KR20220149733A

KR20220149733A - 암을 치료하기 위한 특정 투여량의 rad51 억제제 화합물 67a(2301085-06-1)

Info

Publication number: KR20220149733A
Application number: KR1020227034276A
Authority: KR
Inventors: 토마스 오시어; 마르쿠스 렌쉴러; 토드 바우저; 진-마크 라피에르; 케빈 밀스
Original assignee: 사이티어 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2020-03-03
Filing date: 2021-03-03
Publication date: 2022-11-08
Also published as: CA3170467A1; IL296157A; BR112022017725A2; WO2021178531A1; TW202146014A; AU2021231802A1; EP4114389A1; CN115551502A; JP2023517884A; MX2022010963A; US20210275503A1

Abstract

본 출원은 하기 구조식으로 표현되는 RAD51의 억제제, 및 암을 치료하기 위한 것과 같은 이의 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]

.

Description

암을 치료하기 위한 특정 투여량의 RAD51 억제제 화합물 67A(2301085-06-1)

관련 출원

본 출원은 2020년 3월 3일에 출원된 미국 가출원 제62/984,765호 및 2021년 2월 12일에 출원된 미국 가출원 제63/148,683호를 우선권으로 주장하고, 이의 혜택을 청구하며, 이러한 문헌들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

RAD51은 진핵생물 유전자이다. 이러한 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 DNA 이중 가닥 파손의 복구를 돕는 RAD51 단백질 패밀리의 구성원이다. RAD51 패밀리 구성원은 박테리아 RecA, Archaeal RadA 및 효모 RAD51과 상동이다. 단백질은 효모에서 인간에 이르기까지 대부분의 진핵생물에서 고도로 보존되어 있다. 인간에서, RAD51은 이중 가닥 파손(DSB) 복구 동안 DNA의 상동성 재조합에서 중요한 역할을 하는 339개-아미노산 단백질이다. RAD51은 손상된 영역의 재-합성을 가능하게 하기 위해 파손된 서열과 이의 손상되지 않은 상동체 사이의 가닥 전달을 촉매한다.

연구는 HR DNA 복구를 촉진하는 단백질의 세포 결함과 관련된 특정 DNA 손상 요법에 대한 감작(sensitization)을 입증하였다. 이러한 감작은 DNA 가교 화학요법 약물(30 내지 100배) 및 이온화 방사선(3 내지 5배)에 대해 특히 극적이다(문헌[Godthelp et al., Nucleic Acids Res., 30:2172-2182, 2002; Tebbs et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6354-6358, 1995; Takata et al., Mol. Cell Biol., 21:2858-2866, 2001; Liu et al., Mol. Cell, 1:783-793, 1998]). 몇몇 그룹은 최근에 세포를 DNA 손상 요법에 감작시키기 위해 HR이 부분적으로 억제될 수 있음을 입증하였다. XRCC3(RAD51 파라로그 단백질)의 억제는 또 다른 파라로그 단백질에 상응하는 합성 펩타이드를 사용하여 입증되었다. 이러한 펩타이드는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 시스플라틴에 대해 감작화시키고, DNA 손상에 반응하여 아핵 RAD51 초점(foci)의 형성을 억제하였다(문헌[Connell et al., Cancer Res., 64:3002-3005, 2004]). 다른 연구자들은 RAD51 단백질 자체의 발현을 억제하거나(문헌[Russell et al., Cancer Res., 63:7377-7383, 2003; Hansen et al., Int. J. Cancer, 105:472-479, 2003; Ohnishi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:319-324, 1998; Ito et al., J. Gene Med., 7(8):1044-1052, 2005; Collins et al., Nucleic Acids Res., 29:1534-1538, 2001]), BRCA2로부터 유래된 우성 음성 BRC 펩타이드 단편을 과발현함으로써 이의 기능을 차단하였다(문헌[Chen et al., J. Biol. Chem., 274:32931-32935, 1999]). 특정 DNA 손상 요법에 대한 증가된 감작과 HR DNA 복구-관련 단백질의 세포 결함 사이의 연관성의 관점에서, RAD51을 억제하는 추가 화합물이 필요하다.

AID 발현이 일반적으로 일시적이고 활성화된 B-세포로 제한되지만, 몇몇 암은 췌장암을 포함하는 구성적, 이소성 AID 발현을 나타낸다. AID는 게놈 전반에 걸쳐 광범위한 위치를 표적으로 하는 무차별 DNA 손상 효소로서, 높은 수준의 DNA 복제 스트레스를 유발한다. AID 발현 세포는 결정적으로 이러한 DNA 복제 스트레스에서 생존하기 위해 상동성 재조합 인자 RAD51에 의존하게 된다.

일 양태에서, 본 개시는 암을 치료하는 방법으로서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 본원에 개시된 투여량으로 투여하는 방법을 제공한다:

[화합물 67A]

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일 양태에서, 본 개시는 암을 치료하는 방법으로서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물 67A를 본원에 개시된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

일 양태에서, 본 개시는 암을 치료하는 방법으로서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 본원에 개시된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 투여량으로 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 투여량으로 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 투여량으로 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 67A를 제공한다.

일 양태에서, 본원에는, 본원에 개시된 투여량으로 이를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에서, 조성물(예를 들어, 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물)의 용도가 기술된다.

일 양태에서, 본원에는, 본원에 개시된 투여량으로 이를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에서, 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 기술된다.

일 양태에서, 본원에는, 본원에 개시된 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에서, 화합물 67A의 용도가 기술된다.

특허 또는 출원 파일은 컬러로 나타낸 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 간행물의 사본은 요청 및 필요한 수수료의 지불 시에 특허청에서 제공될 것이다.
도 1은 래트 및 개에서 화합물 67A 독성 연구 설계를 도시한다.
도 2a 및 도 2b는 화합물 67A C1D15/22 인간 약동학을 도시하며, 여기서, 도 2a는 15일 및 22일 동안 사이클 1에서의 약동학적 프로파일을 도시하며, 도 2b는 투여량에 대한 혈장 AUC₂₄를 도시한다.
도 3은 인간 대상체에서 사이클 1의 1일에 식품 효과 약동학에 대한 90 mg QD의 화합물 67A 투여를 도시한다.
도 4는 화합물 67A 1상 및 2상 단일요법 시험 프로토콜을 도시한다.
도 5는 화합물 67A가 투여된 미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 대상체에 대한 대사 반응을 갖는 반응을 도시한다.
도 6은 45 mg PO BID로 화합물 67A가 투여된 여포성 림프종을 갖는 대상체에서의 반응을 도시한다.
도 7은 2 사이클 동안 30 mg BID로 화합물 67A가 투여된 CD⁺ 여포성 림프종을 갖는 대상체에서의 반응을 도시한다.
도 8은 화합물 67A가 투여된 점액섬유육종을 갖는 대상체에서의 반응을 도시한다.
도 9는 화합물 67A가 투여된 난소암을 갖는 대상체에서의 반응을 도시한다.

본원의 화합물은 암을 치료하는 데 사용하기 위한 효과적인 RAD51 억제제이다. 본 개시의 RAD51 억제제는 DNA 손상 유도 후 RAD51의 핵세포질 분포를 변경함으로써 상동성 재조합을 억제한다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 본 개시의 RAD51 억제제는 AID-유도된 DNA 이중 가닥 파손의 복구를 감소시켜, 정상 세포 및 악성 세포 둘 모두에서 AID-의존성 세포독성을 초래한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다:

[화합물 67A]

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일부 구현예에서, 본 개시는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 67A를 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 67A를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 화합물 67A의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에서, 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에서, 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에서 화합물 67A의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다.

일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다.

일부 구현예에서, 포유동물은 래트이다.

