在第一具體實施例中，本申請案提供由結構式
I
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
該噻唑環係視需要地經-F或-Cl取代；
Cy係-(C
3
-C
7
)環烷基、橋聯(C
6
-C
12
)環烷基、或4至12員雜環，其等各係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-OH、(C
1
-C
4
)烷基、及(C
1
-C
4
)烷氧基；
當X
5
係與Cy的氮環原子連接時，X
5
不存在；
當X
5
係與Cy的碳環原子連接時，X
5
係NR
a
或O；
X
6
係NR
a
或O；
R
1
係(C
1
-C
5
)烷基；
R
3
係(C
1
-C
5
)烷基、-CH
2
-苯基、-(C
3
-C
7
)環烷基、
-CH
2
-(C
3
-C
7
)環烷基、-CH
2
-單環3至7員雜環、或單環3至7員雜環，其中由R
3
所表示或在由R
3
所表示之基團中的該(C
1
-C
5
)烷基、-(C
3
-C
7
)環烷基、苯基、或單環3至7員雜環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-OH、(C
1
-C
4
)烷基、鹵甲基、鹵甲氧基、
-CN、及(C
1
-C
4
)烷氧基；
R
2
係-NR
a
C(O)O(C
1
-C
4
)烷基；-NR
a
C(O)NR
a
(C
1
-C
4
)烷基；-NR
a
C(O)O(C
2
-C
4
)烯基；-NR
a
C(O)NR
a
(C
2
-C
4
)烯基；
-NR
a
C(O)O-(C
3
-C
6
)環烷基；-NR
a
C(O)NR
a
-(C
3
-C
7
)環烷基；-NR
a
C(O)O-苯基；-NR
a
C(O)NR
a
-苯基；-NR
a
C(O)O-單環3至7員雜環；-NR
a
C(O)NR
a
-單環3至7員雜環；
-NR
a
C(O)O-單環5至6員雜芳香族環；-NR
a
C(O)NR
a
-單環5至6員雜芳香族環；
其中在由R
2
所表示之基團中的該(C
1
-C
4
)烷基及該(C
2
-C
4
)烯基各係視需要地且獨立地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、N
3
、-OR
a
、-NR
a
R
a
、-(C
3
-C
6
)環烷基、苯基、單環3至7員雜環、及單環5至6員雜芳香族環；
其中在由R
2
所表示之基團中的該(C
3
-C
7
)環烷基係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-CH
3
、=O、-OR
a
、及-NR
a
R
a
；
其中在由R
2
所表示之基團中的該苯基係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-CH
3
、鹵甲基、鹵甲氧基、-CN、-OR
a
、及-N
3
；
其中在由R
2
所表示之基團中的該雜環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：=O、鹵素、-OR
a
、-CH
3
、鹵甲基、及鹵甲氧基；
其中在由R
2
所表示之基團中的該雜芳香族環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-CN、-CH
3
、鹵甲基、鹵甲氧基、-OR
a
、及-NR
a
R
a
；以及
各R
a
係獨立地-H或-CH
3
。
在第二具體實施例中，本申請案提供由結構式
II
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽，其中
該噻唑環係視需要地經-F或-Cl取代；
Cy係環己基或6員單環雜環；
X
5
及X
6
各係獨立地NR
a
或O；
R
1
係(C
1
-C
5
)烷基；
R
3
係(C
1
-C
5
)烷基或單環3至7員雜環；
R
2
係-NR
a
C(O)O(C
1
-C
4
)烷基；-NR
a
C(O)NR
a
(C
1
-C
4
)烷基；-NR
a
C(O)O(C
2
-C
4
)烯基；-NR
a
C(O)NR
a
(C
2
-C
4
)烯基；
-NR
a
C(O)O-(C
3
-C
6
)環烷基；-NR
a
C(O)NR
a
-(C
3
-C
6
)環烷基；-NR
a
C(O)O-苯基；-NR
a
C(O)NR
a
-苯基；-NR
a
C(O)O-單環3至7員雜環；-NR
a
C(O)NR
a
-單環3至7員雜環；
-NR
a
C(O)O-單環5至6員雜芳香族環；-NR
a
C(O)NR
a
-單環5至6員雜芳香族環；
其中在由R
2
所表示之基團中的該(C
1
-C
4
)烷基及該(C
2
-C
4
)烯基各係視需要地且獨立地經一或多個鹵素、N
3
、
-OR
a
、-NR
a
R
a
、-(C
3
-C
6
)環烷基、苯基、單環3至7員雜環、或單環5至6員雜芳香族環取代；
其中在由R
2
所表示之基團中的該-(C
3
-C
6
)環烷基係視需要地經一或多個鹵素、-CH
3
、-OR
a
、或-NR
a
R
a
取代；
其中在由R
2
所表示之基團中的該苯基係視需要地經一或多個鹵素、-CH
3
、鹵甲基、鹵甲氧基、-OR
a
、或-N
3
取代；
其中在由R
2
所表示之基團中的該雜環係視需要地經一或多個=O、鹵素、-CH
3
、鹵甲基、及鹵甲氧基取代；
其中在由R
2
所表示之基團中的該雜芳香族環係視需要地經一或多個鹵素、-CH
3
、鹵甲基、鹵甲氧基、-OR
a
、或-NR
a
R
a
取代；以及
各R
a
係獨立地-H或-CH
3
。
在第三具體實施例中，本申請案提供根據結構式
I
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中Cy係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基；氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜環庚基、二氫咪唑、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噻吩基、二氫苯硫基、二氫硫哌喃基、六氫嗒
基、六氫嘧啶基、乙內醯脲基、吲哚啉基、異吲哚啉基、嗎啉基、環氧乙基、氧雜環丁基、哌啶基、哌
基、吡咯烷酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫咪唑、四氫吲哚基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫硫哌喃基、硫嗎啉基、托烷基、戊內醯胺基；雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降莰基、降莰烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、三環丁基、金剛烷基；氮雜降莰基、
啶基、異
啶基、托烷基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜雙環[3.3.0]壬基、氮雜雙環[3.3.1]壬基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基；且其餘變數係如第一具體實施例中所定義。
在第四具體實施例中，本申請案提供根據結構式
I
或
II
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中Cy係環己基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌
基、六氫嗒
基、六氫嘧啶基、戊內醯胺基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫硫哌喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、或四氫硫哌喃基；且其餘變數係如第一、第二、及/或第三具體實施例中所定義。
在第五具體實施例中，本申請案提供由結構式
III
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
。
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
X
7
係NH或O；
R
4
係(C
1
-C
4
)烷基、(C
3
-C
6
)環烷基、或單環3至7員雜環；
其中由R
4
所表示之該(C
1
-C
4
)烷基係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、N
3
、
-OR
a
、-NR
a
R
a
、-(C
3
-C
6
)環烷基、苯基、單環3至7員雜環、及單環5至6員雜芳香族環，
其中由R
4
所表示之該(C
3
-C
6
)環烷基或該單環3至7員雜環，在由R
4
所表示之基團中的該(C
3
-C
6
)環烷基或該單環3至7員雜環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-OR
a
、=O、及-CH
3
，
其中在由R
4
所表示之基團中的該苯基係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、
-CH
3
、鹵甲基、鹵甲氧基、-OR
a
、及-N
3
；
其中在由R
4
所表示之基團中的該雜芳香族環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素及-CH
3
；且其餘變數係如第一、第二、第三、及/或第四具體實施例中所定義。
在第六具體實施例中，本申請案提供根據結構式
III
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中X
7
係NH或O；R
3
係(C
1
-C
5
)烷基；且R
4
係(C
1
-C
4
)烷基，其中由R
4
所表示之該(C
1
-C
4
)烷基係視需要地經一或多個鹵素、-OR
a
、-NR
a
R
a
、-(C
3
-C
6
)環烷基、苯基(視需要地經鹵素、-CH
3
、鹵甲基、鹵甲氧基、OR
a
、或N
3
取代)、單環3至7員雜環(視需要地經=O、鹵素、或-CH
3
取代)、或單環5至6員雜芳香族環(視需要地經鹵素或-CH
3
取代)，且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、及/或第五具體實施例中所定義。
在第七具體實施例中，本申請案提供由結構式
IV
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第八具體實施例中，本申請案提供由結構式
V
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第九具體實施例中，本申請案提供由結構式
VI
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第十具體實施例中，本申請案提供由結構式
VII
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第十一具體實施例中，本申請案提供由結構式
VIII
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第十二具體實施例中，本申請案提供由結構式
IX
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第十三具體實施例中，本申請案提供根據結構式
I
、
II
、或
III
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中Cy係氮雜環丁基或吡咯啶基，且該氮環原子係與該噻唑環連接；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第十四具體實施例中，本申請案提供根據結構式
I
、
II
、或
III
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中Cy係1,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、1,4-氮雜環庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、或八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基，且該兩個氮環原子係分別與噻唑環及-X
5
C(O)X
6
R
3
部分連接；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五及/或第六實施例中所定義。
在第十五具體實施例中，本申請案提供根據結構式
III
、
IV
、
V
、
VI
、
VII
、
VIII
、或
IX
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
4
係-(C
1
-C
3
)烷基、(C
3
-C
6
)環烷基、或單環3至7員雜環，其中該-(C
1
-C
3
)烷基係視需要地經以下取代：(i)視需要地經一或多個鹵素或-CH
3
取代之苯基；(ii)視需要地經一或多個鹵素或-CH
3
取代之單環5至6員雜芳香族環；或(iii)視需要地經一或多個選自由鹵素及-CH
3
所組成之群組的基團取代之單環3至7員雜環；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、及/或第十四具體實施例中所定義。
在第十六具體實施例中，本申請案提供根據結構式
III
、
IV
、
V
、
VI
、
VII
、
VIII
或
IX
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
4
係-(C
1
-C
3
)烷基、-CHR
a
-苯基、-CHR
a
-5至6員雜芳香族環、或-CHR
a
-3至7員單環雜環，其中在由R
4
所表示之基團中的該苯基、5至6員雜芳香族環、或3至7員單環雜環係視需要地經一或多個選自由鹵素或-CH
3
所組成之群組的基團取代；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、及/或第十四具體實施例中所定義。
在第十七具體實施例中，本申請案提供根據結構式
III
、
IV
、
V
、
VI
、
VII
、
VIII
、或
IX
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
4
係-(C
1
-C
3
)烷基，視需要地經以下取代：(i)視需要地經一或多個鹵素、-CH
3
、鹵甲基、鹵甲氧基、OR
a
、或N
3
取代之苯基；(ii)視需要地經一或多個鹵素或-CH
3
取代之單環5至6員雜芳香族環；或(iii)視需要地經一或多個=O或-CH
3
取代之單環3至7員雜環；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、及/或第十四具體實施例中所定義。
在第十八具體實施例中，本申請案提供根據結構式
III
、
IV
、
V
、
VI
、
VII
、
VIII
、或
IX
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
4
係-(C
1
-C
3
)烷基、視需要地經以下取代：(i)視需要地經一或多個鹵素、或-CH
3
、鹵甲基、鹵甲氧基、OR
a
、或N
3
取代之苯基；(ii)視需要地經一或多個鹵素或-CH
3
取代之單環5至6員雜芳香族環；或(iii)視需要地經一或多個=O或-CH
3
取代之單環3至7員雜環；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、及/或第十七具體實施例中所定義。
在第十九具體實施例中，本申請案提供根據結構式
I
、
III
、
IV
、
V
、
VI
、
VII
、
VIII
、或
IX
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
3
係(C
1
-C
4
)烷基、-(C
4
-C
6
)環烷基、-CH
2
-苯基、-CH
2
-單環4至6員雜環、或單環4至6員雜環，其中由R
3
所表示或在由R
3
所表示之基團中的該苯基或單環4至6員雜環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-OR
a
、及-CH
3
；且其餘變數係如第一、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、及/或第十八具體實施例中所定義。
在第二十具體實施例中，本申請案提供由結構式
X
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八、及/或第十九具體實施例中所定義。
在第二十一具體實施例中，本申請案提供由結構式
XI
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八、及/或第十九具體實施例中所定義。
在第二十二具體實施例中，本申請案提供由結構式
XII
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八、及/或第十九具體實施例中所定義。
在第二十三具體實施例中，本申請案提供由結構式
XIII(a)
或
XIII(b)
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八、及/或第十九具體實施例中所定義。
在第二十四具體實施例中，本申請案提供由結構式
XIV
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第十、第十五、第十六、第十七、第十八、及/或第十九具體實施例中所定義。
在第二十五具體實施例中，本申請案提供根據結構式
I
、
II
、
III
、
IV
、
V
、
VI
、
VII
、
VIII
、
IX
、
X
、
XI
、
XII
、
XIII(a)
、
XIII(b)
、
XIV
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
3
係異丙基、三級丁基、環丁基、環戊基、苄基、氧雜環丁基、四氫-2H-哌喃基、或
；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、及/或第二十四具體實施例中所定義。在一替代具體實施例中，R
3
係異丙基或氧雜環丁基。在另一替代具體實施例中，R
3
係異丙基。
在第二十六具體實施例中，本申請案提供根據結構式
I
、
II
、
III
、
IV
、
V
、
VI
、
VII
、
VIII
、
IX
、
X
、
XI
、
XII
、
XIII(a)
、
XIII(b)
、
XIV
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
1
係三級丁基；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、及/或第二十五具體實施例中所定義。
在第二十七具體實施例中，本申請案提供根據結構式
III
、
IV
、
V
、
VI
、
VII
、
VIII
、
IX
、
X
、
XI
、
XII
、
XIII(a)
、
XIII(b)
、
XIV
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
4
係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、或
；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、及/或第二十六具體實施例中所定義。在一替代具體實施例中，R
4
係
、
、
、
、
、
、
、或
。在另一替代具體實施例中，R
4
係
、
、
、
、
、
、
、
、
、或
。在另一替代具體實施例中，R
4
係
、
、
、
、
、或
。在又另一替代具體實施例中，R
4
係
、
、
、
、
、或
。在又另一替代具體實施例中，R
4
係
或
。
本申請案提供由結構式
I’
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合。
在第一具體實施例中，本申請案提供由結構式
I’
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
該噻唑環係視需要地經-F或-Cl取代；
X
4
係NR
a
或O；
X
5
及X
6
各係獨立地NR
b
或O；
R
1
係(C
1
-C
5
)烷基；
R
3
係(C
1
-C
5
)烷基、-(C
3
-C
7
)環烷基、或-(CH
2
)
q
雜環基(其中該雜環基係視需要地經一或多次出現的甲基取代之單環3至7員雜環)、或苄基(其中該苄基環係視需要地經一或多次出現的鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基、或氰基取代)；
R
a
、R
b
、及R
c
之各者係獨立地氫或甲基；
R
d
係獨立地鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基、或氰基；
m係0，1，2，或3；
n係0、1、或2；且
q係0或1。
在第二具體實施例中，本申請案提供由結構式
I’-1
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一具體實施例中所定義。
在第三具體實施例中，本申請案提供由結構式
I’-2
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一具體實施例中所定義。
在第四具體實施例中，本申請案提供由結構式
I’-3
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一具體實施例中所定義。
在第五具體實施例中，本申請案提供由結構式
I’-4
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一具體實施例中所定義。
在第六具體實施例中，本申請案提供根據結構式
I’
、
I’-1
、
I’-2
、
I’-3
、或
I’-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中X
4
係NH，且其餘變數係如第一具體實施例中所定義。
在第七具體實施例中，本申請案提供根據結構式
I’
、
I’-1
、
I’-2
、
I’-3
、或
I’-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
3
係(C
1
-C
4
)烷基、-(C
4
-C
6
)環烷基、-(CH
2
)
q
雜環基(其中該雜環基係視需要地經一個甲基取代的單環4至6員雜環)、或苄基，且其餘變數係如第一及/或第六具體實施例中所定義。在一個特定具體實施例中，R
3
係異丙基、三級丁基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、苄基、四氫-2H-哌喃基、或
。在另一特定具體實施例中，R
3
係異丙基或氧雜環丁基。
在第八具體實施例中，本申請案提供根據結構式
I’
、
I’-1
、
I’-2
、
I’-3
、或
I’-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
d
係鹵素，且m係0或1，且其餘變量係如第一、第六及/或第七具體實施例中所定義。在一個特定具體實施例中，
係
、
、
、或
。
在第九具體實施例中，本申請案提供根據結構式
I’
、
I’-1
、
I’-2
、
I’-3
、或
I’-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
1
係三級丁基，且其餘變量係如第一、第六、第七、及/或第八具體實施例中所定義。
在第十具體實施例中，本申請案提供一種化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
、
、及
。
在第十一具體實施例中，本申請案提供由結構式
II’
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
該噻唑環係視需要地經-F或-Cl取代；
X
4
係NR
a
或O；
X
5
及X
6
各係獨立地NR
b
或O；
R
1
係(C
1
-C
5
)烷基；
R
4
係(C
1
-C
4
)烷基、-(C
3
-C
7
)環烷基、-(CH(R
c
))
q
-雜環基(其中該雜環基係視需要地經一或多次出現的甲基取代之單環3至7員雜環)、-(CH(R
c
))
q
-苯基(其中該苯基環係視需要地經一或多次出現的鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基、或氰基取代)、或-(CH(R
c
))
q
-2-吡啶基(其中該2-吡啶基環係視需要地經一或多次出現的鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基或氰基取代)；
R
a
、R
b
、及R
c
之各者係獨立地氫或甲基；
n係0、1、或2；且
q係0或1。
在第十二具體實施例中，本申請案提供由結構式
II’-1
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽，且變數係如第十一具體實施例中所定義。
在第十三具體實施例中，本申請案提供由結構式
II’-2
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽，且變數係如第十一具體實施例中所定義。
在第十四具體實施例中，本申請案提供根據結構式
II’
、
II’-1
、或
II’-2
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
4
係異丙基、氧雜環丁基、環丁基、-CH
2
-2-吡咯啶基、-CH
2
-
N
-甲基-2-吡咯啶基、
-CH
2
-3-哌啶基、-CH
2
-2-吡
基、-CH
2
-2-嘧啶基、
-CH(R
c
)-苯基或-CH(R
c
)-2-吡啶基，且該苯基及2-吡啶基環各係獨立地且視需要地經一或多次出現的鹵素取代，且其餘變量係如第十一具體實施例中所定義。在一個特定具體實施例中，R
4
係
、
、
、
、
、
、或
。在另一特定具體實施例中，R
4
係
或
。
在第十五具體實施例中，本申請案提供根據結構式
II’
、
II’-1
、或
II’-2
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中X
4
係NH，且其餘變數係如第十一及/或第十四具體實施例中所定義。
在第十六具體實施例中，本申請案提供根據結構式
II’
、
II’-1
、或
II’-2
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R
1
係三級丁基，且其餘變量係如第十一、第十四、及第十五具體實施例中所定義。
在第十七具體實施例中，本申請案提供一種化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
及
。
在第十八具體實施例中，本申請案提供一種化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中該化合物係：
。
亦包括在範例中所揭示之化合物，其呈醫藥上可接受之鹽形式及中性形式兩者與PARP抑制劑的組合。
術語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指在合理的醫學判斷範疇內，適合用於與人類及低等動物組織接觸而無異常毒性、刺激、及過敏反應，且與合理效益/風險比相稱之醫藥用鹽。醫藥上可接受之鹽係此項技術者所熟知。例如，S. M. Berge等人在
