TW201132637A - Aminopyrimidines as Syk inhibitors - Google Patents

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TW201132637A
TW201132637A TW099144560A TW99144560A TW201132637A TW 201132637 A TW201132637 A TW 201132637A TW 099144560 A TW099144560 A TW 099144560A TW 99144560 A TW99144560 A TW 99144560A TW 201132637 A TW201132637 A TW 201132637A
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Michael D Altman
Brian M Andresen
Kenneth L Arrington
Kaleen Konrad Childers
Francesco Maria Emilia Di
Anthony Donofrio
John Michael Ellis
Christian Fischer
David Joseph Guerin
Andrew M Haidle
Solomon Kattar
Sandra Lee Knowles
Chao-Min Li
Jong-Won Lim
Michelle R Machacek
Alan B Northrup
Brendan M O'boyle
Ryan D Otte
Alessia Petrocchi
Michael H Reutershan
Eric Romeo
Tony Siu
Brandon M Taoka
B Wesley Trotter
Hua Zhou
Jason Burch
Bernard Cote
Kristina Dupont-Gaudet
Jean-Francois Fournier
Jacques Yves Gauthier
Daniel Guay
Joel S Robichaud
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Merck Sharp & Dohme
Merck Frosst Canada Ltd
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Description

201132637 六、發明說明： 【先前技術】 脾酪胺酸激酶（Syk)為一種蛋白質酪胺酸激酶，已描述 其為免疫受體在發炎細胞（包括肥大細胞、B細胞、巨嗤細 胞及嗜中性球）之宿主中信號傳導的關鍵介體。此等免疫 受體（包括Fc受體及B細胞受體）對過敏性疾病及抗體介導 之自體免疫疾病為重要的且因此設想藥理學上干擾Syk可 治療此等病症。 過敏性鼻炎及哮喘為與涉及眾多細胞類型（包括肥大細 胞、嗜伊紅血球、T細胞及樹突狀細胞）之過敏性反應及發 炎作用相關的疾病。暴露於過敏原之後，IgE及IgG之高親 和力免疫球蛋白受體交聯且活化肥大細胞及其他細胞類型 中之下游過程，導致促炎性介體及氣管痙攣素原釋放。例 如在肥大細胞中，藉由過敏原交聯IgE受體導致釋放介 體，包括來自預成型顆粒之組織胺，以及合成及釋放新合 成之脂質介體（包括前列腺素及白三烯）。
Syk激酶為非受體連接之酪胺酸激酶，其在轉導與交聯 FcsRl及或FcsRl受體相關之下游細胞信號中為重要的且位 於早期信號傳導級聯中。例如在肥大細胞中，受體-IgE複 合物之過敏原交聯之後FcsRl信號傳導之早期順序首先涉 及Lyn(Src家族酪胺酸激酶）隨後涉及Syk。因此，預期Syk 活性抑制劑抑制所有下游信號傳導級聯，藉此緩和由釋放 促炎性介體及痙攣素原起始之急性過敏性反應（immediate allergic response)及不利作用（Wong等人2004，Expert Opin· 152516.doc 201132637
Investig· Drugs (2004) 13 (7) 743-762) ° 近來已展示鼻内給予Syk激酶抑制劑R112(Rigel)在治療 過敏性鼻炎之I/II期研究中引起統計上顯著的PGD2(—種與 過敏性鼻漏之改良高度相關的關鍵免疫介體）降低，並且 經一系列指示劑證明安全，從而提供局部Syk激酶抑制劑 之臨床安全性及功效的第一證據（Meltzer，Eli Ο.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005)，115(4)，791-796)。在新近 過敏性鼻炎之II期臨床試驗（Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089)中，展示R112相對於安慰劑缺乏功效》 類風濕性關節炎（RA)為影響約1%人口之自體免疫疾 病。其特徵為關節發炎導致骨骼及軟骨衰弱性破壞。引起 可逆B細胞耗盡之利妥昔單抗（Rituximab)的近期臨床研究 (J.C.W. Edwards 等人 2004，New Eng. J. Med. 350: 2572-2581)已展示，靶向B細胞功能為對諸如RA之自體免疫疾 病適當的治療策略。臨床益處與自體反應性抗體（或類風 濕因子（Rheumatoid Factor))減少相關聯且此等研究表明B 細胞功能及實際上自身抗體產生為該疾病之主要發病病 理。 使用來自缺乏脾酪胺酸激酶（Syk)之小鼠之細胞進行的 研究已表明此激酶在B細胞功能中之作用並非多餘。Syk缺 乏之特徵為阻斷B細胞發育（M. Turner等人1995 Nature 379: 298-302及 Cheng等人 1995, Nature 378: 303-306) ° 此 等研究與對缺乏Syk之成熟B細胞的研究（Kurasaki等人 152516.doc 201132637 2000，Immunol. Rev. 176: 19-29)共同表明B細胞分化及活 化需要Syk。因此抑制RA患者之Syk可能阻斷B細胞功能從 而減少類風濕因子之產生。Syk除在B細胞功能中之作用， 且進一步與RA治療相關外，Fc受體（FcR)信號傳導中亦需 要Syk活性。已表明在RA中由免疫複合物活化FcR有助於 許多促炎性介體的釋放。 本發明係關於為Syk激酶活性抑制劑之新穎化合物。因 此’此等化合物具有治療與不當Syk活性相關之病症，尤 其治療及預防由Syk所介導之疾病狀態的潛在治療益處。 該等疾病狀態可包括發炎性、過敏性及自體免疫疾病，例 如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、成人呼吸窘迫症候群 (ARDS)、潰癌性結腸炎、克羅恩氏病（Crohn.s disease)、支 氣管炎、皮炎、過敏性鼻炎、牛皮癣、硬皮病、蓴麻療、 類風濕性關節炎、特發性血小板減少性紫癜（ITP)、多發性 硬化、癌症、HIV及狼瘡。 【發明内容】 本發明提供為SYK有效抑制劑之新穎化合物以及含有其 之醫藥組合物。作為SYK抑制劑’本發明化合物適用於治 療及預防由SYK蛋白質所介導之疾病及病症；該等疾病及 病症包括（但不限於）哮喘、COPD '類風濕性關節炎、癌 症及特發性血小板減少性紫癒。 【實施方式】 本發明提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 152516.doc 201132637
其中： p為0至4 ; q為Ο、1或2 ;
Cy係選自C4.7環烷基、氧雜環丁蜣基、吡咯啶基、哌啶基 及氮雜環庚烷基； R1係選自Η、Cm烷基、Cw鹵烷基、C3.6環烷基及OCm烷 基； R4係選自Η、Cm烷基及C3.4環烷基；
Ry(a)為胺基甲基、OH、〇CH3、OCH2CH2OH、F、CN、 C02Ra(a)、CONRb(a)Rc(a)、NRa(a)Ra(a)、烧基(視 情況經OH取代）、NHC(0)NH2、NHS02NH2、NHS02Ci-3烷 基或NHS02Ci.3鹵烷基；
Rz(a)係選自（A)視情況經一至三個獨立地選自OH、NH2、 CN、C02Ra⑷及CONH2之基團取代的Ci-4烷基，（B) C丨.3氟 烷基，（C)鹵素，（D) CN，（E) COCw烷基（視情況經一個 或兩個獨立地選自 ORa(a)、CN、C02Ra(a)、CONRa(a)Ra(a)及 NRa⑷Ra⑷之基團取代），（F) CO-苯基（視情況經一個或兩 個獨立地選自乙炔基、C〇2Ra⑷、CN、F及OH之基團取 152516.doc 201132637 代），（G) CO-C3.6環烷基（視情況經OH或C02Ra⑷取代）， (H) C〇.3烷基-C02Ra⑷，（I) -C(0)NRb⑷Rc(a)，（J) -ORa(a)，（K) -0C(0)Ra(a)，（L) -NRb(a)Rc(a)，（M) -NHCCC^Cu烷基(視情 況經一至三個OH或CONRa⑷Ra⑷取代），（N) -NHSC^Cw烷 基，（O) -NHS02NH2，（P)側氧基，（Q) 1，3,4-噁二唑-2(311)-酮 ’（R) 1，2,4-噁二唑-5(4H)-酮，（S) S02NH2，（T) S〇2C].3 烷基 ’（U) SC^C!·^ 烷基及（V) S02Ph ;
Ra(a)為 HiCy烷基；
Rb⑷及Re⑷係獨立地選自（A) Η，（B)視情況經OH取代之C3-6 環烷基，（C)選自咪唑基、吡啶基及吲哚基之雜芳基，（D) 四氫呋喃基，（E)苄基，（F)視情況經一個或兩個獨立地選 自（CH2)〇-2〇H及F之基團取代的苯基，（G1)(：丨_4烷基及（G2) C!·4鹵烷基’其中（G1)及（G2)各視情況經一至三個獨立地 選自以下之基團取代：（i) 〇H，（ii)視情況經一個或兩個獨 立地選自Cu烷基、CONH2、C02H及CH2OH之基團取代的 C3_6環烧基，（iii) c〇NH2，（iv) S02NH2，（v) SOzCw烷基， (vi)視情況經一個或兩個獨立地選自側氧基、（Ch2)G 2〇h、 及匸!·4院基之基團取代的4至7員單環雜環基，（Vii)視情況 經一個或兩個獨立地選自羧基、（CH2)g_2〇h、及Cl_4烷基 之基團取代的5或6員雜芳基，（Viii) CN，（xeCu烷基， (ix) C02H，（xii) NRa⑷c(〇)Ci 4烷基，（χ)視情況經一個或 兩個獨立地選自（CH2)0-2OH、S02NH2、CF3、F及C1之基團 取代的苯基’（xi)視情況經側氧基取代之1-吡咯啶基， (XII)視情況經側氧基取代之丨_咪唑啶基，（xiii)視情況經側 152516.doc 201132637 氧基取代之1-派啶基及（)^乂）4_嗎啉基；或 R ( }及R( &gt;與其所連接之氮原子一起形成具有〇至丨個選自 N、Ο及S之額外雜原子之6或7員雜環，其中該雜環視情況 經一個或兩個獨立地選自側氧基、CN、（CH2)〇 2〇H、乙醢 基、苄基、SC^C!·4烷基、c〇NH2、甲氧基甲基、羧甲基、 C〇2Ra⑷及C丨_4烷基之基團取代。 式⑴之一個子集包括Cy為環己基之化合物。在一態樣 中，環己基經選自C02Ra(a)、C0NRb⑷RC⑷及視情況經〇H 取代之NHC(0)C〗_4烷基之基團取代，且該環己基視情況進 一步經一個或兩個甲基取代。 式（I)之另一子集包括Cy為哌啶基之化合物。在一態樣 中，哌啶基之氮原子經選自以下之基團取代：（i) COCw 烧基（視情況經〇Ra(a)、CN、C02Ra(a)、CONRa⑷Ra⑷及 NRa(a)Ra(a)取代）’（ii) CO-苯基（視情況經一個或兩個獨立 地選自乙炔基、C02Ra⑷、CN、F及OH之基團取代），（iii) CO-C3.6環烷基（視情況經OH或C02Ra⑷取代），（iv) C〇_3烷 基 _C02Ra⑷，（v) CONRa⑷Ra⑷，（vi) CONH-苯基（視情況 經一個或兩個獨立地選自Cm烷基、CN及C1之基團取 代），（vii) CONH-C3-6環烷基，（viii) S02NH2，（ix) SC^Cw 烷基，（x) SOzCu 鹵烷基及（xi) S02Ph。 式⑴之另一子集包括Cy為氮雜環庚烷基之化合物。在 一態樣中，氮雜環庚烷基在環之2位置處經側氧基取代。 式（I)之另一子集包括Ry(a)為OH之化合物。在一態樣 中，Cy為環己基。在一實施例中’環己基經選自 152516.doc 201132637 C02Ra⑷、CONHRb⑷及視情況經OH取代之NHCCC^Cu烷 基之基團取代，且該環己基視情況進一步經一個或兩個甲 基取代。在另一態樣中，Cy為2-側氧基氮雜環庚烷基。 式（I)之另一子集包括Ry(a)為CONH2之化合物。在一態樣 中，Cy為環己基。在一實施例中，環己基經選自 C02Ra(a)、CONHRb⑷及視情況經OH取代之NHCCC^Cu烷 基之基團取代，且該環己基視情況進一步經一個或兩個曱 基取代。 本發明提供另一式（la)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽：
其中 Z為 _CRz(b)Rz(c)-、_N(Rz(d))-、-CH2-N(Rz(d))-或-NHC(O)-; p’為0至3，其限制條件為當Z為-NHC(O)-時p為0 ;
Rz(b)係選自（Α) Η，（B)視情況經一至三個獨立地選自0H、 NH2、CN、C02Ra⑷及C0NH2之基團取代的C!.4烷基，（C)鹵 素、（D) CN、（E) -C(0)Ra⑷、（F) -C(0)2Ra⑷，（G) -C(0)NRb⑷Rc⑷ ’（H) -ORa⑷，（I) -0C(0)Ra⑷，⑺-NRb⑷Rc(a)，（K) -NHCCCOC^ 烷基(視情況經OH取代），（L) -NHSOsCw烷基，（M) -NHS02NH2 ，（N) 1，3,4-噁二唑-2(3H)-酮及（O) 1,2,4-噁二唑-5(4H)- 152516.doc ·9· 201132637 酮；
Rz(e)為Η或曱基；
Rz(d)係選自（Α) Η，（Β)視情況經選自C02Ra⑷及CONH2之基 團取代的匕^烷基，（C) Cw氟烷基，（D) COCm烷基（視情 況經一個或兩個獨立地選自ORa(a)、CN、C02Ra⑷、 CONRa⑷Ra⑷及NRa(a)Ra⑷之基團取代），（E) CO-苯基（視情 況經一個或兩個獨立地選自乙炔基、C02Ra⑷、CN、F及 OH之基團取代），（F) CO-C3-6環烷基（視情況經〇H或 C02Ra(a)^^) , (G) C〇.3^l--C02Ra(a) &gt; (H)CONRa(a)Ra(a) &gt; (I) CONH·苯基（視情況經一個或兩個獨立地選自cN4烷 基、CN及C1之基團取代），（J) CONH-C3-6環烷基，（K) S02NH2 ’（L) SC^Cu 烷基，（M) SC^Cu 鹵烷基及（N) S02Ph ;及 R1、R4、Ry(a)、Ra⑷、Rb⑷及Rc⑷係如式I所定義。 式（la)之一個子集包括Z為·NHC(O)-之化合物。在一實 施例中，Ry(a)為OH。 式（la)之另一子集包括Z為-CHRz(b)-且p'為〇、1或2之化 合物》在一態樣中，Rz(b)為C02H。在另一態樣中，Rz(b)為 CONHRb(a);在一實施例中，Rz(b)為C0Nh2 ;在另一實施 例中，Rz(b)為CONH(CH2)3-(2-側氧基-1-吡咯啶基）。在另 一態樣中’ Rz(b)為NHC(0)C丨.4烷基（視情況經〇H取代）；在 一實施例中 ’ Rz(b)為 NHC(0)CH20H » 式（la)之另一子集包括z為-CHRz(b)-，p，為〇、1或2且1&lt;/⑷ 為0H或CONH2之化合物。在一態樣中，Rz(b)為c〇2h。在 152516.doc •10· 201132637 另一態樣中，Rz㈨為CONHRb⑷；在一實施例中，RZ㈨為 CONH2 ;在另一實施例中，RZ(b、c〇nh(CH2)3 (2 側氧 基-1-°比咯啶基）。在另一態樣中，烷基 ； (視情況經〇H取代）；在一實施例中，Rz(b)為NHC(0)CH20H。 本發明之代表性化合物如下（各化合物意欲包括其醫藥 學上可接受之鹽）： 1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基丨苯基）13_ 噻唑-2-基]環己烷甲腈； 1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基丨苯基）_13· 噻唑-2-基]環己烷甲醯胺； (15,4^)-4-甲氧基-2,2- 一甲基 _4-[5-(3 -曱基-5-{[4-(三氟曱 基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）·ι，3_噻唑_2_基]環己统曱酸； 4- 羥基-4-[5-(3·曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯 基）-1,3-噻唑-2-基]環己酮； 順-1-0(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2•基]胺基}苯基）_ 1，3-噻唑-2-基]環己烷-l，4-二醇； 反-l-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）_ 1,3-噻唑-2-基]環己烷-l，4-二醇； 反1曱基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘴咬_2·基]胺基} • 苯基）-1，3-噻唑-2]環己烷-1，4·二醇； 】丨頁1甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）变咬_2·基]胺基} 本基）-1，3-嘆。坐-2-基]環己烧-1，4-二醇； 5- 羥基-5-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯 基）-1，3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷·2-酮； 152516.doc • 11 · 201132637 順-4-[(經基乙醯基）胺基]_ι_[5_(3 -甲基_5气[4_(三氟甲基）变 咬-2-基]胺基}苯基）_ι，3_β塞坐-2-基]環己院曱酿胺； (l&lt;S，4/?)-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5-(3_ 甲基_5·{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）_ι，3-噻唑-2·基]-ΛΓ·[3_(；2-側氧基比咯 啶-1-基）丙基]環己烷甲醯胺； 順-4-氟-4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧咬_2_基]胺基}苯 基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； 4-羥基-4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}笨 基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸乙酯； 反-4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； 順-4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； 順-4-羥基-4-[5-(3-曱基·5-{[4·(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲腈； 反-4-羥基-4-[5-(3·甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱腈； 反-4·羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷曱醯胺； 順-4-經基-4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟1甲基）0¾咬-2-基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲醯胺； 3-{順-4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己基}-i，2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 順-4·甲氧基-4-[5·(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 152516.doc •12· 201132637 基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； 反-4-甲氧基-4-[5-(3-甲基_5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； 1-胺基-4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； (l&lt;S，4i〇-4-羥基-2,2-二甲基·4-[5-(3-甲基·5-{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）·1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸； (l/?，4&lt;S)-4-羥基-2,2-二曱基 _4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3_噻唑-2-基]環己烷曱酸； (1&amp;4幻-4-羥基-2,2-二甲基_4-[5-(3-甲基-5_{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3_噻唑-2-基]環己烷甲酸； (li?，4i?)-4-羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2_基]胺基}苯基）_1，3_噻唑-2-基]環己烷曱酸； 4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯 基）-1,3-°塞。坐-2-基]。辰。定-1-甲酸第三丁酯； 4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟曱基）0密咬-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-醇； 4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯 基）-1，3-°塞〇坐-2-基]π底咬_ι_甲酿胺； 4-羥基-4-[5-(3·甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯 基）-1，3-嘆。坐-2-基]旅咬_1_續酿胺； 4-[5-(3 -曱基-5-{[4-(三氟曱基）°密咬-2-基]胺基}苯基）-1,3-嗟唾-2-基]-1-(苯績酿基）β底咬-4-醇； 1-{4-羥基-4-[5-(3-甲基-5·{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基} 152516.doc -13 - 201132637 苯基）-1，3-噻唑-2-基]哌啶-l-基}乙酮； 4-經基甲基_4_[5 (3甲基_5 {[4 (三氟甲基）喊啶_2基]胺 基）笨基）_1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲醯胺； 2-{3-羥基·3_[5_(3_甲基_5_{[4_(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基） 苯基）_1，3-°塞°坐-2-基]氮雜環丁烷-1-基}_2·甲基丙酸； 4- 氣-4-(5-{3-[(4_甲氧基嘧啶_2_基）胺基]5曱基笨基卜13_ 噻唑_2_基）哌啶-1-磺醯胺； 5- {順-4m.H5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘴淀_2_基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑_2•基]環己基}_13 4噁二唑_2(3H)酮； 1- [5-(3-甲基_5_{[4 (丙_2基）嘧啶_2基]胺基丨苯基）_1，3_噻 唾-2-基]環丁酵； 胺基氧雜環丁烷_3_基）-1，3_噻唑_5_基]-5-甲基 苯基}-4-(二氟甲基）嘧啶_2_胺； #-{3_[5-(3-甲基_5_{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）_ 1，3-。塞。坐-2-基]氧雜環丁烷_3_基}甲烷磺醯胺； 2- 甲基-#-{3-[5_(3_甲基_5_{[4_(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基） 苯基）-1，3-噻唑_2_基]氧雜環丁烷_3_基}丙烷_2_磺醯胺； ΛΓ-{3-[2-(1-胺基環丁基）·13·噻唑_5基]_5甲基苯基卜4·環 丙基喊咬-2 _胺鹽酸鹽； ΛΓ-{3-[5-(3-曱基_5_{[4_(三氟甲基）嘧啶_2基]胺基}苯基）· 1，3-隹》坐-2-基]氧雜環丁烷_3_基}硫二醯胺； 1-{1-[5-(3-甲基_5·{[4_(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）_ 1,3-噻唑-2-基]環丁基}脲； #-{1-[5-(3-甲基-5气[4_(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基丨苯基）_ 152516.doc •14- 201132637 1，3-喧。坐-2-基]環丁基}乙醯胺； 1- (5-{3-[(4-環丁基嘧啶·2_基）胺基]_5_甲基苯基卜13噻唑_ 2- 基）環丁醇； 順-4-(5-{3-[(4-環丙基嘧啶_2_基）胺基]_5_甲基苯基卜^•噻 嗤-2-基）-4-羥基環己烷甲酸； 反_4-(5-{3-[(4-環丙基嘧啶_2_基）胺基]_5·甲基苯基卜丨，3_噻 唾-2-基）-4-羥基環己烷甲酸； (1S，4R)-4-(羥曱基）-3,3-二甲基-1-(5-(3-甲基-5-(4-(三氟甲 基）峨°定-2-基胺基）苯基）噻唑_2_基）環己醇； (lS’4R)-4-(5-{3-環丙基-5_[(4-甲基嘧啶-2-基）胺基]苯基}-1，3·嘆唾-2-基）-4-羥基-2,2-二曱基環己烷甲酸； 順-4-羥基-1-甲基_4_[5_(3-曱基_5_《[4_(三氟曱基）嘧啶_2_ 基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲醯胺； 順-4-經基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基} 本基!M，3-嘆唾-2-基]-iV~[3-(2-側氧基〇比嘻咬_1_基）丙基]環 己院曱酿胺； (lS，4R)-4-羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3·甲基-5-{[4-(丙-2-基氧 基）嘧啶-2-基]胺基}笨基）-1，3_噻唑_2-基]環己烷甲醯胺； (lR，4S)-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5·(3-甲基 _5_{[4-(三氟曱基） ，咬-2-基]胺基}苯基）·ι，3-η塞唾_2_基]環己炫甲酸乙酯； 5-(胺基甲基）-5-[5-(3 -曱基-5-{[4-(三氟甲基）喊咬-2-基]胺 基}苯基）-1，3-π塞嗤-2·基]氮雜環庚烧; 5-(2-羥基乙氧基）-5-[5·(3-甲基_5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]氮雜環庚燒_2_酮； 152516.doc •15- 201132637 反_1，4_一羥基-4·[5-(3_曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3_嘍唑·2·基]環己烷甲酸； 順_1,4_一羥基-4-[5-(3_甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3_噻唑_2基]環己烷甲酸； 1_{順_4-羥基-4_[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2·基]胺 基}苯基）-1,3-噻唑·2_基]環己基}吡咯啶·2_酮； Μ-反，1，5-反 _45 二羥基 _2,2 二甲基 _4_[5(3 甲基·5{[4_ (三氣甲基）嘴啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲 酸； 工，4-順，1,5·順 _4,5-二羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3-曱基·5-{[4- (三氟甲基）°密啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲 酸； 順-4-氟-4_[5-(3_甲基_5_{[4_(三氟甲基）嘧啶基]胺基）苯 基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸； 反-4-氟-4-[5-(3_甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}苯 基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； (15,4/?)·4-羥基-2,2-二甲基-4-{5-[3-甲基-5-(4·甲基 _嘧啶 _ 2-基胺基）-苯基]-噻唑-2-基}-環己烷甲酸； 4.5- 二經基-5-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟曱基）喷。定某]胺其） 苯基）-1，3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2·酮； 5.6- 二羥基-5-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶其]胺芙} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮； 4,5-二羥基-5-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟甲基）喊。定某]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮； 152516.doc • 16· 201132637 5,6-二羥基-5-[5·(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基；I胺基） 苯基）-1，3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷_2_酮； 5-胺基-5-[5-(3·曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基）苯 基）-1,3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷; (lS，4R)-4-[5-(3-{[4-(二氟曱基）嘧啶_2_基]胺基卜5 -曱基苯 基）-1,3-噻唑-2-基]-4-羥基-2,2-二甲基環己烷曱酸； (lR，4S)-4-[5-(3-環丙基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-羥基-2,2-二甲基環己院甲酸； (lS，4R)-4-[5-(3-環丙基-5-{[4-(三氟甲基）嘴啶_2_基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-羥基-2,2-二曱基環己烷甲酸； (lR，4S)-4-羥基·2,2-二曱基-4-[5_(3_ 甲基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2·基]胺基}苯基）_1，3_噻唑_2-基]環己烷甲醯胺；及 (lS，4R)-4-羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3_ 甲基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑_2-基]環己烷甲醯胺。 上述代表性化合物之一個子集為： (lR，4S)-4-[5-(3-環丙基-5-{[4_(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-,經基-2,2-二甲基環己烷甲酸； (lS，4R)-4_[5-(3-環丙基·5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1,3-噻唑-2-基]-4-羥基-2,2-二甲基環己烷曱酸； (15,4Λ)-4-羥基-2,2-二曱基-4-{5-[3-甲基-5-(4-甲基-嘧啶-2-基胺基）-苯基]-噻唑-2-基}-環己烷甲酸； (lS，4R)-4-[5-(3-{[4-(二氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-5-曱基苯 基）-1，3-噻唑-2-基]-4-羥基-2,2-二甲基環己烷甲酸； (lS，4R)-4-羥基·2,2-二曱基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(丙-2-基氧 152516.doc -17· 201132637 基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-l，3-噻唑-2-基]環己烷甲醯胺； 反-4·羥基-4-[5-(3 -曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1，3 -D塞。坐-2-基]環己院甲酸； 順-4-經基-4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟甲基）喊咬-2-基]胺基} 苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； 5-羥基-5_[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}笨 基）-1,3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮； 順-4-[(羥基乙醯基）胺基]-l-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧 啶-2_基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲醯胺；及 (l*S，4i〇-4-羥基·2,2-二甲基-4-[5-(3-曱基·5-{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]_烙[3-(2-側氧基&quot;比咯 啶-1-基）丙基]環己烷甲醯胺； (15,4Λ)-4-羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； (1β，4·5)-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； (1&lt;5,4幻-4-羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； (1圪4/?)-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5_(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； (lR，4S)-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5_(3-甲基·5-{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}笨基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲醯胺；及 (18,411)-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲醯胺； I52516.doc -18 · 201132637 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦包括化合物（IS，4；?)及（I/?，4幻_4·(5-{3-[(5-氟 甲基嘧啶-2-基）胺基]-5-甲基苯基}-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基 2,2_—子基環己院甲酸、2-[(2-{3-經基-3-[5-(3 -曱基 (三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-l，3-噻唑-2-基]氮雜環丁 烷-1-基}-2-曱基丙醯基）氧基]_2_甲基丙酸及{[4-羥基_4_(5_ {3-[(4-曱氧基嘧啶_2_基）胺基]_5_甲基苯基卜丨,％噻唑 基）派唆-1-基]磺醯基}胺基甲酸甲酯；或其醫藥學上可接 受之鹽。 本申請案中之各種術語定義如下： 「烷基」係指具有指定數目碳原子之直鏈或分支鏈烴 基。「烷基」之實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基'異戊 基及其類似物。 ^ 「烯基」係指具有至少一個碳碳雙鍵且具有指定數目碳 原子之直鏈或分支鏈烴基。「稀基」之實例包括（但不限 於）乙稀基、丙稀基、正丁稀基、3_曱基丁冬稀 烯基。 叹 炔基」係扎具有至少_個碳碳參鍵且具有指定數目 原子之直鏈或分支鏈煙基。「炔基」之實例包括（_不 於）乙快基、丙炔基、2.丁炔基及3_甲基丁快基。 :環烧基」仙含有指定數目環碳原子且無 和裱。以類似方式，術語^ r俨卜发 于 環碳原子之基」係指具有3至8 適用於本發明之例示性「環燒基」 152516.doc •19· 201132637 括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基環庚基 及環辛基。 鹵素」或「鹵基」係指氟、氣、溴或碘。 鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一個及多達 全部氫原子經齒素置換；_素係如本文中所定義。適用於 本發明之該等分支鍵或直鏈#院基的實例包括（但不限於） 經一或多個齒基（例如氟、氣、溴及碘）獨立取代之甲基、 乙基、丙基、異丙基、異丁基及正丁基。「齒烷基」之實 例包括（但不限於）氟甲基、二氣甲基、三氣甲基、卜氣乙 m乙基、2,2·二氣乙基、2,2,2_三氟乙基及全氣正丙 基。 經基烧基」係指如上文所中兹—^ 4+丄 又所疋義之烷基，其中各碳原子 上之一個氫可經羥基置換。「鈕I ρ ^ 麵基烷基」之實例包括（但 不限於）羥甲基、羥乙基、丙烷-1,2-二醇。 雜環基」係指一至三個環原子獨立地選自 「雜環」或 N、S及〇之非芳族飽和或部分不飽和單環。雜環之實例包 括(但不限於)氮丙咬、氮雜環丁烧…比略咬、派咬、。底 嗪、嗎啉、硫代嗎啉、咪唑啶、噁唑啶、噻唑啶、二氫說 雜卓、四氫氮雜卓、氮雜環料、二氮雜環就、二氫二 氮呼、四氫二氮呼、氧雜環丁烧、四氫吱喃、二氫娘喃、 哌喃、四氫哌°南、四氫噻吩、四氫硫哌喊、二氫硫哌喃、 1,3-二噁烧、1，4-二噁烷、 1，3-二氧雜環戊烧。 「雜芳基」係指含有1、 子的芳族單環基及稠合雙 2、3或4個選自n、〇及S之雜原 環芳環。雜芳基之實例包括（但 152516.doc -20. 201132637 不限於）呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四。坐、 噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、。比咬、 達嗪、°比唤、,咬。 術語「組合物」’如在醫藥組合物中，意欲涵蓋包含活 性成分及構成載劑之惰性成分（醫藥學上可接受之賦形劑） 之產物，以及由組合、複合或聚集任何兩種或兩種以上成 分，或由解離一或多種成分，或由一或多種成分之其他類 型反應或相互作用直接或間接產生之任何產物。因此，本 發明之醫藥組合物涵蓋藉由使式（I)化合物與醫藥學上可接 受之賦形劑混合所製備的任何組合物。 如本文所用術語「視情況」意謂隨後所描述事件可能發 生或可能不發生且包括發生之事件及未發生之事件。 如本文所用之術語「經一或多個基團取代」係指經命名 之一或多個取代基取代，除非明確規定取代基之數目，否 則允許多達所有氫原子經相同或不同取代基置換之多種取 代度°當未明確規定取代基之數目時，意味具有一或多個 取代基。 各變數每次出現於通用結構式定義内時經獨立定義。舉 例而言，當Cy環上具有一個以上RZ⑷取代基時，各取代基 在每次出現時經獨立地選擇，且各取代基可彼此相同或不 同。如關於基團NRa(a)Ra⑷之另一實例，兩個Ra⑷基團在每 次出現時可相同或不同。 如本文所用，當符號「C〇」或「（CH2)〇」修飾取代基 時’其表明取代基與分子其餘部分之間的鍵。因此，術語 152516.doc -21- 201132637
Co·3烷基-C〇2H」意謂羧基直接連接於分子之其餘部 分’或其間間雜有Cw烷基》 使用術語「Syk抑制劑」意謂抑制Syk酶之化合物。 使用術語「Syk介導之疾病」或「由不當Syk活性所介導 之病症或疾病或病狀」意謂由Syk激酶機制所介導或調節 的任何疾病狀態。該等疾病狀態可包括發炎性、過敏性及 自體免疫疾病’例如哮喘、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、成 人呼吸窘迫症候群（ARDs)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、 支氣管炎、皮炎、過敏性鼻炎、牛皮癖、硬皮病、蓴麻 疹、類風濕性關節炎、多發性硬化、癌症、HIV及狼瘡， 尤其哮喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)、成人呼吸窘迫症候 群（ARDs)、過敏性鼻炎及類風濕性關節炎。 如本文所用，「本發明化合物」意謂式⑴化合物或其 鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 如本文所用之術語「溶劑合物」係指由溶質（於本發明 中為式（I)化合物或其鹽）與溶劑所形成之具有可變化學計 量的複合物。用於本發明目的之該等溶劑不可干擾溶質之 生物活性。適合溶劑之實例包括（但不限於）水、丙酮、甲 醇 '乙醇及乙酸。所用溶劑較佳為醫藥學上可接受之溶 劑。適合醫藥學上可接受之耗之實例包括水、乙醇及2 酸。溶劑最佳為水。 如本文所用之術語「生理功能衍生物」係指活體内轉化 產生式⑴化合物之化合物（例如藥物前驅物）或該化合物之 醫藥學上可接受之鹽、7]C合物或溶劑合物。轉化可經由多 152516.doc •22- 201132637 種機制（例如’經由代謝或化學過程）進行，諸如經由於血 液中水解進行》刚藥為該等衍生物，且前藥用途的討論由 T. Higuchi 及 W. Stella,「pro_drugs as Novel Delivery Systems，」A.CS. Symp〇sium〜—第14卷及出〇奶奶⑻❺ CaiTierS in Drug Design，編 Edward B. Roche，American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987提 供。 式（I)化合物可具有結晶為一種以上形式的能力（稱為多 形現象之特徵），且應瞭解該等多晶型（「多晶型物」）在式 (I)之範疇内。多形現象通常可回應溫度或壓力或兩者之改 變而出現且亦可由結晶過程中之變化產生。多晶型物可以 此項技術中已知之多種物理特徵，諸如X射線繞射圖案、 溶解度及熔點而加以區分。 式⑴化合物可含有不對稱中心或對掌性中心，且因此可 以不同立體異構形式存在。希望式⑴化合物之所有立體異 構體形式以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明之 刀。非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由 熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析及/或分步結 晶而分離成其個別非對映異構體。對映異構體可如下分 離：藉由與適當光學活性化合物（例如對掌性助劑，諸如 對掌性醇或莫舍氏酸氣化物（Mosher's acid chloride))反應 將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非 對映異構體且將個別非對映異構體轉化（例如水解）成相應 之純對映異構體。又，一些式⑴化合物可為滯轉異構體 152516.doc •23· 201132637 (例如經取代之聯芳基）且可視為本發明之一部分。 亦應注意式⑴化合物可形成互變異構體。應瞭解本發明 化合物的所有互變異構體及互變異構體之混合物包括於本 發明化合物之範疇内。本文所述之一些化合物含有烯烴雙 鍵，且除非另外規定，否則意謂包括幾何異構體。 雖然在上文中通常關於各變數單獨列出各變數之實施 例，但本發明亦包括式⑴之若干或各實施例選自上文列出 之各實施例的彼等化合物。因此本發明意欲包括各變數之 實施例的所有組合。 本發明化合物可為醫藥學上可接受之鹽形式及/或可以 此形式投藥》關於適合鹽之評述，參見Berge等人，】 Pharm. Sci· 1977, 66，1-19。本發明之鹽通常為醫藥學上可 接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」内涵蓋之鹽係指 本發明化合物之無毒鹽。適合醫藥學上可接受之鹽可包括 酸加成鹽或鹼加成鹽。 醫藥學上可接受之酸加成鹽可藉由式（1)化合物與適合無 機酸或有機酸（諸如氫漠酸、鹽酸、硫酸、墙酸、磷酸、 丁二酸、順丁烯二酸、曱酸、乙酸、丙酸、反丁烯二酸、 檸樣酸、酒石酸、乳酸、苯曱酸、水楊酸、麵胺酸、天冬 胺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、諸如 2-蔡續酸之萘磺酸、或己酸）視情況於適合溶劑（諸如有機 溶劑）中反應以獲得通常例如由結晶及過濾分離之鹽來形 成°式（1)化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽可包含或為 例如氫漠酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、丁二 152516.doc -24· 201132637 酸鹽、順丁烯二酸 二酸鹽、檸檬酸鹽 酸鹽、麩胺酸鹽、 鹽、甲烷磺酸鹽、 鹽）或己酸鹽。 鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、反丁烯 、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊 天冬胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸 乙燒磺酸鹽、萘磺酸鹽（例如2_萘磺酸 醫藥學上可接受之鹼鹽可由式⑴化合物與適合之無機鹼 或有機鹼反應形成。衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、 鈣鹽 '銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳 鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。尤佳為銨鹽、鈣鹽、 鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼 的鹽包括以下之鹽：第一、第二及第三胺；經取代之胺， 包括天然存在之經取代胺；環狀胺及鹼性離子交換樹脂， 諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因（caffeine)、膽鹼、n，n，-二 苯曱基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2_二甲基胺 基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N_乙基_嗎啉、N_乙基哌啶、 還原葡糖胺（glucamine)、葡糖胺（glucosamine)、組胺酸、 海卓胺（hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、曱基還原葡糖 胺 '嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因 (procaine)、嗓呤、可可豆驗（theobromine)、三乙胺、：甲 胺、二丙胺、緩血酸胺（tromethamine)及其類似物。 例如在分離本發明化合物中亦可使用其他非醫藥學上可 接受之鹽（例如草酸鹽或三氟乙酸鹽）’且其包括於本發明 之fe鳴内。 本發明範疇内包括式（I)化合物之所有可能的化學計量及 152516.doc -25· 201132637 非化學計量形式。 在式（I)化合物中，原子可尽相廿 λ 、 其天然同位素豐度，或一 或多個原子可人工增濃特定同位 同原子序數&quot;子質I切4 ⑼位素具有相 π于序数仁原子質量或質量數不同於自 要原子質量或質量數。本發明音 發見之主 加發明意欲包括通式（I)化合物之全 適合之同位素變化。舉例 + h2 5虱⑻之不同同位素形
式包括九（丨H)及氘（2H) 〇氕A白紗w A 乂主 Λ J凡為自然界中所發現之主要氫同 位素。增濃氘可提供某些治療優勢， 傻势啫如延長活體内半衰 期或減少劑量需求’或可提供適用作分析生物樣品特徵之 標準物之化合物。通式⑴中之同位素增濃化合物可藉由熟 習此項技術者所熟知的習知技術或藉由與本文流程及實例 中所述之方法類似的方法，伟田、备木 次使用適當同位素增濃試劑及/ 或中間物，不需經過度實驗即來製備。 咸信式⑴化合物及其鹽、溶劑合物及生理功能衍生物為
