジオキサン（２．４ｍＬ）、炭酸セシウム（３２０ｍｇ、０．
９７ミリモル）、および工程１の生成物（９１ｍｇ、０．４９ミリモル）を加えた。系を
アルゴンでパージし、およびフラッシュし（３×）、その後、キサントホス（４２ｍｇ、
０．０７３ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５３ミリモル）
を加えた。系をアルゴンでパージし、およびフラッシュし（３×）、その後、密閉し、１
００℃まで加熱した。反応を４．５時間攪拌し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過
し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中１
０から６０％酢酸エチル）によって精製して、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロブタノール（１３０ｍｇ、０．３２ミリモル、６６％）を淡
黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１０．８。１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７
．１０（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、
５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，
２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳ
ｙｋ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例９３および９４に記載されたのと同様に調製した。ＢＯＣ脱保
護を必要としない化合物は実施例９３において工程３を省略することによって製造した。
表９４Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表９４Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
 以下の化合物はアルコールの代わりに対応するアミンを用いて同様に調製した。
Figure 2013155182
実施例９５
２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５
−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチル
プロパン酸
Figure 2013155182
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中、２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−
１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル
］オキシ｝−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９４Ａ−２５、１４０ｍｇ
、０．２８ミリモル）にトリフルオロ酢酸（２２０μＬ、２．８ミリモル）を加えた。混
合物を２時間エージングし、さらにトリフルオロ酢酸（５００μＬ、６．４ミリモル）を
加えた。反応を一晩攪拌した。反応を減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で減少させ、２−｛［２−（｛３−
［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチル
フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸（１１０ｍ
ｇ、０．２５ミリモル、８８％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ
／ｚ４４１．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０（ｓ，１
Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ
）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）
；２．５２−２．２７（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；１．８６（ｓ，２Ｈ）；１
．６６（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
実施例９６
４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン
−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール
Figure 2013155182
 ２−（５−｛３−［（４−｛［４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］オキシ｝ピリ
ミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）
−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例９４Ｂ−３、０．１２ｇ、０
．２１ミリモル）にメタノール（０．７０ｍＬ）および濃塩酸（６．２μＬ、０．２１ミ
リモル）を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージした。１０％パラジウ
ムカーボン（０．００２ｇ）を加え、溶液を排気し、次いで、アルゴンで３回パージした
。水素を充填したバルーンを反応の頂部に置き、反応を排気し、次いで、水素で３回逆充
填した。反応を１時間攪拌した。次いで、溶液をセライトを通して注意深く濾過した。濾
液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む、１２分間にわた
る水との１０から１００％アセトニトリル勾配）によって精製して、４−｛［２−（｛３
−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル
）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ
｝シクロヘキサノール（３０ｍｇ、０．０６ミリモル、３０％）をジアステレオマーの６
０：４０混合物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９４．７。以下のＮＭ
Ｒデータは主たる異性体についてのものである：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１
Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）
、６．３１−６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．０８−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．
５３（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０９
−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ，５Ｈ）、１．５９−１．３７（ｍ，
２Ｈ）、１．３２−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．０３（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹ
Ｋ活性＝＋＋＋
実施例９７
４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５
−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサ
ンカルボン酸
Figure 2013155182
 ４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−
５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキ
サンカルボン酸エチル（実施例９４Ａ−１６、４０ｍｇ、０．０８ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（０．５２ｍＬ）、水（０．１３ｍＬ）、およびメタノール（０．１３ｍＬ）
中の溶液に、水性水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ミリモル
）を加えた。完了するまで混合物を室温で攪拌した。次いで、反応を塩酸（Ｈ２Ｏ中１．
０Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ミリモル）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメ
タンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−
｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イ
ル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサンカ
ルボン酸（３７ｍｇ、０．０８ミリモル、９９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳ
Ｉ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８０．８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１２．１２（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｓ
，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１
Ｈ）、６．６３−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．３６−６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．３８−
４．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，４
Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７９−
１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３６（ｍ，１
Ｈ）、１．３０−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
実施例９８
２−（５−｛３−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
Figure 2013155182
 工程１：パラジウムカーボン（１０ｗｔ％）（５０ｍｇ、０．０５ミリモル）をフラス
コに加え、これを排気し、アルゴンを逆充填した（３×）。２−［５−（３−｛［４−（
ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例９４Ｂ
−１、２３０ｍｇ、０．４７ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）
および酢酸エチル（２ｍＬ）の混合物中の溶液を加え、続いて、酢酸（５０μＬ、０．８
７ミリモル）を加えた。水素バルーンを反応の頂部に置き、反応を減圧し／水素を逆充填
した（５×）。反応を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、
メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘ
キサン中３０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１４５ｍｇ（０．３６７ミリ
モル、７７％）の２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピ
リミジン−４−オールを白色固体として得た。
工程２：工程１の生成物（１４５ｍｇ、０．３７ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）中
に溶解し、オキシ塩化リン（１．０２ｍＬ、１１ミリモル）を加えた。混合物を還流下で
１．５時間加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、１０Ｎ水性水酸化ナ
トリウムの滴下によって（ｐＨ＝８まで）クエンチした。酢酸エチルを加え、層を分離し
た。水性層をもう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０から５
０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１１４ｍｇ（０．２８ミリモル、７５％
）の２−（５−｛３−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェ
ニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オ
ールを白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１５．０。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、
７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２
．３２（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例９９
２−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン
−４−イル］オキシ｝アセトアミド
Figure 2013155182
 工程１：ヒドロキシ酢酸メチル（２２ｍｇ、０．２４ミリモル）および２−（５−｛３
−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例９８、
５０ｍｇ、０．１２ミリモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（１．２ｍＬ）中に溶
解した。炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ミリモル）を加え、混合物を７０℃にて２
４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢
酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０か
ら８０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ修正）によって精製した。所望の画分を
合わせ、凍結乾燥して、｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝
アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝酢酸（１０ｍｇ、０．０１８ミリモル、１５％
）を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／
ｚ４５５．１。
工程２：工程１の生成物（１０ｍｇ、０．０１８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（５．４ｍｇ、０．０３５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３１μ
Ｌ、０．１８ミリモル）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（６．７ｍｇ、０．０３５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（０．５ｍＬ）中に溶解した。塩化アンモニウム（６．６ｍｇ、０．１２ミリモル）を一
度に加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（１
０から８０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ修正）を介して直接精製した。所望
の画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×）および１０
％水性水酸化アンモニウム（１×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして真空下で濃縮して、２−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，
１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イ
ル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アセトアミド（６ｍｇ、０．０
１３ミリモル、７６％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
４５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ）、
８．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）
、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ
，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（
ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．７６（３Ｈ）。
実施例１００
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−
２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール
Figure 2013155182
 密閉されたチューブに攪拌子、中間体１７（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）、２−ク
ロロ−５−メチルピリミジン（４３ｍｇ、０．３３ミリモル）、炭酸カリウム（９１ｍｇ
、０．６６ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３０ｍｇ、０．０３３ミリモル）、およびＸ−
ＰＨＯＳ（７９ｍｇ、０．１７ミリモル）を充填した。チューブを減圧し、アルゴンで３
回逆充填した。十分に脱気したｔ−アミルアルコール（１．１ｍＬ）を加え、チューブを
密閉し、９０℃にて一晩加熱した。完了に際し、混合物を室温まで冷却し、メタノールで
希釈し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のク
ロマトグラフィー（０から５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、１，１，
１−トリフルオロ−２−（５−｛３−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル
）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（９０ｍ
ｇ、０．２３ミリモル、６９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ３９５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３
（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、
７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，
３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例１００に記載されたのと同様に調製した。
表１００Ａ
Figure 2013155182
 ｎは表中に特定された１または２の置換基であり、または（Ｒ１）ｎはＨであるか、あ
るいは（Ｒ１）ｎはピリミジン環と一緒になって６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジンを表す。
Figure 2013155182
表１００Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１０１
１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミ
ノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール
Figure 2013155182
 工程１：５ｍＬのマイクロ波バイアルに中間体１７（３０ｍｇ、０．１０ミリモル、２
−クロロピリミジン（１２．５ｍｇ、０．１１ミリモル）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０
．２０ミリモル）、キサントホス（９ｍｇ、０．０１５ミリモル）、酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）、（２．５ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびジオキサン（０．５ｍＬ）を充填した
。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉し、および１００℃で一晩反応させた。反応
混合物をセライトを通して濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％
ギ酸））によって精製した。所望の画分を凍結し、そして凍結乾燥して、１，１，１−ト
リフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］
−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール、ギ酸塩（１４ｍｇ、０．０３
７ミリモル、３７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／
ｚ３８１．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）
、８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、
７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，
１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１０１に記載されたのと同様に調製した。
表１０１
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１０２
１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：ナトリウムメトキシド（２９５ｍｇ、５．４５ミリモル）をメタノール（１３
．６ｍＬ）中に溶解し、２，４，５−トリクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．７３ミリ
モル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得
られた残渣をジエチルエーテルで希釈し、１：１ 水：飽和水性塩化アンモニウムで洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（０から１０％ジエチルエーテル／ヘキサン）による精製に
よって、２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン（２８０ｍｇ、１．５６ミリモル、
５７％）を白色固体として得た。
工程２：フラスコに攪拌子、２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン（６９ｍｇ、
０．３８ミリモル）、中間体１５（１００ｍｇ、０．３８ミリモル、Ｐｄ２（ｄｂａ）３
（３５．２ｍｇ、０．０３８ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（９２ｍｇ、０．１９ミリモル）、
および炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ミリモル）を充填した。バイアルを十分に排
気し、そしてアルゴンで３回逆充填した。十分に脱気したｔｅｒｔアミルアルコール（１
．３０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを密閉し、９０℃にて一晩攪拌した。次いで、反
応を室温まで冷却した。粗製混合物をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（０から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって直接的に精製して、１−（５−｛
３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（９３ｍｇ、０．２３ミリモル
、６０％）を暗青色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４０３．１。１
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）
、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ
，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ，２
Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ，５Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ
活性＝＋＋＋
実施例１０３
１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メ
チルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：２，４，５−トリクロロピリミジン（２５０ｍｇ、１．３６ミリモル）および
鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（２４ｍｇ、０．０７ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（２．７ｍＬ）中に溶解し、反応を−７８℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（
ＴＨＦ中３Ｍ、０．４５ｍＬ、１．３６ミリモル）を滴下し、混合物を−７８℃で１時間
攪拌した。混合物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、および溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％ジエチルエ
ーテル）によって精製して、２，５−ジクロロ−４−メチルピリミジン（９９ｍｇ、０．
６１ミリモル、４５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６
３．０。
工程２：フラスコに攪拌子、２，５−ジクロロ−４−メチルピリミジン（６３ｍｇ、０
．３８ミリモル）、中間体１５（１００ｍｇ、０．３８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３
（３５ｍｇ、０．０３８ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（９２ｍｇ、０．１９ミリモル）、およ
び炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７６８ミリモル）を充填した。バイアルを排気し、ア
ルゴンで３回逆充填した。十分脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．３ｍＬ）をフ
ラスコに加え、これを密閉し、そして９０℃にて一晩攪拌した。次いで、反応を室温まで
冷却し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００
％酢酸エチル）によって直接精製して、１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピ
リミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル
）シクロブタノール（６５ｍｇ、０．１７ミリモル、４４％）を暗茶色固体として得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ
）δ９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（
ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、２
．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ，５Ｈ
）、１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１０４
１−（５−｛３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：２，４−ジクロロピリミジン（４．４ｇ、２９．５ミリモル）、ビニルトリフ
ルオロホウ酸カリウム（４．５８ｇ、３２．５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１．２１ｇ、１．４８ミリモル）およびトリエチルアミン（４．１２ｍＬ、
２９．５ミリモル）のｎＰｒＯＨ（１４８ｍＬ）中の混合物を窒素で１５分間パージし、
５時間で１００℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を水で処理し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した（×３）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）
、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ
−４−エテニルピリミジンを無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、６．７
０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．４，１Ｈ）、６．５７−６．５１（ｍ，１Ｈ）（５．７
９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１０．６，１Ｈ）。
工程２：２−クロロ−４−エテニルピリミジン（４００ｍｇ、２．８５ミリモル）、中
間体１５（８１５ｍｇ、３．１３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７０．３ｍｇ、０．３
１３ミリモル）、キサントホス（２４７ｍｇ、０．４２７ミリモル）および炭酸セシウム
（１．８５ｇ、５．６９ミリモル）の１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の混合物を窒素
で８分間パージし、一晩で１００℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し
、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機物を食塩水洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−｛
３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３
−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（３３０ｍｇ．０．９０５ミリモル）を得た
。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０１（ｓ
，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．
９４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．４，１Ｈ）、６
．５１（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．
５，１Ｈ）、２．５６−１．８５（ｍ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性
＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１０４に記載されたのと同様に調製した。
表１０４
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１０５
１−「２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−
イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル」エタン−１，２−ジオー
ル
Figure 2013155182
 １−（５−｛３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェ
ニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（２００ｍｇ、０．５５ミリ
モル）のＴＨＦ／水（３．６ｍＬ／１．８ｍＬ）中の攪拌溶液に、四酸化オスミウム（水
中４％、０．２２ｍＬ、０．０２７ミリモル）およびＮＭＯ（７７ｍｇ、０．６６ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を一晩で５０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水性
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で処理し、一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３×）。合
わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、そしてシ
リカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（｛３−［２−（１−
ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝ア
ミノ）ピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジオール（４７ｍｇ、０．１２ミリモル
）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．
９６（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝
４．９，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）
、４，４３（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ
，３Ｈ）、２．６０−１．８０（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１０６
１−［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−
４−イル］エタノン
Figure 2013155182
 工程：シンチレーションバイアル中、２，４−ジクロロピリミジン（１．１ｇ、７．３
８ミリモル）にトルエン（７３．８ｍＬ）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回パージし、
およびフラッシュし、その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（０．３
０１ｇ、０．３６９ミリモル）およびトリブチル（１−エトキシエテニル）スタナン（３
．７４ｍＬ、１１．０８ミリモル）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回パージおよびフラ