J. Pharm. Sci.
, 1977, 66, 1-19中描述醫藥上可接受之鹽。
本申請案包括本文中所揭示之化合物的醫藥上可接受之鹽。具有鹼性基團之化合物可與(多種)醫藥上可接受之酸形成醫藥上可接受之鹽。本文中所述化合物之合適醫藥上可接受之酸加成鹽包括無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、及硫酸)之鹽及有機酸(諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸、琥珀酸及三氟乙酸)之鹽。具有酸性基團(諸如羧酸)之本申請案的化合物可與(多種)醫藥上可接受之鹼形成醫藥上可接受之鹽。合適醫藥上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽及鈣鹽)。
在一個態樣中，本申請案提供一種RAD51抑制劑與PARP抑制劑之組合。如本文中所使用，聚ADP核糖聚合酶(PARP)係參與許多細胞過程，諸如DNA修復及程序性細胞死亡之蛋白質家族的一成員。PARP抑制劑(PARP inhibitor, PARPi)會降低聚ADP核糖聚合酶之功能。在特定具體實施例中，PARP抑制劑係選自由下列所組成之群組：維利帕瑞、BMN-673、4-碘-3-硝基苯甲醯胺、奧拉帕瑞、瑞卡帕瑞、CEP 9722、尼拉帕瑞、他拉帕瑞(BMN-673)、帕米帕瑞(pamiparib) (BGB-290)、伊尼帕瑞(iniparib) (BSI-201, SAR240550)、INO-1001、ABT-767、E7016/GPI-21016、AZD2461、AZD2281、AIM-100、及2X-121。
在一些具體實施例中，PARP抑制劑係選自由下列所組成之群組：奧拉帕瑞、維利帕瑞、瑞卡帕瑞、他拉帕瑞、及尼拉帕瑞。在一些具體實施例中，PARP抑制劑係奧拉帕瑞。在一些具體實施例中，PARP抑制劑係維利帕瑞。在一些具體實施例中，PARP抑制劑係瑞卡帕瑞。在又一些具體實施例中，PARP抑制劑係他拉帕瑞。在一些具體實施例中，PARP抑制劑係尼拉帕瑞。
定義
如本文中所使用之術語「協同(synergistic)」係指治療組合比二或更多種單一藥劑之加成效應更有效。本文中所揭示之化合物與一或多種PARP抑制劑的協同相互作用之測定可基於自本文中所述之檢定所獲得之結果。該組合療法可提供「協同作用(synergy)」並證實「協同(synergistic)」，即，當活性成分一起使用時所達到之效應大於單獨使用該化合物產生之效應的總和。當該活性成分係以下情況時可獲得協同效應：(1)共同調配並以組合之單位劑量調配物同時投予或遞送；(2)作為單獨調配物交替遞送；或(3)藉由一些其他方案。當以交替療法遞送時，當將化合物依次投予或遞送時可獲得協同效應。在一些具體實施例中，首先投予本申請案之化合物。在其他具體實施例中，首先投予PARP抑制劑。在交替具體實施例中，組合療法係作為單獨組成物併行投予。在交替具體實施例中，組合療法係作為單一組成物投予。
在一些給藥方案或投予形式中共同使用二或更多種藥物的組合療法，一般具有以下一或多個目的：(i)藉由將具有最小交叉抗性之藥物組合來降低產生後天抗性的頻率，(ii)降低具有非重疊毒性及類似治療概況之藥物的劑量以在較少副作用之情況下達成功效，亦即，增加治療指數，(iii)通過使用另一種藥物使細胞對一種藥物之作用敏感，諸如改變細胞週期階段或生長特性，及(iv)藉由開拓兩種藥物之生物活性的加和效應或大於加和效應而達成效力增強。
如本文中所使用，術語「組合(combination)」如應用於二或更多種化合物及/或藥劑時係意欲定義其中締合二或更多種藥劑之材料。術語「經組合(combined)」及「組合的(combining)」在上下文中皆相應地詮釋。
在組合中二或更多種化合物/藥劑之締合可為物理締合或非物理締合。物理締合之經組合化合物/藥劑的實例包括：包含混合之二或更多種化合物/藥劑(例如在相同單位劑量內)之組成物(例如單一調配物)；包含其中二或更多種化合物/藥劑係經化學/物理連接(例如藉由交聯、分子黏聚、或結合至常見媒劑部位)之材料的組成物；包含其中二或更多種化合物/藥劑係經化學/物理共包裝(co-packaged)(例如設置在脂質囊泡、顆粒(例如微顆粒或奈米顆粒)、或乳化液滴上或內)之材料的組成物；醫藥套組、醫藥包裝(pharmaceutical pack)、或患者包裝(patient pack)，其中二或更多種化合物/藥劑係經共包裝或共存(例如作為單位劑量組之一部分)。非物理締合之經組合化合物/藥劑的實例包括：材料(例如非單一調配物)，其包含二或更多種化合物/藥劑中之至少一者以及用於臨時締合該至少一種化合物以形成物理締合該二或更多種化合物/藥劑之說明書；材料(例如非單一調配物)，其包含二或更多種化合物/藥劑中之至少一者以及用該二或更多種化合物/藥劑的組合療法之說明書；材料，其包含二或更多種化合物/藥劑中之至少一者以及向已經(或正在)投予該二或更多種化合物/試劑中之(多個)另一者的患者群體投予之說明書；材料，其包含二或更多種化合物/藥劑中之至少一者，其量或其形式係經特定地調適以與該二或更多種化合物/藥劑中之(多個)另一者組合使用。
如本文中所使用，術語「組合療法(combination therapy)」係意欲定義包含使用二或更多種化合物/藥劑(如上所定義者)之組合的療法。因此，在本申請案中提及「組合療法」、「組合」、及使用「於組合中」之化合物/藥劑可係指作為相同整體治療方案之部分而投予之化合物/藥劑。如此，該二或更多種化合物/藥劑之各者的劑量方案可能不同：各者可在相同時間或在不同時間投予。因此將理解的是該組合之化合物/藥劑可依序地(例如在之前或之後)或同時地、以相同醫藥調配物(亦即一起)、或以不同醫藥調配物(亦即分開)投予。同時在相同調配物中係為單一調配物，而同時在不同醫藥調配物中係非單一調配物。在組合療法中二或更多種化合物/藥劑之各者的劑量亦可相對於投予路徑而不同。
如本文中所使用，術語「醫藥套組(pharmaceutical kit)」係定義一或多個醫藥組成物之單位劑組以及給劑構件(dosing mean)(例如測量裝置)及/或遞送構件(例如吸入器或注射器)，視需要地全部均含在共同的外包裝內。在包含二或更多種化合物/藥劑之組合的醫藥套組中，個別的化合物/藥劑可為單一或非單一調配物。可將(多個)單位劑含在泡殼包裝內。醫藥套組可視需要地進一步包含使用說明書。
如本文中所使用，術語「醫藥包裝(pharmaceutical pack)」係定義一或多個醫藥組成物之單位劑組，視需要地含在共同的外包裝內。在包含二或更多種化合物/藥劑之組合的醫藥包裝中，個別的化合物/藥劑可為單一或非單一調配物。可將(多個)單位劑含在泡殼包裝之內。醫藥包裝可視需要地進一步包含使用說明書。
在一些具體實施例中，「時間接近性(temporal proximity)」意指投予一種治療藥劑發生在投予另一治療藥劑之前或之後的一段時間內，使得該一種治療藥劑之治療效應與該另一種治療藥劑之治療效應重疊。在一些具體實施例，一種治療藥劑之治療效應與另一種治療藥劑之治療效應完全重疊。在一些具體實施例中，「時間接近性」意指投予一種治療藥劑發生在投予另一治療藥劑之前或之後的一段時間內，使得在該一種治療藥劑與該另一種治療藥劑之間存在協同效應。「時間接近性」可根據各種因素而變動，包括但不限於待投予治療藥劑之個體的年齡、性別、體重、遺傳背景、醫學病況、病史、及治療史；待治療或待改善之疾病或病況；待達成之治療結果；治療藥劑之劑量、給藥頻率、及給藥持續時間；治療藥劑之藥物動力學及藥效動力學；及投予治療藥劑之(多種)途徑。在一些具體實施例中，「時間接近性」意指在15分鐘內、在30分鐘內、在一小時內、在二小時內、在四小時內、在六小時內、在八小時內、在12小時內、在18小時內、在24小時內、在36小時內、在2天內、在3天內、在4天內、在5天內、在6天內、在一週內、在2週內、在3週內、在4週內、在6週內、或在8週內。在一些具體實施例中，一種治療藥劑之多次投予可與另一種治療藥劑之單次投予呈時間接近性發生。在一些具體實施例中，時間接近性可在治療週期期間或在給藥方案內變化。
如本文中使用之術語「鹵基(halo)」意指鹵素且包括氟基、氯基、溴基、及碘基。
單獨使用或作為較大部分(諸如「烷氧基」或「鹵烷基」及類似者)之一部分使用之術語「烷基(alkyl)」意指飽和脂族直鏈或分支鏈單價烴基。除非另有說明，否則烷基基團一般具有1至5個碳原子，亦即(C
1
-C
5
)烷基。如本文中所使用，「(C
1
-C
5
)烷基」基團意指具有1至5個碳原子以直鏈或分支鏈排列之基。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、及類似者。
術語「烷氧基(alkoxy)」意指透過氧連接原子所附接之烷基，由-O-烷基表示。例如，「(C
1
-C
4
)烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、及丁氧基。
術語「鹵烷基(haloalkyl)」及「鹵烷氧基(haloalkoxy)」意指烷基或烷氧基，視情況可為經一或多個鹵素原子取代。
「伸烷基基團(alkylene group)」係飽和脂族分支鏈或直鏈二價烴基。除非另有說明，否則伸烷基基團一般具有2至6個碳原子，亦即(C
2
-C
5
)伸烷基。
術語「烯基(alkenyl)」意指含有至少一個雙鍵之分支鏈或直鏈單價烴基。烯基可為單或多不飽和的，且可以E或Z構形存在。除非另有說明，否則烯基基團一般具有2至6個碳原子，亦即(C
2
-C
6
)烯基。例如，「(C
2
-C
4
)烯基」意指具有2至4個碳原子呈直鏈或分支鏈排列之基。
術語「環烷基(cycloalkyl)」意指單環飽和烴環系統。例如，C
3
-C
6
)環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。除非另有說明，否則「環烷基」具有三至七個環碳原子。
橋聯環烷基意指雙環非芳香族烴環系統，其中該二個環共用至少三個相鄰環碳原子。橋聯環烷基一般具有6至12個環碳原子。實例包括但不限於，雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降莰基、降莰烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、三環丁基、及金剛烷基。
術語「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocyclic ring)」、及「雜環基團(heterocyclic group)」在本文中可互換使用，且意指含有1至4個可為相同或者不同之選自N、O或S的環雜原子之飽和或不飽和非芳香族4至10員環基。其可為單環、雙環或三環(例如稠合或橋聯雙環或三環)。實例包括但不限於氮雜環丁基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌
基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙基、氧雜環丁基、二氫咪唑、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噻吩基、二氫苯硫基、二氫硫哌喃基、四氫咪唑、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、及四氫硫哌喃基。雜環視需要地含有一或多個雙鍵及/或係視需要地與一或多個芳香族環稠合(例如，四氫萘啶、吲哚啉酮、二氫吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧雜螺癸烷)。
3至7員單環雜環之實例包括但不限於氮雜環丁基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌
基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙基、氧雜環丁基、二氫咪唑、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噻吩基、二氫苯硫基、二氫硫哌喃基、四氫咪唑、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、及四氫硫哌喃基。
橋聯雜環基意指含有1至4個環雜原子之雙環非芳香族環系統，其中該二個環共用至少三個相鄰環原子。橋聯雜環基一般具有6至12個環原子。實例包括但不限於氮雜降莰基、
啶基、異
啶基、托烷基(tropanyl)、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜雙環[3.3.0]壬基、及氮雜雙環[3.3.1]壬基。
術語「雜芳基(heteroaryl)」、「雜芳香族(heteroaromatic)」、「雜芳基環(heteroaryl ring)」、「雜芳基基團(heteroaryl group)」、「雜芳香族環(heteroaromatic ring)」及「雜芳香族基團(heteroaromatic group)」在本文中可互換使用。當單獨使用或作為較大部分(如「雜芳烷基」或「雜芳基烷氧基」)之一部分使用時，「雜芳基(heteroaryl)」係指具有五至十個選自碳及至少一個(一般1至4個、更一般1或2個)雜原子(例如，氧、氮或硫)之環原子的芳香族環基團。「雜芳基」包括單環及多環，其中單環雜芳香族環係與一或多個其他芳香族或雜芳香族環稠合。「雜芳基」包括單環及雙環系統。
「單環5至6員雜芳香族環(或雜芳基)」意指具有五個或六個選自碳及至少一個(一般1至3個，更一般1或2個)雜原子(例如，氧、氮或硫)之環原子的單環雜芳香族環。單環5至6員雜芳香族環基團之實例包括呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、異
唑基(例如，3-異
唑基、4-異
唑基、5-異
唑基)、
二唑基(例如，2-
二唑基、5-
二唑基)、
唑基(例如，2-
唑基、4-
唑基、5-
唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒
基(例如，3-嗒
基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基、三唑基(例如，2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如，四唑基)、及噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。
若基團被描述為「經取代之」，則非氫取代基將置換在該取代基之碳或氮上的氫。因此，例如，經取代之烷基係其中至少一個非氫取代基代替該烷基取代基上之氫取代基的烷基。為了說明，單氟烷基係經一個氟取代基取代之烷基，且二氟烷基係經二個氟取代基取代之烷基。應了解的是，若取代基上存在一個以上的取代，則各非氫取代基可為相同或不同((除非另有說明)。如本文中所使用，許多部分(例如，烷基、環烷基、或雜環)被稱為「經取代」或「視需要地經取代」。當部分經此等術語中之一者修飾時，除非另有說明，否則其表示熟習此項技術者已知可用於取代之該部分的任何一部分可經取代，其包括一或多個取代基。若存在一個以上取代基，則各取代基係經獨立選擇。此類取代方法係此項技術者所熟知且/或由本申請案教示。可選取代基可為適於與該部分附接之任何取代基。一般技術者將認可，所提供之化合物及定義不包括不允許之取代基模式(例如，經5個不同基團取代之甲基及類似者)。一般技術者將清楚了解此類不允許之取代模式。當基團係描述為視需要地經「一或多個」取代基取代時，其表示該基團係視需要地經一個、二個、三個、四個、五個或六個取代基取代。在一個具體實施例中，基團係視需要地經1至3個取代基取代。在一個具體實施例中，基團係視需要地經1至2個取代基取代。在一個具體實施例中，基團係視需要地經一個取代基取代。
合適取代基係對該化合物抑制RAD51之能力無顯著不利影響者。在未具體列舉合適取代基之情況下，例示性取代基包括但不限於鹵基、-CN、烷基、烷氧基、鹵甲基、鹵甲氧基、(C
1
-C
5
)烷基、鹵基(C
1
-C
5
)烷基、(C
1
-C
5
)烷氧基、-NO
2
、-OR
c’
、-NR
a’
R
b’
、-S(O)
i
R
a’
、-NR
a
S(O)
i
R
b’
、
-S(O)
i
NR
a’
R
b’
、-C(=O)OR
a’
、-OC(=O)OR
a’
、-C(=S)OR
a’
、-O(C=S)R
a’
、-C(=O)NR
a’
R
b’
、-NR
a’
C(=O)R
b’
、
-C(=S)NR
a’
R
b’
、-NR
a’
C(=S)R
b’
、-NR
a’
(C=O)OR
b’
、
-O(C=O)NR
a’
R
b’
、-NR
a’
(C=S)OR
b’
、-O(C=S)NR
a’
R
b’
、
-NR
a’
(C=O)NR
a’
R
b’
、-NR
a’
(C=S)NR
a’
R
b’
、-C(=S)R
a’
、
-C(=O)R
a’
、(C
3
-C
6
)環烷基、單環雜芳基及苯基，其中、(C
3
-C
6
)環烷基、單環雜芳基及苯基取代基係視需要地且獨立地經-CH
3
、鹵甲基、鹵基、甲氧基或鹵甲氧基取代。各R
a’
及各R
b’
係獨立地選自-H及(C
1
-C
5
)烷基，其中由R
a’
或R
b’
所表示之(C
1
-C
5
)烷基基團係視需要地經羥基或(C
1
-C
3
)烷氧基取代；R
c’
係-H、鹵基(C
1
-C
5
)烷基或(C
1
-C
5
)烷基，其中由R
c
所表示之(C
1
-C
5
)烷基基團係視需要地經羥基或(C
1
-C
3
)烷氧基取代；且i係0、1、或2。=O亦係針對烷基、環烷基、及雜環之合適取代基。
具有一或多個掌性中心之化合物可呈各種立體異構形式存在。立體異構物係僅在其空間排列上不同之化合物。立體異構物包括所有非鏡像異構物、鏡像異構物、及差向異構物形式以及其外消旋物及混合物。
術語「幾何異構物(geometric isomer)」係指具有至少兩個取代基之環狀化合物，其中該兩個取代基均位於該環之同一側(順式)或其中該取代基係各自位於該環之相對側(反式)。當藉由結構命名或描繪所揭示化合物而未指示立體化學時，應理解的是，該名稱或結構涵蓋一或多種可能之立體異構物、或幾何異構物、或涵蓋立體異構物或幾何異構物之混合物。
當藉由名稱或結構描繪幾何異構物時，應理解的是，所命名或所描繪之異構物係以比另一種異構物更大之程度存在，即該所命名或所描繪之幾何異構物之幾何異構物純度係以重量計大於50%，諸如至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純度。幾何異構物純度係藉由將混合物中之所命名或所描繪之幾何異構物的重量除以混合物中所有幾何異構物的總重量來判定。
外消旋混合物意指50%為一種鏡像異構物，且50%為對應之鏡像異構物。當命名或描繪具有一個掌性中心之化合物而未指示該掌性中心之立體化學時，應理解的是，該名稱或結構涵蓋該化合物之兩種可能的鏡像異構形式(例如，鏡像異構性純、鏡像異構性富集或外消旋兩者)。當命名或描繪具有二或更多個掌性中心之化合物而未指示掌性中心之立體化學時，應理解的是，該名稱或結構涵蓋該化合物之所有可能非鏡像異構形式(例如，非鏡像異構性純、非鏡像異構性富集及一或多種非鏡像異構物之等莫耳混合物(例如，外消旋混合物))。
鏡像異構物及非鏡像異構物混合物可藉由熟知之方法解晰成其等之成分鏡像異構物或立體異構物，該熟知方法諸如掌性相氣相層析法、掌性相高效液相層析法、使化合物結晶成掌性鹽錯合物、或使化合物在掌性溶劑中結晶。鏡像異構物及非鏡像異構物亦可藉由熟知之不對稱合成方法自非鏡像異構性純或鏡像異構性純之中間物、試劑及催化劑獲得。
當化合物係由指示單一鏡像異構物之名稱或結構所指定時，除非另有說明，否則該化合物係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學性純(亦稱為「鏡像異構性純」)。光學純度係所命名或所描繪之鏡像異構物在混合物中之重量除以兩種鏡像異構物在混合物中之總重量。
當藉由結構命名或描繪所揭示化合物之立體化學，且該所命名或所描繪之結構涵蓋一種以上立體異構物(例如，如呈非鏡像異構物對)時，應理解的是，所涵蓋之立體異構物中之一者或所涵蓋之立體異構物的任何混合物均包括在內。應進一步理解的是，所命名或所描繪之立體異構物的立體異構物純度以重量計至少為60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。在此情況下，立體異構物純度係藉由將由該名稱或結構所涵蓋之立體異構物在混合物中之總重量除以所有立體異構物在混合物中之總重量來判定。
醫藥組成物
本文中所揭示之化合物係RAD51抑制劑。本申請案之醫藥組成物包含一或多種RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；及一或多種PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
「醫藥上可接受之載劑」及「醫藥上可接受之稀釋劑」係指有助於活性劑之調配及/或投予至個體及/或被個體吸收，且可包括於本申請案之組成物中而不會對該個體造成顯著不良毒理作用之物質。醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括水、NaCl、正常生理鹽水溶液、乳酸化林格氏液(lactated Ringer's)、正常蔗糖、正常葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶、及顏料、及類似者。此類製劑可係經滅菌，且若需要，可與輔助劑混合，諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、及/或芳香物質及類似者，其等不會與本文中所提供之化合物及PARP抑制劑發生有害反應或干擾其活性。一般技術者將認可，其他醫藥賦形劑係適合用於與所揭示之化合物及PARP抑制劑一起使用。
因此，本申請案之醫藥組成物視需要地包括一或多種其醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可包含其他賦形劑，諸如調味劑；甜味劑；及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯)。合適賦形劑之更完整列表可見於醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients) (5
th
Ed., Pharmaceutical Press (2005))。熟習此項技術者將知曉如何製備適用於各種類型投予途徑之調配物。選擇及製備合適調配物之習知程序及成分係描述於，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition)及於1999年出版之The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑在與醫藥組成物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上為「可接受的」。
「醫藥組成物」含有呈適於對患者投予之形式的本申請案之化合物及PARP抑制劑。在一個具體實施例中，醫藥組成物係呈散裝或單位劑型。單位劑型係任何各種形式，包括例如膠囊、靜脈輸液袋(IV bag)、錠劑、霧劑吸入器(aerosol inhaler)上之單泵、或小瓶。活性成分(例如所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之調配物及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之調配物)於組成物之單位劑量中的量係有效量且係根據所涉及之特定治療而改變。熟習此項技術者將理解有時需要視患者之年齡及病況而定進行劑量的常規變化。劑量亦將視投予之路徑而定。考量了各種路徑，包括口服、肺、直腸、非經腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、經頰(buccal)、舌下、胸腔內、鞘內、鼻內、及類似者。用於本申請案之化合物及PARP抑制劑的局部或經皮投予之劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳霜、乳液、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。在一具體實施例中，活性化合物及PARP抑制劑係在滅菌條件下與醫藥上可接受之載劑，及與任何需要的防腐劑、緩衝劑、或推進劑混合。
如本文中所使用，片語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指在合理的醫學判斷範疇內，適合用於與人類或動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症、與合理的效益/風險比相稱之那些化合物、材料、組成物、載劑、及/或劑型。
「醫藥上可接受之載劑」及「醫藥上可接受之稀釋劑」係指有助於活性劑之調配及/或投予至個體及/或被個體吸收，且可包括於本申請案之組成物中而不會對該個體造成顯著不良毒理作用之物質。醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括水、NaCl、正常生理鹽水溶液、乳酸化林格氏液、正常蔗糖、正常葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶、及顏料、及類似者。此類製劑可係經滅菌，且若需要，可與輔助劑混合，諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、及/或芳香物質及類似者，其等不會與本文中所提供之化合物及PARP抑制劑發生有害反應或干擾其活性。一般技術者將認可，其他醫藥賦形劑係適合用於與所揭示之化合物及PARP抑制劑一起使用。
術語「載劑(carrier)」，如本申請案中所使用，涵蓋載劑、賦形劑、及稀釋劑且意指參與將藥劑自個體之身體的一個器官或一部分攜帶或輸送至其身體的另一器官或一部分之材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包覆材料。
本申請案之醫藥組成物視需要包括一或多種其醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可包含其他賦形劑，諸如調味劑；甜味劑；及防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯。合適賦形劑之更完整列表可見於醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients) (5
th
Ed., Pharmaceutical Press (2005))。熟習此項技術者將知曉如何製備適用於各種類型之投予途徑的調配物。用於選擇及製備合適調配物之習知程序及成分係描述於，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition)及於1999年出版之The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑在與醫藥組成物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上為「可接受的」。
本申請案之醫藥組成物經調配以與其意欲之投予路徑相容。投予路徑之實例包括非經腸(例如靜脈內、皮內、皮下)、口服(例如吸入)、經皮(局部)、及經黏膜投予。用於非經腸、皮內、或皮下施用之溶液或懸浮液可包括下列組分：滅菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽、及用於調整滲壓性之藥劑(諸如氯化鈉或右旋糖)。該pH可用酸或鹼，諸如氫氯酸或氫氧化鈉調整。非經腸製劑可密封於由玻璃或塑膠製成的安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。
化合物或醫藥組成物可以許多目前用於化療治療(chemotherapeutic treatment)之熟知的方法向個體投予。例如，就治療癌症而言，化合物可直接注射至腫瘤中、注射至血液或體腔中、或口服、或用貼片透過皮膚施加。所選擇之劑量應足以構成有效治療但不會高到造成不可接受的副作用。在治療期間或治療之後合理期間內較佳地應嚴密監測疾病病況之狀態(例如癌症、初癌、及類似者)及患者之健康。