Syk活性抑制劑且因此可能適用於治療與不當⑽活性相關 之疾病及病狀。 式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥組合物可用 於治療或預防由脾酪胺酸激酶（SYK)所介導之多種病狀或 疾病。該等病狀及疾病包括（但不限於）：⑴關節炎，包括 類風濕性關節[青少年關節炎、牛皮癖性關節炎及骨關 卽炎；（2)哮喘及慢性阻塞性肺病，包括肺氣腫；自體 免疫疾病或病症，包括歸類為單器官或單細胞型自體免疫 病症之彼等；歸類為涉及全身自體免疫病症之彼等，例如 全身性紅斑狼瘡、免疫血小板減少性紫癜、類風濕性關節 J52516.doc • 26 - 201132637 炎、多發性硬化；（4)癌症或腫瘤，包括實體腫瘤、及淋巴 瘤及白血病；（5)眼病，包括角膜結膜炎、春季結膜炎、葡 萄膜炎、角膜炎、乾燥性角膜結膜炎（乾眼）、過敏性結膜 炎；（6)腸炎、腸過敏症或病狀，包括克羅恩氏病（Cr〇hn,s disease)及/或潰瘍性結腸炎、發炎性腸病；（7)皮膚病，包 括異位性皮炎、濕疹、牛皮癬、硬皮病、搔癢病及其他瘙 癢病狀；（8)過敏性反應’包括全身性過敏反應、過敏性鼻 炎、過敏性皮炎、過敏性蓴麻瘡、血管性水腫、過敏性哮 喘或對昆蟲咬傷、食品、藥物或花粉之過敏反應；移植 排斥》 因此本發明提供用於治療且尤其用於治療由不當Syk活 性介導之疾病及病狀的式（I)化合物及其鹽、溶劑合物及生 理功此Ψί生物。本文中所提及之不當Syk活性為任何偏離 特定哺乳動物個體所需之正常Syk活性的Syk活性。不當 Syk活性可例如呈活性異常增加或Syk活性之時間及/或控 制異常的形式。因此，該不當活性可能例如由蛋白激酶過 度表現或突變導致不當或失控活化所造成。 在另一實施例中’本發明係關於調控、調節或抑制Syk 以預防及/或治療與Syk活性失調有關之病症的方法。 在另一實施例中’本發明提供治療罹患由Syk活性介導 之病症之哺乳動物的方法，其包含向該哺乳動物投與有效 量之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或生 理功能衍生物。 在另一實施例中，本發明提供式⑴化合物或其醫藥學上 152516.doc •27· 201132637 可接受之鹽或溶劑合物或其生理功能衍生物之用途，其用 於製備治療由Syk活性介導之病症的藥物。 在另一實施例中，由Syk活性所介導之該病症為哮喘。 在另一實施例中’該病症為類風濕性關節炎。在另一實施 例中’該病症為癌症。在另一實施例中，該病症為眼結膜 炎。 雖然用於治療之式（I)化合物以及其鹽、溶劑合物及生理 功能衍生物有可能以粗化學品形式投與，但活性成分亦有 可能以醫藥組合物形式提供。因此，本發明進一步提供— 種醫藥組合物，其包含式⑴化合物及其鹽、溶劑合物及生 理功能衍生物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑 或賦形劑》式（I)化合物及其鹽、溶劑合物及生理功能衍生 物係如上所述。載劑、稀釋劑或賦形劑在與調配物之其他 成分相容且對其接受者無害的意義上必須可接受。根據本 發明之另一態樣，亦提供醫藥組合物之製備方法，其包括 混合式（I)化合物或其鹽、溶劑合物及生理功能衍生物與一 或夕種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 本發明之醫藥組合物可以每單位劑量含有預定量活性成 刀的單位劑量形式存在。該單位視所治療之病狀、投藥途 彳及者年齡、體重及病狀可含有例如5 pg至1 g、較佳1 mg至700 mg、更佳5 ^^至1〇〇 mg之式⑴化合物。因此該 :單位劑量可每天投與一次以上。較佳單位劑量組合物為 含有如本文上述之日劑量或子劑量（每天投藥一次以上）之 陡成刀或其適當部分的彼等組合物。此外，該等醫藥組 152516.doc •28· 201132637 物可由製藥技術中熟知之任何方法製備。 本發明之醫藥組合物可適於由任何適合途徑，例如由經 括經頰或舌下)、吸入、經鼻、經眼或非經腸(包括靜 及肌肉内）途輕投與。該等組合物可藉由製藥技術中 之任何方法，例如藉由使活性成分與載劑或賦形 合來製備。 貫施例中’本發明提供適於由經口途徑投與用於 治療例如類風濕性關節炎的醫藥組合物。 、、 貫施例巾’本發明提供適於由經鼻途徑投與用於 治療例如過敏性鼻炎的醫藥組合物。 、、 在另一實施例中，本發明提供適於由經吸入途徑投與用 於/口療例如哮喘、⑺阳或从則的醫藥組合物。 θ適於經σ投與之本發明之醫藥組合物可以_單位形式 提供’諸如膠囊或錠劑；散劑或顆粒；於水性或非水性液 體中之溶液或懸浮液；可食用泡沐或泡珠狀物；或水包油 型液體乳液或油包水型液體乳液。 舉例而言’對於以錠劑或膠囊形式經口投與而言，活性 藥物組分可與經口、無毒醫藥學上可接受之惰性載劑(諸 如乙醇、甘油、水及其類似物)組合。藉由將化合物粉碎 成適合之精細尺寸且與以類似方式粉碎之醫藥載劑（諸如 可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露糖醇）混合來製備散 劑。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。 藉由製備如上所述之粉末混合物且填充成型明膠外殼來 製造膠囊。可在填充操作之前’向粉末混合物中添加滑動 152516.doc •29· 201132637 劑及潤滑劑，諸如膠狀二氧化石夕、滑石、硬脂酸鎮、㈣ 酸釣或固態聚乙二醇。亦可添加崩解劑或增溶劑（諸如壤 脂、碳酸鈣或碳酸鈉）以改良攝入膠囊時藥物之可用性。 此外，當需要或必要時，亦可將適合之黏合劑、潤滑 劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合黏合劑包括澱 粉、明膠、天然糖（諸如葡萄糖认乳糖）、玉米甜味劑、 天然及合成膠（諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉）、羧甲 基纖維素、聚乙二醇、蝶及其類似物。用於此等劑型之潤 滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸 鈉、氣化納及其類似物。崩解劑包括（但不限於）殿粉、甲 基纖維素、€脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。舉例而 言，藉由製備粉末混合物、粒化或乾壓、添加潤滑劑及崩 解劑並將其塵為疑劑來調配鍵齊卜藉由將經適合粉碎之化 合物與上述稀釋劑或基質；幻見情;兄與黏合劑，諸如叛甲 基纖，准素、海藻酸鹽、明膝、或聚乙烯。比略咬晒；與溶解 延遲劑，諸如石蠟；再吸收促進劑，諸如四級鹽/及/或 吸附劑肖如膨淵土、高嶺土或碌酸二約混合來製備粉末 混合物。藉由用黏合劑，諸如糖浆、殿粉糊、阿卡迪亞黏 液（acadia mucilage)或纖維素物質或聚合物質之溶液之濕 雇卜且造使其通過篩網而將粉末混合物粒化。作為粒化之 替代方法，可使粉末混合物穿過虔錠機且結果為不完全成 型之乾屡物碎裂成顆粒。可藉助於添加硬脂酸、硬脂酸 狐α石或礦物油潤滑顆粒以防止其黏附於錠劑成型模 上隨後’將經调滑之混合物愿製成錠劑。亦可將本發明 I52516.doc -30- 201132637 化口物與自由流動之惰性載劑組合且直接將其壓製成錠 劑而不進行粒化或乾壓步驟。可提供透明或不透明保護包 衣其由拉封蟲膠包衣、糖衣或聚合物質包衣及抛光壤包 衣、卫成彳向此等包衣中添加染料以區分不同單位劑量。 可以劑1單位形式製備諸如溶液、糖漿及關之經口流 體，使得既定數量中含有預定量之化合物。藉由將化合物 命解於經適合調味之水溶液中來製備糖漿，而經由使用無 毒酒精性媒劑來製備酏劑。可藉由將化合物分散於無毒媒 劑中來調配懸浮液。亦可添加增溶劑及乳化劑（諸如乙氧 化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐劑、調味添加 劑(諸如薄何油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味齊&quot;及 其類似物。 、、士吸入投與之劑型可適宜地調配為氣溶膠或乾粉劑。 對於適合於經吸人投與之組合物而言，式⑴化合物或鹽 較佳為粒徑減小形式且更佳藉由微粉化獲得或可獲得之尺 寸減小形式。尺寸減小（例如微粉化）化合物或鹽或溶劑合 物之較佳粒徑定義為約0.5至約1〇微米之D5〇值(例如使用 雷射繞射量測）。 例如經吸入技與之氣溶膠調配物可包含活性物質於醫藥 學上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或精細懸浮液。 氣溶膠職物可以單劑量❹劑量以無_式在密封容器 中提ί、’其可呈藥筒形式或再填充以與霧化裝置或吸入器 2使用。或者密封容器可為整體施配裝置，諸如意欲在 谷器之内今物排工後拋棄的單劑量經鼻吸人器或配備有計 152516.doc • 31 - 201132637 量閥之氣溶膠施配器（定劑量吸入器）。 當該劑型包含氣溶膠施配器時，該施配器較佳含有處於 壓力下之適合推進劑’諸如壓縮空氣、二氧化碳或有機推 進劑（諸如氫氟碳（HFC))。適合HFC推進劑包括 1，1，1，2,3,3,3-七H丙院及1，1，1，2_四乙烧。氣溶膠劑型亦 可呈泵送霧化器形式。受壓之氣溶膠可含有活性化合物之 溶液或懸浮液。其可需要併入其他賦形劑（例如共溶劑及/ 或界面活性劑）以改良懸浮液調配物之分散特徵及均質 性》溶液調配物亦可需要添加諸如乙醇之共溶劑。亦可併 入其他賦形劑改質劑以改良例如調配物之穩定性及/或口 味及/或精細粒子質量特徵（量及/或分佈）。 對於適合於經吸入投與之醫藥組合物而言，該醫藥組合 物較佳為乾粉可吸入型組合物。該組合物可包含粉末基 質，諸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或澱粉；式⑴ 化合物或其鹽或溶劑合物（較佳為粒徑減小形式，例如微 粉化形式）；及視情況選用之效能改質劑，諸如L_白胺酸 或另一胺基酸及/或硬脂酸金屬鹽（諸如硬脂酸鎂或硬脂酸 弼）。乾粉可吸入型組合物較佳包含乳糖與式⑴化合物或 其鹽之乾粉換合物。乳糖較佳為乳糖水合物，例如乳糖單 水合物；及/或較佳為吸入級及/或精細級乳糖。乳糖之粒 徑較佳定義為90%或90%以上（以重量計或以體積計）乳糖 粒子直徑小於1 〇〇〇微米（例如1 〇至1 〇〇〇微米、例如3〇至 1000微米）’及/或50%或50%以上乳糖粒子直徑小於5〇〇微 米（例如10至500微米）。乳糖粒徑更佳定義為90%或90%以 152516.doc -32· 201132637 上乳糖粒子直徑小於300微米（例如10至300微米、例如50 至300微米），及/或50%或50%以上乳糖粒子直徑小於100微 米。乳糖粒徑視情況定義為90%或90%以上乳糖粒子直徑 小於100至200微米及/或50%或50%以上乳糖粒子直徑小於 40至70微米。較佳約3%至約30%(例如約10%)(以重量計或 以體積計）之粒子的直徑小於50微米或小於20微米。舉例 而言（但不限於）適合吸入級乳糖為E9334乳糖（10%精細 度）（Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25，8017 JD Zwolle, Netherlands)。 尤其對於乾粉可吸入型組合物而言，視情況可將經吸入 投與之醫藥組合物併入複數個以帶或條形式縱向安裝於適 合吸入裝置内部的密封給藥容器（例如含有乾粉組合物） 中。容器在需要時可破裂或剝離開且例如乾粉組合物之劑 量可藉由吸入經由裝置（諸如DISKUS®裝置（GlaxoSmithKline)) 投與。其他乾粉吸入器為一般熟習此項技術者所熟知，且 許多該等裝置可購得，其中代表性裝置包括Aerolizer® (Novartis)、AirmaxTM(IVAX)、ClickHaler®(Innovata Biomed) 、Diskhaler®(GlaxoSmithKline)、Accuhaler(GlaxoSmithKline) 、Easyhaler®(Orion Pharma)、EclipseTM(Aventis)、FlowCaps® (Hovione)、Handihaler®(Boehringer Ingelheim) ' Pulvinal® (Chiesi)、Rotahaler®(GlaxoSmithKline)、SkyeHalerTM 或 CertihalerTM(SkyePharma)、Twisthaler(Schering-Plough)、 Turbuhaler®(AstraZeneca)、Ultrahaler®(Aventis)及其類似 裝置。 152516.doc -33- 201132637 鼻技與之劑型可適宜地調配為氣溶膠、溶液、滴劍、 凝膠或乾粉。 適》藉由吸入投與之醫藥組合物包括精細粒子粉劑或霧 狀物’其可藉助於多種類型之定劑量受壓氣溶膠、喷霧胃 或吹入器產生。 . ，於適合於鼻内投與之醫藥組合物而言，式⑴化合物或.· 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可調配為用於自流體施 配器傳遞之流體調配物。該等流體施配器可具有例如施配 喷嘴或施配孔’使用者對流體施配器之果送機構施力後可 經由S亥噴嘴或孔施配定劑量之流體調配物。該等流體施配 器通常具有多個定劑量之流體調配物的儲集器，連續泵致 動後即可施配該等劑量。該施配喷嘴或孔口可經配置以便 插入使用者鼻孔内以喷霧施配流體調配物至鼻腔中。 以下為本發明化合物代表性醫藥劑型之實例： 可注射懸浮液(Ι.Μ.) mg/ml 式(I)化合物 10 曱基纖維素 5.0 Tween 80 0.5 苄醇 9.0 氣化苯甲烴銨 1.0 注射用水，使總體積達1 ml 152516.doc • 34 - 201132637 鍵劑 mg/鍵:劑 式⑴化合物 25 微晶纖維素 415 聚維酮（Providone) 14.0 預膠凝化澱粉 43.5 硬脂酸鎂 2.5 500 膠囊 mg/膠囊 式（I)化合物 25 乳糖粉末 573.5 硬脂酸鎂 1.5 600 氣溶膠 每筒 式（I)化合物 24 mg 卵磷脂，NF液體濃縮物 1.2 mg 三氣氟甲烷，NF 4.025 gm 二氣二氟甲烷，NF 12.15 gm 應理解當本發明化合物與通常藉由吸入、靜脈内、經口 或鼻内途徑投與之其他治療劑組合投與時，所得醫藥組合 物可藉由相同途徑投與。 應理解，考慮到所討論之調配物類型，除上文特別提及 之成分之外，組合物亦可包括此項技術中習知之其他藥 劑，例如適合於經口投與之彼等藥劑可包括調味劑。 152516.doc -35- 201132637 治療有效量之本發明化合物將視許多因素q，包_ 如動物年齡及體重、需要治療之確切病狀及其嚴重程度、 調配物之性質及投藥途徑，且最終應由巡診醫生或獸醫酌 定。然而，用於治療與不當Syk活性相關之疾病或病狀之 有效量式⑴化合物-般應在每天每公斤接受者（哺乳動物） 體重5叫至1〇〇 mg之範圍内’且更通常在每天每公斤體重 5 至10 mg之範圍内。此量可以每天單一劑量或更通常 以每天許多（諸如二 '三、四、五或六）子劑量提供，使得 總曰劑量相同。可以式⑴化合物本身有效量之比例確定其 鹽或溶劑合物之有效量。 可單獨或與其他治療劑組合使用本發明化合物及其鹽及 溶劑合物及生理功能衍生物來治療與不當糾活性相：之 疾病及純。SU匕’本發明之組合療法包含投盘至少一種 式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或生理功 能衍生物及使用至少-種其他醫藥活性劑。式⑴化合物及 其他醫藥活性劑可共同投與或分別投與，且在分別投與時 可同時進行或以任何順序依次進行。應選擇式⑴化合物及 其他醫藥活性劑之量及投藥相對時序，以便獲得所需組合 治療作用。 式（I)化合物可與以下一或多種其他活性劑組合用於治療 發炎性疾病、類風濕性關節冑、牛皮癬、發炎性腸病、 COPD哮喘及過敏性鼻炎，諸如：〇) TNF_a抑制劑；（之) 非選擇性COX_I/COX_2抑制劑：（3) c〇x_2抑制劑；（4)用 於⑺療類風濕性關節炎之其他藥劑，包括甲胺喋呤 152516.doc • 36- 201132637 (methotrexate)、來氟米特（iefiunomide)、柳氮磺胺吡啶 (sulfasalazine)、硫°坐嗓吟（azathioprine)、環抱素（cyclosporin) 、他克莫司（tacrolimus)、青黴胺（peniciiianiine)、布西拉 明（bucillamine)、阿克他利（actarit)、咪唑立賓（mizoribine) 、氣苯紮利（lobenzarit)、環索奈德（cieiesonide)、羥氣喹 (hydroxychloroquine)、d-青黴胺、硫代蘋果酸鹽(aur〇thiomalate) 、金諾芬（auranoHn)或非經腸或經口金製劑、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、里福斯特_B(Lymphostat-B)、BAFF/APRIL 抑制劑及CTLA-4-Ig或其模擬物；（5)白三稀生物合成抑制 劑、5-脂肪加氧酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白 質（FLAP)拮抗劑；（6) LTD4受體拮抗劑；（7) PDE4抑制 劑；（8)抗組織胺H1受體拮抗劑；（9) αΐ-及α2-腎上腺素受 體促效劑；（10)抗膽鹼劑；（11) β-腎上腺素受體促效劑； (12) I型胰島素樣生長因子（IGF-I)模擬物；（13)糖皮類固 醇；（14)激酶抑制劑，諸如Janus激酶（JAK 1及/或JAK 2及/ 或JAK 3及/或TYK2)、p38 MAPK及IKK2之抑制劑；（15)靶 向B細胞生物製劑，諸如利妥昔單抗（rituximab) ; (16)選擇 性協同刺激調節劑，諸如阿巴西普（abatacept) ; (17)介白 素抑制劑，諸如IL-1抑制劑阿那白滞素（anakinra)及IL-6抑 制劑托西珠單抗（tocilizumab)。 式（I)化合物可與一或多種抗癌劑組合用於治療癌症。該 .等藥劑之實例可見於 PWwc/p/es 〇/ V.T. Devita及 S· Heilman (編），第 6版（2001 年 2 月 15 日），Lippincott Williams &amp; Wilkins Publishers。基於 152516.doc -37- 201132637 藥物之特定特徵及所涉及之癌症，一般熟習此項技術者能 夠鑑別有用之藥劑組合。該等抗癌劑包括（但不限於）以 下：（1)雌激素受體調節劑；（2)其他激素藥劑，包括芳香 酶抑制劑’（3)雄激素受體㈣劑；⑷類視黃素受體調節 劑；（5)抗增殖劑；（6)異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑；（7) HMG-CoA還原酶抑制劑；（8)血管生成抑制劑；（9) ppAR_ γ促效劑、PPAR-δ促效劑；（1〇)固有多藥耐藥性之抑制 劑，（11)細胞增殖及存活信號傳導之抑制劑；（丨2)雙膦酸 鹽，（13) γ-分泌酶抑制劑；（14)干擾受體酪胺酸激酶（RTK) 之藥劑；（14)干擾細胞週期檢查點之藥劑，包括atr、 ATM、Chk 1及Chk2激酶之抑制劑及cdk及cdc激酶抑制劑； (15) BTK抑制劑；（16) PARP ; (17) mTOR抑制劑；及（18) 用於癌症治療之經典細胞毒性劑/細胞生長抑制劑，諸如 蒽環黴素（anthracycline)、Ιό化合物、紫杉烧（taxane)、免 臼毒素（podophyllotoxin)、長春花生物驗(vinca alkaloid)、亞 硝基腺、博來黴素（bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、伏立諾他（vorinostat)、喜樹驗（camptothecins)及其類 似物。 熟習此項技術者應清楚，適當時其他治療成分可以鹽形 式使用，例如以鹼金屬鹽或胺鹽，或以酸加成鹽或前藥、 或以酯（例如低碳烷基酯），或以溶劑合物（例如水合物）形 式使用，以使治療成分之活性及/或穩定性及/或物理特徵 (諸如溶解度）最佳。亦應清楚適當時該等治療成分可以光 學純形式使用。 152516.doc • 38· 201132637 以上所提及之組合可適宜地以醫藥組合物之形式供使用 且因此包含如上定義之組合及醫藥學上可接受之稀釋劑或 載劑的醫藥組合物代表本發明之另一態樣。此等組合在呼 吸疾病方面尤其相關且經適宜地調適用於經吸入或鼻内傳 遞。 該等組合之個別化合物可以單獨或經組合之醫藥組合物 形式依次或同時投與。該等個別化合物應較佳以經組合之 醫藥組合物形式同時投與。熟習此項技術者應輕易地瞭解 已知治療劑之適當劑量。 生物檢定 重組人類SYK酶之均勻時差式螢光（HTRF)檢定：使用 重組GST-hSYK融合蛋白量測化合物抑制人類SYK活性之 效能。在室溫下，在384孔板格式中於15 mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.01% tween 20、2 mM DTT中，將重組人類GST-SYK(Carna Biosciences #08-176)(最終濃度為 5 pM)與各種 濃度稀釋於DMSO中之抑制劑（最終濃度為0.1%)—起培育 10分鐘。添加含有關於SYK之磷酸化位點的生物素標記之 受質肽（最終濃度為250 nM)及鎂（最終濃度為5 mM)及 ATP(最終濃度為25 μΜ)來起始反應。反應物之最終體積為 1 0 pL。在室溫下進行肽磷酸化45'。為淬滅反應且偵測磷 酸化產物，共同添加含2 nM銪·抗磷酸化酪胺酸抗體 (Perkin Elmer #AD0161)及 70 nM SA-APC(Perkin-Elmer #CR130-100)之 15 mM Tris pH 7.5、40 mM EDTA、0.01% 152516.doc •39· 201132637 tween 20。淬滅溶液之最終體積為1〇卟。3〇分鐘後，在 EnVisionOPerkin-Elmer)讀取器上使用時差式螢光方案量測 所得HTRF信號。根據1〇次劑量滴定（1〇 0]^至〇 5〇8 nM)&amp; 四參數邏輯曲線擬合，使用Merck檢定資料分析儀測定 IC50 » rhSYK 活性（IC50)表示為 +++(100 nM 或低於 1〇〇 nM)、++〇〇〇 nM與 1〇〇〇 nM之間）、+(1 0]^與 1〇 間）。 本發明化合物可藉由多種方法（包括標準化學法）來製 造。除非另有所述，否則任何先前所定義之變數仍具有先 前所定義之含義。說明性一般合成法在下文中闡明且隨後 在實例中製備本發明之特定化合物。 通式（I)之化合物可由如下列合成流程部分闡明之有機合 成技術中已知之方法製備。在下文所述之所有流程中，已 詳盡瞭解根據一般化學原理在敏感性基團或反應性基團之 必要處使用保護基。根據有機合成之標準方法操作保護基 (T. w. GreenAP. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley &amp; Sons)。使用熟習此項技 術者顯而易見之方法在化合物合成之適當階段移除此等基 團保護基之選擇以及反應條件及反應步驟順序應與式（I) 化合物之製備一致。熟習此項技術者應認識到式⑴化合物 中是否存在立構中心。因此’本發明包括所有可能的立體 異構體且不僅包括立體異構體（諸如外消旋化合物）之混合 物且亦包括個別立體異構體。當需要單一對映異構體形式 152516.doc •40· 201132637 之化合物時，其可由立體特異性合成或藉由解析最終產物 或任何適宜中間物來獲得。最終產物、中間物或起始物質 之解析可藉由此項技術中已知之任何適合方法實現。參見 例如 Stereochemistry of Organic Compounds，E. L. Eliel, S. H· Wilen及 L. N. Mander (Wiley-Interscience，1994)。 在以下流程中，R5表示部分
「A」及「B」與其所連接之碳一起表示部分
標記為「A」之環表示在Cy定義内之適合環，且視情況 作為Cy經取代。 流程及實例中使用以下縮寫：Ac=乙醯基；AcOH=乙 酸；Bn=苄基；Boc(t-Boc)=第三丁氧基獄基；BOP =六氟填 酸（苯并三唑-1-基氧基）參（二甲基胺基）鎮；DAST=三氟化 (二乙基胺基）硫；dba=二亞苄基丙酮；DCE = 1，2-二氣乙 烷；DCM=二氯曱烷；Dibal/Dibal-H=氫化二異丁基鋁； DIPEA/DIEA=二異丙基乙胺；DMAP=N，N-二曱基胺基吡 啶；DME=1,2-二曱氧基乙烷；DMF=二曱基甲醯胺； DMSO=二曱亞砜；Dppf=l，l，-雙（二苯基膦基）二茂鐵； 152516.doc •41 - 201132637 EDC=N-(3-二曱基胺基丙基）-Ν'-乙基碳化二亞胺；EtOAc= 乙酸乙酯；HATU=N，N，N'，N'-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）錁六氟磷酸鹽；HMDS=六甲基二矽氮烷；ΗΟΒΤ=1-羥基苯并三唑；IPA=異丙醇；LDA=二異丙基胺基鋰； mCPBa=間氣過氧苯甲酸；Ms=曱烧磺醯基（甲磺醯基）； MTBE=甲基第三丁基醚；NBS=N-溴代丁二醯亞胺；Ph=苯 基；TBAF=氟化第三丁基銨；TBDMS/TBS=第三丁基二曱 基矽烷基；TFA==三氟乙酸/三氟乙酸酯；THF=四氫呋喃； TLC=薄層層析；TMS =三曱基矽烷基；Ts=曱苯磺醯基（甲 苯基）；TSA=對曱苯磺酸。烷基/環烷基之縮寫：Me=曱 基、Et=乙基、nPr=正丙基、iPr=異丙基、nBu=正丁基、t-Bu=第三丁基、cPr=環丙基、cBu=環丁基、cPen=環戊 基、cHex=環己基、cHept=環庚基。 152516.doc 42- 201132637 流程1 R1
(3)
式⑴化合物可由_酸酯（i)與溴化噻唑（2)之鈐木偶合 (Suzuki coupling)來製備。g明酸酯（丨）可藉由使2氣嘧啶（3) 與3-溴苯胺（82)反應形成相應尽(3_溴苯基）_嘧啶胺 (83)，隨後與雙（頻哪醇根基）二硼宮浦偶合（Miyaura coupling)來獲得。式⑴化合物亦可藉由使2_氯嘧啶與經 噻唑取代之苯胺（4)在Pd催化劑存在下反應或SnA]&gt;反應來 獲得。經噻唑取代之苯胺（4)又可在鈐木偶合條件下使用溴 嗟唾及硝基苯基S朋酸酯’隨後使用已知將硝基芳族化合物 還原為苯胺之標準條件（諸如Pd催化之氫化）將硝基還原為 152516.doc -43· 201132637 胺基來形成。式⑴化合物亦可藉由經漠取代之苯胺（與 經取代之㈣（84)之間進行赫克反應來形成。㈣取代之 苯胺（83)可藉由2_氣錢（3)與經取代之溴·苯胺（82)之間進 行SNAr反應來製備。 流程2
式（I)化合物亦可由化合物（5)來製備。用諸如lda之強 鹼處理噻唑（5) ’且隨後用酮處理得到醇;用硫亞胺處 理知到亞磺醯胺（9) ’其可在酸性條件下裂解得到胺（1〇)。 醇（6)可使用諸如DAST或脫氧加氟物之氟化劑氟化，得到 化合物（11)。 152516.doc • 44 - 201132637 流程5
胺（10)可經如下處理：（a)用磺醯胺處理得到化合物 (I4) ; (b)在乙酸存在下用氰酸鉀處理，得到脲（15) ; (c)用 諸如酸氯化物及羧酸之醯化劑以及偶合劑處理，得到醯胺 (17)。 流程6
由化合物（5)及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮製備之縮酮（18) 可用HC1處理得到酮（19)，其可隨後分別用硼氫化鈉還原 152516.doc -45- 201132637 或用曱基格林納（methyl Grignard)處理，得到二醇（20)或 (22)。或者，用疊氮化鈉及曱烷磺酸處理縮酮（18)或酮 (19)，得到重排内醯胺（21)。使化合物（21)烷基化，隨後使 中間物矽烷基醚脫除保護基產生醇（90)。 流程8
化合物（4)可由2-胺基-1-(3-硝基苯基）乙酮（23)來製備。 使醯胺與酸偶合得到化合物（24)，將其用勞森試劑 (Lawesson's reagent)處理，形成硕基苯基（25)。藉由氫進 行鈀介導之硝基芳烴（25)還原，產生苯胺（4)。 流程1 0
用伊頓試劑（Eaton's reagent)使化合物（49)脫水，得到環 烯（50)，其在二羥基化後產生二醇（93)。 152516.doc •46- 201132637 流程12
使漠化物（67)與TMS-乙炔進行菌頭偶合（Sonogashira coupling)且隨後脫除石夕烧基之保護基，產生乙炔化合物 (69)，將其還原產生化合物（70)。使（67)與_酸環丙酯（根 據文獻製備；參見：J. A·; Huertas，R.; Leon-Colon，G. TWra/zei/row Zeii. 2000，4/, 4251-4255)進行|£介導之偶 合，得到環丙基化合物（68)。 152516.doc 47- 201132637 流程14 RMgCI, Fe(acac)3
r-b(oh)2 龄木條件
Cl
(71) R〇H鹼 以2,4-二氣嘧啶（71)為起始物製備2-氣嘧啶構築嵌段 (building block)於流程14中說明。經由鈴木偶合進行嘧啶 官能化產生經取代之2-氯嘧啶（73)，而用經取代之醇親核 試劑進行鹼介導之SNAr反應，得到醚（72)。藉由鐵促進之 格林納試劑與化合物（71)之偶合製備化合物（76)。在該流 程中，R為烷基或環烷基。 流程15
A
、S
(78)
Pd(0Ac)2, Xantphos -^ CS2CO3
152516.doc -48- (81) 201132637 使化合物（4)與2-氣-4-(甲基硫基）嘧啶（78)偶合得到苯胺 (79)，其藉由mCPBA氧化為砜（8)。在鹼性條件下，用醇或 硫醇置換砜部分，得到化合物（81)。 流程16 Η
使酸（94)與胺基曱醯肼（hydrazine carboxamide)反應產生 1，3,4-噁二唑（97)。或者，使醯胺與酸（94)偶合產生醯胺 (98)。用胺磺醯基鹽使醯胺（98)脫水，得到腈（99)。用氫氧 化銨使腈（99)環化產生1，2,4-噁二唑（100)。 152516.doc 49- 201132637 流程20
在NaHMDS存在下，使2-氣噻唑與（111)反應，隨後溴化 得到（112)。使（1)與（112)铃木偶合產生（113)。水解（113)得 到醯胺（114)，且用〇18八1：還原（113)得到胺（115)。 流程22 -0
Ο Ο (120)
Ti(〇Et)4 0 II .S、
(121)
Λι Η (5)
1. LDA
H2N t-Bu {121} Ο r4 2. NaN3, MsOH
(122)
在乙醇&gt;tJL 破存在下，使酮（120)與第三丁基磺醯胺反應得 152516.doc -50· 201132637 到（121)。用LDA使化合物（5)去質子化，接著添加（121)且 隨後藉由酸及疊氮化物之作用進行環擴大反應，得到 (122)。 可根據本文流程、中間物製備及實例中所述之程序使用 適當物質製備式（I)化合物以及用於其合成之中間物，且藉 由以下特定中間物及實例進一步例示。所例示之化合物代 表本發明且不應理解為以任何方式限制本發明之範疇。該 等實例進一步說明製備本發明化合物之細節。熟習此項技 術者咸瞭解，可採用保護基、試劑以及條件之已知變化， 且依以下製備程序之過程，用於製備本發明之中間物及化 合物。亦瞭解只要化學試劑不可購得，則該化學試劑即很 容易由熟習此項技術者藉由根據或修改文獻中所述之已知 方法製備。除非另有說明，否則所有溫度為攝氏溫度。藉 由電喷霧離子-質譜分析（ESI)或藉由大氣壓化學電離質譜 分析（APCI)量測質譜（ms)。 中間物及模型化合物之製備 中間物1 : 1-(5-溴- i，3_噻唑_2_基）環丁醇 步称1 .將氣化異丙基鎂/氯化链複合物（於丁^^中〗3 M， 582 mL，756 mmol)冷卻至〇°C。歷時15分鐘添加噻唑（53 2 mL’ 749 mm〇l) ’產生橙色/紅色溶液。在〇°c下搜拌20分 鐘，隨後移除冷卻浴且升溫至室溫。再攪拌2小時，隨後 再冷卻至〇°C。歷時50分鐘添加環丁酮（53.3 mL, 713 mmol)。移除冷卻浴且升溫至室溫且在該溫度下攪拌“分 鐘。將反應混合物冷卻至〇t且緩慢添加飽和氯化銨水溶 152516.doc •51· 201132637 液。用EtOAc稀釋混合物，分離各層且用水洗滌有機部 分。用乙酸乙酯洗滌水層。經合併有機部分經Mgs〇4乾燥 且真空濃縮’得到127.5 g含有1-(1，3-嗟唾_2_基）環丁醇之 物質’其未經進一步純化即使用。
步驟2 :將步驟1之產物（171.9 g，M07 m〇1)溶解於DMF (860 mL)中且冷卻至 〇°c。添加 NBS(236 g，1.327 mol)且 在〇°C下攪拌1小時。移除冷卻浴且升溫至室溫。隨後進行 LC，直至耗盡起始物質。將溶液傾入含有Na2S〇3(3〇 之 冷水（2 L)中，用MTBE(1 L)洗滌》攪拌混合物1〇分鐘，隨 後用MTBE(1.5 L)及水（500 mL)稀釋。分離各層且用水（2 L)洗務有機部分。用MTBE(2 L)萃取水性部分。經合併有 機萃取物經MgS〇4乾燥且真空濃縮得到橙色油狀物。在 50°C下將其稀釋於己烷（1 L)中《攪拌，同時缓慢冷卻。添 加晶種’且在約3 5 °C下開始結晶。在室溫下授拌隔夜。冷 卻至-20 C且攪拌20分鐘。過濾，在_2〇。〇下用己烷洗滌》 在氮氣袋下乾燥’得到1-(5-漠-i，3_塞t»坐_2_基）環丁醇 (172·9 g，739 mmol，67%)。將濾液及燒瓶中所有剩餘物 質稀釋於CHsCh中且真空濃縮。添加己烷，濃縮至約3〇〇 mL，冷卻至室溫且添加晶種。開始結晶。冷卻至·丨〇它且 過濾’在-10°C下用己烷洗滌。風乾第二批收穫之晶體， 得到 1-(5-演-1，3-噻唑-2-基）環丁醇（38 8 g，166 mmol， 15%)。濃縮第二次過濾之母液且藉由在矽膠上管柱層析 (Biotage EtOAc/己烷）純化，隨後真空乾燥，得到〗_(5溴· 1，3·噻唑-2-基）環丁醇（10.6 g，45 mm〇1，4%)。總共獲得 152516.doc •52· 201132637 1-(5-漠-1，3-嘆唾-2-基）環丁醇（222 g，948 mmol，86%)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.58 (s, 1 H); 3.56 (br s, 1 H); 2.69-2.60 (m, 2 H); 2.47-2.36 (m, 2 H); 2.09-1.87 (m, 2 H)。 中間物2 : #-(3-溴-5-甲基苯基）-4-(三氟曱基）嘧啶-2-胺 製備3-漠-5-曱基笨胺（162.5 g，873.66 mmol)於 1，4-二。惡 烷（2 L)中之溶液’且依次添加2-氣-4-(三氟甲基）嘧啶（182 g，994.54 mmol)及曱烷磺酸（97.5 g，1.02 mol)。加熱所得 溶液至回流隔夜。冷卻所得混合物且真空濃縮。用2 L水 稀釋殘餘物，隨後用碳酸氫鈉水溶液調節至pH 7-8，接著 用EtOAc(2x2 L)萃取。合併有機層，用水（2x2 L)洗滌，經 無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生呈淡黃色固體狀之 (3-漠-5-曱基苯基）-4-(三氟曱基）嘧啶-2-胺（200 g，602 mmo卜 69%)。MS(ESI): [M+H]+ 334.0。4 NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1 H); 7.79 (s, 1 H); 7.30 (s, 2 H); 7.10-7.06 (m，2 H); 2.36 (s，3 H)。 中間物3 : AT-[3 -曱基_5_(4,4,5,5_四曱基-^之-二氧硼咮_2_ 基）苯基]-4-(三氟曱基）嘧啶_2-胺 向中間物 2(250 g ’ 753.01 mmol)於 1,4-二0惡院（3 L)中之 溶液中添加4,4,5,5-四曱基·2-(4,4,5,5_四曱基-1，3,2-二氧硼 咪 基卜1，3,2-二氧硼咮（225 g，885.83 mmol)、KOAc(225 g ’ 2.30 m〇i)及 Pd(dppf)cl2(19 g，25 η mrn〇1)。加熱所得 溶液至回流隔夜。過濾固體。藉由通過矽膠管柱使濾液脫 色°收集溶離份且真空濃縮。此產生11〇 g純產物及15〇 g 152516.doc -53- 201132637 粗產物。用活性炭使粗產物再次脫色，得到額外丨2 5 g純 產物。此產生呈白色固體狀之；^_[3_甲基_5_(4,4,5,5四甲
基-1，3,2-一氧删味-2·基）苯基]_4-(三氟甲基）β密咬_2_胺（235 g，620 mmol，82%)。MS APCI: [M+H]+ m/z 380。NMR (400 MHz, CDC13, ppm): 1.350 (12H, s), 2.386 (3H, s), 6.993-7.006 (1H, d, 7=5.2 Hz), 7.385-7.427 (2H, s5), 7.636 (1H，s)，7.753 (1H，s)，8.608-8.621 (1H，d, «7=5.21^)。 中間物4 : #-[3-甲基-5-(1，3-噻唑-5-基）苯基]-4-(三氟甲基） 嘧啶-2-胺 向中間物3(80 g，211.08 mmol)於 1，4-二°惡烧（800 mL)中 之溶液中添加5-溴·1，3·噻唑（28 g，171.78 mmol)、 Pd(dppf)Cl2(8 g ’ 10.62 mmol)及碳酸鈉（44.7 g，421.70 mmol)於水（447 mL)中之溶液。加熱所得溶液至回流！小 時。隨後將其冷卻且真空濃縮。用EtOAc(500 mL)稀釋殘 餘物且過濾。用鹽水（2x300 mL)及水（2x300 mL)洗滌濾 液。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。自1:5比率之 EtOAc:DCM再結晶粗產物，得到34 g產物。將母液施用於 矽膠管柱上且用二氯甲烷/乙酸乙酯（2:1)溶離。此產生呈 淺黃色固體狀之#-[3-曱基-5-(1，3-噻唑-5-基）苯基]-4-(三氟 甲基）嘧啶-2-胺（42 g，125 mmol，73%) » MS APCI: [M+H] + w/z 337。NMR (400 MHz, CD3COCD3, ppm): 2.413 (3H， s), 7.250-7.263 (2H, m), 7.636 (1H, s), 8.204-8.213 (2H, m), 8.834-8.846 (1H, d, 7=4.8Hz), 8.970 (1H, s), 9.210 (1H, br) ° rhSYK活性=+++ ° 152516.doc • 54· 201132637 中間物5 : #-(3-溴苯基）-4-(三氟曱基）嘧啶·2-胺 製備3-演苯胺（250 g，1.46 mol)於1，4-二。惡院（2.5 L)中之 溶液，且依次添加2-氯-4-(三氟甲基）喷咬（267 g，1.47 mol)及曱烷續酸（155 g’ 1.61 mol)。加熱所得溶液至1〇〇。〇 隔夜。冷卻所得混合物且真空濃縮。用碳酸氫納水溶液將 殘餘物調節至pH 7-8。過濾固體且用EtOAc(4x500 mL)萃 取濾液。合併有機層，用水（2x2 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥且真空濃縮。此產生呈淡黃色固體狀之#-(3-溴苯基）-4-(三氟曱基）°密咬-2-胺（200 g，629 mmol，43%)。MS APCI: [Μ + 3]+ m/z 319。4 NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.68 (d， J=4.9 Hz, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 7.53-7.50 (m, 1 H); 7.44 (br s，1 H); 7.22 (m，2 H); 7.08 (d，J=4.9 Hz，1 H)。 中間物6 : ΛΓ-[3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味-2-基）苯 基]-4-(三氟曱基）嘧啶_2-胺 向中間物5(200 g，63 1 mmol)於1，4-二°惡烧（2 L)中之溶 液中添加4,4,5,5-四曱基-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧删 味-2-基）-1，3,2-二氧蝴味（177居，697 111111〇1)、1(：0八〇(187 g ’ 1.91 mol)及 Pd(dppf)Cl2(24 g，32 mmol)。加熱所得溶 液至100°C維持2小時《冷卻反應物，且過濾固體。真空濃 縮濾液。將殘餘物施用於矽膠管柱上且用乙酸乙酯/石油 醚（1:10)溶離。此產生呈白色固體狀之#-[3-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼咪_2_基）苯基]-4-(三氟曱基）嘧啶-2-胺（140 g，384 mmol，61%)。MS APCI: [M+H]+ m/z 366。NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 1.300 (12H, s), 7.237-7.249 152516.doc -55· 201132637 (1H, m), 7.331-7.342 (2H, m), 7.882-7.910 (1H, m), 8.000 (1H, s)，8.796-8.806 (1H，m), 10.130 (1H，s)。 中間物7 : #-[3-(l，3-噻唑-5-基）苯基]-4-(三氟甲基）。密啶-2-胺 將 Pd(dppf)Cl2(1.01 g，1.23 mmol)及中間物 6(9.0 g，25 mmol)於燒瓶中合併且抽空並回填充以氮氣（x3)。依次添 加 2-Me THF(90 mL)、5-溴噻唑（4.45 g，27·1 mmol)及碳酸 鈉水溶液（24.7 mL ’ 49.3 mmol)。密封燒瓶且加熱至80°C 維持1 5小時。冷卻棕色溶液至室溫，隨後用水及EtOAc稀 釋。分離各層’且用EtOAc(2x)萃取水性部分。用飽和 NaHC03 7jc溶液隨後用鹽水洗滌所合併之有機部分，隨後 經NazSO4乾燥且真空濃縮。用（：112(：12濕磨且經由過濾收集 米色固體，得到5.94 g所需產物。真空濃縮母液且隨後經 由矽膠管柱層析（CH2Cl2-40% EtOAc:CH2Cl2)純化，得到額 外1.41 g所需產物。整體上分離呈米色固體狀之沁[3_(1，3_ 噻唑-5-基）苯基]-4-(三氟曱基）嘧啶-2-胺（7.35 g，22.8 mmol，93%) » MS APCI: [M+H]+ m/z 323。NMR (600 MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.32 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.82 (d, 7=4.8, 1H), 8.20 (d, 7=8.2, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d,
«/=7.5，1H), 7.40-7.31 (m, 2H)，7.27 (d，《7=4.9，1H)。rhSYK 活性=++。 中間物9 : ΛΓ·[3·(2-溴-l，3-噻唑-5-基）-5-甲基苯基]-4-(三氟 甲基）嘧啶-2-胺 將二異丙基胺基鋰（於THF/庚烷/乙苯中1.8 M，11.4 mL，20.5 mmol)冷卻至-70°C。歷時15分鐘緩慢添加含中 152516.doc -56- 201132637 間物4(2.3 g ’ 6.8 mmol)之THF(23 mL)，保持溫度在_6yc 下。在添加後攪拌反應物30分鐘且隨後添加漠（0.53 mL， 10.3 mmol)。攪拌反應物30分鐘且隨後用2〇 淬滅並 升/皿至至/孤。用EtOAc(50 mL)稀釋反應物。分離各層且用 NaJCMlO%水溶液）、鹽水洗滌有機部分，經MgS〇4乾燥 且真空濃縮。經由管柱層析（ISCO ’無水負載石夕膠，己院_ 50% EtOAc:己烷）純化，得到N-[3-(2-溴_1，3-噻唑_5_基）_ 5-甲基苯基]-4-(三氟曱基）嘧啶_2_胺（1 88 g，4 53 ， 66〇/〇)。MS APCI: [Μ+ΗΓ _ 414.8, 416·8 〇 lH NMR (6〇〇 MHz，CDC13) δ 8.64 (d，X9，1H)，7.88 (s，1H), 7.74 (s 1Η), 7.33 (s, 1H), 7.05 (t, J=6A, 1H), 7.01 (Sj 1H)} 2.38 (s, 3H)。 ’ 中間物10 :沁[3_溴-5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧硼味_2_ 基）苯基]-4-(三氟曱基）响咬_2_胺 步驟1 :向 3,5-二溴苯胺（4.47 g，17.8 mm〇1)及 2_氣_4_ (二氟甲基）嘧啶（2.36 mL，19.6 mmol)之溶液中添加對甲苯 磺酸（4.06 g，21.4 mmol)’形成稠懸浮液^加熱此混合物 至loot：隔夜，在此期間其變為深紅色溶液。用2〇〇 EtOAc稀釋混合物且用200 mL飽和NaHC〇3(水溶液）及2〇〇 mL鹽水洗滌。乾燥（NajO4)有機層且真空濃縮。藉由在矽 膠上層析（220 g ;負载以曱苯；1〇〇:〇至85:15己烷： EtOAc，歷時45分鐘）純化得到呈淡黃色固體狀之烙（3,5-二 溴苯基M-(三氟甲基）嘧啶·2·胺（5 85 g，14 7瓜则】， 83〇/〇) 〇 MS APCI: [M+H]+ 397.8 〇 NMR (400 MHz! 152516.doc -57- 201132637 CDC13)： δ 8.72 (d, J=4.9 Hz, 1 H); 7.84 (s, 2 H); 7.39 (s, 1 H); 7.34 (s, 1 H); 7.14 (d, */=4.9 Hz, 1 H)。 步称 2:向步驟 1 產物（2.0 g，5.0 mmol)於 DMSO( 10.1 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-1,3,2-二氧硼咮（1.4 g，5.5 mmol)、 KOAc(1.48 g，15.1 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(123 mg，0·151 mmol)，且微波加熱混合物至125°C維持30分鐘。用l 〇〇 mL EtOAc稀釋混合物且用2x100 mL 1:1 H20:鹽水洗滌。乾燥 (NajO4)有機層且真空濃縮。藉由在矽膠上層析（8〇 g ;負 載以CH2C12 ; 100:0至70:30己烷：EtOAc，歷時40分鐘）純 化，得到呈灰白色固體狀之#-[3-溴-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味-2-基）苯基]-4-(三氟甲基）嘧啶-2-胺（755 mg，1.70 mmol，34%)。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 8.86 (d, J=4.9, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d，《7=4.9, 1H)，1.34 (s，12H)。 中間物11 : #-[3-溴-5·(1，3-噻唑-5-基）苯基]-4-(三氟曱 基）嘧啶-2-胺 攪拌 Pd(OAc)2(19 mg’ 0.085 mmol)及丁基二-1-金剛烷 基膦（61 mg ’ 0.18 mmol)於 THF( 12.8 mL)中之溶液 15 分 鐘。隨後添加中間物10(755 mg，1.70 mmol)、5_溴-1，3-噻 唑（760 pL、8.50 mmol)、氟化鉀（296 mg，5」〇 mmol)及水 (4.25 mL)，且加熱混合物至75〇c隔夜。冷卻至室溫後，用 100 mL EtOAc稀釋混合物且用1〇〇 mL鹽水洗滌。未溶解的 淡黃色固體殘留於分液漏斗壁上，因此用1〇〇 mL THF沖 152516.doc •58· 201132637 洗&quot;乾燥（NazSO4)經合併有機萃取物且真空濃縮。藉由在 碎膠上層析（40 g ;無水負載；1〇〇:〇至5〇:5〇己烷·· Et〇Ac， 歷時25分鐘）純化’得到呈灰白色固體狀之尽[3_溴_5_(丨，3_ 售0坐-5-基）笨基]·4-(三氟甲基）嘧啶·2_胺（449 1.12 mmol ’ 660/〇)。MS APCI: [M+H]+ w/z 403.0 » NMR (400 MHz，（CD3)2CO): δ 9.46 (s，1 H); 9.03 (s，1 H); 8.89 (d， /=4.9 Hz, 1 H); 8.32-8.26 (m5 2 H); 8.16 (s, 1 H); 7.59 (s, 1 H); 7.33 (d，《7=4.9 Hz，1 H)。rhSYK活性=++。 中間物15 : l-[5-(3-胺基-5-曱基苯基）-1,3-噻唑-2-基]環丁醇 步驟1 :使1 L三頸圓底燒瓶中之二噁烷（720 mL)脫氣30 分鐘。在N2(g)下’將3-漠-5-曱基苯胺（60 g，193 mmol)、 (雙頻哪醇根基）二棚（96 g，377 mmol)、乙酸卸（42.7 g， 435 mmol)、X_Phos(8.3 g，17.41 mmol)及 Pd2dba3(3.99 g ’ 4.3 5 mmol)添加至經脫氣之溶劑中。在室溫下攪拌i〇分 鐘後，加熱反應混合物至80°C之内部溫度。在約4小時 後’移除加熱套且用冰水浴替換。冷卻反應混合物至 30°C ’且隨後經由矽藻土墊過濾（用500 mL MTBE洗滌）。 將其轉移至含有500 mL pH 8磷酸鹽緩衝液、500 mL鹽水 及額外500 mL MTBE之4 L分液漏斗中。分割各層且用1 L 鹽水與水之1:1混合物洗滌有機層。合併水層且繼而用第 二份500 mL MTBE反萃取。用1〇〇 g MgS04處理經合併有 機層且攪拌所得混合物20分鐘。隨後將其過濾且真空濃 縮。藉由在矽膠上層析（Biotage，含0至25%乙酸乙酯之己 烷）純化所得殘餘物，產生呈淡橙色固體狀之3-甲基-5- 152516.doc •59- 201132637 (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯胺（66 g，255 mmol，88%)。MS APCI: [M+H]+ m/2 234.2 » 步称2 .向500 mL三頸圓底燒瓶中添加2-甲基THF(720 mL)及碳酸納水溶液（2 Μ ’ 367 mL，734 mmol)。使溶液脫 氣30分鐘。在N2(g)下，將步驟1產物（9〇 g，367 mmol)、 中間物1(86 g，367 mmol)及PdCl2(dppf)(8.05 g，11 mm〇l) 添加至經脫氣之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物5分鐘 且隨後加熱至8 0 C。約9小時後’移除加熱套且冷卻反應 物至30°C。通過SolkaFloc墊過濾反應混合物，使用水（5〇〇 mL)及乙酸乙酯（500 mL)完成轉移。隨後將濾液轉移至分 液漏斗’使用額外500 mL乙酸乙酯及250 mL鹽水完成轉 移。分割各層，用水與鹽水（分別為500 mL及250 mL)之混 合物洗滌有機層，且隨後用乙酸乙酯（400 mL)反萃取水 層。合併有機層’經MgS〇4(100 g)乾燥，過濾且真空濃 縮’產生標色結晶固體。使用己烧作為反萃溶劑（counter solvent)(750 mL)自熱乙酸乙酯（60°C下，250 mL)再結晶此 物質，產生1-[5-(3-胺基-5-甲基苯基）-1，3-噻唑-2-基]環丁 醇（88 g ’ 338 mmol，92%)。MS APCI: [M+H]+ w/z 261.2。 !H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 7.87 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.31 (q, 7=9.3, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 2H)。 中間物16 : 3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基）苯胺 將3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚味-2-基）苯胺 152516.doc -60· 201132637 (20_98 g，90 mmol)、5-溴噻唑（8.85 mL，99 mmol)及碳酸 鈉（90 mL，180 mmol)於燒瓶中合併。添加2-曱基-THF (326 mL)且在添加二氯化1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵-鈀 (II)二氣曱烷複合物（3_67 g，4.50 mmol)之前，用N2使燒瓶 脫氣1.5小時。加熱反應物至1 〇〇°C隔夜且隨後冷卻至室 溫。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌。分 離各層且用乙酸乙酯反萃取水層，經Na2S04乾燥且濃縮。 藉由層析（含0至40%乙酸乙酯之己烷）純化殘餘物。分離呈 黃棕色固體狀之3-曱基-5-(l，3-噻唑-5-基）苯胺（15.33 g，81 mmol，90%)。MS ESI: [M+H]+ m/z 191.1。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (s，1H)，6.50 (s，1H)，3.71 (s，2H)，1.79 (s，3H)。 中間物18 : 4-甲基-iV-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼咪-2-基）苯基]嘧啶-2-胺 步驟1:添加乙酸（0.234 mL, 4.08 mmol)至懸浮於二惡烧 (7.78 mL)中之 2-氣-4-曱基嘧啶（0·5 g，3.89 mmol)及 3-溴-5 -甲基苯胺（1.096 g，3.89 mmol)中。加熱反應物至120 °C 隔夜。隨後，冷卻反應物至室溫且藉由在矽膠上以乙酸乙 酯/己烷溶離進行管柱層析直接純化，得到呈白色固體狀 之#-(3-溴-5-甲基笨基）-4-曱基嘧啶-2-胺（1.08 g，3.89 mmo卜定量）。MS ESI: [M+H]+ m/z 278.0及 280.0。 步驟2:將步驟1產物（500 mg，1.798 mmol)、雙（頻哪醇 根基）二硼（502 mg，1.977 mmol)、二氯化 1，Γ-雙（二苯基 膦基）二茂鐵-鈀（II)二氣曱烷複合物（44.0 mg，0.054 mmol) 152516.doc -61 - 201132637 及乙酸鉀（529 mg ’ 5.39 mmol)裝入40 mL小瓶中。用 DMSO(7.19 mL)溶解固體混合物且加熱至i2(rc。授拌2小 時後’冷卻混合物至室溫。用乙酸乙酯稀釋反應物，用飽 和NaHCCh水溶液及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾 燥，過濾且減壓濃縮。藉由以己烷中乙酸乙酯溶離進行矽 膠管柱層析純化殘餘物，得到呈橙色油狀之4-甲基-iV-[3-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪·2·基）苯基]嘧啶-2_ 胺（3311^，1.018 111111〇1，56.6%產率）。1^3£81:[1^+11] + w/z 326.2。A NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ 9.40 (s，1Η)， 8.31 (d，*7=5.0 Ηζ，1Η)，7.77 (s，2Η)，7.07 (s，1Η)，6.70 (d， J=5.0 Hz，1H)，2.33 (s，3H)，2.26 (s，3H)，1.27 (s，12H)。 中間物19 : 4-曱基-#-[3-曱基-5-(1，3-噻唑-5-基）苯基]嘧啶-2-胺 將中間物 18(218 mg，0.670 mmol)、5-漠-1，3-°塞0坐（59.9 \iL * 0.670 mmol) ' Pd2(dba)3(30.7 mg « 0.034 mmol) ' X-Phos(32.0 mg，0.067 mmol)及碳酸鉋（437 mg，1.341 mmol)裝入微波小瓶中。用Ar(g)吹掃及沖洗系統四次，隨 後添加二噁烷（918 μΙ〇及水（92 μΐ^)。再次吹掃及沖洗系統 五次’隨後密封小瓶且在l〇〇°C下加熱^ LCMS顯示約60% 之所需產物、約35%之去棚味化（de-borolated)產物及剩餘 未反應之起始物質。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，經由矽 藻土塞過濾且濃縮。藉由於矽膠上管柱層析（Bi〇tage，含〇 至20%乙酸乙酯之己烷）純化所得殘餘物，得到4_甲基 [3-曱基·5-(1，3-噻唑-5-基）苯基]嘧啶-2-胺（105 mg，0.372 152516.doc • 62· 201132637 mmol，55.5%)。MS ESI: [M+H]+ 283.0。4 NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 9.60 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.35 (d, *7=6.6, 1H)，8.18 (s，1H)，8.04 (s，1H)，7.54 (s，1H)，7.10 (s, 1H)，6.75 (d，J=6.3, 1H)，2.37 (s，3H)，2.30 (s，3H)。 中間物20 : 4-甲氧基-#-[3-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼咮-2-基）苯基]嘧啶-2-胺 步驟1:將 2 -氯-4-曱氧基p密咬（〇_835 g，5.78 mmol)、3-溴-5-甲基苯胺（1.075 g，5.78 mmol)、乙酸（0.347 mL， 6.06 mmol)及二噁烷（11.55 mL)裝入i〇至20 mL微波小瓶 中。用Ar(g)吹掃及沖洗系統三次，隨後密封且加熱至 120°C維持3小時◊冷卻混合物且攪拌隔夜。藉由過濾收集 淺棕色固體且在真空烘箱中乾燥隔夜，產生呈褐色固體狀 之iV-(3-溴-5-甲基苯基）-4-曱氧基嘧啶-2-胺（1.7 g，5.78 mmo卜 1〇〇〇/0產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 296.0。 步驟2 :將步驟1產物（ι·6 g，5.44 mmol)、雙頻哪醇根基 二棚（1.519 g ’ 5.98 mmol)、二氣化 1,1，-雙（二苯基膦基）二 茂鐵-鈀（H)二氣甲烷複合物（0.133 g，0.163 mmol)、乙酸 卸（1.602 g，16.32 mmol)及 DMSO(10.88 mL)裝入 10 至 20 mL微波小瓶中。用Ar(g)沖洗及吹掃系統五次，隨後密封 小瓶且加熱至12〇°c維持1小時。冷卻反應物至室溫，用乙 酸乙醋稀釋，經由矽藻土塞過濾且濃縮至無水。藉由在矽 夥上管柱層析（Biotage，含5至60%乙酸乙酯之己烷）純化所 得殘餘物，得到呈褐色固體狀之4·甲氧基曱基-5_ (4,4,5,5-四甲基-132_二氧硼咪-2_基）苯基]嘧啶_2•胺（9〇〇 152516.doc •63· 201132637 mg，2.64 mmol，48.5% 產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 342.1 ° *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.17 (d, 7=5.8, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.25 (d, 7=5.8, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)。 