ッシュし、その後、系を密閉し、８０℃まで加熱した。１．５時間後に反応は完了し、室
温まで冷却し、その後、セライトを通して濾過し（ジクロロメタンで洗浄し）、そして水
で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固し、その後、
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５から２０％酢酸エチル、直線グラジエント）に
よって精製して、エチルエノールエーテルを得た。物質を加水分解（５０℃のＭｅＯＨ中
２Ｍ ＨＣｌ）に付した。２時間後に、反応を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３お
よびジクロロメタンで希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固し
、その後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から５０％アセトン）によって精
製して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノンを清澄な油として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８４
（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。
工程２：シンチレーションバイアル中、中間体１７（５００ｍｇ、１．６５４ミリモル
）にジオキサン（８．２７ｍＬ）、炭酸セシウム（１０７８ｍｇ、３．３１ミリモル）、
および１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（２８５ｍｇ、１．８１９ミリ
モル）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回パージしそしてフラッシュし、この後、キサン
トホス（１４４ｍｇ、０．２４８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４０．８ｍｇ、０
．１８２ミリモル）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回パージし、そしてフラッシュし、
その後系を密閉し、そして１００℃まで加熱した。反応を一晩攪拌し、そして室温まで冷
却した。反応混合物をセライトを通して濾過し（クロロホルムで洗浄し）、水で希釈した
。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固し、その後、カラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン中１０から４０％アセトン、直線グラジエイト）によって精製
して、１−［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミ
ジン−４−イル］エタノン（２５０ｍｇ、０．５９２ミリモル、３６％）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９５（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．
１，１３．０，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，
３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１０７
１−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフ
ェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：２，４−ジクロロピリミジン（２５０ｍｇ、１．６８ミリモル）および鉄（Ｉ
ＩＩ）アセチルアセトネート（３０ｍｇ、０．０８ミリモル）をテトラヒドロフラン（３
．４ｍＬ）中に溶解し、そして反応を−７８℃まで冷却した。塩化シクロブチルマグネシ
ウム（０．５Ｍ、３．４ｍＬ、１．６８ミリモル）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分
間攪拌した。混合物を水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機画分を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、および溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中０から５％酢酸エチル）によって精製して、１２１ｍｇ（０．７２ミリモ
ル、４３％）の２−クロロ−４−シクロブチルピリミジンを無色油として得た。ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６９．１。
工程２：２−クロロ−４−シクロブチルピリミジン（６５ｍｇ、０．３９ミリモル）、
中間体１５（１００ｍｇ、０．３９ミリモル）、および酢酸（２２μＬ、０．３９ミリモ
ル）をジオキサン（１．９ｍＬ）中で合わせ、混合物を１２０℃で３時間攪拌した。混合
物を室温まで冷却し、酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカゲル上のコンビフラッ
シュクロマトグラフィーによって直接精製して、６６ｍｇ（０．１７ミリモル、４４％）
の１−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル
フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノールを得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９３．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．
５６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９
５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝５
．４，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２
．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ，９Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８
７−１．８３（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１０７に記載されたのと同様に調製した。
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１０８
１−（５−｛３−［（４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン（中間体２８、５００ｍ
ｇ、３．１１ミリモル）および中間体１５（８１０ｍｇ、３．１１ミリモル）のジオキサ
ン（１５ｍＬ）中の混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．３１１ミリモル
）、キサントホス（２７０ｍｇ、０．４６７ミリモル）および炭酸セシウム（２ｇ、６．
２３ミリモル）を加えた。混合物を１０分間脱気し、次いで、８５℃で１６時間加熱した
。雰囲気温度で冷却した後、反応混合物をセライト上で濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄
した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０から１
００％ １０：１ 酢酸エチル：ヘキサン中のメタノール）によって精製して、１−［５
−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝
フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（１．１ｇ、２．８６ミ
リモル、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８５．１。
工程２：工程１からの生成物（４００ｍｇ、１．０４０ミリモル）のジクロロメタン（
５ｍＬ）中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（５２７ｍｇ、２．２８９ミリモル）を加え、混合物を
１．５時間エージングした。さらにｍＣＰＢＡ（４００ｍｇ、１．７３ミリモル）を加え
、反応をさらに２時間攪拌した。溶媒をｒｏｔａｖａｐによって減少させ、そしてシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって精
製して、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（２１０ｍ
ｇ、０．５ミリモル、４９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１７．０。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１
Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．３１
（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；３．３
１（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｍ，５Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）
。注：１．２当量のｍＣＰＢＡを用いることによって、対応するスルホキシドは前記した
のと同様な手法で主たる生成物として得られた。
工程３：水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中６０％）（８．６ｍｇ、ＴＨＦ（１ｍＬ）
中の０．２２ミリモル）にエチルアルコール（２１μＬ、０．３６ミリモル）を加え、混
合物を雰囲気温度にて４０分間攪拌し、続いて、工程２からの生成物（３０ｍｇ、０．０
７２ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。混合物に飽和水性ＮＨ４Ｃｌを
加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を
除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から１
００％酢酸エチル）によって精製して、１−（５−｛３−［（４−エトキシピリミジン−
２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブ
タノール（１２ｍｇ、０．０３ミリモル、４４％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８３．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．
１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７
．３２（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．１７（ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）
；２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１
．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の実施例は、実施例１０８に記載されたのと同様に調製した。
表１０８Ａ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表１０８Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１０９（１）および１０９（２）
４−｛［２−（｛３−（アセチルアミノ）−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）
−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−
５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）アセトアミド
Figure 2013155182
 実施例１０９（１）：Ｒ＝ｔ−Ｂｏｃ；実施例１０９（２）：Ｒ＝Ｈ
工程１：ＤＭＦ（６．４ｍＬ）中、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３８９ｍｇ、１．９３３ミリモル）および２，４−ジクロロピリミジン（２
４０ｍｇ、１．６１１ミリモル）に炭酸セシウム（１０５０ｍｇ、３．２２ミリモル）を
加え、混合物を８０度で１時間加熱し、次いで、一晩で７０℃まで加熱した。ＴＬＣは残
存する２，４−ジクロロピリミジンを示さなかった。反応を雰囲気温度まで冷却し、水で
希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３×）および食塩水で洗浄した。合
わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残渣を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［（２−クロロピリミ
ジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ、
１．３ミリモル、８１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３
１４．２。
工程２：ジオキサン（２８ｍＬ）中、工程１からの生成物（９００ｍｇ、２．８７ミリ
モル）および中間体２２（８３６ｍｇ、２．８７ミリモル）に、酢酸パラジウム（１２９
ｍｇ、０．５７４ミリモル）、キサントホス（４９８ｍｇ、０．８６０ミリモル）および
炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７４ミリモル）を加えた。混合物をＡｒで１０分間脱気
し、次いで１００℃において２０時間加熱した。雰囲気温度まで冷却した後、反応混合物
をセライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。溶媒の除去の後、
残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０から９０％酢酸エチル：１０：１
ヘキサン中のメタノール）によって精製して、４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロ
キシシクロブシル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−ニトロフェニル｝アミノ）
−ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．
１５ｇ、２．０２ミリモル、７０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５６９
．２。
工程３：ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）中、工程２からの生成物（３２０ｍｇ、０．５６３ミ
リモル）にＶをドープしたＰｔ／Ｃ（３％ｗｔ、１１０ｍｇ、０．０１７ミリモル）を加
え、Ｈ２バルーン下で２時間攪拌した。混合物をシリカゲルパックを通して、ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィー（０から１００％、酢酸エチル：１０：１ ＤＣＭ中のメタノール）を用いて精製し
て、２５０ｍｇ（０．４６ミリモル、８２％）の４−｛［２−（｛３−アミノ−５−［２
−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル）アミノ
］ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色
固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３９．３。
工程４：０℃にて、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中、工程３からの生成物（４０ｍｇ、０．０
７４ミリモル）を塩化アセチル（６．３４μＬ、０．０８９ミリモル）およびトリエチル
アミン（１５．５３μＬ、０．１１１ミリモル）に加え、反応を１時間エージングした。
次いで、混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３０から１００％、酢酸エ
チル：１０：１ ヘキサン中のメタノール）によって直接精製して、４−｛［２−（｛３
−（アセチルアミノ）−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾー
ル−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ、６５％収率）を得た。実施例１０９（１）ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５８１．３。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ８．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ
）；７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；６．
１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；３
．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．１３（
ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｍ，４Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）。ｒ
ｈＳＹＫ活性＝＋＋
工程５：ＤＣＭ（１ｍＬ）中、工程４の生成物（２０ｍｇ、０．０３４ミリモル）にＴ
ＦＡ（１３３μＬ、１．７２２ミリモル）を加えた。混合物を雰囲気温度で１時間攪拌し
た。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応に飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、ｐＨを＞８に
調整し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そし
て溶媒を真空下で除去して、１５ｍｇ（０．０３１モル、９１％）のＮ−（３−［２−（
１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（ピペ
リジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミドを淡
黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８１．２。１Ｈ ＮＭＲ（６０
０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．５５（
ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．５８
（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；
２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，
４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例１０９（１）／１０９（２）に記載されたのと同様に調製した
。
表１０９
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１１０（１）および１１０（２）
シス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカ
ルボン酸
トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−
５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：トランス−４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボンｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍ
ｇ、０．３２ミリモル）を含有するフラスコに、２−クロロ−４−シクロプロピルピリミ
ジン（中間体２９、５７ｍｇ、０．３７ミリモル）のジオキサン（１．０ｍＬ）中の溶液
を加えた。酢酸（１９μＬ、０．３３ｍＬ）を加え、反応を１００℃にて一晩加熱した。
次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピ
リミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル
）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ、０．０７１
ミリモル、２２％収率）を得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０７．２。
工程２：工程１の生成物（３６ｍｇ、０．０７１ミリモル）を含有するフラスコにメタ
ノール（０．８０ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．１４ｍＬ、０．１４ミ
リモル）を加えた。反応を１００℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、０
．２ｍＬ、０．２０ミリモル）で酸性化し、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で
希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。反
応の間に出発物質は異性体化した。ｓｙｎおよびａｎｔｉ異性体の混合物をＤＭＳＯに希
釈し、ＨＰＬＣによって精製して、以下のものを得た：
シス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−
メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカ
ルボン酸（実施例１１０（１））。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５１．１。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１
Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，
１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ
，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．
０１（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ ２Ｈ）、１．８２−１．７４（ｍ，６Ｈ）
、１．０８−１．０５（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］
−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキ
サンカルボン酸（実施例１１０（２））。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５１．１。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１
Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，
１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ
，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．
０９−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．８２（
ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ，４Ｈ）。ｒｈ
ＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１１０に記載されたのと同様に調製した。
表１１０
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１１１
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（実施例４２（１）、５０ｍ
ｇ、０．０９９ミリモル）のクロロホルム（８００μＬ）中の懸濁液に、Ｎ−ブロモスク
シンアミド（２１ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、
次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔ
ａｇｅ １０Ｇ、１：９９から１０：９０ メタノール：ジクロロメタンで溶出）によっ
て精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸（２２ｍｇ、
０．０３８ミリモル、３８％収率）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／
ｚ５８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．９
，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、７．７８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．
１３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，
１２．８，１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．２，２４．２，１Ｈ）、２．
０１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．５，３Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ）、１
．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．５，１Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，
３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１１１に記載されたのと同様に調製した。
表１１１
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１１２
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−１−（５−（３−メチ
ル−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）チアゾ
ール−２−イル）シクロヘキサノール
Figure 2013155182
 工程１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）４−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．３１６ミリモル）
を、窒素下で２５ｍＬフラスコに入れ、ＴＨＦ（３ｍｌ）を加えた。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨ
Ｆ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６００ミリモル）を一度に加え、反応混合物は白色ゲル様懸
濁液に変わった。２時間後、メタノールを加え、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ
（０．１％ＴＦＡを含む１０から５０％アセトニトリルと水との勾配）によって精製して
、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−１−（チアゾール−
２−イル）シクロヘキサノールＴＦＡ塩（４０ｍｇ、０．１１３ミリモル、３５．６％収
率）を無色油として得た。
工程２：４ｍＬのスクリューキャップ加圧バイアルにＮ−（３−ブロモ−５−メチルフ
ェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体２、７４．７ｍ
ｇ、０．２２５ミリモル）、攪拌子、ピバル酸（２．６１μｌ、０．０２３ミリモル）、
炭酸カリウム（４６．７ｍｇ、０．３３８ミリモル）、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキ
シメチル）−３，３−ジメチル−１−（チアゾール−２−イル）シクロヘキサノールＴＦ
Ａ塩（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．０１ｍｇ、０
．０１１ミリモル）を充填した。バイアルを閉じ、排気し、窒素で３回逆充填した。ＤＭ
Ａ（０．５ｍｌ）（乾燥、モレキュラーシーブ上、Ｆｌｕｋａ）を加え、反応混合物を１
６時間１２０℃まで加熱した。ＬＣＭＳは生成物の形成、およびいくらかの残存する出発
物質を示した。濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む
１０から６０％アセトニトリルと水との勾配）によって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−
（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−１−（５−（３−メチル−５−（４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）シク
ロヘキサノール（１４ｍｇ、０．０２３ミリモル、２工程で２０．５１％収率）を黄色固
体として得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．
９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．０８（見掛けのｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）
、１．９８−１．４４（ｍ，７Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）。ｒ
ｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１１３
（１Ｓ，４Ｒ）４−（５−｛３−シクロプロピル−５−［（４−メチルピリミジン−２−
イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（６
０ｍｇ、０．１７１ミリモル）、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（
６２．５ｍｇ、０．１７９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（
２７．９ｍｇ．０．０３４ミリモル）、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）、水（０．１
ｍＬ）、および炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．１７１ｍＬ，０．３４２ミリモル
）を含有する反応混合物をマイクロ波にて１６０℃で１５分間照射した。反応混合物を酢
酸エチル（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の間に分配した
。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃
縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５から５０％酢
酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−シクロプロ
ピル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
（４１．３ｍｇ、０．０８４ミリモル、４９％収率）をオフホワイト固体として得た。
工程２：工程１からの生成物（４１．３ｍｇ、０．０８４ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）中の溶液に水酸化ナトリウム（水中
１Ｍ、０．１５３ｍＬ、０．１５３ミリモル）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブ
ン中で、１０分間で１２０℃まで加熱した。水酸化ナトリウムのさらなる分を加え（水中
１Ｍ、０．３００ｍＬ、０．３００ミリモル）、そして容器を１２０℃にて１０分間再度
加熱した。冷却に際し、水性塩化水素（水中の２Ｍ、０．２３５ｍＬ、０．４７０ミリモ
ル）を加え、そして得られた混合物を１０％ｖ／ｖイソプロパノール／クロロホルム（２
０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層
を１０％ｖ／ｖイソプロパノール／クロロホルム（１０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を
合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣のメタノール／水か
らの凍結乾燥により、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−シクロプロピル−５−［（４−
メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸（３４．３ｍｇ、０．０７
２ミリモル、８４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ４６１．１。
以下の表中の化合物は、実施例１１３に記載されたのと同様に調製した。
表１１３Ａ
Figure 2013155182
 ｎは表中で特定された１または２の置換基である。
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表１１３Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表１１３Ｃ
Figure 2013155182
 ｎは表中で特定された１または２の置換基である。
Figure 2013155182
表１１３Ｄ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１１４
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−
５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 密閉されたチューブに、中間体９（３０．０ｍｇ、０．０７２ミリモル）、４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ
ール（１６．８ｍｇ、０．０８７ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（
１３．２ｍｇ、０．０１８ミリモル）、ジオキサン（７２２μＬ、０．１Ｍ）、および水
性Ｎａ２ＣＯ３（９０μＬ、２Ｍ）を加えた。反応容器をアルゴンでパージし、密閉し、
および８時間で１１０℃まで加熱した。完了した反応を６０℃まで冷却し、バイアルに、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２スカベンジャーとして、シリカ結合Ｓｉ−２，４，６−トリメル
カプトトリアジン（７４．５ｍｇ、０．１４４ミリモル、１．９４ミリモル／ｇ）を加え
た。反応を６０℃にて４時間振盪した。完了したスカベンジング反応をシリンジフィルタ
ーを通し、そして真空下で濃縮した。逆相分取用ＨＰＬＣ（０：１００から９５：５ ア
セトニトリル：水：０．１％ｖ／ｖＴＦＡ修正）による精製によって、表記化合物（３．