일부 구현예에서, 포유동물은 개이다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 25 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 30 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 35 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 40 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 45 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 50 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 55 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 60 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 65 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 70 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 75 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 80 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 85 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 90 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 95 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 100 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 110 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 120 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 130 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 140 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 150 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 160 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 170 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 180 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 190 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 200 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 220 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 240 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 260 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 280 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 300 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 320 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 340 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 360 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 380 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 400 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 420 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 440 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 460 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 480 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 500 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 520 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 540 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 560 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 580 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 600 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 620 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 640 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 660 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 680 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 700 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15±2 mg, 15±1.8 mg, 15±1.6 mg, 15±1.5 mg, 15±1.4 mg, 15±1.3 mg, 15±1.2 mg, 15±1.1 mg, 15±1 mg, 15±0.9 mg, 15±0.8 mg, 15±0.7 mg, 15±0.6 mg, 15±0.5 mg, 15±0.4 mg, 15±0.3 mg, 15±0.2 mg, 또는 15±0.1 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20±2 mg, 20±1.8 mg, 20±1.6 mg, 20±1.5 mg, 20±1.4 mg, 15±1.3 mg, 20±1.2 mg, 20±1.1 mg, 20±1 mg, 20±0.9 mg, 20±0.8 mg, 20±0.7 mg, 20±0.6 mg, 20±0.5 mg, 20±0.4 mg, 20±0.3 mg, 20±0.2 mg, 또는 20±0.1 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 30±2 mg, 30±1.8 mg, 30±1.6 mg, 30±1.5 mg, 30±1.4 mg, 30±1.3 mg, 30±1.2 mg, 30±1.1 mg, 30±1 mg, 30±0.9 mg, 30±0.8 mg, 30±0.7 mg, 30±0.6 mg, 30±0.5 mg, 30±0.4 mg, 30±0.3 mg, 30±0.2 mg, 또는 30±0.1 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 45±2 mg, 45±1.8 mg, 45±1.6 mg, 45±1.5 mg, 45±1.4 mg, 45±1.3 mg, 45±1.2 mg, 45±1.1 mg, 45±1 mg, 45±0.9 mg, 45±0.8 mg, 45±0.7 mg, 45±0.6 mg, 45±0.5 mg, 45±0.4 mg, 45±0.3 mg, 45±0.2 mg, 또는 45±0.1 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 90±5 mg, 90±4.5 mg, 90±4 mg, 90±3.5 mg, 90±3 mg, 90±2.5 mg, 90±2 mg, 90±1.5 mg, 90±1 mg, 90±0.9 mg, 90±0.8 mg, 90±0.7 mg, 90±0.6 mg, 90±0.5 mg, 90±0.4 mg, 90±0.3 mg, 90±0.2 mg, 또는 90±0.1 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 130±10 mg, 130±9 mg, 130±8 mg, 130±7 mg, 130±6 mg, 130±5 mg, 130±4.5 mg, 130±4.0 mg, 130±3.5 mg, 130±3.0 mg, 130±2.5 mg, 130±2.0 mg, 130±1.5 mg, 130±1.0 mg, 130±0.9 mg, 130±0.8 mg, 130±0.7 mg, 130±0.6 mg, 130±0.5 mg, 130±0.4 mg, 130±0.3 mg, 130±0.2 mg, 또는 130±0.1 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 200±10 mg, 200±9 mg, 200±8 mg, 200±7 mg, 200±6 mg, 200±5 mg, 200±4.5 mg, 200±4.0 mg, 200±3.5 mg, 200±3.0 mg, 200±2.5 mg, 200±2.0 mg, 200±1.5 mg, 200±1.0 mg, 200±0.9 mg, 200±0.8 mg, 200±0.7 mg, 200±0.6 mg, 200±0.5 mg, 200±0.4 mg, 200±0.3 mg, 200±0.2 mg, 또는 200±0.1 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 400±10 mg, 400±9 mg, 400±8 mg, 400±7 mg, 400±6 mg, 400±5 mg, 400±4.5 mg, 400±4.0 mg, 400±3.5 mg, 400±3.0 mg, 400±2.5 mg, 400±2.0 mg, 400±1.5 mg, 400±1.0 mg, 400±0.9 mg, 400±0.8 mg, 400±0.7 mg, 400±0.6 mg, 400±0.5 mg, 400±0.4 mg, 400±0.3 mg, 400±0.2 mg, 또는 400±0.1 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 500±10 mg, 500±9 mg, 500±8 mg, 500±7 mg, 500±6 mg, 500±5 mg, 500±4.5 mg, 500±4.0 mg, 500±3.5 mg, 500±3.0 mg, 500±2.5 mg, 500±2.0 mg, 500±1.5 mg, 500±1.0 mg, 500±0.9 mg, 500±0.8 mg, 500±0.7 mg, 500±0.6 mg, 500±0.5 mg, 500±0.4 mg, 500±0.3 mg, 500±0.2 mg, 또는 500±0.1 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 600±10 mg, 600±9 mg, 600±8 mg, 600±7 mg, 600±6 mg, 600±5 mg, 600±4.5 mg, 600±4.0 mg, 600±3.5 mg, 600±3.0 mg, 600±2.5 mg, 600±2.0 mg, 600±1.5 mg, 600±1.0 mg, 600±0.9 mg, 600±0.8 mg, 600±0.7 mg, 600±0.6 mg, 600±0.5 mg, 600±0.4 mg, 600±0.3 mg, 600±0.2 mg, 또는 600±0.1 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg 내지 약 650 mg, 약 15 mg 내지 약 600 mg, 약 15 mg 내지 약 550 mg, 약 15 mg 내지 약 500 mg, 약 15 mg 내지 약 450 mg, 약 15 mg 내지 약 400 mg, 약 15 mg 내지 약 350 mg, 약 15 mg 내지 약 300 mg, 약 15 mg 내지 약 250 mg, 약 15 mg 내지 약 200 mg, 약 15 mg 내지 약 150 mg, 약 15 mg 내지 약 140 mg, 약 15 mg 내지 약 130 mg, 약 15 mg 내지 약 120 mg, 약 15 mg 내지 약 100 mg, 약 15 mg 내지 약 90 mg, 약 15 mg 내지 약 80 mg, 약 15 mg 내지 약 70 mg, 약 15 mg 내지 약 60 mg, 약 15 mg 내지 약 50 mg, 약 15 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg 내지 약 40 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 15 mg 내지 약 30 mg, 약 15 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 15 mg 내지 약 20 mg 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg 내지 약 700 mg, 약 25 mg 내지 약 700 mg, 약 30 mg 내지 약 700 mg, 약 35 mg 내지 약 700 mg, 약 40 mg 내지 약 700 mg, 약 45 mg 내지 약 700 mg, 약 50 mg 내지 약 700 mg, 약 60 mg 내지 약 700 mg, 약 70 mg 내지 약 700 mg, 약 80 mg 내지 약 700 mg, 약 90 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 110 mg 내지 약 700 mg, 약 120 mg 내지 약 700 mg, 약 130 mg 내지 약 700 mg, 약 140 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 250 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 350 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 450 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 약 550 mg 내지 약 700 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 또는 약 650 mg 내지 약 700 mg 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg 내지 약 600 mg, 약 25 mg 내지 약 600 mg, 약 30 mg 내지 약 600 mg, 약 35 mg 내지 약 600 mg, 약 40 mg 내지 약 600 mg, 약 45 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 60 mg 내지 약 600 mg, 약 70 mg 내지 약 600 mg, 약 80 mg 내지 약 600 mg, 약 90 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 110 mg 내지 약 600 mg, 약 120 mg 내지 약 600 mg, 약 130 mg 내지 약 600 mg, 약 140 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 250 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 350 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 600 mg 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 35 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 500 mg, 약 45 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 60 mg 내지 약 500 mg, 약 70 mg 내지 약 500 mg, 약 80 mg 내지 약 500 mg, 약 90 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 110 mg 내지 약 500 mg, 약 120 mg 내지 약 500 mg, 약 130 mg 내지 약 500 mg, 약 140 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 30 mg 내지 약 400 mg, 약 35 mg 내지 약 400 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 45 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 60 mg 내지 약 400 mg, 약 70 mg 내지 약 400 mg, 약 80 mg 내지 약 400 mg, 약 90 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 110 mg 내지 약 400 mg, 약 120 mg 내지 약 400 mg, 약 130 mg 내지 약 400 mg, 약 140 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 400 mg 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 30 mg 내지 약 300 mg, 약 35 mg 내지 약 300 mg, 약 40 mg 내지 약 300 mg, 약 45 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 300 mg, 약 70 mg 내지 약 300 mg, 약 80 mg 내지 약 300 mg, 약 90 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 110 mg 내지 약 300 mg, 약 120 mg 내지 약 300 mg, 약 130 mg 내지 약 300 mg, 약 140 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 30 mg 내지 약 200 mg, 약 35 mg 내지 약 200 mg, 약 40 mg 내지 약 200 mg, 약 45 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 60 mg 내지 약 200 mg, 약 70 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 200 mg, 약 90 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 110 mg 내지 약 200 mg, 약 120 mg 내지 약 200 mg, 약 130 mg 내지 약 200 mg, 약 140 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 30 mg 내지 약 150 mg, 약 35 mg 내지 약 150 mg, 약 40 mg 내지 약 150 mg, 약 45 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 150 mg, 약 70 mg 내지 약 150 mg, 약 80 mg 내지 약 150 mg, 약 90 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 110 mg 내지 약 150 mg, 약 120 mg 내지 약 150 mg, 약 130 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 140 mg 내지 약 150 mg 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 35 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 45 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 70 mg 내지 약 100 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 90 mg 내지 약 100 mg 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 90 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 및 약 600 mg 내지 약 700 mg 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg 내지 약 50 mg, 약 15 mg 내지 약 40 mg, 약 15 mg 내지 약 30 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 및 약 30 mg 내지 약 40 mg 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 25 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 30 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 35 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 40 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 45 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 50 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 55 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 60 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 65 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 70 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 75 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 80 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 85 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 90 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 95 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 100 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 110 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 120 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 130 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 140 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 150 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 160 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 170 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 180 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 190 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 200 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 220 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 240 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 260 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 280 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 300 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 320 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 340 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 360 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 380 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 400 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 420 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 440 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 460 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 480 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 500 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 520 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 540 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 560 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 580 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 600 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 620 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 640 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 660 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 680 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 700 mg/일의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 1000 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 900 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 800 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 700 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 600 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 500 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 300 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 100 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 95 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 90 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 85 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 80 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 75 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 70 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 65 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 60 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 55 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 50 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 45 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 40 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 35 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 30 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 25 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg/일 내지 약 20 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 25 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 30 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 35 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 40 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 45 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 50 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 55 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 60 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 65 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 70 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 75 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 80 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 85 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 90 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 95 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 100 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 200 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 300 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 400 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 500 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 600 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 700 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 800 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 900 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 1000 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 1100 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 1200 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 1300 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 25 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 30 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 35 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 40 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 45 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 50 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 55 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 60 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 65 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 70 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 75 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 80 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 85 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 90 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 95 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 200 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 300 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 500 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 700 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 800 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 900 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 1000 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 1100 mg/일 내지 약 1200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 700 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 600 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 500 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 400 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 300 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 200 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 130 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 90 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 45 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 30 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 700 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 600 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 500 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 400 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 300 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 200 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 130 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 90 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 45 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 30 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 20 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 약 15 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 주당 1일 동안 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 주당 2일 동안 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 용량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 주당 3일 동안 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 주당 4일 동안 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 주당 5일 동안 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 주당 6일 동안 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 용량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 주당 7일 동안 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 2주 동안, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 3주 동안, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 4주 동안, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 하루에 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 격일로 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 4일 동안 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 격일로 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 6일 동안 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 용량으로 격일로 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 2주 동안 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 격일로 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 3주 동안 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 용량으로 격일로 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 4주 동안 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 격일로 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 투여 휴지기 없이 본원에 기술된 임의의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 투여된 후, 투여 휴지기가 이어진다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 2주 동안 투여된 후, 투여 휴지기가 이어진다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 3주 동안 투여된 후, 투여 휴지기가 이어진다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 4주 동안 투여된 후, 투여 휴지기가 이어진다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 투여된 후, 7일의 투여 휴지기가 이어진다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 투여된 후, 14일의 투여 휴지기가 이어진다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 투여된 후, 21일의 투여 휴지기가 이어진다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 투여된 후, 28일의 투여 휴지기가 이어진다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 투여된 후, 35일의 투여 휴지기가 이어진다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 투여된 후, 42일의 투여 휴지기가 이어진다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 투여량으로 투여된 후, 49일의 투여 휴지기가 이어진다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 하루에 1회 연속적으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 하루에 2회 연속적으로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 67A는 경구 투여된다.

또한, 약학적으로 허용되는 염 형태 및 중성 형태 둘 모두의 화합물 67A가 포함된다.

용어 "약학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험에 비례하는 약학적 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에서 약리학적으로 허용되는 염을 기술한다.

화합물 67A의 약학적으로 허용되는 염이 본 교시에 포함된다. 염기성 기를 갖는 화합물은 약학적으로 허용되는 산(들)과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 및 황산) 및 유기산(예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 에탄설폰산, 메탄설폰산, 숙신산, 및 트리플루오로아세트산)의 염을 포함한다. 카복실산과 같은 산성 기를 갖는 본 교시의 화합물은 약학적으로 허용되는 염기(들)와 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예를 들어, 마그네슘 및 칼슘 염)을 포함한다.

달리 명시적으로 지시되지 않는 한, 용어 "대략" 및 "약"은 동의어이다. 일 구현예에서, "대략" 및 "약"은 언급된 양, 값, 또는 지속기간 ±5%, ±4.5%, ± 4%, ±3.5%, ±3%, ±2.5%, ±2%, ± 1.75%, ±1.5%, ±1.25%, ±1%, ±0.9%, ±0.8%, ±0.7%, ±0.6%, ± 0.5% ±0.4%, ±0.3%, ±0.2%, ±0.1%, ±0.09%, ±0.08%, ±0.07%, ±0.06%, ±0.05%, ±0.04%, ±0.03%, ±0.02%, 또는 ±0.01%를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값, 또는 지속기간 ±2.5%, ±2%, ±1.75%, ±1.5%, ±1.25%, ±1%, ±0.9% 0.8%, ±0.7%, ±0.6%, ± 0.5%를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값, 또는 지속기간 ±1%를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값, 또는 지속기간 ±0.5%를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값, 또는 지속기간 ±0.1%를 지칭한다.

정의

하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 그들의 공간 배열에서만 상이한 화합물이다. 입체이성질체는 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 라세미체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

용어 "기하 이성질체"는 적어도 2개의 치환체를 갖는 사이클릭 화합물을 지칭하며, 여기서 2개의 치환체는 둘 모두 고리의 동일한 측에 있거나(시스), 치환체는 각각 고리의 반대측에 있다(트랜스). 개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않고 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 명칭 또는 구조는 하나 이상의 가능한 입체이성질체, 또는 기하 이성질체, 또는 포함된 입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.

기하 이성질체가 명칭 또는 구조로 도시될 때, 명명되거나 도시된 이성질체는 다른 이성질체보다 더 큰 정도로 존재하며, 즉 명명되거나 도시된 기하 이성질체의 기하 이성질체 순도는 50% 초과, 예컨대 적어도 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량%, 또는 99.9 중량% 순도인 것으로 이해되어야 한다. 기하 이성질체 순도는 혼합물에서 명명된 또는 도시된 기하 이성질체의 중량을 혼합물 내의 모든 기하 이성질체의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.

라세미 혼합물은 50%의 하나의 거울상이성질체 및 50%의 상응하는 거울상이성질체를 의미한다. 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물이 키랄 중심의 입체화학을 나타내지 않고 명명되거나 도시될 때, 명칭 또는 구조는 화합물의 가능한 거울상이성질체 형태(예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 풍부한 또는 라세미체 둘 모두)를 모두 포함하는 것으로 이해된다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물이 키랄 중심의 입체화학을 나타내지 않고 명명되거나 도시될 때, 명칭 또는 구조는 화합물의 모든 가능한 부분입체이성질체 형태(예를 들어, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 풍부한 및 하나 이상의 부분입체이성질체의 동일한 몰의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물))를 포함하는 것으로 이해된다.

거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 잘 알려진 방법, 예컨대, 키랄-상 가스 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 복합체로서 화합물의 결정화, 또는 키랄 용매 중에서 화합물의 결정화에 의해 이들의 성분 거울상이성질체 또는 입체 이성질체로 분해될 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 또한 잘 알려진 비대칭 합성 방법에 의해 부분입체이성질체적으로- 또는 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 수득될 수 있다.