中間物21 : 4-甲氧基-#-[3-甲基-5-(1,3-噻唑-5·基）苯基]嘧 啶-2-胺 向圓底燒瓶中添加2-氣-4·甲氧基嘧啶（1.58 g，10.93 mmol)、中間物 20(2 g，10.51 mmol)、碳酸铯（6.85 g， 21.02 mmol)及經脫氣之二噁院（105 mL)。用Ar(g)沖洗及 吹掃系統且添加乙酸鈀（11)(0.236 g，1.051 mmol)及 Xantphos(0.912 g’ 1.577 mmol)。再用 Ar(g)沖洗及吹掃系 統三次且隨後加熱至90°C維持2小時。冷卻反應物至周圍 溫度且減壓移除溶劑並直接藉由在矽膠上管柱層析（〇至 100%，含10:1乙酸乙酯：曱醇之己烷）純化殘餘物，得到4_ 甲氧基-iV-[3-甲基-5-(1，3-。塞唾-5-基）苯基]嘴σ定·2_胺（3 1 g，10.39 mmo卜 99%)。MS ESI: [M+H]+ m/z 299.1。 NMR (600 ΜΗζ，CDC13) δ 8.72 (s，1Η)，8.13 (d，/=5.7, 1Η)， 8.06 (s，1H)，7.91 (s，1H), 7.29 (s，1H)，7.25 (s，1H)，7 05 (s，1H)，6.21 (d，/=5.7, 1H), 3.98 (s，3H), 2.37 (s，3H)。 中間物24 . 2,2 -二甲基-4-侧氧基環己烧甲酸曱酉旨 步驟1 :將3·側氧基丁酸曱酯（232 g, 2〇〇爪“）與三聚甲 醛（30 g，999.00 mmol)合併，且向混合物中添加哌啶（1〇 g，117.44mmol)。在(TC下攪拌所得溶液2小時。加熱溶液 152516.doc • 64· 201132637 至6(TC維持2小時。用Et2〇(3x)萃取，且合併有機層且經 Na2S〇4乾燥。過渡且真空濃縮。此產生37() g(粗）呈標色油 狀之2·甲基-6_側氧基環己-1-稀-1，3-二曱酸二甲酯。Ms: [M+H]+ w/z 227。 步驟2 :在攪拌下，歷時30分鐘向甲醇鈉（9〇 g，i67 mol)於甲醇（300 mL)中之溶液中逐滴添加含步驟丨產物（i5〇 g，663.04 mmol)之甲醇（15〇 mL)。加熱所得溶液至8〇它維 持30分鐘且真空濃縮混合物。隨後藉由添加H2〇/冰（丨2〇 mL)、^滅反應混合物，隨後用乙酸（13〇 mL)稀釋。用 Et2〇(3X)萃取所得溶液，且合併有機層並經Na2S04乾燥， 過濾且真空濃縮。在減壓（5 mm Hg)下藉由蒸餾純化最終 產物且在110至120°C下收集館份。此產生1〇〇 g(88%)呈黃 色油狀之2-甲基-4-側氧基環己_2_烯甲酸甲酯。Ms: [M+H]+ w/z 169。 步驟3:將碘化亞銅（121.8 g，639.54 mmol)添加至 Et2〇(800 mL)中。在-40°C下歷時3小時逐滴添加甲基鋰（於 乙醚中1 ·6 Μ，800 mL，1.28 mol)。在-40°C下歷時2分鐘 添加步驟 2 產物（53.8 g，319.88 mmol)於 Et20(400 mL)中之 溶液。在-20°C下攪拌所得溶液5小時。經由添加飽和氣化 録水溶液（2.5 L)淬滅。用Et〇Ac(3x2 L)萃取。經合併有機 萃取物經Na2S〇4乾燥’過遽且真空濃縮。藉由通過石夕膠管 柱用1:20 EtOAc/PE溶劑系統溶離純化殘餘物。此產生45 g(73%)呈黃色油狀之2,2-二甲基-4-側氧基環己烷甲酸甲 酯。MS: [M+H]+ w/z 185。NMR (600 MHz，CDC13) δ 152516.doc -65- 201132637 3.49 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H) 2 21-2.17 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.91-1.85 (m，1H)，0.85 (s, 3H)，0.77 (s，3H) 〇 中間物25 :外消旋順-4-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-4-經基_2,2- 二曱基環己烷曱酸甲酯 步驟1 :在-78°C下’歷時12分鐘逐滴添加正丁基經（2 2 mL ’ 5.5 mmol，2.5 Μ於己烷中之溶液）至噻唑（〇 515 g， 6.05 mmol)於四氫呋喃（15 mL)中之溶液中。3〇分鐘後， 在-78°C下經由乾冰冷卻之插管歷時5分鐘將不透明黃色懸 浮液轉移至中間物24(1.013 g，5.5 mmol)於四氫吱味（15 mL)中之溶液中》將所得黃色溶液維持在_78〇c下1小時， 移至0 C浴中維持15分鐘，且隨後冷卻回_ 7 8 °C。添加飽和 氯化銨水溶液（1 〇 mL)且使混合物升溫至室溫。使兩相混 合物分配於乙酸乙酯（50 mL)與水（5 mL)之間；分離各層且 用乙酸乙酯（1 5 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併有機 層’經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。經由矽膠層析（Bi〇tage 100 g SNAP管柱，90:10至65:35己烷：乙酸乙酯）純化粗物 質’得到呈白色固體狀之外消旋順_4_羥基_2,2_二甲基_4_ (1，3·噻唑-2-基）環己烷甲酸甲酯（1〇8 g，73〇/〇產率）。MS APCI: [M+H]+ m/z 270.1 〇 步驟2 :向步驟1產物（〇 35 g，h3 二曱基甲 酿胺（1.9 mL)中之溶液中添加沁溴代丁二醯亞胺（〇 254 g， 1.429 mmol)。三小時後，再添加一份^^溴代丁二醯亞胺 (0.046 g ’ 0.258 mmol)。再一小時後，使反應混合物分配 152516.doc • 66 - 201132637 於乙酸乙酯（25 mL)、飽和硫代硫酸鈉水溶液（1〇 mL)與水 (5 mL)之間。分離各層’且用水（3x5 mL)及鹽水（10 mL)洗 滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析 (Biotage 100 g SNAP 管柱，95:5 至 75:25 己烷：乙酸乙酯） 純化粗反應物，得到呈白色固體狀之外消旋順_4-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基-2,2-二曱基環己烷曱酸甲酯（286.8 mg’ 63%產率）》MS APCI: [M+H]+ m/z 348.0，350.0。 NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.58 (s, 1 H); 3.69 (s, 3 H); 2.45 (s, 1 H); 2.36 (m, 1 H); 2.21 (m, 1 H); 1.94 (m, 3 H); 1.75 (m，2 H); 1.19 (s，3 H); 1.06 (s，3 H) 〇 中間物26 : 5-溴-2-(1-曱氧基環丁基）4,3-噻唑 添加氫化鈉（於礦物油中之60%分散液）（47.0 mg，1.175 mmol)至中間物 1(250 mg，1.068 mmol)於 DMF(3 mL)及 THF(3 mL)中之0°C溶液中且使混合物反應i小時。添加碘 代甲烧（0.080 mL，1.281 mmol)且使混合物進一步反應2小 時。將反應混合物傾入稀NH4C1水溶液中且用乙醚萃取兩 次。濃縮有機部分且使殘餘物通過二氧化石夕塞，以1:丨0乙 酸乙酯：己烷溶離，產生2-溴-5-(1-曱氧基環丁基）_1，3-噻唑 (225 mg，85%)。]H NMR (500 MHz，（CD3)2CO): δ 7.73 (s， 1 H); 3.19 (s, 3 H); 2.54-2.40 (m, 4 H); 1.92-1.82 (m, 2 H)。 中間物27 : 2·氣-4-乙基嘧啶 逐滴添加溴化乙基鎂（於THF中1.0 Μ，71.4 mL，71.4 mmol)至 2,4-二氯嘧咬（i〇 g，67.1 mmol)於 THF(125 mL)中 152516.doc • 67- 201132637 之_78 C溶液中。攪拌1小時後，在-78°C下添加飽和NH4C1 水'谷液且在授拌下使反應物達到室溫。隨後，用乙酸乙酯 萃取反應混合物0用飽和NaHC03水溶液洗滌有機層，隨 後經無水硫酸納乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由在矽膠上以 乙酸乙醋及己烧溶離進行管柱層析純化殘餘物，得到呈 53:47區位異構混合物狀之2氯_4乙基嘧啶（5 〇31 g，18 7〇 mmol，27.9%)。 中間物29 . 2 -氯-4-環丙基嘴π定 將2,4-二氣嘧啶（15 g，1〇1 mmol)、環丙基自明酸（8.65 g ’ 101 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（8.22 g，10.07 mmol)及破酸鉀（53.4 g，252 mmol)於1 L圓底燒瓶中合 併°添加THF(503 mL)且在攪拌下加熱懸浮液至回流隔 夜。隨後冷卻反應物至室溫，減壓濃縮至約10〇 mL，用乙 酸乙醋萃取，用飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，經無水 硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由在矽膠上以於己烷中 之乙酸乙酯溶離進行管柱層析純化殘餘物，得到呈89:11 區位異構體混合物狀之2-氣-4-環丙基嘧啶（10.124 g，58.3 mmol，57.9%)。 中間物32 : 4-甲基-iV-[3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咪-2- 基）苯基]嘲11 定-2-胺 向含有3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯胺（1.50 g，6.85 mmol)及 2-氣-4-甲基嘧啶（1.01 g，7.87 mmol)之燒 瓶中添加二噁烷（69 mL)及甲烷磺酸（0.51 mL，7.87 mmol)。在100°C下加熱反應物隔夜。隨後冷卻反應物至室 152516.doc • 68 - 201132637 溫’用乙酸乙酯稀釋’用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且 濃縮。使用急驟層析純化產生4-甲基-八~[3-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼咮·2·基）苯基]嘧啶_2-胺（1.23 g，3.95 mmol，58%產率）。 MS ESI: [M+H]+ w/z 312。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.0, 1H), 7.98 (d, 7=8.0, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.71 (d, /=5.0, 1H), 2.33 (s，3H)，1.28 (s，12H)。 中間物35 : 4-乙基甲基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 棚咪-2-基）苯基]嘴咬_2_胺 步驟1 :向含有3·溴-5-甲基苯胺（60 g，290 mmol)、雙 (頻哪醇根基）二棚（96 g，377 mmol)、2 -二環己基鱗基-2，4,6'-二異丙基聯苯（8.3 g，17.4 mmol)、二亞节基丙酮 纪（3.99 g，4.3 5 mmol)及乙酸鉀（42.7 g，435 mmol)之 1 L 3頸燒瓶中添加已經由喷射氮氣脫氣3〇分鐘之丨，4_二噁烷 (720 mL) °用氮氣沖洗燒瓶2分鐘後，加熱反應物至80°C 之内部溫度維持4小時。冷卻後，經由矽藻土墊過濾反應 混合物’且隨後用曱基第三丁基醚（500 mL)洗滌矽藻土。 用曱基第三丁基醚（500 mL)、PH 8磷酸鹽緩衝液（500 mL) 及鹽水（500 mL)稀釋所得溶液。分離各層且用半飽和鹽水 溶液（1 L)洗滌有機層。依次用甲基第三丁基醚（500 mL)反 萃取保持分離之水層。經合併有機相經硫酸鎂乾燥，過濾 且濃縮。藉由矽膠急驟層析（〇至90%乙酸乙酯/己烷）純化 粗物質且在氮氣下乾燥所得淡橙色固體隔夜，得到3-曱基- 152516.doc •69· 201132637 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯胺（67.7 g，255 mmol，88% 產率 ’ 90% 純度）。MS ESI: [M+H]+ m/z 234.1。 步驟2 :將2-氣-4-乙基。密咬（〇_98 g，7.00 mmol)、步驟l 產物（1.794 g，7.70 mmol)及甲烷磺酸（0.50 mL，7.70 mmol)於1，4-二噁烷（30 mL)中之溶液密封於loo mL螺旋蓋 耐壓燒瓶中且在11(TC下加熱15小時。冷卻燒瓶，再添加 一份2-氣-4-乙基响咬（0.145 g’ 1.05 mmol)，並重新密封 燒瓶且再加熱6.5小時《冷卻反應混合物，用乙酸乙酯（7〇 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液（25 mL)及鹽水（25 mL) 洗務’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。所得紅棕色固體4_乙 基-iV-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯 基]嘧啶-2-胺（3.44 g，與1，4-二噁烷呈80:20 w/w混合物）未 經進一步純化即可使用。MS ESI: [M+H]+ m/z 340.1。 中間物36 : iV-[3-環丙基-5-(4,4,5,5 -四曱基-1，3,2-二氧删 咮-2-基）苯基]-4-甲基嘧啶_2-胺 步驟1 :在氬氣氛圍下，將3,5·二溴苯胺（2.93 g，11.67 mmol)、2-氣-4-曱基嘧啶（1.5 g，11.67 mmol)及乙酸（0.701 mL’ 12.25 mmol)於1，4-二噁烷（23.5 mL)中之溶液密封於 耐壓容器中且在120°C下加熱17小時。冷卻至室溫後，使 反應混合物分配於乙酸乙酯（1〇〇 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶 液（40 mL)之間《分離各層，且用鹽水洗滌有機層，經硫 酸鈉乾燥’過濾且濃縮。進行矽膠急驟層析（10%至3〇。/0乙 酸乙酯/己烷）得到呈淡黃色固體狀之#·(3,5-二溴苯基）-4- 152516.doc -70· 201132637 甲基嘧啶-2-胺（3.6 g，9.97 mmol，85%產率，95%純度）。 MS ESI: [M+H]+ w/z 343.8。 步驟2 :用氬氣噴射1，4-二噁烷（40 mL)與碳酸鈉水溶液 (2 Μ，10.50 mL，20.99 mmol)之混合物15分鐘且隨後傾入 含有步驟1產物（3.6 g，9.97 mmol，85%產率，95%純度）及 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（0·686 g，0.840 mmol)之燒瓶 中。添加環丙基_酸（1.037 g，12.07 mmol)，接著將冷凝 器及整個系統置放於氬氣下通過五次真空/氬氣沖洗循 環。加熱反應混合物至回流維持1 8小時且隨後冷卻至室溫 並用乙酸乙酯（100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離 各層，且用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮。經由逆相HPLC(含0.10% TFA緩衝液之45至80%乙腈/ 水）純化殘餘物。用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋 含有所需產物之溶離份。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過 濾且濃縮，得到呈棕色油狀之#-(3-溴-5-環丙基苯基）-4-甲 基 °密 °定-2-胺（443.6 mg，1 ·3 1 mmol, 13%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 306.0。 步驟3 :在氬氣下，在150°C下微波加熱步驟2產物（443.6 mg，1.458 mmol)、雙（頻哪醇根基）二棚（407 mg，1.604 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（119 mg，0.146 mmol) 及乙酸鉀（429 mg，4.37 mmol)於二曱亞砜中之溶液l〇分 鐘。用乙醚（40 mL)、乙酸乙酯（40 mL)及飽和碳酸氫鈉水 溶液（30 mL)稀釋反應混合物且隨後過濾移除任何不溶解 之固體。分離各層且用水（3x25 mL)及鹽水（25 mL)洗滌有 152516.doc -71- 201132637 機層’經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。經由矽膠層析（5至 30°/〇乙酸乙酯/己烷）純化所得粗產物，得到呈白色固體狀 之#_[3-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味_2-基）苯 基]-4-甲基嘴咬-2-胺（186.1 mg，0.53 mmol，36%產率，約 75%純度）。該物質以此粗物質形式用於後續步驟。MS ESI: [M+H]+ m/z 352.2 ° 中間物39 : (4-二氟甲基·嘧啶基甲基_5_(4,4 5 5四 甲基-[1，3,2]二氧棚咪_2-基）-苯基]•胺 步驟1 :向冷卻至-20°C之二氟乙酸酐（50 g , 287 mmol) 於CH2C12(300 mL)中之溶液中以使得内部溫度不超過_1(rc 之速率添加DMAP(0.3 51 g，2·87 mmol)接著添加乙基乙烯 基醚（13.8 mL，144 mmol)。當完成時，在〇°c下攪拌燒瓶 12小時，隨後在緊接著的6小時中緩慢升溫至室溫。添加 水以及CHsCl2，分離各層且依次用飽和NaHC〇3水溶液且 隨後用鹽水洗滌有機層。用MgS〇4乾燥有機層，過濾，真 空濃縮。隨後使殘餘物溶解於Et〇H(162 mL)中，浸潰於冰 水浴中且隨後以使内部溫度不超過2(rc之速率依次添加尿 素（17.25g’ 287 mmol)、濃鹽酸（43mL)e當添加完成時， 移除冷钟浴且攪拌所得混合物18小時，隨後真空濃縮。添 加EtOH且再次濃縮混合物，隨後用£1〇心重複兩次。用 EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物，攪拌不均質混合物1〇分鐘且 隨後傾析溶劑。再重複此步驟兩次，隨後真空乾燥淡棕色 固體48小時’隨後用氧氣化磷（215机，231〇 _〇1)稀 釋。加熱所得懸浮液至105t維持9〇分鐘，在此期間觀測 152516.doc •72· 201132637 到該懸浮液變均勻。冷卻反應混合物至室溫，小心傾入含 有2 L冰及探溫針之4 l冷燒瓶中。攪拌混合物1小時直至 停止放熱’此時將内容物轉移至具有額外ch2ci2之分液漏 斗中。分割各層’用CH2C12萃取水層（2χ)，隨後用MgS04 乾燥經合併有機層，過濾且真空濃縮（2〇〇托，4〇〇c )為橙色 油狀物°將產物置於真空下1分鐘.，產生2-氯-4-二氟曱基-咬（31 g’藉由NMR測定為62.5 wt%於CH2C12中之溶 液 ’ 118 mmol)。NMR (600 MHz，CDC13) δ 8.82 (d， J=5.0, 1H), 7.57 (d, J=5.0, 1H), 6.51 (t, /=54.4, 1H) ° 步驟2 :用二噁烷（33 mL)稀釋步驟1產物（4.75 g ’ 23 mmol)及3-溴-5-甲基苯胺（5.59 g，30 mmol)，向其中添加 AcOH(1.32 mL，23 mmol)。加熱所得混合物至回流且維持 攪拌30小時’之後再冷卻至室溫，用ch2ci2稀釋且吸附於 二氧化矽上’隨後藉由急驟層析純化得到#_(3_溴_5-曱基 本基）-4-(一 氟甲基）嘴咬-2-胺（5.2 g，16.6 mmol)。4 NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.58 (d, /=4.9, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.50-6.27 (m, 1H), 2.30 (s，3H)。 步驟3:用經脫氣之二噁烷（3·5 mL)稀釋步驟2產物（0.5 g ’ 1.6 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（0.465 g，1.83 mmol)、乙酸鉀（0.469 g，4.78 mmol)及 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物（0.065 g ’ 0.08 mmol)且加熱至回流維持2小時，隨 後再冷卻至室溫。用CH2Ch稀釋混合物且添加水。分割各 層，用MgS〇4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，且藉由急驟 152516.doc -73- 201132637 層析純化粗殘餘物，得到（4-二氟曱基-嘧啶-2-基）-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-苯基]-胺（550 mg，1.52 mmol)。MS ESI: [M+H]+ m/z 362.1。4 NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.56 (d, 7=4.1, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.94 (d, 7=4.2, 1H), 6.38 (t，&gt;7=55.0, 1H)，2.36 (s，3H), 1.33 (s，12H) » 中間物41 : #-[3-環丙基-5-(1，3-噻唑-5-基）苯基]-4-(三氟甲 基）嘧啶-2-胺 向燒瓶中添加iV-[3-(溴甲基）-5-(l，3-噻唑-5-基）苯基]-4-(三氟甲基）o¾o定-2-胺（523mg，1.30mmol)、環丙基S朋酸 (336 mg，3.91 mmol)、構酸卸（968 mg，4.56 mmol)、 Pd(OAc)2(l5 mg，0.07 mmol)及三環己基膦（37 mg，0.13 mmol)。添加經脫氣之甲苯（10 mL)及水（0.5 mL)，且抽空 溶液且隨後用氬氣吹掃5次。隨後在13(TC下微波加熱混合 物3 0分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應物，用水洗滌，經硫酸鎂 乾燥’過濾且濃縮。使用急驟層析純化產生#-[3-環丙基-5-(1,3-噻唑-5-基）苯基]-4-(三氟甲基）嘧啶-2-胺（3 84 mg， 1.06 mmol，81%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 363。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 9.06 (s, 1H)} 8.83 (d, 7=4.8, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, 7=4.9, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.03-1.80 (m, 1H), 1.05-0.92 (m，2H)，0.78-0.61 (m，2H)。 中間物43 : 4-環丙基-ΛΓ-[3-曱基-5-(1,3-噻唑-5-基）苯基]嘧 啶-2-胺 152516.doc -74· 201132637 向4-環丙基-#-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 咮-2-基）苯基）。密咬-2-胺（750 mg，2.14 mmol)於2-曱基四氫 呋喃（10.7 mL)中之溶液中添加5-溴噻唑（406 mg，2.35 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(87 mg，0.11 mmol)及碳酸鈉 水溶液（2 Μ，2.14 mL)。密封反應物且用N2吹掃5分鐘。 在80°C下攪拌反應物16小時且冷卻至室溫。添加‘水且用 EtOAc(3x)萃取。乾燥（硫酸鎂）經合併有機層，濃縮且藉由 急驟層析純化，得到呈灰白色固體狀之4-環丙基甲 基-5-(l，3-噻唑-5-基）笨基]嘧啶-2-胺（600 mg，1.95 mmol， 91¾產率）。MS ESI: [M+H]+ m/2 309.1。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.26 (d, •7=5.0, 1H)，8.19 (s, 1H), 8.04 (s，1H)，7.43 (s，1H)，7.10 (s， lH)，6.82(d，J=5.0，lH)，2.29(s，3H)，2.00(m,lH)，1.17-0.93 (m，4H)。 中間物44 : 4-異丙基-甲基-5-(噻唑-5-基）苯基）嘧啶_ 2-胺 向4_異丙基-AK3-曱基·5_(4,4,5,5-四曱基_ι，3,2·二氧硼 咮基）苯基）吨啶_2·胺（5〇〇 mg，丨42 mm。!)於之·曱基四氫 11 夫喃（7· 1 mL)中之溶液中添加5-漠嘆〇坐（318 mg，1.84 mmol)、PdCl2(&lt;ippf)-CH2Cl2(58 mg，0.07 mm〇i)及碳酸鈉 水溶液（2 M，1.42 mL)。密封反應物且用乂吹掃5分鐘。在 80 C下攪拌反應物16小時且冷卻至室溫。添加水且用 EtOAc(3x)萃取。經合併有機層經硫酸鎂乾燥，真空濃縮 且藉由急驟層析純化，得到呈灰白色固體狀之4_異丙基 152516.doc -75· 201132637 (3-曱基-5-(噻唑-5·基）苯基）嘧啶-2-胺（366 mg，1.18 mmo卜 83%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 311.1。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.38 (d, «7=4.7, 1H)，8.19 (s，1H)，8.13 (s，1H)，7.51 (s，1H)，7.11 (s， 1H), 6.77 (d, J=5.1, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (d，/=6.8, 6H)。 中間物46 : 3-甲基·ΛΓ-[3_(五氟乙基）苯基]_5-(1，3_噻唑_5_ 基）苯胺 向2-氣-4-(五敗乙基）嘴〇定（61 mg，0.26 mmol)及3-曱基-5-(1,3-嗟唾-5-基）苯胺（50 mg，0.26 mmol)於經脫氣之1,4-二噁烷（1.1 mL)中之溶液中添加xantphos(23 mg，0.039 mmol)、Pd(OAc)2(5.9 mg，0.026 mmol)及 Cs2C03(172 mg ’ 0.53 mmol)且加熱反應物至i〇〇°c維持30分鐘。冷卻 後，使反應物分配於EtOAc(10 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液 之間。分離各層且用EtOAc(10 mL)萃取水相。用飽和氯化 鈉水溶液（10 mL)洗滌經合併有機相，經無水MgS04乾燥， 過濾且減壓濃縮。在二氧化矽上純化（於己烷中2〇至60%乙 酸乙酯）得到呈無色泡沫狀之3·甲基-#-[3-(五氟乙基）苯 基]_5-(1，3-噻唑-5-基）苯胺（13 mg，13%)。MS ESI: [M+H] + w/z 3 87.0。 中間物54 : 2-氣-4-(丙-2-基氧基）嘧啶 向2,4-二氣。密咬（5.0 g，34 mmol)於2-丙醇（84 mL)中之 溶液中添加Cs2C03(12 g，37 mmol)且在室溫下攪拌混合物 16小時。隨後加熱反應物至65°C維持3小時，此後過濾反 152516.doc -76- 201132637 應物且濃縮。在二氧化矽上使用0至丨0% EtOAc/己烷之梯 度溶劑系統純化，產生呈無色油狀之2-氯-4-(丙-2-基氧基） 癌咬（2.4 g，41%)。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.23 (d, •/=5.7，1H)，6_56 (d，《7=5.7，1H)，5·38 (七重峰，J=6.2，1H)， 1.34 (d，《7=6.2, 6H) » 中間物55 : 4-第三丁基-2-氣喷咬 向含有2-氣嘧啶（1.0 g，8.7 mmol)之乾燥燒瓶中添加無 水Et20(8.7 mL)且冷卻溶液至joi。逐滴添加山此…7 μ 於正戊烧中之溶液’ 5.7 mL，9 · 6 mmo 1)且使反應物維持 在-30 C下30分鐘。將反應物升溫至〇它且在此溫度下擾拌 30分鐘’此時藉由逐滴添加乙酸（〇 6〇 mL，10.5 mmol)於 THF(3 mL)及水（1 mL)中之溶液淬滅反應物。使反應物維 持在 0C 且添加 DDQ(2.38 g，ΐ〇·5 mm〇l)於 THF(8.7 mL)中 之溶液。15分鐘後，添加Na0H(i μ，1 mL)及水（l〇 mL)，且將暗反應混合物轉移至含有£1〇八&lt;5〇 及水（5〇 mL)之分液漏斗中。分離各層且fflEt〇Ac(5〇 mL)萃取水層 一次。用飽和氣化鈉水溶液（5〇 mL)洗滌經合併有機相’ 經無水MgS04乾燥，過遽且減壓濃缩。油性黑色殘餘物吸 附於一氧化石夕上’接著在二氧化矽上使用Et〇Ac/ 己烷之梯度溶劑系統層析，產生呈淺黃色油狀之4•第三丁 基-2-氯嘧啶（1.00 g，67%)。1H NMR (5〇〇 MHz，CDC13) δ 8.49 (d, J-S.2, 1Η), 7.24 (d, 7=5.2, 1H), 1.33 (s, 9H) 〇 中間物62 : 2-氣-4-(1-氟乙基）嘧啶 在〇C下向1-(2·氣嘴咬-4-基）乙醇（15〇 mg，〇95〇 _〇1) 152516.doc •77- 201132637 於二氣甲烧（3 mL)中之溶液中逐滴添加三氟化二乙基胺基 硫（183 mg，1.14 mmol)且攪拌3小時。用二氣甲烷稀釋溶 液’用飽和NaHC〇3水溶液洗滌，用MgS04乾燥且濃縮至 無水。在矽膠上藉由急驟層析（〇至5〇0/。EtOAc/己烷）純 化’得到呈黃色油狀之2-氣-4-(1-氟乙基）嘧啶（75 mg， 0.467 mmo卜 49%產率）。MS ESI·· [M+H]+ 161.0。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.67 (d, J=4.2, 1H), 7.46 (d, •/=4.2’ 1H)，5.58 (dq，*7=6.7, 48, 1H)，1.74-1.57 (m，3H)。 中間物70 : 2-氯-4-(二氟甲基）嘧啶 將 2 -氣嘲 〇定-4-曱酸(15.0g，104 mmol，1.00 當量，98%) 於二氣甲烷（200 mL)中之溶液置於用氮氣吹掃且維持在氮 氣惰性氛圍下之500 mL 3頸圓底燒瓶中。接著在下， 在授拌下歷時30分鐘逐滴添加三氟化雙[(2-甲氧基乙基）胺 基]硫（46.0 g，208 mmol，2.00 當量，100%)。在 〇°c 下授 拌所得溶液2小時’隨後藉由添加50 mL水淬滅《用3 X 1 〇〇 —氣甲炫萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸納 乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施用於矽膠管柱上且用 DCM/戊烷（2:1)溶離，得到呈黃色油狀之2·氣_4-(二氟曱 基）嘧啶（2.38 g，14%產率）。GC-MS ESI: [M]+ w/z 164。 丨H-NMR (300MHz，CDC13): 8.87 (t，1H)，7.61 (d，1H)，6.55 (m，1H) 〇 丨9F-NMR (300MHz，CDC13): -119.37。 中間物71 : 4·[5-(3-胺基-5-甲基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-4-羥 基環己烷甲酸第三丁酯 步驟1 :向含有THF(82 mL)之燒瓶中添加氯化異丙基鎂/ 152516.doc -78 - 201132637 氣化經（於THF中1.2 Μ，37.7 mL，45 mmol)。緩慢添加嗟 唑（3.5 g，41 mmol)於ΤΉΡ(20 mL)中之溶液。攪拌反應物1 小時。添加4_側氧基環己烷甲酸第三丁酯（12 23 g，62 mmol)於THF(20 mL)中之溶液且攪拌反應物3小時。隨後 用飽和氯化銨緩慢淬滅反應物且用乙酸乙酯稀釋。分離有 機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用急驟層析純化產 生4-羥基-4-(1,3-噻唑-2-基）環己烷甲酸第三丁酯（9.25 g， 33 mmo卜 79%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 284.1。 步驟2.向含有步驟1產物（9.25 g，33 mmol)之燒瓶中添 加DMF(36 mL)且隨後添加N·溴代丁二醯亞胺（6.97 g，32 mmol)。攪拌反應物直至藉由LCMS確定反應完成。用水及 乙酸乙酯稀釋反應物。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過滤 且濃縮。使用急驟層析純化產生4-(5-溴-1，3塞。坐-2-基）-4-羥基環己烷甲酸第三丁酯（9.24 g，25.5 mmol，78%產 率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 364.0。 步称3 :向含有3 -甲基- 5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼 味-2-基）笨胺（1.6 g，6.96 mmol)、步驟 2 產物（2.52 g，6.96 mmol) '二環己基[2’，4’，6i-三（丙-2-基）聯笨-2-基]磷烷（0.33 g，0.70 mmol)、Pd2(dba)3(0.32 g ’ 0.35 mmol)、碳酸鉋 (6.80 g，20.9 mmol)之燒瓶中添加二噁烷（23 mL)與水（2.3 mL)之經脫氣混合物。抽空溶液’且接著用氬氣吹掃5次且 隨後在100°C下加熱隔夜。隨後冷卻反應物至室溫，用乙 酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾 燥’過滤且濃縮。使用急驟層析純化產生4-[5-(3-胺基-5- 152516.doc 79· 201132637 曱基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-4-羥基環己烷甲酸第三丁酯。 MS ESI: [M+H]+ w/z 389。 中間物72 : 4-[5-(3-胺基-5-甲基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-4-羥 基-2-曱基環己烷甲酸乙酯 向含有3-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）苯 胺（402 mg，1_7 mmol)、4-(5-漠-1，3-^β坐-2·基）-4-經基-2-甲基環己院甲酸乙醋（400 mg，1.1 mmol)、Pd2(dba)3(105 mg，0.11 mmol)、X-phos(55 mg，0· 11 mmol)及 Cs2C03 (1.12 g，3.45 mmol)之圓底燒瓶中添加4.3 mL經脫氣之1，4 二噁烷/Η2Ο(10:1)。加熱反應物至100°C維持16小時，隨後 冷卻且分配於EtOAc(50 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)之間》分離各層且用EtOAc(50 mL)萃取水相一次。用 鹽水（50mL)洗滌經合併有機相，經無水MgS04乾燥，過濾 且減壓濃縮。在二氧化矽上純化所得殘餘物，產生呈無色 泡洙狀之4-[5-(3-胺基-5-甲基苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-羥基-2-曱基環己烷甲酸乙酯（344 mg，80%)。MS ESI: [M+H] + w/z 375.2 » 中間物74 :順-4-[5-(3-胺基-5-曱基苯基）-l，3-噻唑-2-基]-4-羥基-2,2-二甲基環己烷甲酸曱酯 將順-4-(5 -漠-1，3-。塞。坐-2-基）-4 -經基-2,2-二甲基環己燒 曱酸曱酯（1.372 g’ 3.94 mmol)、3 -曱基-5-(4,4,5,5 -四曱 基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯胺（0.918 g，3.94 mmol)、碳酸 鉋（3.85 g，11.82 mmol)、X-Phos(0.188 g，0.394 mmol)及 Pd2(dba)3(0.180 g ’ 0.197 mmol)置於燒瓶中且抽空/用n2吹 152516.doc -80- 201132637 掃三次。藉由在下面N2鼓泡使二噁烷（13 mL)及水（1.3 mL) 脫氣且添加至反應容器中。在100°C下攪拌所得反應混合 物16小時且隨後用EtOAc(25 mL)稀釋，用飽和NaHC03水 溶液（25 mL)、鹽水（25 mL)洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且 減壓濃縮。藉由急驟層析（含2%至12% EtOAc之己烷）純化 殘餘物，得到呈橙色泡沫狀之順-4_[5-(3-胺基-5-甲基苯 基）-1，3-噻唑-2-基]-4-羥基-2,2-二曱基環己烷甲酸甲酯 (1.33 g，3.54 mmol，90%產率）。MS ESI: [M+H] + m/z 375.1 〇 !H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 6.53 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 4H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H)，1.19 (s，3H)，1.04 (s，3H)。 中間物75 : 8-[5-(3-胺基-5-甲基苯基）-l，3-噻唑-2-基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇 步驟 1 :用 THF(300 mL)稀釋噻唑（25.0 mL，352 mmol) 且冷卻至-78°C。以使得内部溫度不超過_65°C之速率添加 «•BuLi(220 mL ’ 3 52 mmol)。形成黃色漿料且添加歷時4〇 分鐘。使反應物久置2 0分鐘，隨後經由加料漏斗逐滴添加 1，4-二氧雜螺[4.5]癸·8_ 酮（50 g，320 mmol)於 THF(420 mL) 中之溶液。2小時後用水淬滅反應物，移除冷卻浴且攪拌 混合物直至内部溫度達到〇〇c。用Et〇Ac稀釋混合物且分離 各層，接著用EtOAc萃取水性部分。用MgS〇4乾燥經合併 有機相，過濾且濃縮為黏性橙色油狀物。添加Et〇Ac且濃 縮至100 mL。經由加料漏斗逐滴添加己烷。攪拌混合物ι 152516.doc • 81 - 201132637 小時，接著冷卻至·10^且過濾。用己烷（2x)洗滌白色餅狀 物，隨後在氮氣袋下乾燥，得到呈白色固體狀之8_(1，3_嘆 唑-2-基）-1，4-二氧雜螺[4 5]癸_8•醇（66 g，85。/〇)。 步驟2 :用DMF(365 mL)稀釋步驟1產物（60.5 g，251 mmol)。添加#·溴代丁二醯亞胺（49.1 g，276 mmol)，且加 熱溶液至5 0 C且搜拌2小時。自加熱處移出反應物且冷卻 至45°C並逐滴添加含有15 8 g Na2s〇3iH2〇(6〇〇 mL)，產 生固體。在室溫下攪拌混合物1小時’接著過濾且用H20 (300 mL)洗滌兩次。在氮氣袋下乾燥餅狀物隔夜，得到呈 白色固體狀之8-(5-溴_1，3_噻唑-2·基）-1，4-二氧雜螺[4.5]癸· 8-醇（68.2 g，85%)。 步驟3 :將3-曱基-5·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味_2_ 基）苯胺（2.00 g ’ 8.5 8 mmol)、步驟 2產物（2.75 g，8.5 8 mmol)、X-Ph〇s(0.409 g，0.858 mmol)、碳酸铯(8.39 g， 25.7 mmo】）及 Pd2(dba)3(0.393 g，0.429 mmol)置於用氬氣 沖洗之燒瓶中。添加經脫氣之二噁烷（3〇 mL)及水（3 mL)且 加熱反應物至l〇(TC維持40小時。接著將反應物冷卻至室 溫’用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用Et〇Ac(3&gt;&lt;)萃取。經 NaaSCU乾燥經合併有機相且真空濃縮。經由急驟層析（4〇% 至100% EtOAc :己烷）純化，得到呈棕色泡沫狀之8 [5_(3_ 胺基-5-甲基苯基）-L3·噻唑·2·基]·M_二氧雜螺[4 5]癸_8_ 醇（1.93 g ’ 65%)。MS ESI: [M+H]+ m/z 347 〇 中間物77 : 4-[5-(3-胺基-5·曱基苯基）_i，3-噻唑-2_基]_4_羥 基-2,2,3-三甲基環己烷甲酸 152516.doc •82- 201132637 添加二異丙基胺基鐘（5110 pL，9.20 mmol)至3 -甲基- 5-(1,3-噻唑-5-基）苯胺（500 mg，2.63 mmol)於 THF(7 mL)中 之-78°C溶液中。使反應物升溫至_60°C，同時久置3〇分 鐘《冷卻溶液至-78°C且逐份添加含2,2,3-三曱基-4-側氧基 環己烷曱酸（600 mg，3.26 mmol)之THF(6 mL)，維持内部 溫度低於-65°C。在-78°C下5分鐘後，將反應物升溫至室 溫’用EtOAc稀釋且用飽和氣化銨水溶液（3 x)洗滌。用 10% IPA:CHC13(3x)萃取經合併水性部分。減壓乾燥經合 併有機層，產生呈黃色油狀之4_[5-(3-胺基-5-曱基笨基）_ 1，3-噻唑-2-基]-4-羥基-2,2,3-三甲基環己烷曱酸（121 mg， 12%)。MS ESI: [M+H]+ w/2 375。 中間物78 :順-l-[5-(3-胺基·5-甲基苯基）-I%噻唑_2_基]環 己烷-1，4-二醇 步驟1 :用 THF(3 00 mL)稀釋噻唑（25.02 mL·，352 mmol) 且冷卻至-78°C。以使得内部溫度不超過-65°C之速率添加 «-BuLi(1.6 Μ，220 mL，532 mmol)。將混合物久置 2〇 分 鐘，隨後經由加料漏斗逐滴添加丨，4_二氧雜螺[45]癸酮 (50 g，320 mmol)於THF(42〇 mL)中之溶液。攪拌混合物2 小時且隨後用水淬滅。自冷卻浴巾移出燒瓶且攪拌直至其 達到or。將混合物轉移至具有Et0Ac及鹽水之分液漏斗中 且隨後用EtOAe萃取iMgS〇4乾燥經合併有機相，過慮 且濃縮為橙色黏性油狀物。㈣㈣稀釋油狀物且濃縮至 約1〇〇 mL。將授拌棒添加至燒航且經由加料漏斗逐滴添加 己燒。撥拌混合物i小時，接著冷卻至_1〇t且過遽。用己 152516.doc • 83 · 201132637 统（2x)洗滌濾液且乾燥產生8-(ι，3·噻唑-2·基）-l，4-二氧雜 螺[4.5]癸-8-醇（66 g，274 mmol，85%產率）。 步驟2 :用DMF(5 mL)稀釋步驟1產物（60.5 g，251 mmol)。向此溶液中添加NBsyn g，276 mm〇1)。加熱反 應物至50°C維持2小時。冷卻反應物至45°C且逐滴添加含 有 Na2S03(l 5.8 g，1 25 mmol)之H20(600 mL)。在室溫下授 拌反應物1小時，接著過濾且用Η2〇(2χ，300 mL)洗條。在 氮氣下乾餘遽液’產生8-(5 -漠-1，3 -嗟〇坐-2 -基）-1，4 -二氧雜 螺[4.5]癸 _8_醇（68.15 g，213 mmol，85%產率）。 步驟3 :用THF(10 mL)稀釋步驟2產物（15 g，46.8 mmol)。添加HC1(6 N，78 mL)且在60°C下搜拌3小時。冷 卻反應物至室溫且添加NaOH(6 N，78 mL)。用EtOAc稀釋 反應物。分離各層且用EtOAc(2x)反萃取水層。乾燥 (MgS〇4)經合併有機層且蒸發。用EtOAc稀釋殘餘物以轉 移且濃縮至約20 mL，此時逐滴添加己烧（60 mL)。冷卻漿 液至室溫’授拌1小時，接著過濾，用己烧（2x 15 mL)洗蘇 且乾燥’產生4-(5-溴-1，3-嗟唾-2-基）-4-羥基環己酮（11.25 g ’ 40.8 mmol，87%產率）。 步驟4 :用THF(10 mL)稀釋步驟3產物（6.5 g，23.54 mmol) ’接著冷卻至_76°C。逐滴添加LiBH4(於THF中2 Μ，14.1 mL，28.2 mmol)，保持内部溫度低於_75°C。攪 拌反應物1小時且用飽和NH4C1水溶液淬滅。用EtOAc稀釋 反應物。分離各層且用EtOAc(2x)反萃取水層。經Na2S04 乾燥經合併有機層，過濾且真空濃縮。急驟層析且在高度 152516.doc • 84· 201132637 真空下乾燥，得到呈白色固體狀之順-1_(5-溴-ΐ，3·嘆唾_2_ 基）環己烷-1,4-二醇（5.2 g，18.69 mmol，79%產率）。 步驟5 :將3 -甲基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧爛咮_2· 基）苯胺（0.84 g，3.60 mmol)、步驟 4 產物（1.002 g，3.60 mmol)、碳酸鉋（3.52 g，10.81 mmol)、Pd2(dba)3(〇.l65 g， 0.180 mmol)、x-phos(0.172 g，0.360 mmol)、二。惡烧 (14.62 ml)及水（1.462 ml)裝入小瓶中。使混合物在 11 〇°C、氬氣下反應5小時。用乙酸乙酯稀釋反應物且轉移 至分液漏斗。甩飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗務有機層。 經NazSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由在二氧化石夕上急 驟層析（0至20% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，得到順 (3-胺基-5-甲基苯基）-1，3-嗟》坐-2-基]環己炫-1，4-二醇（871.5 mg ’ 2.86 mmo卜 79%產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 305.1 〇 中間物80 : 4-(5-溴-噻唑-2-基）-4-羥基-反-2-甲基-環己烧 甲酸甲酯 步驟1 :以使得内部溫度維持在低於-70°C之速率向反-2-甲基-4-側氧基-環己烧曱酸甲g旨（13 g，76 mmol)及嘆n坐 (10.9 mL，153 mmol)於 THF(130 mL)中之冷（-78°C )溶液中 逐滴添加《BuLi(於己烧中2.5 Μ，30.6 mL，76 mmol)。授 拌反應混合物30分鐘，引入MeOH(3.1 mL，76 mmol)，且 將反應物升溫至室溫，此時用水及EtOAc將其稀釋《分離 各層；用MgS〇4乾燥有機層，過濾且藉由真空濃縮吸附於 矽膠。藉由急驟層析純化粗殘餘物，得到反-4-羥基-反-2-甲基-4-嗟唾-2-基-環己烧曱酸甲醋（4.1 g，16 mmol)以及其 152516.doc 85· 201132637 他非對映異構體（7.0 g，27 mm〇l) 〇 步驟2:向步驟1產物（4.1 g，16 mmol)於DMF(3 0 mL)中 之溶液中添加NBS(3.43 g，19.3 mmol) »在初始放熱減弱 後’加熱反應混合物至50°C且攪拌1小時。隨後將其冷卻 至室溫且添加水（280 mL，含有7 g亞硫酸鈉）接著添加 EtOAc。分割各層且用Et〇Ac(2&gt;&lt;)萃取水層。用H20洗滌經 合併有機相，用MgS04乾燥，過濾且藉由真空濃縮吸附於 石夕膠。藉由急驟層析純化粗殘餘物，得到4-(5-溴-噻唑-2-基）-反-4·羥基-反_2_曱基-環己烷甲酸曱酯（4.75 g，16.1 mmol) 〇 MS ESI: [M+H]+ m/z 333.9 〇 中間物81 : 4-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基-2,6-二甲基環己 烷甲酸丙-2-基g旨 步驟 1 :根據文獻程序（乂 C/zem. 2007，72W，1458-1453)使用乙醯乙酸異丙酯代替乙醯乙酸乙酯製備2,6_二甲 基-4-側氧基環己-2-烯-i_甲酸丙_2_基酯（20 g，95.1 mmol) 且用EtOH(300 mL)稀釋。在氮氣層下，向所得溶液中添加 5% Pd/C(0.8 g)，此後在5〇 psi之初始氫壓下震盪容器2小 時。隨後使用額外EtOH通過矽藻土過濾反應内容物，真 空濃縮且藉由急驟層析純化’產生2,6-二曱基-4-側氧基環 己烧甲酸丙-2-基酉旨（5.2 g，24.5 mmol)。 步驟2 :用THF(50 mL)稀釋步驟1產物（5.2 g，24.5 mmol) ’向其中添加售嗤（2.63 mL，36.7 mmol)。冷卻所得 溶液至-78°C且以使得内部溫度保持低於_65〇c之速率逐滴 添加《BuLi(於己烧中 2.5 M，10.3 mL，25.7 mmol) » 當添 152516.doc •86· 201132637 加完成時’再攪拌反應混合物1小時，隨後藉由添加水淬 滅且使達到室溫。添加Et〇Ac ,分離各層且用Mgs〇4乾燥 有機層’過濾’真空濃縮且藉由急驟層析純化粗殘餘物， 得到4-經基-2,6-二曱基-4-(1，3-噻唑-2-基）環己烷曱酸丙·2· 基酉旨（2.0 g ’ 6.7 mmol)。 步驟3 :向步驟2產物（2·〇 g，6.7 mmol)於DMF(16 mL)中 之溶液中添加NBS(1.38 g，7.73 mmol)且加熱所得溶液至 55°C。60分鐘後，冷卻反應物且添加亞硫酸鈉（5〇〇 mg)於 水（30 mL)中之溶液’接著添加Et〇Ac。分離各層，用 EtOAc(2x)反萃取水層。經合併有機層經MgS04乾燥，過 濾且真空濃縮。藉由急驟層析純化粗殘餘物，得到4-(5_ 溴-1，3-°塞》坐-2-基）-4-經基-2,6-二甲基環己烧甲酸丙-2-基醋 (2.2 g，5.85 mmol)。MS ESI: [M+H]+ m/z 375.9。 中間物82 : 4-(5-溴-1，3-e塞唾-2-基）-4-經基-2,6-二曱基環己 烷甲酸丙-2-基酯 步驟 1 :根據文獻程序（/· Og. C/zew. 2007，1458_ 1453)使用乙醯乙酸異丙酯代替乙醯乙酸乙酯製備2,6-二甲 基-4-侧氧基環己-2-烯-1-甲酸丙-2-基酯（20 g，95.1 mm〇l&gt; -且用EtOH(3 00 mL)稀釋。在氣氣層下，向所得溶液中添加 ; 5% Pd/C(0.8 g)，此後在50 psi之初始氫壓下震藍容器2小 時。隨後使用額外EtOH通過石夕藻土過濾反應内容物，真 空濃縮且藉由急驟層析純化，產生2,6-二曱基-4-側氧基環 己烷甲酸丙-2-基酯（6.4 g，30.1 mmol)。 步驟2 :用THF(65 mL)稀釋步驟1產物（6.4 g，3〇 1 152516.doc -87· 201132637 mmol)向其中添加°塞。坐（3,24 mL·，45.2 mmol)。冷卻所得 溶液至-78°C且以使得内部溫度保持低於_65°c之速率逐滴 添加 wBuLi(於己烷中 2.5 Μ，12.7 mL，31.7 mmol)。當添 加完成時’再攪拌反應混合物1小時，隨後藉由添加水淬 滅且使達到室溫。添加Et〇Ac，分離各層且用MgS〇4乾燥 有機層’過濾，真空濃縮且藉由急驟層析純化粗殘餘物， 得到全部順-4-羥基-2,6·二甲基-4-(1,3-噻唑-2-基）環己烷甲 酸丙-2-基酯（4.45 g，15.0 mmol)。 步驟3 :向全部順·4_羥基_2,6_二甲基-4-(1，3-噻唑-2-基） 環己垸甲酸丙-2-基酯（4.4 g，14.8 mmol)於DMF(34 mL)中 之溶液中添加NBS(3.03 g，17_0 mmol)且加熱所得溶液至 55°C ° 60分鐘後’冷卻反應物且添加亞硫酸鈉（5〇〇 mg)於 水（30 mL)中之溶液，接著添加EtOAc。分離各層，且用 EtOAc(2x)反萃取水層。經河§8〇4乾燥經合併有機層，過 濾且真空濃縮。藉由急驟層析純化粗殘餘物，得到不純產 物。使產物於一些己烷中漩渦，過濾且用更多己烷洗滌， 得到全部順-4-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基-2,6-二曱基環 己烧曱酸丙-2-基 g旨（2.4 g ’ 6.38 mmol)。MS ESI: [M+H] + /w/z 375.9。 中間物84(a) : 4-羥基-3-曱基-4-(1，3-噻唑-2-基）環己烷甲酸 乙酯 中間物84(b) : 4-羥基-3,5-二甲基·4-(1，3-噻唑-2-基）環己烷 曱酸乙酯 中間物84(c) : 4-羥基-3，3-二曱基-4-(1,3-噻唑-2-基）環己烷 152516.doc •88· 201132637 甲酸乙酯