０ｍｇ、０．００６５ミリモル、７．８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
４０３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．
８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．３７−８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ
）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）
、７．１８（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例１１４に記載されたのと同様に調製した。
表１１４
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１１５
２−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル｝エタノール
Figure 2013155182
 密閉されたチューブに、Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−アミン（３８．０ｍｇ、０．０９５ミリモル）、ＤＭＦ（９５０μＬ、０．１Ｍ
）およびＮａＨ（１５．０ｍｇ、０．３８０ミリモル、６０％ｗｔ）を加えた。反応を２
０分間エージングした。次に、２−ブロモエタノール（１１．８ｍｇ、０．０９５ミリモ
ル）を加え、反応を室温にて４時間攪拌した。完了した反応をＨ２Ｏ（１００μＬ）でク
エンチし、真空下で濃縮した。逆相分取用ＨＰＬＣ（０：１００から９５：５ アセトニ
トリル：水：０．１％ｖ／ｖギ酸修正）による精製によって、表記化合物（２．８ｍｇ、
０．００５７ミリモル、６．０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４７．
１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ
，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，
１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１
Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ
）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＴＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例１１５に記載されたのと同様に調製した。
表１１５
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１１６
（１Ｓ，４Ｒ）および（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチル
ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イ
ル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：ラセミ２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン（５０．０ｍｇ、０
．３４１ミリモル）、４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
（１２８ｍｇ、０．３４１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．３ｍｇ、０．０６８０
ミリモル）、キサントホス（５９．２ｍｇ、０．１０２ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３
（２２２ｍｇ、０．６８２ミリモル）をフラスコ中で合わせ、アルゴンで脱気した。この
固体混合物にジオキサン（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気
した。反応混合物を１．５時間で１１０℃まで加熱した。反応を雰囲気温度まで冷却し、
次いで、飽和水性ＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡ
ｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した
。得られた粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（１０から３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサングラジエント）によって精製して、ラセミ４−（５−｛３−［（５−フルオロ
−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
（１４３ｍｇ、０．２９５ミリモル、８６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ４８５。
工程２：ラセミ（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリ
ミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）
−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．
１４ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．８７
ｍｌ、０．８７ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を、マイクロ波照射下で、１０分間
で１１０℃まで加熱した。反応を雰囲気温度まで冷却し、そしてＨＣｌ（水中の１Ｎ）を
用いてｐＨを３から４（ｐＨ紙）の範囲に調整した。得られた混合物を１０％ＩＰＡ：Ｃ
ＨＣｌ３で抽出した（３×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮
して、ラセミ４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）ア
ミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２
，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸（５８ｍｇ、０．１２ミリモル、５８％収率）
を得た。ラセミ体をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（７０ｍＬ／分の流速および４
分の実行時間、３５％／６５％メタノール／ＣＯ２）による精製に付した。
エナンチオマー１（２６ｍｇ、０．０５５ミリモル、３８％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［
Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．００（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、
７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１２．５，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｍ，３Ｈ）、１．６４（
ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ）、１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ）、１．１
１（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。
エナンチオマー２（２７ｍｇ、０．０５７ミリモル、４０％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［
Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．００（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、
７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１２．５，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｍ，３Ｈ）、１．６４（
ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ）、１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ）、１．１
１（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。
以下の表中の化合物は、実施例１１６に記載されたのと同様に記載した。
表１１６Ａ
Figure 2013155182
 ｎは表中で特定された１または２の置換基である。
Figure 2013155182
Figure 2013155182
表１１６Ｂ
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１１７
シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2013155182
 シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］シクロヘキサンカルボン酸（４４２ｍｇ、０．９０ミリモル）のＤＭＦ（９．０ｍ
Ｌ）中の攪拌溶液に、塩化アンモニウム（１４４ｍｇ、２．６９ミリモル）、ＥＤＣ（３
４４ｍｇ、１．８０ミリモル）、ＨＯＢｔ（２４３ｍｇ、１．８０ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．３８ミリモル）を加えた。溶液を室温で１
６時間攪拌した。反応を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有
機層を水性飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し（硫酸ナトリウム
）、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記
化合物を白色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９２．２。１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ
，７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ
，３Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ）
、１．８４（ｄ，Ｊ＝１４．１，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ）、１．３
０（ｓ，３Ｈ）。
以下の表中の化合物は、実施例１１７に記載されたのと同様に調製した。
表１１７
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１１８
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［
３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2013155182
 Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（１４．１μＬ、０．１２ミリモル）
に、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸（４８ｍｇ、０．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１ｍＬ）中の溶液を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ミ
リモル）を加え、次いで、溶液を０℃まで冷却した。１−プロパンホスホン酸環状無水物
（７０μＬ、０．１２ミリモル）を加え、混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌し、濾
過し、次いで、マストリガード逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣによって精製して、表記化合物
（２１．５ｍｇ、０．０３６ミリモル、３６％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６０３．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０
．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９１（ｓ，２Ｈ）、７．
７３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１
２（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ
）、２．９８（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝８
．１，３Ｈ）、１．９１−１．７５（ｍ，９Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，５Ｈ）。
実施例１１９
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2013155182
 （１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１
，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（３０ｍｇ、０．０６０ミリモ
ル）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（１９ｍｇ、０．３６ミリモ
ル）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ミリモル）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．１３ｍＬ、
０．７２ミリモル）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応を各々１０ｍ
ＬのＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、そして層を分離した。水性層を１０ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで１回抽出し、合わせた有機層を１０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（の１０から１
００％ＭｅＣＮ勾配、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ中）による精製によって、（１Ｓ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパ
ン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ、３３％）を
無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９６．２。１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７
．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（セプテット，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ
，３Ｈ）、２．０４−１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、
１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＴＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１１７（方法Ａ）、１１８（方法Ｂ）および１１９（方
法Ｃ）に記載されたのと同様に調製した。用いた特定の方法は表中に示す。
表１１９
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182
実施例１２０
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 2013155182
 （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）
をエタノール（３ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（１０．５２μｌ、０．１９７ミリモル）を
加えた。反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３×）、飽
和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶媒の蒸発により、表記化合物（８８ｍｇ、０．
１６５ミリモル、８３％収率）を得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３５．２。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ
＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．６，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２
７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，
１７．９，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．７８
（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、
０．９７（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１２１
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 2013155182
 （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）
をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（１０．５２μｌ、０．１９７ミリモル）を
加えた。反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
（３×）、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶媒の蒸発により、表記化合物（８
５ｍｇ、０．１６３ミリモル、８３％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
５２１．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）
、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、
７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、３
．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，４Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，３
Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１２２
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013155182
 ４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エ
ン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チア
ゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９
ミリモル、１．０当量）の溶液を無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、酸素除去し、そ
して１０％Ｐｄカーボン（５０ｍｇ、０．４７ミリモル、２．５当量）で処理した。混合
物をさらに酸素除去し、その後、水素バルーン下に置き、そして２３℃で１時間攪拌した
。反応は５０％完了しており、そこで、反応を２３℃でさらに１時間Ｈ２下で維持した。
黒色混合物をセライトのパッドを通して濾過し、これを、次いで、ＥｔＯＡｃ、ジクロロ
メタン、およびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（０
．０５％ＴＦＡが存在するアセトニトリル／水グラジエント）によって精製した。ＥｔＯ
Ａｃ（６０ｍｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（７０ｍｌ）の間に分配することによって
、ＴＦＡ塩を遊離塩基に変換した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮
して表記化合物（２９．１ｍｇ、２７．５％）を黄色−オレンジ色油として得た。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．２９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）
、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３
．４５（ｍ，５Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３
０（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ，６Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，４Ｈ）、
１．４５（ｓ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
実施例１２３
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（アミノメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：トリエチルアミン（０．２００ｍｌ、１．４３４ミリモル、１．５当量）を、
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５１３ｍｇ、０
．９５６ミリモル）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。オレンジ
色溶液を０℃まで冷却し（水／氷）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．０８９ｍｌ、
１．１４７ミリモル、１．２当量）を充填した。反応混合物をゆっくりと２３℃まで加温
し、５日間攪拌した。混合物を塩化メチレン（２×９０ｍｌ）および水（９５ｍｌ）の間
に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（１
Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−｛［（メチルスルホ
ニル）オキシ］メチル｝−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
（５２０ｍｇ、７１％）をオレンジ色−黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｂｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７
．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１
Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２
Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ）
、２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．９５−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ，
６Ｈ）。
工程２：工程１の生成物（２５０ｍｇ，０．４０７ミリモル）の無水ＮＭＰ（５ｍｌ）
中の溶液を、アジ化ナトリウム（１３２ｍｇ、２．０３４ミリモル、５．０当量）で処理
し、２３℃で１８時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）および水（８５ｍｌ
）の間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、
（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛５−［３−（アジドメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（２２０ｍｇ、９６％
）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５６２．１。
工程３：工程２からの生成物（２２０ｍｇ、０．３９２ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）
および水（２ｍｌ）中の溶液に樹脂結合トリフェニルホスフィン（１５４ｍｇ、０．５８
８ミリモル、１．５当量）を加えた。得られた混合物を２３℃で１８時間攪拌した。樹脂
結合トリフェニルホスフィンを濾過によって除去し、残存する二層のオレンジ色−栗色混
合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）および水（５５ｍｌ）の間に分配した。分離した有機層を
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製オレンジ色油を、逆相ＨＰＬＣ
（０．１％ＴＦＡを存在させたアセトニトリル／水グラジエント）を介して精製した。Ｅ
ｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（４５ｍｌ）の間で分配することによ
って、ＴＦＡ塩を遊離塩基に変換した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮した。有機層を濾過し、そして濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（ア
ミノメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フ
ェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸メチル（５５ｍｇ、２５％）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳ
Ｉ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３６．２。
工程４：マイクロ波容器に、工程３の化合物（１０ｍｇ、０．０１９ミリモル）のＭｅ
ＯＨ中の溶液を充填し、そして水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．０Ｎ、５６μｌ、０．０
５６ミリモル、３当量）を加えた。得られた濁ったオレンジ色懸濁液にマイクロ波にて１
１０℃で１５分間照射した。反応は完了しなかった。さらに水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中
の１．０Ｎ、１９０ｕＬ、０．１９ミリモル、１０当量）を加え、うっすらと黄色溶液に
１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテル
（７５ｍｌ）および水（８５ｍｌ）の間に分配した。水性層を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ約３
から４まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表記化合物（３．６ｍｇ、３５％
）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２２．２。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝４
．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｂｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１
Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，
１Ｈ）、５．９４（ｂｓ，１Ｈ）、４．０３−３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，２
Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６６−
１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１１（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１２４
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（カルバモイルアミノ）メチル］−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（アミノメチル）−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−
イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４０ｍｇ
、０．０７５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の溶液に、シアン化カリウム（１
２．１２ｍｇ、０．１４９ミリモル、２．０当量）、酢酸（８．５５μｌ、０．１４９ミ
リモル、２．０当量）、および水（４．５ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で１４時間攪
拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽
出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物であ
る（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（カルバモイルアミノ）メチル］−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（
４０ｍｇ、８８％）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５７
９．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５
０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．
４６（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ
）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．７３（ｍ
，２Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）。
工程２：マイクロ波容器に工程１からの生成物（４０ｍｇ、０．０６９ミリモル）およ
びＭｅＯＨ（２ｍｌ）の溶液を充填した。水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．０Ｎ、０．２
０７ｍｌ、０．２０７ミリモル、３．０当量）を加え、得られた濁ったオレンジ色の懸濁
液をマイクロ波にて１１０℃で１５分間照射した。部分的な変換が観察されたに過ぎず、
そこで、さらに水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中の１．０Ｎ、０．２０７ｍｌ、０．２０７ミ
リモル、３．０当量）を導入し、そしてオレンジ色−栗色混合物をマイクロ波にて１１０
℃で１５分間再度照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（
７５ｍｌ）および水（８５ｍｌ）の間に分配した。水性層を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ約３か
ら４まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表記化合物（２６ｍｇ、６４％）を黄褐色固体として
得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５６５．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ
ｍｓｏ）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．
９，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７
．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝６．０，
１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．９，２
Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．６，１Ｈ）、２．
０７−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１
４．３，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０
２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１２５
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（アセチルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（アミノメチル）−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−
イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸（４０ｍｇ、０．
０７５ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、酢酸（６．４１μｌ、０．１１２
ミリモル、１．５当量）、ＥＤＣ（２１．４８ｍｇ、０．１１２ミリモル、１．５当量）
、ＨＯＢｔ（１７．１６ｍｇ、０．１１２ミリモル、１．５当量）、次いで、トリエチル
アミン（０．０３１ｍｌ、０．２２４ミリモル、３．０当量）を加えた。混合物を２３℃
で１４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）および水（４５ｍｌ）の
間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物であ
る（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（アセチルアミノ）メチル］−５−｛［４−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４０
ｍｇ、７４％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．
３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．
０２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５