本文中所使用之術語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指用於治療、改善或預防已鑑別之疾病或病況，或展現可偵測的治療或抑制效果之藥劑的量。該效果可由此項技術已知的任何檢定方法偵測。用於個體之精確有效量將取決於個體的體重、尺寸、及健康；病況之性質及程度；及選擇用於投予的治療或治療組合。對於給定狀態之治療有效量可藉由在臨床醫師之技術及判斷範圍內的常規實驗來測定。
就任一化合物而言，治療有效劑量可以細胞培養檢定(例如，瘤細胞)，或以動物模式(通常為大鼠、小鼠、兔子、狗、或豬)作最初估計。該動物模式亦可用以判定適當的濃度範圍及投予途徑。此類資訊接著可用以判定在人類中之可用劑量及投予途徑。治療/預防功效及毒性可藉由標準醫藥程序於細胞培養或實驗動物中判定，例如，ED
50
(群體中50%治療有效之劑量)及LD
50
(群體中50%致死之劑量)。介於毒性及治療效果之間的劑量比率係治療指數，且其可表示為LD
50
/ED
50
比。展現大治療指數之藥學組成物係較佳的。該劑量可在此範圍內視所採用之劑型、患者之敏感性、及投予之途徑而定來變動。
劑量及投予經調整以提供足夠量的(多種)活性劑或維持所欲之效果。可以考慮的因素包括疾病狀態之嚴重性、個體之一般健康、個體之年齡、體重，及性別、飲食、投予時間及頻率、(多種)藥物組合、反應敏感性、及對治療之耐受性/反應。長效型醫藥組成物可視特定調配物之半衰期及清除率而定每3至4天、每週、或每兩週一次投予。
含有本申請案之活性化合物或PARP抑制劑的醫藥組成物可以一般已知方式製造，例如，藉由習知混合、溶解、造粒、糖衣製造、研碎、乳化、膠囊充填、覆埋、或冷凍乾燥製程之方式。醫藥組成物可以習知方式使用一或多種醫藥上可接受之載劑(包含促進將活性成分或PARP抑制劑處理成醫藥學上可使用的製劑之賦形劑及/或輔助劑)調配。當然，適當調配物係視所選用之投予途徑而定。
適於可注射用途之醫藥組成物包括滅菌水溶液(當水溶性時)或分散液及用於即時製備滅菌可注射溶液或分散液之滅菌粉末。就靜脈內投予而言，合適載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL
TM
(BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，該組成物必須係滅菌的，且其流動應達到能易於注射性的程度。其在製造及儲存之條件下必須為安定，且必須防腐以對抗微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、及液態聚乙二醇、及類似者)之溶劑或分散介質、及其合適混合物。適當流動性可藉由例如使用包衣(諸如卵磷脂)，在分散液之情況下藉由維持所需之粒度及藉由使用界面活性劑來維持。防止微生物之作用可藉由各種抗細菌及抗真菌劑來達成，例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉、及類似者。在許多情況下，較佳的是在該組成物中包括等滲劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)、氯化鈉。可注射組成物之長時間吸收可藉由在該組成物中包括延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
滅菌可注射溶液可藉由將於適當溶劑中所需量之該活性成分與一種或上文所列舉之成分的組合合併，視需要，接著進行過濾滅菌來製備。通常，分散液係藉由將該活性成分併入含有基底分散介質及來自上文所列舉之那些所需其他成分的滅菌媒劑來製備。在用於製備滅菌可注射溶液之滅菌粉末的情況下，製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，自其先前滅菌過濾之溶液中產生該活性成分加上任何額外所欲成分之粉末。
口服組成物通常包括惰性稀釋劑及可食用之醫藥上可接受之載劑。彼等可密封於明膠膠囊中或壓製成錠劑。為口服治療投予之目的，該活性成分可與賦形劑合併並呈錠劑、口含錠、或膠囊之形式使用。口服組成物亦可使用流體載劑製備以作為漱口水使用，其中於該流體載劑中之化合物係口服施用且漱口並吐出或嚥下。可包括醫藥上相容之黏合劑及/或佐劑材料作為該組成物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、口含錠及類似者可含有下列成分或具有相似性質之化合物中之任一者：黏合劑(諸如微晶纖維素、黃蓍樹膠或明膠)；賦形劑(諸如澱粉或乳糖)、崩解劑(諸如藻酸、Primogel、或玉米澱粉)；潤滑劑(諸如硬脂酸鎂或Sterotes)；助流劑(諸如膠態二氧化矽)；甜味劑(諸如蔗糖或糖精)；或調味劑(諸如薄荷、柳酸甲酯、或柳橙調味劑)。
就藉由吸入投予而言，該化合物係自含有適當推劑劑(例如氣體(諸如二氧化碳))之加壓容器或分配器、或霧化器呈氣溶膠噴霧形式遞送。
全身性投予亦可藉由經黏膜或經皮方式。就經黏膜或經皮投予而言，將適於要滲透障壁之滲透劑用於該調配物中。此類等滲透劑通常係此項技術已知的，且就經黏膜投予而言，包括例如清潔劑、膽鹽、及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可透過使用鼻噴霧或栓劑達成。就經皮予而言，將該活性成分調配成如此項技術一般已知的軟膏、油膏、凝膠、或乳霜。
該活性成分可與將保護該化合物不被身體迅速消除的醫藥上可接受之載劑製備，諸如控制釋放調配物，其包括植入物及微膠囊化遞送系統。可使用生物可分解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯(polyorthoester)及聚乳酸。製備此等調配物之方法對熟習此項技術者而言將係顯而易見的。該材料亦可自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals, Inc.購得。脂質體懸浮液(包括靶向具有針對病毒抗原之單株抗體的感染細胞之脂質體))亦可用作醫藥學上可接受之載劑。此等可根據熟習此項技術者已知之方法，例如，於美國專利第4,522,811號中所述者製備。
尤其有利的是將口服或非經腸組成物調配成單位劑型以利投予及劑量之統一。如本文中所使用之單位劑型係指適合作為用於待治療個體之單位劑量(unitary dosage)的物理上個別單位，各單位含有經計算與所需之藥物載劑聯合以產生所欲治療效果之活性化合物的預定數量。本申請案之單位劑型的規格係藉由並直接視該活性成分之獨特特性及欲達成之特定治療效果所決定。
在治療施用中，根據本申請案所使用之醫藥組成物之劑量在影響選擇劑量之其他因素中視該藥劑、接受的患者之年齡、體重、及臨床病況、及臨床醫師或執業醫師投予該治療之經驗及判斷而定來變動。通常，該劑量應足以導致減緩，並較佳的是使腫瘤之生長消退且亦較佳的是造成該癌症之完全消退。劑量可在每天約0.01mg/kg至每天約5000 mg/kg之範圍內。藥劑之有效量係其提供如由臨床醫師或其他合格觀察者所注意到之客觀可鑑別的改善。例如，患者之腫瘤消退可參考腫瘤直徑的測量。腫瘤之直徑縮小指示消退。消退亦藉由在治療停止之後腫瘤未復發來指示。如本文中所使用，術語「劑量有效方式(dosage effective manner)」係指在個體或細胞中產生所欲生物效果之活性成分的量。
醫學組成物可連同投予說明書包括於容器、包裝、或分配器中。
使用該化合物之劑量方案係根據包括下列之各式因素來選擇：患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫療病況；待治療病況之嚴重性；投予之途徑；患者之腎及肝功能；及所採用之特定化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。普通技術醫生或獸醫可容易判定及開立防止、對抗或阻止病況進展所需藥物之有效量。
本申請案之所揭示之化合物及PARP抑制劑及其組合之調配及投予技術可見於
Remington: the Science and Practice of Pharmacy
, 19
th
edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)。在一具體實施例中，本文中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物係與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。合適醫藥上可接受之載體包括惰性固體填充劑或稀釋劑及滅菌水溶液或有機溶液。該化合物或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽將以足以提供在本文中所述範圍內所欲劑量之量存在於此類醫藥組成物中。
除非另外指明，否則本文中所使用之所有百分比及比率係以重量計。自不同實例中，本申請案之其他特徵及優點係顯而易見的。所提供之實例說明可用於實踐本申請案之不同組分及方法。該實例不局限所主張之申請案。基於本申請案，熟習本領域技術者可鑑別及採用可用於實踐本申請案之其他組分及方法。
使用組合之方法
在一些具體實施例中，本申請案提供治療疾病或病症之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予治療有效量的本文中所述之化合物。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療疾病或病症之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予包含RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療疾病或病症之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合。
本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法。在一些具體實施例中，該方法包含向有其需要之個體投予治療有效量的RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物。在一些具體實施例中，該方法包含向有其需要之個體投予治療有效量的本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物。
在一個態樣中，本申請案提供治療個體患有可藉由抑制RAD51及/或PARP而改善之疾病的方法，其藉由向個體投予治療有效量的一或多種所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或對應醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合。可藉由抑制RAD51及/或PARP而改善之疾病包括治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一個態樣中，本文中所述者係治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，該方法包括向有需要治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之個體投予治療有效劑量之本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或包含PARP抑制劑之醫藥組成物的組合。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予治療有效量的本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或包含PARP抑制劑之醫藥組成物的組合。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予包含本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予治療有效量的RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或包含PARP抑制劑之醫藥組成物的組合。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予包含RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予治療有效量的化合物67A或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或包含PARP抑制劑之醫藥組成物的組合。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予包含化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予治療有效量的本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽或包含奧拉帕瑞之醫藥組成物的組合。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予包含RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組合。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予治療有效量的化合物67A或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽或包含奧拉帕瑞之醫藥組成物的組合。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予包含化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些具體實施例中，本申請案提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組合。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物在製造用於治療疾病或病症的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之組成物在製造用於治療疾病或病症的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之組合在製造用於治療疾病或病症的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含67A化合物或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組成物在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物的組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組成物在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含67A化合物或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組成物在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物用於治療疾病或病症之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之組成物用於治療疾病或病症之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之組合用於治療疾病或病症之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組成物用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組成物用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組合用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組成物用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之用途。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物供使用於治療疾病或病症。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之組成物供使用於治療疾病或病症。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之組合供使用於治療疾病或病症。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組成物供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組成物供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供本文中所揭示之RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組成物供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本申請案提供包含化合物67A或其醫藥上可接受之鹽及奧拉帕瑞或其醫藥上可接受之鹽之組成物供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，該疾病或病症係癌症。
在一些具體實施例中，該疾病或病症係自體免疫疾病。
在一些具體實施例中，該疾病或病症係免疫缺乏。
在一些具體實施例中，該疾病或病症係神經退化性疾病。
在一些具體實施例中，本文中所揭示之化合物係RAD51抑制劑。
在一些具體實施例中，RAD51抑制劑係化合物67A。
在一些具體實施例中，PARP抑制劑係奧拉帕瑞。
在一些具體實施例中，該疾病或病症係其中RAD51在該疾病或病症之引發或發展中起作用之疾病或病症。在一些具體實施例中，該疾病或病症係其中PARP在該疾病或病症之引發或發展中起作用之疾病或病症。在一些具體實施例中，該疾病或病症係其中RAD51或PARP在該疾病或病症之引發或發展中起作用之疾病或病症。在一些具體實施例中，該疾病或病症係其中RAD51及PARP在該疾病或病症之引發或發展中起作用之疾病或病症。
在一些具體實施例中，該疾病或病症係其中RAD51在該癌症之引發或發展中起作用之癌症。在一些具體實施例中，該疾病或病症係其中PARP在癌症之引發或發展中起作用之癌症。在一些具體實施例中，該疾病或病症係其中RAD51或PARP在該癌症之引發或發展中起作用之癌症。在一些具體實施例中，該疾病或病症係其中RAD51及PARP在該癌症之引發或發展中起作用之癌症。
在一些具體實施例中，該疾病或病症係與(例如，擁有)選自下列中之一或多種基因之一或多種突變或失調、或缺陷相關聯：BRCA1、BRCA2、ATR、ATM、CHK1、CHK2、RAD51、RPA、XRCC3、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCF、FANCG、及FANCM。在一些具體實施例中，該疾病或病症係與(例如，擁有)選自下列中之一或多種基因之一或多種突變或失調、或缺陷相關聯之癌症：BRCA1、BRCA2、ATR、ATM、CHK1、CHK2、RAD51、RPA、XRCC3、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCF、FANCG、及FANCM。
在一些具體實施例中，本文中所述之癌症係選自血液癌症、乳癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、輸卵管癌、腹膜癌、及肺癌，各如本文中所述。在一些具體實施例中，本文中所述之癌症係復發性癌症(例如，復發性乳癌、或復發性卵巢癌)。在一些具體實施例中，本文中所述之癌症係轉移性癌症。在一些具體實施例中，本文中所述之癌症係與(例如，擁有)選自下列中之一或多種基因之一或多種突變或失調、或缺陷相關聯：BRCA1、BRCA2、ATR、ATM、CHK1、CHK2、RAD51、RPA、XRCC3、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCF、FANCG、及FANCM。在一些具體實施例中，本文中所述之癌症係與(例如，擁有)BRCA1及/或BRCA2中之一或多種突變或失調、或缺陷相關聯。
在一些具體實施例中，個體可為經測定為相對於參考水平在一或多種細胞類型中具有增加之DNA損傷水平發生的個體。如本文中所使用，「DNA損傷(DNA damage)」係指存在於細胞中之DNA的斷裂、缺口、及突變。在一些具體實施例中，DNA損傷可包含單股斷裂(例如「缺口」)、雙股斷裂(DSB)、及突變中之一或多者。在一些具體實施例中，DNA損傷可為一或多種DSB。如本文中所使用，「突變(mutation)」係指與參考野生型細胞相比，在細胞遺傳物質中之變化或差異，例如缺失、插入、SNP、基因重排、及/或外源基因或序列之引入。
在一些具體實施例中，若個體係經測定為具有增加之DNA損傷過程或DNA編輯酶水平及/或活性，則可判定該個體具有增加之DNA損傷水平。如本文中所使用，「DNA損傷過程(DNA damage process)」係指在細胞中引起一或多種類型的DNA損傷發生之任何活動或過程。
在一些具體實施例中，增加之DNA損傷水平可為增加之突變水平，例如藉由測定細胞之全部或部分基因組中之整體突變狀態。整體突變狀態比參考細胞中之整體突變狀態高至少2%，例如高2%或更多、高3%或更多、高5%或更多、高10%或更多或高20%或更多可指示為增加、升高、及/或顯著之DNA編輯酶活性水平。在一些具體實施例中，可測定超突變水平。在一些具體實施例中，全基因組或其部分中之整體突變狀態可使用FISH、全基因組定序、高通量定序、外顯子組定序、雜交、及/或PCR來測定。在一些具體實施例中，DNA編輯酶之活性可藉由測定特定標的基因中之超突變水平來測量，該特定標的基因包括但不限於IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl、及/或PAX5。在一些具體實施例中，DNA編輯酶係AID。在一些具體實施例中，包括IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl、及/或PAX5之特定標的基因中之突變水平比參考細胞中之IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl、及/或PAX5中之突變水平高至少2%，例如高2%或更多、高3%或更多、高5%或更多、高10%或更多或高20%或更多可指為增加、升高、及/或顯著之AID活性水平。
在一些具體實施例中，增加之DNA損傷水平可為增加之雙股斷裂(DSB)水平。經由非限制性實例之方式，DSB水平可藉由核型分析、藉由γ-Η2ΑΧ變異區形成及/或藉由使用FISH分析以檢測DNA雙股斷裂(例如，DNA斷裂檢測fish (DBD-FISH))來測定(Volpi及Bridger, BioTechniques, Vol. 45, No. 4, October 2008, pp. 385-409頁)。
在一些具體實施例中，增加之DNA損傷水平可為增加之單股斷裂水平。經由非限制性實例之方式，可藉由COMET檢定、FISH、或使用單股斷裂特異性探針來測定DNA中之單股斷裂水平。單股及雙股DNA斷裂兩者之檢測係本領域已知的，且進一步描述在例如，Kumari等人之EXCLI Journal 2009 7:44-62及Motalleb等人之Research Journal of Applied Sciences, Engineering and Technology. 2012 4: 1888-1894；其等各係以全文引用之方式併入本文中。
在一些具體實施例中，增加之DNA損傷過程活性水平可包含增加之DNA編輯酶水平及/或活性。在一些具體實施例中，本文中所述者係涉及用本申請案之化合物與PARP抑制劑的組合處理具有活性DNA編輯酶之細胞。在一些具體實施例中，本文中所述者係涉及用本申請案之化合物與PARP抑制劑的組合處理具有增加之DNA編輯酶水平及/或活性之細胞。如本文中所使用，「DNA編輯酶(DNA editing enzyme)」係指正常情況下催化DNA片段之突變、交換或切除的酶，特定言之可產生或促進點突變、DNA單股斷裂、DNA雙股斷裂或蛋白質-DNA加合物之產生的酶。如本文中所提及之DNA編輯酶在其作用中不一定具有部位特異性(site-specific)。同樣地，其不一定具有細胞特異性。在一些具體實施例中，該細胞係表現可檢測量的此類酶之B細胞。
DNA編輯酶之非限制性實例包括但不限於重組活化基因1 (RAG1；NCBI基因ID：5896)、重組活化基因1 (RAG2；NCBI基因ID：5897)、孢子形成特異性蛋白11 (SPOl 1；NCBI基因ID：23626)、APOBEC家族成員1型拓撲異構酶；2型拓撲異構酶；及/或AID。在一些具體實施例中，DNA編輯酶可為AID。
在一些具體實施例中，DNA編輯酶可為APOBEC(脂蛋白B mRNA編輯酶，催化性多肽樣)家族之成員。如本文中所使用，「APOBEC家族(APOBEC family)」係指具有N-末端鋅依賴性胞苷脫胺酶催化結構域(包含)及C-末端假催化結構域之胞苷脫胺酶家族。APOBEC家族成員之非限制性實例包括AID、APOBEC 1 (例如，NCBI基因ID：339)、APOBEC2 (例如，NCBI基因ID：10930)、APOBEC3A (例如，NCBI基因ID：200315)、APOBEC3C (例如，NCBI基因ID：27350)、APOBEC3E (例如，NCBI基因ID：140564)、APOBEC3F (例如NCBI基因ID：200316)、APOBEC3G (例如，NCBI基因ID：60489)、APOBEC3H (例如，NCBI基因ID：164668)、及APOBEC4 (例如，NCBI基因ID：403314)。
在一些具體實施例中，DNA編輯酶可為1型拓撲異構酶。在一些具體實施例中，DNA編輯酶可為2型拓撲異構酶。拓撲異構酶在DNA中產生斷裂以使股展開或鬆弛。2型拓撲異構酶水解ATP以產生DSB切口，而I型拓撲異構酶產生單股斷裂。II型拓撲異構酶之非限制性實例可包括拓撲異構酶II(例如，NCBI基因ID：7153及7155)。I型拓撲異構酶之非限制性實例可包括拓撲異構酶I(例如，NCBI基因ID：7150)。
本文中所述技術之具體實施例係基於發現本文中所述之化合物可抑制DNA修復機制(例如，同源修復)及與PARP抑制劑之協同作用。活化誘導之胞苷脫胺酶(AID、或AICDA，亦稱ARP2、CDA2或HIGM2)為DNA編輯酶，其係催化性多肽樣脂蛋白B mRNA編輯酶(APOBEC)之成員，在同源重組能力減弱之細胞(例如DNA雙股斷裂修復能力降低之細胞)中將引起廣泛的基因組斷裂及細胞死亡。因此，本文中提供一種引起細胞死亡之方法，其包含檢測細胞中之增加的DNA編輯酶(例如AID)表現並隨後使該細胞與本申請案之化合物與PARP抑制劑的組合接觸；從而導致細胞死亡。因此，本文中提供一種引起細胞死亡之方法，其包含增加細胞中DNA編輯酶(例如AID)之表現並隨後使該細胞與本申請案之化合物與PARP抑制劑的組合接觸；從而導致細胞死亡。因此，本文中提供一種引起細胞死亡之方法，其包含向細胞投予治療有效量的DNA編輯酶(例如AID)並隨後使該細胞與本申請案之化合物與PARP抑制劑的組合接觸；從而導致細胞死亡。