步驟1 :添加雙（三曱基矽烷基）胺基鋰（41 1 ml，41」 mmol)至4-側氧基環己烷曱酸乙酯（7 g，411 mm〇i)於THF (153 mL)中之-78C溶液中，確保溫度從未超過_7〇°C。添 加後，使反應物久置3 0分鐘，隨後緩慢添加碘甲烷（i 5 ml，240 mmoip在低於-7〇°C下久置反應物1〇分鐘，隨後 經1小時之過程緩慢升溫至室溫。隨後加熱反應物至5〇e&gt;c 維持5小時。移除熱源’且在室溫下久置反應物14小時。 使溶液與水混合且用EtOAc萃取三次。減壓乾燥經合併有 機層，獲得暗紅色油狀物（9 g) ^該粗產物未經進一步純化 直接用於下一步驟中。 步驟2 :使來自先前步驟之粗暗紅色油狀物（9 g)與嘆唾 (4.41 mL ’ 61.7 mmol)於THF(150 mL)中混合且冷卻至-78。匚 。添加正丁基鐘（2.5 Μ，16.46 ml，41.1 mmol)，且使溶液 維持在-78°C 1小時’接著升溫至室溫。用水淬滅反應物且 用CH2Cl2萃取三次。減壓乾燥經合併有機層且藉由矽膠管 柱層析（5至100% Et0Ac :己烷）純化，得到呈棕色油狀之 4-經基-3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基）環己烷甲酸乙酯（2.69 g， 24%)及呈棕色油狀之4-羥基-3,5-二曱基-4-(l，3-噻唑-2-基） 環己烷甲酸乙酯與4-羥基-3,3-二甲基-4-(l，3-噻唑-2-基）環 己烧甲酸乙酯之混合物（1.09 g，9%)。MS ESI: [M+H] + w/z 270 (對於 84a) + 284 (對於 84 b/c)。 中間物85 : 4-(5-溴-1,3-噻唑-2-基）-4-羥基-3-甲基環己烷甲 酸乙酯 1525l6.doc •89- 201132637 添加沁溴代丁二醯亞胺（2222 g，12·48 mmol)至中間物 84(a)(2.69 g’ 9.99 mmol)於 DMF(10.51 mL)中之溶液中。 在至/里下久置反應物2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅 反應物且與水混合。用CH2C12(3x)萃取混合物。減壓濃縮 經合併有機層且藉由矽膠急驟層析（〇至3〇% Et〇Ac:己烧） 純化付到呈黃色油狀之4-(5-漠-1，3-&gt;»塞唾-2-基）-4-經基_3_ 甲基 ％ 己烷甲酸乙酯（2.27 g，65%)。MS ESI: [M+H]+ w/z 348, 350 。 中間物86(a) . 4-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基-3,5-二甲基環 己烧甲酸乙酯 中間物86(b) · 4-(5-溴-1，3-°塞》坐-2-基）-4-經基-3,3-二曱基 環己烷甲酸乙酯 添加/臭代丁 一酿亞胺（1 .〇 1 g，5.64 mmol)至中間物 84(b)及中間物 84(c)(1.09 g ’ 3.85 mmol)於 DMF(5.94 ml)中 之溶液中》在室溫下久置反應物2小時且隨後用飽和碳酸 氩納水溶液淬滅並與水混合。用CH2C12萃取混合物三次。 減Μ濃縮經合併有機層且藉由急驟層析（〇至40% Et2〇:庚 烷）純化，得到呈黃色油狀之4-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-4-羥 基-3,5-二曱基環己烷甲酸乙酯及4-(5-溴-l，3-噻唑-2-基）-4-羥基-3,3_二曱基環己烷曱酸乙酯（1.04 g，75%)。MS ESI: [M+H]+ m/z 362, 364。使用對掌性Hplc(5% EtOH:庚烷）進 一步純化240 mg此物質，得到呈黃色油狀之4-(5-溴-1,3-噻 唑-2-基）-4-羥基-3,5-二曱基環己烷甲酸乙酯（7丨mg， 3〇%)(MS ESI: [M+H]+ m/z 刊2，％4)及呈黃色油狀之4·(5_ 152516.doc ·90· 201132637 溴-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基-3,3-二甲基環己烷甲酸乙酯（110 mg « 46%)(MS ESI: [M+H]+ m/z 362, 364) ° 中間物90 : 4-(5-溴-噻唑-2-基）-4-羥基-2-曱基-環己烷甲酸 乙酯 步驟1 :以使得内部溫度維持在低於_65°C下之速率向 順-2-曱基-4-側氧基-環己烧曱酸乙g旨（22 g，119 mmol)及 噻唑（16.9 mL ’ 239 mmol)於 THF(154 mL)中之冷（-78°C )溶 液中逐滴添加《BuLi(於己烷中1.6 Μ，74.6 mL，119 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，引入MeOH(4.83 mL， 119 mmol)，且使反應物升溫至室溫，此時將其用水及 EtOAc稀釋。分離各層，用MgS04乾燥有機層，過濾且真 空濃縮。藉由急驟層析純化粗殘餘物，得到4-羥基-2-曱 基-4-噻唑-2·基-環己烷甲酸乙酯（21 g，78 mmol)» 步驟 2:向步驟 1 產物（20 g，74.3 mmol)於 DMF(140 mL) 中之溶液+添加NBS( 15.9 g，89 mmol)。初始放熱減弱 後’加熱反應混合物至5 (TC且攪拌1小時。隨後將其冷卻 至室溫且添加水（280 mL，含有7 g亞硫酸鈉），接著添加 EtOAc。分割各層，且用EtOAc(2x)反萃取水層，且隨後用 H2〇洗滌經合併有機層。用MgS〇4乾燥有機層，過濾且真 空濃縮。藉由急驟層析純化粗殘餘物，得到4-(5-漠-。塞嗤_ 2-基）-4-經基-2-甲基-環己烧曱酸乙酯（2〇 g，57.4 mmol)。 MS ESI: [M+H]+ m/z 347.9。 中間物91 : 4-(5-漠-°塞°坐-2-基）-4-經基-2,5-二甲基_環己烧 甲酸乙酯 152516.doc -91- 201132637 步驟1 :將順-2-甲基-4-側氧基·環己烷曱酸乙酯（25 g， 136 mmol)溶解於四氫°夫喃（250 mL)中且在乾冰/丙_浴中 冷卻至-78°C。經1小時逐滴添加雙（三甲基矽院）胺基鐘 (136 mL，136 mmol)，保持反應物内部溫度低於_7〇°c。 在-78^下久置反應物30分鐘，且隨後添加碘代甲烷（933 mL ’ 149 mmol)。久置反應物2小時且隨後升溫至室溫並授 拌隔夜’此時TLC分析（KMn〇4染色）指示起始醋完全消 耗。用水（200 mL)及乙酸乙酯（200 mL)稀釋反應物，且用 乙酸乙酯（3x100 mL)萃取。用鹽水（1〇〇 mL)洗滌有機萃取 物且經MgS〇4乾燥，過濾且真空濃縮為橙色殘餘物。使粗 混合物溶解於四氫咬喃（250 mL)中且用乾冰/丙酮浴冷卻 至-78°C。添加噻唑（14.6 mL ’ 204 mmol)，接著逐滴添加 正丁基裡（54.3 mL，136 mmol)，保持内部溫度低於_7〇。〇。 使反應物久置1.25小時’接著用水（1〇〇 mL)淬滅且升溫至 室溫。用乙酸乙酯（3x100 mL)萃取溶液，且用鹽水（1〇〇 mL)洗滌有機萃取物且經MgSCU乾燥，過濾且真空濃縮。 藉由急驟層析純化產生4-經基-2,5-二甲基-4-°塞。坐-2-基-環 己烷曱酸乙酯之兩種異構體的4:6混合物（4.6 g，16.1 mmol)及不純溶離份’其藉由急驟層析再次純化，得到呈 無色油狀之4-羥基-2,5-二甲基-4-噻唑-2-基-環己烷甲酸乙 酯（3.84 g ’ 13.6 mmol)。MS ESI: [M+H]+ m/z 284.2。 步驟2:向步驟1產物（3.84 g’ 8.54 mmol)於二甲基甲醯 胺（3 3.5 mL)中之溶液中添加溴代丁二醯亞胺75 g， 9.82 mmol)且在55t下攪拌溶液3小時《向反應物中逐滴添 152516.doc •92· 201132637 加亞硫酸納（0.538 g，4.27 mmol)於水（60 mL)中之溶液。 用乙酸乙酯（100 mL)稀釋混合物且用水（2x100 mL)洗滌有 機萃取物。用乙酸乙酯（3xl00 mL)反萃取經合併水層且經 MgS〇4乾燥經合併有機萃取物，過濾且真空濃縮。藉由急 驟層析純化產生固體，將其用己烷濕磨，得到4-(5-溴-噻 &quot;坐-2-基）-4-羥基-2,5-二曱基-環己烷甲酸乙酯（1.07 g，2.95 mmol) 〇 MS ESI: [M]+ m/z 362.1 ° 中間物92 : 4-(5-溴-噻唑-2-基）-4-羥基-2,3-二曱基-環己烷 甲酸乙酯 向4-羥基-2,5-二甲基-4-噻唑-2-基-環己烷甲酸乙酯之兩
種異構體 4:6 混合物（1.2 g，4.03 mmol)的 DMF(15.6 mL)溶 液中添加NBS(0.83 g，4.64 mmol) «加熱所得溶液至55°C 維持1小時，隨後冷卻至室溫且添加亞硫酸鈉（0 54 g， 4.27 mmol)於水（3 0 mL)中之溶液。用Et〇Ac稀釋混合物且 分離各層。用EtOAc(2x)反萃取水層。用鹽水洗滌經合併 有機相，經MgS〇4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析 純化粗殘餘物，得到4·(5-溴-噻唑_2_基）·4_羥基_2,3_二甲 基-環己烷甲酸乙酯幾何異構體之4:6混合物（7〇〇 mg，193 mmol)。藉由SFC將其進一步分離，得到如上所示之4_(5_ 溴-噻唑_2_基）_4_羥基_2,3_二甲基-環己烷曱酸乙酯。泊 NMR (600 MHz, CDC13): δ 7.51 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.68 (q，^=4.5 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.20 (dd, J 9-5, 6.7 Hz, 1H), 2.09 (td, 7=13.1, 2.5 Hz, 1H), 1.94 (dt, 3.4, 1H), 1.85 (dq, j=i5.〇, 3.6 Hz, 1H), 1.22 (t, 152516.doc -93· 201132637 J=7.5 Hz, 3H), 0.98 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, 7=6.7 Hz, 3H) 〇 中間物93 : 4-(5-溴-1,3-噻唑-2-基）-4-羥基-2,6-二甲基環己 烷曱酸丙-2-基酯 步驟1 :根據文獻程序（J. Org· C/zem. 2007，72fW，1458-1453)使用乙醯乙酸異丙酯代替乙醯乙酸乙酯製備2,6-二甲 基-4-側氧基環己-2 -稀-1-曱酸丙-2 -基醋（20 g，95.1 mmol) 且用EtOH(300 mL)稀釋。在氮氣層下，向所得溶液中添加 5〇/〇 Pd/C(0.8 g)，此後在50 psi之初始氫壓下震盪容器2小 時。隨後使用額外EtOH通過矽藻土過濾反應内容物，真 空濃縮且藉由急驟層析純化，產生2,6-二甲基-4-側氧基環 己烷甲酸丙-2-基酯（5.2 g，24.5 mmol)。 步驟2 :用THF(50 mL)稀釋步驟1產物（5.2 g，24.5 mmol) ’向其中添加售唾（2.63 mL，36.7 mmol)。冷卻所得 溶液至-78°C且以使得内部溫度保持低於_65。(：之速率逐滴 添加《BuLi(於己烷中 2.5 Μ，10.3 mL，25.7 mmol)。當添 加完成時，再攪拌反應混合物1小時，隨後藉由添加水淬 滅且使達到室溫。添加EtOAc，分離各層且用MgS04乾燥 有機層’過濾’真空濃縮且藉由急驟層析純化粗殘餘物， 得到4-羥基-2,6-二甲基-4-(1，3-噻唑-2-基）環己烷曱酸丙-2-基自旨（1.4 g，4.7 mmol)。 步驟3 :向步驟2產物（1.4 g，4 7 mm〇l)於DMF(15 mL)中 之洛液中添加NBS(0.963 g，5.41 mmol)且加熱所得溶液至 55 C。60分鐘後’冷卻反應物且添加亞硫酸鈉（5〇〇 於 1525I6.doc •94· 201132637 水（3 0 mL)中之溶液，接著添加EtOAc。分離各層，用 EtOAc反萃取水層兩次，且經合併有機層經MgS〇4乾燥， 過濾且真空濃縮。藉由急驟層析純化粗殘餘物，得到4-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基-2,6-二曱基環己烷甲酸丙-2-基酯 (1.04 g，2.76 mmol)。MS ESI: [M+H]+ m/z 375.9。 中間物94 : (4R)-4-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基氮雜環庚 烷-1 -甲酸第三丁酯 步驟1 :用三乙胺（27.0 g，225 mmol)處理含氮雜環庚 烧-4-酮（40.0 g，267 mmol)之 DCM(320 mL)，且隨後使用 冰水浴維持溫度在10至20°C，緩慢添加Boc2O(88.0 g，401 mmol)。隨後再添加三乙胺（27.0 g，225 mmol)且擾拌溶液 12小時。隨後用飽和NH4C1水溶液（180 mL)及EtOAc(250 mL)處理反應物。用EtOAc(150mL)萃取水層，且濃縮有機 層且藉由在矽膠上急驟層析純化，得到呈黏性油狀之4-側 氧基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯（45.9 g，233 mmol)。 步驟 2 :將含噻唑（21.3 g，250 mmol)之 THF(160 mL)冷 卻至-70°C，且隨後經5分鐘緩慢添加《-BuLi(100 mL，250 mmol)，保持溫度在-60°C下或低於-60°C。在此溫度下檀 拌所得漿液45分鐘，且隨後逐滴添加含步驟1產物（48.55 g，228 mmol)之THF(50 mL)，維持溫度在-60°C下。攪拌 溶液1小時且隨後移除冷卻浴。在-20°C下，添加2 Μ HC1(114 mL)且升溫至室溫後，用EtOAc(150 mL)稀釋均質 溶液。分離各相且用EtOAc(150 mL)萃取水層。用飽和 NaHC03水溶液（150 mL)、鹽水（150 mL)洗滌經合併有機層 152516.doc -95- 201132637 且隨後濃縮為稠糖漿。將其溶解於EtOAc(140 mL)中且隨 後用己烷（210 mL)處理並過濾漿液，得到呈白色固體狀之 4-羥基-4-(1,3-噻唑-2-基）氮雜環庚烷-1_甲酸第三丁酯（68 〇 g，220 mmol)，且接著對該物質進行對掌性層析，得到 (4R)-4-羥基-4-(l，3-噻唑-2-基）氮雜環庚烷·丨_曱酸第三丁醋 (14.5 g，48.6 mmol)。 步驟3.將步驟2產物（14.5 g，48.6 mmol)溶解於DMF(58 mL)中且隨後用NBS( 11.24 g，63·2 mmol)處理並升溫至 40 C 維持 3 小時。用含 Na2S〇3(3.0 g，24.30 mmol)之 H2〇(50 mL)淬滅反應物且隨後用EtOAc(l〇〇 mL)萃取溶 液，用鹽水（50 mL)洗滌，且隨後在矽膠上層析，得到 (4R)-4-(5-溴-1,3-噻唑-2-基）-4-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸第 三丁酯（18.3 g ’ 46 mmol)。MS ESI: [M+H-iBu]+ w/z 320。 中間物95 :順-4-(5-溴-1,3-噻唑-2-基）-4-羥基環己烷甲酸 乙酯 步驟1:將氣化異丙基鎮/氣化經複合物（1.3 Μ，119 mL ’ 154 mmol)添加至燒瓶中，且冷卻至〇。〇且隨後用50 mL THF稀釋。經30分鐘添加嗟β坐（13.0 g，154 mmol)， 確保溫度不超過5t：。攪拌橙色漿液45分鐘且隨後冷卻至 -20°C，且添加含4-側氧基環己烷曱酸乙酯（25.0 g，147 mmol)之THF(25 mL)且隨後攪拌50分鐘。冷卻溶液至5°C 且隨後用HC1(2 Μ，100 mL)淬滅並用EtOAc(250 mL)萃 取。用NaHC03飽和水溶液（100 mL)、鹽水（100 mL)洗滌有 機層，蒸發且藉由在矽膠上急驟層析純化，得到呈油狀之 152516.doc •96· 201132637 4-羥基-4-(l，3-噻唑-2-基）環己烷曱酸乙酯（23 6 g，92 mmol) 〇 步驟2 .將步驟1產物（23.5 g，92 mmol)溶解於DMF(94 mL)中且隨後用NBS(19.66 g，110 mm〇l)處理並在室溫下 攪拌10小時。隨後用含Na2S〇3(5 8 g，465 mm〇1)之 H2〇(150 mL)處理反應物且隨後用Et〇Ac(1〇〇 萃取，並 藉由在矽膠上急驟層析純化該油狀物，得到呈油狀之4_(5_ 溴-1,3-嗟。坐-2-基）·4-羥基環己烷甲酸乙酯（31 g，77 mmol) ’對其進行對掌性層析，得到呈油狀之順_4_(5溴-1,3-噻唑-2-基）-4-羥基環己烷曱酸乙酯（15 g，33 mm〇1)。 MS ESI: [M+H]+ m/z 333。 中間物96 : 5-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-5-羥基氮雜環庚烷酮 步驟1:向8_(1，3-噻唑-2-基）-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇 (15.0 g，62.2 mmol)於 DMF(75 mL)中之溶液中添加 NBS(6.9 g，55 mmol)且將溶液升溫至45。(：維持8小時。用 含Na2S03(3.9 g，31 mmol)之H2O(150 mL)處理溶液且過濾 所得漿液並用水（70 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之8_(5_ 溴-1，3-噻唑-2-基）-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇（16.8§，52.5 mmol) ° ·* 步驟2:使步驟1產物（3_0g’9.4 mmol)溶解於30 mL 1:1 THF:HC1(3 N)中且在50°C下加熱8小時，且用固體KHC〇3 中和溶液且隨後添加EtOAc(100 mL)及水（20 mL)。隨後用 EtOAc(50 mL)萃取水層且用鹽水（50 mL)洗滌經合併有機 層’蒸發為漿液，用己烷（20 mL)處理。過濾且乾燥，得 152516.doc •97· 201132637 到呈白色固體狀之4-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基環己酮 (2.1 g，7.7 mmol)。 步驟3:向含步驟2產物（1〇 g，36 2 mmol)之THF(60.0 mL)中添加含羥胺鹽酸鹽（5〇 g，724 mm〇1)之水（7〇 mL) 且添加Na2C〇3(2 Μ，36.2 mL&quot;攪拌溶液3〇分鐘且加熱所 付漿液至5 0 C維持8小時’且隨後經12小時冷卻至室溫。 向漿液中添加H2〇(240.0 mL) »緩慢過濾得到呈白色固體 狀之1-(5-溴_1，3-噻唑-2-基）4·羥亞胺基）環己醇（1〇 15 g， 35 mmol)。
步驟4:使步驟3產物（10.0 g，34.3 mmol)懸浮於乙腈 (75.0 mL)中且隨後添加 TsCl(7.2 g，37.8 mmol)及 DABCO (4.2 g ’ 37_8 mmol) ’用冰/水浴維持溫度在2〇〇c。授拌漿 液5小時且隨後添加H2〇(I 〇·〇 mL)。緩慢過滤漿液且用水 洗滌。濃縮液體且加熱溶解殘餘物於MeOH(25 mL)中。過 滤得到呈白色固體狀之5-(5-溴-1，3-»塞η坐-2-基）-5-經基氮雜 環庚烷-2-酮（4.0 g 合併 ’ 23 mmol)。MS ESI: [M+H]+ w/z 291。 中間物100 :(順）-4-側氧基-2-(丙-2-基）環己烧甲酸甲酯 步驟1:將乙酸曱基異丁醯酯（7.20 g，49.9 mmol)及甲醇 鈉（0.896 g，4.14 mmol)冷卻至〇°C。逐滴添加曱基乙烯基 酮（4.12 mL ’ 49.9 mmol)，且使溶液升溫至室溫並在此溫 度下攪拌1小時。 添加乙酸（〇·249爪卜4.34 mm〇l) ’接著添加MeOH(6.75 ml):水（750 μ[)之混合物，且最後添加吡咯啶（0.349 ml， I52516.doc •98- 201132637 4.21 mmol)於乙酸（0.309 ml，5·39 mmol)中之溶液。加熱 所得溶液至回流（115 °C )維持2小時。使反應物冷卻至室溫 且隨後用Et；jO及水稀釋。分離各層且再用Et2〇(lx)萃取水 性部分。經NajO4乾燥經合併有機層且真空濃縮，得到呈 黃色油狀之4-側氧基-2·(丙-2-基）環己-2-浠-1-曱酸甲酯 (5 · 11 g ’ 5 2%) ’其未經進一步純化即用於後續步驟中。 步驟2 :將步驟1產物（5 u g，26 〇 mmol)溶解於 MeOH(80 mL)中。添力σ 纪/炭（〇 416 g，〇 391 mmol)，且使 燒瓶裝備氫氣球。抽空燒瓶且回填以氫氣（3x)並在室溫下 授拌15小時。接著通過矽藻土過濾反應物且用Et〇Ac洗滌 石夕蕩土。真空濃縮濾液。經由矽膠急驟層析（〇至丨5〇/〇 EtOAc :己烧）純化得到呈無色油狀之（順）·4_側氧基_2_(丙_ 2-基）環己烧甲酸甲酯（2.63 g，5 1 。 中間物101 : 2,2-二甲基側氧基環庚烷曱酸曱酯 將TMS-重氮曱烷（5.97 ml，11.94 mmol)添加至2,2-二曱 基-4-侧氧基環己烷甲酸曱酯（2 g，i〇86 mm〇1)及Bf3_ OEt2(1.513 nd’ 11.94 mmol)於 CH2C12(65.0 ml)中之經攪 拌、冷卻_3〇°C之混合物中。在_3〇&lt;»c下久置反應物2小時β 隨後用水淬滅反應物且升溫至室溫。用CH2C12萃取混合物 三次且減壓濃縮經合併有機層。藉由急驟層析（〇至1〇〇0/〇 EtOAc :己烧）純化剩餘殘餘物，得到呈黃色油狀之包括 2,2_二甲基-4-側氧基環庚烷曱酸甲酯（992 mg，18〇/〇)之區 位異構體混合物。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ 3.67-3.57 (m, 3Η), 2.76 (d, J=12.9, 0.4H), 2.61 (ddd, 7=3.1, 8.0, 15.5, 152516.doc -99· 201132637 0.6H), 2.55-2.27 (m, 4H), 1.96-1.50 (m, 4H), 0.95 (m, 6H) 0 中間物119 : 4-[5-(3-{(第三丁氧基羰基）[4_(三氟曱基）嘧 咬-2-基]胺基}-5 -甲基苯基）-1,3-嗟》坐-2-基]-4-經基環己烧 甲酸乙酯
向含4-經基-4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘴。定_2-基]胺 基}苯基）-1，3-嗟。坐-2-基]環己烧甲酸乙醋（實例32，0.15 g，0.29 mmol)之THF(1.4 mL)中添加二碳酸二第三丁酯 (0.069 mg ’ 0.32 mmol)、4-二甲基胺基 &lt;» 比咬（0.04 g，〇.〇3 mmol)及三乙胺（0.043 g ’ 〇·43 mmol)。在5(TC下加熱反應 物隔夜。冷卻反應物，用二氣甲烷稀釋且用水洗滌。再用 二氯甲烷萃取有機層兩次且合併有機層，經硫酸鎂乾燥， 過濾且濃縮。使用藉由矽膠層析之純化得到4-[5-(3-{(第三 丁氧基羰基）[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-5-曱基苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-羥基環己烷曱酸乙酯（0.15 mg，85%產 率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 607.2。】H NMR (500 MHz， CDC13) δ 8.81 (d, 7=5.5, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.27 (d, /=5.6, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.31-3.95 (m, 2H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.13-1.87 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.49 (s, 152516.doc -100 - 201132637 9H)，1.26-1.23 (m，4H)。rhSYK活性=+。 模型化合物1. 2-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2·基]胺 基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]丙-2-醇
將含中間物4(100 mg’ 0.297 mmol)之 THF(1.5 mL)緩慢 添加於LDA(496 kL，0.892 mmol)中，在搜拌下經5分鐘預 冷卻至- 78C。檟:拌反應混合物30分鐘且用丙_(32.7 pL， 0.446 mmol)處理。1小時後，用5 mL飽和NH4C1處理反應 混合物且升溫至室溫。用EtOAc萃取混合物，且用飽和 NaHC〇3水溶液洗務有機層。有機層經無水Na2s〇4乾燥， 過濾，濃縮且藉由急驟層析純化，得到呈無色油狀之2_[5_ (3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯基pit噻唑_ 2-基]丙-2-醇（95 mg，0.241 mmol，81% 產率）。APCI: [M+H]+ m/z 395.0。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, J=4.9, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (d5 J=4.9, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.31 (s，3H)，1.51 (s，6H)。rhSYK活性=+++。 實例1 l-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶·2_基]胺基}苯基）4,% 售唾-2-基]環己燒甲腈 152516.doc -101- 201132637
步驟1 :在0°C下向環己烷甲腈（0.913 g，8.36 mmol)於甲 苯（25 mL)中之溶液中添加雙（三甲基矽烷基）胺基鈉（1 μ於 THF中之溶液，1〇.〇 ml ’ 1〇 〇 mmol)且在0。(：下攪拌所得混 合物1小時。隨後經5分鐘之時段逐滴添加2-氣噻唑（1 g， 8.36 mmol)於甲苯（0.5 mL)中之溶液且經16小時使所得混 合物自〇°C升溫至室溫。用飽和NH4C1水溶液（20 mL)淬滅 反應混合物且用EtOAc(2x50 mL)萃取。用鹽水（60 mL)洗 滌經合併有機層’乾燥（Na2S〇4)，過濾且減壓濃縮。藉由 在二氧化矽上管柱層析（以含2%至12% EtOAc之己烷梯度 溶離）純化殘餘物’得到呈淺黃色油狀之1_(丨，3_噻唑_2_基） 環己烧曱腈（686 mg，3.57 mmol，42.7 %產率），其在靜置 後凝固。MS ESI: [M+H]+ m/z 193。 步驟2 :將AM臭代丁二醯亞胺（0.33 g，1_87 mmol)添加至 步驟1產物（300 mg，1.56 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液 中’且在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。經23小時之 時段添加2個iV-溴代丁二醞亞胺（0.33 g，1.87 mmol)等分試 樣’隨後添加飽和Na2S2〇3水溶液（1〇 mL)。隨後用EtOAc (2x20 mL)萃取混合物且用鹽水（5〇 mL)洗滌經合併有機 層’乾燥（Na2S〇4) ’過滤且減壓濃縮。藉由在二氧化石夕上 152516.doc -102- 201132637 管柱層析（以含7%至60% EtOAc之己烷梯度溶離）純化殘餘 物’得到呈淺黃色油狀之1-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）環己烷甲 腈（96 111§，0.35 111111〇1，22.7%產率）。1^£81:[]^+叫+讲/2 272 〇 步驟3 :將iV-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味-2-基）苯基]-4_(三氟曱基）嘧啶-2-胺（中間物3，134 mg， 0.35 mmol)、步驟 2化合物（96 mg，0.35 mmol)、碳酸铯 (346 mg，1.06 mmol)、X-Phos(16.9 mg，0.035 mmol)及 Pd2(dba)3(16.2 mg，0_018 mmol)置於燒瓶中且抽空/用N2吹 掃三次。藉由在下面N2鼓泡使二噁烷（1.5 mL)及水（0.15 mL)脫氣且添加至反應容器中。在i〇(TC下攪拌所得反應混 合物5小時且隨後用EtOAc(5 mL)稀釋，用鹽水（5 mL)洗 滌’乾燥（Na2S〇4)，過濾且減壓濃縮。藉由在二氧化矽上 管柱層析（以含7%至60% EtOAc之己烧梯度溶離）純化殘餘 物，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物（128 mg，0.289
mmol，82%產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 444.1。4 NMR (500 MHz, CD3-OD) δ 8.72 (d, /=5.0, 1H), 8.06 (bs, 1H), 8_00 (s，1H)，7.48 (bs，1H)，7.16 (bs，1H)，7.14 (d，/=4.9, 1H), 2.41-2.37 (m, 5H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.94-1.89 (m} 2H)，1.85-1.73 (m, 3H)，1.40 (m，1H)。rhSYK活性=++。 實例2 l-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基 噻唑-2-基]環己烷甲醯胺 1525I6.doc •103· 201132637
在1〇〇°(：下微波加熱1-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}笨基）-1，3·噻唑-2-基]環己烷曱腈（45 mg，0.10 mmol)與NaOH(l Μ於MeOH 中，0.5 ml，0.50 mmol)之混合 物16小時。藉由添加HC1(於H20中1.0 N)使混合物達到 pH=3 ’且隨後分配於EtOAc(5 mL)與鹽水（5 mL)之間。分 離有機層’乾燥（NazSCU) ’過濾且減壓移除揮發物。藉由 HPLC(於 H2O/0.1% TFA 中 40% 至 l〇〇〇/0 CH3CN梯度溶離， 20分鐘，20毫升/分鐘）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 標題化合物（4.〇111§’8.674111〇1，8.5%產率）。 MS ESI: [M+H]+ m/z 462.1 〇 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, 7=5.3, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.46 (bs, 1H), 7.28 (d, 7=5.2, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.15 (bs, 2H), 2.31-2.24 (m5 5H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 5H), 1.33 (m, 1H)。rhSYK活性=+++。 實例3 (15^)-4-甲氧基-2,2-二甲基·4·卜(3_甲基_5 {[4 (三氟甲 基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-丨，^噻唑_2_基]環己烷甲酸 152516.doc -104- 201132637
OH
步驟1 :將順-4-(5 -漠-1,3-11¾ °坐-2-基）-4-經基環己烧曱酸 曱酯（416 mg，1.195 mmol)及碘曱烷（112 pL，1.792 mmol) 於DMF(5500 pL)中之混合物冷卻至〇°C且久置同時攪拌1〇 分鐘。隨後添加氫化納（47.8 mg，1.195 mmol)且在0°C下 久置反應物5分鐘，隨後升溫至室溫。在室溫下久置反應 物2小時。冷卻反應.物至〇°C且用曱醇淬滅。使混合物回溫 至室溫，與水混合且用CH2C12(3 X)萃取《減壓乾燥經合併 有機層且藉由矽膠管柱層析（0至100% EtOAc :己烷）純 化’得到呈無色油狀之順-4-(5-溴-1，3-噻唑-2-基）-4-曱氧 基環己烷甲酸甲酯（306 mg，71%)。ESI: [M + H-MeOH] + tw/z 330, 332。 步驟2:藉由喷射Ar 5分鐘使含#·[3-甲基-5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼味-2-基）苯基]-4-(三氟甲基）嘧啶-2-胺 (中間物 3 ’ 320 mg，0.845 mmol)、步驟 1 產物（306 mg， 0.845 mmol)及碳酸鈉（845 pL，1.689 mmol)之 2-曱基 THF(5631 μ!〇脫氣。添加pdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（34,5 mg，0.042 mmol)且使溫度升高至85。(：》久置反應物5小 時。將經冷卻反應物與水混合且用CH2C12(3x)萃取。減壓 152516.doc -105· 201132637 乾燥有機層。藉由矽膠管柱層析（0至100% EtOAc :己烷） 純化粗產物，得到呈無色油狀之（15,4/^)-4-曱氧基-2,2-二 曱基-4-[5-(3-曱基·5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸甲酯（156 mg，29%)。MS ESI: [M+H]+ m/z 535。 步驟3 :將含氫氧化鉀（3.0 mL ’ 3.0 mmol)之曱醇添加至 步驟2產物（150 mg，0.23 mmol)中且加熱反應混合物至 65°C維持110小時。冷卻反應混合物且隨後用HC1(於H20中 2 N)淬滅。過濾混合物且用約2〇 mL水洗滌，獲得灰白色 固體。在4CTC真空烘箱中減壓乾燥固體1 5小時.，得到呈 黃色固體狀之標題化合物（95 mg，79%) 〇 ESI: [M+H]+ w/z 521 〇 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.15-11.94 (m, 1H), 10.26 (s，1H)，8.83 (d，*7=4.9, 1H)，8.00 (s，1H)，7.96 (s， 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (d, J=4.9, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.07 (Sj 3H), 2.31 (S, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 3H)} 1-72 (d, /=14.5, 1H), 1.62 (s, 1H), l.〇7 (S} 3H), l.0l (s| 3H)。rhSYK活性=+++。 ’ 以關於模型化合物丨所描述之類似方式製備以下化合 物。此表格及所有後續表格中未明確報導立體化學（絕對 或相對）之項目為未知構型之單個異構體或異構體之昆合 物。相對立體化學（順或反）之指示係指分別具有最高^ 優先級之相應取代基的相對關係。
實例 4B/4C/4D i52516.doc 201132637
表4B R1
R3
R4 實例 R2 R3 rhSYK 活性 所觀測之 ΓΜ+Hf 形式 4B-1 ch3 1-OH-c-Bu -H-l· 407.1 游離鹼 4B-2 H l-OH-2-CH3-c-Pen -HH- 421.3 游離鹼 4B-3 H 1 -OH-2-(CH2CH2CN)-c-Hex -H- 474.2 游離鹼 4B-4 ch3 h3c ch3 +++ 535 游離驗
表4C 實例 R1 X r3/r4 rhSYK活性 所觀測之 [μ+ηΓ 形式 r2=h 4C-1 cf3 CH2CH2 H/H +++ 435.1 游離鹼 r2=ch3 4C-2 ch3 ch2 H/CH2NH2(順） +++ 410.2 TFA鹽 4C-3 ch3 ch2 H/CH2NH2(反） -H-+ 410.2 TFA鹽 4C-4 cf3 ch2 h/ch2nh2 464.2 游離驗 TFA鹽 152516.doc -107- 201132637 4C-5 cf3 ch2 H/CH2CH2NH2 +++ 478.2 TFA鹽 4C-6 cf3 ch2 H/CH2OH(反） -H-+ 465.2 游離驗 4C-7 cf3 ch2 h/ch2oh +++ 465.2 游離驗 4C-8 cf3 ch2 h/ch2oh(順） 465.2 游離驗 4C-9 ch3 ch2 h/ch2oh +++ 411.2 游離鹼 4C-10 ch3 ch2 NH2/C02H +++ 440.0 TFA鹽 4C-11 ch3 ch2 CH3/CH2C02H(異構體 1) -H-f 453.1 TFA鹽 4C-12 ch3 ch2 CH3/CH2C02H(異構體 2) +++ 453.1 TFA鹽 4C-14 cf3 ch2 H/CH2C02H(順） +-H- 493.1 游離驗 4C-15 cf3 ch2 H/CH2C02H(反） +-H- 493.1 游離鹼 4C-17 ch3 CH(i-Pr) h/co2ch3 -HH- 481.1 游離鹼 4C-21 cf3 CH(C02Et) H/H -H- 507.1， 507.2 游離驗 4C-22 cf3 C(CH3) (CH2C02H) H/H(1R,3S) +++ 507.1 TFA鹽 4C-23 cf3 C(CH3) (ch2co2h) H/H (1R, 3R) +++ 507.1 TFA鹽 4C-25 cf3 CH(i-Pr) H/CO2CH3 ++ 535.0 游離鹼 4C-26 cf3 ch2 h/ch2c(ch3)2co2h 535.2 TFA鹽 4C-33 cf3 ch2 H/N(CH3)2 +++ 478 曱酸鹽
表4D
實例 R1 R2 X R3 rhSYK活性 所觀測之 ΓΜ+Hf 形式 4D-1 cf3 H ch2 C(0)CH3 +++ 464.3 游離驗 4D-2 cf3 H ch2 C02Et +++ 494.1 游離鹼 4D-3 cf3 H ch2 i-Pr 464.1 游離驗 4D-4 cf3 H ch2 C(0)Ph +-H- 526.1 游離驗 152516.doc • 108 · 201132637 4D-5 ch3 ch3 ch2c(o)(内 醯胺形成） H ++4- 410.2 游離驗 4D-6 cf3 ch3 ch2 C(0)(CH2),C0,H •H-+ 550.1 甲酸鹽 4D-7 cf3 ch3 CH(C02CH3) C02C(CH3), -H- 594.1 游離驗 4D-8 cf3 ch3 ch(cf3) co2c(cha -H- 604.1 游離鹼 實例7 4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯 基）-1,3-噻唑-2-基]環己酮
向8-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}笨基）_ 1，3-噻唑-2-基]-l，4-二氧雜螺[4 5]癸·8_醇（以類似於關於模 型化合物1所描述之方式製備，785 mg，1.59 mmol)於THF (6 mL)中之攪拌溶液中添加hC丨（6 M ’ $ 3 mL，32 mmol) 且攪拌反應物6小時。用飽和碳酸氫納水溶液使混合物達 到PH 8 ’肖乙酸乙醋⑷）萃取，且用飽和碳酸氫鈉水溶液 洗;條、.呈σ併有機部分。經Najh乾燥溶液，過濾、，濃縮且 藉由急驟層析純化，得到呈白色泡沫狀之4_經基邻_(3_ 甲基_5_{[4-(二說曱基）嘴咬_2·基]胺基}苯基）-1，3-嗟唑_2· 土]袁己綱（625 mg，139 mmol)。APCI: [M+H]+ m/z 449.1。H NMR (60G MHz, CDCl3) s 8 64 ⑷ J=4 9, ih)， (，1H)，7·86 (S，1H)’ 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 1H)，7.06 (s, 1H), 7.04 (d, 7=4.9, \H)&gt; 2.92-2.82 (m, 2H), 2.49-2.29 152516.doc -109- 201132637 (m，6H)，2.38 (s，3H) » rhSYK活性=+++。 實例8(1)及8(2) 順-l-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}笨基）_ 1，3-噻唑-2-基]環己烷-1，4-二醇 反-1·[5·(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）· 1，3-噻唑-2-基]環己烷-1，4-二醇
在-20°C下，向4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己酮（500 mg，1.115 mmol)於MeOH(l 1 mL)中之攪拌溶液中添加硼氩化鈉（63.3 mg，1.672 mmol)且久置反應物20分鐘。用水處理混合物 且用乙酸乙酯萃取。乾燥經合併有機層，過濾，濃縮且藉 由急驟層析純化，得到順-l-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2·基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷-1，4·二醇（250 mg，0·56 mmol)。APCI: [M+H]+ m/z 451.1。1H NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.63 (d, 7=4.9, 1Η), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, /=4.9, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11-1.72 (m, 8H)。rhSYK活性=+++。 反-l-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-喔°坐-2-基]環己院-1,4 -二醇（40 mg，0.09 mmol)。 152516.doc •110· 201132637
APCI: [M+H]+ m/z 451.1。4 NMR (600 MHz，CDC13) δ 8.63 (d, /=4.9, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d5 /=4.9, 1H), 3.67 (t, J=6.3, 1H)，3.56 (m，1H)，2.43-1.62 (m，8H)，2.37 (s，3H)。rhSYK 活性=+++。 以與實例8(1)/8(2)中所述之類似方式製備下表中之化合 物：
表8A
實例 R1 R3/R3a R4/R4a rhSYK 活性 所觀測之 [M+H1+ 形式 8A-6 cf3 CH3/CH3 H/0H(1S，4R) 479.1 游離鹼 8A-7 cf3 CH3/CH3 H/OH (1R,4S) -h-H- 479.1 游離驗
表8B
R
152516.doc -111· 201132637 實例 R rhSYK活性 所觀測之 [M+H1+ 形式 8B-1 H c CH3 〇 — +++ 477.1 游離鹼 8B-2 及 8B-3 h3c^V°h ' 一*^ (經分離之順式 及反式異構體） 479.1 游離驗 實例9(1)及9(2) 反-1-甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2-基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷-1,4-二醇 順-1-曱基-4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基} 苯基）-1，3-嗟哇-2-基]環己烧-1，4-二醇
基-5-{[4-(三氣甲基）嘴咬- 2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己酮（104 mg，0.232 mmol)於THF(4 mL)中之攪拌溶液中添加MeMgCl(3.0 Μ， 〇_464 mL ’ 1.39 mmol)。在0°C下攪拌所得橙色懸浮液1小 時，用飽和氣化銨水溶液處理且用乙酸乙酯（χ3)萃取。經 合併有機相經Na2S04乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層 析純化，得到：呈白色固體狀之反-1-甲基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）·1，3-嘍唑-2-基]環己 院-1，4·二醇（6 mg ’ 0.013 mmol)。APCI: [M+H]+ m/z I52516.doc _ 112· 201132637 465.1。4 NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s，1H)，8 81 (d, J=4.9, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, /=4.9, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (td, 7=3.9, 13.3, 2H), 1.71-1.36 (m, 6H), l.l〇 (s, 3H)。rhSYK活性=+++。 呈無色油狀之順-1-曱基-4-[5-(3 -甲基-5- {[4-(三說曱基） 鳴咬-2-基]胺基}苯基）_1，3_售β坐_2_基]環己烧_1，4 -二醇（23
mg，0.050 mmol)。APCI: [M+H]+ w/z 465.1。iH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, 7=4.8, 1H) 7.94 (s，1H)，7.92 (s，1H)’ 7.45 (s，1H)，7.27 (d，&gt;4.9, 1H)， 7.13 (s，1H)，2.31 (s，3H)，1.96-1.40 (m，8H)，113 (s， 3H)。rhSYK活性=+++。 實例10 5-羥基-5-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2·基]胺基}笨 基）-1,3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮 rrCF:
在65 C下加熱8-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2-基] 胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]-1，4-二氧雜螺[4·5]癸_8_醇（60 mg，0.122 mmol)、疊氮化鈉（23·76 mg，〇 365 mm〇1)及甲 烷磺酸（95 μί，1.462 mmol)於 CHC13(1.2 mL)中之混合物 1 小時且冷卻至室溫。用水處理混合物且用乙酸乙酯萃取。 152516.doc -113- 201132637 乾燥經合併有機相，過濾，濃縮且藉由急驟層析純化，得 到5-經基-5-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）·1，3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷_2_酮（36 mg，0.078 mmol)。APCI: [M+H]+ w/z 464.2。NMR (600 MHz， CDC13)： δ 8.63 (d, J=4.9, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (d, 7=4.9, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.41 (dd, 7=7.5, 14.4, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (t} 7=13.3, 1H), 2.18-2.04 (m，3H) » rhSYK活性=+++。 以實例10中所述之類似方式製備呈游離鹼形式之以下化 合物： 表10 〇
實例 R1 rhSYK活性 所觀測之 [M+H1+ 10A-1 och3 -H-+ 426.2 10八-2及10八-3 CH(CH3)2(經分離之對映異構趙1及2) +-H- 438.2 實例14 順-4-[(羥基乙醯基）胺基]-1-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷曱醯胺 152516.doc •114· 201132637
步驟1 :向4-侧氧基環己烷曱酸乙酯（5·〇 g，40.6 mmol) 於苯（20 mL)中之溶液中添加乙二醇（2.83 ml，50.8 mmol) 及催化性硫酸（772 mg，4.1 mmol)且在迪恩-斯達克分離器 (Dean-Stark trap)下回流混合物18小時。冷卻混合物至 23°C，用飽和NaHC03水溶液（85 mL)稀釋且用EtOAc(2x75 rnL)萃取。經NaJO4乾燥有機層，過濾且濃縮並經由急驟 管柱層析純化粗產物’得到呈無色油狀之丨，4_二氧雜螺
[4.5]癸烷-8-曱腈（6.15 g，34.9 mmol，86%產率）。4 NMR (500 MHz, CDC13)： δ 3.85-3.3.80 (m, 4H), 2.61-2.53 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H) 〇 ’ 步驟2 :在〇°C下向1，4-二氧雜螺[4·5]癸烷_8_甲腈（3 g， 17.9 mmol)於無水曱笨（95 mL)中之溶液中添加雙（三曱基 矽烷基）胺基鈉（於甲苯中1M，21.5ml，21 5mm〇1)。使所 得橙色溶液維持在OtTi小時，隨後經由插管引入2_氯三 唑（2.14 g，17.9 mmol)於無水曱苯（1〇之溶液。使殘 餘深棕色溶液經16小時緩慢升溫至23。〇。用飽 溶液（100 mL)稀釋反應物且用Et〇Ac(2x8〇 mL)萃取。用鹽 152516.doc 201132637 水（100 mL)洗滌經合併有機層，經Na2S04乾燥，過濾且真 空濃縮。經由急驟管柱層析（Si02:100%己院至80:20己烷： EtOAc)純化粗油狀物，得到呈疏鬆灰白色固體狀之8_(1，3_ 噻唾-2-基）-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.78 g，6.74 mmol’37·5%產率）。MSESI:[M+H]+w/z251.1。1HNMR (500 MHz, CDC13)： δ 7.79 (d, 1H, /=3.2 Hz), 7.35 (d, 1H, J-3.5 Hz), 4.01-3.95 (m, 4H), 2.44-2.31 (m, 4H), 2.09-2.03 (m，2H)，1.89-1.86 (m，2H)。 步驟3 :向8-(1,3-噻唑-2-基）-1，4-二氧雜螺[4·5]癸烷_8_ 曱腈（1·78 g，7.11 mmol)於無水DMF(25 ml)中之溶液中添 加臭代丁二酿亞胺（1.52 g，8.53 mmol)。在50°C下加熱 溶液2小時。冷卻反應物至23〇c，隨後用飽和NaS2〇3水溶 液（175 ml)稀釋且用EtOAc(2xl30 ml)萃取。用鹽水（150 ml)洗滌經合併有機層，經Ν^δ〇4乾燥，過濾且濃縮。經 由急驟管柱層析（Si〇2:ioo。/。己烷至60:40己烷：Et〇Ac)純 化粗黃色油狀物，得到呈灰白色固體狀之、（卜溴-丨义噻 唑-2-基）-1，4·二氧雜螺[4.5]癸烷_8_曱腈〇 43 g，4 13 mmo卜 58%產率）。MS ESI: [m+h]+ 心 331」。1η Ν· (500 MHz, CDCI3): δ 7.66 (Sj 1Η), 4.01-3.93 (m, 4Η), 2.39- 2.26 (m，4Η)，2.07·2.01 (m，2Η)，US].% (m，2Η)。 步驟4:將尽[3-甲基_5·(4,4,5,5•四甲基·u，2二氧侧味_ 2·基）苯基]-4-(三氟甲基密咬_2胺（1 6〇 g，4 22 _〇1)、 臭·1，3Κ2-基）-1，4-二氧雜螺[4 5]癸院 _8 甲猜4〇 g ’ 4.22 賴〇1)、碳酸絶（4.12 g，12.6 mmol)、Pd2(dba)3 152516.doc •116* 201132637 (193 mg ’ 0.21 mmol)及X-Phos(201 mg，0.42 mmol)添加至 直火烘乾（flame-dried)之燒瓶中，去氧且用無水14_二„惡炫 (15 ml)及水（1_5 ml)稀釋。加熱所得深色混合物至1〇〇。(：：維 持5小時。用1:1飽和NaHC〇3水溶液：鹽水（100 ml)稀釋反應 混合物且用EtOAc(2x85 ml)萃取。有機層經Na2S04乾燥，
過濾且濃縮。經由急驟管柱層析（8丨〇2:1〇〇。/0己烧至6〇:4〇己 院.EtOAc)純化粗深栗色油狀物，得到呈灰白色固體狀之 8-[5-(3-甲基-5·{[4_(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）_13_ 噻唑-2-基]-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.77 g，3.35 mmol ’ 79%產率）。MS ESI: [M+H]+ 502.1。巾 NMR (500 MHz, CD3OD): δ 11.1 (s, 1Η), 9.65 (d, 1H, 7=4.9 Hz), 8.93 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=4.9 Hz), 8.02 (s, 1H), 4.73-4.72 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 2H),
3.13 (s，3H), 3.01-2.97 (m，2H)，2.69-2.61 (m, 4H)。rhSYK 活性=+++ 0 步驟5 ··向8-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺 基}表基）-1，3-嘆》坐-2-基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸院-8-曱腈 (250 mg，0.50 mm〇l)於無水DMS〇(4 ml)中之溶液中添加 碳酸鉀（172 mg，1.25 mmol)及過氧化氫（218 pL，2.49 mmol)。在70°C下授拌所得溶液15小時，冷卻至室溫且用 水（70 ml)稀释並用Et〇Ac(2x60 ml)洗滌。經合併有機層經 NaaSO4乾燥，過濾且濃縮。用乙醚及己烷濕磨粗油狀物， 且經由過濾收集所得褐色固體並風乾’得到呈褐色固體狀 之8-[5-(3 -曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2_基]胺基}苯基）· 152516.doc •117- 201132637