２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．
２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０
（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．７５−１
．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
工程２：マイクロ波容器に工程１の化合物（４０ｍｇ、０．０６９ミリモル）のＭｅＯ
Ｈ中の溶液を充填し、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．０Ｎ，０．４８５ｍｌ、０．４８
５ミリモル、７当量）を加えた。得られた濁ったオレンジ色懸濁液をマイクロ波にて１１
０℃で１５分間照射した。所望の生成物への変換が乏しいため、さらに水酸化ナトリウム
（Ｈ２Ｏ中１．０Ｎ、０．５０ｍＬ、０．４９ミリモル、７．０当量）を作成し、オレン
ジ色−栗色混合物をマイクロ波にて１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を真空下で
濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）および水（８５ｍｌ）の間に分配した。
水性層をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の１．０Ｎ）でｐＨ約３から４まで酸性化し、次いで、ＥｔＯ
Ａｃ（２×３５ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、そして濃縮して、表記化合物（１８ｍｇ、３９％）をオフホワイトの黄褐色固体とし
て得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５６４．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）δ１０．８（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．３９
−８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６９−
７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ，５Ｈ）
、１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．０８−０．９７（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性
＝＋＋＋
実施例１２６
５−（アミノメチル）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−２−オン
Figure 2013155182
 工程１：−１０℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、０．２３
９ｍｌ、０．２３９ミリモル、１．２当量）を、８−［５−（３−メチル−５−｛［４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１０
０ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に加え、得られた濁った混合物を−１０℃で１時間攪
拌した。−１０℃にて、ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１Ｍ、０．２３９ｍｌ、０．２３９ミリ
モル、１．２当量）の第二の添加を行い、反応をゆっくりと２３℃まで加温し、次いで、
４日間攪拌した。反応を水：水性６Ｎ ＮａＯＨの１：１：３混合物でクエンチし、粒状
物質を濾過を介して除去した。残った濾液をＥｔＯＡｃ（２×５５ｍｌ）および水（６５
ｍｌ）の間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮
して、Ｎ−（３−｛２−［８−（アミノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デ
カ−８−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３９ｍｇ、３９％）をオフホワイト固体とし
て得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０６．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４
５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０６
−３．９５（ｓ，６Ｈ）、２．５１−２．３５（ｍ，７Ｈ）、１．９５−１．７１（ｍ，
４Ｈ）。
工程２：アジ化ナトリウム（２０．４５ｍｇ、０．３１５ミリモル、３．０当量）を、
工程１の生成物（５３ｍｇ、０．１１ミリモル）のクロロホルム（５ｍｌ）中の攪拌溶液
に加えた。メタンスルホン酸（０．０８２ｍｌ、１．２５８ミリモル、１２当量）を加え
、反応をキャップし、６５℃で１時間攪拌した。黄色混合物をＥｔＯＡｃ（２×８５ｍｌ
）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（９０ｍｌ）の間に分配し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４
上で乾燥し、濃縮した。残存無色油を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを存在させたアセト
ニトリル／水グラジエント）を介して精製した。所望の画分をＥｔＯＡｃ（２×５５ｍｌ
）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（６５ｍｌ）の間に分配した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、濃縮して、所望の表記化合物（１．３ｍｇ、２．５％）を無色固体−油
として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７７．２１。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．１９（ｂｓ，１Ｈ）
、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ
，１Ｈ）、（Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０
５（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．５７（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１２７
５−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］アゼパン−２−オン
Figure 2013155182
 工程１：火炎乾燥したマイクロ波容器に、水素化ナトリウム（４．２６ｍｇ、０．１０
６ミリモル、２．０当量）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の溶液を充填した。｛３−［２−（
４−ヒドロキシ−７−オキソアゼパン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−
５−メチルフェニル｝［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５ミリモル）および（２−ブロモエトキシ）−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１９．１ｍｇ、０．０８ミリモル、１．５当量）を加え
、発熱が発生し、色は黄褐色から暗いオレンジ色に変化した。この混合物を１２５℃で３
０分間加熱した。生成物の得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを存在させ
たアセトニトリル／水勾配）を介して精製して、（３−｛２−［４−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−７−オキソアゼパン−４−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メ
チルフェニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１４ｍｇ、３３％）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ
］＋ｍ／ｚ７２２．２。
工程２：工程１からの生成物（１５ｍｇ、０．０２ミリモル）の０．０５％ＴＦＡを含
むアセトニトリルおよび水（逆相ＨＰＬＣ溶媒系）中の二層混合物を１２５℃で１０分間
加熱した。反応を真空下で濃縮し、残存する油をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）および飽和
水性ＮａＨＣＯ３（５５ｍｌ）の間に分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し
、濾過し、および濃縮して、所望の表記生成物（８．１ｍｇ、７７％）を黄色油として得
た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０８．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ）δ１０．３（ｍ，１Ｈ）、８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．９
８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）
、４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．００−２
．７９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３７−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．３
７−１．０１（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１２８
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2013155182
 工程１：０℃でシクロヘキサンカルボニトリル（０．９１３ｇ、８．３６ミリモル）の
トルエン（２５ｍｌ）中の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ
中１Ｍ溶液、１０．０ｍｌ、１０．０ミリモル）を加え、得られた混合物を０℃で１時間
攪拌した。次いで、２−クロロチアゾール（ｇ、８．３６ミリモル）を５分間にわたって
トルエン（０．５ｍＬ）中の溶液として滴下し、得られた混合物を１６時間にわたって０
℃から室温まで加温した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、
そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（６０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のカラム
クロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中２％から１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製し
て、１−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（６８６ｍｇ
、３．５７ミリモル、４２．７％収率）が淡黄色油として得られ、これは放置すると固化
した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１９３。
工程２：Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３ｇ、１．８７ミリモル）を、工程１から
の生成物（３００ｍｇ、１．５６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に加え、得られ
た反応混合物を室温で２時間攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３ｇ、１．８
７ミリモル）の２アリコットを２３時間かけて加え、その後、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（
１０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた
有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下
で濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中７％か
ら６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−
イル）シクロヘキサンカルボニトリル（９６ｍｇ、０．３５ミリモル、２２．７％収率）
を淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２７２。
工程３：Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−ア
ミン（中間体３、１３４ｍｇ、０．３５ミリモル）、工程２からの化合物（９６ｍｇ、０
．３５ミリモル）、炭酸セシウム（３４６ｍｇ、１．０６ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｘ（１
６．９ｍｇ、０．０３５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６．２ｍｇ、０．０１
８ミリモル）をフラスコに入れ、排気し、Ｎ２で３回パージした。ジオキサン（１．５ｍ
Ｌ）および水（０．１５ｍＬ）を表面下Ｎ２バブリングによって脱気し、そして反応容器
に加えた。得られた反応混合物を１００℃で５時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ
）で希釈し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧
下で濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶媒溶出、ヘキサン中７％
から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表記化合物（１２８ｍｇ、０．２８９ミリモ
ル、８２％収率）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
４４４．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３−ＯＤ）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．０
，１Ｈ）、８．０６（ｂｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｓ，１Ｈ）、
７．１６（ｂｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ
，５Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８
５−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。
実施例１２９
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2013155182
 １−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
（４５ｍｇ、０．１０ミリモル）およびＮａＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、０．５ｍｌ、０．５
０ミリモル）の混合物をマイクロ波にて１００℃で１６時間加熱した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中
１．０Ｎ）の添加によって、混合物をｐＨ＝３とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およ
び食塩水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出、Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ中４
０％から１００％ＣＨ３ＣＮ、２０分、２０ｍｌ／分）によって精製して、表記化合物（
４．０ｍｇ、８．６７μモル、８．５％収率）を白色固体として得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６２．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、７．９７（
ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．２０（
ｂｓ，１Ｈ）、７．１５（ｂｓ，２Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ，５Ｈ）、２．００−
１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ，５Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）。ｒｈ
ＳＹＫ活性＝＋＋＋。
実施例１３０
Ｎ−［３−（２−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニ
ル］−４−ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 １−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
（４６ｍｇ、０．１０４ミリモル）の濃ＨＣｌ（３７％ｗ／ｗ、０．５０ｍＬ、６．０９
ミリモル）中の懸濁液を、出発物質の完全な溶解が観察されるまで（２時間）、１００℃
で加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍ
Ｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水（２×５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のカラ
ムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ中１％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製して
、表記化合物（６ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１９．１
。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７
．８６（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｂｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，
１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３
Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５４（
ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）。ｒｈ
ＳＹＫ活性＝＋＋。
実施例１３１
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］エタノール
Figure 2013155182
 ０℃で、１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］エタノール（表４Ａ−５７、３３ｍｇ、０．０６６ミリモル）
のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２２．７ｍｇ、０
．１３ミリモル）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、ＡｃＯＥｔ（５ｍ
Ｌ）で希釈し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減
圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０ｍｌ／分、勾配溶出、Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦ
Ａ中２０％から１００％ＡｃＣＮ、２０分）によって精製して、表記化合物（２８ｍｇ、
０．０５２ミリモル、８０％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ５３５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ
，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９７（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｂ
ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、
７．４４（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、
７．０６（ｂｓ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ
，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
実施例１３２
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３
−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、１．５０ｇ、４．４６ミリ
モル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（７
．４３ｍｌ、１３．３８ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に滴下し、得られた混
合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のテトラヒドロチオピ
ラン−４−オン（０．５７ｇ、４．９１ミリモル）を加え、ドライアイス浴を取り除き、
反応を室温まで加温した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ
で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出、トルエン中０から
３０％ＥｔＯＡｃ）により、４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テト
ラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１．２１ｇ、２．６７ミリモル、６０％収率
）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５３．０。
工程２：工程１の生成物（２５０ｍｇ、０．５５２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ
）中の溶液に、ＥｔＯＨ（０．０５ｍＬ）およびデオキソ−フルオール（０．５０９ｍｌ
、２．７６ミリモル）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、
そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶
出、ヘキサン中０から２５％ＥｔＯＡｃ）によって、表記化合物（０．１８６ｇ、０．４
０９ミリモル、７４％収率）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ
／ｚ４５５．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１
Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、８．０
３（ｂｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．
２０（ｂｓ，１Ｈ）、２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ
）、
２．３９−２．７５（ｍ，７Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。
実施例１３３
Ｎ−｛３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾ
ール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−アミン
Figure 2013155182
 ４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ
ン−４−オール（工程１、実施例１３２、２５０ｍｇ、０．５５２ミリモル）をＥａｔｏ
ｎ試薬（１．０ｍＬ、６．３ミリモル）と合わせ、７０℃で３時間攪拌した。暗茶色反応
混合物を室温まで冷却し、注意深く中和し／水性飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出
、ヘキサン中０から４０％ＥｔＯＡｃ）によって、表記化合物（０．１００ｇ、０．２３
ミリモル、４１．７％収率）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／
ｚ４３５．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ
）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｂｓ，１Ｈ
）、７．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，１
Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．８３（
ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性
＝＋＋＋。
実施例１３４
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，
３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−アミン（実施例１３２、１４０ｍｇ、０．３０８ミリモル）を２：１ ｖ／
ｖ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（６ｍＬ）に溶解させ、モノペルオキシフタル酸マグ
ネシウム六水和物（２８６ｍｇ、０．４６２ミリモル）を加えた。反応を室温で２時間攪
拌し、水性１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。
合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカ
上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）によっ
て、表記化合物（０．１１８ｇ、０．２４３ミリモル、７９％収率）を白色固体として得
た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８７．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１４
（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、８．０４（ｂｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｓ，１Ｈ）、７．２
９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２２（ｂｓ，１Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ
）、３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ
，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
実施例１３５
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イ
ル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−
チオピラン−４−オール（工程１、実施例１３２、３００ｍｇ、０．６６３ミリモル）を
２：１ ｖ／ｖ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（６ｍＬ）中に溶解し、モノペルオキシ
フタル酸マグネシウム六水和物（６１５ｍｇ、０．９９４ミリモル）を加えた。反応を室
温にて２時間攪拌し、水性１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、蒸発させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０から７５
％ＥｔＯＡｃ）によって、４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラ
ヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール１，１−ジオキシド（０．２１６ｇ、０．４４６
ミリモル、６７％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：「Ｍ＋Ｈ」＋ｍ／ｚ４８
５．０。
工程２：工程１からの生成物（２１０ｍｇ、０．４３３ミリモル）をＥａｔｏｎ試薬（
１．００ｍｌ、６．３０ミリモル）と合わせ、１００℃で１６時間攪拌した。反応を室温
まで冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）でゆっくりと中和した。次いで、反応を水
（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２の添加によって表記化合物
が沈澱し、濾過によって単離した（０．１８５ｇ、０．３９７ミリモル、９１％収率）。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６７．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１２（ｄ
，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、８．０３（ｂｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７，２９（
ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２１（ｂｓ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、４．００（
ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｒ
ｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
実施例１３６
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３
−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−ア
ミン
Figure 2013155182
 Ｎ−｛３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チア
ゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−アミン（実施例１３３、８５ｍｇ、０．１９６ミリモル）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に
溶解させ、窒素でフラッシュした（３×）。パラジウムカーボン（２０．８ｍｇ、０．０
２０ミリモル）を加え、反応を水素バルーンを介して水素でフラッシュした（３×）。反
応を、水素雰囲気下で、室温にて１６時間攪拌した。パラジウムカーボンのさらなる量（
２０８ｍｇ、０．１９６ミリモル）を加え、反応を水素で再度パージし、水素雰囲気下で
さらに７２時間攪拌した。反応混合物を、引き続いてセライトのパッドを通して濾過し、
減圧下で濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０から
５０％ＥｔＯＡｃ）によって、Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チ
オピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．０４１ｇ、０．０９４ミリモル、４８％収率）
を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３７．０。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．
９，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．
９，１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、
２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，５Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性
＝＋＋＋。
実施例１３７
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−
１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−
イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−アミン（実施例１３５、１００ｍｇ、０．２１４ミリモル）を
１：２ ｖ／ｖ 混合物ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。パラジウムカー
ボン（５７．０ｍｇ、０．０５４ミリモル）を加え、反応を水素でフラッシュした（３×
）。反応を水素雰囲気下で室温にて７２時間攪拌した。反応をセライトのパッドを通して
濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン
中０から７５％ＥｔＯＡｃ）によって、表記化合物（０．０７３ｇ、０．１５６ミリモル
、７２％収率）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６９．０
。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．８３
（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８
（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１６（ｂｓ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３４
（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、
２．３１（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
実施例１３８
（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ
シクロヘキサンカルボン酸メチル（４１６ｍｇ、１．１９５ミリモル）およびヨードメタ
ン（１１２μＬ、１．７９２ミリモル）のＤＭＦ（５５００μｌ）中の混合物を０℃まで
冷却し、１０分間攪拌しつつエージングした。次いで、水素化ナトリウム（４７．８ｍｇ
、１．１９５ミリモル）を加え、反応を０℃で５分間エージングし、その後、室温まで加
温した。反応を室温で２時間エージングした。反応を０℃まで冷却し、メタノールでクエ