화합물이 단일 거울상이성질체를 나타내는 명칭 또는 구조로 지정될 때, 달리 지시되지 않는 한, 화합물은 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 광학적으로 순수하다("거울상이성질체적으로 순수한"으로 지칭됨). 광학 순도는 명명된 또는 도시된 거울상이성질체의 혼합물의 중량을 둘 모두의 거울상이성질체의 혼합물의 총 중량으로 나눈 것이다.

개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명되거나 도시되며, 명명되거나 도시된 구조가 하나 초과의 입체이성질체(예를 들어, 부분입체이성질체 쌍에서와 같이)를 포함하는 경우, 포함되는 입체이성질체 중 하나 또는 포함된 입체이성질체의 임의의 혼합물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 명명되거나 도시된 입체이성질체의 입체이성질체 순도는 적어도 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량%인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 이러한 경우에 입체이성질체 순도는 명칭 또는 구조에 의해 포함되는 입체이성질체 혼합물의 총 중량을 모든 입체이성질체 혼합물의 총 중량으로 나눔으로써 결정된다.

약학적 조성물

본원에 개시된 화합물은 RAD51 억제제이다. 본 개시의 약학적 조성물은 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.

"약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 희석제"는 대상체에 대한 활성제의 제형 및/또는 투여 및/또는 대상체에 의한 흡수를 돕고 대상체에 대한 상당한 유해한 독성 효과를 유발하지 않고 본 개시의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제의 비제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 락테이트화된 링거, 일반 수크로스, 일반 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제, 염 용액(예를 들어, 링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 락토스, 아밀로스 또는 전분과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 착색제 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 본원에 제공된 화합물과 유해하게 반응하지 않거나 이러한 화합물의 활성을 방해하지 않는, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 활성과 함께 또는 이를 방해한다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 개시된 화합물과 함께 사용하기에 적합하다는 것을 인지할 것이다.

본 교시의 약학적 조성물은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 이를 위한 희석제, 예컨대, 락토스, 전분, 셀룰로스 및 덱스트로스를 포함한다. 다른 부형제, 예컨대, 향미제; 감미료; 및 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 파라벤과 같은 보존제가 또한 포함될 수 있다. 적합한 부형제의 보다 완전한 목록은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (5^th Ed., Pharmaceutical Press (2005)]에서 확인될 수 있다. 당업자는 다양한 타입의 투여 경로에 적합한 제형을 제조하는 방법을 알고 있을 것이다. 적합한 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 구성성분은, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition)] 및 문헌[The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) 1999년 출판됨]에 기술되어 있다. 담체, 희석제 및/또는 부형제는 약학적 조성물의 다른 구성성분과 상용성이고 이의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능할 수" 있다.

"약물 휴지기"로도 지칭되는 용어 "투여 휴지기(dosage holiday)"는 대상체에 치료제(즉, RAD51 억제제)가 투여되지 않거나 더 낮은 투여량으로 투여되는 기간을 지칭한다. 투여 휴지기의 시기는 규칙적인 투여 요법의 시기 및 투여 휴지기를 취하는 목적(예를 들어, 약물 감작을 회복하기 위해 및/또는 지속적인 장기 투여의 원치 않는 부작용을 감소시키기 위함)에 의존한다. 일부 구현예에서, 투여 휴지기는 약물의 투여량의 감소일 수 있다(예를 들어, 특정 시간 간격 동안 치료적 유효량 미만까지). 다른 구현예에서, 투여량의 투여는 투여가 동일하거나 상이한 투여 요법(예를 들어, 더 낮거나 더 높은 용량 및/또는 투여 빈도로)으로 다시 시작되기 전에 특정 시간 간격 동안 중단된다. 따라서, 본 개시의 투여 휴지기는 광범위한 기간 및 투여 요법으로부터 선택될 수 있다.

치료 방법의 추가 양태

일부 구현예에서, 대상체는 참조 수준에 비해 하나 이상의 세포 타입에서 발생하는 DNA 손상의 증가된 수준을 갖는 것으로 결정된 대상체일 수 있다. 본원에서 사용되는 "DNA 손상"은 세포에 존재하는 DNA의 파손, 닉(nick), 및 돌연변이를 지칭한다. 일부 구현예에서, DNA 손상은 단일-가닥 파손(예를 들어, "닉(nick)"), 이중 가닥 파손(DSB), 및 돌연변이 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, DNA 손상은 하나 이상의 DSB일 수 있다. 본원에서 사용되는 "돌연변이"는 참조 야생형 세포와 비교하여 세포의 유전 물질의 변화 또는 차이, 예를 들어, 결실, 삽입, SNP, 유전자 재배열, 및/또는 외인성 유전자 또는 서열의 도입을 지칭한다.

일부 구현예에서, 대상체가 DNA 손상 과정 또는 DNA 편집 효소의 증가된 수준 및/또는 활성을 갖는 것으로 결정되는 경우, 대상체는 증가된 수준의 DNA 손상을 갖는 것으로 결정될 수 있다. 본원에서 사용되는 "DNA 손상 과정"은 하나 이상의 타입의 DNA 손상이 발생하도록 하는 세포에서의 임의의 활성 또는 과정을 지칭한다.

일부 구현예에서, DNA 손상의 증가된 수준은, 예를 들어, 세포의 게놈의 전부 또는 일부에서 전체 돌연변이 상태를 결정함으로써 돌연변이의 증가된 수준일 수 있다. 참조 세포에서 전체 돌연변이 상태보다 적어도 2% 더 큰, 예를 들어, 2% 이상 더 큰, 3% 이상 더 큰, 5% 이상 더 큰, 10% 이상 더 큰, 또는 20% 이상 더 큰 전체 돌연변이 상태는 DNA 편집 효소 활성의 증가된, 상승된, 및/또는 유의한 수준을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 과잉 돌연변이의 수준이 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 전체 게놈 또는 이의 일부에서 전체 돌연변이 상태는 FISH, 전체 게놈 시퀀싱, 고처리량 시퀀싱, 엑솜 시퀀싱, 혼성화, 및/또는 PCR을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, DNA 편집 효소의 활성은 IGH, BCL6, MYC, BCL11A, CD93, PIM1 및/또는 PAX5를 포함하지만 이로 제한되지 않는 특정 표적 유전자에서 초돌연변이의 수준을 결정함으로써 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, DNA 편집 효소는 AID이다. 일부 구현예에서, 참조 세포에서 IGH, BCL6, MYC, BCL11A, CD93, PIM1 및/또는 PAX5에서 돌연변이 수준보다 적어도 2% 더 큰, 예를 들어, 2% 이상 더 큰, 3% 이상 더 큰, 5% 이상 더 큰, 10% 이상 더 큰, 또는 20% 이상 더 큰 IGH, BCL6, MYC, BCL11A, CD93, PIM1 및/또는 PAX5를 포함하는 특정 표적 유전자에서의 돌연변이 수준은 AID 활성의 증가된, 상승된 및/또는 유의한 수준을 나타낼 수 있다.

일부 구현예에서, 증가된 수준의 DNA 손상은 증가된 수준의 이중 가닥 파손(DSB)일 수 있다. DSB의 수준은 비제한적인 예로서, 핵형분석(karyotyping)에 의해, γ-H2AX 초점 형성에 의해, 및/또는 DNA 이중 가닥 파손, 예를 들어, DNA 파손 검출 피시(DBD-FISH)를 검출하기 위한 FISH 분석을 사용함으로써 결정될 수 있다(문헌[Volpi and Bridger, BioTechniques, Vol. 45, No. 4, October 2008, pp. 385-409] 참조).

일부 구현예에서, 증가된 수준의 DNA 손상은 증가된 수준의 단일 가닥 파손일 수 있다. DNA에서 단일-가닥 파손의 수준은 비제한적인 예로서, COMET 검정, FISH, 또는 단일-가닥 파손-특이적 프로브의 사용에 의해 결정될 수 있다. 단일 및 이중-가닥 둘 모두의 DNA 파손의 검출은 당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Kumari et al. EXCLI Journal 2009 7:44-62 및 Motalleb et al. Research Journal of Applied Sciences, Engineering and Technology. 2012 4: 1888-1894]에 추가로 기술되며, 이러한 문헌 각각은 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

일부 구현예에서, DNA 손상 과정의 증가된 수준의 활성은 DNA 편집 효소의 증가된 수준 및/또는 활성을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 기술은 활성 DNA 편집 효소를 갖는 세포를 본 개시의 화합물로 처리하는 것에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 기술은 DNA 편집 효소의 수준 및/또는 활성이 증가된 세포를 본 개시의 화합물로 처리하는 것에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 "DNA 편집 효소"는 일반적으로 DNA 세그먼트의 돌연변이, 교환 또는 절단을 촉매화하는 효소, 특히, 점 돌연변이, DNA 단일 가닥 파손, DNA 이중-가닥 파손 또는 단백질-DNA 부가물을 생성하거나 이의 생성을 증진시킬 수 있는 효소를 지칭한다. 본원에서 언급되는 DNA 편집 효소는 그 작용이 반드시 부위-특이적인 것은 아니다. 유사하게, 반드시 세포 특이적인 것은 아니다. 일부 구현예에서, 세포는 검출 가능한 양의 이러한 효소를 발현하는 B 세포이다.

DNA 편집 효소의 비제한적인 예는 재조합 활성화 유전자 1(RAG1; NCBI 유전자 ID: 5896), 재조합 활성화 유전자 1(RAG2; NCBI 유전자 ID: 5897), 포자형성-특이적 단백질 11(SPO11; NCBI 유전자 ID: 23626), APOBEC 패밀리 구성원 a 타입 1 토포이소머라제; 타입 2 토포이소머라제; 및/또는 AID를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, DNA 편집 효소는 AID일 수 있다.

일부 구현예에서, DNA 편집 효소는 APOBEC(아포지질단백질 B mRNA 편집 효소, 촉매적 폴리펩타이드-유사) 패밀리의 구성원일 수 있다. 본원에서 사용되는 "APOBEC 패밀리"는 C-말단 유사촉매 도메인을 포함하는 N-말단 아연-의존성 시티딘 데아미나제 촉매 도메인을 갖는 시티딘 데아미나제 효소의 패밀리를 지칭한다. APOBEC 패밀리 구성원의 비제한적인 예는 AID, APOBEC 1(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 339), APOBEC2(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 10930), APOBEC3A(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 200315), APOBEC3B(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 9582), APOBEC3C(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 27350), APOBEC3D(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 140564), APOBEC3E(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 140564), APOBEC3F(예를 들어, NCBI 유전자 ID:200316), APOBEC3G(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 60489), APOBEC3H(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 164668), 및 APOBEC4(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 403314)를 포함한다.

일부 구현예에서, DNA 편집 효소는 타입 1 토포이소머라제일 수 있다. 일부 구현예에서, DNA 편집 효소는 타입 2 토포이소머라제일 수 있다. 토포이소머라제는 DNA에서 절단을 생성하여 가닥을 풀거나 이완시키는 것을 돕는다. 타입 II 토포이소머라제는 ATP를 가수분해하여 DSB 절단을 생성하는 반면, 타입 I 토포이소머라제는 단일-가닥 파손을 생성한다. 타입 II 토포이소머라제의 비제한적인 예는 토포이소머라제 II(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 7153 및 7155)를 포함할 수 있다. 타입 I 토포이소머라제의 비제한적인 예는 토포이소머라제 I(예를 들어, NCBI 유전자 ID: 7150)을 포함할 수 있다.