由AICDA基因(NCBI基因ID：57379)所編碼之AID係正常B細胞功能所必需的且係最顯著地表現於中心母細胞B細胞中。該蛋白質參與體細胞超突變、基因轉換、及免疫球蛋白基因之類別轉換重組。AID在正常情況下幾乎僅在抗原活化之發生中心B細胞中表現，其中其起始免疫球蛋白同型類別轉換(Manis等人，2002, Trends Immunol, 23, 31-39; Chaudhuri及Alt, Nat Rev Immunol, 2004, 4, 541-552；Longerich等人，Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-174；Chaudhuri等人，Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。AID係在活化B細胞中之體細胞超突變及免疫球蛋白類別轉換所必需的。AID表現係藉由CD40配位體、B細胞受體、IL4R、或類鐸受體刺激來調節(Crouch等人，J Exp Med 2007 204: 1145-1156；Muramatsu等人，J Biol Chem 1999 274: 18470-6)。AID在活化之後瞬時上調，在免疫球蛋白基因內以序列非特異性方式誘導點突變或DNA雙股斷裂，並接著下調(Longerich等人，Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-176；Chaudhuri等人，Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。總而言之，AID在任何給定時間僅在很小的正常細胞(抗原活化性B細胞)群中具有活性。由AID所控制之基因組的重排及突變導致功能性適應性免疫所需之抗原識別多樣性、受體編輯及淋巴效應子功能之發展(Mills等人，Immunol Rev 2003 194:77-95)。最近已報導AID具有脫靶點突變活性(Liu, M等人，Nature 2008, 451, 841-845；Liu及Schatz, Trends Immunol. 2009, 30, 173-181; Perez-Duran等人，Carcinogenesis. 2007, 28(12):2427-33)。Robbiani等人已報導AID在B細胞中之脫靶活性，尤其是c-myc/IgH易位(Robbiani等人，Mol Cell 2009, 36(4):631-41)。AID表現加速Bcl6轉殖基因小鼠中之腫瘤發展的速率(Pasqualucci等人，2008, Nat. Genet.40, 108-112)。然而，失調的AID不一定在B細胞中獨自引起惡性腫瘤或易位相關之癌症(Muto等人，2006, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 2752-2757；Okazaki等人，2003, J. Exp. Med. 197, 1173-1181; Shen等人，2008, Mol. Immunol. 45, 1883-1892)。此外，儘管其在c-myc/IgH易位中具有專性作用，但在IL-6轉殖基因小鼠或經朴日斯烷(pristane)處理之小鼠中之漿細胞增生或漿細胞瘤的發展分別不需要AID(Kovalchuk等人，2007, J. Exp.Med.204, 2989-3001；Ramiro等人，2004, J. Exp.Med.200, 1103-1110)。然而，大部分人類B細胞淋巴瘤相關之易位不涉及c-myc，且許多不涉及Ig基因(Kuppers, 2005, Oncogene 20, 5580-5594)。
已報導AID在慢性淋巴球性白血病(CLL)中過度表現(Hancer等人，Leuk Lymphoma. 2011 Jan; 52(l):79-84；Heintel等人，Leukemia.2004 Apr; 18(4):756-62)。此外，已顯示AID表現係與骨髓性白血病中之急性轉化期B譜系白血病及治療抗性相關，且係與慢性B淋巴球性白血病中之一般不良預後相關聯(Mao等人，Br J Dermatol 2001, 145: 117-122; Chaudhuri等人，Nature 2004, 430:992-8)。已報導AID在來自各種癌症之腫瘤細胞中進一步表現，該癌症包括但不限於肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、腸癌、肝癌及膽管癌(Greeve等人，Blood 2003, 1010, 3574-3580; Feldhahn等人，J Exp Med 2007, 204, 1157-1166；Kotani等人，PNAS USA 2007, 104, 1616-1620; Engels等人，2008, Appl Immunohistochem Mol Morphol 16, 521-529; Klemm等人，2009, Cancer Cell 6, 232-245；Palacios等人，2010, Blood 115(22), 4488-4496；Leuenberger等人，2009, Mod Pathol 32, 177-186；Gruber等人，2010, Cancer Res 70, 7411-7420)；發炎性癌症(Marusawa 2008, Int J Biochem Cell Biol.40, 399-402)；濾泡性淋巴瘤(Hardianti等人，2004, Leukemia 18, 826-831; Shikata等人，2012, Cancer Sci.103(3):415-21)；甲狀腺癌(Qiu等人，2012, Mod Pathol 25(l), 36-45)；乳癌(Borchert等人，2011, BMC Cancer 11:347)；Marusawa等人，2011, Adv Immunol 111 : 109-41；Zhang等人，2012, Hum Pathol 43(3):423-34；Komori等人，2008, Hepatology 47(3):888-896；Hockley 2010, Leukemia 24(5): 1084-6；成人T細胞白血病(Nakamura等人，2011, Br J Dermatol.165(2):437-9)。前述段落中之所有參考文獻係以全文引用之方式併入本文中。
已報導AID水平在關節炎(Xu等人，Scand. J. Immunol. 2009, 296, 2033-6)中及在MRL/Fas(lpr/lpr)小鼠狼瘡模式中升高(White等人，2011, Autoimmunity 44(8), 585-98)。前述段落中之所有參考文獻係以全文引用之方式併入本文中。
當DSB修復受到抑制時，由AID產生之DSB的程度比先前懷疑之程度高得多，且基因組損傷之程度如此嚴重以至於導致細胞死亡。因此，在本文中所述技術之一個具體實施例中，提供一種治療方法，其包含；(a)選擇具有表現升高之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平的細胞之個體；(b)向該個體投予治療有效量的雙股斷裂修復抑制劑(例如本申請案之化合物)；其中升高之AID水平係比來自健康個體之相同類型細胞中之AID水平高的AID水平。在一些具體實施例中，表現升高之AID水平的細胞係B細胞。在一些具體實施例中，表現升高之AID水平的B細胞係癌性B細胞或與自體免疫疾病相關聯之B細胞。在一些實施態樣中，該個體可為人類個體。
本文中所提供之方法係藉由抑制DNA雙股斷裂修復來治療癌症及/或自體免疫病症。此抑制證明對表現AID之細胞係致命的，因為AID產生廣泛之基因組斷裂，而用雙股斷裂修復抑制劑進行治療阻止由細胞自身產生此等病灶之修復。此導致該個體中對表現AID之細胞(例如癌性B細胞及/或自體免疫細胞)具有特異性之細胞死亡。因此，如本文中所述，在一個具體實施例中提供一種治療範例，其選擇性地誘導某些患病細胞之自我破壞，同時減少健康組織中之非預期的副作用。
在一些具體實施例中，增加之DNA編輯酶水平及/或活性可為增加之DNA編輯酶mRNA水平。mRNA水平可使用例如生物化學及分子生物學技術來評估，諸如北方墨點法或其他雜交檢定、核酸酶保護檢定、逆轉錄(定量RT-PCR)技術、RNA-Seq、高通量定序及類似者。此類檢定為此項技術者所熟知。在一個具體實施例中，使用核「運轉(run-on)」(或「運轉關閉(run-off)」)轉錄檢定(參見例如Methods in Molecular Biology, Volume: 49, Sep-27-1995，頁數範圍：229-238)。亦可使用陣列；陣列；及使用此類陣列分析mRNA之方法先前已描述於例如EP0834575、EP0834576、WO96/31622、美國專利第5,837,832號或WO98/30883中。WO97/10365提供使用高密度寡核苷酸陣列監測多種基因之表現水平的方法。
在一些具體實施例中，若個體已曝露至已知會引起此類DNA損傷之藥劑，則可判定該個體相對於參考水平在一或多種細胞類型中具有增加之DNA損傷水平發生。此類藥劑之非限制性實例可包括DNA整合病毒(例如腺相關病毒、逆轉錄病毒、人類嗜T細胞病毒、HIV-1、腫瘤病毒、肝炎病毒、B型肝炎病毒)之病毒感染；DNA損傷性化學品(例如乙醛、多環芳香族烴、苯、亞硝胺、菸草煙霧、黃曲霉毒素(aflatoxin)及類似者)；DNA損傷化學治療劑(例如博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素、氮芥類(例如氮芥(mechlorethamine)、環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、異環磷醯胺及白消安(busulfan))、亞硝基脲類(例如，N-亞硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(carmustine, BCNU)、洛莫司汀(lomustine, CCNU)及司莫司汀(semustine, MeCCNU)、福莫司汀(fotemustine)及鏈尿黴素(streptozotocin))、四嗪類(例如，達卡巴嗪(dacarbazine)、米托唑胺(mitozolomide)及替莫唑胺(temozolomide))、氮丙啶類(例如，塞替派(thiotepa)、絲裂黴素(mytomycin)及地吖醌(diaziquone, AZQ))、順鉑類(例如順鉑、卡鉑及奧沙利鉑)、丙卡巴肼(procarbazine)及六甲基三聚氰胺)；及電離或紫外線輻射。曝露至此類藥劑可為事故、感染及/或環境曝露之結果或此類藥劑治療性投予之結果。
在一些具體實施例中，增加之DNA損傷水平可在受癌症、自體免疫疾病、及/或神經退化性疾病影響之細胞類型中發生。在一些具體實施例中，該個體係經判定為在選自由下列所組成之群組的細胞中具有增加之DNA損傷水平發生：癌細胞；免疫系統細胞；或神經系統細胞。
在一些具體實施例中，DNA編輯酶可為AID。在一些具體實施例中，AID水平可為血液細胞中之AID水平。在一些具體實施例中，AID水平可為B細胞中之AID水平。
在一些具體實施例中，增加之AID水平可為可檢測之AID水平，例如，如下文所述。
在一些實施態樣中，該個體可為人類個體。
本文中所提供之方法係藉由抑制DNA雙股斷裂修復來治療癌症及/或自體免疫病症。此抑制證明對表現AID之細胞係致命的，因為AID產生廣泛之基因組斷裂，且用雙股斷裂修復抑制劑進行治療阻止由細胞自身產生此等病灶之修復。此導致該個體中對表現AID之細胞(例如癌性B細胞及/或自體免疫細胞)具有特異性之細胞死亡。因此，如本文中所述，在一個具體實施例中提供一種治療範例，其選擇性地誘導某些患病細胞之自我破壞，同時減少健康組織中之非預期的副作用。
在患有DNA損傷水平升高或DNA編輯酶水平增加之患者中使癌症缺損之方法係揭示於WO2016/094897中，其以引用之方式併入本文中。
在一些具體實施例中，待治療之癌症係具有高DNA編輯酶表現之類型。在一些具體實施例中，待治療之癌症係B細胞腫瘤。
另一具體實施例係治療癌症之方法，其藉由向個體投予治療有效量的一或多種所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或對應醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或包含PARP抑制劑之醫藥組成物的組合。在一個態樣中，癌症係選自由淋巴瘤、白血病、及漿細胞腫瘤所組成之群組。在一個態樣中，癌症係選自由癌及肉瘤所組成之群組。
在一些具體實施例中，待治療之癌症係淋巴瘤。可藉由所揭示之方法治療的淋巴瘤包括非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)；伯基特氏(Burkitt)淋巴瘤；小淋巴球性淋巴瘤；淋巴漿細胞性淋巴瘤；MALT淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；瀰漫性大B細胞淋巴瘤；被套細胞淋巴瘤；及T細胞淋巴瘤。
淋巴瘤係免疫系統之淋巴細胞(例如B細胞、T細胞、或自然殺手(NK)細胞)中的惡性疾病。淋巴瘤通常起源於淋巴結並呈實體腫瘤形式存在。其等可轉移至其他器官，諸如大腦、骨骼、或皮膚。結節外部位通常位於腹部。淋巴瘤係與淋巴白血病密切相關，且在一些情況下，特定形式的癌症被歸類為淋巴瘤及白血病二者。
可藉由所揭示之方法治療的白血病包括急性淋巴母細胞白血病(ALL)；伯基特氏白血病；B細胞白血病；B細胞急性淋巴母細胞白血病；慢性淋巴球性白血病(CLL)；急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)；及T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)。
在一些具體實施例中，待治療之癌症係B細胞腫瘤、B細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、伯基特氏白血病、急性骨髓性白血病及/或T-ALL。當外來抗原已被中和時，B細胞之成熟最通常停止或實質上減少。然而，特定B細胞之增殖偶爾將繼續不減；此種增殖可導致稱為「B細胞淋巴瘤」或「B細胞白血病」之癌症。在一些具體實施例中，待治療之癌症係慢性淋巴球性白血病(CLL)或慢性骨髓性白血病(CML)。
在一些具體實施例中，待治療之癌症係漿細胞腫瘤。漿細胞腫瘤之實例包括多發性骨髓瘤；漿細胞骨髓瘤；漿細胞白血病及漿細胞瘤。
可藉由所揭示之方法治療的癌包括結腸癌；肝癌；胃癌；腸癌；食道癌；乳癌；卵巢癌；頭頸癌；肺癌；及甲狀腺癌。
可藉由所揭示之方法治療的肉瘤包括軟組織肉瘤及骨肉瘤。
任何以高DNA損傷及/或DNA編輯酶表現水平為特徵之癌症可用如本文中所述之組合治療。例如，肉瘤、上皮細胞癌(癌(carcinomas))、結腸癌、胃癌、腸癌、肝癌、肝細胞癌、乳癌、甲狀腺癌、食道癌、肺癌、腦癌、頭頸癌、黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、血管瘤、橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤及膽管癌可以高DNA編輯酶表現水平為特徵(例如，AID)。在一些具體實施例中，待治療之癌症係結腸癌、肝癌、胃癌、腸癌、乳癌、肺癌、甲狀腺癌及/或膽管癌。
可藉由所揭示之方法治療的具體癌症包括膀胱、血液、骨、骨髓、腦、乳房、結腸、食道、胃腸、牙齦、頭、腎、肝、肺、鼻咽、頸、卵巢、前列腺、皮膚、胃、睾丸、舌頭或子宮之癌症。此外，該癌症可具體地為以下組織學類型，但不限於此等：惡性腫瘤；癌；未分化癌；巨細胞及梭形細胞癌；肉瘤；小細胞癌；乳頭狀癌；鱗狀細胞癌；淋巴上皮癌；基底細胞癌；毛母質(pilomatrix)癌；移行細胞癌；乳頭狀移行細胞癌；腺癌；惡性胃泌素瘤；膽管癌；肝細胞癌；合併肝細胞癌及膽管癌；小梁腺癌；腺樣囊性癌；腺瘤性息肉內之腺癌；腺癌，家族性結腸息肉；實體癌；惡性類癌瘤；支氣管肺泡腺癌；乳頭狀腺癌；嫌色細胞癌；嗜酸性球癌；嗜酸性腺癌；嗜鹼性球癌；透明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾泡性腺癌；乳頭狀及濾泡狀腺癌；非包膜性硬化癌；腎上腺皮質癌；子宮內膜樣癌；皮膚附器癌(skin appendage carcinoma)；大汗腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺腺癌；黏液表皮樣癌；囊腺癌；乳頭狀囊腺癌；乳頭狀漿液性囊腺癌；黏液性囊腺癌；黏液腺癌；印戒細胞癌；浸潤性導管癌；髓樣癌；小葉癌；炎性癌；乳腺佩吉特病(paget's disease)；腺泡細胞癌；腺鱗癌；腺癌伴鱗狀化生；惡性胸腺瘤；惡性卵巢間質瘤；惡性泡膜細胞瘤；惡性顆粒細胞瘤；惡性男性母細胞瘤(androblastoma)；史托利(sertoli)細胞癌；惡性雷迪格(leydig)細胞瘤；惡性脂質細胞瘤；惡性副神經節瘤；惡性乳腺外副神經節瘤；嗜鉻細胞瘤；血管球肉瘤；惡性黑色素瘤；無黑色素性黑色素瘤；淺表擴散性黑色素瘤；巨大色素痣中之惡性黑色素瘤；上皮樣細胞黑色素瘤；惡性藍色痣；肉瘤；纖維肉瘤；惡性纖維組織細胞瘤；黏液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；橫紋肌肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤；肺泡橫紋肌肉瘤；間質肉瘤；惡性混合瘤；穆勒(mullerian)混合瘤；腎母細胞瘤；肝母細胞瘤；癌肉瘤；惡性間質瘤；惡性布倫納(brenner)腫瘤；惡性葉狀腫瘤；滑膜肉瘤；惡性間皮瘤；無性細胞瘤；胚胎癌；惡性畸胎瘤；惡性卵巢甲狀腺腫(struma ovarii)；絨毛膜癌；惡性中腎瘤；血管肉瘤；惡性血管內皮瘤；卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)；惡性血管外皮細胞瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；近皮質骨肉瘤；軟骨肉瘤；惡性軟骨母細胞瘤；間充質軟骨肉瘤；骨之巨細胞瘤；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；惡性牙源性腫瘤；成釉細胞牙肉瘤(ameloblastic odontosarcoma)；惡性成釉細胞瘤；成釉細胞纖維肉瘤；惡性松果體瘤；脊索瘤；惡性膠質瘤；室管膜瘤；星形細胞瘤；原生質星形細胞瘤；原纖維星形細胞瘤；星形母細胞瘤；膠質母細胞瘤；少突膠質細胞瘤；少突神經母細胞瘤；原始神經外胚層；小腦肉瘤；神經節神經母細胞瘤；神經母細胞瘤；視網膜母細胞瘤；嗅神經源性腫瘤；腦膜瘤，惡性；神經纖維肉瘤；惡性神經鞘瘤；惡性顆粒細胞瘤；惡性淋巴瘤；霍奇金氏病；霍奇金氏；副肉芽腫(paragranuloma)；小淋巴球性惡性淋巴瘤；大細胞瀰漫性惡性淋巴瘤；濾泡性惡性淋巴瘤；蕈狀肉芽腫；其他指定非霍奇金氏淋巴瘤；惡性組織細胞病；多發性骨髓瘤；肥大細胞肉瘤；免疫增殖性小腸疾病；白血病；淋巴樣白血病；漿細胞白血病；紅白血病；淋巴肉瘤細胞白血病；髓樣白血病；嗜鹼性球白血病；嗜酸性球白血病；單核細胞白血病；肥大細胞白血病；巨核細胞白血病；骨髓肉瘤；及毛細胞白血病。
在所揭示方法之另一具體實施例中，該癌症之特徵在於mutS同源物(例如，MSH2、MSH3、及MSH6)、mutL同源物(例如MLH1)或錯配修復核酸內切酶PMS2中之突變。突變係遺傳密碼中之變化。其等包括點突變及讀框移位突變。在點突變中，一個核苷酸被換成另一個核苷酸。因此，該突變發生在DNA股內之單個點或位置。讀框移位突變係歸因於核苷酸之插入或缺失。此導致整個DNA股在尺寸方面伸長或收縮。因此，讀框移位突變可改變在缺失或插入後所發生之所有密碼子。本文中所提及之突變包括但不限於插入、缺失、重複、倒位、或其他公認之點突變。現已發現RAD51抑制劑在治療具有MSH (例如MSH6)、MLH、或PMS2之突變的癌症特別有效。
MutS同源物2 (MSH2)係一種蛋白質，其在人類中係由位於2號染色體上之MSH2基因所編碼。MSH2係腫瘤抑制基因，且更具體言之為編碼DNA錯配修復(MMR)蛋白之看護基因MSH2，其與MSH6形成異二聚體以製成人類MutSα錯配修復複合體。其亦與MSH3二聚化以形成MutSβ DNA修復複合體。MSH2參與許多不同形式的DNA修復，包括轉錄偶聯修復、同源重組、及鹼基切除修復。MSH2中突變之實例包括但不限於g.47630253_47630254del、g.47702411_47702421del、g.47709913_47709915inv、g.47635629_47635634del、g.47637227_47637236dup、g.47639550_47639561del、g.(?_47630206)_(47710367_?)del、g.(?_47630206)_(47643569_47656880)del、g.47630263_47643568del、g.(?_47630206)_(47657081_47672686)del、g.47630263_47657080del、g.(?_47630206)_(47672797_47690169)del、g.47630263_47672796del、g.(?_47630206)_(47672797_47690169)del、g.(?_47630206)_(47693948_47698103)del、g.47630263_47693947del、g.(?_47630206)_(47698202_47702163)del、g.(?_47630206)_(47630542_47635539)del、g.(?_47630206)_(47708011_47709917)del、g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del、g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del、g.(?_47630206)_(47637512_47639552)del、g.(?_47630206)_(47639700_47641407)del、g.(?_47630206)_(47641558_47643434)del、g.47618487_47650860delins(155)、g.47628578_47638433del、g.47595033_47662777del、g.47583175_47667707del、g.47625602_47636880del、g.47554933_47699909del、g.47629508_47649552del、g.47629375_47651274del、g.(?_47630206)_(47630542_47635539)del、g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del、g.47643509_47643510del、g.47643529_47643530dup、g.47656746_47657199dup、g.47656661_47663325del、g.(47643569_47656880)_(47710367_?)del、g.(47643569_47656880)_(47710367_?)del、g.47656881_47657080del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)dup、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)dup、g.(47643569_47656880)_(47672797_47690169)del、g.(47643569_47656880)_(47693948_47698103)del、g.47656881_47693947del、g.(47643569_47656880)_(47702410_47703505)del、g.47656881_47656882ins(173)、g.47656901_47656902insA、g.47656903del、g.47656912del、g.47630440del、g.47656923del、g.47656931_47656932dup、g.47656943del、g.47656943_47656949delinsCCCAGA、g.47656948dup、g.47656996dup、g.47657000_47657001dup、g.47630449del、g.47657007dup、g.47657008del、g.47657020_47657023dup、g.47657025_47657026del、g.47657026dup、g.47657030_47657031del、g.47657047_47657050del、g.47657053del、g.47657053_47657057del、g.47657064del、g.47657073dup、g.47657312_47676594del、g.47668611_47674615del、g.47672116_47675123del、g.47666463_47677632del、g.47666403_47677572del、g.(47657081_47672686)_(47710367_?)del、g.(47657081_47672686)_(47710367_?)inv、g.47671507_47675022delinsCATTCTCTTTGAAAA、g.47657278_47676557del、g.47672687_47672796del、g.(47657081_47672686)_(47672797_47690169)del、g.(47657081_47672686)_(47672797_47690169)del、g.(47657081_47672686)_(47693948_47698103)del、g.(47657081_47672686)_(47698202_47702163)del、g.(47657081_47672686)_(47708011_47709917)del、g.47672691dup、g.47672697dup、g.47672721_47672744delins47672748_47672771inv、g.47672728_47672729del、g.47672731dup、g.47672750_47672751insGG、g.47672755_47672758del、g.47672762_47672763del、g.47630466_47630494del、g.47686194_47697740del、g.(47672797_47690169)_(47710367_?)del、g.(47672797_47690169)_(47690294_47693796)del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)del、g.47690170_47693947del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)dup、g.(47672797_47690169)_(47705659_47707834)del、g.47690173del、g.47690191del、g.47690216_47690217dup、g.47690227del、g.47690227dup、g.47690228_47690232del、g.47690230_47690231del、g.47690240del、g.47690240_47690243del、g.47630475del、g.47630475_47630476del、g.47690259_47690260delinsCT、g.47690277dup、g.47690280del、g.47690283dup、g.(47690294_47693796)_(47702410_47703505)del、g.47630484_47630485insG、g.47693838_47693839del、g.47693862del、g.47693864del、g.47693873del、g.47693880dup、g.47693913del、g.47693924_47693925dup、g.47630493del、g.47697730_47706125del、g.(47693948_47698103)_(47710367_?)del、g.(47693948_47698103)_(47698202_47702163)del、g.(47693948_47698103)_(47705659_47707834)del、g.47698107del、g.47698109del、g.47698109_47698110insA、g.47630496del、g.47698118del、g.47698125del,g.47698129dup、g.47698138_47698139del、g.47698142_47698146del、g.47698144dup、g.47698147_47698148del、g.47698147_47698148dup、g.47698147_47698148insT、g.47698159del、g.47698162del、g.47698506_47703472del、g.47701803_47708848del、g.(47698202_47702163)_(47710367_?)del、g.(47698202_47702163)_(47702410_47703505)del、g.(47698202_47702163)_(47703711_47705410)del、g.(47698202_47702163)_(47705659_47707834)del、g.47702164del、g.47702175_47702176insA、g.47702183_47702186del、g.47702185_47702186insCT、g.47702190_47702192del、g.47702191dup、g.47702192_47702193del、g.47702213del、g.47702231del、g.47702242dup、g.47702257del、g.47702262_47702263dup、g.47630516_47630517dup、g.47630517del、g.47630517dup、g.47702289_47702290inv、g.47702293_47702296del、g.47702301dup、g.47702315del、g.47702315del、g.47702328_47702329del、g.47630522dup、g.47702339del、g.47702371_47702374dup、g.47702384_47702385del、g.47702386_47702389del、g.47702388del、g.47702388_47702389del、g.47702390del、g.47702390_47702391del、g.47702400_47702401del、g.47703506_47703710del、g.47703506_47708010del、g.47703510del、g.47703515del、g.47703521_47703522del、g.47703535_47703536del、g.47703546_47703547del、g.47703548_47703611dup、g.47630534del、g.47703571dup、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MutS同源物3 (MSH3)係參與錯配修復(MMR)系統之細菌錯配修復蛋白MutS的人類同源物。MSH3一般與MSH2形成異二聚體MutSβ，以在DNA合成期間校正微衛星中之長插入/缺失環及鹼基錯配。在大約15%的結腸直腸癌中發現MMR之能力缺陷，且在近50%的MMR缺乏型結腸直腸癌中發現MSH3基因中體細胞突變。MSH3中突變之實例包括但不限於g.79970809del。