ンチした。混合物を加温して室温まで戻し、水と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×
）。合わせた有機層を減圧下で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１
００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、シス−４−（５−ブロモ−１，３−チ
アゾール−２−イル）−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３０６ｍｇ、７
１％）を無色油として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ］＋ｍ／ｚ３３０、３３２。
工程２：Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−ア
ミン（中間体３、３２０ｍｇ、０．８４５ミリモル）、工程１の生成物（３０６ｍｇ、０
．８４５ミリモル）および炭酸ナトリウム（８４５μＬ、１．６８９ミリモル）を、２−
メチルＴＨＦ（５６３１μｌ）中、Ａｒを注入して混合することによって５分間脱気した
。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３４．５ｍｇ、０．０４２ミリモル）
を加え、温度は８５℃まで上昇した。反応を５時間エージングした。冷却された反応を水
と混合し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。有機層を減圧下で乾燥した。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によ
って精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メ
チル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１５６ｍｇ、２９
％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３５。
工程３：メタノール（３．０ｍＬ、３．０ミリモル）中の水酸化カリウムを工程２の生
成物（１５０ｍｇ、０．２３ミリモル）に加え、反応混合物を１１０時間で６５℃まで加
熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の２Ｎ）でクエンチした。混合
物を濾過し、約２０ｍＬの水で洗浄して、オフホワイトの固体を得た。固体を減圧下で真
空オーブン中にて４０℃で１．５時間にわたって乾燥して、表記化合物（９５ｍｇ、７９
％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２１。１Ｈ ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５−１１．９４（ｍ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１
Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ
）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）
、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１
．９９−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝１４．５，１Ｈ）、１．６２（ｓ，
１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１３９
シス−５，５−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−
オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
Figure 2013155182
 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１３．９８ｍＬ、９８ミリモル）のＴＨＦ（５５ｍＬ
）中の溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６１．
３ｍＬ、９８ミリモル）をシリンジを介して何回かに分けて添加し、内温は−６５℃未満
に維持した。反応混合物を−６０℃まで加温し、４５分間エージングし、次いで冷却して
−７８℃まで戻した。Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニ
ル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、２．１１３ｇ、
６．２８ミリモル）のＴＨＦ（５５ｍＬ）中の溶液を、（正圧を用いて）カニューレを介
して３０分間かけて新たに作成したＬＤＡに移し、内温は−７０℃未満に維持した。反応
混合物を−７８℃で３５分間エージングし、−５０℃まで加温し、さらに１５分間エージ
ングし、次いで−７０℃まで冷却した。２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカ
ルボン酸メチル（９．０４ｇ、４９．１ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、（
正圧を用いて）カニューレを介して、４５分間かけてリチウム塩を含有するフラスコに移
し、内温は−６５℃未満に維持した。反応を−６５℃で２０分間エージングした。冷浴を
取り除き、反応を室温まで加温した。溶液を０℃まで冷却し、エタノール（１ｍＬ）およ
び水（１ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、飽和塩化
アンモニウムで洗浄した（３回、洗浄液１．５Ｌの合計容量）。有機層を減圧下で濃縮し
、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって
精製して、表記化合物（１４９ｍｇ、０．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８９。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ
，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７
．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７，０１（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ
）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−
１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性
＝＋＋
実施例１４０（１）および１４０（２）
トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロヘキサンカルボン酸およびシス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 ４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ノン（７７ｍｇ、０．１７ミリモル）およびヨウ化亜鉛（１０ｍｇ、０．０３３ミリモル
）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の懸濁液に、シアン化トリメチルシリル（１１５μＬ、０
．８５８ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温にて１４時間攪拌した。さらなるヨウ化
亜鉛（１０ｍｇ、０．０３３ミリモル）およびシアン化トリメチルシリル（１１５μＬ、
０．８５８ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温にて５日間攪拌した。次いで、ＨＣｌ（
１ｍＬ、１２Ｎ）を加え、攪拌を室温にて１４時間継続した。反応を飽和水性炭酸水素ナ
トリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして
真空下で濃縮した。シスおよびトランス異性体をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ修正を含む２
０から７５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）を介して分離した。所望の生成物を含有する画分を酢
酸エチルで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、そして濃縮して、トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（６ｍｇ、７％）を白色固体として、
およびシス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸（５ｍｇ、６％）を白色固体として得た。トランス異性体
についてのキャラクタライゼーションデータ：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９５
。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３
（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１４．９，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ
）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）
、２．０７−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝９．９
，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。シス異性体についてのキャラクタライゼーションデ
ータ：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９４（
ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１５（ｓ
，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ）、２．０９（ｄ
，Ｊ＝１０．４，２Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１４１
１−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキシル｝ピロリジン−２−オン
Figure 2013155182
 工程１：シス−４−アミノ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１１１ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶
液に、順次、トリエチルアミン（０．０４７ｍｌ、０．３３４ミリモル）および塩化４−
クロロブチリル（０．０１５ｍｌ、０．１３３ミリモル）を加えた。得られた白色懸濁液
を室温で１時間攪拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、そして真空下で濃縮して、４−クロロ
−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル｝ブタンアミドがオフホワイト固体（６１ｍｇ）として得、これをさらに
精製することなく引き続く反応で用いた。
工程２：工程１からの生成物（６１ｍｇ、０．１１０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中
の溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（１４．５ｍｇ、０．３６３ミリモル）を加えた
。懸濁液を０℃にて１５分間攪拌し、次いで、室温まで加温し、室温にて１４時間攪拌し
た。反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％か
ら１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）を介する精製によって、表記化合物（３３ｍｇ、５８
％）を白色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１８。１Ｈ ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ
）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４
．９，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、
２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，９Ｈ）、１．４５（ｍ，
２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１４２（１）および１４２（２）
１，４−トランス，１，５−トランス−４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−
［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および１，
４−シス，１，５−シス−４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：シス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（５７０ｍｇ、１．０９５ミリモ
ル）をＥａｔｏｎ試薬（４．１４ｍＬ、２１．９ミリモル）に懸濁させ、１．５時間で６
０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、反応を水性炭酸水素ナトリウムのゆっ
くりとした添加によりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％か
ら３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製、およびＨＰＬＣを介するジアステレオマ
ーの分離により、６，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１２７ｍｇ、２３％）を無色泡状物とし
て得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０３。
工程２：工程１の生成物（４１ｍｇ、０．０８２ミリモル）をアセトン（８００μＬ）
および水（１００μＬ）に溶解させた。四酸化オスミウム（水中４％、１９９μＬ、０．
０３３ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３８．２ｍｇ、０．３２６
ミリモル）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応を５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５でク
エンチし、室温で１５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％から７５％ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン）を介する精製により、１，４−トランス，１，５−トランス−４，５−
ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロヘキサンカルボン酸メチルおよび１，４−シス，１，５−シス−４，５−ジヒド
ロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸メチル（２８ｍｇ、６４％）をジアステレオマーの見掛けの約４：
１混合物として無色油として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３７。
工程３：４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（４３ｍｇ、０．０８０ミリモル
）をメタノール（５００μＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ、４８１
μＬ、０．４８１ミリモル）を加え、懸濁液をマイクロ波にて２０分間で１００℃まで加
熱した。混合物をＨＣｌ（水中１Ｍ）でｐＨ３〜４に酸性化し、水および１０％ＩＰＡ：
ＣＨＣｌ３で希釈した。層を分離し、水性層を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３で再度抽出した
（２×）。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空
下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（４０から９０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）を介する精製により
、１，４−トランス，１，５−トランス−４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４
−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１３ｍ
ｇ、３１％）を白色固体として、および１，４−シス，１，５−シス−４，５−ジヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸（１７ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１，４−シス，１，５
−シス化合物についてのキャラクタライゼーションデータ：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ５２３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９
，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．
１３（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．９，１Ｈ）、２．
５０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．１，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｑ，Ｊ
＝１３．０，１Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１４．７，１Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１４．
７，２Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
１，４−トランス，１，５−トランス化合物についてのキャラクタライゼーションデータ
：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ
）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，２Ｈ）
、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０，２Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４
．５，１０．９，１Ｈ）、２．５８−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２
．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．７，１Ｈ）、１．７５（ｄ，
Ｊ＝１４．０，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性
＝＋＋＋
実施例１４３（Ａ）および１４３（Ｂ）
７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−４，
７−ジオールおよび９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジスピロ［２
．１．２．３］デカン−４，９−ジオール
Figure 2013155182
 工程１：４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサノン（１ｇ、２．２３０ミリモル）を、カリウムｔ−ブトキシド（０．７５１ｇ
、６．６９ミリモル）のｔ−ブタノール（４．９６ｍｌ）中の混合物に加えた。反応を３
０分間攪拌し、その後、１−クロロ−２−［ヨード（ジメチル）−λ４−スルファニル］
エタノン（０．８４５ｇ、３．３４ミリモル）を加えた。反応を室温で１４時間エージン
グし、次いで、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機層を
減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン）によって精製して、７−ヒドロキシ−７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−４−オン（ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
４７５）および９−ヒドロキシ−９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
ジスピロ［２．１．２．３］デカン−４−オン（ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０
１）の混合物（６７６ｍｇ、６４％）を黄色油として得た。
工程２：メタノール（１４ｍＬ）中、工程１からの生成混合物（６７６ｍｇ）に水素化
ホウ素ナトリウム（５２．５ｍｇ、１．３８７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３
０分間維持した。水およびＨＣｌ（水中２Ｎ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した
（３×）。合わせた有機層を減圧下で乾燥し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０
から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、７−［５−（３−メチル−５−
｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−４，７−ジオール（１８６ｍｇ）を
無色油として、および９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジスピロ［
２．１．２．３］デカン−４，９−ジオール（１９４ｍｇ）を無色油として得た。実施例
１４３（Ａ）についてのキャラクタライゼーションデータ：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ４７７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８
，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ，２
Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１４．３，１
Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．５７（ｍ，２Ｈ）
、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．６１（ｍ，１Ｈ）、
０．５５−０．４２（ｍ，１Ｈ）、０．１７（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性
＝＋＋＋。実施例１４３（Ｂ）についてのキャラクタライゼーションデータ：ＭＳ ＥＳ
Ｉ：［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋ｍ／ｚ４８５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．８８（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７
．１１−７．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，６．７，１Ｈ）、２．５
３（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２１（
ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．５２（ｍ，２Ｈ）、０
．２６（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
実施例１４４
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン
Figure 2013155182
 工程１：３−ブロモアゼパン−２−オン（１．３９８ｇ、７．２８ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（０．４８ｇ、１２
．００ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、１−（ブロモメチル）−４−
メトキシベンゼン（１．６１０ｇ、８．０１ミリモル）を加えた。混合物を２時間のスパ
ンにわたって室温まで加温した。反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物が得られ、これ
をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／８）で精製して、３
−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）アゼパン−２−オン（１．４０３ｇ、４．４９
ミリモル、６１．７％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３１３．２。
工程２：−７８℃で、Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェ
ニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、１５０ｍｇ、
０．４４６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液にリチウムジイソプロピルアミド（テ
トラヒドロフラン中１．８Ｍ、０．７５ｍｌ、１．３５０ミリモル）を加えた。混合物を
−７８℃で１時間攪拌し、３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）アゼパン−２−オ
ン（１４６ｍｇ、０．４６８ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、反
応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して残渣が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）によって精製して、１−（４−メトキシベンジル
）−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（１３４
．５ｍｇ、０．２３７ミリモル、５３．１％収率）を得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
５６８．２。
工程３：マイクロ波バイアルに、工程２の生成物（４４．４ｍｇ、０．０７８ミリモル
）、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ、３．８９ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン
酸（１０μｌ、０．０７８ミリモル）およびジクロロメタン（１ｍｌ）を加えた。混合物
をマイクロ波にて１１０℃で４０分間照射した。次いで、混合物を逆相ＨＰＬＣによって
精製して、表記化合物（１２ｍｇ、０．０２１ミリモル、２３．７％収率）を得た。
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４８．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、
７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、５
．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．１，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．９，１Ｈ）、
３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．９，１Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝１７．１，１Ｈ）、２．４０
（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．６３（ｍ，５Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１４５（ａ）および１４５（ｂ）
（Ｒ）４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］エチル｝安息香酸
（Ｓ）４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］エチル｝安息香酸
Figure 2013155182
 工程１：マイクロ波バイアルに４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イ
ル）エテニル］安息香酸メチル（中間体８９、０．２２５ｇ、０．６９４ミリモル）、Ｎ
−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体
３、０．２６３ｇ、０．６９４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３２ｇ、０．０
３５ミリモル）、炭酸セシウム（０．４５２ｇ、１．３８８ミリモル）およびＸ−Ｐｈｏ
ｓ（０．０３３ｇ、０．０６９ミリモル）を充填した。バイアルを密閉し、アルゴンガス
でパージした。ジオキサン（２．４３ｍＬ）および水（０．２４ｍＬ）を加え、混合物を
６０℃で７５分間攪拌した。温度は９０℃まで上昇し、一晩反応させた。得られた溶液を
冷却し、セライトプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、濃縮した。シリ
カゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００Ｇ ＳＮＡＰ、１０から６５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］エテニル｝安息香酸メチル（１０３ｍｇ、０．２０７ミリモル、２９．９％収率）
を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９７．０。
工程２：工程１からの生成物（０．１００ｇ、０．２０１ミリモル）および４−メチル
モルホリンｎ−オキシド（０．０４７ｇ、０．４０３ミリモル）のアセトン（２．９８ｍ
ｌ）／水（０．３７３ｍｌ）中の溶液に四酸化オスミウム（水中４重量％、０．１５８ｍ
ｌ、０．０２０ミリモル）を加え、混合物を室温で攪拌した。ＬＣＭＳによる完了に際し
て、混合物を水性１０％Ｎａ２ＳＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。水性層を１Ｎ ＨＣ
ｌで酸性化（ｐＨ３から４）し、１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層
を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｇ ＳＮＡＰ、０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および逆相Ｈ
ＰＬＣ（１０から９０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）の組合せにより、４−｛１，２−ジヒドロキシ
−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル
］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸メチル（７０
ｍｇ、０．１３２ミリモル、６５．５％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／
ｚ５３１．１。
工程３：マイクロ波バイアルに工程２の生成物（５０ｍｇ、０．０９４ミリモル）、Ｍ
ｅＯＨ（６６６μｌ）および、次いで、ＮａＯＨ（７００μｌ、０．７００ミリモル）を
充填した。混合物をマイクロ波にて１００℃で２０分間照射した。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで
３から４に調整し、次いで、水で希釈し、１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせ
た有機物を水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、ラセミ−４−
｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル
｝安息香酸（３３．４ｍｇ、０．０６５ミリモル、６８．６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳ
Ｉ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１２．８６（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）
、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３
，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．１２（ｓ，
１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，
Ｊ＝５．６，１１．２，１Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ
）。
工程４：ラセミ−４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］エチル｝安息香酸（４７ｍｇ、０．０９１ミリモル）のキラル分割（Ｃ
ｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＯＪ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５ｕＭ、４０％／６
０％メタノール／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、７．５分実施時間）により、エナンチオマー１
（１４．６ｍｇ、０．０２８ミリモル、３１．１％収率）およびエナンチオマー２（１４
．９ｍｇ、０．０２９ミリモル、３１．７％収率）をオフホワイト粉末として得た。ピー
ク１：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１７・１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ
＝４．８，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．７４
（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）
、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ＝５．８．１Ｈ）、
４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．２，１Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ，１Ｈ）、２