본원에 기술된 기술의 구현예는 본원에 기술된 화합물이 DNA 복구 메커니즘, 예를 들어, 상동성 복구를 억제할 수 있다는 발견에 기초로 한다. 아포지질단백질 B mRNA 편집 효소, 촉매적 폴리펩타이드-유사(APOBEC)의 구성원인 DNA-편집 효소인 활성화-유도된 시티딘 데아미나제(AID, 또는 AICDA, ARP2, CDA2 또는 HIGM2로도 공지됨)는 감소된 상동 재조합 능력을 갖는 세포(예를 들어, 감소된 DNA 이중 가닥 파손 복구 능력을 갖는 세포)에서 광범위한 게놈 파괴 및 세포 사멸을 유발시킬 것이다. 따라서, 본원에는 세포에서 DNA-편집 효소(예를 들어, AID)의 증가된 발현을 검출한 후 세포를 본 개시의 화합물과 접촉시켜 세포 사멸을 초래하는 것을 포함하는 세포 사멸을 유발시키는 방법이 제공된다. 따라서, 본원에는 세포에서 DNA-편집 효소(예를 들어, AID)의 발현을 증가시킨 후 세포를 본 개시의 화합물과 접촉시켜, 세포 사멸을 야기시키는 것을 포함하는 세포 사멸을 유발시키는 방법이 제공된다. 따라서, 본원에는 치료적 유효량의 DNA 편집 효소(예를 들어, AID)를 세포에 투여한 후 세포를 본 개시의 화합물과 접촉시켜 세포 사멸을 초래하는 것을 포함하는 세포 사멸을 유발시키는 방법 제공된다.

AICDA 유전자(NCBI 유전자 ID: 57379)에 의해 인코딩된 AID는 적절한 B-세포 기능에 필요하고, 중심모세포 B-세포에서 가장 두드러지게 발현된다. 단백질은 면역글로불린 유전자의 체세포 과돌연변이, 유전자 전환, 및 클래스-스위치 재조합(class-switch recombination)에 관여한다. AID는 일반적으로 항원-활성화된 배 중심 B-세포에서 거의 독점적으로 발현되며, 여기서 이는 면역글로불린 이소타입 클래스 스위칭을 개시한다[문헌(Manis et al. 2002, Trends Immunol, 23, 31-39; Chaudhuri and Alt, Nat Rev Immunol, 2004, 4, 541-552; Longerich et al., Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-174; Chaudhuri et al., Adv Immunol 2007, 94, 157-214]). AID는 활성화된 B 세포에서 체세포 과돌연변이 및 면역글로불린 클래스 스위칭에 필요하다. AID 발현은 CD40 리간드, B-세포 수용체, IL4R, 또는 톨-유사 수용체 자극에 의해 조절된다(문헌[Crouch et al., J Exp Med 2007 204: 1145-1156; Muramatsu et al., J Biol Chem 1999 274: 18470-6]). 활성화 후, AID는 일시적으로 상향조절되고, 면역글로불린 유전자 내에서 서열 비특이적 방식으로 점 돌연변이 또는 DNA 이중 가닥 파손을 유도한 다음, 하향조절된다(문헌[Longerich et al., Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-176; Chaudhuri et al., Adv Immunol 2007, 94, 157-214]). 전반적으로, AID는 임의의 주어진 시간에 단지 작은 집단의 정상 세포(항원-활성화된 B-세포)에서만 활성이다. AID에 의해 제어되는 게놈 재배열 및 돌연변이는 기능적 적응 면역에 필요한 항원-인식 다양성, 수용체 편집 및 림프 이펙터 기능의 발달을 초래한다(문헌[Mills, et al. Immunol Rev 2003 194:77-95]). 최근에 AID가 표적외 점 돌연변이 활성을 갖는 것으로 보고되었다(문헌[Liu, M. et al., Nature 2008, 451, 841-845; Liu and Schatz, Trends Immunol. 2009, 30, 173-181; Perez-Duran et al., Carcinogenesis. 2007, 28(12):2427-33]). 로비아니에트(Robbianiet) 등의 문헌에서는 B-세포, 특히 c-myc/IgH 전위에서 AID의 표적외 활성을 보고하였다(문헌[Robbiani et al., Mol Cell 2009, 36(4):631-41]). AID 발현은 Bcl6 형질전환 마우스에서 종양 발달 속도를 가속화한다(문헌[Pasqualucci et al., 2008, Nat. Genet. 40, 108-112]). 그러나, 탈조절된 AID는 B 세포에서 그 자체로 악성종양 또는 전위-관련 암을 반드시 유발하지는 않는다(문헌[Muto et al., 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 2752-2757; Okazaki et al., 2003, J. Exp. Med. 197, 1173-1181; Shen et al., 2008, Mol. Immunol. 45, 1883-1892]). 또한, c-myc/IgH 전위에서의 이의 절대적인 역할에도 불구하고, AID는 각각 IL-6 형질전환 또는 프리스탄-처리된 마우스에서 형질세포증가증 또는 형질세포종의 발달에 필요하지 않다(문헌[Kovalchuk et al., 2007, J. Exp. Med. 204, 2989-3001; Ramiro et al., 2004, J. Exp. Med. 200, 1103-1110]). 그러나, 대부분의 인간 B 세포 림프종-관련 전위는 c-myc를 포함하지 않으며, 다수는 Ig 유전자를 포함하지 않는다(문헌[Kuppers, 2005, Oncogene 20, 5580-5594]).

AID의 과발현은 만성 림프구성 백혈병(CLL)에서 보고되었다(문헌[Hancer et al. Leuk Lymphoma. 2011 Jan;52(l):79-84; Heintel et al., Leukemia. 2004 Apr; 18(4):756-62]). 또한, AID 발현은 골수 백혈병에서 모세포 위기 B 계통 백혈병 및 요법 내성과 상관관계가 있는 것으로 나타났으며, 만성 B 림프구성 백혈병에서 일반적으로 불량한 예후와 관련이 있는 것으로 나타났다(문헌[Mao et al., Br J Dermatol 2001, 145: 117- 122; Chaudhuri et al., Nature 2004, 430:992-8]). 폐, 유방암, 위암, 결장암, 장암, 간암 및 융모막암종(문헌[Greeve et al., Blood 2003, 1010, 3574-3580; Feldhahn et al., J Exp Med 2007, 204, 1157-1166; Kotani et al., PNAS USA 2007, 104, 1616-1620; Engels et al., 2008, Appl Immunohistochem Mol Morphol 16, 521-529; Klemm et al., 2009, Cancer Cell 6, 232-245; Palacios et al., 2010, Blood 115(22), 4488-4496; Leuenberger et al., 2009, Mod Pathol 32, 177-186; Gruber et al., 2010, Cancer Res 70, 7411-7420]); 염증성 암(문헌[Marusawa 2008, Int J Biochem Cell Biol.40, 399-402]); 여포성 림프종(문헌[Hardianti et al., 2004, Leukemia 18, 826-831; Shikata et al., 2012, Cancer Sci. 103(3):415-21]); 갑상선암(문헌[Qiu et al. 2012, Mod Pathol 25(l),36-45)]; 유방암(문헌[Borchert et al. 2011, BMC Cancer 11:347]); 문헌[Marusawa, et al., 2011, Adv Immunol 111 : 109-41; Zhang et al. 2012, Hum Pathol 43(3):423-34; Komori et al., 2008, Hepatology 47(3):888-896; Hockley 2010, Leukemia 24(5): 1084-6]); 성체 T-세포 백혈병(문헌[Nakamura et al., 2011, Br J Dermatol. 165(2):437-9])을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 암으로부터의 종양 세포에서 AID의 추가 발현이 보고되었다. 전술한 단락의 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

AID의 상승된 수준은 관절염(문헌[Xu et al. Scand. J. Immunol. 2009, 296, 2033-6])에서 및 MRL/Fas(lpr/lpr) 마우스 루푸스 모델에서(문헌[White et al. 2011, Autoimmunity 44(8), 585-98])에서 보고되었다. 전술한 단락의 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

DSB 복구가 억제될 때, AID에 의해 생성된 DSB의 정도는 이전에 의심된 것보다 훨씬 높으며 게놈 손상의 정도는 세포 사멸을 초래할 정도로 심각하다. 따라서, 본원에 기술된 기술의 일 구현예에서, (a) 상승된 수준의 활성화-유도된 시티딘 데아미나제(AID)를 발현하는 세포를 갖는 대상체를 선택하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의 이중 가닥 파손 복구의 억제제(예를 들어, 본 개시의 화합물)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 AID의 상승된 수준은 건강한 개체로부터의 동일한 타입의 세포에서 AID의 수준보다 더 높은 AID의 수준인, 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상승된 수준의 AID를 발현하는 세포는 B 세포이다. 일부 구현예에서, 상승된 수준의 AID를 발현하는 B 세포는 암성 B 세포 또는 자가면역 질환과 관련된 B 세포이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간 대상체일 수 있다.

본원에 제공된 방법은 DNA 이중 가닥 파손 복구를 억제함으로써 암 및/또는 자가면역 장애를 치료한다. 본원에 제공된 방법은 DNA 이중 가닥 파손 복구를 억제함으로써 췌장암을 치료한다. 이러한 억제는 AID가 광범위한 게놈 파손을 발생시키고 이중 가닥 파손 복구 억제제로의 치료가 세포 자체에 의해 생성되는 이러한 병변의 복구를 방지하기 때문에 AID를 발현하는 세포에 치명적임을 입증한다. 이는 AID를 발현하는 세포, 예를 들어, 암성 B 세포 및/또는 자가면역 세포에 특이적인 대상체에서 세포 사멸을 초래한다. 따라서, 본원에 기술된 바와 같이, 일 구현예에서, 건강한 조직에서 의도하지 않은 부작용을 감소시키면서 특정 질병 세포의 자가-파괴를 선택적으로 유도하는 치료 패러다임이 제공된다.

일부 구현예에서, DNA 편집 효소의 증가된 수준 및/또는 활성은 DNA 편집 효소 mRNA의 증가된 수준일 수 있다. mRNA 수준은, 예를 들어, 노던 블롯팅 또는 다른 혼성화 검정, 뉴클레아제 보호 검정, 역전사(정량적 RT-PCR) 기술, RNA-Seq, 고처리량 시퀀싱 등과 같은 생화학적 및 분자 생물학 기술을 사용하여 평가될 수 있다. 이러한 검정은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일 구현예에서, 핵 "런-온(run-on)"(또는 "런-오프(run-off)") 전사 검정이 사용된다(예를 들어, 문헌[Methods in Molecular Biology, Volume: 49, Sep-27-1995, Page Range: 229-238] 참조). 어레이가 또한 사용될 수 있다; 어레이, 및 이러한 어레이를 사용하여 mRNA를 분석하는 방법은, 예를 들어, EP0834575호, EP0834576호, W096/31622호, 미국특허 제5,837,832호 또는 WO98/30883호에 기재되어 있다. WO97/10365호는 고밀도 올리고뉴클레오타이드 어레이를 사용하여 다수의 유전자의 발현 수준을 모니터링하기 위한 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 대상체는 대상체가 이러한 DNA 손상을 유발시키는 것으로 알려진 제제에 노출된 경우, 참조 수준에 비해 하나 이상의 세포 타입에서 발생하는 DNA 손상의 증가된 수준을 갖는 것으로 결정될 수 있다. 이러한 제제의 비제한적인 예는 DNA 통합 바이러스(예를 들어, 아데노-관련 바이러스, 레트로바이러스, 인간 T-림프자극성 바이러스, HIV-1, 종양바이러스, 간염 바이러스, B형 간염 바이러스)에 의한 바이러스 감염; DNA 손상 화학물질(예를 들어, 아세트알데하이드, 폴리사이클릭 방향족 탄화수소, 벤젠, 니트로사민, 담배 연기, 아플라톡신 등); DNA 손상 화학요법제(예를 들어, 블레오마이신, 미토마이신, 질소 머스타드(예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드 및 부설판), 니트로소우레아(예를 들어, N-니트로소-N-메틸우레아(MNU), 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU)) 및 세무스틴(MeCCNU), 포테무스틴 및 스트렙토조토신), 테트라진(예를 들어, 다카르바진, 미토졸로미드 및 테모졸로미드), 아지리딘(예를 들어, 티오테파, 마이토마이신 및 디아지쿠온(AZQ)), 시스플라틴(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 헥사멜라틴) 및 프로복사진 및 헥사메틸멜라민); 및 이온화 또는 자외선을 포함할 수 있다. 이러한 제제에 대한 노출은 사고, 감염 및/또는 환경 노출의 결과이거나 이러한 제제의 치료적 투여의 결과일 수 있다.