MSH6編碼MutS同源物6 (MSH6)，其為參與DNA錯配修復(MMR)之突變基因S (MutS)蛋白家族的成員。MSH6蛋白在人類及酵母中均與MutS同源物2 (MSH2)形成異二聚體。人類MSH2/6識別單個鹼基-鹼基錯配及短插入/缺失環。在識別出錯配後，MSH2/6複合體結合ADP並將其交換成ATP，導致在鹼基對溶解、鹼基切除及修復之前複合體的構形改變。
MSH6突變包括讀框移位及/或無義突變，且可導致非功能性MSH6及蛋白質表現之喪失。實例包括在MSH6胺基酸殘基290處之讀框移位突變及復合錯義T1189I。
藉由常規診斷方法可在癌症中檢測到失活MSH6突變。此等方法包括但不限於藉由活組織檢查及血液檢查及藉由獲得淋巴或其他體液來獲得癌細胞及其他診斷指標，諸如外周血液單核細胞(PBMC)、PBMC亞群、循環母細胞(CD34+細胞)、循環腫瘤細胞及循環外泌體癌(exosomescancer)細胞。接著藉由此項技術已知之方法自癌細胞或其他診斷指標判定癌症是否展現使MSH6突變失活，例如，直接DNA定序及多重連接依賴性探針擴增、RNA定序(RNA-Seq)、微陣列、定量PCR或NanoString
TM
基因表現板，或藉由免疫組織化學、流式細胞儀、免疫細胞化學或西方墨點法判定MSH6蛋白。用於鑑定失活MSH6突變之方法係揭示於Houlleberghs H, Goverde A, Lusseveld J, Dekker M, Bruno MJ等人(2017) Suspected Lynch syndrome associated MSH6 variants: A functional assay to determine their pathogenicity. PLOS Genetics 13(5): e1006765. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006765。
在MSH6中突變之實例包括但不限於：g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48033337_48033342del、g.48033420_48033422del、g.(?_48010221)_(48034092)del、g.(?_48010221)_(48018263_48023032)del、g.47998510_48020183del、g.48007276_48020272del、g.48026207del、g.48026223del、g.48026223del、g.48026257_48026261del、g.48026261_48026265del、g.48026312_48026313del、g.48026398del、g.48026543_48026544dup、g.48026693dup、g.48026702del、g.48026712del、g.48026718dup、g.48026736_48026737delinsAG、g.48026736_48026737delinsG、g.48026750_48026751del、g.48026754_48026757del、g.48026756_48026759del、g.48026759_48026760del、g.48026906del、g.48026928_48026931del、g.48026941dup、g.48026991del、g.48027023_48027024del、g.48027079del、g.48027079_48027082dup、g.48027167_48027168del、g.48027172_48027173dup、g.48027178_48027185del、g.48027184_48027185del、g.48027272_48027275del、g.48027470_48027471del、g.48027501_48027502del、g.48027501_48027502delTG、g.48027657dup、g.48027691_48027694del、g.48027733_48027736dup、g.48027794_48027796delinsC、g.48027841_48027842del、g.48027887del、g.48027890dup、g.48027973_48027980del、g.48028067del、g.48028098del、g.48028106del、g.48028175_48028176del、g.48028241_48028242del、g.48028241_48028242delTT、g.48028272_48028284dup、g.48028277_48028278del、g.48030558_48030559del、g.48030126_48032394del、g.48030568del、g.48030581_48030584del、g.48030584_48030585dup、g.48030607del、g.48030645_48030646insT、g.48030647del、g.48030647dup、g.48030649dup、g.48030654_48030660del、g.48030659dup、g.48030697_48030698del、g.48030698del、g.48030706del、g.48030710dup、g.48030727_48030728insC、g.48030765_48030829del、c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428、c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428、g.48032121_48032122del、g.48032123_48032124del、g.48032124dup、g.48032126_48032129del、g.48032129_48032130insA、g.48032129_48032132dup、g.(48032167_48032756)_(48034092_?)del、g.48032809_48032812del、g.48032835dup、g.48032846_48032849del、g.48033374_48033402dup、g.48033395_48033398del、g.48033421_48033433del、g.48033425_48033428dup、g.48033453_48033454insA、g.48033494_48033523del、g.48033495_48033496del、g.48033593dup、g.48033610_48033613dup、g.48033629_48033635del、g.48033636_48033639dup、g.48033676_48033682del、g.48033707dup、g.48033709_48033716dup、g.48033721_48033724dup、g.48033727_48033730dup、g.48033728_48033746dup、g.(48033742_48033743)_(48033742_48033743)ins(32)、g.48033746dup、g.48033748_48033751del、g.48033758_48033768del、g.48033773_48033774insATCA、g.48033773_48033776dup、g.48033785_48033789dup、g.48033887_48033910inv、g.(48018263_48023032)_(48032167_48032756)del、g.(48018263_48023032)_(48023203_48025749)del、g.48023097_48023098del、g.48025773dup、g.48025832del、g.48025860_48025861insT、g.48025884_48025885del、g.48025967dup。
MutL同源物1、結腸癌、非息肉性2型(大腸桿菌)係一種蛋白質，其在人類中係由位於3號染色體上之MLH1基因所編碼。其係一種通常與遺傳性非息肉性結腸直腸癌相關聯之基因。
MSH6
中突變之實例包括但不限於：g.37089113_37089115del、g.37089175del、g.37090379_37090393del、g.37038201_37038202del、g.37042531_37042542del、g.37053339_37053355del、g.37053354del、g.37053590_37053591insT、g.37034841_37092337del、g.(?_37034841)_(37092337_?)del、g.(?_37034841)_(37061955_37067127)del、g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(?_37034841)_(37070424_37081676)del、g.(?_37034841)_(37083823_37089009)del、g.37034841_37083822del、g.(?_37034841)_(37038201_37042445)del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.37034841_37042544del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(?_37034841)_(37045966_37048481)del、g.(?_37034841)_(37050397_37053310)del、g.(?_37034841)_(37059091_37061800)del、g.37034658_37038806del、g.36961079_37138741del、g.37061923del、g.37061927del、g.37061933del、g.37061939del、g.37061942dup、g.37035140_37035141del、g.37070417del、g.37070417_37070418insT、g.37070419dup、g.37070422_37070423insT、g.37080355_37083368del、g.(37070424_37081676)_(37092337_?)del、g.(37070424_37081676)_(37081786_37083758)del、g.(37070424_37081676)_(37083823_37089009)del、g.37038148_37038151del、g.37038149del、g.37038149dup、g.37081690_37081691del、g.37081691_37081692del、g.37081706_37081708del、g.37081710_37081711del、g.37035053_37035066del、g.37038154del、g.37038154_37038157del、g.37081738_37081739del、g.37081740del、g.37081753dup、g.37081757_37081761dup、g.37081782_37081783insAAGT、g.37081787_37081793delinsATTT、g.(37081786_37083758)_(37083823_37089009)del、g.(37081786_37083758)_(37089175_37090007)del、g.37083759del、g.37083780dup、g.37083781_37083784del、g.37083781_37083784delCTCA、g.37083808_37083809del、g.37083816del、g.37086069_37089606del、g.37084092_37089247del、g.37084590_37089786del、g.(37083823_37089009)_(37092337_?)del、g.(37083823_37089009)_(37089175_37090007)del、g.37089010_37089174del、g.(37083823_37089009)_(37090509_37091976)del、g.37089023del、g.37089026_37089027del、g.37089027del、g.37089036del、g.37089036dup、g.37038168dup、g.37089042del、g.37089047del、g.37089050_37089053del、g.37089056_37089057del、g.37089061_37089062del、g.37089078_37089096del、g.37089090dup、g.37089099dup、g.37089107_37089110dup、g.37089109_37089110del、g.37089130_37089132del、g.37089130_37089132delAAG、g.37089131delinsTTCTT、g.37089133del、g.37089133delG、g.37089144del、g.37089155del、g.37089155_37089161del、g.37089158_37089161del、g.37089162_37089166del、g.37089171del、g.(37089175_37090007)_(37090101_37090394)del、g.37035056_37035072del、g.37090013del、g.37090015dup、g.37038183_37038184del、g.37090024_37090037dup、g.37090025_37090053dup、g.37090027dup、g.37038184dup、g.37090031_37090032insT、g.37090041del、g.37090057del、g.37090064_37090067del、g.37038188del、g.37090082del、g.37090086_37090087del、g.37090087_37090088del、g.37090097_37090101delinsC、g.37090099del、g.37038191dup、g.(37090101_37090394)_(37092337_?)del、g.37035057_37035073del、g.37090405dup、g.37090411_37090415del、g.37090414del、g.37038194del、g.37038198del、g.37090472_37090478del、g.37039445_37059613dup、g.37039760_37052440del、g.37090481_37090482del、g.37090483_37090484del、g.37090483_37092045del、g.37040732_37043185delinsACATAGTA、g.37042445_37042446del、g.(37038201_37042445)_(37042545_37045891)del、g.(37038201_37042445)_(37048555_37050304)del、g.(37038201_37042445)_(37050397_37053310)del、g.(37038201_37042445)_(37053591_37055922)del、g.37090497_37090498del、g.37090497_37090498delTC、g.37090504_37090507del、g.(37090509_37091976)_(37092337_?)del、g.(37090509_37091976)_(37092337_?)dup、g.37091977_37091978del、g.37091978_37091987del、g.37042448_37042451del、g.37091984_37091990del、g.37042451_37042453del、g.37092020_37092021del、g.37092022_37092068dup、g.37092027_37092028del、g.37092027_37092028dup、g.37092030dup、g.37092052_37092055del、g.37092054_37092055del、g.37092068_37092071dup、g.37092091dup、g.37092094_37092097delins(30)、g.37092096_37092106del、g.37092097del、g.37092125_37092126delAA、g.37092125_37092126del、g.37092139_37092142dup、g.37092142dup、g.37035060dup、g.37042469_37042470del、g.37042470del、g.37042482dup、g.37042485del、g.37042499del、g.37042546dup、g.37044472_37046589del、g.37045648_37049941del、g.37045095_37054651del、g.37045072_37046861del、g.(37042545_37045891)_(37045966_37048481)del、g.(37042545_37045891)_(37092337_?)del、g.(37042545_37045891)_(37048555_37050304)del、g.(37042545_37045891)_(37050397_37053310)del、g.37045892_37050396del、g.37035069del、g.37045926del、g.37045931del、g.37045939_37045940dup、g.37045957_37045958del、g.37045963del、g.37035075del、g.37048067_37049287del、g.(37045966_37048481)_(37048555_37050304)del、g.(37045966_37048481)_(37050397_37053310)del、g.37048483del、g.37048483_37048503delinsT、g.37048486_37048487delinsGTT、g.37048489del、g.37048490del、g.37035076_37035077insCCCA、g.37035077_37035078dup、g.37048505_37048508del、g.37048521del、g.37048529dup、g.37035082dup、g.37049873_37052281del、g.37049839_37052249del、g.37049800_37052209del、g.37049640_37050445del、g.37050305_37050396del、g.(37048555_37050304)_(37050397_37053310)del、g.37050305_37050396del、g.37050319_37050320del、g.37050339del、g.37050348del、g.37050353_37050354del、g.37050354dup、g.37050364del、g.37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37051667_37054327delinsCA]。
人類PMS2相關基因係位於條帶7p12、7p13、7q11及7q22。此等同源物之外顯子1至5與人類PMS2具有高度同一性。此基因之產物參與DNA錯配修復。該蛋白質與MLH1形成異二聚體，且此複合體與結合錯配鹼基之MSH2相互作用。此基因中之缺陷係與遺傳性非息肉性結腸直腸癌、塔可特氏症候群(Turcot syndrome)相關聯，且係小腦幕上原始神經外胚層腫瘤之病因。
PMS2中突變之實例包括但不限於：g.(?_6012870)_(6048737_?)del、g.6012870_6048737del、g.(6027252_6029430)_(6048737_?)del、g.(6045663_6048627)_(6048737_?)del、g.6029554del、g.6029499dup、g.6029495_6029496del、g.6029462_6029463delinsTAAA、g.5992485_6028601del、g.(6018328_6022454)_(6027252_6029430)del、g.(6013174_6017218)_(6027252_6029430)del、g.6027226_6027227ins(20)、g.6027175del、g.6027090dup、g.6036705_6044207delinsCG、g.6026666dup、g.6026628del、g.6043671del、g.6026565dup、g.6026565dupT、g.6018315_6018316del、g.6018306_6018310del、g.6018306_6018310delAGTTA、g.6043633_6043634dup、g.6018256_6018259del、g.6015623_6017501del、g.6016429_6017479del、g.6017300_6017303del、g.6045579_6045674delinsATTT、g.(6043690_6045522)_(6045663_6048627)del、g.(?_6012870)_(6042268_6043320)del、g.(6035265_6036956)_(6042268_6043320)del、g.6038283_6039384del、g.6038901del、g.6038851dup、g.(6035265_6036956)_(6037055_6038738)del、g.6037019_6037024delinsCTTCACACACA、g.6036980del、g.6036958dup、g.6035323_6035324insJN866832.1、g.(6022623_6026389)_(6035265_6036956)del、g.(6031689_6035164)_(6035265_6036956)del、g.6035204_6035207del、g.6035205_6035206del、g.(?_6012870)_(6031689_6035164)del、g.(6027252_6029430)_(6031689_6035164)del、g.(6029587_6031603)_(6031689_6035164)del、g.6028725_6029882del、g.(?_6012870)_(6029587_6031603)del。
本申請案提供一種治療患有林奇氏(Lynch)症候群之患者以降低源自林奇氏症候群之癌症發展的可能性或對其進行治療之方法，該方法藉由向該個體投予治療有效量的一或多種所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或對應醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或包含PARP抑制劑之醫藥組成物的組合。
林奇氏症候群係由錯配修復基因中之突變所引起的遺傳性病症，其中受影響之個體(通常在年輕時)發展結腸直腸癌、子宮內膜癌及各種其他類型之侵襲性癌症的機會高於正常，亦稱為遺傳性非息肉性結腸癌(HNPCC)。
特異性錯配修復(MMR)基因之突變(包括但不限於MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、及EPCAM-TACSTD1缺失)係林奇氏症候群的原因。此等基因在修復為準備細胞分裂而複製DNA時所犯之錯誤起作用。基因中之缺陷不允許修復DNA錯誤，且隨著細胞分裂，錯誤堆疊及不可控制之細胞生長可能導致癌症。
患有林奇氏症候群者罹患結腸癌之風險高達85%，以及罹患子宮內膜癌、胃癌、胰臟癌、腎/輸尿管癌、肝膽管癌、胃腸道癌、前列腺癌、卵巢癌、膽囊管癌、腦癌、小腸癌、乳癌及皮膚癌之風險高於平均。
因此，在所揭示之方法的一個具體實施例中，該方法係治療源自林奇氏症候群之癌症的方法，該癌症係選自由下列所組成之群組：結腸癌、子宮內膜癌、胃癌、胰臟癌、腎/輸尿管癌、肝膽管癌、胃腸道癌、前列腺癌、卵巢癌、膽囊管癌、腦癌、小腸癌、乳癌及皮膚癌。