．３１（ｓ，３Ｈ）。ピーク２：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１７．１。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ，
１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８
５（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６
（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１１（
ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．２，１Ｈ）、４．０４−
３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１４６
４−｛（シス）−１，２−ジヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］エチル｝安息香酸
Figure 2013155182
 工程１：亜リン酸トリエチル（４．５８ｍｌ、２６．２ミリモル）および４−（ブロモ
メチル）安息香酸メチル（３．００ｇ、１３．１０ミリモル）をトルエン（２５ｍｌ）中
で合わせ、還流下で一晩攪拌した。（激しい還流のための１４０℃に設定した油浴）。反
応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａ
ｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰ、６０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により広い生成物
のバンドを得た。生成物画分の濃縮により、亜リン酸塩または対応するリン酸塩で汚染さ
れた所望の生成物を得た。不純な生成物を（６０℃の）高真空ｒｏｔｏｖａｐ上に２時間
置いた。不純物を除去して、４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］安息香酸メチル（
３．６５ｇ、１２．７５ミリモル、９７％収率）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［
Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８７．１。
工程２：水素化ナトリウム（４９．４ｍｇ、１．２３５ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）
中に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−［（ジエトキシホスホリル）
メチル］安息香酸メチル（１４１ｍｇ、０．４９４ミリモル）を加え、混合物を０℃で３
０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルバ
ルデヒド（実施例８８の工程１に記載、１５０ｍｇ、０．４１２ミリモル）を引き続いて
加え、氷浴を取り除いた。反応を室温まで加温し、２時間攪拌した。反応を飽和水性ＮＨ
４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂ
ｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰ、０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−｛
（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチ
ル（１３２ｍｇ、０．２６６ミリモル、６４６．％収率）を明るい黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８４（
ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ
，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．
３，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（
ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ
，３Ｈ）。
工程３：工程２の生成物（１０５ｍｇ、０．２１１ミリモル）および４−メチルモルホ
リンｎ−オキシド（４９．５ｍｇ、０．４２３ミリモル）をアセトン（４ｍｌ）および水
（０．５００ｍｌ）中に溶解し、四酸化オスミウム（水中４重量％、０．１６６ｍｌ、０
．０２１ミリモル）を加えた。反応を室温で８時間攪拌した（周期的に温和に加熱して、
出発物質の溶解を可能とした）。反応を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ
で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰ
、乾燥付加、１０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−｛シス−１，２−ジ
ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸メ
チル（５４ｍｇ、０．１０２ミリモル、４８．１％収率）を無色固体として得た。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３１．１。
工程４：マイクロ波バイアル中、工程３の生成物（８４ｍｇ、０．１５８ミリモル）を
ＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０．４７５ｍｌ、
０．４７５ミリモル）を加えた。密閉した反応を油浴中で１００℃にて１時間攪拌した。
室温まで冷却した後、黄色溶液を１Ｎ ＨＣｌで３から４のｐＨに調整し、水で希釈し、
１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した（３×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、濾過し、蒸発させて黄褐色固体とした。物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、そして濾過して、表
記化合物（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル、４６．９％収率）を白色固体として得た。Ｍ
Ｓ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７．９４（ｍ，
２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２
７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ
）、５．７１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝４３．１，２Ｈ）、２．３
０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１４７
４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香
酸メチル
Figure 2013155182
 ４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息
香酸メチル（４０ｍｇ、０．０８１ミリモル）をマイクロ波バイアル中でＭｅＯＨ（１．
０ｍｌ）に溶解し、そして１．０Ｍ水酸化ナトリウム（０．１６１ｍｌ、０．１６１ミリ
モル）を加えた。反応をマイクロ波にて１０分間で１００℃に加熱した。明るい黄色溶液
を１Ｎ ＨＣｌで３から４のｐＨに調整し、水で希釈し、１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽
出した（３×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、表記化合
物（３６ｍｇ、０．０７５ミリモル、９３％収率）を明るい黄色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，
１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１
Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、７．６
３−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）
、７．２３（ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１４８
４−｛２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸
Figure 2013155182
 工程１：４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニ
ル｝安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２０１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に溶
解した。パラジウムカーボン（５３．６ｍｇ、０．０５０ミリモル）を加え、反応を水素
でパージした（３×）。反応を、水素バルーン下で、室温にて一晩攪拌した。完全に変換
したので、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、
シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰ、１０から１０
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−｛２−［５−（３−メチル−５−｛
［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］エチル｝安息香酸メチル（８２ｍｇ、０．１６４ミリモル、８２％
収率）を無色固体として得た。
工程２：工程１の生成物（６５ｍｇ、０．１３０ミリモル）をマイクロ波バイアル中で
ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム（０．２６１ｍｌ、０．２
６１ミリモル）を加えた。反応をマイクロ波にて１０分間で１００℃まで加熱した。無色
溶液を１Ｎ ＨＣｌで３から４のｐＨに調整し、水で希釈し、そして１５％ＩＰＡ／ＣＨ
Ｃｌ３で抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表記
化合物（６０ｍｇ、０．１２４ミリモル、９５％収率）を無色固体として得た。ＭＳ Ｅ
ＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８５．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ１２．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ
）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）
、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．
９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．４１−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，
Ｊ＝７．６，２Ｈ）。２．２９（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１４９
５−｛１−ヒドロキシ−１−｛５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：ＴＨＦ（１０ｍｌ）を−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（
４．１３ｍｌ、７．４３ミリモル）を加えた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−［３−メチル
−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−アミン（中間体４、１．００ｇ、２．９７ミリモル）を滴下し、反応を−７
８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（６−ブロモピリジン−３−イル）
エタノン（０．５９５ｇ、２．９７ミリモル）を引き続いて一度に加えた。反応を−７８
℃で１０分間攪拌した。ドライアイス浴を取り除き、反応を室温まで加温した。暗茶色反
応混合物を水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた
有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上の
クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰ、０から３０％ＥｔＯＡｃ／
トルエン）により、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−［５−（３−メチル−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］エタノール（３４８ｍｇ、０．６４９ミリモル、２１．８％
収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３８．０。
工程２：工程１の生成物（１７５ｍｇ、０．３２６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ
）（７．３２ｍｇ、０．０３３ミリモル）、および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ
）プロパン（１３．４６ｍｇ、０．０３３ミリモル）を５ｍｌマイクロ波バイアル中で合
わせ、密閉し、そしてＤＭＦ（３ｍｌ）／ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解した。ＣＯを
反応混合物に通して５分間バブリングした。トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ、０．６
５３ミリモル）を加え、ＣＯバルーンを取り付け、反応を７０℃にて一晩攪拌した。反応
を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラ
フィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰ、５０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、
５０から１００％ＥｔＯＡｃ／トルエン）、続いて、逆相ＨＰＬＣ（４５から８０％Ｍｅ
ＣＮ／水／含０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、部分
的に濃縮してＭｅＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出
した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そし
て蒸発させて、５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］エチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（１１１ｍｇ、０．２１５ミリモル、６
６％収率）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１６．１。
工程３：工程２の生成物（９５ｍｇ、０．１８４ミリモル）をマイクロ波バイアル中で
ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、０．３６９ｍ
ｌ、０．３６９ミリモル）を加えた。反応をマイクロ波にて１０分間で１００℃まで加熱
した。無色溶液を１Ｎ ＨＣｌで３から４のｐＨに調整し、水で希釈し、そして１５％Ｉ
ＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、そして蒸発させて、表記化合物（８５ｍｇ、０．１６９ミリモル、９２％収率）をオフ
ホワイト泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０２．１。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ
）、８．８９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０９
（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．９７（
ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９
，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝４．５，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，
３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１５０
６−｛１−ヒドロキシ−１−｛５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）を−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（
７．６４ｍｌ、１３．７５ミリモル）を加えた。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−［３−メチ
ル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−アミン（中間体４、１．８５ｇ、５．５０ミリモル）を滴下し、反応を−
７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル
）エタノン（１．１００ｇ、５．５０ミリモル）を引き続いて一度に加えた。反応を−７
８℃で１０分間攪拌した。ドライアイス浴を取り除き、反応を室温まで加温した。暗茶色
反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わ
せた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、および蒸発させた。シリ
カゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰ、０から２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／トルエン）により、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−［５−（３
−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（１．４８７ｇ、２．７７ミリモル、５
０．４％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３８．０。
工程２：工程１の生成物（５００ｍｇ、０．９３２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ
）（２０．９３ｍｇ、０．０９３ミリモル）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ
）プロパン（３８．４ｍｇ、０．０９３ミリモル）を５ｍｌのマイクロ波バイアル中で合
わせ、密閉し、およびＤＭＦ（４ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２．０００ｍｌ）中に取った。ＣＯ
を反応混合物に通して５分間バブリングした。トリエチルアミン（０．２６０ｍｌ、１．
８６４ミリモル）を加え、ＣＯバルーンを取り付け、そして反応を７０℃で二日間攪拌し
た。反応を水性飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、およびＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせ
た有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上
のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰ、０から５０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）により、６−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］エチル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（３９２ｍｇ、０．７６０ミリモ
ル、８２％収率）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１６
．１。
工程３：工程２の生成物（３６６ｍｇ、０．７１０ミリモル）をマイクロ波バイアル中
でＭｅＯＨ（８．０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、１．４２ｍ
ｌ、１．４２ミリモル）を加えた。反応をマイクロ波にて１０分間で１００℃まで加熱し
た。無色溶液を１Ｎ ＨＣｌで３から４のｐＨに調整し、水で希釈し、そして１５％ＩＰ
Ａ／ＣＨＣｌ３で抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
そして蒸発させて黄色固体とし、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで粉砕し、濾過し、そし
て乾燥して、表記化合物（３３４ｍｇ、０．６６６ミリモル、９４％収率）を淡黄色粉末
として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０２．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５３−１３．２１（ｓ，１Ｈ）、δ１０．２４（ｓ，１Ｈ
）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．２９
（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３，１Ｈ）、７．９８−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ
，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７
．１３（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３
Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１５１（Ａ）および１５１（Ｂ）
シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキ
サンカルボン酸
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル
）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シク
ロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．７５ミリモル）を含有するフ
ラスコにジクロロメタン（３．７ｍＬ）およびエタノール（２．２ｍＬ）を加えた。デオ
キソ−フルオール（０．６９ｍＬ、３．７４ミリモル）を加え、反応を１時間攪拌した。
次いで、反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、そして濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、トランス−４
−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ、０．３３ミリモル、４４％収率）およびシス−４
−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．２１ミリモル、２８％収率）を得た。トラン
ス異性体のＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３７。シス異性体のＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／
ｚ５３７。
シス異性体に関する工程２：シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、０．１３ミリ
モル）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の溶液に、２，６−ルチジン（０．１５ｍＬ、
１．２５ミリモル）およびＴＢＳＯＴｆ（０．８６ｍＬ、３．７５ミリモル）を加えた。
反応を１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー（４０％／６０％メ
タノール／ＣＯ２）を精製のために用いて、シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１７ｍｇ、０．０３５ミリ
モル、２８％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６１．０。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ
）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、８．００
（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１８（
ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝１２．１，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．１２−
１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄｔ，Ｊ＝９．５
，１２．９，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
トランス異性体に関する工程２：トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−
５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ、
０．３３ミリモル）のジクロロメタン（６．５ｍＬ）および２，６−ルチジン（０．３８
ｍＬ、３．２６ミリモル）中の溶液にＴＢＳＯＴｆ（２．２５ｍＬ、９．７８ミリモル）
を加えた。反応を１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、および濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー、および次いで、逆相ＨＰＬＣを精製のために用いて、トランス−４−フルオロ−４−
［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（７０ｍｇ
、０．１５ミリモル、４５％収率を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６１。１
Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ
，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，
１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，１
Ｈ）、２．２９（ｓ，５Ｈ）、２．０３−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７１（
ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１５２
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（
４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ
ル｝−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 工程１：（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アミン（
２０．０ｇ、５６．９ミリモル）、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−チアゾール−２
−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステ
ル（１９．８ｇ、５６．９ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２．３３ｇ、
２．８５ミリモル）の脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（２３７ｍＬ）中の混合物
に、炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、５６．９ｍＬ、１１４ミリモル）を加えた。反応フ
ラスコを窒素でパージし、次いで、５時間で７０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却
し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そしてセライト上で濾過した。溶液を水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマト
グラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ １００：０から４０：６０、ヘキサン：
酢酸エチル）、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィー（２：９８、メタノール：ジク
ロロメタン）による精製によって、１７．５ｇ（３７．４ミリモル、６６％）の（１Ｓ，
４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（４−メチ
ル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−シ
クロヘキサンカルボン酸メチルエステルを明るい黄褐色泡状物として得た。
工程２：工程１の生成物（１６．５ｇ、３５．３ミリモル）のメタノール（１１５ｍＬ
）中の溶液に水酸化ナトリウム（１Ｍ、１２３ｍＬ、１２３ミリモル）を加え、混合物を
２．５時間で７０℃まで加熱した。反応を３０℃まで冷却し、塩酸（１Ｎ、１２３ｍＬ、
１２３ミリモル）を加えた。反応を１．５時間エージングし、そして濾過して、１５．３
ｇ（３３．７ミリモル、９６％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［
Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５３．０。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．
９８（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．９
４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）
、６．７２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、
２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．１，１Ｈ）、２．００（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．２，６．０，１Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１
．６２（ｄ，Ｊ＝１４．１，１Ｈ）、１．５５（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，３．３，１Ｈ）、
１．０９（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１５３（Ａ）および１５３（Ｂ）
Ｎ−（３−｛２−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝
−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（３−｛２−［（Ｚ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝
−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2013155182
 工程１：リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中１．８Ｍ、２５ｍｌ、
４．４６ミリモル）を、中間体４（５００ｍｇ、１．４９ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（７．５ｍｌ）中の冷却された−７８℃溶液に滴下した。混合物を−７８℃で３５分間
攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３０μｌ、２．９７ミリモル）を加え、得
られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、１ｍＬのメタノールの添加によって
、混合物を−７８℃でクエンチした。次いで、混合物を室温まで加温し、飽和水性炭酸水
素ナトリウムおよび酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう
一度抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を介する精製によっ
て、５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ア
ミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（４６４ｍｇ、１．２７ミ
リモル、８６％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６５．０。
工程２：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２９ｍｇ、３．８２ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（２ｍｌ）中の溶液を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリ
ド（１．３１ｇ、３．８２ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の冷却−７８℃
溶液に滴下した。混合物を０℃まで加温し、２０分間攪拌した。次いで、工程１の生成物
（４６４ｍｇ、１．２７ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）中の溶液を加え、得られた混合物
を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで加温し、一晩攪拌した。次いで、混合物を飽和
水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチ
ルでもう一度抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を介する精製によ
り、Ｎ−（３−｛２−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イ
ル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（９
８ｍｇ、０．２５ミリモル、１９％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋
Ｈ］＋ｍ／ｚ３９３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３
（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９