일부 구현예에서, 증가된 수준의 DNA 손상은 암, 자가면역 질환, 및/또는 신경퇴행성 질환에 의해 영향을 받는 세포 타입에서 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 암 세포(예를 들어, 췌장암 세포); 면역계 세포; 또는 신경계 세포로 구성되는 군으로부터 선택된 세포에서 발생하는 DNA 손상의 증가된 수준을 갖는 것으로 결정된다.

일부 구현예에서, DNA 편집 효소는 AID일 수 있다. 일부 구현예에서, AID의 수준은 혈액 세포에서 AID의 수준일 수 있다. 일부 구현예에서, AID의 수준은 B 세포에서 AID의 수준일 수 있다.

일부 구현예에서, AID의 증가된 수준은, 예를 들어, 본원에서 하기에 기술되는 바와 같은 검출 가능한 수준의 AID일 수 있다.

일부 구현예에서, 대상체는 인간 대상체일 수 있다.

본원에 제공된 방법은 DNA 이중 가닥 파손 복구를 억제함으로써 암 및/또는 자가면역 장애를 치료한다. 본원에 제공된 방법은 DNA 이중 가닥 파손 복구를 억제함으로써 췌장암을 치료한다. 이러한 억제는 AID가 광범위한 게놈 파손을 발생시키고, 이중 가닥 파손 복구 억제제로의 치료가 세포 자체에 의해 생성되는 이러한 병변의 복구를 방지하기 때문에 AID를 발현하는 세포에 치명적임을 입증한다. 이는 AID를 발현하는 세포, 예를 들어, 암성 B 세포 및/또는 자가면역 세포에 특이적인 대상체에서 세포 사멸을 초래한다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같이, 일 구현예에서, 건강한 조직에서 의도하지 않은 부작용을 감소시키면서 특정 질병 세포의 자가-파괴를 선택적으로 유도하는 치료 패러다임이 제공된다.

증가된 수준의 DNA 손상 또는 증가된 수준의 DNA 편집 효소를 갖는 환자에서 암을 검출하는 방법은 본원에 참조로서 포함되는 WO2016/094897호에 개시되어 있다.

일부 구현예에서, 치료될 암은 DNA 편집 효소의 발현이 높은 타입이다. 일부 구현예에서, 치료될 암은 B-세포 신생물이다.

또 다른 구현예는 유효량의 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상응하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법이다. 일 양태에서, 암은 림프종, 백혈병, 및 형질 세포 신생물로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 암종 또는 육종이다.

일부 구현예에서, 암은 B-세포 비호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 유방암, 두경부암, 연조직 육종, 난소암, 췌장암, 여포성 림프종, 또는 외투 세포 림프종이다.

일부 구현예에서, 치료될 암은 췌장암이다.

일부 구현예에서, 췌장암은 외분비 췌장암이다. 일부 구현예에서, 외분비 췌장암은 선암종이다. 일부 구현예에서, 외분비 췌장암은 편평 세포 암종이다. 일부 구현예에서, 외분비 췌장암은 선편평암종이다. 일부 구현예에서, 외분비 췌장암은 콜로이드 암종이다.

일부 구현예에서, 췌장암은 신경내분비 췌장암이다. 일부 구현예에서, 신경내분비 췌장암은 비기능성 신경내분비 종양이다. 일부 구현예에서, 신경내분비 췌장암은 가스트린종이다. 일부 구현예에서, 신경내분비 췌장암은 인슐린종이다. 일부 구현예에서, 신경내분비 췌장암은 글루카곤종이다.

일부 구현예에서, 신경내분비 췌장암은 VIPoma(즉, 혈관활성 장 펩타이드에 영향을 미치는 섬 세포 종양)이다. 일부 구현예에서, 신경내분비 췌장암은 소마토스타틴종(즉, 소마토스타틴에 영향을 미치는 섬 세포 종양)이다.

일부 구현예에서, 췌장암은 양성 전암성 병변이다.

일부 구현예에서, 치료될 암은 림프종이다. 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 림프종은 비-호지킨 림프종; 버킷 림프종; 소림프구성 림프종; 림프형질세포 림프종; MALT 림프종; 여포성 림프종; 미만성 거대 B-세포 림프종; 및 T-세포 림프종을 포함한다.

림프종은 면역 시스템의 림프 세포(예를 들어, B 세포, T 세포, 또는 자연 살해(NK) 세포)에서의 악성종양이다. 림프종은 종종 림프절에서 기원하고, 고형 종양으로 존재한다. 이러한 것들은 뇌, 뼈 또는 피부와 같은 다른 기관으로 전이될 수 있다. 림프절외 부위는 종종 복부에 위치한다. 림프종은 림프성 백혈병과 밀접하게 관련되어 있으며, 일부 경우에 특정 형태의 암은 림프종 및 백혈병 둘 모두로 분류된다.

개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 백혈병은 급성 림프모구 백혈병(ALL); 버킷 백혈병; B-세포 백혈병; B-세포 급성 림프모구 백혈병; 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 골수성 백혈병(AML); 만성 골수성 백혈병(CML); 및 T-세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL)을 포함한다.

일부 구현예에서, 치료될 암은 B-세포 신생물, B-세포 백혈병, B-세포 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 버킷 백혈병, 급성 골수 백혈병 및/또는 T-ALL이다. B 세포의 성숙은 외래 항원이 중화될 때 가장 통상적으로 중단되거나 실질적으로 감소한다. 그러나, 때때로 특정 B 세포의 증식은 감소되지 않고 계속될 것이며; 이러한 증식은 "B-세포 림프종" 또는 "B-세포 백혈병"으로 지칭되는 암을 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료될 암은 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 만성 골수성 백혈병(CML)이다.

일부 구현예에서, 치료될 암은 형질 세포 신생물이다. 형질 세포 신생물의 예는 다발성 골수종; 형질 세포 골수종; 형질 세포 백혈병 및 형질세포종을 포함한다.

개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 암종은 결장암; 간암; 위암; 장암; 식도암; 유방암; 난소암; 두경부암; 폐암; 및 갑상선암을 포함한다.

일부 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.

개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 육종은 연조직 육종 및 골 육종을 포함한다.

높은 수준의 DNA 손상 및/또는 DNA 편집 효소 발현을 특징으로 하는 임의의 암은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 본 개시의 화합물로 치료될 수 있다. 예를 들어, 육종, 상피 세포암(암종), 결장암, 위암, 장암, 간암, 간세포암, 유방암, 갑상선암, 식도암, 폐암, 뇌암, 두경부암, 흑색종, 신장 암, 전립선암, 혈관종, 횡문근육종, 연골육종, 골육종, 섬유육종 및 담관암종은 높은 수준의 DNA 편집 효소 발현, 예를 들어, AID를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료될 암은 결장암, 간암, 위암, 장암, 유방암, 폐암, 갑상선암 및/또는 담관암종이다.

일부 구현예에서, 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 방광, 혈액, 골, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장관, 잇몸, 두부, 신장, 간, 폐, 비인두, 경부, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀, 또는 자궁의 암을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 또한, 암은 하기 조직학적 타입일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다: 신생물, 악성; 암종; 암종, 미분화; 거대 및 방추 세포 암종; 육종; 소세포 암종; 유두암; 편평 세포 암종; 림프상피 암종; 기저 세포 암종; 모기질 암종; 이행 세포 암종; 유두 이행 세포 암종; 선암종; 가스트린종, 악성; 담관암종; 간세포 암종; 조합된 간세포 암종 및 담관암종; 섬유주 선암종; 선양 낭성 암종; 선종성 폴립에서의 선암종; 선암종, 가족성 용종증 대장균; 고형 암종; 카르시노이드 종양, 악성; 분지-폐포 선암종; 유두 선암종; 발색단 암종; 호산구 암종; 호산성 선암종; 호염기구 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포 선암종; 유두 및 여포 선암종; 비캡슐화 경화성 암종; 부신 피질 암종; 자궁내막암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지선암종; 귀질 선암종; 점막표피양 암종; 낭선암종; 유두 낭선암종; 유두상 장액 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암종; 인장 고리 세포 암종; 침윤성 도관 암종; 수질암; 소엽 암종; 염증성 암종; 파제트병, 유방; 포상 세포 암종; 선편평암종; 편평상피화생을 갖는 선암종; 흉선종, 악성; 난소 기질 종양, 악성; 테코마, 악성; 과립막 세포 종양, 악성; 남성모세포종, 악성; 세르톨리 세포 암종; 라이디히 세포 종양, 악성; 지질 세포 종양, 악성; 부신경절종, 악성; 유방외 부신경절종, 악성; 갈색세포종; 사구체육종; 악성 흑색종; 흑색종 흑색종; 표면 확산 흑색종; 거대 색소 모반에서의 악성 흑색종; 상피양 세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유육종; 섬유성 조직구종, 악성; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아 횡문근육종; 폐포 횡문근육종; 기질 육종; 혼합 종양, 악성; 뮬러리안 혼합 종양; 신모세포종; 간모세포종; 암육종; 간엽종, 악성; 브레너 종양, 악성; 엽상 종양, 악성; 활액 육종; 악성 중피종; 배아이상종; 배아 암종; 기형종, 악성; 난소 기질, 악성; 융모막암종; 중신종, 악성; 혈관육종; 혈관내피종, 악성; 카포시 육종; 혈관주위세포종, 악성; 림프관육종; 골육종; 피질옆 골육종; 연골육종; 연골모세포종, 악성; 중간엽 연골육종; 골 거대 세포 종양; 유잉 육종; 치성 종양, 악성; 변색모세포성 상육종; 흑색모세포종, 악성; 색모세포 섬유육종; 송과종, 악성; 척색종; 신경아교종, 악성; 뇌실막종; 성상세포종; 원형질 성상세포종; 원섬유성 성상세포종; 성상모세포종; 교모세포종; 희소돌기아교종; 희소돌기모세포종; 원시 신경외배엽; 소뇌 육종; 신경절신경모세포종; 신경모세포종; 망막모세포종; 후각 신경성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유육종; 신경림종, 악성; 과립 세포 종양, 악성; 악성 림프종; 호지킨병; 호지킨; 부육아종; 악성 림프종, 소림프구성; 악성 림프종, 대세포, 미만성; 악성 림프종, 소포; 진균증 식육종; 다른 특정된 비호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질 세포 백혈병; 적혈구백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거핵모구 백혈병; 골수 육종; 및 모세포 백혈병.

일부 구현예에서, 암은 재발성 또는 불응성이다.

개시된 방법에 대한 또 다른 구현예에서, 암은 mutS 상동체(예를 들어, MSH2, MSH3, 및 MSH6), mutL 상동체(예를 들어, MLH1), 또는 미스매치 복구 엔도뉴클레아제 PMS2에서의 돌연변이를 특징으로 한다. 돌연변이는 유전자 코드의 변화이다. 이들은 점 돌연변이 및 프레임시프트 돌연변이를 포함한다. 점 돌연변이에서, 하나의 뉴클레오타이드가 다른 뉴클레오타이드로 교환된다. 따라서, 돌연변이는 DNA 가닥 내의 단일 지점 또는 위치에서 발생한다. 프레임시프트 돌연변이는 뉴클레오타이드의 삽입 또는 결실로 인한 것이다. 이는 전체 DNA 가닥을 신장시키거나 크기를 축소시킨다. 따라서, 프레임시프트 돌연변이는 결실 또는 삽입 후에 발생하는 모든 코돈을 변경할 수 있다. 본원에서 언급되는 돌연변이는 삽입, 결실, 중복, 역위, 또는 다른 인지된 점 돌연변이를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이제 RAD51 억제제가 MSH(예를 들어, MSH6), MLH, 또는 PMS2의 돌연변이를 갖는 암을 치료하는 데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.