1，3-噻唑-2-基]-1，4-二氧雜螺[4 5]癸烷_8_甲醯胺（171 mg， 0.31 mmo卜 63%產率）。Ms ESI: [M+H]+ w/z 52〇」。lH NMR (500 MHz, CD3OD): δ 11.0 (s, 1H), 9.64 (d, 1H, J=4.9 Hz), 8.79 (s, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.12-8.05 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 4.68-4.64 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 2H)，3.12 (s，3H)，2.95-2.85 (m，2H)，2.44-2.38 (m，4H) » 步驟6:向8-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2-基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-曱醯胺 (700 mg，1.35 mmol)於無水THF(2 ml)中之懸浮液中添加 濃HC1(5.5 3 ml ’ 67.4 mmol)。在23°C下攪拌所得暗黃色溶 液6小時。用飽和NaHC〇3水溶液（80 ml)稀釋混合物且用 EtOAc(2x70 ml)萃取》經合併有機層經NajO4乾燥，過據 且濃縮。用己烧及乙醚濕磨粗油狀物，得到呈褐色固體狀 之1-[5-(3 -曱基-5-{[4-(三氟曱基）,〇定-2-基]胺基}苯基）_ 1，3- °塞°坐-2-基]-4-側氧基環己烧甲酿胺（683 mg，1 .〇 1 mmo卜 74.6%)。MS APCI: [M+H]+ m/z 476.1。 步驟7 :向l-[5-(3 -曱基- 5-{[4-(三氟甲基）响《1 定_2_基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-側氧基環己烷曱醯胺（683 mg， 1.44 mmol)於無水MeOH(6 ml)中之溶液中添加乙酸錄（221 mg，2.87 mmol)及氰基棚氫化納（95 mg，1.508 mmol)。在 23°C下攪拌所得混合物6天。用0.5 M NaOH(100 ml)淬滅 反應物且用EtOAc(2x75 ml)萃取。用水洗滌經合併有機 層，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮為橙色油狀物，其經由逆 相HPLC(C丨8管柱，乙腈/水梯度’存在0.1% TFA)純化。純 152516.doc • 118· 201132637 化產生非對映異構體之混合物，其經由在對掌性固定相 (SFC，35%/65%甲醇/C02(無其他改質劑））上分離，得到呈 灰白色固體狀之順-4-胺基-l-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲醯胺（92 mg，0.18 mmol，29〇/〇產率）及反-4-胺基-1-[5-(3·曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己 烧甲酿胺（103 mg，0.21 mmol，32% 產率）。MS ESI: [Μ十H]+ m/z 477.1。對於分子A而言，rhSYK活性=+++ ; 對於分子B而言，rhS YK活性=+++。 步驟8 :向順-4 -胺基-l-[5-(3-曱基_-5-{[4-(三I甲基）癌 咬-2-基]胺基}苯基）-1，3-嗟唾-2-基]環己院甲醯胺（3〇 mg， 0.06 mmol)於無水DMF( 1.5 ml)中之溶液中依次添加乙醇酸 (7.18 mg，0.09 mmol)、EDC(18.1 mg，〇.〇9 mmol)、 ΗΟΒΤ(14·5 mg ’ 0.09 mmol)及Et3N(0.〇3 ml，0.19 mmol)。 在23°C下攪拌混合物16小時，隨後用水（55 ml)稀釋且用
EtOAc(2x40 ml)洗滌。經合併有機層經Na2S04乾燥，過濾 且濃縮。經由逆相HPLC(乙腈/水梯度，存在〇. 1 % tfa)純 化粗產物且用飽和NaHC〇3水溶液（50 mi)稀釋含有產物之 溶離份並用EtOAc(45 ml)洗滌。有機層經Na2S04乾燥，過 慮且濃縮，得到呈灰白色固體狀之順_4-[(羥基乙醯基）胺 基]-l-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）_ 1,3-噻唑-2-基]環己烷曱醯胺（16.5 mg，〇·〇3 mm〇l，47%產 率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 535.1。4 NMR (500 MHz， DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.83 (d, 7=4.9, 1H), 7.96 (s, 1H), 152516.doc -119- 201132637 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, 7=8.2, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.29 (t, 7=5.9, 1H), 3.75 (ds 7=6.0, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.82-1.68 (m，4H)，1.54-1.41 (m，2H)。rhSYK活性=+++。 實例25 羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基） 喊°定-2-基]胺基}苯基）-1，3-'*塞*坐-2-基]-_/^-[3-(2-側氧基《»比洛 啶-1-基）丙基]環己烷曱醯胺
向（15,4Λ)-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5-(3 -曱基 _5·{[4_(三氟 甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑_2-基]環己烧甲酸 (102 mg，0.20 mmol)、沁（3-胺基丙基）_2吡咯啶酮（85 pL ’ 0.60 mmol)、EDC(58 mg ’ 〇.3〇 咖〇1)及 H〇m(46 mg，0.30 mmol)中添加iV,沁二甲基甲醯胺（2 mL)及三乙胺 (M0 μί，1.01 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，用 Η水：鹽水淬滅，且用EtOAc萃取。用1:1水：鹽水（3χ)洗條 有機層。有機層經硫酸鎮乾燥，過濾且藉由逆相hplc(c_ ’用45:55至8〇:2〇乙腈：水梯度+ 〇1% tfa溶離）純化。 用乙酸乙1旨及二氣甲㈣釋經合併溶離份且用飽和碳酸氮 152516.doc •120· 201132637 鈉水溶液洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃 縮’得到呈白色固體狀之標題化合物（97 mg，〇 15
mmol’ 76。/。產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 631.2。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, 7=4.9, 1H) 7.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (t, J=5.6, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d，J=4.9, 1H)，7.14 (s，1H)，5.86 (s，1H)，3.29 (s，1H)， 3.24-3.12 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 5H), 1.66- 1.50 (m，3H)，1.40 (m，1H)，1.11 (s, 3H)，0.92 (s，3H)。 實例26 順-4-氟-4·[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2-基]胺基）笨 基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲酸
步驟1 :向4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2· 基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸第三丁酯（4〇〇 mg ’ 0.748 mmol)於二氯甲烷（3.74 mL)及乙醇（2_2 μ!^， 0.037 mmol)中之溶液中添加脫氧加氟物（69〇 ，3 74 mmol)。在室溫下攪拌！小時後完成反應。用乙酸乙酯稀釋 反應物’用水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用管 柱層析純化’得到4-氟-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}苯基）·ι，3·噻唑_2_基]環己烷甲酸第三丁酯之 I52516.doc -121- 201132637 兩種異構體。順式異構體（141 mg，0.210 mmol，28.1°/。）° MS ESI: [M+H]+ w/z 537.2。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.28 (s，1H)，8.83 (d，《7=5.2，1H)，8.07 (d，·7=2.9，1H)， 8.03 (s, J=8.3, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (d, 7=5.1, 1H), 7.20 (s3 1H), 2.32 (s, 5H), 2.20-1.93 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.76-1.57 (m，2H)，1.40 (s, 9H)。反式異構體（175 mg’ 0.326 mmol « 43.6%) ° MS ESI: [M+H]+ m/z 537.2 « NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.83 (d, /=5.3, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (d, J=5.2, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 4H), 2.08-1.93 (m, 2H)，1.93-1.82 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 1H)，1.39 (s，9H)。 步驟2:向順-4-氟-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-l，3_噻唑_2-基]環己烷甲酸第三丁酯（67 mg，0.125 mmol)於二氣甲烷（2.50 mL)中之溶液中添加 2,6-二甲基。比啶（145 μί ’ 1.249 mmol)及三氟甲烷磺酸第三 丁基二甲基矽烷酯（860 μι，3·75 mmol)。在室溫下1小時 後完成反應。用乙酸乙酯稀釋反應物，用水洗滌，經硫酸 鎮乾燥’過濾且濃縮。使用管柱層析純化產生氟羧酸及脫 氣叛酸之混合物。隨後使用SFC進一步純化（Berger
Multigram II SFC，管柱：Chiral Technology OJ 2.1x25 cm，5 μΜ，移動相：於c〇2⑴中4〇%至6〇0/〇曱醇，流動速 率.70毫升/分鐘’ 7·5分鐘運作時間），產生順_4_氟·4·[5_ (3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基丨苯基）13噻唑_ 2-基]環己烧曱酸（17 mg，〇 〇35 酿〇1，28 3〇/〇)。㈣ ESI: 152516.doc ，122· 201132637 [M+H]+ m/z 481.1。NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1〇·26 (s，1H), 8.82 (d，7=4.9，IH), 8.06 (d，/=2.8, 1H)，8.00 (s， 1H)，7.45 (s，1H)，7.27 (d，《/=4.9, 1H)，7·18 (s，1H), 2.40 (t， /=12.1, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (t, /=11.8, 2H), 2.05 (dtd, 7=4.4, 14.0, 40.0, 2H), 1.91 (d, 7=13.3, 2H), 1.68 (tt, •7=6.5, 12.9, 2H)。rhSYK活性=+++。 以實例26中所述之類似方式製備以下實例。 表26
實例 R X rhSYK 活性 所觀測之 ΓΜ+Η1+ 形式 26-1 ch3 (反)-ch2-ch(co2h)-ch2- +*H- 481.1 游離鹼 26-3 Η -ch2- -H- 395.0 游離鹼 25-6 Η (反)-CH2CH(C02H)-CH2- H-H- 467.0 游離鹼 實例32 4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯 基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲酸乙酯
152516.doc -123- 201132637 將四氫呋喃置於燒瓶中且冷卻至-78°C。添加二異丙基 胺基鋰（9.91 mL，17.84 mmol)且使混合物冷卻至_78。〇。 將中間物4(2.0 g，5.95 mmol)溶解於四氫呋喃（6〇 mL)中且 整份添加於反應混合物中並攪拌30分鐘。將4-側氧基環己 烧甲酸乙酯（1.52 g ’ 8.92 mmol)溶解於四氫呋喃（6〇 mL)中 且整份添加。1小時後’用飽和氣化銨淬滅反應物且升溫 至室溫。用乙酸乙酯稀釋溶液。分離有機層，經硫酸鎂乾 燥’過濾且濃縮。使用石夕膠層析純化產生4-經基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）_ι，3_嘆吐_2· 基]環己烷曱酸乙酯非對映異構體之1:1混合物（1,96 g， 65.1%) 〇 MS ESI: [M+H]+ m/z 507.2 ° !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, 7=5.2, 1H), 8.02-7.85 (m5 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, 7=5.0, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.93-1.58 (m, 7H), 1.24-1.05 (m，3H)。rhSYK活性=+++。 實例 33(1)及 33(2) 反-4-經基-4-[5-(3 -甲基- 5-{[4-(三氟曱基）嘴咬-2-基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸 順-4-羥基·4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1，3-嗔°坐-2-基]環己烧曱酸 152516.doc • 124- 201132637
A部分：使4-經基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘴咬·2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸乙酯（3.72 g，7.3 mmol)懸浮於甲醇（42 mL)中且添加氫氧化鈉（於水中1 μ， 1 5 mL)。使溶液於3個20 mL微波管之間分離。在1 下 微波輻射反應物15分鐘。完成後，用HC1(於水中1 μ，18 mL)酸化溶液。用乙酸乙酯及少量9:1 CHC13:異丙醇萃取溶 液。分離有機層’經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。 B部分：用OJ-H 2.1x25 cm ’ 5 μΜ管柱進行超臨界流體 分離來純化。所用移動相為3:7甲醇/c〇2，流動速率為7〇 毫升/分鐘，運作時間為7分鐘，產生： 異構體1 :反-4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}苯基）-i，3-噻唑·2_基]環己烷甲酸（丨丨〗g， 32%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 479.1。NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.81 (d, /=4.9, 1H), 8.00- 7.75 (m，2H)，7.44 (s，1H)，7.25 (d，/=4.9，1H), 7.12 (s， 1H)，5.92 (s，1H)，2_62 (s，1H)，2.29 (s，3H), 2.11-1.95 (m， 2H)，1.92-1.75 (m，4H)，1.71-1.54 (m, 2H)。rhSYK活性= + + + 〇 異構體2 :順-4-羥基-4·[5·(3·甲基_5·([4彳三氟▼基）嘧 152516.doc -125· 201132637 啶-2·基]胺基}苯基）-l，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸（1.13 g ’ 32%) 〇 MS ESI: [M+H]+ m/z 479.1 〇 !H NMR (5〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s，1H)，10.25 (s，1H)，8.83 (d，*7=5.2, 1H), 8.04-7.83 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, J=5.0, 1H), 7.15 (s} 1H), 5.95 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.91-1.73 (m，2H), 1.71-1.53 (m，6H)。rhSYK活性=+++。
實例 33(1)-NA 順-4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸鈉 將順-4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1,3-嗟°坐-2-基]環己院甲酸（15 mg，0.031 mmol) 溶解於乙腈（272 μί)及水（54 μΙ〇中。添加氫氧化鈉（3 i pL，0.03 1 mmol)且加熱混合物至40°C維持1小時。使反應 物冷卻至室溫，隨後冷凍且凍乾，得到順-4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三敦甲基）喂咬-2-基]胺基}苯基）_1，3_嗟〇坐_2_ 基]環己烷曱酸鈉。MS ESI: [M+H]+ m/z 479.1。A NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.06-7.73 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.89- 5.60 (m, 1H)，2.31 (s，3H)，1.91-1.54 (m，9H)。rhSYK活性 =+ + + 〇
實例 33(1)-K 順-4-羥基_4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基} 苯基）-l，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸鉀 將順-4-經基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）哺咬_2_基]胺 152516.doc -126· 201132637 基}苯基）-1,3-°塞。坐-2-基]環己烧曱酸（15 mg，mmQi) 溶解於乙腈（2了2 μΙ〇及水（54 μΙ〇中。添加氫氧化鉀（η pL ’ 0.031 mmol)，且加熱混合物至40。(：維持！小時。使反 應物冷卻至室溫，隨後冷凍且凍乾，得到順·4_經基_4_[5_ (3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}笨基）_13_嗟吐_ 2-基]環己烷甲酸鉀。MS ESI: [M+H]+ w/z 479.1。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.25 (s，1H)，8.83 (d, «/=4.9, 1H)， 7.99-7.83 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, y=4.9 1H) 7 13 (s, 1H), 5.88-5.63 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.59 (m, 9H)。rhSYK活性=+++。
實例 33(2)-NA 反-4-經基-4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘴咬_2_基]胺基} 苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷曱酸鈉 將反-4-經基-4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟甲基）啦0定_2_基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸（15 mg，〇.〇31 mra〇i) 溶解於乙腈（272 μ!^)及水（54 μΙ〇中。添加氫氧化鈉（3 i pL，0.03 1 mmol)，且加熱混合物至40°C維持1小時。使反 應物冷卻至室溫，隨後冷凍且凍乾，得到反-4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）—I%噻唑-2-基]環己烧甲酸鈉。MS ESI: [M+H]+ w/z 479.1。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, J=4.9, 1H), 8.04-7.76 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, /=4.9, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.21-1.96 (m, 3H), 1.90-1.63 (m，4H)，1.62-1.42 (m, 2H)。rhSYK活性=+++。 152516.doc • 127· 201132637 實例 33(2)-Κ 反-4-經基-4·[5-(3 -曱基-5-{[4-(二說甲基）喷咬_2_基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2·基]環己烷甲酸鉀 將反-4-羥基-4-[5-(3-甲基-5·{[4-(三氟曱基）嚷咬_2_基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸（15 mg，〇 〇31 mm〇1) 溶解於乙腈（272 pL)及水（54 pL)中。添加氫氧化钟（31 μί，0.03 1 mmol)，且加熱混合物至40°C維持1小時。使反 應物冷卻至室溫，隨後冷凍且凍乾，得到反_4_經基_4-[5-(3 -曱基- 5-{[4·(三氟甲基）°密咬-2-基]胺基}苯基）_ι，3_η塞唾_ 2-基]環己烧曱酸钾。MS ESI: [M+H]+ m/z 479.1。^ NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.25 (s，1H)，8.83 (d，J=4.9，1H)， 8.02-7.78 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, J=4.9, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.81-1.60 (m，4H)，1.57-1.42 (m，2H)。 rhSYK活性=+++ ° 以與實例32至33中所述類似的方式製備下表33A至33D 中之化合物。
表 33-A R3
R3
B 152516.doc -128- 201132637
表33A 實例 R1 R2 r3/r4 rhSYK 活性 所觀察之 ΓΜ+Η1+ 形式 式A 33A-5 cf3 ch3 H/C02Et -H-+ 507.2 游離鹼 33A-6 cf3 CH3 H/C02H(順） -H-+ 479.1 游離鹼 33A-7 cf3 ch3 H/C02a(反） +-H- 507.2 游離鹼 33A-8 cf3 ch3 H/C02H(反） +++ 479.1 游離鹼 33A-10 cf3 ch3 CH3/C02Et(順） HR· 521.1 游離鹼 33A-11 cf3 ch3 CH3/C02Et(反） -H- 521.1 游離驗 33A-12 cf3 ch3 CH3/C02H(反） +-H- 493.1 游離鹼 33A-13 cf3 ch3 CH3/C〇2H(順） -H-+ 493.1 游離驗 33A-16 cf3 ch3 H/CH2C02H(反） +++ 493 甲酸鹽 33A-18 cf3 ch3 h/ch2ch2co2h -HH- 507.2 游離驗 33A-19 cf3 ch3 h/ch2ch2co2h(順） -HH- 507.2 游離驗 33A-20 cf3 ch3 H/CH2CH2C02H(反） -H-+ 507.2 游離验· 33A-21 cf3 ch3 H/CH2CH2C02CH2CH3 -H-l· 535.2 游離驗 33A-23 cf3 H H/C02H(反） -4-H- 465.0 游離驗 33A-24 cf3 H h/co2h(順） 十++ 465.0 游離鹼 33A-25 cf3 H H/C02Et(順） 十++ 493.1 游離驗 33A-26 cf3 H H/C02Et(反） -Η- 493.1 游離鹼 33A-27 cf3 H CH3/C02H(反） -H-+ 479.1 游離鹼 33A-28 cf3 H CH3/C02H(順） -HH- 479.1 游離驗 33A-29 iPr ch3 H/C02C(CH3)3(順） -Η- 509.2 游離鹼 33A-30 ch3 ch3 H/C02H(順） -hf+ 425.1 游離鹼 33A-31 ch3 ch3 H/C02H(反） -H-l- 425.1 游離鹼 33A-32 ch3 ch3 H/CH2C02H(順） 439.1 游離驗 33A-33 ch3 ch3 H/CH2C02H(反） -H-l· 439.0 游離鹼 33A-34 O-iPr ch3 H/C02C(CH3)3(順） -f+ 525.2 游離鹼 33A-35 OCH3 ch3 H/C02H(順） -h-H- 441.1 游離鹼 33A-36 OCH3 ch3 H/C02H(反） 441.1 游離驗 33A-37 OCH3 ch3 CH3/C02H(順） 455.1 游離鹼 33A-38 OCH3 ch3 CH3/C02H(反） -H-+ 455.1 游離鹼 式B; RS=H 33A-54 cf3 ch3 H/C02H(反） +++ 507 游離鹼 33A-59 cf3 c-Pr H/C02H(對映異構體1) +-H- 533.2 游離鹼 152516.doc •129· 201132637 33A-60 cf3 c-Pr H/C02H(對映異構體2) +++ 533.2 游離驗， TFA鹽 33A-61 cf3 c-Pr h/co2ch3 -h-H- 547.2 游離驗 33A-62 cf3 c-Pr h/co2h +++ 533.2 TFA鹽 33A-65 cf3 H H/C02CH3 -Η- 507.1 游離驗 33A-66 cf3 H H/C02H(順，對映異構體1) -Η-+ 493 游離驗 33A-67 cf3 H H/C02H(順，對映異構體2) -h-H- 493 游離鹼 33A-68 ch3 ch3 H/C02H(順） 452.1 游離驗 33A-69 ch3 ch3 H/C02CH3(順） +-H- 467.2 游離鹼 33A-70 c-Pr ch3 h/co2ch3 +++ 493.2 游離驗 33A-71 c-Pr ch3 h/co2h -H-H- 479.2 游離鹼 33A-72 OCH3 ch3 H/C02H(異構體1) -H-+ 469.1 游離鹼 33A-73 OCH3 ch3 H/C02H(異構體2) -H-l· 469.1 游離驗· 式B; R5=CH3 33A-75 至 33A-77 cf3 ch3 H/C02H(3種經分離異構體） +-H- 521 游離絵·
表33B ^R4
實例 X Y r3/r4 rhSYK 活性 所觀測之 『M+H1+ 形式 R^CFj « RS=H 33B-1 鍵 鍵 h/co2h 451.0 銨鹽 33B-2 至 33B-5 c(ch3)2 鍵 H/C02H(4種經分離 異構體） -HH- 493 游離驗 33B-6 至 33B-9 c(ch3)2 ch2ch2 H/C02H(4種經分離 異構體） -H-h 521 游離驗 33B-13 ch(och3) ch2 H/C02H +++ 509 游離鹼 33B-14 ch(och3) ch2 H/C02H(順’順） 509 游離鹼 33B-18 ch(ch3) ch2 H/C02H(異構體1) +++ 493.1 游離驗 152516.doc •130· 201132637 33B-19 ch(ch3) ch2 H/C02H(異構體2) +++ 493.2 TFA鹽 33B-20 CH(CH3) ch2 H/C02H(異構體3) +++, 493.1 游離 H-f+ 驗， TFA鹽 33B-21 CHCC02H) ch2 H/H -H-+ 479.1 游離鹼 33B-24 CH(iPr) ch2 H/co2H +++ 521 游離鹼 33B-22 CH(iPr) ch2 H/C02H(對映異構 體1) +-H- 521 游離鹼 33B-23 CH(iPr) ch2 H/C02H(對映異構 體2) +++ 521 游離鹼 33B-24 ch2 鍵 h/co2h +-H- 465.0 銨鹽 33B-25 ch2 鍵 h/ch2co2h(反，對 映異構體1) +++ 479 游離驗 33B-26 ch2 鍵 H/CH2C02H(順，對 映異構體1) +-H- 479 游離鹼 33B-27 ch2 鍵 H/CH2C02H(反，對 映異構體2) -H-+ 479 游離驗 33B-28 ch2 鍵 H/CH2C02H(順，對 映異構體2) +-H- 479 游離驗 R^CHa r5=h 33B-32 CH(CH3) ch2 H/C02H(異構體1) +-H- 439.2 游離驗 33B-33 CH(CH3) ch2 H/C02H(異構體2) -H~h 439.2 游離驗 33B-34 CH(iPr) ch2 h/co2h 467 游離鹼 33B-35 CH(iPr) ch2 h/co2h(異構體1) +++ 467 游離鹼 33B-36 CH(iPr) ch2 H/C02H(異構體2) 467 游離鹼 R^CFj &gt; rs=ch3 33B-38 ch(ch3) ch2 H/C02H(異構體1) 507 TFA鹽 33B-39 CH(CH3) ch2 H/C02H(異構體2) +++ 507 游離鹼 R*=CF3 ' r5=ch2ch3 33B-40 ch(ch3) ch2 h/co2h +++ 521 TFA鹽 33B-41 ch(ch3) ch2 h/co2h(異構體1) 521 TFA鹽 33B-42 CH(CH3) ch2 H/C02H(異構體2) +++ 521 TFA鹽 實例 37(1)及 37(2) 順_4_羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1，3-嗟。坐-2-基]環己烧曱猜 反-4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基} 152516.doc • 131 - 201132637 苯基）-1,3-°塞嗤-2-基]環己燒甲腈
'、CN 、CN 、、
向燒瓶中添加四氫β夫喃（3.0 mL)且冷卻燒瓶至_78°C。添 加二異丙基胺基鐘（1.0 mL，1.78 mmol)且冷卻混合物至_78。〇 。使中間物4(0.20经，0.6〇111111〇1)溶解於四氫呋味（3〇1111) 中且整份添加於反應混合物中並攪拌30分鐘。使4_側氧基 環己烧曱腈（0_073 g，0.60 mmol)溶解於THF(3.0 mL)中且 隨後經五分鐘之時段添加，隨後使溶液升溫至室溫。用乙 酸乙醋稀釋反應物’用餘和氣化錄洗務，經硫酸鎮乾燥， 過濾且濃縮。使用管柱層析產生： 順-4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲腈（〇.72 g，26%)。順式 異構體之分析.MS ESI: [M+H] m/z 460.1。NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s，1H)，8.81 (d，/=4.9，1H)，7 93 (m，2H)，7.44 (s，1H)，7.26 (d，《7=4.9，1H)，7.13 (s，iH)， 6.11 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.99-1.72 (m 8H)。rhSYK活性=+++。
反-4-經基-4-[5-(3 -曱基-5-{[4-(三氟曱基）喷咬j基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱腈（0.78 g，29〇/。）。MS 152516.doc -132- 201132637 ESI: [M+H]+ m/z 460.1。NMR (600 MHz，DMSO_d6) δ 10.23 (s，1H)，8.81 (d，*7=4.9, 1H)，8.00-7.89 (m，2H)，7.45 (s, 1H), 7.25 (d, 7=4.9, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.77 (m，4H)。rhSYK活性=+++。 實例 38(1)及 38(2) 反-4-經基-4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟曱基）鳴咬_2-基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱醯胺 順-4-經基-4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三IL曱基）鳴η定_2_基]胺基} 苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷曱醯胺
OH
、C(0)NH2 sC(〇)NH2
向反-4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷曱腈（0.78 g，0.17 mmol)中 添加 DMSO(1.4 mL)。添加碳酸鉀（0.13 mg，0.92 mmol)及 30%過氧化氫（0.17 mL，1.70 mmol)且在70°C下加熱反應 物。完成後，冷卻溶液且過濾。藉由逆相HPLC(經12分鐘 10-100%乙腈梯度及水，及0.05%三氟乙酸緩衝液）純化濾 液’產生反-4-羥基-4·[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2·基]環己烷甲醯胺（0.040 g， 152516.doc -133· 201132637 49%)。MS ESI: [M+H]+ m/z 478·1。NMR (500 MHz， CD3OD) δ 8.72 (d, /=5.3, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22-6.90 (m, 2H), 2.57-2.40 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.00-1.69 (m，6H)。rhSYK活性=+++。
以與上述類似之方式製備呈游離驗形式之順經基-4-[5-(3 -曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧咬-2-基]胺基}苯基）-1,3-°塞 唑-2-基]環己烷甲醯胺。所觀測之[M+H] + : 478.1。rhSYK 活性：+++。 實例39 3-{順-4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己基}-1，2,4-噁二唑-5(41€)-酮
步驟1 :在氬氣下，將順-4-羥基_4·[5-(3-甲基-5-{[4-(三 氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-ΐ，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸 (5 00 mg，1.05 mmol)、氣化銨（112 mg，2.09 mmol)、六氟 磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）_队1^，：^，，：^，-四甲錁（795 11^， 2.09 mmol)及一異丙基乙胺（730 μΐ^，4.18 mmol)溶解於二 甲基甲醯胺（4.2 mL)中。密封容器且在65°c下攪拌4小時。 152516.doc •134· 201132637 冷卻後’用水稀釋反應混合物且經由過濾收集所得沈澱。 用水及乙醚洗滌固體且真空乾燥隔夜，得到呈白色固體狀 之順-4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶基]胺 基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲醯胺（437 6 mg，〇 916 mmol，88%產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 478.1 〇 步雜2:在氬氣下在乾燥容器中，將步驟1產物（35〇 mg，0.733 mmol)溶解於二氣甲烷（4 9 mL)及四氫呋喃（2 4 mL)中。添加氫氧化（曱氧基羰基胺磺醯基）三乙基銨内鹽 (218 mg，0.916 mmol)，且密封所得混合物並在室溫下攪 拌18小時。隨後再添加一份氫氧化（甲氧基羰基胺磺醯基） 二乙基銨内鹽（218 mg，0.916 mmol)，且密封所得混合物 並在室溫下攪拌1 8小時。用水淬滅反應混合物且直接濃 縮。逆相HPLC純化（水-乙腈，三氟乙酸改質劑），得到呈 白色固體狀之順-4-羥基_4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧 啶-2-基]胺基}苯基噻唑_2_基]環己烷曱腈（28 6 mg， 0.062 mmol，8.5%產率）。MS ESI: [M+H]+ 46〇1。 步驟3 :在氬氣下’將步驟2產物（25 mg，〇 〇54 mm〇1)、 羥胺鹽酸鹽（18.90 mg，0.272 mm〇1)及碳酸鉀（41 4 mg， 0.299 mmol)溶解於乙醇（〇5 mL)中。密封容器且在8〇&lt;&gt;c下 攪拌1 8小時。直接濃縮反應混合物，且將固體溶解於四氫 咬0南（〇.5 mL)中。添加三乙胺（22.8 μΐ^，0.163 mmol)，且 冷卻混合物至0 C。添加羰基二咪唑（13.2 mg，0.082 mmol) ’且使所得混合物經18小時升溫至室溫。用三氟乙 酸淬滅反應物且用1 ml DMS〇稀釋。過濾所得混合物且直 152516.doc -135· 201132637 接進行逆相HPLC(水-乙腈’三氟乙酸改質劑）。此純化得 到呈白色固體狀之標題化合物（14.7 mg，0.028 mmol， 52%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 519.1。】H NMR (500 MHz, dmso) δ 12.23 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.83 (d, 7=4.8, 1H), 7.94 (d, 7=10.8, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, J=4.9, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.79 (m, 8H)。rhSYK活性=+++。 實例 40(1)及 40(2) 三氟乙酸2-({3-[2-(順-4-羧基-1-曱氧基環己基）-l，3-噻唑-5-基]-5 -甲基苯基}胺基）-4-(三氟曱基）嘴咬-1-鐵 三氟乙酸2-({3-[2-(反-4-羧基-1-曱氧基環己基）-1，3-噻唑-5-基]-5-曱基苯基}胺基）-4-(三氟甲基）嘧啶-1-鏽
步驟1 :向4-[5-(3-{(第三丁氧基羰基）[4-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}-5-曱基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-4-羥基環己烷 甲酸乙酯（中間物 119，0.148 g，0.24 mmol)及 DMF(1.2 mL)之溶液中添加蛾甲烧（0.042 g ’ 0.29 mmol)。冷卻溶液 至0°C且隨後添加含60%氫化鈉（0.011 g，〇·27 mmol)礦物 油並使反應物升溫隔夜❶次日早晨添加碘甲烷（114 g， 152516.doc •136· 201132637 8.03 mm〇1)且冷卻混合物至添加含氫化鈉（6〇%， 0_011 g’ 0.27 mmol)之礦物油且使反應物升溫至室溫。升 溫後完成反應。冷卻溶液至〇0C且小心地用曱醇且隨後用 水淬滅。用二氣曱烷萃取混合物。用水洗滌有機層三次， 經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用藉由矽膠層析之純化產 生4-[5-(3-{(第二丁氧基羰基）[4_(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺 基}-5·甲基苯基）-1，3-。塞唾_2·基曱氧基環己烷曱酸乙 醋。MS ESI: [M+H]+ w/z 621.2。 步驟2 :向含步驟1產物（0·15 g，〇 243麵〇1)之二氣甲烷 (2 mL)中添加三氣乙酸（1.48 g，12 98 mm〇1)且攪拌反應物 直至反應完成。用水稀釋反應物且用二氣甲烷萃取混合物 三次》經合併有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到4_ 甲氧基-4-[5-(3_甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}苯 基）-ι，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸乙酯。Ms ESI: [M+H]+ w/z 521.2。 步驟3 :向含步驟2產物（0.13，〇.24 mm〇1)之甲醇（1 mL) 中添加氫氧化鉀（水中1 Μ，0.24 mL，0.24 mmol)且在室溫 下攪拌反應物隔夜》用鹽酸（水中2 N)淬滅反應物且用二氯 甲烷萃取溶液3次。濃縮經合併有機層且藉由使用〇J_H 2· 1 25 cm，5 μΜ管柱之超臨界流體層析純化殘餘物。移 動相為2:8甲醇/C〇2，流動速率為70毫升/分鐘，運作時間 為12分鐘，產生： 二氟乙酸2-({3-[2-(順-4-羧基-i_甲氧基環己基）4,3-噻 唑-5-基]-5-甲基苯基}胺基）_4_(三氟甲基）嘧啶“鏽（〇 〇3 152516.doc •137- 201132637 g，19%產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 493.1。NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.64 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J=4.9, 1H), 3.27, (s, 3H), 2.41 (s, 3H)，2.29 (m，1H), 1.96 (m, 8H)。rhSYK活性=+++。 三氟乙酸2-({3-[2-(反-4-羧基-1-曱氧基環己基）-l，3-噻 唑-5-基]-5-曱基苯基}胺基）-4-(三氟甲基）嘧啶-卜鏽（〇·〇2 g ’ 15%產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 493.1 » NMR (600 MHz, CDCI3) δ 8.58 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (s，1H)，7.08 (s，1H)，7.04 (d，·7=5·0, 1H)，3.16 (s，3H)， 2.64 (s，1H)，2.37 (s，3H)，2.05-1.89 (m，8H)。rhSYK活性= + + + 0 實例41 1-胺基-4-羥基-4-[5-(3-甲基·5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲酸
步驟1 :將1-{[(9丑-苐-9-基氧基）羰基]胺基卜4_羥基_4_ [5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶·2_*]胺基丨苯基）_13·噻 唑-2-基]環己烷曱酸（0.079 g，〇u mm〇1)溶解於〇 mL)中。添加哌啶（0.086 g，mm〇1)。15分鐘後，藉由 逆相HPLC直接純化反應混合物，產生呈其TFA鹽形式之^ 胺基-4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺 1525J6.doc •138· 201132637 基}苯基）-l，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸（0.005 g，0.01 mmol)。MS ESI: [M+H]+ m/z 494.1。4 NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, 7=4.9, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94-7.80 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.6, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.18-7.00 (m, 2H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.07 (m, 4H)，2.05-1.89 (m, 2H)。rhSYK活性=+++。 一般根據實例3 2及3 3中所述之程序使用可購得之1 _{[( 9付_ 苐-9-基甲氧基）羰基]胺基}-4-側氧基環己烷曱酸製備起始 物質。 實例 42(1)及 42(2)及 42(3)及 42(4) (15,4^)-4-羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧咬-2-基]胺基}苯基）-1，3-〇塞唾基]環己烧甲酸 (liM5&gt;4·羥基·2,2-二甲基 _4_[5·(3_ 甲基 (三氟曱基） 嘧咬-2-基]胺基}苯基）·ι，3-噻唑基]環己烧甲酸 (15,4幻-4-羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3_曱基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}笨基）_1，3_噻唑-2-基]環己烷曱酸 (li?，4i?)-4·羥基-2,2·二曱基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）_ι，3_噻唑_2-基]環己烷曱酸
152516.doc •139· 201132637
方法1 ’ 13.1 mmol)冷御 將二異丙基胺基鋰（1.31 至-78t且逐份添加含^[3-曱基-5-(l，3-噻唑_5基）苯基]_4 (三氣甲基）〇密咬-2-胺（中間物4’ 2.〇 g，5 95 mmQi)&lt; THF(20 mL)。在_78t：下攪拌的同時再添加二異丙基胺遵 經（1.31 Μ ’ 4_55 mL，5.95 mm〇l)。在單獨的燒瓶中，讲 二異丙基胺基鋰（1.31 Μ，10.0 mL，13.1 mm〇1)冷卻至〇t： 且添加含2,2-二甲基-4-側氧基環己烷甲酸（2〇2 g，ιΐ9 mmol)之THF(20 mL)。經由插管將所得羧酸根陰離子溶液 轉移至先前製備之&quot;塞。坐陰離子溶液中’保持内反應溫度低 於-68°C。在-78°C下攪拌所得混合物1小時，隨後添加曱醇 (5 mL)且使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物傾入水 (200 mL)中且用ΜΤΒΕ(2χ)萃取。分離各層且用2 N 溶液酸化水性部分至pH=3，隨後用乙酸乙酯（2x)萃取。經 合併有機部分經無水NkSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到 黃色泡沫。隨後純化泡沫且經由超臨界流體層析（3〇〇/。
MeOH:C〇2)分離對映異構體，得到呈黃色固體狀之 (1&amp;4/0-4-羥基-2,2-二甲基_4_[5_(3_ 曱基(三氟甲基） 152516.doc -140· 201132637 喊咬-2-基]胺基}苯基）-1，3-售。坐-2-基]環己烧甲酸（實例 42(1) &gt; 12.9 g &gt; 25.5 mmol &gt; 21%) » MS ESI: [M+H]+ m/z 507.1 » lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13-11.86 (br s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (d, J=12.7, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.64 (d, /=13.8, 1H), 1.57 (d, 7=13.1, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.99 (s，3H)。rhSYK活性=+++。 以與上文關於（IS,4R)異構體所述類似之方式製備 (1β，45&gt;4-羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸、 (114^-4-羥基-2,2-二甲基-4·[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸及 (1及，4/〇-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲酸（實例
42(2)、42(3)、42(4))。MS ESI: [M+H]+ w/z 507。rhSYK 活性：+++。 製備實例42(1)之方法2 步驟1 : (l*S)-2,2-二曱基-4-側氧基環己烷曱酸曱酯
在周圍溫度下’將NADPH依賴型酮還原酶反1^0-119(668 mg ’ 3% w/w ’ 可購自 Codexis，Inc.，Redwood City, CA)、NADP(668 mg，3% w/w)、葡萄糖脫氫酶 CDX-901 152516.doc -141 - 201132637 (668 mg ’ 3% w/w ’ 可購自 Codexis，Inc.，Redwood City, CA)及D-(+)-葡萄糖（11.16 g，61·9 mmol)溶解於KH2P04/K2HP〇4 緩衝溶液（0.1 M水溶液，pH=6.8，445 mL)中。在單獨的 燒瓶中，將外消旋2,2-二甲基-4-側氧基環己烷甲酸甲酯 (中間物 24，22.26 g，113 mmol)溶解於DMSO(6 mL)中且 將所得溶液添加於上述kh2po4/k2hpo4緩衝溶液中。用 17.6 M NaOH水溶液將經合併混合物的pH值調節至6.9且在 pH 6.9下攪拌反應混合物19小時。使用11.7 M HC1(水溶 液）溶液將pH值調節至4且授拌反應混合物3 0分鐘，且隨後 添加 MTBE(100 mL)、2-丙醇（100 mL)及氣化鈉（40.0 g)。 分離各相及經由Solka Floe 200墊過濾有機層。合併水層及 來自濾液之殘餘水層且隨後用MTBE(100 mL)萃取。真空 濃縮經合併有機層至1 00 mL，且用亞硫酸氫鈉（7.03 g， 67.6 mmol)及水（1〇〇 mL)處理兩次，每次劇烈攪拌兩相混 合物30分鐘。用碳酸鉀（22.0 g，159.2 mmol)處理經合併水 相’隨後用MTBE(100 mL)稀釋且分離各層。真空濃縮經 合併有機層，得到呈油狀之（l«S)-2,2-二甲基-4-側氧基環己