０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７
．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１０
．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋
＋＋
オレンジ色固体としてのＮ−（３−｛２−［（Ｚ）−２−メトキシエテニル］−１，３
−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリ
ミジン−２−アミン（８８ｍｇ、０．２２ミリモル、１７％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ
＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２
１（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．
９６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７
．１５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
＋
実施例１５４（ａ）、１５４（ｂ）、１５４（ｃ）および１５４（ｄ）
２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボキサミド
Figure 2013155182
 工程１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチ
ル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．３
８ミリモル）の五酸化リン（２．２ｇ、１５．４ミリモル）中の懸濁液を、６５℃で３時
間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムにゆっくり
と注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）
を介する精製により、２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリ
フルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸メチル（１４１ｍｇ、０．２８ミリモ
ル、７３％収率）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０３．１。
工程２：１０％パラジウムカーボン（３０ｍｇ、０．０２８ミリモル）をアルゴン下で
メタノール（１ｍＬ）中に溶解した。次いで、工程１からの生成物（１４１ｍｇ、０．２
８１ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液を加えた。水素バルーンを取り付け、フ
ラスコを排気し、水素を逆充填した。混合物を週末にわたって攪拌した。反応をセライト
を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、
１ｍＬのメタノール中の１０％パラジウムカーボン（３０ｍｇ、０．０２８ミリモル）を
含有するフラスコに加えた。水素バルーンを取り付け、フラスコを排気し、水素を逆充填
し、２４時間攪拌した。反応をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残
渣をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、１ｍＬのメタノール中の１０％パラジウムカーボ
ン（３０ｍｇ、０．０２８ミリモル）を含有するフラスコに加えた。水素バルーンを取り
付け、フラスコを排気し、水素で逆充填し、１週間攪拌した。次いで、混合物をセライト
のプラグを通して濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、
２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボン酸メチル（８７ｍｇ、０．１７ミリモル、６２％収率）を明るい黄色油状固体
として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０５．１。
工程３：工程２からの生成物（８７ｍｇ、０．１７ミリモル）をメタノール（２．９ｍ
ｌ）に溶解させ、１Ｍ水性水酸化ナトリウム（０．８ｍｌ、０．８ミリモル）を加えた。
反応を１００℃で一晩加熱した。次いで、反応を冷却し、塩酸（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．４ｍ
Ｌ）で酸性化し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製２，２−ジメチル−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸が得られ、これをさらに
精製することなく次の工程で用いた。
工程４：工程３からの生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍｌ）およびＥ
ＤＣ（６６．１ｍｇ、０．３５ミリモル）中に溶解し、ＨＯＢＴ（５２．８ｍｇ、０．３
５ミリモル）、塩化アンモニウム（５５．３ｍｇ、１．０４ミリモル）、およびＮ−エチ
ル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３０１μｌ、１．７２４ミリモ
ル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を１ｍＬのＤＭＳＯで希釈
し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ修正）によって直接精製した。
所望の画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで１回洗浄した
。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をキ
ラル超臨界流体クロマトグラフィー（４／６の２−プロパノール／ＣＯ２、６０ｍＬ／分
の流速、１９分の実行時間）による精製に付して、２，２−ジメチル−４−［５−（３−
メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル
）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドの４つの立体異性体
を得た。
異性体１（１１ｍｇ、０．０２２ミリモル、１３％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ４９０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ
，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（
ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３
（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、
２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，
１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．０
３（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
異性体２（１．４ｍｇ、２．９マイクロモル、２％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ４９０．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ
，１Ｈ）、８．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．
４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ
）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２４（
ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１
．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３
Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
異性体３（２２ｍｇ、０．０４５ミリモル、２７％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ４９０．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ
，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（
ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７
（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、
２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，
２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０
０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
異性体４（７．２ｍｇ、０．０１５ミリモル、９％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ４９０．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ
，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（
ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７
（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、
２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，
２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０
０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１５５（Ａ）および１５５（Ｂ）
｛シス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル
｛トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル
Figure 2013155182
 ４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ
ノン（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）の亜リン酸ジエチル（９２４ｍｇ、６．６９ミリ
モル）中の攪拌溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．６ｍｇ、０．０
２２ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、以下のものを得た：
｛シス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル（９ｍｇ、０．０１５ミリモル）。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１
０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７
．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．
１６（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝
７．１，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９９−
２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．５９（ｍ，２
Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
｛トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−
イル］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル（３７ｍｇ、０．０６３ミリモル）。ＭＳ
ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ
）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）
、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｑ
，Ｊ＝７．１，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．７５−２．０７（ｍ，８Ｈ）、１．
２２（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１５６
（３Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５
−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール
Figure 2013155182
 工程１：中間体４（１．０９ｇ、３．２４ミリモル）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中の攪拌溶
液に、−７８℃にて、ＬＤＡ（２Ｍ、４．８６ｍＬ、９．７２ミリモル）を滴下した。オ
レンジ色溶液をその温度で３０分間攪拌し、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の６，６−ジメチル
−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オン（０．７２ｇ、３．９ミリモル）
で滴下して処理し、浴がなるがままに室温まで加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、
乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、そしてシリカ上のカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、６，６−ジメチル−７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オール（９６４ｍｇ、１．８５ミリ
モル）を明るい黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２１．１。
工程２：工程１の生成物（６００ｍｇ、１．１５ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の攪
拌溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ、３．８４ｍＬ、２３．１ミリモル）を加えた。反応混合物を室
温で３０分間攪拌し、水性飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、そしてジクロロメタンで抽
出した（３×）。合わせた有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、そして
シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ヒドロキシ−２，２−
ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン（５
３４ｍｇ、１．１２ミリモル）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ
／ｚ４７７．１。
工程３：の工程２の生成物（３００ｍｇ、０．６３ミリモル）およびヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（８７ｍｇ、１．２６ミリモル）のピリジン（３ｍＬ）中混合物を１時間で６０
℃まで加熱し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化
合物（３０１ｍｇ、０．６１ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９
２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ）、１
０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７
．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．
１６（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ
）、２．２４−２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｓ
，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１５７
１−｛５−［３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−
チアゾール−２−イル｝シクロブタノール
Figure 2013155182
 工程１：イソブチレンオキシド（１０１μＬ、１．１３ミリモル）を、４−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
（２００ｍｇ、１．０３ミリモル）および炭酸セシウム（４０３ｍｇ、１．２４ミリモル
）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。混合物を８０
℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水（３×）および食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して２−メチル−１−［４−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］プロパン−２−オール（８４ｍｇ、０．３１ミリモル、３１％収率）
を黄色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６７．０。
工程２：工程１からの生成物（８４ｍｇ、０．３１ミリモル）、２，４−ジクロロピリ
ミジン（４７ｍｇ、０．３１ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（１６７ｍｇ、０．７
９ミリモル）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム
（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（２６ｍｇ、０．０３１ミリモル）の混合物にＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５分間で
１２０℃まで加熱し、室温まで冷却し、１：１ 水：食塩水でクエンチし、そして酢酸エ
チルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０Ｇ、０：１００から１００：０の酢
酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製によって、１−［４−（２−クロロピリミジン−
４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（４４ｍ
ｇ、０．１８ミリモル、５６％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］
＋ｍ／ｚ２５３．０。
工程３：工程２の生成物（４４ｍｇ、０．１８ミリモル）、中間体１５（５０ｍｇ、０
．１９ミリモル）、および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５ミリモル）を含有するジ
オキサン（０．８７５ｍＬ）中の溶液を、Ａｒ（気体）で３回パージおよびフラッシュし
、その後、キサントホス（１５．２ｍｇ、０．０２６ミリモル）および酢酸パラジウム（
ＩＩ）（４．３ｍｇ、０．０１９ミリモル）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回パージお
よびフラッシュし、密閉し、１時間で９０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、セラ
イトを通して濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉ
ｏｔａｇｅ １０Ｇ、０：１００から７０：３０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、０：
１００から２０：８０のメタノール：ジクロロメタンで溶出）による精製によって表記化
合物（６３ｍｇ、０．１３ミリモル、７６％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳ
Ｉ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７７．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８
．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ
＝５．２，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ
）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，５Ｈ）、１．８９（
ｓ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１５８
２−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝
−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２，３−トリ
オール
Figure 2013155182
 工程１：３−クロロペルオキシ安息香酸（３．９ｇ、１７．５ミリモル）を２−クロロ
−４−（メチルスルファニル）ピリミジン（中間体２８、１．５ｇ、７．０ミリモル）に
加え、０℃にてジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温まで加温し
、１．５時間攪拌した。反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、１０分間攪
拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０Ｇ、０：１００から１００：０の
酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製によって、２−クロロ−４−（メチルスルホニ
ル）ピリミジン（１．１３ｇ、５．８６ミリモル、８４％収率）を白色固体として得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１９３．０。
工程２：エチレングリコール（８６５μＬ、１５．５ミリモル）のテトラヒドロフラン
（１９ｍＬ）中の懸濁液に、室温にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テ
トラヒドロフラン中２．０Ｍ、４．６６ｍＬ、４．７ミリモル）を加えた。混合物を１５
分間攪拌し、次いで２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン（７４７ｍｇ、３
．８８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、次いで、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０Ｇ、０：１００から１００：
０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）によって精製して、２−［（２−クロロピリミジン−
４−イル）オキシ］エタノール（４１６ｍｇ、２．３７ミリモル、６１％収率）を白色固
体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１７５．０。
工程３：イミダゾール（３８９ｍｇ、５．７２ミリモル）を、０℃にて、２−［（２−
クロロピリミジン−４−イル）オキシ］エタノール（４１６ｍｇ、２．３８ミリモル）の
ジクロロメタン（９．５ｍＬ）中の懸濁液に加えた。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド（４２４ｍｇ、２．８１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
反応を水でクエンチし、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、そして濃縮して、４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エト
キシ）−２−クロロピリミジン（６７８ｍｇ、２．３５ミリモル、９９％収率）を透明な
黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８９．１。
工程４：４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−
２−クロロピリミジン（５０８ｍｇ、１．８ミリモル）、中間体１６（３６９ｍｇ、１．
９４ミリモル）、および炭酸セシウム（１１４８ｍｇ、３．５ミリモル）をジオキサン（
８．８ｍＬ）に懸濁させた。系をアルゴンで３回パージおよびフラッシュし、その後、キ
サントホス（１５３ｍｇ、０．２６ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ
、０．１９ミリモル）を加えた。系をアルゴンで３回パージおよびフラッシュし、密閉し
、そして１．５時間で９０℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、セライトを通して濾
過し、および濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２
５Ｇ、０：１００から１００：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製によって、
４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−Ｎ−［３−
メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（６
０９ｍｇ、１．７６ミリモル、７８％収率）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［
Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４３．２。
工程５：０℃にて、テトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１
８５μＬ、１．２９ミリモル）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．２Ｍ、５８９μ
Ｌ、１．２９ミリモル）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却
した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジ
メチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−
５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１９１ｍｇ、０．４３ミリモル）を５分
間にわたって滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２，２−ジメチル
−１，３−ジオキサン−５−オン（５７μＬ、０．４７ミリモル）を滴下した。反応を２
時間攪拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで
抽出し（３×）、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｇ、０：１００から１０
０：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製によって、５−［５−（３−｛［４−
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリミジン−２−
イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−５−オール（１８５ｍｇ、０．３２ミリモル、７５％収率
）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５７３．３。
工程６：５−［５−（３−｛［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝エトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オール（１８５
ｍｇ、０．３２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中の溶液に、室温にて、
塩酸（１．０Ｎ、９７０μＬ、０．９７ミリモル）を加えた。混合物を室温で２．５時間
攪拌し、次いで、メタノールで希釈し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０：９０から９
０：１０のアセトニトリル：水、０．１％トリフルオロ酢酸修正）によって精製した。合
わせた画分を凍結乾燥機で乾燥し、メタノールに溶解させ、そしてＳｔｒａｔｏ Ｓｐｈ
ｅｒｅｓ ＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂（０．９ミリモル）カートリッジを用いて
ＴＦＡ塩を遊離塩基に変換して、２−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］プロパン−１，２，３−トリオール（７５ｍｇ、０．１８ミリモル、５６％収率）を
白色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１９．１。１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１５．１，１Ｈ）、８
．２１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．
４７（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ
）、３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ
，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１５９
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−
ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013155182
 表記化合物は実施例１５８と同様にして調製した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ
４９９．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２
１（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４９
（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、５．８３（
ｓ，１Ｈ）、４．４７−４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．
１５（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，２Ｈ）、１．８８−１．７０
（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、
０．９８（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１６０（ａ）および１６０（ｂ）
４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−２−オン
５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−２−オン
Figure 2013155182
 工程１：５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼ
パン−２−オン（実施例１０、３００ｍｇ、０．６５ミリモル）を五酸化リン（１．２ｍ
Ｌ、１２．９ミリモル）にニート状で懸濁させ、６５℃にて２時間攪拌し、次いで、室温
まで冷却し、飽和水性炭酸ナトリウムに注意深く注いだ。発熱が終止した後、混合物を酢
酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（４５：５５から８５：１５のアセトニトリル：水、０．１
％トリフルオロ酢酸修正）によって精製して、５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール
−２−イル］−１，３，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オンおよび５−［
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ
｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ
−アゼピン−２−オン（７０：３０混合物、１１９ｍｇ、０．２６ミリモル、４１％収率
）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４６．１。
工程２：工程１からの生成物の７０：３０混合物（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）を
アセトン（１ｍＬ）および水（１２５μＬ）に溶解させた。四酸化オスミウム（Ｈ２Ｏ中
４％、５４８μＬ、０．０９ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１０
５ｍｇ、０．９０ミリモル）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応を５％水性チ
オ硫酸ナトリウムでクエンチし、１５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄し（３×
）、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および濃縮して、４，５−ジ
ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン
および５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ア
ゼパン−２−オンの混合物（７０：３０、４０ｍｇ、０．０８４ミリモル、３７％収率）
を茶色がかった黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８０．１。１
Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ
，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．
３６（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．９