MutS 상동체 2(MSH2)는 인간에서 염색체 2에 위치한 MSH2 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다. MSH2는 종양 억제 유전자, 및, 예를 들어, DNA 미스매치 복구(MMR) 단백질, MSH2를 코딩하는 관리자 유전자이며, 이는 MSH6과 헤테로다이머를 형성하여 인간 MutSα 미스매치 복구 복합체를 제조한다. 이는 또한 MSH3과 헤테로다이머화되어 MutSβ DNA 복구 복합체를 형성한다. MSH2는 전사-커플링된 복구, 상동성 재조합, 및 염기 절단 복구를 포함하는 많은 상이한 형태의 DNA 복구에 관여한다. MSH2에서 돌연변이의 예는 g.47630253_47630254del, g.47702411_47702421del, g.47709913_47709915inv, g.47635629_47635634del, g.47637227_47637236dup, g.47639550_47639561del, g.(?_47630206)_(47710367_?)del, g.(?_47630206)_(47643569_47656880)del, g.47630263_47643568del, g.(?_47630206)_(47657081_47672686)del, g.47630263_47657080del, g.(?_47630206)_(47672797_47690169)del, g.47630263_47672796del, g.(?_47630206)_(47672797_47690169)del, g.(?_47630206)_(47693948_47698103)del, g.47630263_47693947del, g.(?_47630206)_(47698202_47702163)del, g.(?_47630206)_(47630542_47635539)del, g.(?_47630206)_(47708011_47709917)del, g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del, g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del, g.(?_47630206)_(47637512_47639552)del, g.(?_47630206)_(47639700_47641407)del, g.(?_47630206)_(47641558_47643434)del, g.47618487_47650860delins(155), g.47628578_47638433del, g.47595033_47662777del, g.47583175_47667707del, g.47625602_47636880del, g.47554933_47699909del, g.47629508_47649552del, g.47629375_47651274del, 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MutS 상동체 3(MSH3)은 미스매치 복구(MMR) 시스템에 참여하는 박테리아 미스매치 복구 단백질 MutS의 인간 상동체이다. MSH3은 통상적으로 DNA 합성 동안 미세부수체에서 긴 삽입/결실 루프 및 염기-염기 미스페어(mispair)를 교정하기 위해 MSH2와 헤테로다이머 MutSβ를 형성한다. MMR에 대한 결핍 용량은 결장직장암의 약 15%에서 발견되며, MSH3 유전자의 체세포 돌연변이는 MMR-결핍 결장직장암의 거의 50%에서 발견될 수 있다. MSH3에서의 돌연변이의 예는 g.79970809del을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

MSH6은 DNA 미스매치 복구(MMR)에 관여하는 돌연변이체 S(MutS) 패밀리의 단백질의 구성원인 MutS 상동체 6(MSH6)을 인코딩한다. MSH6 단백질은 인간 및 효모 둘 모두에서 MutS 상동체 2(MSH2)를 갖는 헤테로다이머를 형성한다. 인간 MSH2/6은 단일 염기-염기 불일치 및 짧은 삽입/결실 루프를 인식한다. 미스매치의 인식시, MSH2/6 복합체는 ADP에 결합하고 ATP를 교환하여, 염기쌍 용해, 염기 절단, 및 복구에 선행하는 복합체에 대한 입체형태적 변화를 초래한다.

MSH6 돌연변이는 프레임시프트 및/또는 넌센스 돌연변이를 포함하고, 비-기능성 MSH6 및 단백질 발현의 손실을 초래할 수 있다. 예는 MSH6 아미노산 잔기 290에서의 프레임시프트 돌연변이 및 컴파운딩 미스센스 T1189I를 포함한다.

불활성화 MSH6 돌연변이는 일상적인 진단 방법에 의해 암에서 검출될 수 있다. 이러한 방법은 암 세포 및 다른 진단 지표, 예를 들어, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), PBMC 하위집단, 순환 모세포(CD34+ 세포), 순환 종양 세포 및 순환 엑소좀 암 세포를 생검 및 혈액 시험에 의해 및 림프액 또는 다른 체액의 수득에 의해 획득하는 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이후 암이 불활성화 MSH6 돌연변이를 나타내는지 여부는 암 세포 또는 다른 진단 지표로부터 당 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 직접 DNA 시퀀싱 및 멀티플렉스 라이게이션 의존성 프로브 증폭, RNA 시퀀싱(RNA-Seq), 마이크로어레이, 정량적 PCR, 또는 NanoString^TM 유전자 발현 패널, 또는 면역조직화학, 유세포분석, 면역세포화학 또는 웨스턴 블롯에 의한 MSH6 단백질에 의해 암 세포 또는 다른 진단 지시제로부터 결정된다. 불활성화 MSH6 돌연변이를 확인하기 위한 방법은 문헌[Houlleberghs H, Goverde A, Lusseveld J, Dekker M, Bruno MJ, et al. (2017) Suspected Lynch syndrome associated MSH6 variants: A functional assay to determine their pathogenicity. PLOS Genetics 13(5): e1006765. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006765]에 개시되어 있다.

MSH6의 돌연변이의 예는 g.48032846_48032849del, g.48032846_48032849del, g.48032846_48032849del, g.48033337_48033342del, g.48033420_48033422del, g.(?_48010221)_(48034092)del, g.(?_48010221)_(48018263_48023032)del, g.47998510_48020183del, g.48007276_48020272del, g.48026207del, g.48026223del, g.48026223del, g.48026257_48026261del, g.48026261_48026265del, g.48026312_48026313del, g.48026398del, g.48026543_48026544dup, g.48026693dup, g.48026702del, g.48026712del, g.48026718dup, g.48026736_48026737delinsAG, g.48026736_48026737delinsG, g.48026750_48026751del, g.48026754_48026757del, g.48026756_48026759del, g.48026759_48026760del, g.48026906del, g.48026928_48026931del, g.48026941dup, g.48026991del, g.48027023_48027024del, g.48027079del, g.48027079_48027082dup, g.48027167_48027168del, g.48027172_48027173dup, g.48027178_48027185del, g.48027184_48027185del, g.48027272_48027275del, g.48027470_48027471del, g.48027501_48027502del, g.48027501_48027502delTG, g.48027657dup, g.48027691_48027694del, g.48027733_48027736dup, g.48027794_48027796delinsC, g.48027841_48027842del, g.48027887del, g.48027890dup, g.48027973_48027980del, g.48028067del, g.48028098del, g.48028106del, g.48028175_48028176del, g.48028241_48028242del, g.48028241_48028242delTT, g.48028272_48028284dup, g.48028277_48028278del, g.48030558_48030559del, g.48030126_48032394del, g.48030568del, g.48030581_48030584del, g.48030584_48030585dup, g.48030607del, g.48030645_48030646insT, g.48030647del, g.48030647dup, g.48030649dup, g.48030654_48030660del, g.48030659dup, g.48030697_48030698del, g.48030698del, g.48030706del, g.48030710dup, g.48030727_48030728insC, g.48030765_48030829del, c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428, c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428, g.48032121_48032122del, g.48032123_48032124del, g.48032124dup, g.48032126_48032129del, g.48032129_48032130insA, g.48032129_48032132dup, g.(48032167_48032756)_(48034092_?)del, g.48032809_48032812del, g.48032835dup, g.48032846_48032849del, g.48033374_48033402dup, g.48033395_48033398del, g.48033421_48033433del, g.48033425_48033428dup, g.48033453_48033454insA, g.48033494_48033523del, g.48033495_48033496del, g.48033593dup, g.48033610_48033613dup, g.48033629_48033635del, g.48033636_48033639dup, g.48033676_48033682del, g.48033707dup, g.48033709_48033716dup, g.48033721_48033724dup, g.48033727_48033730dup, g.48033728_48033746dup, g.(48033742_48033743)_(48033742_48033743)ins(32), g.48033746dup, g.48033748_48033751del, g.48033758_48033768del, g.48033773_48033774insATCA, g.48033773_48033776dup, g.48033785_48033789dup, g.48033887_48033910inv, g.(48018263_48023032)_(48032167_48032756)del, g.(48018263_48023032)_(48023203_48025749)del, g.48023097_48023098del, g.48025773dup, g.48025832del, g.48025860_48025861insT, g.48025884_48025885del, g.48025967dup를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

MutL 상동체 1, 결장암, 비용종증 타입 2(E. coli)는 인간에서 염색체 3에 위치한 MLH1 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다. 이는 유전성 비용종증 결장직장암과 일반적으로 관련된 유전자이다.

MSH6의 돌연변이의 예는 g.37089113_37089115del, g.37089175del, g.37090379_37090393del, g.37038201_37038202del, g.37042531_37042542del, g.37053339_37053355del, g.37053354del, g.37053590_37053591insT, g.37034841_37092337del, g.(?_37034841)_(37092337_?)del, g.(?_37034841)_(37061955_37067127)del, g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del, g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del, g.(?_37034841)_(37070424_37081676)del, g.(?_37034841)_(37083823_37089009)del, g.37034841_37083822del, g.(?_37034841)_(37038201_37042445)del, g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del, g.37034841_37042544del, g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del, g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del, g.(?_37034841)_(37045966_37048481)del, g.(?_37034841)_(37050397_37053310)del, g.(?_37034841)_(37059091_37061800)del, g.37034658_37038806del, g.36961079_37138741del, g.37061923del, g.37061927del, g.37061933del, g.37061939del, g.37061942dup, g.37035140_37035141del, g.37070417del, g.37070417_37070418insT, g.37070419dup, g.37070422_37070423insT, 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g.37092125_37092126del, g.37092139_37092142dup, g.37092142dup, g.37035060dup, g.37042469_37042470del, g.37042470del, g.37042482dup, g.37042485del, g.37042499del, g.37042546dup, g.37044472_37046589del, g.37045648_37049941del, g.37045095_37054651del, g.37045072_37046861del, g.(37042545_37045891)_(37045966_37048481)del, g.(37042545_37045891)_(37092337_?)del, g.(37042545_37045891)_(37048555_37050304)del, g.(37042545_37045891)_(37050397_37053310)del, g.37045892_37050396del, g.37035069del, g.37045926del, g.37045931del, g.37045939_37045940dup, g.37045957_37045958del, g.37045963del, g.37035075del, g.37048067_37049287del, g.(37045966_37048481)_(37048555_37050304)del, g.(37045966_37048481)_(37050397_37053310)del, g.37048483del, g.37048483_37048503delinsT, g.37048486_37048487delinsGTT, g.37048489del, g.37048490del, g.37035076_37035077insCCCA, g.37035077_37035078dup, g.37048505_37048508del, g.37048521del, g.37048529dup, g.37035082dup, g.37049873_37052281del, g.37049839_37052249del, g.37049800_37052209del, g.37049640_37050445del, g.37050305_37050396del, g.(37048555_37050304)_(37050397_37053310)del, g.37050305_37050396del, g.37050319_37050320del, g.37050339del, g.37050348del, g.37050353_37050354del, g.37050354dup, g.37050364del, g.37050375_37050376insGA, g.37035090del, g.37050382_37050383delinsAT, g.37050382_37050383delinsCT, g.37050390_37050396del, g.37052950_37060990del, g.(37050397_37053310)_(37067499_37070274)dup, g.(37050397_37053310)_(37053591_37055922)del, g.(37050397_37053310)_(37056036_37058996)del, g.37053353del, g.37053510_37053511del, g.37035099del, g.37053545_37053546insT, g.37053562del, g.37053578del, g.37053578dup, g.37053585del, g.37053586_37053589del, g.37053591del, g.37053590_37053591delinsAT, g.37055920_37055921del, g.37055914_37055938del, g.(37053591_37055922)_(37070424_37081676)del, g.(37053591_37055922)_(37083823_37089009)del, g.(37053591_37055922)_(37059091_37061800)del, g.37035105del, g.37055928dup, g.37035106_37035116del, g.37055938del, g.37035108del, g.37055972_37055975del, g.37055976_37055979del, g.37035111del, g.37055990dup, g.37035114del, g.37035116del, g.37056036del, g.37056037dup, g.37058993_37059001del, g.(37056036_37058996)_(37070424_37081676)del, g.(37056036_37058996)_(37059091_37061800)del, g.37058997_37059000del, g.37059014_37059017del, g.37059017_37059021del, g.37059027_37059030dup, g.37035122del, g.37059062_37059063insT, g.37059065_37059066del, g.37059066del, g.37059066dup, g.37059072_37059073del, g.37059072_37059073dup, g.37059090_37059093del, g.37061595_37061913del, g.37061308_37066756del, g.37061207_37063077del, g.(37059091_37061800)_(37092337_?)del, g.(37059091_37061800)_(37061955_37067127)del, g.37061801_37061954del, g.(37059091_37061800)_(37083823_37089009)del, g.37061803dup, g.37061804del, g.37061817del, g.37061837_37061838dup, g.37061844del, g.37061851dup, g.37061855dup, g.37061870del, g.37061904_37061906del, g.37061910del, g.37035047del, g.[37049179_37051317delinsTG;37051667_37054327delinsCA]를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

인간 PMS2 관련 유전자는 밴드 7p12, 7p13, 7q11, 및 7q22에 위치한다. 이러한 상동체의 엑손 1 내지 5는 인간 PMS2에 대해 높은 수준의 동일성을 공유한다. 이 유전자의 생성물은 DNA 불일치 복구에 관여한다. 단백질은 MLH1과 헤테로다이머를 형성하고, 이 복합체는 미스매치된 염기에 결합된 MSH2와 상호작용한다. 이 유전자의 결함은 Turcot 증후군과 함께 유전성 비용종증 결장직장암과 관련이 있으며, 천막상 원시 신경외배엽 종양의 원인이다.