烷甲酸酯（9.66 g，96.2%)。MS ESI: M+· m/z 184。】H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.73 (s, 3H), 2.62 (t, /=6.6, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.44 (dd, 7=13.7,1.8, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (d, *7=13.7, 1H)，2.11 (m，2H), 1.07 (s, 3H)，1.00 (s，3H)。 步驟 2 · (liS，4i?)-4-經基-2,2-二甲基- 4-(1，3-0塞0坐-2-基）環 己烧甲酸水合物 152516.doc -142· 201132637
h2o 向（15)-2,2-二曱基-4-側氧基環己烷甲酸曱酯g〇 g , 54.28 mmol)於THF(16.3 g)中之溶液中再添加thf(184 mL) ’接者添加售坐（6.93 g ’ 81 _42 mmol)。隨後冷卻所得 溶液至-78°C。經24分鐘添加三氟化硼合二乙醚（9.24 g， 65.14 mm〇l)且在-78°C下久置所得混合物5分鐘。經4小時 將正丁基鐘（於己烷中2.5 Μ，20.05 g，71.98 mmol)添加於 混合物表面下且久置混合物15分鐘。添加氫氧化鈉（丨M水 溶液，54.3 mL，54.3 mmol)，接著添加 MTBE(54 mL)且將 混合物升溫至20°C。分離水層且用半飽和氯化鈉水溶液 (54 mL)洗滌有機層’產生淡黃色（15,4/^)-4-羥基-2,2-二甲 基-4-(1，3-嗔。坐-2-基）環己烧甲酸甲酯溶液，隨後在部分真 空下濃縮至低體積。添加曱醇（124 mL)且在部分真空下將 溶液濃縮為油狀物。隨後用甲醇（124 mL)稀釋溶液且加熱 至40°C。經5分鐘添加1 Μ氫氧化鈉溶液（92 mL，92.0 mmol)且加熱所得混合物至50°C，隨後久置16小時，隨後 冷卻至20°C。用二氣甲烧（124 mL，62 mL，62 mL)洗蘇溶 液三次且藉由經30分鐘添加6 M HC1水溶液（15.3 mL，92 mmol)使產物之曱醇水溶液結晶。將漿液久置2小時，隨後 在部分真空下濃縮混合物至124 mL之總體積。藉由過濾、收 集固體且依次用水-曱醇（1:1 v:v，62 mL)、水（62 mL)洗 滌，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（11.44 g，41.86 152516.doc •143· 201132637 mmol，99.9% ee)。⑽ ESI : [M+H]+ 256.1。NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 1 1.89-12.09 (br s, 1H), 7.67 (d, /=3.5 Hz, 1H), 7.53 (d, 7=3.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.36 (br s, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 3H), 1.53-1.65 (m，2H)，l.ii (s，3H)，0.99 (s，3H)。 步驟3 : #-(3-溴_5_曱基苯基）-4-(三氟曱基）嘧啶_2•胺
Η 向3-漠-5-曱基苯胺（45 77 g，246 mm〇1)於甲苯（5〇〇 mL) 中之/谷液中依次添加2_氯_4-(三氟曱基）嘴咬（53.9 g，295 mmol)及甲燒確酸（28 4 g，295 mmol)。加熱所得溶液至 105 C隔夜。冷卻所得混合物’用水（5〇〇 mL)稀釋且經由 添加濃氫氧化鈉水溶液（26.6 g含有32〇 mmol氫氧化鈉之溶 液）調節至pH 14。用MTBE(500 mL)萃取所得溶液，分離 各層，且隨後依次用水（3〇〇 mi)、50%飽和鹽水溶液（2〇〇 mL)洗滌有機層。真空濃縮有機層至2〇〇 m卜引起產物結 晶。經40分鐘向漿液中添加庚烷（66〇 mL)，接著在20°C下 久置2小時。經由過濾分離固體，用庚烷（2〇〇 mL)洗滌且 在4〇°C真空烘箱中乾燥隔夜’得到呈淡黃色固體狀之標題 化合物（69.5 g，209 mmol)。MS ESI: [M+H]+ w/z 334.0。 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.68 (d, /=4.9 Hz, 1 H); 7.79 (s，1 H); 7.30 (s，2 H); 7.10-7.06 (m，2 H); 2.30 (s，3 H)。 步驟 4 : (15^4^)-4-羥基-2,2-二甲基·4-[5-(3-曱基 _5-{[4- 152516.doc • 144· 201132637 (二氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-i，〉噻唑_2_基]環己烷曱酸 用氮氣吹掃步驟2產物（8.5 g，31.2 mmol)、步驟3產物 (11 g ’ 33.4 mmol)、乙酸鈀（Π)(0·15 g，0.68 mmol)、特戊 酸（3.5 g ’ 35.3 mmol)、碳酸鉀（15.1 g，1〇9 mmol)及二金 剛烷基正丁基膦（0.74 g，2·1 mm〇i)之混合物。添加二甲基 乙醯胺（60 ml)且用氮氣吹掃懸浮液。在i2〇°C下攪拌混合 物20小時，冷卻且傾入水（9〇 mi)及MTBE(40 ml)中。分離 水相且用ΜΤΒΕ(2χ)洗務。用6 N HC1將水相酸化至pH &lt; 1 且用MTBE(lx)萃取。用水（2χ)洗滌有機相，隨後蒸餾出 MB ΤΕ以濃縮溶液。將乙睛添加於殘餘物中引起標題化合 物結晶’將其藉由過慮分離且真空乾燥。自MeCN:THF (3:1)再結晶粗產物，得到呈黃色固體狀之（丨s，4及)-4-經基-2,2-二甲基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三敗甲基）嘴0定_2-基]胺基） 苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸（11.9 g，23.4 mmol)。 MSESI:[M+H]+w/z 507.1 〇1HNMR(400 MHz，DMSO· d6) δ 12.03-1 1.95 (br s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.84 (d, 7=4.7, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, 7=4.8, 1H)，7.13 (s，1H)，5.89 (s，1H)，2.32 (s，3H)，2.16 (d， 7=12.7, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.65 (d, •/=13.8，1H)，1.59 (d，《7=13.1，1H)，1.13 (s，3H)，1.01 (s, 3H)。rhSYK活性：+++。 實例 42(1)-Na (15,4/0-4-羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3-甲基 三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻°坐_2-基]環己烷甲酸鈉 152516.doc -145· 201132637 方法1 將（l&lt;S，4i〇-4-羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟 曱基）嘧咬-2-基]胺基}苯基）-l，3-嗟唾-2-基]環己烧甲酸（9.8 mg，0.019 mmol)溶解於乙腈（20 μ!〇及水（20 μΙ〇中。添加 氫氧化鈉（19 μί’ 0.019 mmol)且加熱混合物至35°C維持1〇 分鐘。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋，冷凍為固體且滚 乾’得到（l&lt;S，4i?)-4-羥基·2,2-二曱基-4-[5-(3_ 甲基-5-{[4- (三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-13-噻唑_2_基]環己烷甲 酸鈉。 方法2 將（15^4^)-4-羥基-2,2-二甲基·4_[5_(3_ 甲基 _5_{[4_(三氟 甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）噻唑_2_基]環己烷甲酸 (7.15 g，14.12 mmol)溶解於四氫呋喃（35爪丨）中。添加氫 氧化鈉（10 Μ，1.383 m卜13.83 mmol)且久置混合物15分 鐘。經45分鐘緩慢添加乙酸乙酯（5〇爪丨）且在2〇。〇下久置混 合物1小時。添加另一乙酸乙酯等分試樣（25 ml)且真空移 除55 ml溶劑。過濾漿液且用乙酸乙酯（35 ml)洗滌。在 70 C下真空乾燥固體，得到標題化合物（7 〇2 g，13 28 mmol) ° MSESI:[M+H]+w/z 507.hiHNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 10.24 (s，1H)，8.83 (d，/=4.9，1H)，7.91 (s，1H)，7·89 (s，1H)，7.48 (s，1H)，7.27 (d，&gt;4.9, 1H)，7.12 (s，1H)，5.82 (br s，1H)，2.31 (s，3H)，1.96-1.85 (m，1H)，1.84-1.68 (m,
4H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), i.〇i (s, 3H) 〇 rhSYK 152516.doc •146· 201132637 活性=+++。 實例 42(1)-Κ (15,4/〇-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5·(3·甲基·5-{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸鉀 將（15,4^)-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟 甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸（9·8 mg，0.019 mmol)溶解於乙腈（20 μΙ〇及水（20 μΙ〇中。添加 氫氧化鉀（19 kL，0.019 mmol)且加熱混合物至35°C維持10 分鐘。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋，冷凍為固體且凍 乾’得到（15^47^)-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(二氟甲基定-2-基]胺基}苯基）-l，3-嗟》坐-2-基]環己院曱 酸鉀。MS ESI: [M+H]+ m/z 507.1。'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.83 (d, 7=4.9, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, 7=4.9, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 7=13.8, 5H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s，3H)。rhSYK活性=+++。 實例45 4-羥基-4-[5-(3·曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}笨 基）-1，3-嗟唑-2-基]旅咬-1-甲酸第三丁酯
152516.doc -147· 201132637 在-78°C 下，將含中間物 4(200 mg，0.595 mmol)之 THF (3.0 mL)添加於LDA(892 μ!^，1.784 mmol)中，且久置反應 物10分鐘，接著添加4-側氧基哌啶-1 -曱酸第三丁酯（474 mg，2.379 mmol)。經4小時使反應物緩慢升溫至_2〇。(：。向 混合物中添加飽和氣化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取產物。 用水及鹽水洗滌有機層。乾燥經合併有機層，過濾且藉由 旋轉蒸發儀減少溶劑。藉由在矽膠上管柱層析（含〇至50〇/〇 乙酸乙酯之DCM)純化殘餘物，得到26〇 mg(0.485 mmol， 820/。）呈灰白色固體狀之4_羥基_4_[5_(3甲基_5 {[4 (三氟曱 基）嘴咬-2-基]胺基}苯基）_13_噻唑_2基]哌啶_丨甲酸第三 丁醋。MS ESI: [M+H]+ w/z 536.2。4 NMR (600 MHz, CDC13). δ 8.60 (d, J=4.8 Hz, 1H); 7.81 (appr s, 2H); 7.74 (br s, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.02 (Sj 1H); 7.00 (d, 7=4.8 Hz, 1H), 4.0 (br s, 2H); 3.28 (br s, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.09 (m, 2H); 1.88 (m，2H); (s，9HWhsYK=++。 以與實例45中所述類似的方式製備呈游離鹼形式之下表 中之化合物： 表45 C〇2C(CH3)3
152516.doc 201132637 實例 45-1 結構 rhSYK活性 所觀測之丨M+H]+ 對映異構體1 550.2 45-2 對映異構體2 ++ 550.2 實例46 4-[5-(3 -甲基_5-{[4-(三氟曱基）嘯咬_2·基]胺基}笨基）_l53_ 噻唑-2-基]哌啶_4_醇
向含4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-曱酸第三丁酯（50 mg， 0.093 mmol)之DCM(1 mL)中添加 144 μι TFA(20當量）且在 室溫下攪拌反應物4小時。向混合物中添加飽和NaHC03水 溶液且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層。乾燥經 合併有機層，過濾。真空減少溶劑’得到40 mg(〇.092 mmol，98%)4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-醇。MS ESI: [M+H] + m/z 436.2。NMR (600 MHz，DMSO-d6): δ 8.81 (d，·7=4.7 Hz， 1H); 7.93 (m, 2H), 7.44 (s, 1H); 7.25 (d, 7=4.9 Hz, 1H); 7.13 (s, 1H); 5.97 (br s, 1H), 2.78-2.98 (m, 4H); 2.29 (s, 3H); 1.93-1.98 (m, 2H), 1.63-1.65 (m，2H)〇rhSYK活性= + + + 〇 以與實例45/46中所述類似之方式製備下表中之化合 152516.doc •149· 201132637 物： 表46
實例 R rhSYK活性 所觀測之[M+H]+ 形式 46-1 cf3 -H-4- 504.1 游離鹼 46-2 CO2CH3 +-H- 494.1 游離鹼 實例47 4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯 基）-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲醯胺
向含 15 mg(0_034 mmol)4-[5_(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-醇之THF/水 (3:1，1 mL)中添加 4.2 mg(0.052 mmol，1.5當量）氰酸舒及 2 N鹽酸（22 μί，1.3當量）。在50°C下加熱混合物6小時且 隨後再添加1.5當量氰酸鉀及1.5當量HC1並在50°C下攪拌混 合物隔夜。用飽和NaHC03水溶液稀釋反應物且用乙酸乙 152516.doc -150- 201132637 醋分配。用水洗滌有機層且乾燥，過濾並減壓移除溶劑。 藉由在矽膠上管柱層析（己烷中〇至1 〇〇%乙酸乙酯）純化殘 餘物’得到12 mg(0.025 mmol，73%)呈灰白色固體狀之4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）_ 1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-曱醢胺。MS ESI: [M+H]+ w/z 479.2。 !H NMR (600 MHz, CD3OD)： δ 8.68 (d, J=4.8 Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.10 (m, 2H); 3.91 (m, 2H); 3.28 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.16 (m, 2H); 1.83 (m, 2H) ° rhSYK活性=+++。 實例49 4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯 基）-1,3 -°塞α坐-2-基]派α定-1-續酿胺
向（{4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]哌啶-l-基}磺醯基）胺基甲酸第三 丁酯（45 mg，0.073 mmol)於DCM(0.7 mL)中之溶液中添加 TFA(0.120 mL，1.5 mmol)且在室溫下攪拌反應物80分 鐘，隨後再添加TFA(0.120 mL，1.5 mmol)。90分鐘後， 藉由N2流及真空移除大部分揮發物。用飽和NaHC03水溶 1525I6.doc •151- 201132637 液及乙酸乙酯稀釋殘餘物。乾燥經合併有機層且蒸發，得 到4-羥基-4-[5·(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基} 苯基）-1，3-噻唾-2-基]哌啶_1_磺醯胺（31 mg，〇 % mm〇1， 82%產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 515.2。NMR (600 MHz, CDC13)： δ 8.59 (d, /=4.8 Hz, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.25 (s5 1H); 7.02 (s, 1H); 7.00 (d, 7=4.8 Hz, 1H); 3.59 (d, J=12 Hz, 2H); 3.14 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.26 (m, 2H); 1.94 (d，J=12 Hz，2H)。rhSYK活性=+++。 實例50 4-[5-(3 -甲基- 5-{[4-(三氟甲基）吨咬_2-基]胺基}苯基）_ι，3_ 售°坐-2-基]-1-(苯基確酿基）υ底咬·4·醇
將4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）_ 1，3-°塞嗤 _2_基]π底咬 _4-醇（實例 46，50 mg，0· 11 5 mmol)溶 解於CHzClJl mL)中。依次添加二異丙基乙胺（50 PL ’ 0.287 mmol)及苯磺醯基氯（29 pL，0.230 mmol)。在 至；瓜下授掉溶液隔仪’隨後在Genevac上真空濃縮。將所 得殘餘物溶解於DMSO中且經由HPLC(48至82% CH3CN:H20) 純化，得到4-[5-(3·曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基} 152516.doc •152· 201132637 苯基）-l，3-噻唑-2·基]-1-(苯基磺醯基）哌啶-4-醇^ MS ESI: [M+H]+ m/z 576.1。4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.80 (d, 7=5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, /=9.2 Hz, 2H), 7.75 (dd, 7=8.7, 10.3 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, /=5.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.54 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.54-2.37 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (t, 7=16.1 Hz, 2H), 1.80 (d，/=14.6 Hz，2H)。rhSYK活性=++。 實例5 1 l-{4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1，3 -售&gt;*坐-2 -基]°底咬-1 -基}乙嗣
向乙酸（9 μι ’0· 15 mmol)與矽·羰基二咪唑（266 mg， 0.287 mmol)之混合物中添加4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基） 嘧咬-2_基]胺基}苯基）-1，3_售嗤_2-基]°底咬-4-醇（實例46， 50 mg ’ 0.115 mmol)及經基苯并三吐（26 mg，0.17 mmol) 溶解於二甲基甲醯胺中之溶液，且在室溫下在Bohdan 區塊中震盪所得懸浮液隔夜。過濾反應混合物且真空濃 縮’並將所得殘餘物溶解於DMSO中且經由HPLC(30至 152516.doc -153- 201132637 640/〇 CH3CN:H2〇)純化，得到 l-{4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙酮。MS ESI: [M+H]+ m/z 478.1。4 NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.81 (d, 7=5.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.25-3.99 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.14 (m，1H), 1.93 (m，2H)，1.75 (m，1H)。rhSYK活性 =+ + + 〇 實例52 4-經基甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3·嗟唑-2-基]派咬-1-甲醯胺
將4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）· 1，3_β塞 β坐-2-基]略咬-4-醇（實例 46，50 mg，0.115 mmol)溶 解於CH2C12(1 mL)中。依次添加MiV-二異丙基乙胺（30 此’ 0.172 mmol)及異氰酸曱酯（7 kL，0.130 mmol)。在室 溫下攪拌溶液隔夜，隨後在Genevac上真空濃縮❶將所得 殘餘物溶解於DMSO中且經由HPLC(30至64% CH3CN:H20) 152516.doc •154· 201132637 純化’得到4-羥基-#-曱基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基） 嘴唆-2-基]胺基}苯基）-1，3-°塞唑-2-基]略咬-1-甲醯胺（36 mg，0.073 mmol)。MS ESI: [M+H]+ w/z 493.1。NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H)，8.81 (d，《/=5.2 Hz， 1H), 7.93 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.83-3.74 (m, 2 H) (d, /=14.0 Hz, 2H), 3.07 (t, 7=14.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.65 (d, 7=13.9 Hz, 2H)。rhSYK活性=+++。 實例53(1)及 53(2) 2-{3-經基-3-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）喷咬-2_基]胺基〉 苯基）-1，3-噻唑_2-基]氮雜環丁烷_丨_基卜2_甲基丙酸 2-[(2-{3-技基-3-[5-(3•甲基_5_{[4_(三氣f基）〇密咬2-基]胺 基}苯基）-1，3_噻唑-2·基]氮雜環丁烷_1-基}-2-甲基丙醯基） 氧基]-2-甲基丙酸
由M5-(3-甲基-5_{[4_(三氟曱基）痛咬_2_基]胺基}笨基 152516.doc •155· 201132637 1，3-噻唑-2-基]氮雜環丁烷-3-醇（50 mg，0.123 mmol)、2-溴-2-曱基丙酸（20.5 mg，0.123 mmol)及三乙胺（0.043 mL，0.307 mmol)於四氫呋喃（1 mL)中之溶液在100°C下微 波加熱5分鐘。再添加一定量之2-漠-2-甲基丙酸（8 mg， 0.048 mmol)、三乙胺（0.060 mL，0.428 mmol)及四氫 °夫 〇南 (1 mL)且在微波烘箱中再加熱反應物10分鐘。濃縮反應物 且隨後藉由逆相HPLC(於水中15%至50%乙腈）純化。凍乾 含有所需產物之溶離份，得到： 2-{3-羥基-3-[5-(3-甲基-5·{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]氮雜環丁烷-l-基}-2-曱基丙酸（實 例 53(1) ’ 32.5 mg)。MS ESI: [M+H]+ m/z 494.1。4 NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.30 (s, 1 H); 8.85 (d, 7=4.9 Hz, 1 H); 8.19 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 7.29 (d, 7=4.9 Hz, 1 H); 7.22 (s, 1 H); 4.82-4.50 (m, 2 H); 4.33-4.11 (m，2 H); 2.33 (s，3 H); 1·53 (s，6 H)。rhSYK活 ij*生=+ + + 〇 2-[(2-{3-羥基-3-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基] 胺基}苯基）-l，3-噻唑-2-基]氮雜環丁烷-l-基 }-2-甲基丙醯 基）氧基]-2-甲基丙酸（實例 53(2)，8 mg)。MS ESI: [M+H] + w/z 580·2。'H NMR (500 MHz，d6-DMSO): δ 10.29 (s，1 H); 8.83 (d, /=4.6 Hz, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.03 (s, 1 H); 7.81 (s, 1 H); 7.46 (s, 1 H); 7.29 (d, 7=5.1 Hz, 1 H); 7.21 (s, 1 H); 4.83 (br s, 1 H); 4.72-4.41 (m, 2 H); 4.34-4.12 (m, 1H); 2.32 (s，3 H); 1.52 (br s，12 H)。rhSYK活性=+++。 152516.doc •156- 201132637 實例 54(1)及 54(2) {[4-羥基-4-(5-{3-[(4·曱氧基嘧啶_2_基）胺基]_5_甲基苯基}_ 1，3-嗟唾-2-基&gt;辰啶基]磺醯基）胺基曱酸曱酯 4-氯-4-(5-{3-[(4-甲氧基嘧啶_2_基）胺基]_5_甲基苯基}_丨，3_ '•塞峻-2-基）派咬-1 ·磺醯胺
在0 C下’向含異氰酸氣磺醯酯（16.38 pL，0.189 mmol) 之二氯曱烧中添加曱醇（7 63 ，0.189 mmol)。攪拌30分 鐘後’向混合物中添加4·(5_{3_[(4_曱氧基嘧啶_2_基）胺 基]-5-曱基苯基}-1，3_噻唑_2_基）哌啶_4_醇（5〇 mg，〇.126 mmol)及三乙胺（52.6 pL，0.377 mmol)。將反應物久置20 分鐘’並移除冰浴’且攪拌3小時❶LCMS指示產物形成。 直接在矽膠上對物質進行管柱層析（〇至1〇〇%含1〇:1乙酸乙 酯：甲醇之己烷），得到： {[4-羥基-4-(5-{3-[(4·曱氧基嘧啶-2-基）胺基]-5-曱基苯 基}-1，3-噻唑-2-基）哌啶-1-基]磺醯基}胺基曱酸甲酯（7 mg，0.013 mmo卜 10%)。MS ESI: [M+H]+ m/z 535.1。 NMR (600 MHz, CD3〇D): δ 8.09 (d, J=6.0 Hz, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.08 (s, 1H); 6.23. (d, 7=6.0 152516.doc •157· 201132637
Hz, 1H); 3.98 (s, 3H)； 3.73 (m, 3H); 3.34 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 2.35 (s，3H); 2.25 (m，2H); 1.90 (m，2H)。rhSYk活性= + + + 0 4-氣-4-(5-{3-[(4-曱氧基响咬_2-基）胺基]-5-甲基本基}-1，3-噻唑-2-基）哌啶-1-磺醯胺（18 mg，0.036 mmol， 28%)。MS ESI: [M+H]+ m/z 495.2。NMR (500 MHz， CD3OD): δ 8.09 (d, 7=6.0 Hz, 1H); 7.89 (s, 2H); 7.38 (s, 1H); 7.09 (s, 1H); 6.24 (d, J=6.0 Hz, 1H); 4.37 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.19 (m，2H); 1.94 (m，2H)。rhSYK活性=+++。 以與關於从沁二取代之脲（實例47)、二取代之胺基曱酸 胺續醯基第三丁酯（實例48)、三取代之硫酸二醯胺 (實例49)、#,#-二取代之磺醯胺或胺磺酸（實例5〇)、醯胺 (實例51)、三取代之脲（實例52)、#_烷基化之氮雜 環丁烧、。比略啶、哌啶或氮雜環庚烷（實例53)及况愚#，_三 取代之胺磺醯基胺基甲酸酯（實例54)之實例47至54中所述 類似之方式製備以下實例。 表54Α R2
152516.doc 201132637 實例 R1 R2 rhSYK活性 所觀測之 ΓΜ+Η1+ 形式 n=l 54A-1 cf3 -S〇2-iPr +++ 542.1 甲酸鹽 54A-2 cf3 -S〇2~CF3 +-H- 568.1 曱酸鹽 54A-4 cf3 -C(0)Et +++ 492.1 曱酸鹽 54A-5 cf3 -C(0)CH20H +-H- 494.1 曱酸鹽 54A-6 cf3 -C(0)CH2CN +-H- 503.1 曱酸鹽 54A-7 cf3 -C(0)CH2N(CH3)2 -H-h 521.2 曱酸鹽 54A-11 cf3 -C(0)-c-Pr +-H- 504.1 曱酸鹽 54A-12 cf3 -C(0)NHc-Hex 561.2 曱酸鹽 54A-13 cf3 -C(0)NH-iPr -f-H- 521.2 甲酸鹽 54A-14 cf3 -C(0)NH-nPr 521.2 曱酸鹽 54A-15 cf3 -C(0)N(CH3)2 +++ 507.1 游離鹼 54A-16 cf3 -SO2NH2 +++ 515.2 游離鹼 54A-19 och3 •c(o)nh2 +++ 441.2 游離鹼 54A-20 OCH3 H -H-l· 398.2 游離鹼 54A-21 cf3 -C(0)CH(0H)CH3 (R) 508.2 曱酸鹽 54A-22 cf3 -c(o)ch2ch2oh -H-+ 508.2 游離鹼 54A-23 cf3 -C(0)CH2CH2CN +++ 517.2 曱酸鹽 54A-24 cf3 -CH2CF3 +++ 518.1 游離驗 54A-25 cf3 -C(0)CH2C(0)NH2 -H-+ 521.2 曱酸鹽 54A-26 cf3 -C(0)CH2C(0)2H -H-f 522.1 游離驗 54A-27 cf3 -c(o)ch2ch(oh)ch3 +++ 522.2 游離鹼 54A-33 cf3 -C(0)-(3-0H-cBu) +-H- 534.2 甲酸鹽 54A-34 cf3 -C(0)-Ph +++ 540.2 甲酸鹽 54A-43 cf3 -C(0)CH2-C02Et 550.2 游離驗 54A-44 cf3 -C(0)C(CH2〇H)2CH3 552.2 曱酸鹽 54A-54 cf3 -C(0)-(l-C02CH3)-cPr 562.2 游離驗 54A-55 cf3 -C(0)-(4-C=CH)Ph -H-f 564.2 甲酸鹽 54A-56 cf3 -C(0)-(4-CN)Ph 565.2 曱酸鹽 54A-57 cf3 -C(0)-(3-F, 4-OH)Ph 574.2 曱酸鹽 54A-59 cf3 -C(0)-(4-C02CH3)Ph +++ 604.2 曱酸鹽 54A-61 cf3 (CH2)3CH3 +++ 535.2 游離鹼 54A-70 cf3 CH2CO2CH3 508.2 游離驗 54A-71 cf3 ch2ch2co2ch3 +++ 522.2 游離鹼 54A-72 cf3 CH(CH3)C02CH3 -H-l· 522.2 游離鹼 54A-73 cf3 (ch2)3co2ch3 +-H- 536.2 游離鹼 -159- 152516.doc 201132637 n=2 54A-74 cf3 ch3 507.2 游離驗 54A-75 cf3 ch3(對映異構體1) -t-H- 507.2 游離鹼 54A-76 cf3 CH3(對映異構體2) +++ 507.2 游離鹼 54A-78 cf3 ch2ch2ch3 535.2 游離鹼 54A-79 cf3 ch(ch3)2 -H-+ 535.2 游離鹼 54A-80 cf3 CH2C02Et +++ 579.2 游離驗 54A-81 cf3 (CH2)3C02Et 607.2 Tfa鹽 54A-82 cf3 CH2CH2F +-H- 496.2 Tfa鹽 54A-83 cf3 CH2CO2H -H- 508.2 Tfa鹽 54A-84 cf3 CH2CH2CO2H -HH- 522.2 游離驗 54A-85 cf3 CH2CF3(對映異構體1) +-H- 532.2 游離驗 54A-86 cf3 CH2CF3(對映異構體2) +++ 532.2 游離鹼 54A-87 cf3 ch2cf3 +++ 532.2 Tfa鹽 54A-88 cf3 CH2CH2C02CH3 -HH- 536.2 曱酸鹽 54A-89 cf3 ch2co2c(ch3)3 -HH- 564.2 游離驗
表54D 尸2
實例 R1 R2 rhSYK 活性 所觀測之 ΓΜ+Hf 形式 54D-1 iPr H -H-+ 424.2 游離鹼 54D-2 cf3 -C(0)CH3 +++ 492.2 游離驗 54D-3 iPr -(5&gt;C(0)CH(0H)CH3 H-h+ 496.2 游離驗 54D-4 iPr -c(o)ch(oh)ch3 +++ 496.2 游離驗 54D-5 cf3 -C(0)Et +-H- 506.2 游離鹼 54D-6 iPr -c(o)ch2c(o)nh2 -hH- 509.2 游離鹼 54D-7 iPr -C(0)CH2C02H +++ 510.2 游離驗 54D-8 iPr -c(o)ch(oh)ch2oh +++ 512.2 游離驗 152516.doc -160- 201132637 54D-9 cf3 -C(0)CH2CN -H-l· 517.2 游離鹼 54D-10 cf3 -C(0)-cPr 518.2 游離鹼 54D-12 cf3 -C(0)CH2OCH3 -HH- 522.2 游離鹼 54D-13 cf3 -c(o)ch2ch2oh +++ 522.2 曱酸鹽 54D-14 cf3 -c(o)ch(oh)ch3 522.2 曱酸鹽 54D-15 iPr -C(0)CH2CH2C(0)NH2 +-K- 523.2 游離鹼 54D-16 cf3 -C(0)CH2CH2CN +-H- 531.2 游離驗 54D-21 及 54D-22 cf3 -C(0)CH2C(0)NH2(2 種經分 離對映異構體） -H-l· 535.2 游離驗 54D-23 cf3 -C(0)CH2CH(0H)CH3 -f-H- 536.2 曱酸鹽 54D-24 及 54D-25 cf3 -C(0)CH2C02H(2種經分離對 映異構體） +-H- 536.2 游離鹼 54D-27 及 54D-28 cf3 -C(0)CH(0H)CH20H(2 種經 分離異構體） -H-f 538.2 曱酸鹽 54D-30 iPr -C(0)CH2C02Et -H-+ 538.2 游離驗 54D-31 iPr -C(0)C(CH20H)2CH3 +-H- 540.3 TFA鹽 54D-41 及 54D-42 cf3 -C(0)(CH2)2C(0)NH2(2 種經 分離對映異構體） 549.2 TFA鹽 54D-43 cf3 •c(o)ch2ch2co2h +++ 550.2 TFA鹽 54D-44 cf3 -C(0)CH2C(CH3)2〇H -H-+ 550.2 甲酸鹽 54D-45 cf3 -C(0)-Ph -H-+ 554.2 游離驗 54D-70 cf3 -C(0)-(l-C02H-cPr) +-H- 562.2 曱酸鹽 54D-71 cf3 -C(0)-(2-C02H-cPr) -H-+ 562.2 曱酸鹽 54D-72 cf3 -c(o)ch2ch2co2ch3 -H-l· 564.2 游離驗 54D-73 及 54D-74 cf3 -C(0)CH2C02CH2CH3(2 種經 分離對映異構體） +-H- 564.2 游離驗 54D-77 cf3 -c(o)ch(oh)c(ch3)2oh +++ 566.2 曱酸鹽 54D-78 及 54D79 cf3 -C(0)C(CH20H)2CH3(2 種經 分離對映異構體） H--H- 566.2 TFA鹽 54D-84 cf3 -C(0)-(4-0H)Ph +-H- 570.2 游離驗 54D-95 cf3 -C(0)-(l-C02CH3)-cPr 576.2 曱酸鹽 54D-98 cf3 -c(o)ch2ch2c(o)n(ch3)2 -H-f 577.2 游離鹼 54D-99 cf3 -C(0)-(4-OCH)Ph +-H- 578.2 游離驗 54D-102 cf3 -c(o)c(ch2oh)2ch2ch3 -f-H- 580.2 游離鹼 54D-103 cf3 -C(0)-(3-F, 4-OPT)Ph +-H- 588.2 游離鹼 54D-104 cf3 -C(0)-(2-F, 5-OH)Ph H-h+ 588.2 游離鹼 54D-111 cf3 -C(0)-(4-CO2CH3)-cHex 618.2 游離鹼 54D-112 cf3 c(o)ch2c(oh)(cf3)co2ch3 +++ 648.2 曱酸鹽 152516.doc -161 - 201132637 54D-115 54D-116 cf3 S02NH2p種經分離對映異構 體） +-H* 529.1 游離鹼 54D-119及 54D-120 cf3 C(0)NH2(2種經分離對映異 構體） +-H- 493.1 游離驗 54D-121 及 54D-122 cf3 C(0)CH20H(2種經分離對映 異構體） +++ 508.2 游離鹼
表54E
NHCOR
實例 R rhSYK 活性 所觀測之 [M+H1+ 形式 54E-1 CH(OH)CH3(2R;順） +++ 522.2 曱酸鹽 54E-2 CH(OH)CH3(2S;順） +-H- 522.2 曱酸鹽 54E-3 CH2C(0)NH2(順） -H-+ 535.2 曱酸鹽 54E-8 CH2CH2C(0)NH2(順） -H-+ 549.2 曱酸鹽 54E-20 C(CH2OH)2CH3(順） +-H- 566.2 曱酸鹽 54E-31 CH2CH2CON(CH3)2(順式） 4-H- 577.2 曱酸鹽 54E-34 C(CH2OH)3 +-H- 580.2 曱酸鹽 實例55 5-{順-4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己基}-1,3,4-噁二唑-2(311)-酮 152516.doc 162· 201132637
步驟1 :在氬氣下，將順-4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三 氟曱基）嘴咬-2-基]胺基}笨基）_ι，3_售。坐_2_基]環己烧甲酸 (150 mg，〇·313 mmol)、肼曱醯胺鹽酸鹽（52 4 mg，〇 47〇 mmol)、六氟填酸〇·(7·氮雜笨并三唑_丨·基）_N，N，N,，N,_ra 曱錁（149 mg，0.392 mmol)及二異丙基乙胺〇64叫，〇 94〇 mmol)溶解於二曱基曱醯胺（1·3 mL)中。密封容器且在 12 5 C下攪:拌18小時。冷卻反應混合物至室溫，過渡且直 接進行逆相HPLC(水-乙腈，三氟乙酸改質劑）。此純化得 到呈白色固體狀之5-{順-4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟 曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己基}·ι，3,4-°惡二0坐-2(3Η)-酮（39.1 mg，0.075 mmol，24%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 519.1。4 NMR (500 MHz, dmso) δ 12.10 (s，1H)，10.25 (s，1H)，8.82 (d，J=4.8，1H)，8.02-7.88 (m， 2H), 7.45 (s, 1H)，7.27 (d，《7=4.9, 1H)，7.15 (s，1H)，6.06 (s, 7=27.1, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.09-1.75 (m5 8H)。rhSYK活性=+++。 實例56 152516.doc -163- 201132637 卜[5-(3-甲基·5-{[4-(丙-2-基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3_嗟 唑-2-基]環丁醇鹽酸鹽
N K 步锁1 :添加乙酸（0.192 mL，3.35 mmol)至懸浮於-0亞 烷（6.39 mL)中之可購得之2-氣-4-(丙-2-基）嘧啶（〇.5 g, 3.19 mmol)及3-溴-5-曱基苯胺（0.900 g，3.19 mmol)中。加 熱反應物至12(TC(浴溫）隔夜。隨後冷卻反應物至室溫且藉 由在矽膠上以乙酸乙酯及己烷溶離進行管柱層析純化，得 到呈白色固體狀之#-(3-溴-5-甲基苯基）-4-(丙-2-基）嘧啶_ 2-胺（959.8 mg，3.13 mmo卜 98%)。 步驟2 :將步驟1產物（500 mg ’丨633 mmol)、雙（頻哪醇 根基）二棚（456 mg，1.796 mmol)、二氣化 1，1’_雙（二苯基 膦基）二茂鐵-把（II)二氣甲烷複合物（4〇.〇 mg，〇 〇49 及乙酸鉀（481 mg，4.90 mmol)裝入4〇 mL小瓶中。用 DMSO(6.5 mL)溶解固體混合物且加熱至12〇t：。攪拌2小 時後，用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和NaHC〇3水溶液、 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥’過濾且減壓濃縮。藉由在 矽膠上以己烷中之乙酸乙酯溶離進行管柱層析純化殘餘 物，得到呈白色固體狀之烙[3_曱基_5·(4,4,5,5_四甲基_ 1，3,2-—氧爛味-2-基）苯基]冬（丙-2-基）,咬_2·胺（249 mg , 152516.doc • 164- 201132637 0.705 〇1111〇1，43.2°/。產率）。 步驟3 .向2打蘭（dram)小瓶中裝入步驟2產物（loo mg， 0.283 mmol)、1-(5-溴 _1，3·噻唑-2-基）環丁醇（中間物 i , 72.9 mg，0.311 mm〇i)、丁基二q•金剛烷基膦（14 21 mg， 0.040 mmol)、乙酸鈀（π)(4.45 mg，0.020 mmol)、氟化鉀 (49.3 mg，0.849 mmol)、THF(1166 μΙ〇，隨後裝入水（348 μΙ〇。密封小瓶且隨後加熱至8〇°C隔夜。隨後冷卻反應物 至室溫。藉由在矽膠上以己烧中乙酸乙酯溶離進行管柱層 析純化反應混合物。合併溶離份，濃縮，且再溶解於乙腈/ 水+HC1(1 Μ ’ 200 μι)中且凍乾，得到呈白色固體狀之卜 [5-(3 -曱基-5-{[4-(丙-2-基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）-ΐ，3-噻唑-2-基]環丁酵鹽酸鹽（16.8 mg，0.040 mm〇l，14.23%產率）。 MS ESI: [M+H]+ m/z 381.1。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 9.66 (s, 1 H); 8.38 (d, /=5.5 Hz, 1 H); 8.02 (s, 1 H); 7.97 (s，1 H); 7.50 (s, 1 H); 7.07 (m，1 H); 0.79 (m，1 H); 2.90 (m, 1H); 2.53 (m, 2H); 2.33 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 1.88 (m, 2H); 1·25 (d, *7=7 Hz，6H)。rhSYK活性=+++。 以與實例56中所述類似之方式製備以下實例。 表56
152516.doc -165 * 201132637
實例59 ===:)--…一基
步驟1 :向氧雜環丁烷-3-酮（600 mg，8.33咖〇1)及2•甲 基丙燒·2-亞~醯胺（1Q1 g，833 於四氫咬。南（μ mL)中之溶液中添加乙醇鈦（3 45 mL，16 65 叫。在 50C下攪拌混合物隔夜。將反應混合物傾至鹽水上。通過 矽藻土過濾懸浮液且用乙酸乙酯洗滌。使溶液分配於乙酸 乙酯與鹽水之間。乾燥（NkSOj有機層，過濾且濃縮。藉 由在二氧化矽上管柱層析（含〇至70%乙酸乙酯之己烷）純化 殘餘物’得到呈澄清油狀之2-甲基-ΛΚ氧雜環丁-3-亞基）丙 烧-2-亞續酿胺（692 g，3.20 mmol，38%產率MS ESI: [M+H]+ m/z 176.1 0 步驟2:將二異丙基胺鐘（1.8 Μ，4.96 mL，8.92 mmol) 於THF( 8 mL)中之溶液置於氬氣氛圍下且冷卻至_78°c。將 #-[3·甲基-5-(l，3-噻唑-5-基）苯基]-4·(三氟甲基）嘧啶_2_胺 152516.doc -166· 201132637 (中間物4 ’ 1200 mg，3.57 mmol)於THF(8 mL)中之溶液冷 卻至-78°C且逐滴添加於LDA溶液中。在-78°C下攪拌反應 混合物30分鐘。逐滴添加含步驟1產物（625 mg，3.57 mmol)之THF(8 mL)且使反應物升溫至室溫隔夜。用鹽水 淬滅混合物’用乙酸乙酯稀釋。用飽和NaHC03，隨後用 鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由在二 氧化矽上管柱層析（含20至100%乙酸乙酯之己烷）純化殘餘 物’得到2-甲基·ΑΓ-{3-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]氧雜環丁烷-3-基}丙烷-2-亞 磺醯胺（1.10 g，2.140 mmol，60.0% 產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 512.1。 步驟3:向步驟2產物（1.01 g，1.964 mmol)於甲醇（9.8 mL)中之溶液中添加4 Μ含HC1之二噁烷（1.97 mL，7.86 mmol)。在室溫下檀拌混合物15分鐘。用乙酸乙酯稀釋混 合物’用飽和NaHC03，隨後用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)， 過濾且濃縮。藉由在二氧化矽上管柱層析（含40至1 〇〇%乙 酸乙酯之己烷）純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之#·{3_ [2-(3-胺基氧雜環丁烷_3·基）4,3-噻唑_5_基]_5_甲基苯基卜 心（二氟甲基）嘴咬-2-胺（386.6 mg，0.954 mmol，53.5% 產 率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 408.0。NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.83 (d, 7=4.8, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J=4.9, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.87 (d, J=5.6, 2H), 4.58 (d, /=5.7, 2H), 2.32 (s, 3H)。 152516.doc •167· 201132637 實例60 #-{3-[5-(3-甲基_5-{[4-(三|L甲基）嘴啶-2-基]胺基}苯基）_ 1，3-噻唑-2-基]氧雜環丁烷_3-基}甲烷磺醯胺
步辣4 :向#-{3-[2-(3-胺基氧雜環丁烷_3_基）-1，3-噻唑-5-基]-5 -甲基本基}-4-(三氟甲基）嘴唆_2_胺（200 mg，0.491 mmol)及 Et3N(82 μί，0.589 mmol)於二氣曱烷（3.9 mL)中之 溶液申添加甲烷磺醢氣（57 pL，0.736 mmol)。在室溫下攪 拌反應混合物95分鐘》接著用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽 和NaHC〇3，隨後用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃 縮。藉由在二氧化矽上管柱層析（含⑺至！ 〇〇%乙酸乙酯之 己烷）純化殘餘物且凍乾，得到呈白色粉末狀之;^_{3_[5_(3· 甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2-基]胺基}苯基）_ι，3-噻唑-2-基]氧雜環丁院_3-基}曱烧績酿胺mg，0.233 mmol， 47.4〇/〇產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 486.0。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.28 (s，1H)，8.83 (m，2H)，8.11 (s， 1H)，7.99 (s，1H)，7.50 (s，1H)，7.29 (m，1H)，7.21 (s，1H)， 4.91 (dd, /=6.6, 16.1, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) 〇 rhSYK活性=+++。 實例61 152516.doc •168· 201132637 21基4{3-[5-(3-甲基·5_{[4•(三氟甲基）㈣_2·基]胺基} 苯基）-1，3-嗟嗤-2-基]氧雜環丁院_3_基}丙院_2_續醯胺
步驟5 .將2-甲基j-{3-[5-(3-甲基_5气[4_(三氟甲基）嘧 啶-2·基]胺基}苯基噻唑_2_基]氧雜環丁烷_3基}丙烷_ 2-亞磺醯胺（實例59，步驟2，75 mg , 〇 147 mm〇1)於二氣 曱烧（1.5 mL)中之溶液冷卻至0〇c。添加w_cpBA(37 8 mg，0.219 mmol)且將所得混合物升溫至室溫。用二氯甲 烧稀釋反應混合物’用2 M NaOH(2x)、飽和NaHC03(lx)、 鹽水（lx)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由在二氧 化矽上管柱層析（含10至100%乙酸乙酯之己烷）純化殘餘物 且凍乾’得到呈淡黃色固體狀之2-甲基-ΛΓ-{3-[5-(3-曱基-5-{[4·(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]氧 雜環丁烷-3-基}丙烷-2-磺醯胺（45.6 mg，0.086 mmol， 59.0%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 510.1。4 NMR (500 MHz, dmso) δ 10.29 (s, 1H), 8.83 (d, 7=4.9, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s5 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (d, /=4.9, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.90 (dd, 7=6.6, 33.0, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.35 (s，9H)。rhSYK活性=+++。 以與實例59至61中所述類似的方式製備以下實例。 152516.doc -169- 201132637
表61B
實例 R1 X R4 rhSYK 活性 所觀測之 [M+Hf 形式 61B-1 ch3 ch2 H 4-++ 406.1 游離驗 61B-2 ch3 ch2 SO2CH2CF3 -H-f 552.0 游離絵· 61B-3 ch3 ch2 SO2CH2F -H-+ 502.0 游離鹼 61B-4 ch3 ch2 SO2CH3 -H-h 484.0 游離鹼 61B-5 ch3 ch2 SO2CF3 -H-+ 538.0 游離鹼 61B-6 ch3 0 SO2CF3 -H-+ 540.0 游離驗 61B-7 ch3 0 so2ch2cf3 +++ 554.0 游離鹼 61B-8 ch3 0 SOCHF2 +-H- 506.0 游離鹼 61B-9 H 0 SO2CH3 -H-+ 472.0 游離驗 實例62 iV-{3-[2-(l-胺基環丁基）-l，3-噻唑-5-基]-5-曱基苯基}-4-環 丙基嘧啶-2-胺鹽酸鹽