２（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、５．１２−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．０４−
３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ，１
Ｈ）、２．９６−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．８２（
ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１６１（Ａ）、１６１（Ｂ）、１６１（Ｃ）および１６１（Ｄ）
４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−２−オン
５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン
−２−オン
Figure 2013155182
 工程１：４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル
］アゼパン−２−オンおよび５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］アゼパン−２−オンの７０：３０混合物（３０ｍｇ；実施例１６０（
ａ）および１６０（ｂ））をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（５０ｍＬ／分の流速
、１９分の実行時間、４／６ ２−プロパノール／ＣＯ２）による精製に付し、４，５−
ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オ
ンおよび５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］
アゼパン−２−オンの立体異性体を得た。
エナンチオマー１［シス］５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（３．２ｍｇ、６．２５μモル、１０％収率）。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１
Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２７
（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、５．１７（
ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、２
．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９
３−１．８６（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
エナンチオマー２［シス］４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（９．０ｍｇ、０．０１９ミリモル、３０％収率
）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（ｓ
，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．
２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．１
８（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．４０（
ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、２．９０（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ
，３Ｈ）、２．１８（ｓ，１Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝
＋＋＋
エナンチオマー３［シス］５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（３．３ｍｇ、６．８８マイクロモル、１１％収
率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（
ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７
．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、５．
１７（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ
）、２．９１−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ
，２Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
エナンチオマー４［シス］４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（５．１ｍｇ、０．０１１ミリモル、１７％収率
）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（ｓ
，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．
２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．１
８（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，１Ｈ）
、３．１５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、２．９０（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、
２．１８（ｓ，１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例１６２
５−アミノ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン
Figure 2013155182
 工程１：（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５８４ｍｇ、
７ミリモル）および１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（１ｇ、６．４
０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の攪拌溶液に、チタン（ＩＶ）エトキ
シド（５．１１ｍＬ、１６ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、攪拌下の
飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に注ぎ、２
０分間攪拌した。硫酸マグネシウムを加え、混合物を２０分間攪拌し、セライトで濾過し
、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０：９０から７
０：３０の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）によって精製して、Ｎ−（１，４−ジ
オキサスピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンア
ミド（４６６ｍｇ、１．８ミリモル、２８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ
：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６０。
工程２：０℃において、テトラヒドロフラン（３．７ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン
（３１８μＬ、２．２３ミリモル）にＮ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８９２
μＬ、２．２３ミリモル）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷
却した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた中間体４（２５０ｍｇ、０．７４ミ
リモル）を５分間にわたって滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、テ
トラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた工程１の生成物（２１２ｍｇ、０．８２ミリモ
ル）を滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウムでクエ
ンチし、酢酸エチルで抽出し（３×）、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０：１００から８
０：２０の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント、次いで、０：１００から１５：８５の
メタノール：ジクロロメタンのグラジエント）による精製によって、２−メチル−Ｎ−｛
８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］
アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．
５］デカ−８−イル｝プロパン−２−スルフィンアミド（３１８ｍｇ、０．４０ミリモル
、７５％収率）を茶色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５９６。
工程３：工程２の生成物（１００ｍｇ、０．１３ミリモル）にクロロホルム（６３０μ
Ｌ）、アジ化ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．３８ミリモル）およびメタンスルホン酸（
９８μＬ、１．５１ミリモル）を加えた。混合物を１．５時間で６５℃まで加熱し、室温
まで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３５：６５から
７０：３０ アセトニトリル：水、０．１％トリフルオロ酢酸修正）によって精製した。
所望の生成物を含有する画分を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで遊離
塩基とした。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して
、表記化合物（３８ｍｇ、０．０８３ミリモル、６６％収率）をオレンジ色油として得た
。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．
０２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝
４．７，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、２．３９−２．０８（ｍ，９Ｈ）、１．３０−
０．９９（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
生物学的アッセイ
組換えヒトＳＹＫ酵素についての均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ：
組換えＧＳＴ−ｈＳＹＫ融合蛋白質を用いて、ヒトＳＹＫ活性を阻害する化合物の能力
を測定した。組換えヒトＧＳＴ−ＳＹＫ（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｉｃｅｎｃｅｓ＃０８−
１７６）（５ｐＭ最終濃度）をＤＭＳＯで希釈した種々の濃度の阻害剤（０．１％最終濃
度）と共に、３８４ウエルプレート様式で、１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）
、０．０１％ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭ ＤＴＴ中で室温で１０分間インキュベートした。
反応を開始するために、ＳＹＫに対するリン酸化部位を含有するビオチニル化基質ペプチ
ド（２５０ｎＭ最終濃度）をマグネシウム（５ｍＭ最終濃度）およびＡＴＰ（２５μＭ最
終濃度）と共に加えた。反応の最終容量は１０μＬであった。ペプチドのリン酸化を室温
で４５分間進行させた。反応をクエンチし、そしてリン酸化生成物を検出するために、２
ｎＭのユーロピウム抗ホスホチロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＡＤ０１６１
）および７０ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＃ＣＲ１３０−１００）
を一緒に、１５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、４０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ｔｗｅｅ
ｎ２０中に加えた。クエンチング溶液の最終容量は１０μＬであった。時間分解蛍光プロ
トコルを用い、Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）リーダーで、得られた
ＨＴＲＦシグナルを３０分後に測定した。ＩＣ５０は、Ｍｅｒｃｋ Ａｓｓａｙ Ｄａｔ
ａ Ａｎａｌｙｚｅｒを用い、１０用量滴定（１０μＭから０．５０８ｎＭ）および４パ
ラメーター論理曲線フィッティングに従って決定した。ｒｈＳＹＫ活性（ＩＣ５０）は、
＋＋＋（１００ｎＭ以下）、＋＋（１００および１０００ｎＭの間）、＋（１および１０
μＭの間）として表した。本発明の代表的な化合物についてのＩＣ５０を以下に供する：
Figure 2013155182
Figure 2013155182
Figure 2013155182

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013155182
     ［式中：
    Ｒ１は、
    水素、
    Ｃ１−４アルキル、
    ハロＣ１−４アルキル、
    Ｃ３−６シクロアルキル、及び
    −Ｏ−Ｃ１−４アルキル、よりなる群から選択され；

    Ｒ４は、
    Ｈ、
    Ｃ１−4アルキル、及び
    Ｃ３−４シクロアルキル、よりなる群から選択され；

    Ｃｙは、Ｃ４−７シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルから選択され；

    Ｒｙ（ａ）は、アミノメチル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、又はＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルであり；

    Ｒｚ（ａ）は、（Ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル、（Ｂ）フルオロＣ１−３アルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）（ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｆ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｇ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｈ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｊ）−ＯＲａ（ａ）、（Ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｌ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｍ）（１から３のＯＨまたはＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（Ｎ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｏ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｐ）オキソ、（Ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、（Ｒ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（Ｓ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｔ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｕ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、および（Ｖ）ＳＯ２Ｐｈ、から選択され；

    Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；

    Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、
    （Ａ）Ｈ、
    （Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
    （Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテロアリール、
    （Ｄ）テトラヒドロフラニル、
    （Ｅ）ベンジル、
    （Ｆ）（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＦから選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、
    （Ｇ１）Ｃ１−４アルキル、および
    （Ｇ２）ハロＣ１−４アルキル、から独立して選択され、
    ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、各々、
    （ｉ）ＯＨ、
    （ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
    （ｉｉｉ）ＣＯＮＨ２、
    （ｉｖ）ＳＯ２ＮＨ２、
    （ｖ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、
    （ｖｉ）オキソ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい４から７員の単環のヘテロシクリル、
    （ｖｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール、
    （ｖｉｉｉ）ＣＮ、
    （ｉｘ）ＯＣ１−４アルキル、
    （ｘ）ＣＯ２Ｈ、
    （ｘｉ）ＮＲａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
    （ｘｉｉ）（ＣＨ２）０−２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＦおよびＣｌから選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、
    （ｘｉｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、
    （ｘｉｖ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、
    （ｘｖ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および
    （ｘｖｉ）４−モルホリニル、から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよく；または

    Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形成し、ここで、該複素環はオキソ、ＣＮ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよく；
    ｐは、０から４であり；そして
    ｑは、０、１または２である］の化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｃｙがシクロヘキシルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. Ｃｙがシクロヘキシルであり、ｑが１であり、ｐが０、１または２であり、そしてＲｚ（ａ）が、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、およびＯＨで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. Ｒｙ（ａ）がＣＯＮＨ２である請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. Ｃｙがアゼパニルであり、ｐが０であり、ｑが１であり、Ｒｚ（ａ）がオキソである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 式（Ｉｄ）：
    Figure 2013155182
     ［式中、
    ｐ’は０、１または２であり；

    Ｒｙ（ａ）は、ＯＣＨ３、Ｆ、ＣＮ、及びＣＯＮＨ２よりなる群から選択され；

    Ｒｚ（ｂ）は、
    （ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
    （ｂ）ＣＮ、
    （ｃ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）、
    （ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ（ａ）、
    （ｅ）（場合によりＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
    （ｆ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、および
    （ｇ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、から選択され；

    Ｒ１は、水素、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１-フルオロエチル、シクロプロピル及びイソプロピルオキシ、よりなる群から選択され；

    Ｒ４は、Ｈ、メチル及びシクロプロピルよりなる群から選択され；

    Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
    Ｒｂ（ａ）は、Ｈ、又は２-オキソ−１−ピロリジニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである］を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. Ｒｚ（ｂ）が−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨである請求項６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. 式（Ｉｅ）
    Figure 2013155182
     ［式中、
    Ｒｙ（ａ）は、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はアミノメチルであり；
    Ｒ１は、水素、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１-フルオロエチル、シクロプロピル及びイソプロピルオキシ、よりなる群から選択され；そして
    Ｒ４は、Ｈ、メチル及びシクロプロピルよりなる群から選択される］を有する請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  9. （１） シス−４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    （２） トランス−４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    （３） Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
    （４） ２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
    （５） Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
    （６） Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
    （７） １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
    （８） ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝エタンスルホンアミド；
    （９） １−フルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
    （１０） ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
    （１１） １，１−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルフィンアミド；
    （１２） Ｎ−｛３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
    （１３） Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
    （１４） １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
    （１５） Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
    （１６） Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
    （１７） Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−メトキシピリミジン−２−アミン；
    （１８） Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝スルフリック ジアミド；
    （１９） Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝スルファミド；
    （２０） １−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝ウレア；
    （２１） １−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝ウレア；
    （２２） １−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ウレア；
    （２３） １−（１−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブチル）ウレア；
    （２４） １−［１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ウレア；
    （２５） Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝アセトアミド；
    （２６） Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝アセトアミド；
    （２７） １−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキサゼパン−４−イル｝ウレア；
    （２８） ４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキサゼパン−４−カルボキサミド；
    （２９） ５−（アミノメチル）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
    （３０） ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
    （３１） １−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３− チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
    （３２） １−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３− チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
    （３３） （１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    （３４） シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    （３５） トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    （３６） ５−アミノ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；及び
    （３７） シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；よりなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. （１） シス−４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    （２） トランス−４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    （３） Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
    （４） ２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
    （５） Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
    （６） Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
    （７） １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
    （８） ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝エタンスルホンアミド；
    （９） １−フルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
    （１０） ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
    （１１） １，１−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルフィンアミド；及び
    （１２） Ｎ−｛３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；よりなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. （１３） Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
    （１４） １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
    （１５） Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
    （１６） Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
    （１７） Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−メトキシピリミジン−２−アミン；
    （１８） Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝スルフリック ジアミド；
    （１９） Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝スルファミド；
    （２０） １−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝ウレア；
    （２１） １−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝ウレア；
    （２２） １−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ウレア；
    （２３） １−（１−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブチル）ウレア；
    （２４） １−［１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ウレア；
    （２５） Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝アセトアミド；及び
    （２６） Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝アセトアミド、よりなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. （２７） １−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキサゼパン−４−イル｝ウレア；
    （２８） ４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキサゼパン−４−カルボキサミド；
    （２９） ５−（アミノメチル）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
    （３０） ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
    （３１） １−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３− チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
    （３２） １−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３− チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
    （３３） （１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    （３４） シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    （３５） トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    （３６） ５−アミノ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；及び
    （３７） シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；よりなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  14. 治療上有効な量の請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  15. ＳＹＫ媒介疾患の治療または予防用の医薬の調製のための、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  16. ＳＹＫ媒介疾患が慢性関節リウマチである請求項１５記載の使用。
  17. ＳＹＫ媒介疾患が癌である請求項１５記載の使用。
  18. ＳＹＫ媒介疾患が全身性紅斑性狼瘡である請求項１５記載の使用。
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