在又另一具體實施例中，該方法係治療自體免疫疾病之方法。例示性自體免疫疾病包括紅斑狼瘡；偉-爾二氏(Wiskott-Aldrich)症候群；自體免疫性淋巴細胞增生症候群；重症肌無力；類風濕性關節炎(RA)；狼瘡性腎炎；多發性硬化；全身性紅斑狼瘡；盤狀狼瘡；亞急性皮膚紅斑狼瘡；皮膚紅斑狼瘡，包括凍瘡狀紅斑狼瘡；慢性關節炎；修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)；發炎性慢性鼻竇炎；結腸炎；乳糜瀉；發炎性腸病；巴雷特氏食道症(Barrett's esophagus)；發炎性胃炎；自體免疫性腎炎；自體免疫性血管炎；自體免疫性肝炎；自體免疫性心臟炎；自體免疫性腦炎；自體免疫性糖尿病；自體免疫性糖尿病腎炎；牛皮癬；移植物抗宿主病(GvHD)；及自體免疫介導之血液病。
在此具體實施例之一個態樣中，該方法係治療選自由下列所組成之群組的免疫缺乏之方法：自體免疫性淋巴細胞增生症候群(ALPS)、1型自體免疫性多腺症候群(APS-1)、BENTA病、卡斯蛋白酶八缺乏狀態(CEDS)、慢性肉芽腫病(CGD)、常見變異性免疫缺乏(CVID)、先天性嗜中性球減少症候群、CTLA4缺乏、DOCK8缺乏、GATA2缺乏、伴有免疫缺乏之糖基化病症、超免疫球蛋白E症候群(HIES)、超免疫球蛋白M (Hyper-IgM)症候群、白血球黏附缺乏(LAD)、LRBA缺乏、PI3激酶疾病、PLCG2相關之抗體缺乏及免疫失調(PLAID)、嚴重複合型免疫缺乏(SCID)、STAT3功能獲得型疾病、疣、低γ球蛋白血症、感染及無效生成性慢性粒細胞缺乏(Myelokathexis)症候群(WHIMS)、X性聯無γ球蛋白血症(XLA)、X性聯淋巴細胞增生性疾病(XLP)、及XMEN病。
如本文中所使用，術語「免疫缺乏(immune deficiency)」係指一種病況，其中構成免疫系統之細胞組分的一部分或一些部分有缺陷或功能異常，使得正常免疫機制受損。換言之，「免疫缺乏」意指一種病況，在該病況下：先天性免疫及/或後天性免疫受到抑制及/或減少。在一些實施例中，免疫缺乏個體係免疫功能不全個體。免疫缺乏之非限制性實例可包括AIDS、低γ球蛋白血症、無γ球蛋白血症、粒細胞缺乏、慢性肉芽腫病、無脾、SCID、補體缺乏及/或鐮狀細胞性貧血。
在此具體實施例之另一態樣中，該方法係治療選自由下列所組成之群組的神經退化性疾病之方法：多發性硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease, PD)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease, AD)、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症(DRPLA)、亨廷頓氏症(Huntington's Disease, HD)、1型脊髓小腦性共濟失調(SCA1)、2型脊髓小腦性共濟失調(SCA2)、3型脊髓小腦性共濟失調(SCA3)、脊髓小腦性共濟失調6 (SCA6)、7型脊髓小腦性共濟失調(SCA7)、8型脊髓小腦性共濟失調(SCA8)、12型脊髓小腦性共濟失調(SCA12)、17型脊髓小腦性共濟失調(SCA17)、脊髓性肌肉共濟失調/肯尼迪病(Kennedy Disease) (SBMA)、脆性X症候群(FRAXA)、脆性XE智力遲鈍(FRAXE)、及肌強直性營養不良(DM)。
「個體」係哺乳動物，較佳的是人類，但亦可為需要獸醫治療之動物，例如寵物(例如，狗、貓、及類似者)、農場動物(例如，牛、羊、豬、馬、及類似者)及實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠及類似者)。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法進一步包括除投予治療有效量的所揭示之RAD51抑制劑之外，向待治療癌症之個體共同投予治療有效量的DNA修復抑制劑、DNA損傷反應(DDR)抑制劑、DNA損傷劑或免疫調節劑。
術語「DNA修復抑制劑(DNA repair inhibitor)」係指靶向細胞用以修復DNA中之突變或變化並將DNA恢復至其初始狀態之組分/過程並防止DNA修復的任何試劑。DNA修復抑制劑之實例包括：RPA抑制劑、APE1抑制劑、DNA連接酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、Parp抑制劑等。
術語「DNA損傷反應抑制劑(DNA damage response inhibitor)」係指靶向參與檢測DNA病灶、傳訊DNA損傷之存在、及/或促進DNA損傷修復之組分/過程的任何試劑。DNA損傷反應抑制劑之實例包括檢查點抑制劑、ATM及ATR抑制劑、DNA-PK抑制劑等。
術語「DNA損傷劑(DNA damaging agent)」係指直接或間接地使DNA損傷的任何試劑，為此同源重組可修復該DNA損傷。DNA損傷劑係選自由下列所組成之群組：曝露至DNA損傷性化學品；曝露至化學治療劑；曝露至放射化學療法，及曝露至電離或紫外線輻射。DNA損傷性化學治療劑之具體實例包括烷化劑、亞硝基脲、抗代謝物、植物生物鹼、植物萃取物及放射性同位素。化學治療劑之具體實例亦包括DNA損傷藥物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(capecitabine)、S-1(替加氟(Tegafur)、5-氯-2,4-二羥基吡啶及氧嗪酸(oxonic acid))、5-乙炔基尿嘧啶、阿拉伯糖基胞嘧啶(ara-C)、5-氮雜胞苷(5-AC)、2',2'-二氟-2'-脫氧胞苷(dFdC)、嘌呤抗代謝物(巰基嘌呤、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤)、吉西他濱鹽酸鹽(gemcitabine hydrochlorine) (Gemzar)、噴司他汀(pentostatin)、異嘌呤醇、2-氟-阿拉伯糖基-腺嘌呤(2F-ara-A)、羥基脲、硫芥(雙氯乙基硫醚)、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、塞替派、AZQ、絲裂黴素C、二脫水半乳糖醇、二溴甜醇(dibromoducitol)、烷基磺酸鹽(白消安)、亞硝基脲(BCNU、CCNU、4-甲基CCNU或ACNU)、丙卡巴肼、癸巴肼(decarbazine)、瑞貝卡黴素(rebeccamycin)、蒽環黴素諸如多柔比星(doxorubicin)(阿黴素(adriamycin)；ADR)、柔紅黴素(daunorubicin(塞魯比星(Cerubicine))、伊達比星(idarubicin)(伊達黴素)及表柔比星(epirubicin) (Ellence)、蒽環黴素類似物諸如米托蒽醌(mitoxantrone)、放線菌素D、非插入拓撲異構酶抑制劑諸如表鬼臼毒素(依託泊苷(etoposide)或VP16、替尼泊苷(teniposide)或VM-26)、鬼臼毒素、博萊黴素(Bleo)、培坡黴素(pepleomycin)、與核酸形成加成物之化合物，包括鉑衍生物(例如順鉑(CDDP)、順鉑之反式類似物、卡鉑、異丙鉑、四鉑及奧沙利鉑))以及喜樹鹼(camptothecin)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan) (CPT-11)及SN-38。核酸損傷處理之具體實例包括輻射(例如紫外線(UV)、紅外線(IR)或α-、β-或γ-輻射)以及環境休克(例如體溫過高)。
「免疫調節劑(Immunomodulatory agent)」意指調節對抗原之免疫反應但不為抗原或源自抗原之劑。如本文中所使用，「調節(modulate)」係指誘導、增強、抑制、引導或重新引導免疫反應。此類試劑包括免疫刺激劑，諸如刺激(或增強)對抗原之免疫反應但不是抗原或源自抗原之佐劑。存在若干種不同類型的免疫調節劑，其包括但不限於類鐸受體(TLR)促效劑及類鐸受體(TLR)拮抗劑。此類劑亦包括免疫抑制劑。免疫調節劑係選自由下列所組成之群組：免疫檢查點調節劑、類鐸受體(TLR)促效劑、基於細胞之療法、細胞激素及癌症疫苗。
在一些具體實施例中，個體係經測定為具有增加之DNA損傷過程或DNA編輯酶水平及/或活性。在此具體實施例之一個態樣中，DNA編輯酶係選自由下列所組成之群組：活化誘導之胞苷脫胺酶(AID或AICDA)、APOBEC2、APOBEC3A、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、APOBEC3H、APOBEC4、1型拓撲異構酶、2型拓撲異構酶、重組活化基因1 (RAG 1)、及重組活化基因2 (RAG2)。
在一些具體實施例中，已判定自個體獲得之血細胞具有可檢測之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平。
在一些具體實施例中，已判定自個體獲得之B細胞具有可檢測之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平。
在一些具體實施例中，該可檢測之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平係在統計學上顯著高於來自健康個體之未活化B細胞或正常非免疫細胞中所表現之AID水平。
投予方法及劑型
向個體提供「有效量」之化合物的精確投予量將取決於投予模式、疾病之類型及嚴重程度、及個體之特徵(諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重)及對藥物之耐受性。熟習此項技術者將能夠視此等及其他因素判定合適的劑量。當與其他治療劑組合投予時，例如，當與抗癌劑組合投予時，任何額外(多種)治療劑之「有效量」將視所使用之藥物的類型而定。就已批准之治療劑而言，合適劑量係已知的，且可由熟習此項技術者可根據個體之狀況、待治療之(多種)病況類型來調整且本申請案之化合物及PARP抑制劑之使用量係遵循例如在文獻中報告並在
Physician’s Desk Reference
(第57版，2003)中建議之劑量。
術語「有效量(effective amount)」意指當投予至個體時產生有益或所欲結果(包括臨床結果)，例如，與對照相比，抑制(inhibit/suppress)或減輕個體中待治療病況之症狀的量。例如，治療有效量可呈單位劑型給予(例如，每天0.1 mg至約50 g，替代地每天1 mg至約5克)。
如本文中所使用之術語「投予(administer/administering/ administration)」及類似者係指可用於將組成物遞送至所欲生物作用部位之方法。此等方法包括但不限於關節內(在關節中)、靜脈內、肌肉內、瘤內、皮內、腹膜內、皮下、口服、局部、鞘內、吸入、經皮、經直腸、及類似者。可與本文中所述之藥劑及方法一起使用之投予技術見於例如，Goodman及Gilman,
The Pharmacological Basis of Therapeutics
，當前版本；Pergamon; and Remington’s，
Pharmaceutical Sciences
(當前版本)，Mack Publishing Co., Easton, Pa中。
主治醫師將考量病例之特定情況(例如，個體、疾病、所涉及之疾病狀態、特定治療)選擇特定之投予模式及給藥方案。治療可能涉及每日或每日多次或少於每日(例如每週或每月等)的劑量，持續數天至數月，或甚至數年。然而，查看使用所揭示之RAD51抑制劑用於治療RAD51介導之疾病的經核准組成物之劑量指引，一般技術者將立即識別適當及/或等效劑量。
如熟習此項技術者所理解，視所選之投予途徑而定，本文中所教示之化合物或對應醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或包含PARP抑制劑之醫藥組成物可以多種形式投予至患者。本申請案之化合物及PARP抑制劑可例如藉由口服、非經腸、頰內、舌下、鼻、直腸、貼片、泵或經皮投予進行投予，並相應地調配該醫藥組成物。非經腸投予包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投予模式。非經腸投予可藉由在選定之一段時間內的連續輸注。
本申請案之醫藥組成物係經調配以與其意欲之投予路徑相容。在一些去體實施例中，根據常規程序將該組成物調配成適應於靜脈內、皮下、肌肉內、口服、鼻內、或局部投予至人類之醫藥組成物。在一些具體實施例中，該醫藥組成物係經調配用於靜脈內投予。
在用於口服治療性投予之一些具體實施例中，本申請案之化合物及PARP抑制劑可與賦形劑合併並呈可攝取的錠劑、口頰錠、口含錠、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、片劑、及類似者之形式使用。
在用於非經腸投予之一些具體實施例中，本申請案之化合物及PARP抑制劑通常可在水中適當地與界面活性劑(諸如羥基丙基纖維素)混合來製備。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物(在有或沒有醇之情況下)、及在油中來製備。在儲存及使用之一般條件下，此等製劑含有防腐劑以預防微生物之生長。
在用於可注射用途之一些具體實施例中，將本文中所述之化合物的無菌水溶液或分散液及無菌粉末用於即時製備無菌可注射溶液或分散液係適當的。
實施例 縮寫
Ac 乙醯基
ACN 乙腈
aq 水性
Bn 苄基
Boc 三級丁氧基羰基
br. 寬峰
d 雙重峰(僅在1H NMR光譜中時使用)
DCM 二氯甲烷
DIEA(DIPEA) 二異丙基乙基胺
DMA 二甲基乙醯胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
eq 當量
EtOAc 乙酸乙酯
hr 小時
HBTU
N,N,N',N',
-四甲基-O-(1
H
-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽
HPLC 高效液相層析法
LC-MS 偶合質譜分析儀之液相層析
m 多重峰
MS ESI 質譜，電噴霧離子化
NBS
N
-溴琥珀醯亞胺
NMR 核磁共振
prep 製備級
Py 吡啶
s 單峰
sat 飽和
SFC 超臨界流體層析法
t 三重峰
TEA 三乙基胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
Tol 甲苯
實施例 1. 化合物化合物 67A 及化合物 67B 之合成
本申請案之化合物可根據描述於US 20190077799中之反應圖、方法、及實施例製備。以下程序描述化合物化合物67A及化合物67B之合成。
製備化合物 42
一般方法D，N-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]胺甲酸異丙酯。ESI [M+H]=476.0/478.0。
製備化合物 43
一般方法B，N-[4-[2-[4-(三級丁氧基羰基胺基)環己烯-1-基]噻唑-5-基]-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]胺甲酸異丙酯。ESI [M+H] =593.3。
製備化合物 44
一般方法I，N-[4-[2-[4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]噻唑-5-基]-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]胺甲酸異丙酯。ESI [M+H]=595.3。
製備化合物 45
一般方法F，N-[4-[2-[4-胺基環己基]噻唑-5-基]-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]胺甲酸異丙酯。ESI [M+H]= 495.2。
製備化合物 46
一般方法D，N-[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧基羰基胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]胺甲酸異丙酯。ESI [M+H]=581.2。
製備化合物 67A 及化合物 67B
化合物46係藉由SFC(儀器：Thar SFC80製備級SFC；管柱：ChiralpakAD-H 250*30mm i.d. 5u；流動相：A為CO
2
及B為IPA(0.1%NH
3
H
2
O)；梯度：B%=30%；流速：70 g/min；波長：220 nm；管柱溫度：40℃；系統背壓：100 bar；循環時間：8分鐘；注射量：每次注射3 mg)；並接著藉由prep-HPLC(管柱：Agela Durashell C18 150*25 5u；流動相：[water(0.1%TFA)-ACN]；B%：55%至85%，12分鐘)純化，獲得呈淺黃色固體之N-[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧基羰基胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]胺甲酸反式-異丙酯之化合物67A(5.76 mg，純度100%)及N-[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧基羰基胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]胺甲酸順式-異丙酯之化合物67B(3.95 mg，純度100%)。
N-[3-( 三級丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺甲酸反式 - 異丙酯 ( 化合物 S12) 。 1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ = 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.04 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.72 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H]= 581.2。
N-[3-( 三級丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺甲酸順式 - 異丙酯 ( 化合物 S13) 。 1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ = 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H)。ESI [M+H]=581.2
實施例 2. 化合物初步篩選 背景
初步篩選係表型篩選，其利用AID與RAD51之間的合成致死相互作用來鑑定既有效力又在目標上之化合物。表現AID之細胞的存活取決於RAD51；在AID陽性細胞中抑制RAD51導致細胞毒性作用。基於此種作用，鑑定出在AID陽性細胞中有效力且在AID陰性細胞中效力顯著較低之化合物。
材料及供應商
此實驗所需之塑膠料器皿及消耗品包括：細胞培養基；蒸發緩衝介質；100% DMSO；96孔U-底無菌培養盤；250 mL瓶；1.5 mL不透明琥珀色epi管；Epi管架；300 mL儲液器；25 mL儲液器；25 mL血清吸量管吸頭；5 mL血清吸量管吸頭；P1000吸量管吸頭；及P200吸量管吸頭。
此實驗所需之設備包括：Viaflo 384液體處理器；Eppendorf血清吸量管；Eppendorf P1000吸量管；及Eppendorf P200吸量管。
此實驗亦需要Daudi細胞培養物及WI-38細胞培養物。
最後，需要待測試之化合物(例如，本申請案之化合物)。
程序
所有步驟均在生物安全櫃內之無菌環境中進行。
第一步係建立在Daudi細胞株(AID陽性)中之細胞殺傷檢定。藉由在盤蓋之右上角寫下實驗編號、盤號、日期及首字母來準備96孔u-底盤。用無菌300 ml儲液器及25 ml血清吸量管，將蒸發緩衝介質以25 ml增添之方式吸量至儲液器中。使用液體處理器，將150 ul的蒸發緩衝介質自儲液器吸量至96孔u-底盤之行A及H，及列1及12。計數細胞培養物以獲得每ml細胞密度及培養物存活率。使用該細胞密度資訊，使用5 mL血清吸量管將自培養物中獲得之1,000,000個細胞移入epi管中。培養物之細胞密度資訊係用於計算在96孔u-底盤之各個可用培養孔的130 uL培養基中接種1250個細胞之檢定所需之細胞數目及培養基體積。行B至F用於細胞(總共50個孔)，行G留下用於空白培養基對照。考量300 mL儲液器中之無效體積，將該計算高估10 mL。計算培養基體積後，使用25 mL血清吸量管將適當體積之培養基以25 mL增添之方式吸量至250 mL瓶中。將250 mL瓶蓋緊，並置於37℃水浴中2分鐘。在溫熱培養基的同時，將10 mL新鮮培養基從500 mL培養基瓶中吸量至無菌25 mL儲液器中。使用Eppendorf多通道吸量管，將130 uL培養基從25 mL儲液器中吸量至96孔u-底盤之行G。在溫熱250 mL培養基瓶後，將所需之培養物體積吸量至瓶中，並用25 mL血清吸量管輕輕混合以免產生氣泡，並接著將瓶中之內容物吸量至新的300 mL儲液器中。使用液體處理器，將130ul培養物從300 mL儲液器吸量至96孔u-底盤之行B至F中。在添加培養物後，將盤板置於37℃培養箱中直至製備好供使用之化合物樣盤(compound master plate)為止。
將樣盤名稱寫在板蓋之右上角來準備兩個96孔u-底盤。將其中一個標記為DMSO樣盤並將另一個標記為培養基樣盤。自實驗室冷凍機中獲得感興趣之化合物，並將其置入具有蓋子之25孔儲存盒中，並將盒子放在一邊。解凍後使用前，將該化合物渦流震盪。使用自動多通道吸量管，將20ul的100% DMSO吸量至DMSO樣盤之孔B3至B11至G3至G11中。就樣盤上之各化合物而言，將50ul的化合物吸量至行2之適當孔中(參考盤圖以判定適當孔)。藉由從行2吸出20ul並與行3混合開始製備連續稀釋，重複直至到達行11。使用液體處理器，將194ul Daudi培養基分配至培養基樣盤之孔B2至B11至G2至G11中。使用液體處理器，自DMSO樣盤中吸出6ul並分配至培養基樣盤中，混合100ul兩次。
接著將來自樣盤之化合物添加至培養板中。將培養板從培養箱中取出，並置於生物安全櫃內。使用液體處理器，自樣盤之孔B2至B11至G2至G11吸出20ul，並分配至培養板之孔B2至B11至G2至G11中。對各個培養板繼續此組步驟。在培養板獲得其等之20ul的化合物稀釋液後，將其等放回至培養箱中，直至實驗第7天讀取其等。在實驗第7天使用Cell-Titer Glo及Promega盤讀器來測量細胞死亡。
藉由比較經化合物處理之孔與未經處理之孔的細胞存活率來計算百分比細胞死亡及EC
50
值。藉由將在同一列中之每個孔減去培養基孔值，並接著將該值除以經DMSO處理之細胞值，獲得標準化RLU值。接著藉由將1減去該標準化RLU值並乘以100來計算百分比殺傷。接著計算平均標準化百分比殺傷值及平均值之標準誤差。接著將殺傷值與對應標準誤差輸入至Prism中。在Prism中，使用半對數尺度用數據點繪製非線性回歸線，並計算EC
50
值。對於在Daudi細胞株中顯示出良好效力之化合物，將該檢定使用WI-38細胞(AID陰性)重複。
篩選數據 實施例 3. 雙向 Caco-2 滲透性
檢定雙向Caco-2滲透性。將Caco-2細胞接種至可滲透之聚碳酸酯載體上，並允許在用於檢定之前分化約3週。接著將細胞自頂面或底側面曝露至該化合物，並在輕微攪拌下在37℃下培育至多90分鐘。接著在第30、60及90分鐘時使用LC/MS/MS分析測量化合物轉運。
實施例 4. 人類肝臟微粒體穩定性
在人類肝臟微粒體存在下測定所主張化合物之穩定性。將該化合物與微粒體在37℃下培育45分鐘。使用LC-MS/MS分析樣品。數據分析包括各化合物在不同物種中之半衰期、清除率、及肝血流百分比(%QH)。以下為代表性化合物之肝臟微粒體檢定數據，其顯示所主張化合物具有優異之代謝穩定性。
實施例 5. 細胞株篩選
在具有不同表現水平的活化誘導之胞苷脫胺酶(AICDA)的各種細胞株中測量所主張化合物之活性。在所有所列細胞株中重複該效力檢定並記錄EC
50
值。
實施例 6. 藥物動力學 (PK)
使用小鼠之PK研究以判定化合物在整個生物體中之命運。大鼠係經化合物以指定劑量之口服或經由IV處理，並追蹤至多24小時。在不同時間點採集血漿樣品並藉由LC-MS進行分析。
實施例 7. 化合物 67A 與 PARP 抑制劑之組合治療
基因體不穩定性係腫瘤形成及癌症進展之驅動力。腫瘤抑制因子之喪失或致癌基因之活化可誘導DNA損壞壓力、促進基因體不穩定性並產生對關鍵DNA修復路徑之依賴性。此等依賴性可在治療上靶向誘導合成致死。不受任何特定理論的限制，RAD51抑制劑(
化合物 67A
)在活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)表現細胞中為選擇性活性。在癌症細胞中，AID通過DNA複製叉子崩壞(DNA replication fork collapse)引起顯著遺傳毒性壓力，其對存活同源重組修復因子RAD51產生依賴性。
化合物 67A
藉由使RAD51病灶形成不穩定而導致其過早核輸出(nuclear export)且隨後降解。PARP抑制劑使用另一種合成致死機制，其中PARP1 (對修復單股斷裂重要的蛋白質)在BRCA1/2缺陷型癌症中被抑制。PARP抑制劑之主要抗性機制係RAD51之過度表達；因此，
化合物 67A
可作用為PARP抑制劑之敏化劑。
以
化合物 67A
(濃度範圍為20nM至5µM)及5種不同PARP抑制劑(包括奧拉帕瑞(20nM至2.5µM)、尼拉帕瑞(20nM至2.5µM)、維利帕瑞(2.5µM至50µM)、瑞卡帕瑞(156nm至10µM)、及他拉帕瑞(9nM至0.625µM))進行矩陣研究。組合矩陣係在3種不同AID表現之細胞株中測試：ARPE19/HPV16(HPV永生化正常上皮細胞株)、KYSE-70 (頭頸癌細胞株)及Daudi(伯基特氏(Burkitt)淋巴瘤細胞株)。亦測試PARP指示細胞株，包括HCC1143及BT20，其等均源自三陰性乳癌且因其等對奧拉帕瑞具有不同反應性而被選擇。使用羅威加和模型(Loewe Additivity model)及布利斯獨立模型(Bliss Independence model)測定藥物相互作用(協同、獨立、或拮抗)。通常，在腫瘤衍生之細胞株中觀察到與PARP抑制劑之協同作用。在非腫瘤衍生之細胞株ARPE19/HPV16中僅有與奧拉帕瑞觀察到協同作用。觀察到隨著PARP捕捉效率增加，與
化合物 67A
之協同活性更高。作為PARP純催化抑制劑，維利帕瑞，偏離這趨勢且顯示與尼拉帕瑞觀察到之協同水平相似。此等數據顯表示
化合物 67A
作為與PARP抑制劑的組合療法可為有效。此實施例顯示將RAD51及PARP抑制組合作為癌症治療策略存在顯著協同作用。
使用布利斯獨立模型並在Excell中計算。該模型假設藥物作用具有機率獨立性。
此期望值係藉由檢測單劑效應產生，接著使用雙尾威爾屈T檢定(two-tailed Welch’s T-Test)對該觀察值進行測試。為達視覺化目的，將自此測試產生之值藉由進行下列計算轉換成「協同得分(SynergyScore)」：
使用羅威加和模型並藉由「Synergyfinder」R套裝來計算。
產生之圖描述由加和模型所產生之期望值與由實驗所產生之觀察值之間的差異。若由加和模型判定之效應＜觀察到之效應，則該空間係紅色，若加和模型判定之效應＞觀察到之效應，則該空間係綠色。顏色之飽和度與此等兩個值之間的差之大小成比例。
實施例 8. 用化合物 67A 與奧拉帕瑞的組合治療
將免疫缺陷小鼠之後側面皮下植入腫瘤細胞。在隨機並分入治療臂之前，允許腫瘤成長至約100至約200mm
3
大小。針對模式HBCx11至HBCx1，四個治療臂為媒劑、80 mg/kg QD之化合物67A、100 mg/kg QD之奧拉帕瑞、及分別為80 mg/kg QD及100 mg/kg QD之化合物67A+奧拉帕瑞。針對模式J000101173至TM00091，治療臂為媒劑、40 mg/kg QD之化合物67A、50 mg/kg QD之奧拉帕瑞、及分別為40 mg/kg QD及50 mg/kg QD之化合物67A+奧拉帕瑞。每週一次或每兩週一次測量腫瘤。