步驟1 :將3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基）苯胺（500 mg，2.63 mmol)、碳酸铯（2.99 g，9.20 mmol)、2 -氣-4-環丙基鳴。定 (中間物 29，406 mg，2.63 mmol)及二噁烷（10_4 mL)裝入 152516.doc -170- 201132637 20 mL微波小瓶中。用氬氣（3x)吹掃及沖洗系統，隨後添 加 Xant.Phos(228 mg，0.394 mmol)及乙酸叙（11)(59 mg， 0.263 mmol)。接著用氬氣（3 x)吹掃及沖洗系統，隨後密封 且加熱至100°C維持2小時》完成後，冷卻混合物至室溫， 用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌且減 壓濃縮。藉由在石夕膠上管柱層析（含〇至6〇%乙酸乙醋之己 烧）純化’得到603 mg(1.96 mmol，74%)呈黃色固體狀之4-環丙基-7V-[3-甲基-5-( 1,3-噻唑-5-基）苯基]嘧啶-2-胺。MS ESI: [M+H]+ m/z 309.2 ° 步驟2 :在-78°C下’向步驟1產物（250 mg，0.81 mmol) 於四氫咬喃（5.0 mL)中之溶液中添加LDA(1.62 mL，2.0 Μ，3·24 mmol)。在_78°C下攪拌混合物15分鐘。在-78°C下 逐滴添加含iV·亞環丁基_2_甲基丙烷-2-亞磺醯胺（169 mg， 0.97 mmol)之四氫呋喃mL)且經2小時使反應物升溫至室 /JDL並授拌。用氣化銨水溶液淬滅混合物且用乙酸乙醋 (3 X200 mL)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併有機部分，經 硫酸納乾燥，過濾、且減壓蒸發溶劑。藉由在碎膠上管柱層 析（含0至100%乙酸乙酯之己烷）純化殘餘物，得到182 mg(0.38 mmol，47〇/〇)JV_[l-(5-{3-[(4·環丙基嘧啶_2_ 基）胺 基]-5-甲基苯基卜L3 —噻唑_2_基）環丁基]·八甲基丙烷_2_亞 磺醯胺。MS ESI: [M+H]+ w/z 482.2。 步驟3 :向步驟2產物（182 mg，〇 38 mm〇i)於二噁烷（3 8 mL)中之溶液中添加4〇 ]^含鹽酸之二噁烷（〇 % ，3 78 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。減壓濃縮混合物，得 到 170 mg(0.41 mmol，109%)ΛΜ3_[2_(1•胺基環丁基）13· 152516.doc -171- 201132637 噻唑-5-基]-5-曱基苯基}-4-環丙基嘧啶-2-胺鹽酸鹽。MS ESI: [M+H]+ w/z 378.2。4 NMR (600 MHz，办-DMSO) δ 9.54 (s，1Η)，8.95 (s，2Η)，8.25 (d，《7=4.8, 1Η)，8.16 (s，1Η)， 8.10 (s，1H)，7.40 (s，1H)，7.11 (s，1H)，6.83 (d，/=4.8, 1H)， 2.66 (m，2H)，2.57 (m，2H)，2.28 (s，3H)，2.14 (m，1H)，2.03 (m，2H)，1.10-1.04 (m，4H)。rhSYK活性=+++。 以與實例62中所述類似之方式製備以下實例。 表62
實例 R rhSYK活性 所觀測之丨Μ+Η1+ 形式 62-1 Η +-H- 338.2 氣鹽 62-2 -〇ch3 -ΗΗ- 368.1 氣鹽 實例63 #-{3-[5-(3 -甲基·5_{[4_(三I曱基）变咬_2基]胺基）苯基） 1，3-噻《坐-2-基]氧雜環丁烷_3_基）硫酸二醯
152516.doc •172- 201132637 向#_{3_[2-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基）·ι，3-噻唑-5-基]-5-曱基苯基}-4-(三氟曱基）嘧啶_2_胺（實例59，25 mg，0.061 mmol)於二噁烷（6〇〇 pL)中之溶液中添加磺醯胺（70 mg， 0.725 mmol)。在l〇〇°C下攪拌反應混合物。在i〇(rc下攪拌 所得混合物4天。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和NaHC03 水溶液’隨後用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃縮。 藉由在二氧化矽上管柱層析（含10至100%乙酸乙酯之己烧） 純化殘餘物且凍乾，得到呈淺黃色固體狀之#甲 基-5-{[4_(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）_ι，3_噻唑-2-基] 氧雜環丁烷-3-基}硫酸二醯胺（16.3 mg，0.034 mmol， 54.6%產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 487.0。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 2H), 8.85 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。rhSYK活性=+++。 以與實例63中所述類似之方式製備下表中之化合物： 表63 實例 結構 rhSYK活性 所觀測之 [M+H1+ 形式 63-1 CF3 Ο 7^nhso2nh2 9 +++ 485.0 游離驗 Cx, Η ώ〇Η3 實例64 152516.doc -173· 201132637 1-{1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）_ 1，3-噻唑·2-基]環丁基}脲
向#-{3-[2-(1-胺基環丁基）·1，3-噻唑-5-基]-5-曱基苯基}_ 4-(三氟甲基）嘧啶-2-胺（實例 61Β-1，50 mg，0.123 mmol) 及乙酸（7 μί，0.123 mmol)於 THF/水（1,6:1，2.1 mL)中之 溶液中添加氰酸鉀（10 mg，0· 123 mmol)。在室溫下授拌反 應混合物隔夜且隨後濃縮❶藉由在二氧化矽上管柱層析 (含50至1〇〇〇/0乙酸乙酯之己烧，含〇至2〇%甲醇之二氣曱 烧）純化殘餘物且康乾’得到呈白色粉末狀之1_{1_[5_(3_曱 基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）_丨，3_噻唑_2_基] % 丁基}腺（31.3 mg ’ 0.068 mmol，54.9%)。MS ESI: [M+H]+ m/z 449.1。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.82 (d, /=4.9, 1H), 7.93 (Sj 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, 7=4.9, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 5.58 (s, 2H)，2.63-2.51 (m，2H)，2.32 (m，5H)，196 (m，2H)。 rhSYK活性=+++ 〇 以與實例64中所述類似之方式製備以下實例。 表64 152516.doc •174· 201132637
實例 R1 X rhSYK活性 所觀測之 ΓΜ+Η1+ 形式 64-1 cf3 0 +++ 451.0 游離驗 64-2 cPr ch2 +-H- 421.2 游離驗 64-3 Η ch2 -H-+ 381.2 游離驗 64-4 och3 ch2 +-H- 411.2 游離驗 64-5 cf3 •ch2c(o)nhch2- -H-+ 506 游離鹼 實例66 #-{1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-
向TV·{3-[2-(l-胺基環丁基）-1，3-°塞。坐-5-基]-5-曱基苯基}-4-(三氟曱基）鳴咬-2-胺（實例 61B-1，75 mg，0· 1 85 mmol) 及 Et3N(25.8 μΐ^，0.185 mmol)於 THF(1000 μΙ〇 中之溶液中 添加乙醯氣（13.15 pL，0.185 mmol)。在室溫下搜拌混合 物70分鐘。再添加乙醯氯（6 μ!〇驅動反應完成。再攪拌混 合物10分鐘，隨後用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和NaHC03、 鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮，得到iV-{l_[5-(3- 152516.doc -175- 201132637 曱基_5·{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-l，3-噻唑-2-基]環丁基}乙醯胺（80.8 mg，0.171 mmol，92%)。MS ESI: [M+H]+ w/z 480.0。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, 7=4.9 Hz, 1H), 7.14 (Sj 1H), 3.32-2.60 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.31 (Sj 3H) 1.99-1.95 (m，2H)，1.88 (s，3H)。rhSYK活性=+++。 以與實例66中所述類似之方式製備下表中之化合物：
步驟1 :將2,4-二氣嘧啶（250 mg，1.68 mm〇l)及乙酿基 152516.doc -176· 201132637 丙酮酸鐵（30 mg，0.08 mmol)溶解於四氫呋喃（3.4 mL)中 且冷卻反應物至-78°C。逐滴添加氣化環丁基鎂（〇.5 Μ， 3.4 mL ’ 1·68 mmol)且在-78°C下攪拌混合物30分鐘。用飽 和氯化銨水溶液淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫 鈉水溶液洗滌經合併有機部分，經硫酸鎂乾燥，過濾且減 壓蒸發溶劑。藉由在矽膠上管柱層析（含〇至5%乙酸乙酯之 己烧）純化殘餘物’得到121 mg(0·72 mmol，43%)呈無色 油狀之2_氯_4_環丁基嘧啶。MS ESI: [M+H]+ w/z 169·1。 步驟2 :將2-氯-4-環丁基嘧啶（65 mg，0.3 9 mmol)、中間 物 15(100 mg，0.39 mmol)及乙酸（22 pL，0.39 mmol)於二 噁烷（1.9 mL)中合併且在12〇t：下攪拌混合物3小時。冷卻 混合物至室溫且藉由在矽膠上以乙酸乙酯/異己烷溶離進 行Combiflash層析直接純化，得到66 mg(〇 17 mm〇1， 44%)l-(5-{3-[(4-環丁基嘧啶_2_基）胺基]_5甲基笨基卜丨，％ 噻唑-2-基）環丁醇 〇 MS ESI: [M+H]+ _ 393 2。1h nmr (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H)} 8.33 (d, /=4.8, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.68 (d, J=5.4, 1H), 6·46 (s，1H), 3.53-3.50 (m，1H)，2.52-2.46 (m，2H)，2.33.2.22 (m，9 H)，h99 (m，1H)，1.87-1.83 (m， 3H)。rhSYK活性=+++。 以與實例107中所述類似之方式製備下表中之化合物： 152516.doc •177· 201132637
實例 η hSYK活性 所觀測之[M+H]+ 形式 107-1 2 +++ 407.2 游離鹼 107-2 3 421.2 游離鹼 實例 110(1)及 110(2) 順-4-(5-{3-[(4-環丙基嘧啶-2-基）胺基]-5-甲基苯基卜^嗟 唑-2-基）-4-羥基環己烷甲酸 反-4-(5-{3·[(4-環丙基嘧啶-2-基）胺基]-5-曱基苯基噻 °坐-2-基）-4-經基環己烧甲酸
步驟1 :向含有反-4-[5-(3-胺基-5-甲基苯基）-1，3-噻唑-2-基]-4-經基環己烧甲酸第三丁 g旨（125 mg，0.32 mmol)之燒 瓶中添加2-氯-4-環丙基嘧啶（中間物29，57 mg，0·37 mmol)於二°惡烧（1.0 mL)中之溶液。添加乙酸（19 μί，0.33 mL)且在100°C下加熱反應物隔夜。接著冷卻反應物至室 溫，用乙酸乙酯（10 mL)稀釋，用水（10 mL)洗滌，經硫酸 鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到 152516.doc -178- 201132637 反-4-(5-{3·[(4-環丙基嘧啶_2_基）胺基]_5_曱基苯基卜ι，3-噻 唑-2-基）-4-羥基環己烧曱酸第三丁酯（36 mg，0.071 mmo卜 22%產率）。ESI: [M+H]+ w/z 507.2。 步驟2 :向含有步驟1產物（36 mg，0.071 mm〇l)之燒瓶中 添加曱醇（0.80 mL)及氫氧化鈉水溶液（1 μ，0.14 mL， 0.14 mmol)。在l〇〇°C下加熱反應物隔夜。冷卻反應物，用 HC1(1 Μ ’ 0·2 mL，0.20 mmol)酸化且用水（5 mL)及乙酸乙 酯（5 mL)稀釋。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃 縮。在反應期間，起始物質經異構化。將順式異構體與反 式異構體之混合物稀釋於DMSO中且藉由HPLC純化產生： 順-4-(5-{3-[(4·環丙基嘧啶-2-基）胺基]-5-曱基苯基}-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基環己烷曱酸（實例11〇(1))。MS ESI: [M+H]+ m/z 451.1。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (m 1H), 2.01 (m, 1H), 1.88-1.85 (m 2H)，1.82-1.74 (m，6H)，1.08-1.05 (m，4H)。 rhSYK活性=+++。 反-4-(5-{3-[(4-環丙基嚷咬·2-基）胺基]-5 -甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基）-4-羥基環己烷甲酸（實例ιι〇(2))。ESI: [Μ+Η] + w/z 451.1。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1Η), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.〇 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (d, 7=5.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 152516.doc •179· 201132637 2.02-2.00 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 4H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 4H) » rhSYK活性=+++。 實例112 (IS,4R)-4-(羥甲基）-3,3-二曱基-1-(5-(3-甲基-5-(4-(三氟甲 基）嘧啶-2-基胺基）苯基）噻唑-2-基）環己醇
步驟1 :在氮氣下，將（15,4i〇-4-(5-溴噻唑-2-基）-4-羥 基-2,2_二曱基環己烷甲酸甲酯（110 mg，0.316 mmol)置於 25 mL燒瓶中且添加THF(3 mL)。整份添加LiAlH4(THF中1 Μ，0.6 mL，0.600 mmol)且將反應混合物變為白色凝膠狀 懸浮液。2小時後，添加曱醇且蒸發溶劑。藉由逆相 HPLC(10至50%乙腈梯度以及水+0.1% TFA)純化殘餘物， 得到呈無色油狀之（15,4Λ)-4-(羥曱基）-3,3-二甲基-1-(噻唑· 2-基）環己醇 TFA鹽（40 mg，0.113 mmol，35.6%產率）。 步驟2 :將N-(3 -溴-5 -曱基苯基）-4-(三說甲基）嘴。定-2-胺 (中間物2，74.8 mg，0.225 mmol)、攪拌棒、特戊酸（2.61 μί，0.023 mmol)、碳酸鉀（46.7 mg，0.338 mmol)、 (15·，4/?)-4-(羥曱基）-3,3-二甲基-1-(噻唑-2-基）環己醇TFA鹽 (40 mg’ 0.113 mmol)及 Pd(PPh3)4(13.01 mg，0.011 mm〇l) 152516.doc •180· 201132637 裝入4 mL螺旋蓋壓力小瓶中。閉合小瓶’抽空且回填充以 氮氣3次。添加DMA(0.5 ml)(乾燥，經分子篩，Fluka)且加 熱反應混合物至120°C維持16小時。LCMS顯示產物形成且 剩餘一些起始物質。過滤且真空濃縮。藉由逆相HPLC( 1 0 至60%乙腈梯度以及水+0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈黃 色固體狀之（15,4/?)-4-(羥甲基）-3,3-二曱基-ΐ-(5·(3-曱基·5_ (4-(三氟甲基）嘴咬-2-基胺基）苯基）嘆°坐-2-基）環己醇（14 mg，0.023 mmol，20.51%產率，經2步驟）。 MSESI:[M+H]+w/z 492.2 JHNMR(500 MHz，DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 8.83 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 7=6.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.66 (dd, /=10.2, 3.5 Hz, 1H), 3.08 (app t, 7=10.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.44 (m, 7H), 0.96 (s, 3H)，0.93 (s，3H)。rhSYK活性=+++。 實例113 (lS，4R)-4-(5-{3-環丙基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基）胺基]苯基}- 1,3-噻唑-2-基）-4-羥基-2,2-二甲基環己烷甲酸
OH
152516.doc • 181 - 201132637 步驟1 :在160°C下，微波輻射含有#-[3-環丙基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二 氧硼味-2-基）苯基]-4-曱 基嘧啶-2-胺（60 mg ’ 0.171 mmol)、（15,4/^)-4-(5-溴-1，3_ 噻唑-2-基）-4-羥基-2,2-二曱基環己烷曱酸曱酯（62.5 mg，0.179 mmol)、 ?0(312(办卩£)-(1!112〇12加合物（27.9 111§，0.034 111111〇1)、1，4-二 噁烷（1.2 mL)、水（0.1 mL)及碳酸氫鈉水溶液（2 Μ，0.171 mL ’ 0.342 mmol)之反應混合物15分鐘。使反應混合物分 配於乙酸乙酯（30 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（15 mL)之 間。分離各層且用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過渡 且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（25至50%乙酸乙醋/己烧） 純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之（1&amp;4Λ)-4-(5-{3-環丙 基-5-[(4-曱基嘴咬-2-基）胺基]苯基}-l，3-噻唾-2-基）_4_經 基-2，2-二曱基環己烧曱酸曱酯（41.3 mg，0.084 mmol， 49%產率）。 步驟2·向步驟1產物（41.3 mg，0.084 mmol)於四氫κ夫喃 (0.4 mL)及曱醇（0.8 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉（於水中i Μ，0 · 1 5 3 mL，0.153 mmol)。在微波供箱中加熱反應混合 物至120 C維持10分鐘。再添加一份氫氧化納（於水中丨μ , 0.300 mL，0.300 mmol)且在120eC下再次加熱容器10分 鐘。冷卻後’添加氯化氫水溶液（於水中2 Μ，0.235 mL， 0.470 mmol)且用 l〇〇/。v/v異丙醇/氣仿（20 mL)、鹽水（l〇 mL)及水（1 mL)稀釋所得混合物。分離各層且用1〇% v/v異 丙醇/氣仿（10 mL)再萃取水層。合併有機層，經硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮^凍乾來自曱醇/水之殘餘物，得到呈灰 152516.doc •182· 201132637 白色固體狀之（liS，4i?)-4-(5-{3-環丙基_5-[(4-曱基嘴咬-2-基）胺基]苯基}-1，3-噻唑-2·基）-4-羥基-2,2-二甲基環己烷曱 酸（34.3 mg，0.072 mmol，84%產率）。MS ESI: [M+H] + m/z 461.1。 以與實例113中所述類似之方式製備下表中之化合物：
表 113A
實例 R1 R2 R3a/R3b R5 rhSYK 活性 所觀測之 fM+Hl+ mi~~~ R4a/R4b=H/H ^----- 113A-1 至 113A-4 ch3 ch3 H/CH3(4種經分離異 構體） H -HH- 439 游離鹼 113A-5至 113-A-8 ch3 ch3 H/CH3(6種經分離異 構链） ch3 +++(4); ++(2) 453 游 113A-9 至 113A-10 Et ch3 H/CH3(2種經分離異 構體） H +++ 453.1 游離鹼 113A-11 OCH3 ch3 H/CH3(1S,2R,4W H +-H- 455 曱酸鹽 113A-12 och3 ch3 H/CHsdR^S^S'i H -H-+ 455 甲 甲酸鹽 113A-13 cPr ch3 H/CH3(1R,2S，4S) ^ H +-H- 465 113A-14 cPr ch3 H/CH3(1S，2R，4R、 H +++ 465.1 ----^ 甲酸鹽 113A-15 至 113A-16 ch3 cPr H/CH3(2種經分離異 構趙） H +-H- 465.1 游離驗 113A-17 iPr ch3 H/CH3(1S，2R，4R、 H +++ 467.2 游離齡· 113A-18 iPr ch3 H/CH3C1R,2S,4S) H -HH- 467.2 游離驗 152516.doc -183- 201132637 113A-19 至 113A-20 Et ch3 H/CH3(2種經分離異 構體） Et 481.1 游離鹼 113A-21 O-iPr ch3 H/CH3(1R，2S，4S) Η 483 曱酸鹽 113A-22 Et ch3 CH3/CH3(1S, 4R) Η +++ 467.1 游離鹼 113A-23 cPr ch3 ch3/ch3(順） Η 4-H- 479 游離驗 113A-24 iPr ch3 CH3/CH3(順） Η -H-h 481 游離鹼 113A-25 Et ch3 CH3/CH3(1S, 4R) ch3 481.1 游離驗 113A-26 OCH3 ch3 CH3/CH3(1S, 4R) ch3 +++ 483.1 游離鹼 113A-27 OCH3 ch3 CH3/CH3(1R, 4S) ch3 +++ 483.2 游離鹼 113A-28 cPr ch3 ch3/ch3(順） ch3 +++ 493 游離驗 R4a/R4b=H/CH3 113A-29 至 113A-32 ch3 ch3 H/CH3(4種經分離異 構體） H 453 游離驗 113A-33至 113A-36 ch3 ch3 H/CH3(4種經分離異 構體） Et 481 游離驗 113A-37 至 113A-39 ch3 ch3 H/CH3(3種經分離異 構體） H -H-h 507 游離驗 113A-40 至 113A-42 cf3 ch3 H/CH3(3種經分離異 構體） Et •f-H- 535 游離鹼 113A-43 ch3 ch3 H/H H +++ 439 游離驗 113A-44 至 113A-49 ch3 ch3 H/H(6種經分離異構 體） H +++ 439 游離鹼 113A-50 ch3 ch3 H/H Et -HH- 467 游離驗 113A-51 cf3 ch3 H/H H -f-H- 493 游離鹼 113A-52 cf3 ch3 H/H Et +-H- 521 游離鹼 R4a/R4b=H/0 H 113A-53至 113A-54 ch3 ch3 H/H(2種經分離異構 體） H -h-H- 441 游離鹼 R4a/R4b=CH3/CH3 113A-92 ch3 ch3 H/H H 453 游離鹼
表 113B 152516.doc •184· 201132637
實例 R1 R2a/R2b R3 rhSYK 活性 所觀測之 [M+H1+ 形式 113B-1 至 113B-5 ch3 2,5-二(CH3)(5 種經分 離異構體） H 453 游離驗 113B-6 至 113B-9 ch3 2,5-二(CH3)(4 種經分 離異構體） Et +++(3)； ++(1) 481 游離鹼 113B-10 至 113B-13 cf3 2,5-二(013)(4種經分 離異構體） H 507 游離鹼 113B-14 至 113B-16 cf3 2,5-二(CH3)(3 種經分 離異構體） Et +++(2)； ++(1) 535 游離鹼 113B-17 ch3 2,6-二(CH3)(反，反，反） H -H-+ 453 游離驗 113B-18 ch3 2,6-二(CH3) iPr -H- 495 游離鹼 113B-19 cf3 2,6-二(CH3)(反，反，反） H -H-l· 507 游離鹼 113B-20 至 113B-21 cf3 2,6-二(013)(2種經分 離異構體） iPr +,++ 549 游離驗 113B-28 ch3 3,5-二(CH3) H -H-f 453 游離驗 113B-29 ch3 3,5-二(CH3) Et 481 游離驗 113B-30 cf3 3,5·二(CH3) H +++ 507 游離鹼 113B-31 cf3 3,5-二(CH3) Et -H-+ 535 游離驗
表 113C 152516.doc -185· 201132637 R'3
Η 實例 R1 R2 R3 X rhSYK 活性 所觀測之 [M+H1+ 形式 113C-2 cPr ch3 H C(O) -H-+ 436.2 TFA鹽 113C-3 ch(f)-ch3 ch3 H(對映異構體1) C(O) +++ 442.1 游離鹼 113C-4 CH(F)-CH3 ch3 H(對映異構體2) c(o) -H-+ 442.2 游離驗 113C-7 chf2 ch3 Η C(O) -H-+ 446.1 游離鹼 113C-8 cf3 H Η C(O) +-H- 450.1 TFA鹽 113C-9 tBu ch3 Η C(O) -H-+ 452.2 游離鹼 113C-10 O-iPr ch3 Η C(O) -H-4* 454.2 游離鹼 113C-13 cPr ch3 Η ch2 +++ 422.2 游離驗 113C-14 iPr ch3 Η ch2 +++ 424.2 游離鹼 113C-17 cPr ch3 BOC(對映異構體1) ch2 -H-+ 522.3 游離鹼 113C-18 cPr ch3 BOC(對映異構體2) ch2 ++ 522.3 游離鹼 113C-19 iPr ch3 BOC ch2 +++ 524.3 游離鹼 113C-20 iPr ch3 BOC(對映異構體1) ch2 ++ 524.3 游離鹼 113C-21 iPr ch3 BOC(對映異構體2) ch2 + 524.3 游離鹼
152516.doc • 186 - 201132637 實例116 (1&amp;4/0 及（1 及，45)-4-(5-{3-[(5-氟 _4_甲基嘧啶-2-基）胺基]-5-曱基苯基}-1,3-噻唑-2-基）-4-羥基-2,2·二甲基環己烷甲酸
步驟1.將外消旋2 -氯-5-氟-4-曱基嘴咬（50.0 mg，0.341 mmol)、甲基-4-[5-(3-胺基-5-曱基苯基）-l，3-噻唑-2-基]-4-羥基-2,2-二甲基環己烷甲酸酯（128 mg，0.341 mmol)、 Pd(OAc)2(15.3 mg，0.0680 mmol)、Xantphos(59.2 mg， 0.102 mmol)及Cs2C03(222 mg，0.682 mmol)於燒瓶中合併 且用氬氣脫氣。向此固體混合物中添加二噁烧（2.0 mL)， 且用氬氣使所得混合物脫氣5分鐘。加熱反應混合物至 110°C維持1.5小時。冷卻反應物至周圍溫度，隨後用飽和 NaCl水溶液及EtOAc稀釋。分離各層，且用EtOAc萃取水 層。經硫酸鈉乾燥經合併有機層，過濾且真空濃縮。藉由 在二氧化矽上管柱層析（10至30% EtOAc/己烷梯度）純化所 得粗產物，得到外消旋4-(5·{3-[(5·氟-4-曱基嘧啶-2-基）胺 基]-5-曱基苯基}-1，3-噻唑-2-基）-4_羥基_2,2_二甲基環己烷 甲酸甲酯（143 mg ’ 0.295 mmo卜 86%產率）。MS ESI: [Μ+Η]+ w/z 485。 152516.doc •187- 201132637 步驟2 :向外消旋（15,4Λ)-4·(5-{3-[(5-氟-4-甲基嘧啶-2· 基）胺基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基）-4-羥基-2,2-二甲基 環己院曱酸甲酯（70 mg’ 0.14 mmol)於甲醇（1 mL)中之溶 液中添加氫氧化鈉（1 Μ，0.87 m卜0.87 mmol)。微波輻射 加熱所得懸浮液至1 l〇°C維持10分鐘。冷卻反應物至周圍 溫度，且使用HC1(於水中1 N)調節pH值至3至4(pH試紙）之 範圍。用10% IPA:CHC13(3x)萃取所得混合物。經Na2S04 乾燥經合併有機層且真空濃縮，得到外消旋4-(5-{3-|X5-氟-4-甲基嘧啶-2-基）胺基]-5-曱基苯基}-1,3-噻唑-2-基）-4-經基-2,2-二甲基環己炫《甲酸（58 mg，0.12 mmol，58〇/〇產 率）。藉由對掌性超臨界流體層析（35%/65%甲醇/C02，流 動速率為70毫升/分鐘且運作時間為4分鐘）對外消旋物進行 純化。 對映異構體 1(26 mg，0.055 mmol，38% 產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 471。4 NMR (500 MHz，DMSO) δ 12.00 (br s， 1H), 9.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (br d, J=12.5, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (br m, 3H), 1.64 (br d, 7=14.0, 1H), 1.58 (br d, 7=13.5, 1H), 1.11 (s，3H)，1.01 (s，3H)。 對映異構體2(27 mg，0.057 mmol，40%產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 471。NMR (500 MHz，DMSO) δ 12.00 (br s， 1H)，9.68 (s，1H)，8.42 (s，1H)，7.91 (s，1H)，7.89 (s，1H)， 7.47 (s，1H)，7.05 (m，1H)，5.89 (br s，1H)，2.41 (s，3H), 152516.doc -188· 201132637 2.29 (s, 3H), 2.16 (br d, J=\2.5, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (br m, 3H), 1.64 (br d, J=14.0, 1H), 1.58 (br d, J=13.5, 1H), 1.11 (s，3H)，1.01 (s，3H)。 以與實例116中所述類似之方式製備下表中之化合物：
表 116A R2
實例 R1 R2 X rhSYK 活性 所觀測之 [M+H1+ 形式 116A-3 iPr co2h(順） ch2 453.2 游離驗， TFA鹽 116A-6 tBu co2h(順） ch2 467.2 TFA鹽 116A-7 Ο-iPr co2h(順） ch2 -H-+ 469.2 TFA鹽 116A-10 ch(f)ch3 co2c(ch3)3 ch2 -H-l· 513.2 游離驗 116A-12 tBu co2c(ch3)3(順） ch2 f-l· 523.2 游離鹼 116A-13 CF2CF3 co2h(順） ch2 529.1 TFA鹽 116A-16 CF2CF3 C02C(CH3)3(順） ch2 + 585.2 TFA鹽 116A-18 chf2 C02H(異構體1) ch(ch3) -H-+ 475.2 游離驗 116A-19 chf2 C02H(異構體2) CH(CH3) 475.2 游離驗 116A-20 tBu co2h ch(ch3) -H-+ 481.2 游離鹼 116A-21 O-iPr co2h CH(CH3) -h-H- -H-l· 483.2 游離驗， 曱酸鹽 116A-30 chf2 C02H(1S, 4R) C(CH3)2 -H-+ 489.2 游離驗 116A-31 cBu C02H(1S，4R) C(CH3)2 +-H- 493.2 TFA鹽 116A-32 tBu co2h(順） C(CH3)2 -H-+ 495.2 游離驗 116A-33 O-iPr C02H(1S,4R) c(ch3)2 +++ 497.2 游離鹼 116A-37 cf3 C02H(1S,4R) c(ch3)2 -H-l· 507.1 TFA鹽 152516.doc -189- 201132637 實例117 順-4-羥基-i_甲基_4·[5_(3_曱基_5_{[4彳三氟甲基）嘧啶 基]胺基}苯基）· 1，3_噻唑_2_基]環己烷甲醯胺
向順-4-羥基-1·甲基_4-[5·(3·曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_ 2-基]胺基}苯基）-1，3-嗟唾-2-基]環己烧甲酸（442 mg，0.90 mmol)於DMF(9.0 mL)中之攪拌溶液中添加氣化銨（144 mg，2·69 mmol)、EDC(344 mg，1.80 mmol)、HOBt(243 mg ’ 1.80 mmol)及二異丙基乙胺（0.94 mL，5.38 mmol)。 在室溫下攪拌溶液16小時。用水稀釋反應物且用EtOAc(3x) 萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌經合併有機層， 隨後乾燥（硫酸鎂），過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘 物，得到呈白色固體狀之標題化合物。ESI: [M+H]+ m/z 492.2 ° !H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d，7=4.9, 1H)， 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (d, J=13.0, 2H), 2.15 (d, J=12.2, 2H), 1.84 (d3 «7=14.1, 2H)，1.63 (d，·7=13.4，2H)，1.30 (s，3H)。 以與實例11 7中所述類似之方式製備下表中之化合物： 152516.doc -190· 201132637 表117 R3 -fc1
Cl
H 實例 R1 R3 rhSYK 活 性 所觀測之 [M+H1+ 形式 117-7 cf3 HV^ Υ N—(CH2)3CONH2 -H-l· 521.1 游離鹼 117-8 cf3 HO /~~\ Y V-CH2CONH2 、 （經 分離之順式及反式異構體） +++， -HH- 492.2 游離驗 117-11 cf3 HO /~\ ^ —(CH2)2C〇NH2 (經分離之順式及反式異構體） -h-H- &gt; +++ 506.2 游離鹼 117-13 iPr HO A^\n^C(0)CH2C0NH2 +-H- 509.2 游離鹼 實例118 順-4-羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1,3-噻唑-2-基]-#-[3-(2-側氧基°比咯啶-1-基）丙基]環 己烷曱醯胺 152516.doc -191 - 201132637 ο
向#_(3-胺基丙基）-2-吡咯啶酮（14.1 μί，0.12 mmol)中添 加順_4_羥基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶基]胺 基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷曱酸（48 mg，（M mm〇1)於 从二曱基曱醯胺（1 mL)中之溶液。添加二異丙基乙 胺（3 5 μί ’ 0.2 mmol)且隨後冷卻溶液至〇°C。添加丨_丙院 膦酸環酸酐（70 μΐ^，0.12 mmol)且使混合物升溫至室溫並 撥拌16小時’過滤，隨後藉由質量觸發之逆相（c_i g)HPLC 純化，得到呈淺黃色固體狀之標題產物（21.5 mg，0.036
mmo卜 36%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 603.2。A NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 8.80 (d, /=4.9, 1H), 7.91 (s，2H)，7.73 (s，1H)，7.43 (s，1H)，7.25 (d，/=4.9, 1H)， 7.12 (s, 1H), 3.29 (t, 7=7.0, 1H), 3.13 (t, 7=7.2, 2H), 2.98 (d, J=6.0, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (t, 7=8.1, 3H), 1.91-1.75 (m，9H), 1.60-1.50 (m，5H)。 實例119 (18,411)-4-經基-2,2-二甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(丙-2-基氧 基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷甲醯胺 152516.doc • 192· 201132637 ο
Η 向（lS，4R)-4-經基-2,2-二甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(丙_2_ 基氧基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-l，3-噻唑-2-基]環己烧甲酸 (30 mg ’ 0.060 mmol)於DMF(3.0 mL)中之溶液中添加氣化 銨（19 mg ’ 0.36 mmol)、HATU(35 mg，0.09 mmol)及霍尼 希驗（Hunig’s base)(0.13 mL，0.72 mmol)且在室溫下搜掉 反應物16小時。接著使反應物分配於各i〇 mL EtOAc與水 之間且分離各層。用10 mL EtO Ac萃取水相一次，且用1〇 mL飽和氣化鈉水溶液洗務經合併有機相，經無水MgS04乾 燥，過滤且減壓濃縮。藉由逆相HPLC(於H20中10至100% MeCN梯度’ 0_1% TFA)純化，得到呈無色泡沫狀之三氟乙 酸（lS，4R)-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(丙-2-基 氧基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲醯胺 (12 mg ’ 33%)。MS ESI: [M+H]+ w/z 496·2 » NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.18 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s，1H)，6.71 (s，1H)，6.24 (d，J=5.9 Hz，1H)，5.40 (七重峰， J=6.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.60 (m, 6H), 1.34 (d, •7=6.1 Hz, 6H), 1.34 (s，3H)，1.11 (s，3H)。rhSTK活性= 152516.doc -193- 201132637 + + + 〇 以與實例117(方法A)、118(方法Β)及119(方法C)中所述 類似之方式製備下表中之化合物。所用特定方法於表中指 定： 表119
實例 R1 r3/r4 或 r3+r4 X rhSYK 活性 所觀測之 fM+Hl+ 形式 k 119-5 ch3 H/H CH(CH3) (異構體1) 438.2 游離鹼 A 119-6 ch3 H/H CH(CH3) (異構體2) +++ 438.2 游離鹼 A 119-7 ch3 H/H C(CH3)2 (順） 452.2 游離驗 A 119-8 iPr H/H ch2(順） -HH- 452.2 游離驗 C 119-9 tBu H/H ch2(順） -H-+ 466.2 游離鹼 C 119-10 iPr H/H CH(CH3) (異構體1) -hH- 466.2 游離驗 A 119-11 iPr H/H CH(CH3) (異構體2) +-H- 466.2 游離鹼 A 119-12 O-iPr H/H CH(CH3) (順） -H-+ 468.2 游離驗 C 119-13 och3 H/H c(ch3)2 (1S，4R) +-H- 468.2 游離鹼 A 119-15 cf3 h/ch3 CH2(順） -H-f- 492.1 游離鹼 A 119-17 cf3 CH3/CH3 ch2(順） -H-f 506.2 游離鹼 A 119-18 cf3 H/CH2CN ch2(順） +-H- 517 曱酸鹽 B 119-20 cf3 H/iPr CH2(順） +++ 520 甲酸鹽 B 152516.doc -194- 201132637
119-21 cf3 CH3/Et ch2(順） +-H- 520 曱酸鹽 B 119-22 cf3 H/CH2CH2OH ch2(順） -H-+ 522 甲酸鹽 B 119-23 cf3 H/CH2-cPr ch2(順） -H-l· 532 甲酸鹽 B 119-25 cf3 H/CH2CH2OCH3 ch2(順） -H-l· 536 甲酸鹽 B 119-26 cf3 H/CH2CO2H ch2(順） +++ 536 甲酸鹽 B 119-27 cf3 H/2-咪唑基 ch2(順） -H-l· 544 曱酸鹽 A 119-28 cf3 CH3/CH2CH2CN ch2(順） +++ 545 曱酸鹽 B 119-29 cf3 -CH2CH2OCH2- ch2- ch2(順） -H-l· 548.2 游離鹼 A 119-30 cf3 h/ch2ch2conh2 ch2(順） -HH- 549 甲酸鹽 B 119-31 cf3 H/(CH2)3〇CH3 ch2(順） +H~h 550 甲酸鹽 B 119-32 cf3 H/CH2CH(OH)- ch2oh ch2(順） +++ 552 曱酸鹽 B 119-33 cf3 H/CH(CH2OH)2 ch2(順） +++ 552 曱酸鹽 B 119-34 cf3 H/4-吡啶基 ch2(順） 555 曱酸鹽 B 119-35 cf3 H/2-吡啶基 CH2(順） -H-l· 555 甲酸鹽 B 119-36 cf3 H/3-吡啶基 ch2(順） -H-+ 555 曱酸鹽 B 119-37 cf3 -CH2CH2CH(CN)- ch2- ch2(順） -f-H- 557 曱酸鹽 B 119-38 cf3 H/CH2-2-咪唑基 ch2(順） +-H- 558 曱酸鹽 A 119-39 cf3 H/CH2-3-吡唑基 ch2(順） +-H- 558.2 游離鹼 A 119-40 cf3 Et/CH2CH2CN ch2(順） 4--H- 559 曱酸鹽 B 119-41 cf3 H/CH2-4-異噁唑基 ch2(順） +++ 559 曱酸鹽 A 119-42 cf3 H/CH2-4-噁唑基 ch2(順） +++ 559 曱酸鹽 A 119-43 cf3 H/CH2-5-異噁唑基 ch2(順） H-H- 559 甲酸鹽 A 119-44 cf3 H/cHex ch2(順） +++ 560 曱酸鹽 B 119-45 cf3 H/CH2-1,2,4-噁二 唑-3-基 ch2(順） 560 曱酸鹽 A 119-46 cf3 -CH2CH2N(CH3)- CH2CH2- ch2(順） -H-l· 561 甲酸鹽 B 119-47 cf3 -CH2CH2CH(OH)- CH2CH2- ch2(順） 562 曱酸鹽 B 119-48 cf3 CH3/3-四氫呋喃基 ch2(順） -H-+ 562 曱酸鹽 B 119-49 cf3 H/CH2CH2NHCOC h3 ch2(順） -H-l· 563 曱酸鹽 B 119-50 cf3 CH2CH20H/CH2- CH2OH ch2(順） +++ 566 曱酸鹽 B 119-51 cf3 H/苄基 ch2(順） -H-+ 568 曱酸鹽 B 152516.doc -195- 201132637
119-52 cf3 H/CH2-3-吡啶基 CH2(順） -H-+ 569 曱酸鹽 B 119-53 cf3 H/CH2-4-吡啶基 CH2(順） +++ 569 甲酸鹽 B 119-54 cf3 H/CH2-2-吡啶基 CH2(順） +++ 569 曱酸鹽 B 119-55 cf3 H/4-OH-Ph ch2(順） -H~h 570 曱酸鹽 B 119-56 cf3 H/2-OH-Ph ch2(順） +-H- 570 曱酸鹽 B 119-57 cf3 H/CH2-5-嘧啶基 CH2(順） -H-h 570 曱酸鹽 A 119-58 cf3 H/CH2-3-噠嗪基 ch2(順） -H-h 570 曱酸鹽 A 119-59 cf3 -ch2ch2ch(cn)_ CH2CH2- ch2(順） -HH- 571 曱酸鹽 B 119-60 cf3 -CH2CH(CN)CH2- CH2CH2- ch2(順） +-H- 571 曱酸鹽 B 119-62 cf3 H/4-F-Ph ch2(順） +-H- 572 曱酸鹽 B 119-63 cf3 H/CH2-2-噻吩基 ch2(順） -H-l· 574 曱酸鹽 B 119-64 cf3 H/CH2CH2-1-吡咯 唆基 ch2(順） +-H- 575 曱酸鹽 B 119-65 cf3 H/CH2-(3-OH-5-異 噁唑基） ch2(順） +++ 575 曱酸鹽 A 119-66 cf3 H/CH2-(5-異噻唑 基） ch2(順） +++ 575 甲酸鹽 A 119-67 cf3 H/CH2-(1，3,4-噻二 唑-2-基） ch2(順） +++ 576 曱酸鹽 A 119-68 cf3 H/CH2CH2N(CH3) COCH3 ch2(順） 577 曱酸鹽 B 119-69 cf3 CH3/苄基 ch2(順） -H-+ 582 曱酸鹽 B 119-70 cf3 H/CH2CH2Ph ch2(順） -H-+ 582 甲酸鹽 B 119-71 cf3 H/CH2-(3-OH)-Ph ch2(順） 584 曱酸鹽 B 119-72 cf3 H/(4-CH2OH)-Ph ch2(順） -H-l· 584 曱酸鹽 B 119-73 cf3 H/(3-CH2OH)-Ph ch2(順） +-M- 584 曱酸鹽 B 119-74 cf3 H/CH2-(2-OH)-Ph ch2(順） +-f+ 584 甲酸鹽 B 119-75 cf3 H/CH2-(4-OH)-Ph ch2(順） +++ 584 曱酸鹽 B 119-76 cf3 H/(2,4-二 OH)-Ph ch2(順） -HH- 586 曱酸鹽 B 119-77 cf3 H/CH2-(4-F)-Ph ch2(順） -HH- 586 甲酸鹽 B 119-78 cf3 H/CH2CH2-(2-側氧 基-1-吡咯啶基） ch2(順） +++ 589 曱酸鹽 B 119-79 cf3 H/CH2CH2-(2-側氧 基-1-咪唑啶基） CPi2(順） -H-+ 590 曱酸鹽 B 119-80 cf3 H/CH2CH2-(4-嗎啉 基） ch2(順） 591 甲酸鹽 B 152516.doc -196- 201132637
119-81 cf3 H/(CH2)4NHCO- ch3 CH2(順） +++ 591 甲酸鹽 B 119-82 cf3 H/5-吲哚基 CH2(順） +-H- 593.1 游離鹼 A 119-83 cf3 H/(CH2)3Ph CH2(順） 596 甲酸鹽 B 119-85 cf3 H/CH2-(4-CH2OH)- Ph CH2(順） +++ 598 甲酸鹽 B 119-86 cf3 H/CHr(3,4-二 OH)-Ph CH2(順） +++ 600 曱酸鹽 B 119-87 cf3 H/CH2-(4-Cl)-Ph ch2(順） +++ 602 曱酸鹽 B 119-88 cf3 H/(CH2)3-(2-側氧 基-I-。比咯啶基） CH2(順） +++ 603 曱酸鹽 B 119-89 cf3 H/CH2CH2-(2-側氧 基-丨-略11 定基） CH2(順） -H-+ 603 曱酸鹽 B 119-90 cf3 H/4-CONH2-cHex ch2 +++ 603.2 游離鹼 A 119-91 cf3 H/4-C02H-cHex ch2 4-H- 604 曱酸鹽 B 119-92 cf3 -ch2ch2n- (co2ch3)ch2ch2- ch2 +++ 605 曱酸鹽 B 119- 100 cf3 H/CH2-(4-CF3)Ph ch2(順） H-++ 636 曱酸鹽 B 119- 101 cf3 H/CH2-(3-(2-吡啶 基)-異噁唑-5-基） CH2(；'S) -H-+ 636 曱酸鹽 A 119- 102 cf3 -ch2ch2ch_- CH2CH2- ch2(順） 636 曱酸鹽 B 119- 104 cf3 H/CH2-(4- S02NH2)Ph ch2(順） +++ 647 甲酸鹽 A 119- 108 ch3 H/CH2CN CH(CH3) (順） +-H- 477.2 游離驗 A 119- 109 tBu H/H CH(CH3) -HH- 480.2 TFA鹽 C 119- HO O-iPr H/H CH(CH3) -h++ 482.2 TFA鹽 C 119- 111 cf3 H/H CH(CH3) (異構體1) +++, +-H- 492.1 游離鹼 A 119- 112 cf3 H/H CH(CH3) (異構體2) -t~h+ 492.1 游離驗 A 119- 113 iPr H/CH2CN CH(CH3) 505.2 游離驗 A 119- 114 ch3 H/CH2-3-吡啶基 CH(CH3) -h++ 529.2 游離鹼 A 152516.doc -197- 201132637 119- iPr H/CH2-3-°比啶基 CH(CH3) +++ 557.3 游離驗 A 115 119- ch3 H/(CH2)3-(2-側氧 CH(CH3) -H-+ 563.3 游離驗 A 116 基洛咬基） 119- och3 H/H c(ch3)2 +++ 468.2 游離驗 A 117 (1S，4R) 119- cPr H/H c(ch3)2 H-H- 478.2 游離驗 A 118 (1S，4R) 119- iPr H/H c(ch3)2 -HH- 480.2 TFA鹽 C 119 (1S，4S) 119- (S)- H/H c(ch3)2 H-H- 484.2 TFA鹽 A 122 CH(F)- ch3 (1S，4R) 119- (R)- H/H c(ch3)2 -h-hf 484.2 TFA鹽 A 123 CH(F)- ch3 (1S，4R) 119- ch3 H/CH2CN C(CH3)2 +++ 491.2 曱酸鹽 A 124 (順） 119- tBu H/H c(ch3)2 +++ 494.2 TFA鹽 C 125 (1S，4R) 119- O-iPr H/H c(ch3)2 -HH- 496.2 TFA鹽 C 126 (1S,4R) 119- cf3 H/H c(ch3)2 -H-h 506.2 游離驗 A 131 (1R，4S) 119- cf3 H/H c(ch3)2 +++ 506.2 游離鹼 A 132 (1S，4R) 119- och3 H/CH2CN c(ch3)2 -H-+ 507.2 游離驗 A 133 (1S，4R) 119- och3 H/CH2-3-吡啶基 C(CH3)2 +-H- 559.2 游離驗 A 134 (1S，4R) 119- ch3 H/(CH2)3-(2-側氧 C(CH3)2 +++ ’ 577.3 游離 A 135 基-1-吡咯啶基） (1S，4R) -H-h 鹼，甲 酸鹽 119- cf3 H/3-吡啶基 c(ch3)2 +++ 583.2 游離驗 B 136 (1S，4R) 119- och3 H/(CH2)3-(2-側氧 c(ch3)2 +++ 593.3 游離鹼 A 137 基-1-吼咯啶基） (1S，4R) 119- cf3 H/(CH2)3-(2-側氧 c(ch3)2 631.2 游離鹼 A 138 基-1-吡咯啶基） (1S，4R) 152516.doc -198- 201132637
*合成方法A、B或C 實例120 (lR,4S)-4-羥基-2,2-二甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-l，3-嚷唑-2-基]環己烷曱酸乙酯