PMS2에서의 돌연변이의 예는 g.(?_6012870)_(6048737_?)del, g.6012870_6048737del, g.(6027252_6029430)_(6048737_?)del, g.(6045663_6048627)_(6048737_?)del, g.6029554del, g.6029499dup, g.6029495_6029496del, g.6029462_6029463delinsTAAA, g.5992485_6028601del, g.(6018328_6022454)_(6027252_6029430)del, g.(6013174_6017218)_(6027252_6029430)del, g.6027226_6027227ins(20), g.6027175del, g.6027090dup, g.6036705_6044207delinsCG, g.6026666dup, g.6026628del, g.6043671del, g.6026565dup, g.6026565dupT, g.6018315_6018316del, g.6018306_6018310del, g.6018306_6018310delAGTTA, g.6043633_6043634dup, g.6018256_6018259del, g.6015623_6017501del, g.6016429_6017479del, g.6017300_6017303del, g.6045579_6045674delinsATTT, g.(6043690_6045522)_(6045663_6048627)del, g.(?_6012870)_(6042268_6043320)del, g.(6035265_6036956)_(6042268_6043320)del, g.6038283_6039384del, g.6038901del, g.6038851dup, g.(6035265_6036956)_(6037055_6038738)del, g.6037019_6037024delinsCTTCACACACA, g.6036980del, g.6036958dup, g.6035323_6035324insJN866832.1, g.(6022623_6026389)_(6035265_6036956)del, g.(6031689_6035164)_(6035265_6036956)del, g.6035204_6035207del, g.6035205_6035206del, g.(?_6012870)_(6031689_6035164)del, g.(6027252_6029430)_(6031689_6035164)del, g.(6029587_6031603)_(6031689_6035164)del, g.6028725_6029882del, g.(?_6012870)_(6029587_6031603)del을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본 개시는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 상응하는 약학적 조성물을 투여함으로써, 린치 증후군으로부터 유래된 암이 발병하거나 치료할 가능성을 감소시키기 위해 린치 증후군을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

린치 증후군은 미스매치 복구 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는 유전성 장애로, 영향을 받은 개인은 결장직장암, 자궁내막암 및 종종 어린 나이의 다양한 다른 타입의 공격적인 암(유전성 비폴립증 결장암(HNPCC)으로도 불리워짐)이 발생할 확률이 정상보다 높습니다.

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, 및 EPCAM-TACSTD1 결실을 포함하지만 이로 제한되지 않는 특정 미스매치 복구(MMR) 유전자의 돌연변이는 린치 증후군의 원인이 된다. 이러한 유전자는 세포 분열을 준비하기 위해 DNA가 복사될 때 만들어진 실수를 복구하는 데 작용한다. 유전자의 결함은 DNA 실수의 복구를 허용하지 않으며, 세포가 분열함에 따라 오류가 누적되고 제어할 수 없는 세포 성장이 암을 유발할 수 있다.

린치 증후군을 갖는 사람들은 결장암에 걸릴 위험이 최대 85%일 뿐만 아니라 자궁내막암, 위암, 췌장암, 신장/요관암, 간담도암, 위관암, 전립선암, 난소암, 담낭관암, 뇌암, 소장암, 유방암, 및 피부암을 포함한다.

개시된 방법에 대한 일부 구현예에서, 본 방법은 결장암, 자궁내막암, 위암, 췌장암, 신장/요관암, 간담도암, 요로암, 전립선암, 난소암, 담낭관암, 뇌암, 소장암, 유방암, 및 피부암으로 구성된 군으로부터 선택된 린치 증후군으로부터 유래된 암을 치료하는 방법이다.

일부 구현예에서, 방법은 자가면역 질환을 치료하는 방법이다. 예시적인 자가면역 질환은 홍반 루푸스; 비스코트-올드리치 증후군; 자가면역 림프증식성 증후군; 중증 근무력증; 류마티스 관절염(RA); 루푸스 신염; 다발성 경화증; 전신 홍반성 루푸스; 원판형 루푸스; 아급성 피부 홍반 루푸스; 피부 홍반 루푸스(chilblain erythematosus)를 포함하는 피부 홍반 루푸스; 만성 관절염; 쇼그렌 증후군; 염증성 만성 비부비동염; 대장염; 체강 질환; 염증성 장 질환; 바레트 식도; 염증성 위염; 자가면역 신염; 자가면역 혈관염; 자가면역 간염; 자가면역 심장염; 자가면역 뇌염; 자가면역 당뇨병; 자가면역 당뇨병 신염; 건선; 이식편-대-숙주 질환(GvHD); 및 자가면역 매개된 혈액 질환을 포함한다.

일부 구현예에서, 방법은 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 다선 증후군 1형(APS-1), BENTA 질환, 카스파제 8 결핍 상태(CEDS), 만성 육아종성 질병(CGD), 공통 가변 면역결핍(CVID), 선천성 호중구감소증 증후군, CTLA4 결핍, DOCK8 결핍, GATA2 결핍, 면역결핍을 갖는 당화 장애, 고-면역글로불린 E 증후군(HIES), 고-면역글로불린 M(하이퍼-IgM) 증후군 백혈구 부착 결핍(LAD), LRBA 결핍, PI3 키나제 질환, PLCG2-관련 항체 결핍 및 면역 조절장애(PLAID), 중증 복합 면역결핍(SCID), STAT3 기능 획득 질환, 사마귀, 저감마글로불린혈증, 감염, 및 골수강정 증후군 (WHIMS), X-관련 무감마글로불린혈증(XLA), X-관련 림프증식성 질환(XLP), 및 XMEN 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 면역 결핍을 치료하는 방법이다.

본원에서 사용되는 용어 "면역 결핍"은 면역 시스템을 구성하는 세포 성분의 일부 또는 일부에 결함이 있거나 기능장애가 있어 정상적인 면역 메커니즘이 손상되는 상태를 지칭한다. 다시 말해서, "면역 결핍"은 선천성 면역 및/또는 후천성 면역이 억제 및/또는 감소되는 상태를 의미한다. 일부 구현예에서, 면역-결핍 대상체는 면역손상된 대상체이다. 면역 결핍의 비제한적인 예는 AIDS, 저감마글로불린혈증, 무감마글로불린혈증, 과립구 결핍, 만성 육아종 질환, 무호흡증, SCID, 보체 결핍, 및/또는 겸상적혈구 빈혈을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 다발성 경화증, 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 치상구창자석 위축증(DRPLA), 헌팅턴병(HD), 척수소뇌 운동실조증 1(SCA1), 척수소뇌 운동실조 타입 2(SCA2), 척수소뇌 실조증 타입 3(SCA3), 척수소뇌 운동실조 6(SCA6), 척수소뇌 운동실조 타입 7(SCA7), 척수소뇌 운동실조 타입 8(SCA812), 척수소뇌 실조증 타입 17(SCA17), 척수구 근육 운동실조/케네디 질환(SBMA), 취약 X 증후군(FRAXA), 취약 XE 정신 지체(FRAXE), 및 근긴장성 이영양증(DM)으로 구성된 군으로부터 선택된 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법이다.

"대상체"는 포유동물, 바람직하게는 인간이지만, 또한 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)을 포함한다.

일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 유효량의 개시된 RAD51 억제제에 추가하여, 유효량의 DNA 복구 억제제, DNA 손상 반응(DDR) 억제제, DNA 손상제 또는 면역조절제를 암에 대해 치료받는 대상체에게 공동-투여하는 것을 추가로 포함한다.

용어 "DNA 복구 억제제"는 세포가 DNA의 돌연변이 또는 변화를 복구하고 DNA를 이의 원래 상태로 회복시키고 DNA의 복구를 방지하기 위해 사용하는 성분/과정을 표적화하는 임의의 제제를 지칭한다. DNA 복구 억제제의 예는 RPA 억제제, APE1 억제제, DNA 리가제 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, Parp 억제제 등을 포함한다.

용어 "DNA 손상 반응 억제제"는 DNA 병변을 검출하고, DNA 손상의 존재를 신호화하고/거나 DNA 손상의 복구를 촉진하는 데 관여하는 성분/과정을 표적화하는 임의의 제제를 지칭한다. DNA 손상 반응 억제제의 예는 관문 억제제, ATM 및 ATR 억제제, DNA-PK 억제제 등을 포함한다.

용어 "DNA 손상제"는 상동성 재조합이 손상을 복구할 수 있는 DNA를 직접 또는 간접적으로 손상시키는 임의의 제제를 지칭한다. DNA 손상제는 DNA 손상 화학물질에 대한 노출; 화학요법제에 대한 노출; 방사선화학요법에 대한 노출, 및 이온화 또는 자외선에 대한 노출로 구성되는 군으로부터 선택된다. DNA-손상 화학요법제의 일부 예는 알킬화제, 니트로소우레아, 항-대사산물, 식물 알칼로이드, 식물 추출물 및 방사성동위원소를 포함한다. 화학요법제의 일부 예는 또한 DNA-손상 약물, 예를 들어, 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, S-1(테가푸르, 5-클로로-2,4-디하이드록시피리딘 및 옥손산), 5-에티닐우라실, 아라비노실 사이토신(ara-C), 5-아자시티딘(5-AC), 2',2'-디플루오로-2'-데옥시시티딘(dFdC), 퓨린 항대사산물(머캅토퓨린, 아자티오퓨린, 티오구아닌), 젬시타빈 하이드로클로라이드(Gemzar), 펜토스타틴, 알로푸리놀, 2-플루오로-아라비노실-아데닌(2F-ara-A), 하이드록시우레아, 황 머스타드(비스클로로에틸설파이드), 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, AZQ, 미토마이신 C, 디언하이드로갈락시톨, 디브로모듀시톨, 알킬 설포네이트(부설판), 니트로소우레아(BCNU, CCNU, 4-메틸 CCNU 또는 ACNU), 프로카바진, 데카바진, 레베카마이신, 안트라사이클린, 예를 들어, 독소루비신(아드리아마이신; ADR), 다우노루비신(세루비신), 이다루비신(이다마이신) 및 에피루비신(Ellence), 안트라사이클린 유사체, 예컨대, 미톡산트론, 악티노마이신 D, 비-삽입 토포이소머라제 억제제, 예컨대, 에피포도필로톡신(에토포시드 또는 VP16, 테니포시드 또는 VM-26), 포도필로톡신, 블레오마이신(Bleo), 페플레오마이신, 백금 유도체를 포함하는 핵산과 부가물을 형성하는 화합물, 예를 들어, 시스플라틴(CDDP), 시스플라틴의 트랜스 유사체, 카르보플라틴, 이프로플라틴, 테트라플라틴 및 옥살리플라틴뿐만 아니라 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸(CPT-11), 및 SN-38을 포함한다. 핵산 손상 치료의 일부 예는 방사선, 예를 들어, 자외선(UV), 적외선(IR), 또는 알파-, 베타-, 또는 감마-방사선 뿐만 아니라 환경 충격, 예를 들어, 고열을 포함한다.