百分比腫瘤成長抑制(%TGI)係藉由取得各治療臂之平均體積，並使用下列方程式對治療臂與媒劑臂進行比較來計算：
各治療臂結果呈現於表7中。
等效物
本發明之一或多個具體實施例之細節係闡述於以上所附之描述中。雖然任何類似或等效於本文中所述者之方法及材料也可用於本揭露之實務或測試中，但現在描述的是較佳的方法及材料。本揭露之其他特徵、目的、及優點從說明書及從申請專利範圍中將顯而易見。在說明書及附加之申請專利範圍中，單數形式包括複數指示物，除非上下文另有明確說明。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與此揭露所屬之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。本說明書中引述之所有專利案及出版物均以引用方式併入。
前面描述僅為說明之目的而提出且不意欲將本發明限於所揭露之精確形式，而是由所附之申請專利範圍限定。
或其醫藥上可接受之鹽，用於與PARP抑制劑組合使用。下文提供各變數之定義。
本申請案亦提供一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
本申請案提供一種治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法。該方法包含向有其需要之個體投予治療有效量的本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物。
本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
本申請案提供一種治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有其需要之個體投予治療有效量的本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或包含PARP抑制劑之醫藥組成物的組合。
本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合在製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥劑之用途。
本申請案提供本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物與PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物的組合供使用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
本申請案提供一種治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法。該方法包含向有其需要之個體投予包含本文中所揭示之化合物及PARP抑制劑之組成物。
本申請案提供一種套組，其包含本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文中所揭示之醫藥組成物及PARP抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物。
在一些具體實施例中，針對治療癌症，本文中所揭示之化合物及PARP抑制劑係以時間接近之方式投予。在一些具體實施例中，本申請案提供一種本文中所揭示之化合物及PARP抑制劑之協同組成物，其中本文中所揭示之化合物及PARP抑制劑在人體中(例如，只在人體中)彼此接觸。
在一些具體實施例中，本申請案提供一種藉由使本文中所揭示之組成物及PARP抑制劑在所屬場所彼此接觸來製備組成物之方法。
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
該噻唑環係視需要地經-F或-Cl取代；
Cy係-(C3
-C7
)環烷基、橋聯(C6
-C12
)環烷基、或4至12員雜環，其等各係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-OH、(C1
-C4
)烷基、及(C1
-C4
)烷氧基；
當X5
係與Cy的氮環原子連接時，X5
不存在；
當X5
係與Cy的碳環原子連接時，X5
係NRa
或O；
X6
係NRa
或O；
R1
係(C1
-C5
)烷基；
R3
係(C1
-C5
)烷基、-CH2
-苯基、-(C3
-C7
)環烷基、
-CH2
-(C3
-C7
)環烷基、-CH2
-單環3至7員雜環、或單環3至7員雜環，其中由R3
所表示或在由R3
所表示之基團中的該(C1
-C5
)烷基、-(C3
-C7
)環烷基、苯基、或單環3至7員雜環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-OH、(C1
-C4
)烷基、鹵甲基、鹵甲氧基、
-CN、及(C1
-C4
)烷氧基；
R2
係-NRa
C(O)O(C1
-C4
)烷基；-NRa
C(O)NRa
(C1
-C4
)烷基；-NRa
C(O)O(C2
-C4
)烯基；-NRa
C(O)NRa
(C2
-C4
)烯基；
-NRa
C(O)O-(C3
-C6
)環烷基；-NRa
C(O)NRa
-(C3
-C7
)環烷基；-NRa
C(O)O-苯基；-NRa
C(O)NRa
-苯基；-NRa
C(O)O-單環3至7員雜環；-NRa
C(O)NRa
-單環3至7員雜環；
-NRa
C(O)O-單環5至6員雜芳香族環；-NRa
C(O)NRa
-單環5至6員雜芳香族環；
其中在由R2
所表示之基團中的該(C1
-C4
)烷基及該(C2
-C4
)烯基各係視需要地且獨立地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、N3
、-ORa
、-NRa
Ra
、-(C3
-C6
)環烷基、苯基、單環3至7員雜環、及單環5至6員雜芳香族環；
其中在由R2
所表示之基團中的該(C3
-C7
)環烷基係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-CH3
、=O、-ORa
、及-NRa
Ra
；
其中在由R2
所表示之基團中的該苯基係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-CH3
、鹵甲基、鹵甲氧基、-CN、-ORa
、及-N3
；
其中在由R2
所表示之基團中的該雜環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：=O、鹵素、-ORa
、-CH3
、鹵甲基、及鹵甲氧基；
其中在由R2
所表示之基團中的該雜芳香族環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-CN、-CH3
、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa
、及-NRa
Ra
；以及
各Ra
係獨立地-H或-CH3
。
在第二具體實施例中，本申請案提供由結構式II
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽，其中
該噻唑環係視需要地經-F或-Cl取代；
Cy係環己基或6員單環雜環；
X5
及X6
各係獨立地NRa
或O；
R1
係(C1
-C5
)烷基；
R3
係(C1
-C5
)烷基或單環3至7員雜環；
R2
係-NRa
C(O)O(C1
-C4
)烷基；-NRa
C(O)NRa
(C1
-C4
)烷基；-NRa
C(O)O(C2
-C4
)烯基；-NRa
C(O)NRa
(C2
-C4
)烯基；
-NRa
C(O)O-(C3
-C6
)環烷基；-NRa
C(O)NRa
-(C3
-C6
)環烷基；-NRa
C(O)O-苯基；-NRa
C(O)NRa
-苯基；-NRa
C(O)O-單環3至7員雜環；-NRa
C(O)NRa
-單環3至7員雜環；
-NRa
C(O)O-單環5至6員雜芳香族環；-NRa
C(O)NRa
-單環5至6員雜芳香族環；
其中在由R2
所表示之基團中的該(C1
-C4
)烷基及該(C2
-C4
)烯基各係視需要地且獨立地經一或多個鹵素、N3
、
-ORa
、-NRa
Ra
、-(C3
-C6
)環烷基、苯基、單環3至7員雜環、或單環5至6員雜芳香族環取代；
其中在由R2
所表示之基團中的該-(C3
-C6
)環烷基係視需要地經一或多個鹵素、-CH3
、-ORa
、或-NRa
Ra
取代；
其中在由R2
所表示之基團中的該苯基係視需要地經一或多個鹵素、-CH3
、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa
、或-N3
取代；
其中在由R2
所表示之基團中的該雜環係視需要地經一或多個=O、鹵素、-CH3
、鹵甲基、及鹵甲氧基取代；
其中在由R2
所表示之基團中的該雜芳香族環係視需要地經一或多個鹵素、-CH3
、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa
、或-NRa
Ra
取代；以及
各Ra
係獨立地-H或-CH3
。
在第三具體實施例中，本申請案提供根據結構式I
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中Cy係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基；氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜環庚基、二氫咪唑、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噻吩基、二氫苯硫基、二氫硫哌喃基、六氫嗒
基、六氫嘧啶基、乙內醯脲基、吲哚啉基、異吲哚啉基、嗎啉基、環氧乙基、氧雜環丁基、哌啶基、哌
啶基、異
。
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
X7
係NH或O；
R4
係(C1
-C4
)烷基、(C3
-C6
)環烷基、或單環3至7員雜環；
其中由R4
所表示之該(C1
-C4
)烷基係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、N3
、
-ORa
、-NRa
Ra
、-(C3
-C6
)環烷基、苯基、單環3至7員雜環、及單環5至6員雜芳香族環，
其中由R4
所表示之該(C3
-C6
)環烷基或該單環3至7員雜環，在由R4
所表示之基團中的該(C3
-C6
)環烷基或該單環3至7員雜環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-ORa
、=O、及-CH3
，
其中在由R4
所表示之基團中的該苯基係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、
-CH3
、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa
、及-N3
；
其中在由R4
所表示之基團中的該雜芳香族環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素及-CH3
；且其餘變數係如第一、第二、第三、及/或第四具體實施例中所定義。
在第六具體實施例中，本申請案提供根據結構式III
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中X7
係NH或O；R3
係(C1
-C5
)烷基；且R4
係(C1
-C4
)烷基，其中由R4
所表示之該(C1
-C4
)烷基係視需要地經一或多個鹵素、-ORa
、-NRa
Ra
、-(C3
-C6
)環烷基、苯基(視需要地經鹵素、-CH3
、鹵甲基、鹵甲氧基、ORa
、或N3
取代)、單環3至7員雜環(視需要地經=O、鹵素、或-CH3
取代)、或單環5至6員雜芳香族環(視需要地經鹵素或-CH3
取代)，且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、及/或第五具體實施例中所定義。
在第七具體實施例中，本申請案提供由結構式IV
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第八具體實施例中，本申請案提供由結構式V
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第九具體實施例中，本申請案提供由結構式VI
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第十具體實施例中，本申請案提供由結構式VII
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第十一具體實施例中，本申請案提供由結構式VIII
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第十二具體實施例中，本申請案提供由結構式IX
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第十三具體實施例中，本申請案提供根據結構式I
、II
、或III
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中Cy係氮雜環丁基或吡咯啶基，且該氮環原子係與該噻唑環連接；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、及/或第六具體實施例中所定義。
在第十四具體實施例中，本申請案提供根據結構式I
、II
、或III
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中Cy係1,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、1,4-氮雜環庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、或八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基，且該兩個氮環原子係分別與噻唑環及-X5
C(O)X6
R3
部分連接；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五及/或第六實施例中所定義。
在第十五具體實施例中，本申請案提供根據結構式III
、IV
、V
、VI
、VII
、VIII
、或IX
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R4
係-(C1
-C3
)烷基、(C3
-C6
)環烷基、或單環3至7員雜環，其中該-(C1
-C3
)烷基係視需要地經以下取代：(i)視需要地經一或多個鹵素或-CH3
取代之苯基；(ii)視需要地經一或多個鹵素或-CH3
取代之單環5至6員雜芳香族環；或(iii)視需要地經一或多個選自由鹵素及-CH3
所組成之群組的基團取代之單環3至7員雜環；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、及/或第十四具體實施例中所定義。
在第十六具體實施例中，本申請案提供根據結構式III
、IV
、V
、VI
、VII
、VIII
或IX
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R4
係-(C1
-C3
)烷基、-CHRa
-苯基、-CHRa
-5至6員雜芳香族環、或-CHRa
-3至7員單環雜環，其中在由R4
所表示之基團中的該苯基、5至6員雜芳香族環、或3至7員單環雜環係視需要地經一或多個選自由鹵素或-CH3
所組成之群組的基團取代；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、及/或第十四具體實施例中所定義。
在第十七具體實施例中，本申請案提供根據結構式III
、IV
、V
、VI
、VII
、VIII
、或IX
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R4
係-(C1
-C3
)烷基，視需要地經以下取代：(i)視需要地經一或多個鹵素、-CH3
、鹵甲基、鹵甲氧基、ORa
、或N3
取代之苯基；(ii)視需要地經一或多個鹵素或-CH3
取代之單環5至6員雜芳香族環；或(iii)視需要地經一或多個=O或-CH3
取代之單環3至7員雜環；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、及/或第十四具體實施例中所定義。
在第十八具體實施例中，本申請案提供根據結構式III
、IV
、V
、VI
、VII
、VIII
、或IX
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R4
係-(C1
-C3
)烷基、視需要地經以下取代：(i)視需要地經一或多個鹵素、或-CH3
、鹵甲基、鹵甲氧基、ORa
、或N3
取代之苯基；(ii)視需要地經一或多個鹵素或-CH3
取代之單環5至6員雜芳香族環；或(iii)視需要地經一或多個=O或-CH3
取代之單環3至7員雜環；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、及/或第十七具體實施例中所定義。
在第十九具體實施例中，本申請案提供根據結構式I
、III
、IV
、V
、VI
、VII
、VIII
、或IX
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R3
係(C1
-C4
)烷基、-(C4
-C6
)環烷基、-CH2
-苯基、-CH2
-單環4至6員雜環、或單環4至6員雜環，其中由R3
所表示或在由R3
所表示之基團中的該苯基或單環4至6員雜環係視需要地經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵素、-ORa
、及-CH3
；且其餘變數係如第一、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、及/或第十八具體實施例中所定義。
在第二十具體實施例中，本申請案提供由結構式X
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八、及/或第十九具體實施例中所定義。
在第二十一具體實施例中，本申請案提供由結構式XI
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八、及/或第十九具體實施例中所定義。
在第二十二具體實施例中，本申請案提供由結構式XII
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八、及/或第十九具體實施例中所定義。
在第二十三具體實施例中，本申請案提供由結構式XIII(a)
或XIII(b)
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八、及/或第十九具體實施例中所定義。
在第二十四具體實施例中，本申請案提供由結構式XIV
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第十、第十五、第十六、第十七、第十八、及/或第十九具體實施例中所定義。
在第二十五具體實施例中，本申請案提供根據結構式I
、II
、III
、IV
、V
、VI
、VII
、VIII
、IX
、X
、XI
、XII
、XIII(a)
、XIII(b)
、XIV
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R3
係異丙基、三級丁基、環丁基、環戊基、苄基、氧雜環丁基、四氫-2H-哌喃基、或
；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、及/或第二十四具體實施例中所定義。在一替代具體實施例中，R3
係異丙基或氧雜環丁基。在另一替代具體實施例中，R3
係異丙基。
在第二十六具體實施例中，本申請案提供根據結構式I
、II
、III
、IV
、V
、VI
、VII
、VIII
、IX
、X
、XI
、XII
、XIII(a)
、XIII(b)
、XIV
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R1
係三級丁基；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、及/或第二十五具體實施例中所定義。
在第二十七具體實施例中，本申請案提供根據結構式III
、IV
、V
、VI
、VII
、VIII
、IX
、X
、XI
、XII
、XIII(a)
、XIII(b)
、XIV
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R4
係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、或
；且變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、及/或第二十六具體實施例中所定義。在一替代具體實施例中，R4
係
、
、
。在另一替代具體實施例中，R4
係
、
、
、
、
、
、
、
、
、或
。在另一替代具體實施例中，R4
係
、
、
、或
。
本申請案提供由結構式I’
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合。
在第一具體實施例中，本申請案提供由結構式I’
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
該噻唑環係視需要地經-F或-Cl取代；
X4
係NRa
或O；
X5
及X6
各係獨立地NRb
或O；
R1
係(C1
-C5
)烷基；
R3
係(C1
-C5
)烷基、-(C3
-C7
)環烷基、或-(CH2
)q
雜環基(其中該雜環基係視需要地經一或多次出現的甲基取代之單環3至7員雜環)、或苄基(其中該苄基環係視需要地經一或多次出現的鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基、或氰基取代)；
Ra
、Rb
、及Rc
之各者係獨立地氫或甲基；
Rd
係獨立地鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基、或氰基；
m係0，1，2，或3；
n係0、1、或2；且
q係0或1。
在第二具體實施例中，本申請案提供由結構式I’-1
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一具體實施例中所定義。
在第三具體實施例中，本申請案提供由結構式I’-2
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一具體實施例中所定義。
在第四具體實施例中，本申請案提供由結構式I’-3
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一具體實施例中所定義。
在第五具體實施例中，本申請案提供由結構式I’-4
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽；且變數係如第一具體實施例中所定義。
在第六具體實施例中，本申請案提供根據結構式I’
、I’-1
、I’-2
、I’-3
、或I’-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中X4
係NH，且其餘變數係如第一具體實施例中所定義。
在第七具體實施例中，本申請案提供根據結構式I’
、I’-1
、I’-2
、I’-3
、或I’-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R3
係(C1
-C4
)烷基、-(C4
-C6
)環烷基、-(CH2
)q
雜環基(其中該雜環基係視需要地經一個甲基取代的單環4至6員雜環)、或苄基，且其餘變數係如第一及/或第六具體實施例中所定義。在一個特定具體實施例中，R3
係異丙基、三級丁基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、苄基、四氫-2H-哌喃基、或
。在另一特定具體實施例中，R3
係異丙基或氧雜環丁基。
在第八具體實施例中，本申請案提供根據結構式I’
、I’-1
、I’-2
、I’-3
、或I’-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中Rd
係鹵素，且m係0或1，且其餘變量係如第一、第六及/或第七具體實施例中所定義。在一個特定具體實施例中，
係
、
、
、或
。
在第九具體實施例中，本申請案提供根據結構式I’
、I’-1
、I’-2
、I’-3
、或I’-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R1
係三級丁基，且其餘變量係如第一、第六、第七、及/或第八具體實施例中所定義。
在第十具體實施例中，本申請案提供一種化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
、
、及
。
在第十一具體實施例中，本申請案提供由結構式II’
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
該噻唑環係視需要地經-F或-Cl取代；
X4
係NRa
或O；
X5
及X6
各係獨立地NRb
或O；
R1
係(C1
-C5
)烷基；
R4
係(C1
-C4
)烷基、-(C3
-C7
)環烷基、-(CH(Rc
))q
-雜環基(其中該雜環基係視需要地經一或多次出現的甲基取代之單環3至7員雜環)、-(CH(Rc
))q
-苯基(其中該苯基環係視需要地經一或多次出現的鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基、或氰基取代)、或-(CH(Rc
))q
-2-吡啶基(其中該2-吡啶基環係視需要地經一或多次出現的鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基或氰基取代)；
Ra
、Rb
、及Rc
之各者係獨立地氫或甲基；
n係0、1、或2；且
q係0或1。
在第十二具體實施例中，本申請案提供由結構式II’-1
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽，且變數係如第十一具體實施例中所定義。
在第十三具體實施例中，本申請案提供由結構式II’-2
所表示之化合物與PARP抑制劑的組合：
或其醫藥上可接受之鹽，且變數係如第十一具體實施例中所定義。
在第十四具體實施例中，本申請案提供根據結構式II’
、II’-1
、或II’-2
之化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中R4
係異丙基、氧雜環丁基、環丁基、-CH2
-2-吡咯啶基、-CH2
-N
-甲基-2-吡咯啶基、
-CH2
-3-哌啶基、-CH2
-2-吡
、
、
、
、
、
、或
及
。
在第十八具體實施例中，本申請案提供一種化合物或其醫藥上可接受之鹽與PARP抑制劑的組合，其中該化合物係：
。
亦包括在範例中所揭示之化合物，其呈醫藥上可接受之鹽形式及中性形式兩者與PARP抑制劑的組合。
術語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指在合理的醫學判斷範疇內，適合用於與人類及低等動物組織接觸而無異常毒性、刺激、及過敏反應，且與合理效益/風險比相稱之醫藥用鹽。醫藥上可接受之鹽係此項技術者所熟知。例如，S. M. Berge等人在J. Pharm. Sci.