將（1R，4S)_4-羥基-2,2-二甲基 _4-[5-(3_ 甲基-5-{[4-(三氟 甲基）°密咬-2-基]胺基}笨基）4,3-噻唑_2_基]環己烷曱酸 (100 mg’ 0.197 mmol)溶解於乙醇（3 ml)中且添加濃硫酸 (10.52 μί ’ 0.197 mmol)。攪拌反應混合物16小時。用乙 酸乙醋（3 X)萃取反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗 條°溶劑蒸發’得到標題化合物（88 mg，0.165 mmol， 83%產率）。ESI: [M+H]+ 所/z 535.2。NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.82 (d, 7=4.9, 1H), 7.93 (d, J-9.6, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, J=4.9, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.07 (dt, /=10.8, 17.9, 2H), 2.31 (Sj 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96- 1-78 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.18 (m5 3H), 1.09 (s, 3H), 0.97 (s，3H)。rhSYK活性=+++。 152516.doc •199- 201132637 實例126 5-(胺基甲基）-5-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟甲基）啦咬·2-基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2·基]氮雜環庚烷-2-酮 〇
步驟1.在-10C下’將氫化二異丁基铭（於己炫中1 μ， 0.239 ml ’ 0.239 mmol，1.2 當量）添加於 8-[5-(3 -曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3·噻唑-2-基]-i，4-一氧雜螺[4.5]癸烧-8-甲猜（100 mg，0.20 mmol)溶液中， 且在-10°C下攪拌所得混濁混合物1小時。在_i〇eC下第二次 添加 DIB AL(於己烷中 1 Μ，0.239 nd，0.239 mmo 卜 1.2 當 量），且使反應物緩慢升溫至23°C且隨後攪拌4天。用1:1:3 水：6 N NaOH水溶液之混合物淬滅反應物且經由過滤移除 顆粒物質。使剩餘濾液分配於EtOAc(2x55 mL)與水（65 mL)之間。經NazSO4乾燥經合併有機層，過濾且濃縮，得 到呈灰白色固體狀之#-(3-{2-[8-(胺基曱基）-1，4-二氧雜螺 [4.5]癸-8-基]-1，3-噻唑-5-基}-5-甲基苯基）-4-(三氟甲基）嘧 啶-2-胺（39 mg ’ 39%)。MS ESI: [M+H]+ w/z 506.1。 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.66 (d, 7=4.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.06- 152516.doc -200- 201132637 3.95 (m，6H)，2.51-2.35 (m，7H)，1.95-1.71 (m，4H)。 步驟2 :添加疊氮化鈉（20.45 mg，0.315 mmol，3.0當量） 於步驟1產物（53 mg ’〇· 11 mmol)於氣仿（5 ml)中之攪拌溶 液中。添加甲烷磺酸（0.082 ml，1.258 mmol，12當量）且對 反應物加蓋並在65°C下攪拌1小時。使黃色混合物分配於 EtOAc(2x85 ml)與飽和NaHC03水溶液（90 ml)之間，且經 MgS〇4乾燥經合併有機層並濃縮。經由逆相hplC(乙腈/水 梯度，存在0· 1% TFA)純化殘餘無色油狀物。使所需溶離 份分配於EtOAc(2x55 ml)與飽和NaHC03水溶液（65 ml)之 間。經Na2S〇4乾燥經合併有機層且濃縮，得到呈無色固體 油狀之所需標題化合物（13 mg，2.5%)。MS ESI: [M+H] + w/2 477.21。NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.72 (d，1H， /=4.6 Hz), 8.19 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J=4.6 Hz), 3.45 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.05 (s，3H)，1.90-1.57 (m，6H) » rhSYK活性=+++。 實例127 5-(2-經基乙氧基）-5_[5_(3·甲基·5_{[4_(三氟曱基）嘧啶_2_ 基]胺基}苯基）-l，3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮
152516.doc •201· 201132637 步驟1 :將氫化鈉（4·26 mg，〇·ι〇6 mmol，2.0當量）於無 水DMF(1 ml)中之溶液裝入直火烘乾之微波容器中。添加 {3-[2·(4-羥基-7-側氧基氮雜環庚烷_4•基）4,3-噻唑·5_基]_ 5-甲基苯基}[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基曱酸第三丁酯 (30 mg，0.05 mmol)及（2-溴乙氧基）_第三丁基二曱基矽烷 (19·1 mg ’ 0.08 mmol ’ 1·5當量），造成放熱且顏色由褐色 變為暗橙色。在1 2 5 °C下加熱此混合物3 〇分鐘。經由逆相 HPLC(乙腈/水梯度，存在〇.〇5°/。TFA)純化所得產物混合 物，得到呈橙色油狀之（3-{2-[4-(2-羥基乙氧基）-7·側氧基 氮雜環庚烷-4-基]-1，3-噻唑-5-基}-5-甲基苯基）[4-(三氟甲 基）°f咬-2-基]胺基甲酸第三丁酯（14 mg，33%) » MS ESI: [M+H]+ m/z 722.2。 步驟2:在125 °C下加熱步驟1產物（15 mg，0.02 mmol)於 乙腈及含0.05% TFA之水（逆相HPLC溶劑系統）中之兩相混 合物10分鐘。真空濃縮反應物，且使殘餘油狀物分配於
EtOAc(2x40 ml)與飽和NaHC03水溶液（55 ml)之間。經
MgS〇4乾燥經合併有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀 之所需標題產物（8.1 mg ’ 77%)。MS ESI: [M+H]+ /w/之 508.2 - *Η NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.3 (m, 1Η), 8.82 (m，1H)，8.04 (m，1H)，7.98 (s，1H)，7.54 (m，1H)，7.45 (s， 1H), 7.17 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.00-2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37-1.82 (m, 3H), 1.37-1.01 (m，3H)。rhSYK活性=+++。 實例 140(1)及 140(2) 152516.doc •202- 201132637 反-1,4-二經基-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘯〇定-2-基]胺 基}苯基）-l，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸及順-M-二羥基·4_[5_ (3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唾. 2-基]環己烷甲酸
OH 〇H
向4 -經基-4-[5-(3 -甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘴咬-2-基]胺 基}苯基）-1,3-嗟°坐-2-基]環己_(77 mg，0.17 mmol)及峨化 辞（10 mg ’ 0.03 3 mmol)於CH2C12(1 mL)中之懸浮液中添加 氰化三甲基石夕烧（115 μί，0.858 mL)。在室溫下授拌所得 懸浮液14小時。再添加碘化鋅（1〇 mg，0.033 mmol)及氰化 三曱基矽烷（115 μΐ^，0.85 8 mL)，且在室溫下攪拌所得懸 浮液5天。隨後添加HC1(1 mL，12 N)且在室溫下持續搜拌 14小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應物，用Et〇Ac(3x) 萃取，經NazSO4乾燥且真空濃縮。經由HPLC(20至75% CH3CN:H2〇，含0_1。/。TFA改質劑）分離順式及反式異構 體。用乙酸乙酯稀釋含有所需產物之溶離份，用飽和碳酸 氫鈉水溶液洗滌’經MgS04乾燥，過濾且濃縮，得到呈白 色固體狀之反-1，4-二羥基_4-[5-(3_曱基-5-{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）— L3·噻唑_2_基]環己烷甲酸（6 mg， 152516.doc •203· 201132637 7%)及呈白色固體狀之順·ι，4-二羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）_1，3-噻唑-2-基]環己烷甲 酸（5 mg，6%)。反式異構體之特徵資料：MS ESI: [M+H] + w/z 495。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s，1H)， 8.83 (d, /=4.8, 1H), 7.93 (d5 ./=14.9, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, /=4.9, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07-1.91 (m, 4H)，1.85 (s, 2H)，1.72 (d，《7=9.9, 2H)。rhSYK活性=+++。 順式異構體之特徵資料：MS ESI: [M+H]+ m/z 495。 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, /=4.8, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, J=4.9, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (d, 7=13.0, 2H), 2.09 (d, J=10.4, 2H)，1.57 (m，4H)。rhSYK活性=+++。 實例141 l-{順-4-羥基-4·[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己基}吡咯啶-2-酮
步驟1 :向順-4-胺基-l-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧 啶-2-基]胺基.}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己醇（50 mg，0.111 152516.doc -204- 201132637 mm〇1)於二氣甲燒（1 mL)中之溶液中依次添加三乙胺（〇〇47 m 卜 0.334 mmol)及 4·氣丁醯氣（〇〇15 ⑹，〇133 麵叫。 在室溫下攪拌所得白色懸浮液i小時，過濾，用洗務 且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之4_氣_沁{順_4•羥基·4_ [5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）4,3•噻 唑-2-基]環己基}丁醯胺（61 mg)，其未經進一步純化即用 於後續反應中。 步驟2 :在0°C下，向步驟1產物（61 mg，〇 11〇 mm〇1)於 THF(2 mL)中之溶液中添加氫化鈉（14.5 mg，0.363 mmol)。 在〇C下撥拌懸浮液15分鐘，隨後升溫至室溫且在室溫下 攪拌14小時。用飽和氣化銨水溶液淬滅反應物，用Et〇Ac (3x)萃取’經NadO4乾燥且真空濃縮。經由矽膠管柱層析 (0%至10% MeOH:CH2Cl2)純化得到呈白色固體狀之標題化 合物（33 mg，58%)。ESI: [M+H]+ w/z 518 » NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, 7=4.9, 1H), 7.95 (d, /=6.4, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, J=4.9, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (m, 3H), 1.91 (m，9H), 1.45 (m，2H)。rhSYK活性=+++。 實例 142(1)及 142(2) 1,4-反，1，5-反-4,5-二羥基-2,2-二甲基-4·[5-(3·曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧咬-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻《坐_2-基]環己烧曱 酸及 1，4-順，1，5-順-4,5-二羥基-2,2-二甲基-4-[5-(3·甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己 烷甲酸 152516.doc -205- 201132637
步驟1 :使順-4-經基-2,2-二甲基_4-[5-(3_甲基-5-{[4-(三 氟曱基）β密咬-2-基]胺基}苯基）-1，3-«&gt;塞。坐_2_基]環己烧甲酸 甲酯（570 mg，1.095 mmol)懸浮於伊頓試劑（414 mL，21.9 mmol)中且加熱至60°C維持1.5小時。使反應混合物冷卻至 室溫’且經由缓慢添加碳酸氫鈉水溶液淬滅反應物。用 EtOAc(3x)萃取反應混合物’經Na2S04乾燥且真空濃縮。 經由矽膠管柱層析（10%至35% EtOAc:己烷）純化且經由 HPLC分離非對映異構體，得到呈無色泡沫狀之6 6_二甲 基-4-[5-(3_甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧咬_2_基]胺基}苯基）_ 1,3 -〇塞。坐-2-基]環己-3-稀-1-曱酸（127 mg，23%)。ESI: [M+H]+ 503。 步驟2:將步驟1產物（41 mg’ 0·082 mmol)溶解於丙酮 (800 μΐ^)及水（100 μι)中》添加四氧化餓（於水中4〇/〇，199 μί ’ 0.033 mmol)及4-甲基嗎啉W氧化物（38 2 mg，0.326 mmol)，且在室溫下搜拌懸浮液1小時。用5% Na2S205水溶 液淬滅反應物且在室溫下授拌15分鐘，用EtOAc(3x)萃 取，經NasSO4乾燥且真空濃縮。經由矽膠管柱層析（2〇%至 75¾ EtOAc:己烧）純化得到呈無色油狀之1，4_反，15_反· 152516.doc -206- 201132637 4,5-二羥基-2,2-二甲基-4·[5-(3_曱基·5_{[4 (三說基 咬-2-基]胺基}苯基）-13-噻唾基]環己烷甲酸甲醋及μ_ 順，1，5-順-4,5-二羥基-2,2-二曱基 _4_[5_(3_ 甲基 _5_{[4 (三 It甲基）°密咬-2-基]胺基}本基）_ι，3_^π坐_2_基]環己烧曱酸 曱酯（28 mg，64%)，其為明顯的約4:1之非對映異構體混 合物。ESI: [M+H]+ w/2 537 〇 步驟3 .將4,5- —經基·2,2-二甲基·4_[5·(3_甲基_5-{[4-(三 氣甲基）°¾咬-2-基]胺基}本基）_1，3_售η坐_2_基]環己烧甲酸 酯（43 mg，0.080 mmol)溶解於曱醇（5〇〇叫）中。添加氫氧 化納（於水中1 ·0 Μ ’ 481 pL ’ 0.481 mmol)，且微波加熱懸 浮液至100°C維持20分鐘。用HC1 (於水中1 μ)酸化混合物 至pH3-4且用水及10%IPA:CHCl3稀釋。分離各層且用loo/0 IPA:CHC13(2x)再萃取水層。用水洗滌經合併有機層，經 NajO4乾燥’過濾且真空濃縮。經由逆相hplC(40至90〇/〇 CH3CN:H2〇)純化得到呈白色固體狀之1，4_反，1,5-反-4,5-二羥基-2,2-二甲基·4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸（13 mg，31%)及 呈白色固體狀之1，4-順，1,5-順-4,5-二羥基-2,2-二甲基-4· [5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻 唑-2-基]環己烷曱酸（17 mg，41%)。7,4-順，人5-順化合物 之特徵資料：MS ESI: [M+H]+ w/z 523。NMR (500 MHz, CD3〇D) δ 8.71 (d, J=4.9, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (d, /=4.8, 2H), 4.06 (dd, /=4.5, 11-9, 1H), 2.50 (dd, 7=3.0, 13.1, 1H), 2.37 (s, 3H)S 2.24 (q, 152516.doc -207· 201132637 7=13.0, 1H), 2.01 (d, 7=14.7, 1H), 1.84 (d, 7=14.7, 2H), 1.22 (s，3H)，1.10 (s，3H)。rhSYK活性=+++。人冬反，人5-反化合物之特徵資料：MS ESI: [M+H]+ m/z 523。NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, /=4.9, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (d, J=5.0, 2H), 4.61 (dd, J=4.5, 10.9，1H)，2.58-2.44 (m，2H)，2.38 (s，3H)，2.28-2.16 (m， 1H), 1.96 (d, J=13.7, 1H), 1.75 (d, 7=14.0, 1H), 1.30 (Sj 3H)，0.98 (s，3H)。rhSYK活性=+++。 實例 151(A)及 151(B) 順-4-氟-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}笨 基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸 反-4-氟-4-[5-(3-甲基-5·{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯 基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸
Ο
步驟1 :向含有4-羥基-4-[5-(3·曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧 啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]環己烷曱酸第三丁酯 (400 mg，0.75 mmol)之燒瓶中添加二氣甲烷（3.7 mL)及乙 醇（2.2 mL)。添加脫氧加氟物（0.69 mL，3.74 mmol)且搜拌 反應物1小時。隨後用乙酸乙酯稀釋反應物，用水洗滌， 152516.doc -208- 201132637 經硫酸鎂乾燥’過濾且濃縮。使用急驟層析純化產生反_4_ 氟-4-[5-(3 -曱基-5-{[4-(三氟甲基）喷咬_2-基]胺基}苯基）_ 1，3-噻唑-2-基]環己烷曱酸第三丁酯（175 mg，〇.33 mmQl， 440/〇產率）及順-4-氟-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）啦咬_2· 基]胺基}苯基）-1，3-嘆°坐-2-基]環己院甲酸第三丁酯（14〇 mg ’ 0.21 mmol，28%產率）。反異構體之ESI : [M+H]+ zn/z 537 » 順異構體之ESI : [M+H]+ w/z 537。 關於順式異構體之步驟2 :向順-4-氟·4·[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘴咬-2-基]胺基}苯基）-1，3-〇塞嗤-2-基]環己 烷甲酸第三丁酯（67 mg ’ 0.13 mmol)於二氣甲烷（2.5 mL) 中之溶液中添加2,6·二曱基吡啶（0.15 mL，1.25 mmol)及 TBSOTf(0.86 mL，3.75 mmol)。授拌反應物1小時。用乙 酸乙酯稀釋混合物，用水.洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃 縮。使用超臨界流體層析（40%/60%甲醇/C02)純化產生順-4-氟-4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-°塞嗤-2-基]環己烧曱酸（17 mg，0.035 mmol，280/〇產 率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 461。NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.81 (d, 7=4.8, 1H), 8.05 (d, 7=2.7, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, /=4.9, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.40 (t, 7=12.1, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12-1.97 (m, 4H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.67 (dt, J=9.5, 12.9, 2H)。rhSYK活性=+++。 關於反式異構體之步驟2:向反-4-氟-4-[5-(3·曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己 1525l6.doc •209 201132637 烧曱酸第二丁酯（175 mg ’ 0.33 mmol)於二氣甲烷（6.5 mL) 及2,6_二甲基吡啶（〇·38 mL，3.26 mm〇l)中之溶液中添加 TBSOTf(2.25 mL ’ 9.78 mmol)。攪拌反應物 H、時。用乙 酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃 縮。使用在二氧化矽上之管柱層析且隨後使用逆相HPlc 純化，產生反-4-氟- 4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氣1曱基定-2~ 基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸（70 mg , 0.15
mmo卜 45。/〇產率）。MS ESI: [M+H]+ 461。4 NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.81 (d, /=4.8, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (S, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, 7=4.7, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.29 (s, 5H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 4H)。rhSYK活性=+++。 實例152 (1&lt;5,4/〇-4-羥基-2,2-二曱基-4-{5-[3-甲基-5-(4-曱基-嘧啶_ 2 -基胺基）-苯基]-α塞唾-2-基}-環己烧甲酸
步驟1 :向（4-甲基-嘧啶-2-基）-[3·甲基-5-(4,4,5,5-四曱 基-Π，3,2]二氧棚味-2-基）-苯基]-胺（2〇.〇 g，56.9 mmol)、 (lS，4J?)-4-(5-溴-噻唑-2-基）-4-羥基-2,2-二甲基-環己烷甲酸 152516.doc -210· 201132637 甲酯（19·8 g，56.9 mmol)及 PdCl2(dppf)2(2.33 g，2.85 mmol)於經脫氣之2-曱基四氫咬喃（237 mL)中之混合物中 添加碳酸納（於H2O中2 Μ，56.9 mL，114 mmol)。用氮氣 吹掃反應燒瓶且隨後加熱至70°C維持5小時。冷卻混合物 至室溫，用乙酸乙酯（100 mL)稀釋且經矽藻土過濾。用水 洗滌溶液，經MgS04乾燥，過濾且真空濃縮。藉由在矽膠 (Isco CombiFlash 100:0至40:60，己烧：乙酸乙醋）上層析 純化，隨後藉由在矽膠（2:98，甲醇：二氯曱烷）上層析純 化，得到17.5 g(37.4 mmol，66%)呈淺褐色泡沫狀之 (15,4Λ)-4-羥基-2,2-二甲基-4-{5-[3-甲基-5-(4-甲基-嘧啶-2-基胺基）-笨基]-噻唑-2-基卜環己烷甲酸曱酯。 步驟2:向步驟1產物（16.5 g，35.3 mmol)於曱醇（115 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉（1 Μ，123 mL，123 mmol)且 加熱混合物至70°C維持2.5小時。冷卻反應物至30°C且添加 鹽酸（1 N，123 mL，123 mmol)。久置反應物1.5小時且過 濾，得到15.3 g(33.7 mmol，96%)呈白色固體狀之標題化 合物。MS ESI: [M+H]+ m/z 453.0。4 NMR (600 MHz， DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.32 (d, /=5.0, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (d, J=5.0, 1H), 5.86 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (dd, 7=12.7, 3.1, 1H), 2.00 (ddd, 7=18.6, 13.2, 6.0, 1H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.62 (d, J=14.1, 1H), 1.55 (dq, J=13.5, 3.3，1H)，1.09 (s, 3H), 0·97 (s，3H)。rhSYK活性= + + + 0 152516.doc •211 - 201132637 實例 160(a)及 160(b) 4.5- —經基-5-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘴咬-2-基]胺基} 苯基）-1,3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮 5.6- 一經基-5-[5-(3-甲基-5-{[4-(三乳甲基）嘴咬-2-基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮 Ο Ο
步驟1 :使純5-羥基-5-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3_噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮（實例 10，300 mg’ 0.65 mmol)懸浮於五氧化二碳（1.2 mL，12.9 mmol)中且在65°C下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫且小心地 傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。放熱停止後，用乙酸乙酯 (2 X)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併有機層，過滤且濃 縮。藉由逆相HPLC(45:55至85:15乙腈：水，含〇.1%三氟 乙酸改質劑）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之[5_(3_甲 基-5-{[4_(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-i，3-噻唑_2_基]· 1，3,6,7-四氫-2if-氮呼-2-酮及5-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲 基）嘴咬-2-基]胺基}苯基）-1，3-。塞嗤-2-基]-1，3,4,7-四氫-2//·· 氮呼-2-酮（70:30 混合物 ’ 119 mg，0.26 mmol，41°/〇產 率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 446.1。 152516.doc •212· 201132637 步驟2 .將步驟1產物之7〇:30混合物（loo mg，0.22 mmol)溶解於丙酮（1 mL)及水（125 μί)中。添加四氧化餓 (於Η20中4%，548 pL ’ 0.09 mmol)及4-曱基嗎啉氧化物 (105 mg，0_90 mmol)且在室溫下攪拌懸浮液1小時。用5〇/0 硫代硫酸納水溶液淬滅反應物且授拌1 5分鐘。用乙酸乙@旨 (3X)洗滌混合物，且經硫酸鈉乾燥經合併有機層，過渡且 濃縮，得到呈黃褐色固體狀之4,5-二經基-5-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氣曱基）°密咬-2-基]胺基}苯基）-1，3-〇塞嗤-2-基]氮雜 壞庚院-2 -嗣及5,6 -二經基-5-[5-(3 -甲基-5- {[4-(三iL曱基） 喊咬-2-基]胺基}笨基）-1，3-°塞。坐-2-基]氮雜環庚烧_2-酮之 混合物（70:30 ’ 40 mg，0.084 mmol，37%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 480.1。4 NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.80 (d, 7=4.9, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, /=4.9, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.96-2.75 (m, 1H), 2.30 (s，3H)，2.04-1.82 (m，2H)。 rhSYK活性=+++。 實例 161(A)、161(B)、161(C)及 161(D) 4.5- 二羥基-5-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶基]胺基} 苯基）-1，3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮 5.6- 二羥基-5-[5-(3-曱基·5·{[4-(三氟甲基）嘧啶_2-基]胺基} 苯基）-1,3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮 152516.doc -213- 201132637 ο ο
各兩種立體異構體 步驟1 :藉由對掌性超臨界流體層析（4/6 2-丙醇/C02， 流動速率為50毫升/分鐘且運作時間為19分鐘）對4,5-二羥 基-5·[5-(3·曱基-5-{[4·(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷_2_酮及5,6_二羥基_5_[5_(3_曱基_ 5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]氮 雜環庚烷-2-酮之70:3 0混合物（30 mg ;實例160(a)及160(b)) 進行純化，得到4,5-二羥基-5-[5-(3_甲基-5-{[4-(三氟曱基） 嘧啶-2_基]胺基}苯基丨，3-噻唑_2_基]氮雜環庚烷_2_酮及 5,6-二羥基·5-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基} 苯基）-1,3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷_2_酮之立體異構體。 對映異構體1[順]5,6-二羥基_5-[5-(3_甲基_5·{[4-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]胺基}笨基）-υ-噻唑_2•基]氮雜環庚烷_2_酮 (3.2 mg，6.25 μιηοΐ，1〇。/。產率）。MS ESI: [M+H]+ 480 〇 ln NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, J=4.9, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, /=4.9, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.17 (d，《7=5.9，1H)，3.81-3.73 (m，1H), 3.54 (m, 1H)，2.82 (m， 152516.doc •214· 201132637 2H)，2.31 (s，3H)，2.04-1.93 (m，2H)，1.93_1.86 (m，1H)。 rhSYK活性=+++。 對映異構體2[順]4,5-二羥基-5-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮 (9.0 mg ’ 0.019 mmol，30%產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 480。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H)，8.83 (d, J=4.9, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, 7=4.9, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.18 (d, 7=5.7, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.15 (d, J=5.3, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H)。rhSYK活性=+++。 對映異構體3[順]5,6-二羥基-5-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1,3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮 (3.3 mg ’ 6.88 μπιοί，11%產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 480。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.26 (s，1H)，8.83 (d, 7=4.9, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J=4.9, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.17 (d, /=5.9, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H)。rhSYK活性=+++。 對映異構體4[順]4,5-二羥基-5-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟曱 基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3-噻唑_2_基]氮雜環庚烷-2-酮 (5.1 mg’ 0.011 mmo卜 17%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 480。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10-25 (s，1H)，8·83 152516.doc -215· 201132637 (d, y=4.9, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, 7=4.9, 1H)S 7.13 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.18 (d, 7=5.7, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.44 (s, 1H)} 3.15 (d, J=5.2, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.97-1.84 (m，2H)。rhSYK活性=+++。 實例162 5-胺基-5-[5-(3·甲基-5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}笨 基）-1，3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷-2-酮
步驟1 :向（S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺（854 mg，7 mmol)及 1，4-二氧雜螺[4,5]癸-8-酮（1 g，6.40 mmol)於四氫 。夫喃（13 mL)中之攪拌溶液中添加乙醇鈦（Γν)(5.11 mL，16 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時，傾於搜掉飽和碳酸氫 鈉水溶液（10 mL)及乙腈（1〇 mL)上，且攪拌20分鐘。添加 硫酸鎂且授拌混合物2 〇分鐘，經石夕藻土過濾、且濃縮。藉由 在石夕膠（10:90至70:30乙酸乙醋：己烧梯度）上管柱層析純化 殘餘物’得到呈白色固體狀之仏（1，4·二氧雜螺[45]癸_8_ 亞基）-2-甲基丙烧·2·亞項醯胺（466 mg，i 8 _。卜鳩產 率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 260。 152516.doc 216- 201132637 步驟2 :在〇°C下，向含二異丙胺（318 ，2 23 mm〇i)之 四氫呋喃（3.7 mL)中添加仏丁基鋰（於己烷中2 5 M，892 μ!&gt; ’ 2·23 mmol)。攙拌混合物15分鐘，隨後冷卻至。 經5分鐘逐滴添加溶解於四氫呋喃（1 mL)中之中間物4(25〇 mg，0.74 mmol)。在_78°c下攪拌混合物3〇分鐘，隨後逐滴 添加溶解於四氫呋喃（1 mL)中之步驟丨產物（212 mg，〇82 mmol)。攪拌反應混合物2小時，且隨後用飽和氣化銨水溶 液淬滅，用乙酸乙酯（3x)萃取，且經硫酸鈉乾燥經合併有 機部分，過濾且濃縮。藉由在矽膠上管柱層析（〇:1〇〇至 80:20乙酸乙酯：己烷梯度’隨後〇:1〇〇至15:85甲醇：二氣甲 烷梯度）純化，得到呈棕色固體狀之2_甲基_#_{8_[5_(3_甲 基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯基分丨。噻唑_2_基]_ 1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基}丙烷-2-亞磺醯胺（318 mg，0.40 mmo卜 75%產率）。MS ESI: [M+H]+ m/z 596。 步驟3:向步驟2產物（loo mg，〇13 mm〇1)中添加氣仿 (630 μ[)、疊氮化鈉（24.5 mg，0.38 mmol)及曱烷磺酸（98 ，1.51 mmol)。加熱混合物至65°C維持1.5小時，冷卻至 至溫’用水稀釋且用乙酸乙酯（2X)萃取。經硫酸鈉乾燥經 合併有機層’過濾且濃縮。藉由逆相Hplc(35:65至70:30 乙腈·水’含〇 · 1 %三氟乙酸改質劑）純化殘餘物。用乙酸 乙醋稀釋含有所需產物之溶離份且用飽和碳酸氫鈉水溶液 使其游離驗化。經硫酸鎂乾燥分離之有機層，過濾且濃 縮付到呈燈色油狀之標題化合物（3 8 mg，0.083 mmol， 660/〇產率）。MS ESI: [M+H]+ w/z 463。】H NMR (500 MHz， 152516.doc -217- 201132637 DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (d, /=4.7, 1H), 7.16 (s，1H)，2.39-2.08 (m, 9H)，1.30-0.99 (m，4H)。rhSYK活性 =+ + + 0 152516.doc -218-

Claims (1)

  1. 201132637 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
    其中： p為0至4 ; q為0、1或2 ; Cy係選自C4.7環烧基、氧雜環丁烧基、吼洛咬基、娘咬 基及氮雜環庚烷基； R1係選自Η、Cw烷基、CN4鹵烷基、（：3.6環烷基及OCm 烧基； R4係選自H、Ci-4院基及C3-4環烧基； Ry(a)為胺基曱基、OH、〇CH3、〇CH2CH2〇H、F、CN、 C02Ra⑷、CONRb(a)Rc⑷、NRa⑷Ra⑷、NHCXC^Cw 烷基 (視情況經OH取代）、NHC(0)NH2、NHS02NH2、NHSOfw 烷基或NHSC^C^鹵烷基； Rz(a)係選自（A)視情況經一至三個獨立地選自oh、NH2、 CN、C02Ra⑷及CONH2之基團取代的C〗-4烷基，（B) Cw 氟烷基，（C)鹵素’（D) CN，（E) COCU4烷基（視情況經一 個或兩個名蜀立地選自 〇Ra(a)、CN、C02Ra(a)、CONRa(a)Ra(a) 152516.doc 201132637 及NRa(a)Ra⑷之基團取代），（F) CO-苯基（視情況經一個或 兩個獨立地選自乙炔基、C02Ra(a)、CN、F及0H之基團 取代），（G) CO-C3-6環烷基（視情況經〇H或C02Ra(a)取代）， (H) C〇.3烷基-C02Ra⑷，（I) -C(0)NRb⑷Rc(a)，（J) -0Ra(a)， (K) -0C(0)Ra(a)，（L) -NRb(a)Rc(a)，（M) -NHC(0)C卜4烷 基（視情況經一至三個OH或CONRa(a)Ra(a)取代），（N) -NHS02CN3烷基，（〇) -NHS02NH2，（P)側氧基，（Q) 1，3,4-噁二唑-2(3H)-酮，（R) 1，2,4-噁二唑-5(4H)-酮，（S) S02NH2 ，（T) SOAw烧基，（U) SOzCu 鹵烧基及（V) S02Ph ； Ra(a)為 烷基； Rb(a)及Re(a)係獨立地選自（A)H，（B)視情況經OH取代之 C3-6環烷基，（C)選自咪唑基、吡啶基及吲哚基之雜芳 基，（D)四氫呋喃基，（E)苄基，（F)視情況經一個或兩個 獨立地選自（CH2)〇.2OH及F之基團取代的苯基，（Gl) C卜4 烷基及（G2) C,.4鹵烷基，其中（G1)及（G2)各視情況經一 至三個獨立地選自以下之基團取代：（i) OH，（ii)視情況 經一個或兩個獨立地選自C!-4烷基、CONH2、C02H及 CH2OH之基團取代的C3.6環烷基，（iii) C0NH2，（iv) S02NH2 ’（v) S02C卜4烷基，（vi)視情況經一個或兩個獨 立地選自側氧基、（CH2)〇.2OH、及Ci-4烷基之基團取代的 4至7員單環雜環基，（vii)視情況經一個或兩個獨立地選 自羧基、（CH2)〇.2OH、及C丨.4烷基之基團取代的5或6員雜 芳基，（viii) CN，（X) OCu烷基，（ix) C02H，（xii) 152516.doc 201132637 NRa⑷c(〇)ci.4院基，（χ)視情況經一個或兩個獨立地選自 (CH2)0.2〇H、S02NH2、CF3、F及C1之基團取代的笨基， (xi)視情況經側氧基取代之1 -吡咯啶基，（xii)視情況經侧 氧基取代之1-咪唑啶基’（xiii)視情況經側氧基取代之^ 0底唆基及（xiv)4-嗎嚇基；或 R (〗及Re(a)與其所連接之氮原子一起形成具有〇至1個選 自N、〇及S之額外雜原子之6或7員雜環，其中該雜環視 情況經一個或兩個獨立地選自側氧基、CN、（CH2)Q_2〇H、 乙酿基、苄基、SC^Cu烧基、CONH2、甲氧基甲基、叛 曱基、C〇2Ra⑷及Cm烷基之基團取代。 2. 如請求項1之化合物，其中Cy為環己基。 3. 如請求項2之化合物’其中p為〇、1或2 ; q為1 ;且Rzw係 選自C02Ra⑷、CONRb⑷R。⑷及視情況經〇H取代之 NHC^C^Cw 烧基。 4. 如請求項1之化合物，其中Cy為哌啶基。 5·如請求項4之化合物，其中p為〇 ; q為〇 ;且Rz(a}係選自⑴ C〇Ci_4；^ 基(視 泥經 〇Ra(a)、、c〇2Ra(a)、c〇NRa(a)Ra(a) 及NRa⑷Ra⑷取代），（Π) c〇_苯基（視情況經一個或兩個獨 立地選自乙炔基、C02Ra(a)、CN、F及OH之基團取代）， (iii) CO-C3_6環烷基（視情況經〇H或c〇2Ra⑷取代），（iv) C0-3 烷基-C02Ra(a)，（v) CONRa⑷Ra⑷，（Vi) CONH-笨基 (視情況經一個或兩個獨立地選自c]_4烷基、CN及Cl之基 團取代）’（vii) CONH-C3.yf 烷基，（viii) S〇2nh2，（ix) S〇2C】_3烷基，（esC^Cu 鹵烷基及（xi)S〇2ph。 152516.doc 201132637 6. 如請求項1之化合物，其中Cy為氮雜環庚烷基；p為 為1且Rz⑷為側氧基。 7. 如請求項1之化合物’其中Ry⑷為〇H。 8. 如請求項7之化合物，其中Cy為環己基；p為〇、丄或：；q 為1，且Rz(a)係選自C02Ra⑷、C〇NRb(a)RC⑷及視情況經 OH取代之NHC(0)C丨-4烷基。 9·如請求項7之化合物，其中〇為哌啶基；？)為〇 ; q為〇 ; 且R 係選自（i) COCu统基（視情況經〇Ra(a)、CN、 C〇2Ra(a)、CONRa ⑷ R&amp;⑷及 NRa(a)Ra⑷取代），（n) c〇_ 苯基 (視情況經一個或兩個獨立地選自乙炔基、、 CN、F及OH之基團取代）’（iii) C0_C3 6環烷基（視情況經 〇H 或 c〇2Ra⑷取代），（iv) c。3 烷基 _c〇2Ra⑷， CONR (〕，（V1) c〇NH-苯基（視情況經一個戒兩個獨 立地選自C〗.4烧基、CN及C1之基團取代），（VH) c〇NH-C3_6 環炫基，（viii) S02NH2，（ix) S〇2Cl 3烧基，（χ) s〇2Ci 3 鹵烷基及（xi) S02Ph。 1〇·如請求項7之化合物，其中（^為氮雜環庚烷基；卩為❹；q 為1 ;且尺2⑷為側氧基。 U.如請求項1之化合物，其中Ry⑷為CONH2。 12. 如請求項丨丨之化合物，其中Cy為環己基；p為〇、; q為1 ;且rz⑷係選自c〇2Ra⑷、CONRb(a)Re(a)及視情況經 OH取代之nhC(0)C!·4烧基，在一態樣中Cy為環己基。 13. 如凊求項丨之化合物，其具有式（Ia)，或其醫藥學上可接 受之鹽： 152516.doc 201132637
    其中 Z為-CRz(b)Rz(c)-、-N(RZ⑷)-、-CH2-N(RzW)-或-NHC(O)-; p’為0至3，其限制條件為當Z為-NHC(O)-時，p為0 ; Rz(b)係選自（A)H，（B)視情況經一至三個獨立地選自 OH、NH2、CN、C02Ra(a)及 CONH2之基團取代的 Ci.4烷 基 ’（C)_ 素、（D) CN、（E) -C(0)Ra⑷、（F) -C(0)2Ra⑷， (G) -C(0)NRb(a)Rc(a) ’（H) -ORa(a)，（I) -〇C(0)Ra(a)，（J) -NRb(a)Re(a)，（K) -NHC^COCu烷基（視情況經〇H取代）’ (L) -NHSOzCw烷基，（M) -NHS02NH2，（N) 1，3,4-噁二 唑-2(3H)-酮及（Ο) 1，2,4·噁二唑 _5(4H)_酮； Rz⑷為H或甲基； R ()係選自（Α)Η ’（Β)視情況經選自c〇2Ra⑷及c〇NH2之 基團取代的c〗-3烷基，（c) Cl3氟烷基，c〇Ci4烷基 (視情況經一個或兩個獨立地選自〇Ra⑷、CN、c〇2Ra⑷、 CONV⑷V⑷及NRMRa⑷之基團取代），（E) C〇_苯基（視 情況經一個或兩個獨立地選自乙炔基、匚……⑷、CN、F 及OH之基團取代）’（F) co-C3·6環烷基（視情況經〇11或 C02Ra(a)取代），（G) C〇.3院基_C〇2Ra⑷，⑻c〇NRa⑷Ra⑷， (I) CONH-苯基（視情況經一個或兩個獨立地選自c丨-4烷 152516.doc 201132637 基、CN及ci之基團取代），（j) c〇NH-C3_6環烷基，（κ) S02NH2’（L) SC^Cu烧基，（M) sOaCu 鹵燒基及（Ν) S02Ph ;及 R1、R4、Ry⑷、Ra⑷、Rb⑷及Re⑷係如請求項丨所定義。 14. 如請求項π之化合物，其中2為…沉⑴卜且…⑷為。 15. 如請求項13之化合物’其中z為_CHRz(b)-且p'為〇、i或 2 ;且 Rz(b)為 C〇2H、c〇NHRb(a)、NHC(〇)c“烧基（視情 況經OH取代）。 16. 如請求項13之化合物’其中z為-CHRz(b)-，p，為〇、1或 2 ’ 且 R/(a)為 〇H或 CONH2。 17. 如請求項16之化合物，其中Rz(b)為c〇2h、c〇Nh2或 NHC^COCw烷基（視情況經OH取代）。 1 8.如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： (lR，4S)-4-[5-(3 -環丙基-5-{[4-(三氧甲基）嘴咬_2_基]胺 基}苯基）-1,3-嘆唾-2-基]-4-羥基-2，2-二曱基環己烧曱 酸； (lS，4R)-4-[5-(3-環丙基-5-{[4_(三氟曱基）嘧。定_2-基]胺 基}苯基）-1，3-售吐·2·基]-4-經基-2,2-二曱基環己烧甲 酸； (15·，4Λ)_4-經基-2,2-二曱基-4-{5-[3-甲基-5-(4-甲基-嘴咬-2-基胺基）-苯基]-噻唑-2-基}-環己烷甲酸； (lS，4R)-4-[5-(3-{[4-(二氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}·5-曱基 苯基）-1,3-噻唑-2-基]-4-羥基-2,2-二甲基環己烷甲酸； (lS，4R)-4-羥基-2,2-二曱基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(丙-2-基 152516.doc 201132637 氧基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）q，％噻唑_2_基]環己烷甲醯 胺； 反-4-羥基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基）嘧啶_2·基]胺 基}苯基）-1,3-嗟°坐-2-基]環己烧甲酸； 順-4-羥基-4-[5-(3-曱基_5-{[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺 基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]環己烷甲酸； 5-羥基-5-[5-(3-甲基-5-{[4·(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苯 基）-1,3-噻唑-2-基]氮雜環庚烷_2_酮； 順-4-[(羥基乙醯基）胺基;]曱基_5·{[4_(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-l，3-噻唑_2_基]環己烷甲醢胺；及 (1&amp;4及)-4-羥基-2,2-二甲基_4-[5-(3-曱基-5-{[4-(三氟曱 基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）-1，3_噻唑_2-基]-#-[3-(2-側氧基 °比咯啶-1-基）丙基]環己烷曱醯胺； (l&lt;S，4i?)-4-羥基-2,2-二曱基 _4-[5-(3_ 甲基-5-{[4-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]胺基}笨基）-ΐ，3·噻唑_2_基]環己烧曱酸； (1穴，4幻-4•羥基_2,2-二甲基_4_[5_(3_曱基三氟甲 基）喷°定-2-基]胺基}苯基）·ι，3-。塞唾_2_基]環己烧甲酸； (1&amp;4S)·4·羥基 _2,2_ 二甲基·4_[5_(3_ 曱基 三氟甲 基）嘧啶-2-基]胺基}笨基）-1,3-噻唑_2·基]環己烷甲酸； (1 及，4/?)·4-羥基-2,2-二曱基 _4-[5_(3·曱基 _5-{[4-(三氟甲 基）°t咬-2-基]胺基}苯基）·ι，3-η塞哇_2_基]環己烧曱酸； (lR，4S)-4-羥基-2,2-二曱基 _4-[5-(3_ 甲基-5-{[4-(三氟甲 基）嘧咬-2-基]胺基}苯基）·ι，3_噻唑_2·基]環己烷甲醯 胺； 152516.doc 201132637 19.20. (lS，4R)-4-羥基·2,2-二甲基·4·[5_(3-甲基 _5 基）嘧啶-2-基]胺基丨苯基）13噻唑_2基]環已 胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求^ 合物及醫藥學上可接受之載劑。 一種治療或預防脾酪胺酸激酶（SYK)介導之疾 法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如 1之化合物。 三氟甲 烷甲醯 I 1之化 病的方 請求項 152516.doc 201132637 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ri
    152516.doc
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