"면역조절제"는 항원에 대한 면역 반응을 조절하지만 항원이 아니거나 항원으로부터 유래된 제제를 의미한다. 본원에서 사용되는 "조절하다"는 면역 반응을 유도, 향상, 억제, 지시 또는 재지정하는 것을 지칭한다. 이러한 제제는 항원에 대한 면역 반응을 자극(또는 부스팅)하지만 항원이 아니거나 항원으로부터 유래된 면역자극제, 예를 들어, 애주번트를 포함한다. 톨-유사 수용체(TLR) 작용제 및 톨-유사 수용체(TLR) 길항제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 몇 가지 별개의 타입의 면역조절제가 존재한다. 이러한 제제는 또한 면역억제제를 포함한다. 면역조절제는 면역 관문 조절제, 톨-유사 수용체(TLR) 작용제, 세포-기반 요법, 사이토카인 및 암 백신으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 대상체는 DNA 손상 과정 또는 DNA 편집 효소의 수준 및/또는 활성이 증가된 것으로 결정된다. 이러일 구현예의 일 양태에서, DNA 편집 효소는 활성화 유도된 시티딘 데아미나제(AID 또는 AICDA), APOBEC2, APOBEC3A, APOBEC3C, APOBEC3D, APOBEC3F, APOBEC3G, APOBEC3H, APOBEC4, 타입 1 토포이소머라제, 타입 2 토포이소머라제, 재조합 활성화 유전자 1(RAG 1), 및 재조합 활성화 유전자 2(RAG2)로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 대상체로부터 수득된 혈액 세포는 검출 가능한 수준의 활성화-유도된 시티딘 데아미나제(AID)를 갖는 것으로 결정되었다.

일부 구현예에서, 대상체로부터 수득된 B 세포는 검출 가능한 수준의 활성화-유도된 시티딘 데아미나제(AID)를 갖는 것으로 결정되었다.

일부 구현예에서, 활성화-유도된 시티딘 데아미나제(AID)의 검출 가능한 수준은 건강한 대상체로부터의 활성화되지 않은 B-세포 또는 정상 비-면역 세포에서 발현된 AID의 수준보다 통계적으로 유의하게 더 높다.

투여 방법 및 투여 형태

대상체에게 "유효량"을 제공하기 위해 투여되는 화합물의 정확한 양은 투여 방식, 질병의 타입, 및 중증도, 및 대상체의 특성, 예컨대, 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중, 및 약물에 대한 내성에 따라 달러질 것이다. 당업자는 이들 및 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 다른 치료제와 함께 투여될 때, 예를 들어, 항암제와 함께 투여될 때, 임의의 추가 치료제(들)의 "유효량"은 사용되는 약물의 타입에 의존할 것이다. 적합한 투여량은 승인된 치료제에 대해 공지되어 있고, 대상체의 상태, 치료되는 병태(들)의 타입 및 사용되는 본 개시의 화합물의 양, 예를 들어, 문헌에 보고되고 문헌[Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)]에 권장된 투여량에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다.

용어 "유효량"은 대상체에게 투여될 때 임상 결과를 포함하는 유익한 또는 요망되는 결과, 예를 들어, 대조군과 비교하여 대상체에서 치료되는 병태의 증상을 억제, 억제 또는 감소시키는 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 단위 투여 형태(예를 들어, 1일 당 0.1 mg 내지 약 50 g, 대안적으로 1일 당 1 mg 내지 약 5 그램)로 제공될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 조성물을 원하는 생물학적 작용 부위로 전달할 수 있도록 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 관절내(관절에서), 정맥내, 근육내, 종양내, 피내, 복강내, 피하, 경구, 국소, 척수강내, 흡입, 경피, 직장 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 작용제 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술은 예를 들어, 문헌[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에서 확인된다.

또한, 개시된 RAD51 억제제는 다른 치료제와 공동-투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "공동-투여", "~와 함께 투여되는" 및 이들의 문법적 등가물은 단일 대상체에 2개 이상의 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 다른 제제와 공동-투여될 것이다. 이러한 용어는 둘 이상의 제제 및/또는 이들의 대사산물이 동시에 대상체에 존재하도록 대상체에 2개 이상의 제제를 투여하는 것을 포함한다. 이들은 별도의 조성물로의 동시 투여, 별도의 조성물로 상이한 시간에 투여, 및/또는 둘 모두의 제제가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및 다른 제제(들)는 단일 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및 다른 제제(들)는 조성물에 혼합된다.

특정 투여 방식 및 투여 요법은 사례의 세부사항(예를 들어, 대상체, 질병, 관련된 질병 상태, 특정 치료)을 고려하여 담당 임상의에 의해 선택될 것이다. 치료는 수일 내지 수개월, 또는 심지어 수년의 기간에 걸쳐 매일 또는 수일 또는 매일 미만(예를 들어, 매주 또는 매월 등) 용량을 포함할 수 있다. 그러나, 당업자는 지침을 위해 개시된 RAD51 억제제를 사용하여 RAD51 매개 질환을 치료하기 위해 승인된 조성물의 투여량을 살펴보면 적절하고/하거나 등가의 용량을 즉시 인지할 것이다.

본원에 교시된 화합물 또는 상응하는 약학적 조성물은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 교시의 화합물은, 예를 들어, 경구, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장, 패치, 펌프 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있고, 이에 따라 약학적 조성물이 제형화될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 코, 폐내, 척추강내, 직장 및 국소 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 이루어질 수 있다.

본 개시의 약학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 양립 가능하도록 제형화된다. 일 구현예에서, 조성물은 인간에 대한 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비강내, 또는 국소 투여에 적합한 약학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 정맥내 투여용으로 제형화된다.

통상적으로, 경구 치료 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼입되고 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.

통상적으로 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물의 용액은 일반적으로 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO 및 이들의 혼합물과 알코올의 존재 또는 부재 하에, 및 오일에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.

통상적으로, 주사용 사용을 위해, 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 분말이 적절하다.

실시예

실시예 1. 독성 종 및 인간 대상체에서 화합물 67A의 노출

독성 발견을 평가하기 위해 화합물 67A를 28일 동안 래트 및 개에 투여하였다(도 1). 독성학 종에서의 이러한 노출을 각각의 용량 수준에서 인간 대상체와 비교하였다.

실시예 2. 화합물 67A 약동학

화합물 67A 약동학을 인간 대상체에서 분석하였다(표 1, 도 2a 및 2b)

표 1

식품 효과를 1일에 사이클 1 동안 90 mg QD 투여량으로 평가하였다(표 2; 도 3). 90 mg QD 식품-효과 코호트의 대상체는 약물 노출에 대한 식품의 최소 영향을 나타내었다.

표 2

실시예 3. 화합물 67A 상 1/2 단일요법

화합물 67A를 혈액 및 고형 종양에서 분석하였다. 용량 증량 연구는 B-세포 비호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 유방암, 두경부암, 연조직 육종, 및 난소암을 갖는 대상체로 구성되었다. 백필 연구는 미만성 거대 b-세포 림프종(DLBCL), B-세포 악성종양, 췌장암, 소세포 폐암, 및 HPV+HNSCC를 갖는 대상체로 구성되었다. 1/2상 단일요법 연구에 대한 투여량은 도 4에 도시되어 있다.

진행성 혈액 및 고형 종양을 갖는 대상체를 가속화된 적정 및 3+3 시험 설계로 화합물 67A의 용량을 증가시키는 연속 28일 사이클로 치료하였다. 2020년 12월 8일 현재, 23명의 대상체가 진행성 암(육종 n=8; 유방암 n=4; 비호지킨 림프종 n=5; 췌장암 n=3; 난소암 n=2; 및 기타 n=1)으로 관찰되었다. 6개의 코호트(15 mg, 20 mg, 30 mg, 및 45 mg BID; 90 mg 및 130 mg QD)에 등록되었다. 어떠한 대상체도 용량-제한 독성을 경험하지 않았고, MTD를 확인하기 위해 프로토콜에 따라 단계적 증가가 계속되었다. 6명의 대상체(26.1%)가 >1명의 대상체에서 단지 등급 1/2 메스꺼움(n=3, 13%) 및 변비(n=2, 8.7%)가 발생한 화합물 67A-관련 부작용을 경험하였다. 보고된 화합물 67A-관련 골수억제, 심각한 부작용, 연구 중단 또는 사망은 없었다. 예비 약동학적 분석은 BID에서 QD 투여로의 전환을 지지하는 약 3일의 반감기를 갖는 용량 비례 전신 노출을 나타내었다.

10명의 대상체는 데이터 컷오프 전에 반응을 평가할 수 있었다. Lugano 및 RECIST v1.1 기준에 의한 2개의 부분 반응은 126+ 및 250+ 일에 치료가 진행되는 45 mg BID에서 DLBCL(-74%) 및 점액섬유육종(-30%)을 갖는 대상체에서 달성되었다. 췌장암(-19%) 및 여포성 림프종(-42%)을 갖는 추가 2명의 대상체는 111일 및 99+일 동안 45 mg BID에서 종양 수축을 갖는 안정한 질환을 가졌다.

임상 효능

DLBCL을 갖는 1명의 대상체는 표적 병변의 거의 완전한 해결 및 비표적 병변에서의 대사 활성의 유의한 감소를 갖는 확인된 부분 반응을 나타내었고, 3개월 후에 치료를 계속하였다(도 5). 점액섬유육종이 있는 1명의 대상체는 환자에서 확인되지 않은 부분 반응을 나타내었고 30% 감소하였고 11개월이 지난 후에도 치료를 계속하였다(도 8). 여포성 림프종을 갖는 1명의 대상체는 6개월 말에 C3D1에서 42%, C5D1에서 47%의 감소로 확인되지 않은 부분 반응을 나타내었고, 용량은 C5D1에서 130 mg QD로 상승한 다음 C7D1에서 전체 67%를 나타내었다. 지속적인 치료(도 6).

임상적 이점의 증거가 있는 안정적인 질환을 경험한 4명의 대상체 중에서, 여포성 림프종을 갖는 1명의 대상체는 C3D1에서(30 mg BID에서) 27%의 감소를 나타내었고, 새로운 병변에 대해 3개월에 중단되었다(도 7). 췌장암을 갖는 1명의 대상체는 C5D1에서 진행되는 CA19-9에서 일치하는 70+% 감소와 함께 RECIST에 의해 19%의 감소를 나타내었다. 평활근육종을 갖는 1명의 대상체는 6개월에 RECIST에 의해 0%로 안정적인 질환을 나타내었고 8개월 이후에도 치료를 계속하였다. 난소암을 갖는 1명의 대상체는 2개월에 RECIST v1.1에 의해 29% 감소하는 안정적인 질환을 나타내었고 3개월 후에도 치료를 계속하였다(도 9).

균등물

본 개시의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 상기 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 개시의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 개시의 다른 특징, 목적, 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로서 포함된다.

전술한 설명은 단지 예시의 목적으로 제공된 것이며, 본 개시를 개시된 정확한 형태로 제한하려는 것이 아니라, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 의도된다.

Claims

암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법:
[화합물 67A]

.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 15 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 20 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 30 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 45 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 90 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 130 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 200 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 300 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 400 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 500 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 600 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 700 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 15 mg/일 내지 약 1400 mg/일 범위의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 90 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 및 약 600 mg 내지 약 700 mg 범위의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 67A가 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 15 mg 내지 약 50 mg, 약 15 mg 내지 약 40 mg, 약 15 mg 내지 약 30 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 및 약 30 mg 내지 약 40 mg 범위의 투여량으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 67A가 하루에 1회 투여되는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 67A가 하루에 2회 투여되는 방법.
약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한, 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도.
약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한, 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도.
약 15 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 67A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법, 화합물, 조성물 또는 용도.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 B-세포 비호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 유방암, 두경부암, 연조직 육종, 난소암, 췌장암, 여포성 림프종, 또는 외투 세포 림프종인 방법, 화합물, 조성물 또는 용도.