, 1977, 66, 1-19中描述醫藥上可接受之鹽。
本申請案包括本文中所揭示之化合物的醫藥上可接受之鹽。具有鹼性基團之化合物可與(多種)醫藥上可接受之酸形成醫藥上可接受之鹽。本文中所述化合物之合適醫藥上可接受之酸加成鹽包括無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、及硫酸)之鹽及有機酸(諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸、琥珀酸及三氟乙酸)之鹽。具有酸性基團(諸如羧酸)之本申請案的化合物可與(多種)醫藥上可接受之鹼形成醫藥上可接受之鹽。合適醫藥上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽及鈣鹽)。
在一個態樣中，本申請案提供一種RAD51抑制劑與PARP抑制劑之組合。如本文中所使用，聚ADP核糖聚合酶(PARP)係參與許多細胞過程，諸如DNA修復及程序性細胞死亡之蛋白質家族的一成員。PARP抑制劑(PARP inhibitor, PARPi)會降低聚ADP核糖聚合酶之功能。在特定具體實施例中，PARP抑制劑係選自由下列所組成之群組：維利帕瑞、BMN-673、4-碘-3-硝基苯甲醯胺、奧拉帕瑞、瑞卡帕瑞、CEP 9722、尼拉帕瑞、他拉帕瑞(BMN-673)、帕米帕瑞(pamiparib) (BGB-290)、伊尼帕瑞(iniparib) (BSI-201, SAR240550)、INO-1001、ABT-767、E7016/GPI-21016、AZD2461、AZD2281、AIM-100、及2X-121。
在一些具體實施例中，PARP抑制劑係選自由下列所組成之群組：奧拉帕瑞、維利帕瑞、瑞卡帕瑞、他拉帕瑞、及尼拉帕瑞。在一些具體實施例中，PARP抑制劑係奧拉帕瑞。在一些具體實施例中，PARP抑制劑係維利帕瑞。在一些具體實施例中，PARP抑制劑係瑞卡帕瑞。在又一些具體實施例中，PARP抑制劑係他拉帕瑞。在一些具體實施例中，PARP抑制劑係尼拉帕瑞。定義
如本文中所使用之術語「協同(synergistic)」係指治療組合比二或更多種單一藥劑之加成效應更有效。本文中所揭示之化合物與一或多種PARP抑制劑的協同相互作用之測定可基於自本文中所述之檢定所獲得之結果。該組合療法可提供「協同作用(synergy)」並證實「協同(synergistic)」，即，當活性成分一起使用時所達到之效應大於單獨使用該化合物產生之效應的總和。當該活性成分係以下情況時可獲得協同效應：(1)共同調配並以組合之單位劑量調配物同時投予或遞送；(2)作為單獨調配物交替遞送；或(3)藉由一些其他方案。當以交替療法遞送時，當將化合物依次投予或遞送時可獲得協同效應。在一些具體實施例中，首先投予本申請案之化合物。在其他具體實施例中，首先投予PARP抑制劑。在交替具體實施例中，組合療法係作為單獨組成物併行投予。在交替具體實施例中，組合療法係作為單一組成物投予。
在一些給藥方案或投予形式中共同使用二或更多種藥物的組合療法，一般具有以下一或多個目的：(i)藉由將具有最小交叉抗性之藥物組合來降低產生後天抗性的頻率，(ii)降低具有非重疊毒性及類似治療概況之藥物的劑量以在較少副作用之情況下達成功效，亦即，增加治療指數，(iii)通過使用另一種藥物使細胞對一種藥物之作用敏感，諸如改變細胞週期階段或生長特性，及(iv)藉由開拓兩種藥物之生物活性的加和效應或大於加和效應而達成效力增強。
如本文中所使用，術語「組合(combination)」如應用於二或更多種化合物及/或藥劑時係意欲定義其中締合二或更多種藥劑之材料。術語「經組合(combined)」及「組合的(combining)」在上下文中皆相應地詮釋。
在組合中二或更多種化合物/藥劑之締合可為物理締合或非物理締合。物理締合之經組合化合物/藥劑的實例包括：包含混合之二或更多種化合物/藥劑(例如在相同單位劑量內)之組成物(例如單一調配物)；包含其中二或更多種化合物/藥劑係經化學/物理連接(例如藉由交聯、分子黏聚、或結合至常見媒劑部位)之材料的組成物；包含其中二或更多種化合物/藥劑係經化學/物理共包裝(co-packaged)(例如設置在脂質囊泡、顆粒(例如微顆粒或奈米顆粒)、或乳化液滴上或內)之材料的組成物；醫藥套組、醫藥包裝(pharmaceutical pack)、或患者包裝(patient pack)，其中二或更多種化合物/藥劑係經共包裝或共存(例如作為單位劑量組之一部分)。非物理締合之經組合化合物/藥劑的實例包括：材料(例如非單一調配物)，其包含二或更多種化合物/藥劑中之至少一者以及用於臨時締合該至少一種化合物以形成物理締合該二或更多種化合物/藥劑之說明書；材料(例如非單一調配物)，其包含二或更多種化合物/藥劑中之至少一者以及用該二或更多種化合物/藥劑的組合療法之說明書；材料，其包含二或更多種化合物/藥劑中之至少一者以及向已經(或正在)投予該二或更多種化合物/試劑中之(多個)另一者的患者群體投予之說明書；材料，其包含二或更多種化合物/藥劑中之至少一者，其量或其形式係經特定地調適以與該二或更多種化合物/藥劑中之(多個)另一者組合使用。
如本文中所使用，術語「組合療法(combination therapy)」係意欲定義包含使用二或更多種化合物/藥劑(如上所定義者)之組合的療法。因此，在本申請案中提及「組合療法」、「組合」、及使用「於組合中」之化合物/藥劑可係指作為相同整體治療方案之部分而投予之化合物/藥劑。如此，該二或更多種化合物/藥劑之各者的劑量方案可能不同：各者可在相同時間或在不同時間投予。因此將理解的是該組合之化合物/藥劑可依序地(例如在之前或之後)或同時地、以相同醫藥調配物(亦即一起)、或以不同醫藥調配物(亦即分開)投予。同時在相同調配物中係為單一調配物，而同時在不同醫藥調配物中係非單一調配物。在組合療法中二或更多種化合物/藥劑之各者的劑量亦可相對於投予路徑而不同。
如本文中所使用，術語「醫藥套組(pharmaceutical kit)」係定義一或多個醫藥組成物之單位劑組以及給劑構件(dosing mean)(例如測量裝置)及/或遞送構件(例如吸入器或注射器)，視需要地全部均含在共同的外包裝內。在包含二或更多種化合物/藥劑之組合的醫藥套組中，個別的化合物/藥劑可為單一或非單一調配物。可將(多個)單位劑含在泡殼包裝內。醫藥套組可視需要地進一步包含使用說明書。
如本文中所使用，術語「醫藥包裝(pharmaceutical pack)」係定義一或多個醫藥組成物之單位劑組，視需要地含在共同的外包裝內。在包含二或更多種化合物/藥劑之組合的醫藥包裝中，個別的化合物/藥劑可為單一或非單一調配物。可將(多個)單位劑含在泡殼包裝之內。醫藥包裝可視需要地進一步包含使用說明書。
在一些具體實施例中，「時間接近性(temporal proximity)」意指投予一種治療藥劑發生在投予另一治療藥劑之前或之後的一段時間內，使得該一種治療藥劑之治療效應與該另一種治療藥劑之治療效應重疊。在一些具體實施例，一種治療藥劑之治療效應與另一種治療藥劑之治療效應完全重疊。在一些具體實施例中，「時間接近性」意指投予一種治療藥劑發生在投予另一治療藥劑之前或之後的一段時間內，使得在該一種治療藥劑與該另一種治療藥劑之間存在協同效應。「時間接近性」可根據各種因素而變動，包括但不限於待投予治療藥劑之個體的年齡、性別、體重、遺傳背景、醫學病況、病史、及治療史；待治療或待改善之疾病或病況；待達成之治療結果；治療藥劑之劑量、給藥頻率、及給藥持續時間；治療藥劑之藥物動力學及藥效動力學；及投予治療藥劑之(多種)途徑。在一些具體實施例中，「時間接近性」意指在15分鐘內、在30分鐘內、在一小時內、在二小時內、在四小時內、在六小時內、在八小時內、在12小時內、在18小時內、在24小時內、在36小時內、在2天內、在3天內、在4天內、在5天內、在6天內、在一週內、在2週內、在3週內、在4週內、在6週內、或在8週內。在一些具體實施例中，一種治療藥劑之多次投予可與另一種治療藥劑之單次投予呈時間接近性發生。在一些具體實施例中，時間接近性可在治療週期期間或在給藥方案內變化。
如本文中使用之術語「鹵基(halo)」意指鹵素且包括氟基、氯基、溴基、及碘基。
單獨使用或作為較大部分(諸如「烷氧基」或「鹵烷基」及類似者)之一部分使用之術語「烷基(alkyl)」意指飽和脂族直鏈或分支鏈單價烴基。除非另有說明，否則烷基基團一般具有1至5個碳原子，亦即(C1
-C5
)烷基。如本文中所使用，「(C1
-C5
)烷基」基團意指具有1至5個碳原子以直鏈或分支鏈排列之基。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、及類似者。
術語「烷氧基(alkoxy)」意指透過氧連接原子所附接之烷基，由-O-烷基表示。例如，「(C1
-C4
)烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、及丁氧基。
術語「鹵烷基(haloalkyl)」及「鹵烷氧基(haloalkoxy)」意指烷基或烷氧基，視情況可為經一或多個鹵素原子取代。
「伸烷基基團(alkylene group)」係飽和脂族分支鏈或直鏈二價烴基。除非另有說明，否則伸烷基基團一般具有2至6個碳原子，亦即(C2
-C5
)伸烷基。
術語「烯基(alkenyl)」意指含有至少一個雙鍵之分支鏈或直鏈單價烴基。烯基可為單或多不飽和的，且可以E或Z構形存在。除非另有說明，否則烯基基團一般具有2至6個碳原子，亦即(C2
-C6
)烯基。例如，「(C2
-C4
)烯基」意指具有2至4個碳原子呈直鏈或分支鏈排列之基。
術語「環烷基(cycloalkyl)」意指單環飽和烴環系統。例如，C3
-C6
)環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。除非另有說明，否則「環烷基」具有三至七個環碳原子。
橋聯環烷基意指雙環非芳香族烴環系統，其中該二個環共用至少三個相鄰環碳原子。橋聯環烷基一般具有6至12個環碳原子。實例包括但不限於，雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降莰基、降莰烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、三環丁基、及金剛烷基。
術語「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocyclic ring)」、及「雜環基團(heterocyclic group)」在本文中可互換使用，且意指含有1至4個可為相同或者不同之選自N、O或S的環雜原子之飽和或不飽和非芳香族4至10員環基。其可為單環、雙環或三環(例如稠合或橋聯雙環或三環)。實例包括但不限於氮雜環丁基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌
唑基(例如，3-異
實施例 1. 化合物化合物 67A 及化合物 67B 之合成
本申請案之化合物可根據描述於US 20190077799中之反應圖、方法、及實施例製備。以下程序描述化合物化合物67A及化合物67B之合成。
製備化合物 42 
一般方法D，N-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]胺甲酸異丙酯。ESI [M+H]=476.0/478.0。製備化合物 43 
一般方法B，N-[4-[2-[4-(三級丁氧基羰基胺基)環己烯-1-基]噻唑-5-基]-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]胺甲酸異丙酯。ESI [M+H] =593.3。製備化合物 44 
一般方法I，N-[4-[2-[4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]噻唑-5-基]-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]胺甲酸異丙酯。ESI [M+H]=595.3。製備化合物 45 
一般方法F，N-[4-[2-[4-胺基環己基]噻唑-5-基]-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]胺甲酸異丙酯。ESI [M+H]= 495.2。製備化合物 46 
一般方法D，N-[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧基羰基胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]胺甲酸異丙酯。ESI [M+H]=581.2。製備化合物 67A 及化合物 67B 
化合物46係藉由SFC(儀器：Thar SFC80製備級SFC；管柱：ChiralpakAD-H 250*30mm i.d. 5u；流動相：A為CO2
及B為IPA(0.1%NH3
H2
O)；梯度：B%=30%；流速：70 g/min；波長：220 nm；管柱溫度：40℃；系統背壓：100 bar；循環時間：8分鐘；注射量：每次注射3 mg)；並接著藉由prep-HPLC(管柱：Agela Durashell C18 150*25 5u；流動相：[water(0.1%TFA)-ACN]；B%：55%至85%，12分鐘)純化，獲得呈淺黃色固體之N-[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧基羰基胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]胺甲酸反式-異丙酯之化合物67A(5.76 mg，純度100%)及N-[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧基羰基胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]胺甲酸順式-異丙酯之化合物67B(3.95 mg，純度100%)。N-[3-( 三級丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺甲酸反式 - 異丙酯 ( 化合物 S12) 。 1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ = 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.04 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.72 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H]= 581.2。N-[3-( 三級丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺甲酸順式 - 異丙酯 ( 化合物 S13) 。 1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ = 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H)。ESI [M+H]=581.2實施例 2. 化合物初步篩選 背景
初步篩選係表型篩選，其利用AID與RAD51之間的合成致死相互作用來鑑定既有效力又在目標上之化合物。表現AID之細胞的存活取決於RAD51；在AID陽性細胞中抑制RAD51導致細胞毒性作用。基於此種作用，鑑定出在AID陽性細胞中有效力且在AID陰性細胞中效力顯著較低之化合物。材料及供應商
此實驗所需之塑膠料器皿及消耗品包括：細胞培養基；蒸發緩衝介質；100% DMSO；96孔U-底無菌培養盤；250 mL瓶；1.5 mL不透明琥珀色epi管；Epi管架；300 mL儲液器；25 mL儲液器；25 mL血清吸量管吸頭；5 mL血清吸量管吸頭；P1000吸量管吸頭；及P200吸量管吸頭。
此實驗所需之設備包括：Viaflo 384液體處理器；Eppendorf血清吸量管；Eppendorf P1000吸量管；及Eppendorf P200吸量管。
此實驗亦需要Daudi細胞培養物及WI-38細胞培養物。
最後，需要待測試之化合物(例如，本申請案之化合物)。程序
所有步驟均在生物安全櫃內之無菌環境中進行。
第一步係建立在Daudi細胞株(AID陽性)中之細胞殺傷檢定。藉由在盤蓋之右上角寫下實驗編號、盤號、日期及首字母來準備96孔u-底盤。用無菌300 ml儲液器及25 ml血清吸量管，將蒸發緩衝介質以25 ml增添之方式吸量至儲液器中。使用液體處理器，將150 ul的蒸發緩衝介質自儲液器吸量至96孔u-底盤之行A及H，及列1及12。計數細胞培養物以獲得每ml細胞密度及培養物存活率。使用該細胞密度資訊，使用5 mL血清吸量管將自培養物中獲得之1,000,000個細胞移入epi管中。培養物之細胞密度資訊係用於計算在96孔u-底盤之各個可用培養孔的130 uL培養基中接種1250個細胞之檢定所需之細胞數目及培養基體積。行B至F用於細胞(總共50個孔)，行G留下用於空白培養基對照。考量300 mL儲液器中之無效體積，將該計算高估10 mL。計算培養基體積後，使用25 mL血清吸量管將適當體積之培養基以25 mL增添之方式吸量至250 mL瓶中。將250 mL瓶蓋緊，並置於37℃水浴中2分鐘。在溫熱培養基的同時，將10 mL新鮮培養基從500 mL培養基瓶中吸量至無菌25 mL儲液器中。使用Eppendorf多通道吸量管，將130 uL培養基從25 mL儲液器中吸量至96孔u-底盤之行G。在溫熱250 mL培養基瓶後，將所需之培養物體積吸量至瓶中，並用25 mL血清吸量管輕輕混合以免產生氣泡，並接著將瓶中之內容物吸量至新的300 mL儲液器中。使用液體處理器，將130ul培養物從300 mL儲液器吸量至96孔u-底盤之行B至F中。在添加培養物後，將盤板置於37℃培養箱中直至製備好供使用之化合物樣盤(compound master plate)為止。
將樣盤名稱寫在板蓋之右上角來準備兩個96孔u-底盤。將其中一個標記為DMSO樣盤並將另一個標記為培養基樣盤。自實驗室冷凍機中獲得感興趣之化合物，並將其置入具有蓋子之25孔儲存盒中，並將盒子放在一邊。解凍後使用前，將該化合物渦流震盪。使用自動多通道吸量管，將20ul的100% DMSO吸量至DMSO樣盤之孔B3至B11至G3至G11中。就樣盤上之各化合物而言，將50ul的化合物吸量至行2之適當孔中(參考盤圖以判定適當孔)。藉由從行2吸出20ul並與行3混合開始製備連續稀釋，重複直至到達行11。使用液體處理器，將194ul Daudi培養基分配至培養基樣盤之孔B2至B11至G2至G11中。使用液體處理器，自DMSO樣盤中吸出6ul並分配至培養基樣盤中，混合100ul兩次。
接著將來自樣盤之化合物添加至培養板中。將培養板從培養箱中取出，並置於生物安全櫃內。使用液體處理器，自樣盤之孔B2至B11至G2至G11吸出20ul，並分配至培養板之孔B2至B11至G2至G11中。對各個培養板繼續此組步驟。在培養板獲得其等之20ul的化合物稀釋液後，將其等放回至培養箱中，直至實驗第7天讀取其等。在實驗第7天使用Cell-Titer Glo及Promega盤讀器來測量細胞死亡。
藉由比較經化合物處理之孔與未經處理之孔的細胞存活率來計算百分比細胞死亡及EC50
值。藉由將在同一列中之每個孔減去培養基孔值，並接著將該值除以經DMSO處理之細胞值，獲得標準化RLU值。接著藉由將1減去該標準化RLU值並乘以100來計算百分比殺傷。接著計算平均標準化百分比殺傷值及平均值之標準誤差。接著將殺傷值與對應標準誤差輸入至Prism中。在Prism中，使用半對數尺度用數據點繪製非線性回歸線，並計算EC50
值。對於在Daudi細胞株中顯示出良好效力之化合物，將該檢定使用WI-38細胞(AID陰性)重複。篩選數據 
實施例 3. 雙向 Caco-2 滲透性
檢定雙向Caco-2滲透性。將Caco-2細胞接種至可滲透之聚碳酸酯載體上，並允許在用於檢定之前分化約3週。接著將細胞自頂面或底側面曝露至該化合物，並在輕微攪拌下在37℃下培育至多90分鐘。接著在第30、60及90分鐘時使用LC/MS/MS分析測量化合物轉運。
實施例 4. 人類肝臟微粒體穩定性
在人類肝臟微粒體存在下測定所主張化合物之穩定性。將該化合物與微粒體在37℃下培育45分鐘。使用LC-MS/MS分析樣品。數據分析包括各化合物在不同物種中之半衰期、清除率、及肝血流百分比(%QH)。以下為代表性化合物之肝臟微粒體檢定數據，其顯示所主張化合物具有優異之代謝穩定性。
實施例 5. 細胞株篩選
在具有不同表現水平的活化誘導之胞苷脫胺酶(AICDA)的各種細胞株中測量所主張化合物之活性。在所有所列細胞株中重複該效力檢定並記錄EC50
值。
實施例 6. 藥物動力學 (PK)
使用小鼠之PK研究以判定化合物在整個生物體中之命運。大鼠係經化合物以指定劑量之口服或經由IV處理，並追蹤至多24小時。在不同時間點採集血漿樣品並藉由LC-MS進行分析。
實施例 7. 化合物 67A 與 PARP 抑制劑之組合治療
基因體不穩定性係腫瘤形成及癌症進展之驅動力。腫瘤抑制因子之喪失或致癌基因之活化可誘導DNA損壞壓力、促進基因體不穩定性並產生對關鍵DNA修復路徑之依賴性。此等依賴性可在治療上靶向誘導合成致死。不受任何特定理論的限制，RAD51抑制劑(化合物 67A
)在活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)表現細胞中為選擇性活性。在癌症細胞中，AID通過DNA複製叉子崩壞(DNA replication fork collapse)引起顯著遺傳毒性壓力，其對存活同源重組修復因子RAD51產生依賴性。化合物 67A
藉由使RAD51病灶形成不穩定而導致其過早核輸出(nuclear export)且隨後降解。PARP抑制劑使用另一種合成致死機制，其中PARP1 (對修復單股斷裂重要的蛋白質)在BRCA1/2缺陷型癌症中被抑制。PARP抑制劑之主要抗性機制係RAD51之過度表達；因此，化合物 67A
可作用為PARP抑制劑之敏化劑。
以化合物 67A
(濃度範圍為20nM至5µM)及5種不同PARP抑制劑(包括奧拉帕瑞(20nM至2.5µM)、尼拉帕瑞(20nM至2.5µM)、維利帕瑞(2.5µM至50µM)、瑞卡帕瑞(156nm至10µM)、及他拉帕瑞(9nM至0.625µM))進行矩陣研究。組合矩陣係在3種不同AID表現之細胞株中測試：ARPE19/HPV16(HPV永生化正常上皮細胞株)、KYSE-70 (頭頸癌細胞株)及Daudi(伯基特氏(Burkitt)淋巴瘤細胞株)。亦測試PARP指示細胞株，包括HCC1143及BT20，其等均源自三陰性乳癌且因其等對奧拉帕瑞具有不同反應性而被選擇。使用羅威加和模型(Loewe Additivity model)及布利斯獨立模型(Bliss Independence model)測定藥物相互作用(協同、獨立、或拮抗)。通常，在腫瘤衍生之細胞株中觀察到與PARP抑制劑之協同作用。在非腫瘤衍生之細胞株ARPE19/HPV16中僅有與奧拉帕瑞觀察到協同作用。觀察到隨著PARP捕捉效率增加，與化合物 67A
之協同活性更高。作為PARP純催化抑制劑，維利帕瑞，偏離這趨勢且顯示與尼拉帕瑞觀察到之協同水平相似。此等數據顯表示化合物 67A
作為與PARP抑制劑的組合療法可為有效。此實施例顯示將RAD51及PARP抑制組合作為癌症治療策略存在顯著協同作用。
使用布利斯獨立模型並在Excell中計算。該模型假設藥物作用具有機率獨立性。
此期望值係藉由檢測單劑效應產生，接著使用雙尾威爾屈T檢定(two-tailed Welch’s T-Test)對該觀察值進行測試。為達視覺化目的，將自此測試產生之值藉由進行下列計算轉換成「協同得分(SynergyScore)」：
使用羅威加和模型並藉由「Synergyfinder」R套裝來計算。
產生之圖描述由加和模型所產生之期望值與由實驗所產生之觀察值之間的差異。若由加和模型判定之效應＜觀察到之效應，則該空間係紅色，若加和模型判定之效應＞觀察到之效應，則該空間係綠色。顏色之飽和度與此等兩個值之間的差之大小成比例。
實施例 8. 用化合物 67A 與奧拉帕瑞的組合治療
將免疫缺陷小鼠之後側面皮下植入腫瘤細胞。在隨機並分入治療臂之前，允許腫瘤成長至約100至約200mm3
大小。針對模式HBCx11至HBCx1，四個治療臂為媒劑、80 mg/kg QD之化合物67A、100 mg/kg QD之奧拉帕瑞、及分別為80 mg/kg QD及100 mg/kg QD之化合物67A+奧拉帕瑞。針對模式J000101173至TM00091，治療臂為媒劑、40 mg/kg QD之化合物67A、50 mg/kg QD之奧拉帕瑞、及分別為40 mg/kg QD及50 mg/kg QD之化合物67A+奧拉帕瑞。每週一次或每兩週一次測量腫瘤。
百分比腫瘤成長抑制(%TGI)係藉由取得各治療臂之平均體積，並使用下列方程式對治療臂與媒劑臂進行比較來計算：
各治療臂結果呈現於表7中。
等效物
本發明之一或多個具體實施例之細節係闡述於以上所附之描述中。雖然任何類似或等效於本文中所述者之方法及材料也可用於本揭露之實務或測試中，但現在描述的是較佳的方法及材料。本揭露之其他特徵、目的、及優點從說明書及從申請專利範圍中將顯而易見。在說明書及附加之申請專利範圍中，單數形式包括複數指示物，除非上下文另有明確說明。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與此揭露所屬之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。本說明書中引述之所有專利案及出版物均以引用方式併入。
前面描述僅為說明之目的而提出且不意欲將本發明限於所揭露之精確形式，而是由所附之申請專利範圍限定。
